kanserle

sava
UBAT 2003 SAYISININ CRETSZ EKDR
HAZIRLAYANLAR
DO. DR. FERDA ENEL Dr. Sami Ulus ocuk Hastanesi
PROF. DR BEYAZIT IRAKOLU Marmara niversitesi Tp Fakltesi - TBTAK GMBAE

lm kad
Kanser ngilizce "yenge"
anlamna geliyor. Yenge,
dmann kstrdktan sonra
uzun, dili kollaryla skca
tutuyor ve yava yava
kemirerek yiyor. Tedavi
edilmedii taktirde, insan
giderek zayflatp halsiz
dren ve sonunda ldren
bu hastala, bu nedenle
"kanser" ad verildi. ABD'de
her yl 1.350.000 insan
kansere yakalanyor. Dnya
Salk rgt'nn verilerine
gre kanser grlme skl
Danimarka'da binde n
zerinde. ekoslovakya, Bat
Almanya, talya ve
ngiltere'de binde 2.5-3
aras, Fransa, Polonya,
Macaristan ve Dou
Almanya'da 2-2.5 aras,
Romanya'da da 1.5-2
arasnda. Trkiye'de kanser
grlme skl, en az
yzbinde 120 olarak
hesaplanyor. Bu da ylda en
az 75 bin yeni kanser
hastas anlamna geliyor ve
eski kanser hastalarnn da
varl da hesaplandnda
salk hizmetlerinin her
basamann planlanmasnda
kanser probleminin ciddi
anlamda ele almas gerei
BLM ve TEKNK

ubat 2003

bir kez daha ortaya kyor.

lkemizde kanser,
bildirilmesi zorunlu
hastalklar arasnda. Yine de
tm kanser vakalar
kaytlara gemiyor ya da
baz blgelerde bu hastalar
doktora dahi gitmiyor. Bu
nedenle lkemizdeki kanser
vakas orannn,
kaytlardakinden ok daha
yksek olduu dnlyor.
Salk Bakanl'nn
verilerine gre lkemizde
kalp hastalklarndan sonra
en sk lm sebebi kanser.
Ancak, lkemizde1-14 ya
aras ocuk lmlerinde
kanser beinci srada.
Dnyada en sk kanser lm
oran Lksemburg'da.
Burada kanser lm oran
100.000 de 311. En dk
kanser lm orannn rapor
edildii lkeyse 100.000 de
38le El Salvador. ABD'de
bu oran 100,000 de 217.
Dnyann deiik
blgelereki bu farkl kanser
oranlarnn, daha ok yaam
tarzna bal olduu
dnlyor. rnein,
sindirim sistemi kanserleri
Japonya'da dier lkelere
gre ok daha fazla

grlyor. ABD'ye g eden

ikinci kuak Japonlardaysa
sindirim sistemi kanseri
grlme skl
Amerikallara benzer
oranda. Ancak, rksal
farkllklarn da nemi var.
Kansere bal lm oran,
siyahlarda beyazlara gre
daha fazla. Bunun nedeni
tam olarak bilinmiyor.
ABD'de en ok lme neden
olan kanserler, akcier,
barsak, meme ve prostat
kanseri. Bu kanserler, tm
kanser lmlerinin yardan
fazlasn oluturuyor. Kanser
lmleri erkeklerde daha
fazla grlyor. Cilt
kanserleri de ok sk
grlen trler arasnda.
ABD'de her yl 800.000
tedavi edilebilir ve 40.000
ldrc cilt kanseri vakas
grlyor. Trkiye'de Salk
Bakanl'nn verilerine gre
en sk grlen kanser trleri
erkeklerde akcier, mide,
lenfoma, grtlak, lsemi ve
deri, kadnlarda da meme,
rahim, mide, akcier, lsemi
ve lenfoma. lkemizde
kanser lmleri en ok 5565 ya aralnda. Akcier
ve meme kanserinden

der deil!
lmler, yllar ierisinde
art gsterirken, mide
kanserinden olan lmlerse
gn getike azalyor.
Kanser yalnzca balca lm
nedenlerinden biri olarak
kalmayp, kiinin hayat
kalitesini dren, igc
kaybna uratan bir hastalk.
Bunlara ek olarak, tehis ve
tedavi maliyeti en yksek
olan hastalklardan. Halen
tm mekanizmalar tam
olarak anlalamam olan
kanser hastalnn
aydnlatlmas ve her evrede
tedavisinin mmkn hale
gelmesi iin youn
almalar yaplyor.
Kanser, tek bir hcrenin
kontrolsz bymesinden
meydana geliyor. Bu
hcreler normal kontrol
mekanizmasn kaybedip
srekli oalyorlar. oalan
bu hcreler, kaynaklandklar
organ ya da dokularn
kullanabilecei yararl
hcreler deil. Belirli bir
doku ya da organ meydana
getiremiyorlar; yani bu
hcrelerin hi bir yararl
hedefi yok. Bu hcreler
bydke, "tmr" denen,
herhangi bir ilevi olmayan

hcre kitlesi meydana

geliyor. Ancak vcutta
oluan her hcre kitlesi
kanser deil. rnein,
vcudumuzda oluan baz
benler, cilt altnda oluan
lipom denen hareketli ve
yumuak ya kitleleri,
barsaklardaki polipler,
kadnlarn rahminde oluan
ve miyom denen kas kitleleri
birer hcre kitlesi; fakat
bunlar kanser deil. evre
dokulara yaylm
gstermeyen, yava byyen
ve kendilerine ait belirli
snr bulunan kitlelere, iyi
huylu tmr deniliyor. Bu
hcre kitleleri, vcutta eitli
organ ya da dokulara
srama yapmadndan,
organlarn ilevlerini
genellikle bozmuyor ve
kiinin hayatn tehdit
etmiyor. Tabi bu tr
kitlelerin iyi huylu tmr ya
da kt huylu kanser olup
olmad, hekim muayenesi
ve tetkiklerle kesin olarak
anlalyor. Baz iyi huylu
kitleler zaman ierisinde
kt huylu kanser hcreleri
haline gelebiliyor. Kitlelerin
yalnzca iyi ya da kt huylu
olmas da insan sal iin

tek belirleyici deil.

Omurilikte ya da beyinde
oluan kitleler iyi huylu dahi
olsa, etrafndaki sinir
hcrelerine bask yaparak
eitli ikayetlere sebep
olabiliyor. Bu nedenle
vcuttaki her trl normal
d bymenin, iyi huylu bile
olsa ihmal edilmeyip hekime
gsterilmesi gerekiyor.
ok hcreli organizmalarda
en nemli zellik, hcrelerin
farkllamas ve ibirlii
iinde olmas.
Kanser hcrelerinin en
nemli zellikleri,
- blnme disiplinini ve
snrlamasn kaybetmek,
- baka dokulara zg
alanlar igale almak.
Bunlar, ok hcreli
organizma dzenine
bakaldrm anarik
hcreler.
Kanserin ortaya koyduu bu
rktc tabloya karn,
lm kader deil. Erken
tan, pek ok durumda,
yaam kurtaryor. Ayrca
ilerideki sayfalarda
inceleyeceimiz yeni tedavi
yntemleri bu hastalkla
zdeletirilen amansz
sfatn silmeye aday.
ubat 2003 3

BLM ve TEKNK

Kansere Yol A
Kanserin kesin sebebi ya da sebepleri bilinmiyor. Kiiyi baz kanser trlerine yatkn hale getiren genler, kanser oluumuna yol aan virsler, radyasyona maruz kalma, eitli kimyasal
maddeler, kanser sebepleri arasnda
saylyor. Baklk sistemindeki bozulmalar, eitli evresel faktrler ya
da beslenme tarzmz da kanser oluumunda rol oynuyor. Kanserleen hcrelerdeki temel bozukluun genlerdeki farkllamayla balad dnlyor. Genlerdeki bozukluklar doutan
olabilecei gibi, sonradan meydana
gelen bir etkiyle de olabiliyor. Genlerde, mutasyon denilen bozulmalar hcrenin normal kontrol mekanizmalarn
bozup kontrolsz oalmasna yol ayor. rnein, hcrelerin bymesini
kontrol eden p53 geni hcrede yoksa
ya da bu gen hasar grdyse, anormal
hcre bymesi basklanamyor ve
hcre kontrolsz oalarak kansere
yol ayor. Beyin, meme, prostat ve
bbrek gibi organlarn kanserlerinde
p53 genindeki mutasyonun rol oynad kantlanm bulunuyor. Bir baka
kanser basklayc gense, retinoblastoma (RB) geni. Bu genin mutasyonunda yine baz kanser trleri ortaya kyor.

