MIJELODISPAZIJE

MIJELOPROLIFERACIJE
LEUKEMIJE

Doc. dr. sc. Slavko Gaparov, dr.med.

MIJELODISPLASTINI SINDROM / NEOPLAZME

- bolest matine stanice koja vrlo esto prelazi u
akutnu leukemiju
- maturacijski defekt koji ima za posljedicu:
a) inefektivnu eritropoezu - anemija
b) granulopoezu - leukopenija
c) megakariopoezu trombocitope
- U 50% kromosomske abnormalnosti
(- 5q, trisomija 8)
- posljedica prijanje kemo i/ili radioterapije, ali
moe nastati i de novo.

Inefektivna granulopeoza
- hipogranulirana
- hipergranulirana
- pseudopelger

Inefektivna megakariopoeza
- mikroforme
- hipo, hiper i normogranulirani
- nelobulirane ili hipolobulirane
jezgre

Inefektivna eritropoeza
- megaloblastoidna
- dimorfna
- sideroblasti i siderociti

ALIP - atypical localization of immature precursor cells

Myelodysplastic syndrome (MDS)

Refractory cytopenia with unilineage dysplasia

Refractory anemia
Refractory neutropenia
Refractory thrombocytopenia
Refractory anemia with ring sideroblasts
Refractory cytopenia with multilineage dysplasia
Refractory anemia with excess blasts
Myelodysplastic syndrome with isolated del(5q)
Myelodysplastic syndrome, unclassifiable
Childhood myelodysplastic syndrome

MDS - WHO KLASIFIKACIJA, 2008

Bolest

Periferna krv

Kotana sr

- refraktorna citopenija
s unilinijskom displazijom
(RCUD)

Uni/bi citopenija
1% blasta

Unilinijska displazija,
<5% blasta, <15% ring

- RARS

Anemija
<5% blasta

eritrodisplazija
>15% ring

- refraktorna citopenija s
multilinijskom displazijom
(RCMD)

citopenija/e
<1%blasta

Uni/multilinijska displazija
<5%blasta, Nema Auera

- RAEB 1

Citopenija/e
<5% blasta
Nema Auera
<1x102L monocita

- -5q
- MDS/NOS

Uni/multilinijska displazija
5-9% blasta
Nema Auera

Myeloproliferative neoplasms (MPN)

Chronic myelogenous leukemia, BCR-ABL1positive
Chronic neutrophilic leukemia
Polycythemia vera
Primary myelofibrosis
Essential thrombocythemia
Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified
Mastocytosis
Myeloproliferative neoplasms, unclassifiable
Myeloid and lymphoid neoplasms associated with eosinophilia
and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1
Myeloid and lymphoid neoplasms associated with PDGFRA
rearrangement
Myeloid neoplasms associated with PDGFRB rearrangement
Myeloid and lymphoid neoplasms associated with FGFR1
abnormalities

KRONINE MIJELOPROLIFERATIVNE BOLESTI

DEFINICIJA: Klonalna proliferacija multipotetntne

matine stanice hematopoeze s posljedicom

hiperplazije stanice u kotanoj sri.
1.
2.
3.
4.

Kronina mijeloina leukemija KML

Policitemija rubra vera - PRV
Esencijalna trombocitemija - ET
Kronina idiopatska mijelofibroza - CIMF

U sva etiri suptipa neke zajednike karakteristike

1. Poveana slezena i jetra

2. Fibroza kotane sri razliitog stupnja
3. Blasna kriza i prijelaz u akutnu leukemiju
4. Leukocitoza periferne krvi i promjene eritrocita

KRONINA MIJELOINA LEUKEMIJA - KML

Hiperplazija kotane sri

Umnoena granulopoeza sa
pomakom prema nezrelim oblicima

Ph1 kromosom t(9;22)(q34;q11)

preureenje BCR-ABL
70%-80% prelaze u blasnu krizu

Ph1 kromosom t(9;22)(q34;q11)

Imatinib mesylat, gleevec, inhibitor tirozin kinaze

KOTANA SR: M:E 10:1

Progresivno sazrijevanje svih triju loza
Izraena megakariocitoza s mikro i makro oblicima
Displazija granulopoeze
Pseudogaucherove stanice i sea blue histiociti
Eozinofilija i bazofilija u fazi akceleracije

PERIFERNA KRV:
Leukocitoza, pomak u lijevo
Negativna alkalna fosfataza u leukocitima - APLc

KRONINA MIJELOINA LEUKEMIJA - KML

Kotana sr

Periferna krv

Blasna kriza

POLICITEMIJA VERA
Kronina MPN, povean broj
eritrocita, neovisno o normalnoj
regulaciji hematopoeze
Gotovo svi - somatska mutacija
Janus 2 kinaza gena (JAK2)

