Bol kod dijabetesne

polineuropatije
Asist. Dr Sofija Bani
Horvat
Klinika za neurologiju KC
Novi Sad

Polazita u leenju
dijabetesne polineuropatije
Kontrola glikemije
Nega stopala
Terapija bola

Osnovne grupe lekova

Antidepresivi
1. Triciklini antidepresivi (Amitriptyline, Imipramine)
2. SSRI inhibitori (Venlafaxine, Duloxetine, Paroxetine,
Citalopram)
Antikonvulzivni lekovi
1. Carbamazepine
2. Gabapentin
3. Pregabalin
4. Topiramat -Cochraine studija nije dokazala bolje
dejstvo u poreenju sa placebom
5. Lamotrigin- Cochraine studija nije dokazala bolje
dejstvo u poreenju sa placebom

Osnovne grupe lekova

Opioidi
1.Tramadol
2.Oxycodone

Ostalo
1.Antioksidanti (alfa lipoina kiselina)
2.Sredstva za lokalnu primenu (Capsaicin
krem)
3.Antiaritmik (Mexiletine)
4.5% lidocaine patch (lidoderm)

Amitriptyline
Deluje centralnim mehanizmom kao
noradrenalinski reuptake inhibitor. Koristi
se od 1983. godine. Najefikasniji kod lezije
tankih vlakana.
Doziranje-75mg dnevno do 150mg
dnevno podeljeno u tri doze, uz postepeno
uvoenje poev od veernje doze. Da bi
se izbegla sedacija moe se davati u jednoj
veernjoj dozi uz postepeno uvoenje
terapije 1. dan 10mg-25mg uvee, 3. dan
25mg -50 mg, 7. dan 50mg-75mg

Amitriptyline
Neeljeni efekti- ortostatska hipotenzija,
sedacija, holinergini efekti centralnog i
perifernog nervnog sistema, pojaava rad
titne lezde, pogorava glaukom i
hiperplaziju prostate, izaziva retenciju i
opstipaciju, produava Q-T interval.
Preparat izbegavati kod epi napada,
modanog udara i sranih bolesti.
Naglo prekidanje leka dovodi do
vrtoglavice, glavobolje, munine i nemira.
Vreme trajanja terapije 6 do 8 nedelja.

Venlafaxine

Blokira preuzimanje serotonina i

noradrenalina, ima minimalne
muskarinske i histaminergike efekte.
Bolje se tolerie od triciklika.
Korien je u studiji sa 244 pacijenta,
gde je bio superiorniji u poreenju sa
placebom kod DPN.
Efektivna doza je 150-250mg/24h. Moe
se kombinovati sa gabapentinom, tada u
dozi do 150 mg.

Carbamazepine

Antiepileptik koji se u terapiji bola koristi od

1968. godine kada je i objavljena prva studija
o njemu autora J.A.Rull1, R.Quibrera1,
H.Gonzlez-Milln1 and O.LozanoCastaeda.
Koji su konstatovali smanjenje senzitivnih
smetnji kod 28 od ukupno 30 ispitanika
obolelih od dijabetesne polineuropatije.
Ciljna doza je 400mg do 600mg dnevno uz
postepeno uvoenje i iskljuivanje leka. Za
vee doze potrebno je praenje nivoa leka u
krvi.

Carbamazepine
Najefikasniji je kod proksimalnog bola,
lancinantnog bola, a manje kod konstantnog
peenja. Ne kombinovati ga sa MAO inhibitorima,
cimetidinom, verapamilom, eritromicinom,
litiumom, fluokxetinom, phenytoinom,
barbituratima, valproatima i teofilinom.
Neeljeni efeklti su somnolencija, vrtoglavica,
munina, povraanje, hiponatremija, usporenje
srane sprovodljivosti, jetrena disfunkcija,
leukopenija i trombocitopenija kod manje od 10%
pacijenata. Potrebno je pratiti krvnu sliku i
jetrene funkcije pre uvoenja leka, nekoliko puta
u toku prva tri meseca primene leka, potom ree.