Kaltmsal Faktrler
Kanserlerin yaklak %20'sinin kaltmsal nedenlere bal olduu dnlyor. Tm meme kanserlerinin %510u ailevi geie bal. Ailevi meme
kanserlerinin %90'nda, BRCA1 ve
BRCA2 geninde bozukluk
var. Ailesinde meme kanseri
olmayan kiilerde bile bu iki
genin bozuk olmas, meme kanserine yol ayor.
Kaltmn nemli olduu dier bir kanser tr barsak kanseri. Ebeveynlerde barsak polipi ya da kanseri olan kiilerin barsak kanserine yakalanma
riski dier insanlara gre daha fazla.
Babasnda prostat kanseri olan erkekBLM ve TEKNK

ubat 2003

lerin de ileride prostat kanserine yakalanma riski yksek. Bu nedenle bu kiilerin 40 yandan sonra senede en
az bir kere roloa gitmeleri gerekiyor. Baklk sistemini etkileyen kaltmsal hastalklarda da kanser grlme riski yksek. Vcut direncinin dklne bal olarak, bu kiilerde lenfoma, lsemi ya da
cilt kanserleri normal kiilere gre 40 kat daha fazla
grlyor.

Radyasyon
Radyasyon,
nemli bir kanser nedeni. DNA
zincirinde krlmalara, bylece
kromozom yapsnda bozulmalara yol ayor. Radyasyona maruz kalan
hcrelerde, anormal kromozom yaplar grlyor. Kromozom paralar
yer deitirip, birbiri zerine binebiliyor. Bunun sonucunda hcrede anormal proteinler
olumaya balyor ve
hcrelerin normal kontrol

mekanizmalar devre d kalyor. Radyasyonun hcre zerindeki bu etkileri, uzun zaman dilimi ierisinde meydana geliyor. Yani radyasyona maruz
kalan hcreler, belirli bir sre getikten sonra kanserleiyor. Hiroima ve
Nagazaki'ye atom bombas atldktan yllar sonra bir ok kanser vakas grld. En
nemli radyasyon kaynaklarndan biri de, mortesi nlar yayan Gne. Tm cilt kanserlerinin %90'ndan fazlasna,
Gnein bu
zararl n
yol ayor.
Atmosferdeki
ozon tabakas,
bu nlar byk lde emerek dnya yzeyine dmelerini engelliyor.
Son yllarda, bu tabakadaki delinmeler nedeniyle yeryzne ulaan mortesi nlarn miktar artt. Bu da, cilt
kanserlerinin son yllarda artmasnn
nemli bir nedeni olarak gsteriliyor.
Gne nlarna dorudan maruz kalmaktan korunmak, ya da bunun mmkn olmad durumlarda koruyucu
kremler kullanmak gerekiyor. Doada
bulunan ve insanlarn yaad tm ortamlara rahatlkla szan radon gaz da
belirli bir miktarn zerine knca akcier kanserine yol ayor.

an nedenler
Virsler
eitli virsler de kansere yol ayor. rnein Epstein-Barr virs
(EBV), Burkitt Lenfoma ve lenfoepitelyoma denen burun ve boaz blgesini
etkileyen kanserlere yol ayor. B tipi
sarla yol aan hepatit B virs
(HBV), karacier kanseri yapabiliyor.
nsan papilloma virs (HPV) kadnlarda rahim kanserine yol ayor. Bu
virsler, kapsllerinin ierisinde DNA
tayor; hcre ierisine girdikten sonra kendi DNA'larn hcrenin DNA'sna entegre ediyor ve kendilerini kopyalyor. Bu entegrasyon, hcrenin
DNA yapsn etkiledii iin normal
hcre oalmasn da etkiliyor. Baz
virslerse, genetik ifre olarak RNA
tayor. Bu virsler hcre ierisine girdikten sonra "ters transkriptaz" denilen bir enzim sayesinde hcrenin virs DNA's retmesini salyor. Bu
DNA, daha sonra hcre DNA'syla birleiyor. Hcredeki genler arasna entegre olan bu virs bilgileri, bazen
hcrelerin anormal oalmasna yol
ayor. "Onkogen" ad verilen bu genlerle enfekte olan hcreler, kanserleiyor. HTLV gibi baz virsler, bu tr
kanser yapc onkogenleri tayor ve
hcreye bulatryor. Onkogenler yalnzca virslerde yok. Hcrenin iinde
de sessiz duran onkogenler var. Bunlar, hcre DNA yapsndaki bozulmalara yani mutasyonlara bal olarak, aktif hale geip hcrenin kontrolsz oalmasna yol ayorlar. Bazen hcreyi enfekte eden virsler de bu onkogenleri aktif hale geirebiliyorlar. Aktif hale geen onkogen hcrede eitli byme ve oalma proteinlerinin
yapmn artryor.

Kimyasal Maddeler
eitli kimyasal maddelerin kanser
oluumundaki roln belirlemek iin
youn almalar yaplyor. Baz kimyasal maddeler, tek bir temastan sonra kanser oluumunu balatyor. Bu
tr maddelere "initiator" yani balatc
deniyor. Bu maddelere maruz kalma
sonucu kanser oluumu uzun yllar

alyor ve genellikle " promoter" denilen ve kanser oluumunu hzlandran

dier bir ajann varl gerekiyor. Sigarann ierisinde hem kanser srecini balatan hem de hzlandran maddeler bulunuyor. Sigara, her kanser lmnn birinden sorumlu. Akcier kanserlerininse neredeyse tamamndan. Bunlara ek olarak sigara tketimi az, grtlak, yemek borusu, mide, pankreas, bbrek ve mesane kanserlerine de yol ayor. Sigaray brakmak kanserden korunmak iin en
nemli adm. Alkoln ierisinde de
kanseri hzlandran maddeler var. Alkol, az, grtlek ve yemek borusu
kanserine yol aan maddelerden biri.
Sigara ve alkol birlikte tketiliyorsa,
akcier ve yemek borusu kanseri riski byk lde artyor. Yalnzca sigara ya da yalnzca alkol kullanan kiilerde bile yemek borusu kanseri grlme oran, kullanmayanlara gre 6
kat daha fazla. Hem alkol hem sigara
kullananlardaysa bu risk kullanmayanlara gre 40 kat daha fazla.

Besin
Aldmz gdalar da kanser oluumunda etkili. Hangi gdalarn kesin
olarak kanserle ilikili olduu bilinmiyor. Yal yiyeceklerden ve fazla proteinden kanmann, kanser riskini
azaltt dnlyor. Ar et yemenin, zellikle barsak kanseri riskini
artrdn gsteren bulgular var. Meyve ve sebze bakmndan zengin diyetlerse, kanser riskini azaltyor. Bir ok
aratrmac, her gn sebze ve meyve
yemek gerektiini vurguluyor. Kansere yol aabilen eitli zararl maddelerin barsaklarda sindirimi azaltarak
ya da artrarak etki gsterdikleri d-

nlyor. Dier bir gr de, gdalarn

baklk sistemini etkileyerek kanseri engelledii ya da balatt. Baklk sistemimiz, vcutta normal olmayan tm molekl ya da hcreleri alglyor. Yabanc olarak tanmlanan madde her neyse, ona kar kuvvetli bir sava balatlp dman yok ediliyor. Vcudumuzda her gn bir ok anormal
hcre oluuyor. Bu hcreler baklk sistemi tarafndan alglanarak derhal yok ediliyor. Baklk sistemini
yok eden ya da zayflatan durumlardaysa, vcutta oluan anormal hcreler yok edilemiyor ve baz hcreler
kontrolsz olarak oalyor. AIDS
hastalnda virs, kandaki baklk
hcrelerine saldrarak onlar etkisiz
hale getiriyor. Bu hastalarda kanser
oran, normale gre ok daha yksek.
Organ nakillerinden sonra organn
reddini engellemek iin verilen ve baklk sistemini basklayan ilalar da
ileride kanser oluumuna yol aabiliyor. Bbrek nakli yaplan hastalarda
ileride lenfoma olma riski normalin 40
kat zerinde.
ubat 2003 5