Veliki kriteriji
Hb>18,5g/dL
JAK2

Mali kriteriji
PHD, hipercelularna

Serumski eritropoetin,
normalan ili nii

JAK 2

ESENCIJALNA TROMBOCITEMIJA
Kronina MPN, primarno
megakariocitna linija,

Kotana sr:
normo - do hipercelularna
Megakariocitoza
hiperlobulirani megakariociti

Periferna krv:
brojni trombociti, divovski,
dijelovi jezgara megakariocita

WHO kriteriji
T >450x 109/L, PHD,
iskljuiti ostale MPN, JAK2

KRONINA IDIOPATSKA MIJELOFIBROZA (CIMF)

Klonalna MPN, proliferacija
granulocita i trombocita (CMGM),
fibroza kotane sri

Kotana sr:
hipercelularna, umnoena granulopoeza
umnoeni atipini megakariocita
umnoena retikulinska vlakna
umnoeni kolageni traci
atipini megakariociti

KRONINA IDIOPATSKA MIJELOFIBROZA (CIMF)

Periferna krv:
umnoeni trombociti
mijeloblasti ( 5% do 10%)
fragmenti megakariocita, E poput suza

Citogenetika:
U oko 60% bolesnika trisomija 1, 8, 9 i 21;
monosomija 1; 7q-, 13q- gubitak Y

Definicija: Leukemija je zloudna bolest

matine hematopoetske stanice u kotanoj
sri i moe zahvatiti sve loze tj.
granulocite,
eritrocite,
limfocite,
monocite i
megakariocite.
Leukemine stanice postupno infiltriraju
cijelu kotanu sr, ulaze u perifernu krv i
infiltriraju sva tkiva u tijelu.

PODJELA LEUKEMIJA klinika slika

Najee se dijele na:

Akutne leukemije iznenadni

poetak s vie od 20 % blasta u
kotanoj sri (mijeloblasta ili
limfoblasta)
Kronine leukemije - postupna
pojava simptoma, manji broj blasta u
kotanoj sri (< 20%) uz naznaku
sazrijevanja stanica.

PODJELA LEUKEMIJA tumorske stanice u krvi

leukemina krvna slika najee,
povien broj stanica i brojne zloudne
stanice
subleukemini oblik normalan ili
neznatno snieni broj stanica koje su,
meutim, zloudne stanice

aleukemini oblik broj stanica je normalan

ili neznatno snien i nema zloudnih stanica

PODJELA LEUKEMIJA prema staninom tipu

mijeloine leukemije ili nelimfatine leukemije

limfatine leukemije

Acute myeloid leukemia and related neoplasms

Acute myeloid leukemia with recurrent genetic abnormalities
AML with t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
APL with t(15;17)(q22;q12); PML-RARA
AML with t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
AML with t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
AML with inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
AML (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1

Acute myeloid leukemia

Acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes
Therapy-related myeloid neoplasms
Acute myeloid leukemia, not otherwise specified (NOS)
AML with minimal differentiation
AML without maturation

AML with maturation

Acute myelomonocytic leukemia
Acute monoblastic/monocytic leukemia

Acute erythroid leukemia

Pure erythroid leukemia
Erythroleukemia, erythroid/myeloid
Acute megakaryoblastic leukemia
Acute basophilic leukemia
Acute panmyelosis with myelofibrosis

Acute myeloid leukemia

Myeloid sarcoma

Myeloid proliferations related to Down syndrome

Transient abnormal myelopoiesis
Myeloid leukemia associated with Down syndrome
Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm
Acute leukemias of ambiguous lineage
Acute undifferentiated leukemia

Mixed phenotype acute leukemia with t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1

Mixed phenotype acute leukemia with t(v;11q23); MLL rearranged
Mixed phenotype acute leukemia, B-myeloid, NOS
Mixed phenotype acute leukemia, T-myeloid, NOS

Acute leukemia
B lymphoblastic leukemia/lymphoma
B lymphoblastic leukemia/lymphoma, NOS
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with recurrent genetic abnormalities
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL 1
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(v;11q23);MLL rearranged
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1
(ETV6-RUNX1)
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with hyperdiploidy
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with hypodiploidy
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(5;14)(q31;q32) IL3-IGH
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1
T lymphoblastic leukemia/lymphoma

AKUTNA MIJELOINA LEUKEMIJA - AML

Klonalna bolest
nelimfoidne
prekursorske stanice
hematopoeze (mijeloblasti,
promijelociti, monoblasti,
eritroblasti, megakariociti)

U nastanku AML dva su vana koraka:

1. nastanak klona uslijed strukturalnih
oteenja ili mutacije odreenih gena
2. progresija procesa u akutnu leukemiju
uslijed dodatnih genetskih promjena
i/ili zbog nenormalne ekspresije jednog
ili vie onkogena i/ili supresorskih gena.

