SADRAJ

1. UVOD...................................................................................................................... 1
2. ETIOLOGIJA............................................................................................................. 2
2.1. Genetika AS-a................................................................................................... 3
2.1.1 Molekularna genetika AS-a..........................................................................4
2.1.2. Genska struktura........................................................................................ 5
2.1.3. Genomske abnormalnosti...........................................................................6
3. KLINIKA SLIKA....................................................................................................... 7
3.1.
Dijagnoza
.. 7
3.2. Lijeenja........................................................................................................... 8
4. ZAKLJUAK........................................................................................................... 10
5. LITERATURA.......................................................................................................... 11

1. UVOD
1965. godine prvi put je opisano ovo stanje, odnosno prvi put je opisana bolest nazvana
Angelmanov sindrom. Naziv sindroma potjee od strane britanskog pedijatra dr. Herija
Angelmana. Radio je u bolnici na samom sjeveru Engleske gdje je lijeio troje djece koji su
imali sline simptome. U poecima lijeenja, nije znao da se radi o istom obljenu zbog toga to
su djeca izgledala kao da su oboljela od razliitih oboljenja. Angleman je smatrao da postoji
zajedniki uzrok stanja djece. Na odmoru u Italiji, ugledao je sliku na kojoj se dijete smije.
Osmijeh tog djeteta ga je podsjetilo na osmijeh jednog od oboljelih djeaka. Situaciju, koju je
doivio na odmoru ga je inspirisala da napie lanak u vezi s djeakovim oboljenjem pod
naslovom: Djeca lutke(eng. Puppet children).

2. ETIOLOGIJA
Angelmanov sindrom predstavlja genetiki poremeaj koji se karakterizira tekom mentalnom
retardacijom i abnormalnostima miia. Takoer, Angelmanov sindrom predstavlja rijedak
neurogenetiki poremeaj kojeg karakterizira nedostatak ili sama neekspresija sedam gena na 15.
Hromosomu (q11-13) koji se nasljeuje preko majke. Kod jedne regije 15. hromosoma, ovisno
od osobe do osobe, izraeni su ili majinski ili oevi geni dok su drugi stiani odnosno silenced.
Ako doe do oteenja majinske regije javlja se neurogenetiko oboljenje- Angelmanov
sindrom. AS se javlja u 1 od 20.000 djece. Karakterizira ga mentalna retardacija. Dakle, oboljele
osobe imaju usporen intelektualni razvo, poremeaj sna, epileptine napade te uestao smijeh.
Kako bi se bolest otkrila, potrebno je uraditi nekoliko genetikih testova.

2.1. Genetika AS-a

Angelmanov sindrom se moe otkriti odreenim genetikim testovima:

1. Citogenetikim testovima- manje od 1% ljudi s Angelmanovim sindromom imaju
citogenetiki vidljivu preraspodjelu hromosoma (translokaciju ili inverziju) 15.
hromosoma koji ukljuuje 15q11.2-P13
2. Molekularno-genetiki testovi- testovi koji testiraju gene , koji pokazuju da je u pitanju
Angelmanov sindrom u sluaju da nema ekspresije ili je disfunkcionalan alel koji je
nasljeen od majke, UBE3A
3. Kliniki testovi:
A) Analiza DNA metilacijom- neoboljele osobe imaju metiliran i nemetiliran SNRPN
alel u Southern blot analizama dok oboljela osoba ima samo jedan nemetiliran alel i
to od oca
B) FISH metoda- u 68% sluajeva, delecije na 5-7Mb se uspjeno otkrivaju. Uglavnom,
FISH metodom se oitavaju delecije koje nisu bile oitane prilikom rutinskog
citogenetikog testa. Prilikom rada s FISH metodom koriste se D15S10 ili SNRPN
probe koje mogu detektovati traene delecije
C) Uniparentalna disomija (UPD)- kod 7% pojedinaca pomou UDP-a je otkriveno
oboljenje. Koristi se DNA polimorfizam testiranje. Ovo testiranje zahtijeva DNA
uzorak od oboljele osobe i DNA uzorak od oba roditelja.
D) Imprinting detection (ID)
E) Analiza sekvence aproksimativno 11% oboljelih posjeduje identificiranu mutaciju
na UBE3A
Veinom, sve delecije se mogu otkriti upotrebom jedne od ovih metoda ili upotrebom vie od
jedne metode.