BLM ve TEKNK

tan

Kanserin erken tans, ounlukla

hayat kurtarc. Kanserlerin kk bir
ksm, baka bir hastalk aratrlrken
rastlant sonucu ya da taramalar srasnda ortaya karlyor. Kanserlerin
ou, kiide ikayetlere yol atktan
sonra yaplan tetkiklerde ortaya kyor. Baz kanser trlerine de, kan tetkikleri srasnda tan konabiliyor. Basit bir kan incelemesiyle anlalan
kanserlerin banda "lsemi", yani
kan kanseri geliyor. Fakat kanserlerin ou basit kan tetkikleriyle saptanamyor. Kandaki baz molekller,
kanser hastalklarnda normalin zerine kyor. Bu tr belirtiler baz kanser trleri iin belirleyici olabiliyor.
Bu tr molekllere "tmr belirleyicisi" (tumor marker) deniyor. Bunlara
en iyi rnek, prostat kanseri srasnda
ykselen "prostat spesifik antijen"
(PSA). ekerli bir protein olan PSA
prostat hcrelerinden salglanyor.
Kandaki normal deeri 0-4 ng/mL.
Normal deerin zerinde PSA's olan
erkeklerin yaklak %30'unda prostat
kanseri tehis ediliyor. drarda baklan ve hcre ekirdeindeki bir protein olan "Nkleer matrix protein",
(NMP) mesane kanserinin erken tans ya da takibinde nemli. Ancak ounlukla kesin tan iin ileri tetkik gerekiyor.
Kanserin erken tansnda "en iyi
doktor kiinin kendisidir" ilkesi geerli. Kanserin yol at ikayetler,
bir ok hastala benziyor. Her organn kanseri, deiik belirti veriyor. Yani kanserin tek bir belirtisi yok. drar
yollaryla ilgili kanserlerde ar, kanl
idrar yapma gibi ikayetler grlebiliyor. Ancak, basit bir idrar yolu enfekBLM ve TEKNK

ubat 2003

siyonu da bu ikayetlere yol aabiliyor. Uzun sreli ses kskl, kanl

balgam, uzun sren ksrk, akcier
kanserinin belirtileri olabilecei gibi,
kronik faranjit, ses tellerinde basit bir
polip ya da tberkloz belirtisi de olabilir. nemli olan nokta, zellikle
uzun sren ikayetlerimizi nemseyip
bir hekime bavurmamz.

Radyodiyagnostik Tan
Ultrasonografi, sk kullanlan ileri
tetkikler arasnda. Ultrasonografi cihaz, kulan duyamayaca frekanstaki ses tesi dalgalar retiyor. zel
gelitirilmi bir ultrason ucuyla
(prob) bu dalgalar istenen organa
ynlendirilebiliyor. Organ ve dokulara arpan ses dalgalar, yansyarak
geri dnyor ve ultrason probu tarafndan alglanyor. Bylece organlarn bir bakma glgeye benzeyen grntleri oluuyor. Ultrasonik ses
dalgalar, rntgen nlar gibi vcuda zararl etki vermiyor ve zellikle

hamilelerde gvenle kullanlabiliyor.

Bilgisayarl tomografi ya da "CT" denen cihaz, vcuda deiik ynlerden
X-nlar yollayarak kesitsel grntler alabiliyor. Tetkik srasnda damardan ila verilerek, damarlarn dier
dokulardan ayrlmas ve organlarn
kanlanmas grntlenebiliyor. Bu
cihaz sayesinde yalnzca organn d
yaps deil, ayn zamanda i yaps
da ortaya konabiliyor. Dier bir tan
arac da "manyetik rezonans". Ksaltlm adyla MR olarak bilinen bu
teknik, dokulardan elde edilen manyetik enerjiyi kullanarak vcudun
boylamasna ve enlemesine kesitsel
grntsn veriyor. MR tetkiki,
zellikle damarlardaki anormallikleri
gstermede dier tetkiklere gre daha duyarl. Damardan radyoaktif iaretli madde verilerek yaplan nkleer
tp tetkikleri de kanser tansnda ve
zellikle kanserin yaylmn gstermede olduka yararl. Radyoaktif
maddeden yaylan pozitronlar vcut
dndan alglayarak organlarn

Yeni kanser
odaklar

Troid kanseri tehisiyle takip edilen hastann sa boyun ksmnda, MRI ve CT tetkiklerinde gsterilemeyen
iki adet kanser oda, PET taramasyla tespit edildi.

n yntemleri
boyutlu grntsn kartan ve
"pozitron emisyon tomografisi" ya da
"PET scan" diye bilinen tetkik sayesinde, eitli kanserleri belirlemek
olas. Daha da nemlisi, PET sayesinde kanser yaylmna daha hcre dzeyinde tan konabiliyor.

Floresans Etkin
Hcre Ayrc
Bu sistemde, alnan doku rnei
baz enzimler yardmyla hcrelere ayrlp, bu hcrelerin yzeylerinde bulunan alma (reseptr) gibi proteinlere
zg floresan molekller tayan antikorlarla etkileimi salanyor.
Kanser hcrelerine zg antikorlar, ayr bir floresan molekl ile iaretlenebiliyor ve hcreler zel bir
aletle renk ayrm iin teker teker bir
lazer n nnden geirilerek saylyor ve birbirlerinden ayrlyorlar.
Bu aletler, saniyede 5000 hcre
ayrabilip, 1000 hcre arasndan farkl tek hcreyi saptayabiliyorlar.
Ayn yaklamla hcrelerin genetik
yaps da incelenebilmekte ve DNA
anormallikleri (rnein iki yerine drt kopya DNA molekl) saptanabilmekte.

Mikroskopik Tehis
Kanserin kesin tansnn konulmas, alnan doku rneklerinin mikroskop altnda incelenmesiyle oluyor.
Patologlar vcuttan alnan dokular
ya da organlar inceleyerek, bu kitlenin iyi ya da kt huylu olduunu
sylyorlar. Herhangi bir doku ya da
organda kanser tehis edildiinde,
bunun trn belirlemek nemli.
Kanserin trleri, hastaln nasl seyredeceini etkiliyor. Kimi kanserler
ok hzl ilerleyip tedaviye yant vermezken, kimi kanser tr de ok yava ilerliyor ve tedaviye ok iyi yant
veriyor. Eer kanserin tr rutin
mikroskobik incelemelerle anlalmazsa, eldeki doku paralar zel ilemlere ve boyamalara tabi tutularak

mmnofloresans mikroskopi denen teknikte floresan boyalara tutturulmu antikorlar, bir hcreye ya da bir
doku blgesine enjekte ediliyor. rnee belirli dalgaboylarnda k uygulandnda, iaretli antikorlar
parlyor. Farkl boya-antikor ikilisi, hcredeki farkl proteinlere balandndan, ayn hcre iindeki deiik
protein yaplar incelenebiliyor.

tr belirleniyor. Kanserin tr, gelitii hcre kkenine ya da mikroskop

altndaki grnne gre belirleniyor. Kanser hcresi, kken ald
hcrenin zelliklerini ne derece koruyorsa, o derece iyi davran sergiliyor. rnein, akcierden kken alan
bir tmr hcresinin mikroskopik
grnts salkl akcier hcresine
benziyorsa, bu kanser tr "diferansiye" (farkllam), yani iyi ekillenmi kanser kabul ediliyor. Bu tr
kanserler, genellikle hzl bir byme
ve yaylm gstermiyor. Biyolojik olarak farkllat belirlenen kanserler,
ktnn iyisi olarak kabul ediliyor.
Tedaviye ok iyi cevap veren bu tr
kanserlere yakalanan kiilerde tam
tedavi ya da uzun yaam sresi beklentisi oluyor. Ancak, biyolojik olarak
kt huylu kanserler de var. Mikroskop altnda incelendiinde, kken ald hcre trne hi benzemeyen,
tamamen deiik davran zellikleri
sergileyen kanser trleri var. "Andiferansiye" (farkllamam) denen bu
tr kanserler, hibir hcre trne
benzemiyor. Bunlar, son derece hzl
byyen ve abuk yaylm gsteren
kanserler. Bu kanserler genellikle tedaviye ok iyi yant vermiyor ve tam
tedavi ans dk.