Gabapentin
Dejstvo ostvaruje preko L sistema transportera
aminokiselina na elijskoj membrani elija mozga.
Na taj nain inhibira centralne mehanizme za
prenoenje bola preko kalcijumskih kanala. Ne
deluje preko GABA receptora.
Ne vezuje se za proteine, izluuje se preko
bubrega, te se kod trovanja lekom koristi
hemodijaliza. Pik koncentracije dostie za 2-4h.
Do sada je uraeno etiri studije sa oko 1000
pacijenata. Proserna preporuena doza je
1800mg. Koristi se za terapiju bola DPN i
postherpetine neuralgije, povoljno utie i na san
kod ovih pacijenata.

Gabapentin
Neeljeni efekti se najee javljaju kod uvoenja
leka i prolaznog su karaktera. Mogu se javiti
munina, suvoa usta, vrtoglavica, pospanost,
opstipacija, euforija, glavobolja, nistagmus, ataksija.
Bioraspoloivost se smanjuje pri istovremenoj
upotrebi antacida koji sadre magnezijum i
aluminijum.
ema uvoenja leka I dan uvee 300 (400) mg, II
dan 300 (400) mg +0+300 (400) mg, III dan 3x 300
(400)mg. Doza se moe podizati do 3600mg/ 24h.
Najea greka pri prepisivanju leka je
subdoziranost.

Analiza studija
Brojne studije nisu potpuno konzistentne i ne daju jasnu prednost
ni jednom od danas primenjivanih lekova.
Dallocchio 2000. Pain Sympt. Management- ukljueno 25
pacijenata sa DPN poreeni Gabapentin i Amitriptyline. Studija
daje prednost Gabapentinu zbog manjih neeljenih efekata i
boljeg analgetskog efekta.

Jose V.M. Bhansali A. 2007. Diabet. Med. Lamotrigine 2x25mg

ima prednost u odnosu na Amitriptyline zbog manje neeljenih
efekata, kod Amitriptyline je dominirala sedacija, kod
Lamotrigina ra i porast kreatinina.

William E. Cayley Cochrane. Autor je prouavao antidepresive u

terapiji neuropatskog bola. Zakljuio je da su triciklici efikasni u
terapiji bola, da nema razlike u efikasnosti u poreenju sa
antiepilepticima. Evidencija studija o primeni SSRI kod
neuropatskog bola je limitirana i jo uvek se ne mogu doneti
konani zakljuci.

Analiza studija

Morello C.M. 2000. Arch. Inter. Med. Poreene su prosene doze

Gabapentina 1565 mg/24h i Amitriptyline 59mg/24h. Nije bilo
znaajne razlike u efikasnosti, ali jeste u ceni 100$ za Gabapentin
prema 3$ za Amitriptilin na mesenoj osnovi.
Gustorff B. 2002 Schmerz Oko 50% ispitanika odgovorilo je povoljno
na terapiju Gabapentinom, naroito efikasan kod alodinije i
neuropatskog bola.
Backonja M 2003. Clin. Ther. Objedinio je rezultate pet studija.
Gabapentin efikasno deluje kod alodinije, parestezija, probadanja,
oseaja paljenja.
Dworkin 2007 Pain. Prva linija lekova kod neuropatskiog bola
triciklini antidepresivi, Gabapentin, Pregabalin i lokalno lidokain.
Druga linija lekova-opioidi. Trea linija lekova- Mexiletine, lokalno
capsaicin i NMDA antagonisti (ketamine, dextromethorphan,
memantine, amantadine).

Pregabalin

Pregabalin dejstvo ispoljava vezivanjem za

kalcijumske kanale. Kalcijumski influks u nervne
zavretke izaziva presinaptiku inhibiciju oslobaanja
ekscitatornih neurotransmitera kao to su glutamat,
supstanca P i kalcitonin. Na taj nain ispoljava
analgetsko, anksiolitino i antikonvulzivno dejstvo.
Dozira se u tri dnevne doze, zapoinje se sa
150mg/24h, doza se postepeno podie do
600mg/24h. Podizanje i sputanje doze se vri
izmenom terapije od po 150mg/7 dana. Efekt je
dozno zavisan te se terapija titrira do maksimalne
doze od 600mg/24h.
Doza od 3x75mg nije bila efikasna.