2.1.1 Molekularna genetika AS-a

Na osnovu molekularnih i citogenetikih metoda, smatra se da Angelmanov sindrom uzrokuju

sljedei mehanizmi:
1.
2.
3.
4.
5.
6.

intersticijalna delecija na hromozomu 15q11-q13 majinskog porekla (klasa1),

kompleksni hromozomski rearanmani u istom regionu (klasa 2),
uniparentalna dizomija hromozoma 15 (klasa 3),
mutacija centra za imprintovanje gena (klasa 4),
mutacija gena UBE3A (klasa 5)
molekularne abnormalnosti (klasa 6)

Genomski imprinting je pojava koja se javlja kod Mammalia , gdje pojedini geni se razliito
eksprimiraju ovisno o spolu. Alel UBE3A se nasljeuje od majke. Ubikvitin protein ligaze, E3A
ukljuene su u ubikvitarni put koji djeluju na odreeni protein koji bi se trebao razgraditi. UB3A
se maternalno specifino eksprimira u mozgu novoroenadi , te kod odraslih jedinki u
frontalnom cortexu. Recimo kod mia ova maternalna ekspresija specifinog alela se uoava u
specifinim dijelovima mozga odnosno u specifinim podregionima mozga- hipokampusu,
Purkinijevim stanicama malog mozga, Studije s RNA-FISH su pokazale da se ovaj maternalni
gen eksprimira i u limfocitima i fibrooblasima. Ali diferencijalna ekspresija meu alelima nije
uoena u tolikoj mjeri u kolikoj je u mozgu. Primarne elijske kulture koje su uzete iz fetusa
mia mozga, su pokazale da UB3A imprinting je ogranien na neurone, mada glija stanice
pokazuju ekspresiju dva alela. RNA-FISH istraivanja su pokazala da povlatena maternalna
ekspresija UBE3A se javlja u limfocitima i fibroblasima, ali diferencijalna ekspresija izmeu
paternalnih hromosoma nije toliko upeatljiva koliko je u mozgu.
UBE3A ima veliki 5 CpG otok, ali nasuprot genima u PWS kritinom regionu DNA metilacija
ne razlikuje allele od majke I allele od oca. Budui da je razliito metiliran region prisutan u
UB3A , predloeno je da inprinted ekspresija UBE3A, je regulirana indirektno kroz paternalnu
ekspresiju nekodirajueg transkripta.

Slika

br.

1.

/prikaz

izgleda

hromosoma

15

mutacijama/

preuzeto

http://mokgen677s12.weebly.com/uploads/1/0/6/4/10648384/320356745.jpg )

2.1.2. Genska struktura

Raspon UBE3A aproksimativno iznosi 120 kb od ukupne genomske DNA. Takoer sadri 16
egzona. 5 netranslatirajui region (UTR) produuje dodatno 6-9 egzona uzvodno od mjesta
inicijacijskog regiona, a 3 kraj za 2.0 kb , cijeli duinu UBE3A. Do danas, alternativni splajsing
5 UTR-a utjee na produkciju 9 trasnkripta kod odraslih i 3 transkripta kod fetusa. Tri transkripti
se translatiraju u 3 razliite izoforme proteina. Funkcija ovih proteina nije poznata. Izoforme su
sljedee:

Izoforma I- odgovoran za otvren okvir itanja za E6-AP

Izoforma II- ima 20 dodatnih AK
Izoforma 3- ima dodatne 23 AK na amino-krajevima

Patogena alelena varijanta

jeste, zapravo, delecija na 15q11.2-2-q13 (65%-75%). Tri

hromosomska prekida (proksimalni BP1,BP2 i distalni BP3) su uklueni u one faktore koji
uzrokuju delecije na hromosomu. Javljaju se u rasponu , aproksimativno, od 5-7 Mb. Manje od

10% onih individua koje imaju AS sindrom, delecija koja se nalazi na BP1/BP2 regionu, taj
region produava vie distalno ka BP4 ili BP5 lokacijama.
BP1, BP2, BP3 regione karakteriziraju nisko-ponavljajui regioni (LCR).

Slika

br.

/prikaz

delecije

hromosoma/

preuzeto

https://www.peds.ufl.edu/divisions/genetics/_style/images/angelman/ASkaryoideogram2008.gif )