Kromozom Analizi
Kanserlerin tedaviye yant vermelerini kestirmede nemli bir yntem de
kromozom incelemesi. Kontrolsz oalan kanserler, normal hcrelere gre daha hzl blnmeye uruyor. Baz kanser hcreleri, kromozom yapsn ya da saysn koruyamyor. Bu da,
hcrelerin tamamen farkl biyolojik
zelliklere sahip olmasna yol ayor.
Kromozomlar hcre ekirdeinde bulunan ve genetik ifreyi tayan yaplar. Normal bir hcrede 23 ift kromozom var. Hcre kromozom yaplar,
erkek ya da dii olmalarna gre 46XY
ya da 46XX olarak snflandrlyor.
Bazen kanser hcrelerinde bu kromozom yaps bozuluyor ve hcrede
eksik ya da fazla kromozomlar oluyor. Kromozom yapsnda bu tr bozukluklar olan kanser trleri, normal
kromozom saysna sahip kanserlere
gre genellikle kt bir seyir izliyor.
Gnmzde bu kromozom bozukluklar, gelimi cihazlarla belirlenip kanserin izleyecei seyir nceden kestirilebiliyor. Kromozom saysnda ya da
yapsnda bozulmalara yol aan kanser trlerinde, ok daha etkili ve
uzun sreli tedaviler vermek gerekiyor.
ubat 2003 7

BLM ve TEKNK

klasik Te

Cerrahi
Gnmzde kanser tedavisinde en sk yntem kullanlyor. Bunlar, cerrahi tedavi, "kemoterapi" denen ila tedavisi ve radyoterapi. Baz
kanser trlerinde bunlarn ikisi ya da birlikte kullanlyor. Son yllarda, kanser tedavisinde
yeni yntemler de gelitirildi. Kanserlerin lazerle
tedavisi, proton bombardmanyla yok edilmesi,
baklk sistemini glendiren "immnoterapi"
ve gen tedavisi, en yeni yedavi yntemleri. Gen
tedavisi bunlarn arasnda en ok gelecek vaadeden tedavi yntemi olarak grlyor.
Kanser hastalarnn ameliyat edilmesi, en eski tedavi yntemlerinden. Cerrahi tedavide hedef, tm kanser hcrelerinin, yani tmral kitlenin vcuttan kartlmas. Eskiden her kanser trnde, kanserin grld organ tamamen kartlyordu. Artk, kemoterapi ve radyoterapi alanndaki gelimelere bal olarak, baz kanserlerde organn tamamn kartmak gerekmiyor. rnein, baz meme kanserlerinde yalnzca kitle kartlarak meme yerinde braklyor. Daha sonra
hastaya kemoterapi ya da radyoterapi uygulanyor. Her kanser hastas, ameliyat aday deil.
Eer kanser kken ald organn dna km
ve uzak blgelere yaylmsa, yani ilerlediyse,
ameliyat etmek genellikle yarar salamyor. Bu
durumlarda kemoterapi ya da radyoterapi uygulanyor. Bazen tmr bu yntemlerle kltldkten sonra ameliyat edilebiliyor.
Lazer
Lazer cerrahisi, son yllarda
sklkla uygulanan bir tedavi yntemi. Belirli bir dalga boyunda
sabit hedefe ynlendirilen ok
gl lazer nlarnn dokuda yaratt s enerjisi, bu yntemin
temelini oluturuyor. Dokuya hedeflenen lazer nlar, temas ettikleri blgede 100 C'nin zerinde s oluturuyor. Bu s, hcrelerin hasar grp lmne sebep oluyor. Lazer nlarnn
enerjisi, dalga boylarna gre deiiyor. Dokularda yaratt ter-

BLM ve TEKNK

ubat 2003

mal hasarn derinliiyse, lazer trne gre deiiyor. Baz lazer trleri, zellikle dalga boyu
2mm'nin zerinde dalga boyuna sahip lazer nlar su tarafndan emiliyor. Bu lazer nlar, su
bariyerinin altna etki edemiyor. rnein, 10
mm'nin zerinde dalga boyu olan karbondiyoksit
(CO2) lazer nlar, su tarafndan emildii iin vcuda temas ettii anda hzla enerji kaybediyor ve
en fazla 0,1 mm derinlie kadar inebiliyor. Bu
nedenle CO2 lazer, yalnzca yzeyel dokularda etkili. Bu tr lazer yzeyel cilt benlerinin tedavisinde kullanlyor. Kanda bulunan hemoglobin adl
bir madde tarafndan emilen ve 0,5m dalga boyu olan Argon lazerse, biraz daha derine inebiliyor. Bu lazer trnn etkiledii derinlik 1mm.
Argon lazer, yzeyel tmrlerin tedavisinde kullanlabiliyor. Dokulardaki proteinlerce emilen
1,1m dalga boyuna sahip Neodmiyum YAG
(Nd:YAG) lazerse, 5mm derinlie kadar etkili.
Nd:YAG lazer 2cm'ye kadar olan mesane kanserlerinin tedavisinde etkili. Cilt kanserlerinin tedavisinde de Nd:YAG lazer kullanlyor. Nd:YAG lazer, hedefte 100C'nin zerinde scaklk oluturuyor. Bu scaklkta hcreler buharlaarak lyor. Lazer enerjisi, fiberoptik kablolardan geirilerek vcudun ierisine verilebiliyor. Lazer nlar, prostat ya da mesane gibi organlara kapal
yntemle, yani endoskopik yolla gnderilebiliyor.
Endoskopik yolla lazer nlar, vcuttaki dier
dokulara hibir zarar vermeden, vcutta bir kesi
yapmadan hedef hcrelere ynlendiriliyor. Bu
nlar, ksa srede kanser hcrelerini buharlatrarak yok ediyor.
Radyoterapi
Elektronlarn ar bir metal hedefe arpmalarnda meydana gelen x-nlar ya da radyoaktif
bozunma sonucu ortaya kan gama nlar, kanser tedavisinde kullanlyor. Kefinden ksa bir
sre sonra x-nlar ilk olarak meme kanserinin
tedavisinde kullanld. Radyoterapi denen bu tedavi ynteminde hedef, tmr hcrelerini kuvvetli radyasyonla yok etmek. Hcrelere arpan

elektronlar, zararl hcre ii molekller oluturarak kanserli hcrenin lmne yol ayor. Radyoterapide radyasyon, tmrn olduu blgeye
ynlendiriliyor. Salkl dokular, mmkn olduunca korunuyor. Tm korumaya karn, x-nlar tmre ularken nlerindeki ve arkalarndaki
salkl dokulara da temas ediyorlar. Henz tam
olarak anlalamayan nedenlerden tr, salam
hcreler x-nlarna kanser hcrelerinden daha
dayankl. Bu nedenle, salkl hcreler etkilense
de kolay lmyorlar. Salam hcrelerin DNA tamirini daha iyi yapabilmeleri, oalma mekanizmalarn iyi kontrol edebilmeleri nedeniyle x-nlarna daha dayankl olduklar dnlyor. Buna karn, yine de klasik radyoterapi sonras evre organ ve dokularda bozulmalar meydan geliyor. Akcier kanseri srasnda verilen radyoterapi, salkl akcier dokusunda ve akcierin d
zarnda bzlme ve klmelere yol ayor. Rahim ya da mesane kanserlerinde karn blgesine
verilen radyoterapi, barsaklarda tkanma ya da
delinmelere yol aabiliyor. Klasik radyoterapi
tekniinde, genellikle 180-200 rad dozunda xnlar haftada 2 ya da 3 gn olmak zere, 7-8
hafta uygulanyor. Genellikle toplam 6500-7000
rad'lk doz, kanserin blgesel kontrol iin yeterli oluyor. Uygulanan dozun miktar, kanserin trne gre deiiyor. Baz testis kanserlerinde
2500 rad kadar dk bir doz, tedavi iin yeterli oluyor. evredeki dokulara, lenf bezeciklerine
yaylmasn nlemek iin koruyucu olarak verilen
dozsa, 4500-5000 rad arasnda. Yeni gelitirilen
radyoterapi teknikleri, kanser blgesine mmkn
olan en yksek dozu verirken, salkl dokularda
en az hasar yaratmay hedefliyor.
Radyoterapi genellikle, evre dokulara yayld iin ameliyatla alnamayan ya da uzak organlara yaylm yapan kanserlerin tedavisinde yararl. ok ilerlemi kanserlerde tmr hcrelerinin
organlara verdii hasar azaltmak iin, yani koruyucu olarak da kullanlyor. rnein, ilerlemi ve
kemie yaylm prostat kanserinde, radyoterapi
kemie uygulanarak arlar ve kemiin zayflna bal krlmalar nlenebiliyor. Erken tan konmu baz kanser vakalarnda radyoterapi, hemen
hemen cerrahi tedavi kadar hayat kurtarc. Yalnzca prostat beBir radyoterapi
zi iinde snrl kalm kk
nitesi
prostat kanserinde radyoterapi,
ameliyat kadar etkili oluyor. Yalnzca radyoterapi uygulanan hastalarn 10 yllk yaam oranlar
"radikal prostatektomi" denilen
ameliyat olan hastalarla benzer.
Radyoterapi, baz kanserlerde de
ameliyat ncesi tmr kltmek iin kullanlyor. Radyoterapiyle kltlen tmral kitlenin
kartlmas, teknik olarak daha
kolay olabiliyor.
Son yllarda gelitirilen yeni
teknolojilerle, artk radyoterapi
verilecek organlarn bilgisayarda