FAB klasifikacija AML razlikuje M0 M7 suptipova

AML. Klasifikacija se primarno temelji na morfolokom
izgledu i diferenciranosti tumorskih stanica, njihovim
citokemijskim karakteristikama. Za dijagnozu nisu toliko
bitni fenotipske karakteristike, ali je za prognozu bitna
citogenetska formula.

Usporedno s morfolokom, FAB klasifikacijom, u

principu se rutinski rade citokemijske pretrage pa
se to esto naziva i citokemijska klasifikacija
AML-a (prema Lffleru). Najee reakcije su
mijeloperoksidaza (MPOX), Sudan black B (SBB),
kloracetatesteraza (KAE), -naftilacetat
nespecifina esteraza (NSE) te perjodna
kiselina Schiffov reagens (PAS metoda).

AML - M-0 minimalna diferencijacija 2-3%

KS - > 30% blasta; <3 reaktivnih na MPOX, SBB, ili NSE
imunofenotip: >20% blasta jedan ili vie mijeloidnih antigena CD13,CD14, CD33;mogu biti TdT pozitivni; negativni na
limfocitne markere

AML - M1 bez sazrijevanja 20%

KS: >30% blasta; >3% blasta reaktivnih na MPOX ili SBB;
<10% nukleiranih stanica su promijelociti ili zreli neutrofili

Imunofenotip: blasti su pozitivni na mijeloidne markere

CD13, CD14, CD33

MPOX

AML - M2 sa sazrijevanjem 30-40%

KS: >30% blasta; >3% blasta reaktivnih na MPOX ili SBB;
>10% nukleiranih stanica su promijelociti ili zreli neutrofili

Imunofenotip: blasti su pozitivni na mijeloidne markere;

oko 20% sluajeva TdT pozitivni

AUEROV TAPI

AML - M3 t(15;17) promijelocitna 5-10%

KS: >30% blasta i abnormalnih promijelocita intenzivno MPOX i
SBB pozitivni; promijelociti i blasti s brojnim auerovim tapiima

Imunofenotip: blasti i promijelociti pozitivni na mijeloidne

markere; promijelociti negativni na HLA-DR

AML - M4 mijelomonocitna 15-20%

KS: >30% mijeloblasta, monoblasta i promonocita
>20% monocita u KS
>5x109/L monocita u PK
>20% neutrofila i prekursora u KS
Monociti pozitivni na NSE
Imunofenotip: blasti i monociti pozitivni s CD13, CD14,
CD15, CD33, monociti pozitivni s CD36

AML - M - 5A monocitna 10%

KS: >80% monocitoidnih stanica preteno monoblasta i
promonocita, NES pozitivni, MPOX I SBB negativni

AML M - 5B monocitna 10%

KS: > monocitoidnih stanica; monoblasta <80%; promonociti

dominiraju; NSE pozitivni; promonociti mogu imati rijetke
pozitivne MPOX i SBB granule u citoplazmi

NSE

AML - M6 eritroleukemija 5%
KS: >50% eritrocitni prekursora; >30% neeritrocitnih prekursora
mijeloblasta; auerovi tapii +/-, diseritropoeza,

Imunofenotip: eritrocitni prekursori glikoforin+

AML - M6 eritroleukemija 5%

GLIKOFORIN

AML - M7 megakariocitna 1%
KS: >30% blasta; >50% stanica slinih megakariocitima.
dg: potrebna imunofenotipizacija
imunofenotip: megakariociti - mijeloidni marker CD33 i
trombocitni glikoproteini CD41, CD61 i CD36, IIb/IIIa

AKUTNA LIMFOBLASTINA LEUKEMIJA (ALL)

Definicija: ALL je klonalna bolest abnormalnih prekursorskih

stanica limfocita. Isto kao i kod AML, etiopatogeneza ALL-a je
povezana s kromosomskim aberacijama, promjenama u
ekspresiji pojedinih onkogena i/ili supresorskih gena.
Kotana sr je najee difuzno infiltrirana blastima, a esto se
nau i poveani limfni vorovi te jetra i slezena. Visceralni
organi su takoer zahvaeni (infiltracija CNS-a i gonade).

AML

ALL

FAB klasifikacija akutnih limfoblastinih leukemija ALL1-ALL3

Prognoza loa:

<2god, MLL 11 kr
Adolescenti
t(9;22)

ALL - WHO KLASIFIKACIJA, 2008

B ALL, NOS
PREKURSOR B STANINA ALL CITOGENETSKE SUBGRUPE
t(9;22)(a34;q11); BCR/ABL
t(v:11q23); MLL preureenje
t(1;19)(q23;p13) PBX/E2A

t(12;21)(p12;q22) ETV/CBF alfa

T ALL