Pregabalin
Neeljena dejstva- vrtoglavica, somnolencija, pojava
perifernih edema koji nisu kardiogeno uslovljeni,
porast telesne teine, euforino raspoloenje.
Interakcije sa lekovima su minimalne, potrebno je
izbegavati kombinovanje sa oxycodone, lorazepamom
i alkoholom.
U studiji Iacobellis D. i saradnika iz 2000. koristile su
se dve vrste doza jedna fiksirana na 600mg (u prvoj
sedmici 300mg) i druga fleksibilna gde se doza leka
postepeno podizala do 600mg, a potom smanjivala do
optimizacije tolerancije i efekta leka.
Smanjenje bola je postignuto u preko 50% ispitanika u
obe grupe, dok je u placebo grupi poboljanje iznosilo
24%. Poboljan je kvalitet ivota, sigurnost i kvalitet
sna.

Tramadol
Vezuje se za opioidne receptore i inhibira noradrenalin. Sintetski
je lek. Koristi se u tabletama 50-100mg svakih 4 do 6 asova,
postepeno podizanje doze po 25 mg na tri dana.
Preporuuje se doza u proseku 200 mg/24h, maksimalno do
400mg/24h. Neeljena dejstva su munina, zatvor, glavobolja i
somnolencija. Na tritu postoje tablete sa postepenim
oslobaanjem ija maksimalna dnevna doza iznosi 300mg/24h i
uzima se jednom dnevno.
Potrebno je izbegavati interakciju sa carbamazepinom (smanjuje
efekt tramadola), SSRI (rizik od epi napada), alkoholom,
anesteticima, narkoticima, sedativima i hipnoticima (izaziva
depresiju disanja). Izluuje se preko jetre I bubrega, modifikacija
doze u sluaju insuficijencije.
Cochraine studija - ukljueno 908 ispitanika opioidi su se
pokazali efikasniji od placeba, ali u poreenju sa nesteroidnim
antireumaticima nisu se pokazali efikasnijima u studiji na 36
ispitanika.

Alfa lipoina kiselina

potentan antioksidant, dejstvo ostvaruje preko

Na,K ATP-aze. Uestvuje kao koenzim u
Krebsovom ciklusu. Lako se apsorbuje i prenosi
kroz elijsku membranu. Rastvoriva je u vodi i
mastima, lake prodire u sve delove organizma.
Poveava intracelularni nivo glutamata koji je
vaan antioksidant.
U Nemakoj se koristi od 1959, u Americi od
1970. Na osnovu Sydney studije povoljno deluje
na lancinirajui i arei bol, poboljava senzornu
brzinu provoenja, poboljava NIS (scores of
neuropathy signs) i ostvario je pozitivne rezultate
pri globalnoj proceni efikasnosti.

Alfa lipoina kiselina

Neeljena dejstva nauzeja, povraanje,

vertigo, snienje glikemije, moe uticati na
titnu lezdu. Nisu registrovani nikakvi
toksini efekti. Lek ne davati kod deficita
tiamina, kod alkoholiara.
Na osnovu meta analize etiri studije
(ALADIN I, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II)
na 1258 pacijenata preporuene su doza
I.V. 14 dana 600mg/24h, tri nedelje pauze za
vikend. Oralna doza 600mg/24h pet nedelja
(zakljuak Sydney 2 studije iz 2006).

Alfa lipoina kiselina

Research reveals no clinical data regarding
the use of alpha lipoic acid as an antioxidant.
Drugs.com is powered by Micromedex,
Cerner Multum, Wolters Kluwer and
others.
ALA je pokazala povoljno dejstvo kod
dijabetesa 1 i 2, na neuropatiju, kataraktu i
makularnu degeneraciju. Poboljava
cirkulaciju u perifernim nervima i stimulie
regeneraciju nervnih vlakana. Pokazuje
povoljno dejstvo i na manifestacije oteenja
autonomnog nervnog sistema.