edaviler
boyutlu ekli kartlyor. Radyoterapi srasnda uygulanan x-nlarnn gitmesi gereken mesafeler, yani koordinatlar, bilgisayarca belirleniyor.
Bylece, tm radyasyon hedefe en doru ekilde
ynlendirilerek salkl dokular korunuyor. "Konformal radyoterapi" denilen bu teknik sayesinde
hedefe daha yksek dozlarda x-nlar gndermek, bylece tmr daha etkili tedavi etmek
mmkn. rnein, prostat kanserinde, konvansiyonel ynteme gre uygulanan radyasyonun dozu %10 artrlabiliyor. Konformal radyoterapide
salkl organlarn etkilemesine bal yan etkiler
hemen hemen hi grlmyor. Uygulanan dozu
daha da artrp, yan etkiyi azaltmak iin gelitirilen baka yntemler de var. "Brakiterapi" denen
yntemde, radyoaktif nlar yayan kaynak tmrn ierisine ya da yaknna yerletiriliyor. Kk
ve ince radyoaktif ubuklar kanserli blgeye yerletirilerek, tmre yksek doz radyasyon veriliyor. Bu yntemin avantaj, radyoaktif nlarn
hedefe ularken nce salkl dokulardan gememesi. Enerjinin ounu tmral kitleye verdikten
sonra, ok az bir radyasyon salkl dokulara ulayor. Bylece, radyasyonun evre organlarda yaratt kalnlama, kanama, delinme gibi yan etkiler neredeyse hi grlmyor.
X-nlarna alternatif olacak, tmral kitleye
en yksek enerjiyi verirken evre dokulara zarar
vermeyecek paracklar zerinde de youn aratrma yaplyor. Bunlar arasnda proton, ntron
ve benzeri paracklar zerinde allyor. X-nlar kullanlarak yaplan, radyoterapiye alternatif
bir tedavi yntemi de "proton bombardman".
Proton terapisi ilk kez 1950'lerin sonunda kefedildi. Bugne kadar da proton bombardman
yntemiyle 30 binin zerinde hasta tedavi edildi.
Bu yntemin en sk kullanld kanser tr, uveal melanom, yani gzn arka duvarnn kanseri.
Bu tedavinin uyguland hastalarn %90'nn gz kurtarlabiliyor. Ameliyatla kanserli gzn tamamn almak kadar etkili bir tedavi yntemi.
Kafa tabanndaki tmrlerin tedavisinde de proton bombardman yntemi uygulanyor. Bu yntemin kullanld dier bir hastalksa, prostat
kanseri. %50 - %100 oranlarnda tedavi salyor.
Erken evrede yakalanan akcier kanserlerinde de
%83 baar oran var. Proton bombardman iin
gerekli protonlarn retilmesi, bunlarn kontrol
ve tmral dokuya hedeflenmesi iin gerekli cihazlarn maliyeti, olduka yksek. Geni bir mekn zerine kurulmas gereken proton bombardman cihaz, halen her hastanede bulunmuyor.
Kemoterapi
Kanserin ilala tedavisine verilen genel isim
"kemoterapi". Genellikle kemoterapi, cerrahi
yntemlerle kartlamayan ya da radyoterapinin
etkili olmad kanser trlerinde kullanlyor. Gnmzde kanser tedavisinde kullanlan ok sayda kemoteraptik ila mevcut. Bunlarn ou,
hcrenin DNA blnmesini engelliyor. Kemoterapi ilalarna en duyarl olanlar, hzl blnen hcreler. Kanser hcreleri de ok hzl blndkleri

iin,
kemoterapi
ilalarna ok duyarllar. Vcuttaki hzl blnen kemik ilii, sindirim sistemi
hcreleri gibi dier salkl hcreler de bu ilalardan etkileniyor. Bu nedenle kemoterapi srasnda
en sk yan etkiler bu sistemlerle ilgili grlyor.
Kemoterapi sonras beyaz kan hcrelerinde (lkosit) azalma ve buna bal ate ya da eitli enfeksiyonlar grlyor. Sindirim sistemini kaplayan hcrelerin lmesine bal bulant, kusma, itahszlk, ishal ya da sindirim sisteminde kanamalar grlebiliyor.
Kanser tedavisi iin birden fazla sayda tedavi kr uygulanmas gerekiyor. Tekrarlayan krlerin hedefi, ilalara diren gelimeden tmr
yok etmek. Baz kanser trleri, kemoterapiye son
derece duyarl. Bu tr kanserler, yalnzca kemoterapi verilerek tam tedavi edilebiliyor. Lsemi,
lenfoma, testis kanseri yalnzca kemoterapi verilerek iyiletirilebilen kanser trleri arasnda.
Kanser ilalarnn kullanmn kstlayan
nemli iki nokta var. Bunlardan biri, kemoteraptik ilalarn salkl hcreler zerindeki olumsuz etkisi. Dier bir kstlayc noktaysa, kanser
hcrelerinin zaman ierisinde diren kazanmas.
Kanser hcreleri, zamanla ilalar etkisiz hale getiren ya da hcre darsna atan mekanizmalar
gelitiriyor. Kemoteraptik ilalarn etkiledii baz molekller ekil deitirerek zararl etkiden
korunabiliyor. Yani kanser hcreleri, bir bakma
ilatan kaabiliyor. Bu tr ila direnlerinin gelimesini nlemek iin, tedaviye erken balamak
nemli. Kemoterapinin en uygun dozda verilmesi, krlerin mmkn olduunca ksa aralklarla
verilmesi, ilalarn olumsuz, yani toksik yan etkilerini en dk dzeyde tutarken, tedavinin etkinliini de arttryor. oklu ila tedavisi de sklkla kullanlan yntemlerden. Kanser hcrelerini
deiik mekanizmalarla ldren ilalar birlikte
kullanldnda, birbirinin etkisini artryorlar. Bu
tedavinin dier bir avantaj da, kanser hcrelerinin ilalardan birine diren kazansalar bile, dier
ilalarn etkisini srdrebilmesi.
Kemoterapi, genellikle organ dna yaylan
tmrlerde vaya cerrahi tedavi sonras veriliyor.
Ameliyat sonras verilen kemoterapinin amac,
kanser hcrelerinin olas mikro yaylmlarn nlemek. Kemoterapi bazen de ameliyat ncesi tmr kltmek iin veriliyor. Bununla ama,

cerrahi tedavinin etkinliini artrmak ve kitleyi

klterek vcuttan daha
kolay ve tam olarak kartlmasn salamak.
Hormonal Tedavi
Baz kanser trleri, vcuttaki hormonlara duyarl. Yani kandaki hormonlar bir ksm kanserlerin daha ok bymesine yol ayor. rnein,
meme kanserinin baz trleri kadnlk hormonu
denen "strojen"e duyarl. strojen, memedeki
kanser hcrelerindeki zel alglayclara yaparak, bu hcrelerin daha hzl bymelerine yol
ayor. strojenin etkisini azaltan "tamoksifen"
adl ila, hormona duyarl meme kanserlerinin tedavisinde etkili. Prostat kanseriyse, erkeklik hormonu olarak bilinen "testosteron"a duyarl. Kandaki testosteron, prostat bezinde bulunan ya da
vcuda yaylan kanserli hcrelerin hzla oalmasna yol ayor. Kandaki testosteron dzeyi ne
kadar drlrse, kanserli hcrelerin oalmas
o kadar azaltlyor. Bu nedenle, prostat dna
km, yani yaylm dnlen kanserlerde, testosteronun etkisini bloke eden ilalar kullanlyor. Bu ilalarn bir ksm, beyinde testosteron
retimi iin gerekli sinyali veren merkezi basklyor. Bylece, testosteron retimi iin gerekli sinyal testislere, yani yumurtalara ulamyor. Bunun
sonucunda da testosteron retimi olmuyor. Bbrek st bezlerinden salglanan testosteron'un etkisini azaltmak iin, bu hormonu dorudan bloke
eden ilalar da var. Genellikle, hem beyindeki
merkezleri basklayarak testosteron retimini engelleyen, hem de testosteronu bloke eden ilalar
birlikte kullanlyor. Ancak, hormonal tedavi, tm
kanser trlerinde kullanlamyor. Bu tedavinin etkili olabilmesi iin, kanser hcrelerinin belirli bir
hormona duyarl olmas yani bir hormonla beslenmesi gerekiyor.
ubat 2003 9