2.1.3. Genomske abnormalnosti

Naravno, postoji mogunost da vrlo zdrava osoba posjeduje genetike predispozicije za oboljenje
od ovog sindroma, odnosno posjeduje genetike predispozicije za deleciju 15q11.1-q13 prilikom
testiranja germinalnije linije potomakas AS sindromom. Prilikom rada, odnosno prilikom analiza
djece oboljele od ovog sindroma, pronaeno je da majka ije je dijete oboljelo od sindroma ima
inverziju na 15q11,2-q13 regionu.
Prilikom normalne genske produkcije, UBE3A producira 865 AK proteina E-6 vezujueg
(E6AP) proteina koji djeluje kao elijski ubikvitin-ligaza enzim. Ovaj protein se naziva E6vezujui iz razloga to je prvi put otkriven kao protein koji se vezuje za p53 prisustvu E6
onkoproteina kod humanog papilovirusa, tipa 16. Zadaa proteina E6AP je da formira
6

kovalentne veze izmeu malih ubikvitarnih molekula I ciljnog proteina. Zadaa E3 komponente
u ubikvitarnom ciklusu; E1 i E2 proteini aktiviraju I transferiraju ubikvitarnu olekulu do E3.
Nakon toga, E3 protein je u mogunosti vezati se za ciljni protein i nakon toga prenijeti ubikvitin
do cilja. Poremeaj UBE3A izaziva neuravnoteenost neuralnih procesa I dolazi do naruavanja
funkcionalnosti ubikvitinskog ciklusa. Taj put je neophodan za funkcioniranje stanica koje
ukljuuju prijenos signal, popravak DNA te regulaciju transkripcije.

3. KLINIKA SLIKA
Sindrom se ogleda, odnosno, sindrom se karakterie tekom psihomotornom zaostalou,
zastojem u govoru, problemima u vezi s uzimanjem hrane, veselim raspoloenjem s epizodama
smijeha, ataksijom, konvulzijama te specifinim fizikim izgledom. Neke od ovih karakteristika
su prisutne kod skoro svih pacijenata dok sun neke druge karakteristike relativno este. Tu
spadaju: uspore rast obima glave, konvulzivni napadi te abnormalni EEG. One karakteristike
koje su prisutne u 20-50 % sluajeva su: zaravnjen okcipitalni dio glave, isturen jezik, iroka
usta, podignute ruke tjekom hodanja.

3.1. Dijagnoza

Dijagnoza se postavlja na osnovu klinike slike EEG-a. mogua su I prenatalna testiranja.

1995. godine fondacija za Angelmanov sindrom je utvrdila karakteristike bolesti, odnosno tane
kriterijume za dijagnozu. Kriterijumi za dijagnozu su dopunjeni 2005. godine.
Simptomi kod Angelmanovog sindroma:

Kanjenje u razvoju, primjerice, ako dijete ne pue u dobi od 6 do 12 mjeseci te

intelektualni invaliditet

Nedostatak ili minimalni govor

7

Nemogunost hodanja, premjetanja ili odravanja ravnotee

Drhtavo kretanje ruku i nogu

esto smjekanje i smijeh

Pored ovih simptoma, postoji I neki drugi simptomi pomou kojih se otkriva bolest, to su:

Napadaji koji obino ponu izmeu dvije i tri godine starosti

Ukoeni ili greviti pokreti

Mala glava plosnata na stranjem dijelu

Strabizam

Hodanje s rukama u zraku

Donja eljust koja stri

Svjetla pigmentacija u kosi, koi i oima (hipopigmentacija)

-

3.2. Lijeenja
Ne postoji konkretan lijek za lijeenje Angelmanovog sindroma. Epilepsiija se lijei
antikolvulzima. Ostale su terapije simptosomatske.
Ovisno o djetetovim simptomima lijeenje Angelmanovog sindroma moe ukljuivati:

Lijekove za kontrolu napadaja mogu biti potrebni kako bi se napadaji koje uzrokuje
Angelmanov sindrom mogli kontrolirati.
Fizikalnu terapiju djeca s Angelmanovim sindromom mogu nauiti bolje hodati uz
pomo fizikalne terapije.
Komunikacijsku terapiju iako osobe s Angelmanovim sindromom obino
komuniciraju samo jednostavnim reenicama, komunikacijska terapija moe biti korisna. Moe
se razviti neverbalna komunikacija pomou znakovnog jezika i slika.
Bihevioralnua terapiju moe pomoi djeci s Angelmanovim sindromom da prevladaju
hiperaktivnost i kratke raspone panje, to moe pomoi u razvoju. Iako stupanj razvoja osoba s
8

Angelmanovim sindromom moe znatno varirati, mnogi e biti u mogunosti izgraditi odnose s
prijateljima i obitelji.

4. ZAKLJUAK
Angelmanov sindrom je sindrom koji se dogaa osobi 1 od 20.000.
Neizljeivo oboljenje.
Lijei se cijeloga ivota odreenim simptomatskim terapijama.
Nasljeuje se preko majke.
Postoje genetike predispozicije zdravih osoba da obole od sindroma.

10

5. LITERATURA
Bruce A.(2008) Molecular biology of the cell, Garland Science, UK
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1144/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK105852/

11