Capsaicin krem

Stimulie oslobaanje supstance P iz senzornih

zavretaka nemijelinizovanih C vlakana. Ekstrahovan
iz paprika.
Biesbroek R 1995. Nalaze da je efikasniji od placeba i
isto efikasan kao amitriptilin. Loa komplijansa zbog
potrebe za estom primenom leka i crvenila na
mestu aplikacije. Pogodan zbog malobrojnih
interakcija kod pacijenata koji uzimaju viestruku
medikaciju.
Kombinovanje terapije- dve treine leenih
triciklicima i kapsaicin kremom ima znaajno
poboljanje polineuropatije. Kod preostale treine
moe se dodati antikonvulzivni lek. Simmons 2000
Clinical diabetes.

Mexiletine
Antiaritmik, oralni analog lidokaina. Blokira Na
kanale. Preporuuje se doza od 450-675
mg/24h. Ne preko 900 mg/24h.
Najbolje reaguju bolovi u vidu paljenja i
arenja, kao i noni bol.
Dokazani preparat kod terapije kanalopatija.
Neeljeni efekti munina (koristiti ga uz hranu),
tremor, palpitacije, bol u grudima i glavi.
Potrebno je pratiti EKG zbog mogueg razvoja
bloka provoenja. Koristiti ga kada bezbedniji
lekovi nisu dali efekta.

Lidokainski pa 5%

Od strane FDA prihvaen u terapiji

postherpetine neuralgije.
Doziranje se zapoinje jednim paom u
toku 12h unutar 24h.
Maksimum je tri dvanaestoasovne
aplikacije unutar 24h. Primenjivati uz
oprez ukoliko pacijent koristi antiaritmike
ili druge lokalne anestetike lekove.
Izbegavati primenu kod jetrene
insuficijencije.

Simptomi
Hyperalgesia Lidokain krem,
Gabapentin, Lidokain I.V.
Allodynia Gabapentin, Tramadol, Ketamin
I.V, I.M., Lidocaine I.V., Morphine I.V.
Lancinirajui bol Amitriptyline,
Carbamazepine, Gabapentin, Imipramine,
Lamotrigine, Phenytoin I.V., Venlafaxine
Oseaj arenja Amitriptyline, Gabapentin,
Phenytoin I.V.

Perspektive u terapiji DNP

Dalje perspektive u terapiji DNP Zochodne Current
opinion in neurology 2008

Insulin ima neurotropno dejstvo nezavisno od

glikoregulacije. Njegovi receptori se nalaze na veini
perifernih nerava. U eksperimentalnim uslovima
povoljno dejstvo su pokazale intratekalna primena i
intramuskularna primena insulina, dok ista doza data
subkutano nije dala efekt.
Postoji mogunost intranazalne aplikacije i direktnog
prodora insulina u likvor, to omoguava i bolji prodor
leka u nervne strukture. Smatra se da e na taj nain
biti omoguena primena insulina i za druga neuroloka
oboljenja kod kojih se javljaju kognitivni poremeaji.

Perspektive u terapiji DNP

Smatra se da e primena alfa lipoine
kiseline biti vie zastupljena.

Upotreba inhibitora aldoza reduktaze (ARI)

nije jo odobrena u Severnoj Americi, dok se
koristi u Japanu kao Epalrestat. Ni Cochrain
studija nije potvrdila efikasnost ARI. U toku
su nove studije koje e biti dostupne za 2 do
3 godine.

Primena rekombinantnog humanog hormona

rasta nije bila efikasna kod DNP.

Dalji razvoj terapije

preparati koji deluju preko Na i Ca kanala

koncept AGE-RAGE -blokiranje aktivnosti
advanced glycation endproducts pre
njihovog vezivanja na nervne receptore
terapija C peptidom(fragment
insulinskog prohormona, uestvuje u
sintetisanju insulinskih receptora, to
nedostaje kod dijabetesa tip 1)
aktivacija poly ADP-riboza polimeraze na
kapilarima i neuronima