BLM ve TEKNK

Modern Tedav
Her gn kanser tedavisinde yeni bir gelime
oluyor. zerinde en ok allan tedavi yntemleri, kanserin oluum mekanizmasn durduran ya
da bymesini engelleyen ilalar. Gen tedavileri,
immnoterapi ve kanser as bu yntemler arasnda. Gen tedavisiyle, kansere sebep olan genetik bozukluun onarm; immnoterapiyleyse, vcudun kendi baklk sistemini kullanarak kanser hcrelerini ldrmesi hedefleniyor. Kansere
kar baklk oluturan kanser alar, ilgin tedavi yntemleri arasnda. Kanser hcrelerine kar oluturulan antikorlar ya da sitokin denen bir
dizi protein kullanm da yaygnlk kazanyor.
Kanserin oluum mekanizmas ve biyolojisi anlaldka, ona kar gelitirilen ilalarn eidi ve
etkinlii de gelitiriliyor. Kanser hcrelerinin oluturduu tmr kitlesi, ierisinde kan damarlar
oluturarak kendisini besliyor. Buna karlk da
imdi kanser hcrelerini besleyen damarlar kltp yok eden ilalar zerinde allyor. "Endostatin" denen yeni bir ila, tmr besleyen klcal damarlarn bzmesine yol ayor. Klcal damarlar
kapandnda da, tmr yeterince beslenemiyor ve
bymesi duruyor. Endostatin henz deneme aamasnda ve kanser tedavisinde rutin olarak kullanlmyor. Yeni gelitirlen ilalardan bir dieriyse
"PS-341". PS-341, hcredeki "NFkB" isimli proteinin aktif hale gemesini engelliyor. Bu protein,
hcre ekirdeinde DNA'ya balanarak eitli byme proteinleri kodlanmasna ve bylelikle hcrelerin bymesi ve oalmasna yardm ediyor.
NFkB, ayrca, hcrelerin kanserlemesini ve bu kitlede yeni damarlar olumasna yol ayor. Buna ek
olarak apoptosisi yani bir bozukluk halinde, bunun yaygnlamasn nlemek zere hcrelerin
kendi kendilerini ldrmesini engelliyor. PS-341,
hcredeki NFkB'y bloke ederek tmr kitlesinin
byme hzn dryor, yeni damar oluumunu
engelliyor. Yeni damar oluturamayan tmr de
kendiliinden yok olmaya balyor.
Gen Tedavisi
Gen tedavisi son yllarda en popler aratrma alanlarndan biri. Gen tedavisinin amac, kan-

Gen Tedavisi
Deitirilmi tmr hcreleri hastaya
yeniden alanyor

Tmr hcrelerine
sitokin genleri
yerletiriliyor

Prostat ve kaynak tmr

kartlyor

BLM ve TEKNK 10 ubat 2003

Rekombinant (DNA) Hcre Alar

(2)
Hcrelere genetik
mdahele
yaplyor
(1)
Tmr hcreleri
toplanyor

(3)
Daha sonra hcrelere
radyasyon
uygulanyor.

(5)
A, ayn
hastaya
enjekte
ediliyor

(4)
Canl hcre as
hazrlanyor

ser hcresinin oalmasn engellemek ve hcre

lmne yol amak. Yaplan almalar gen tedavisiyle kanser hcresinin oalma hznn durdurulabildiini gsteriyor. Gen tedavisi, baka tedavilerle de birletirilebiliyor. Baz genler radyasyon tedavisi srasnda aktif hale geiyor. Gen tedavisinde baz virslerden de faydalanlyor.
mmnoterapi
Vcudun kanser hcrelerine verdii cevab etkileyen ve "biyolojik cevap ynlendiricileri" olarak
bilinen tedavi yntemi, kanser tedavisinde yeni
bir umut olarak grlyor. imdilerde, kanser
hcrelerine saldran hcrelerimizi tetikleyen ve
onlar glendiren ilalar zerinde allyor. Bu
ilalar, vcudun yabanc molekllere ve hcrelere
kar savaan baklk sistemini aktif hale geiriyor ve glendiriyor. Bu tedavi yntemlerine en
nemli rneklerden biri, "interlkin-2" (IL-2) tedavisi. nterlkinler baklk sistemi ve hcre oalmas srasnda bir ok kimyasal ve biyolojik
olaya araclk eden molekller. Vcuda bakteri ya
da yabanc hcre girdiinde, kandaki "lenfosit" ya
da beyaz kre olarak bilinen hcrelerden salgla-

T-hcreleri ve doal katil hcreler,

yaylm tmre saldryor.

narak dmana kar sava balatlmasnda nemli rol oynuyorlar. Organ nakillerinden sonra salglanan IL-2, organn reddine yol ayor. Bu nedenle, bu molekln sentezini engelleyen siklosporin
isimli ila, bu hastalarda mr boyu kullanlyor.
Kanser tedavisindeyse, strateji tam tersi. Yabanc
hcre olarak kabul edilen kanser hcrelerinin yok
edilmesi iin, baklk sisteminin glendirilmesi ve alarm durumuna geirilmesi gerekiyor. IL-2,
bunu tetikleyen bir molekl. IL-2, baklk sistemimizin doal hcrelerinden biri olan "katil lenfositler"i aktif hale geirerek, bunlarn kanser hcrelerine saldrmasn salyor. Vcuda virs gibi
mikroplar girdiinde, kandaki beyaz krelerden
salglanan "interferon" adl molekl de kanser tedavisinde kullanlyor. Bbrek kanserlerindeyse,
bu molekl, akcier gibi uzak organlara yaylm
olmas durumunda kullanlyor. nterferonun kanser hcrelerine kar savata tetikleyici rol var.
nterferon ve IL-2 kanser tedavisinde beraber kullanlabiliyor.
Baklk sistemini harekete geirip kanser
hcrelerini yok eden dier bir tedavi ekli de, tmral dokuya baz antijenik, yani vcudun yabanc olarak alglayp baklk sistemini harekete
geiren maddeler vermek. Bunlara en iyi rnek
BCG tedavisi. BCG (Bacillus Calmette-Guerin), verem hastalndan korunmak iin yaplan ann
ad. BCG asnda canl, ama zayflatlm tberkloz basili bulunuyor. Vcuda az miktarda verilen bakteri hastala yol amyor; ancak, vereme
kar baklk olumasna yaryor. BCG, baklk sisteminin bir ok hcresinin aktiflemesine,
T-hcrelerinin oalmasna, katil lenfositlerin
retimine, interlkin sentezlenmesine ve B-hcrelerinin aktif hale gemesine yol ayor. Bu zelliklerinden dolay da yzeyel mesane kanserinin
tedavisinde kullanlyor. drar kesesine verilen
BCG, burada baklk sistemini tetikleyerek yerel bir sava balatyor. Bu da kanser hcrelerinin lmyle sonulanyor. Cilt ierisine verilen
BCG, bir tr deri kanseri olan melanoma'nn tedavisinde de baarl sonular veriyor. BCG teda-

vi Yntemleri
tikor salglamaya balyorlar. Kanda dolaan bu
antikorlar, zel yntemlerle toplanarak younlatrlyor. oaltlm bu antikorlar, hastann kan
dolamna veriliyor. Bunlar, tmr dokusuna
ulatklarnda, kanser hcrelerine yapyorlar.
Antikor balanan kanser hcreleri, baklk sisteminin dier hcreleri tarafndan daha kolay alglanyorlar. Kanser hcresi zerindeki antikora
balanan baz molekller de bir dizi reaksiyon
sonunda bu hcreyi paralyorlar.

Sinyal 1

TH hcresi

B hcresi

Sinyal 2
B hcrelerinin etkinlemesi iin iki sinyal gerekli. Birinci sinyal, antijenle tetiklenen BCR yapmas,
ikincisiyse CD40/CD40L mdahelesi yoluyla T hcresince salanyor. kinci sinyalin eksiklii antijene
tolerans sonucunu veriyor. kinci sinyalin de geldii durumlarda, Sinyal 1, B hcrelerini etkinletiriyor,
oaltyor ve/veya farkllatryor.

visi iin gerekli koul, kanserin yaylmam olmas, yani kken ald blgeyle snrl olmas.
Kansere kar yrtlen savata baklk
sistemini kullanan dier bir metod da "TIL" tedavisi. TIL (tumor-infiltrating lymphocytes), tmre
saldran ve onun ierisine girerek kanser hcrelerine kar savaan beyaz hcreler. Bu hcreler,
tmral dokudan elde ediliyor. Laboratuvar artlarnda interlkin ve interferon gibi arac molekller kullanlarak TIL hcreleri oaltlp glendiriliyor. Bu hcreler katil lenfositlere gre 50100 kat daha gl. oaltlan TIL hcreleri daha sonra tmre veriliyor.

nedeniyle yine hastala yol aamyorlar. Kanda

dolaan antikorlar, bir bakma devriye gezen gvenlik gleri gibi alyorlar. Antikorlarn bu
zelliklerini kullanarak kanserle savamak mmkn. Belirli tmr hcrelerine kar ok zel antikorlar, gelitirip daha sonra bunlarla kanser hcreleri yok edilebiliyor. Deneysel artlarda B-hcreleriyle kanser hcreleri kar karya getirilerek,
B-hcrelerinin antikor salglamas salanyor. Daha sonra da bu antikorlar saf olarak elde edilerek
kanserli hastaya veriliyor. Bylece, vcutta doal
olarak oluan, ancak tmrle savamaya yetmeyecek miktardaki antikorlar destekleniyor.

Antikor Tedavisi
Kanser As
Kansere kar antikorlar kullanarak sava da,
Bu ilkelerden yola klarak kanser as da
baka bir seenek. Antikorlar, vcuda yabanc bir
gelitiriliyor. Henz deneysel aamada olan kanmolekl, mikrop ya da hcre girdiinde kandaki
ser as elde etme yntemi, mikroB-hcrelerinden salglanan molekller. Antikorbik hastalklara kar gelitirilen
lar, yabanc hcreye yaparak lmelerine yol
alar iin kullanlan ynemaan bir dizi reaksiyon balatyor. Vcut
lere benziyor. nce, tmr
dmanla ilk karlatnda, antidokusundan kken alan ve
kor retimi iin biraz sre gerekiantijenik zellie sahip moleklyor. Bir kez gerekli antikoru
ler elde ediliyor. Bu antijenler, vrettikten sonraysa, dicutta yabanc olarak alglanp baklk
er saldrlarda daha hasistemini harekete geiriyor. Kanser
zrlkl oluyor. Antikorhcresinin zar ya da bu hcrelerden
lar, gl bir hafzasalglanan baz proteinler, antijen
ya sahipler. Daha nce
zellii tayor. Bu antijenler vcuda
hangi molekl ya da hcreverildiklerindeyse kansere yol aye kar salglandlarsa, bir damyorlar; ama o kanser hcresiKanser hcresine saldran
haki saldrda bu molene kar reaksiyon olumasna
T hcreleri
kl hemen tanyp
neden oluyorlar. Kanserli dokuona yapyorlar. Kabakulak, sadan elde edilen tmr antirlk gibi hastalklar geirdiijenleri, bir hayvana verimizde bu mikroplara kar antilerek baklk sistemi
kor oluuyor. Bu mikroplar bir
aktif hale geiriliyor.
daha vcuda girseler bile, daha nAktif hale geen B-hcce oluan ve kanda dolaan antikorlar
releri de bol miktarda an-

Akll lalar
Antikorlarn dman derhal tanma ve ona
yapma zelliinden kemoterapide de yararlanlyor. Olduka kuvvetli bellei olan antikorlar, daha nce hangi kanser hcresine kar retildiyse,
yllar sonra bile ayn hcre tipini grnce harekete geiyor ve saldr balatyorlar. Antikorlarn bu
gl tanma ve bellek gc, akll ila gelitirilmesinde kullanlyor. Gl kanser ilalar, yani
kemoteraptik ajanlar, etkili dozda kanser hcrelerini ldrdkleri gibi, salkl hcrelere de zarar veriyorlar. Bu ilalar salkl dokulara hi temas etmeden yalnzca kanserli dokuya yollamak
en ideal tedavi yntemlerinden biri. Tmre has
oluturulan antikorlar, bu konuda yardmc oluyorlar. Gl kemoteraptik ajanlar, ilk olarak
tmr antijenlerine kar gelitirilmi olan antikorlara balanyor. Daha sonra bu ila kan dolamna veriliyor. laca bal antikorlar, kanserli
dokuya ulatklarnda ya da kanser hcreleriyle
karlatklarnda, bunlara hemen yapyorlar.
Bu yapma srasnda antikorlara bal ila, kanser hcresiyle dorudan temasa geiyor ve etkisini gsteriyor. Bylece, salkl dokular etkilemeden, asl hedef olan kanserli dokuya en yksek miktarda ila ulatrlyor.

Kanser B
Kanser Oluumu
Kanser, normal hcre byme ve oalma
kontrolnn kaybolmasna bal oluuyor. Normal dokularda hcrelerin oluma ve oalma hzlar, yal hcrelerin lmyle denge ierisinde.
Normal hcreler, genetik ifrelerinde belirlenen
bir sre sonunda kendilerini yok ediyor. Buna
"apoptosis" (apoptoz), yani programl hcre lm deniliyor. Bu mekanizma sayesinde hasarl ya
da yal hcreler kendilerini yok ediyor ve yeni
salkl hcreler oluuyor. Bu deiime en iyi rneklerden biri, insan cildi. Cildimiz, bir ok hcrenin st ste binmesiyle oluan bir hcre katman. Bu hcrelerin en altnda "bazal tabaka" denilen bir katman var. Burada bulunan hcreler, her
blnmede yeni deri hcresi oluturuyor. Oluan
bu hcreler de yukar doru ilerliyor ve blnme
kapasitelerini yitiriyorlar. En st tabakadaki hcreler ldke yenileri onlarn yerini alyor. Bylece, cilt yzeyinde len hcrelerle en alt tabakada
yeni oluan hcreler arasnda hassas bir denge
devam ediyor. Bu denge bozulduunda, yani bazal tabakadaki hcrelerin blnme hz artp,
len hcre saysndan fazla hcre retmeye baladnda, cilt kanseri meydana geliyor. Bu retim fazlalna bal olarak hcre kmeleri oluuyor. Buna tmral byme deniyor. Kontroln
yitirmi olan bu hcreler, kendilerini zaman geldiinde ldremiyor; yani programl lm yeteneini kaybediyorlar. Kontrolsz oalan ve kitle
meydana getiren hcre topluluu da, belirli bir
sre sonra kken ald organn almasn bozuyor. Bu kanser hcreleri yalnzca kken aldklar doku ve organlarda kalmyor, komu organ
ve dokulara da yaylyorlar. Kan ya da lenf sistemine kararak uzak organlara da gidebiliyorlar.
Proto-onkogen ve Onkogen
Kanser oluumundan sorumlu olan genlere
"onkogen" deniyor. Bu genlerin hcrede varl

ya da aktif hale gemesi, o hcrenin kanserlemesine yol ayor. Onkogenler, hcrelerde normal artlarda sentezlenmeyen bir dizi proteinin
sentezlenmesine yol ayorlar. Bu proteinlerse,
hcre blnmesini ve bymesini artryor. Onkogenler genellikle hcredeki baz normal genlerin
yapsnn bozulmas, yani mutasyona uramas
sonucunda oluuyor. Onkogenlerin kken ald
bu genlere proto-onkogen deniyor. Proto-onkogenler, normal hcre blnmesi ve bymesinden sorumlu genler. Hcre blnmesi ve oalmasn, hcrelerde bulunan "byme faktrleri"
salyor. Bu byme faktrleri hcre zarndaki
zel alglayclara yaparak hcre ierisinde bir
dizi reaksiyona yol ayor. Bu reaksiyonlar sonucunda hcre ekirdeindeki "transkripsiyon faktrleri" denen zel proteinler aktif hale geiyor.
Transkripsiyon faktrleri ekirdekteki blnme
ve bymeden sorumlu genleri harekete geiriyorlar. Bu genler hcrede bymeyi kontrol eden
bir ok proteinin sentezlenmesini salyor. Hcre
blnmesi ve bymesini kontrol eden proteinleri kodlayan genlerin tamamna proto-onkogen
deniyor. Proto-onkogen'lerin hasara urayp yaplarnn bozulmasyla da onkogenler oluuyor.
Onkogenler, proto-onkogenler gibi byme ve
oalma proteinlerini kodluyorlar. Ancak, genin
yapsndaki bozukluk nedeniyle kodladklar proteinler de normal d bir yapya sahip oluyor.
Anormal yapdaki bu proteinler, hcrelerin oalma ve bymelerini kontrol edemiyorlar. Buna
bal olarak, kontrolsz hcre blnmesi ve bymesi ortaya kyor. Bir benzetme yaplacak
olursa, proto-onkogenler hcrelerdeki gaz pedal
grevini gryor. Pedaln baslma kuvvetine bal olarak oalma hz deiiyor. Bu pedaln kontrol, hcrenin elinde. Onkogense gaz pedalnn
en hzl noktada taklmas gibi bir etki gsteriyor,
Arabann srekli hz kazanmas gibi, hcreler de
srekli blnmeye uruyor.

Proto-onkogen

Alma

ekirdek

Proto-onkogen
alelleri

DNA Onarm Genleri

DNA'da meydana gelecek hasarlarn tamirini
salayan "DNA onarm genleri" kanserle balantl genler arasnda. Hcre blnmesi srasnda
DNA sarmaln oluturan iki dizi, birbirinden ayrlyor ve her bir DNA zinciri kendi eini oluturuyor. Bylece, yeni hcrelere ayn genetik yap
kopyalanyor. Bu DNA kopyalamas srasnda
meydana gelen sentez hatalar (yanl nkleotid
eklenmesi, eksilme, fazlalk vb.) DNA onarm
genlerince dzeltiliyor. DNA onarm genlerindeki
mutasyonlarsa, hcredeki DNA onarmn aksatyor. DNA onarm mekanizmasndaki bozukluk,
mutasyona uram proto-onkogen ve tmr basklayc genlerin hcre iinde saylarnn artmasna yol ayor. Bunun sonucunda, hcre oalma
kontrol mekanizmalar normal grevlerini yapamyor ve hcre kontrolsz bymeye balyor.
"Kseroderma Pigmentosum" denen bir hastalkta, DNA onarm genleri doutan hasarl. Bu kiilerde DNA mutasyonuna urayan hcreler tamir edilemiyor. zellikle, gne na bal deri hcrelerinde meydana gelen DNA mutasyonlar onarlamad iin, bu kiilerde ok yksek

Tmr Basklayc Gen

Byme faktr
Sinyal evirgeci

Tmr Basklayc Genler

Kanser oluumundan sorumlu dier bir grup
gense "tmr basklayc genler". Bu genler normal koullarda hcrelerde kanser oluumunu engelliyor. Tmr basklayc genler, arabadaki fren
sistemini andryor. Bu genler, hcre oalmas ve
bymesini yavalatan proteinleri kodluyor. Ancak bu genin mutasyona uramasna ya da eksikliine bal, hcre kontrol kayboluyor ve hcre
kanserleiyor. Kaltmsal kanser hastalklklar, bu
genin mutasyonuna bal. Genlerin, anne ve babadan birer tane olmak zere ikier adet kopyas
var. Eer yalnzca bir gende bozukluk varsa kanser olmuyor. Ancak dier tmr basklayc gende
de bozukluk olursa, kiide kanser grlyor.

Normal Alel

Tirozin
Kinaz

lev kazandran
p53
Tetramer

Hcre ii
sinyal tayc

Transkripsiyon
faktr

Genetik kontrol Sonraki gen

elemanlar

mutasyon
lev yitirten mutasyon

Onkogen

Tmr basklayc
gen alelleri

Onarlm DNA
hasar

Onarlmam
DNA hasar

Kanserin ortaya kmasnda rol oynayan genler proto-onkogen ve tmr basklayc gen olmak zere iki eittir. Normalde bir proto-onkogenin alelleri (birinci ekil)
harici byme uyarclarndan hcre ekirdeinde bulunan bymeyle ilgili genlere gelen sinyallerin ieriini belirlerler. Yukardaki rnekte zara bal bir sinyal
evirgeci grnyor. Kanserlemede, bir mutasyon alellerden birini ar ilevsel hale getiriyor (ikinci ekil) Normalde bir tmr basklayc genin alelleri (nc
ekil), DNA bakmnda rol alan proteinleri belirlerler. rnekte genomdaki hasar tanyp onarm balatan (ya da bu mmkn olmadnda programl hcre lmn
tetikleyen) p53 tetramer gsteriliyor. Kanserlemede, mutasyonlar her iki aleli de ilevsiz klyor (drdnc ekil). Bunun tek istisnas (ekilde gsterilmiyor) tmr
basklayc gende, alellerden birinin rnn tekinin rnn engelleyecek hale dntren bir mutasyondur.

BLM ve TEKNK 12 ubat 2003

iyolojisi
oranda cilt kanseri grlyor. Baz ailevi barsak kanserlerinde de DNA onarm genlerinde bozukluk olduu gsterildi.
Kanser, genellikle birden ok mekanizmadaki
bozuklua bal olarak geliiyor. Proto-onkogenlerdeki mutasyonlar, onkogenlerin aktif hale gemesi ve DNA onarm genlerindeki bozukluklar
genellikle birlikte grlyor. Onkogenlerin faaliyete gemesi hcre oalmasn hzlandrc etki
yaparken, DNA onarm genlerinin iyi almamas, hcredeki fren sisteminin ortadan kalkmasna
yol ayor. Bunlarn sonucunda normal kontrol
bozulan hcre hzla oalmaya, yani kanserlemeye balyor.
Mutasyona urayarak kansere yol aan genlere, her geen gn yenileri ekleniyor. Beta-katenin isimli protein, bazal hcreli karsinom olarak adlandrlan bir kanser trnn oluumunda
etkili. Bu proteinin aktif hale gemesini salayan
mutasyonlar, yzey hcresi olan epitel hcrelerin
kontrolsz oalmasna yol ayor. APC olarak
adlandrlan bir gen, kodlad bir protein sayesinde beta-katenin'i kontrol altnda tutuyor. Tmr basklayc bir gen olarak kabul edilen APC,
mutasyona uradndaysa, beta-katenin ok fazla retilmeye balanyor ve hcrede ar blnme meydana geliyor. Kaln barsak kanserlerinin bir ksmnda mutasyona uram APC geni
belirlenmi bulunuyor. Prostat kanserindeyse,
"bcl-2" geninde mutasyon grlyor. Bu genin
yapsndaki bozulmalar, hcredeki programlanm lm, yani apoptosis'i engelliyor. Bu da,
hcrenin kanserlemesine zemin hazrlyor. Tmr basklayc genlerden biri olan RB geninin
etkisiz hale gemesi durumunda, retinoblastoma
denen bir tmr oluuyor. Retinoblastoma, ge-

Onkogenler ve Kanser

Onkogenler

Onkogenler, normal koullarda hcrenin bymesi ve oalmas srelerinde grevli bir ok

yararl proteinleri kodlarlar. Bu aamada protoonkogen olarak adlandrlrlar. Proto-onkogelerin geirdikleri mutasyonlar sonucu ilevlerinde
meydana gelen deiiklikler, hcrenin gelime
ve oalmasnn kontrolden kmasna ve tmrlerin olumasna neden olurlar. Mutasyon geiren proto-onkogen, hcre iin yararl bir unsur
olmaktan kar ve bir tmr oluturucu onkogene dnr. Bu dnm ve kanserin gelimesine ynelik en ilgin rneklerden biri, ras proteini.
Ras geni, hcre zarna bal. Hipofiz tarafndan salglanan byme faktrnn hcre yzeylerine balanmasyla oluan sinyalin hcre ekirdeine iletilmesini ve DNA zerinde hcre blnmesinden sorumlu genlerin aktiflemesini salayan zincirin ilk halkasnda grev alyor.
189 aminoasitten olumu ras proteini, byme faktrnn baland almatan ald sinyali, kendisinden bir sonraki kademede yer alan
raf proteinine iletir. Bu srada kendisini aktif hale getiren bir GTP molekl balar. Sinyali ilettikten sonra GTP den ayrlr.
Ras proteininin genindeki bir mutasyon, aminellikle ocukluk anda grlen ve kaltmsal
kabul edilen bir hastalk. Her geen gn kanserden sorumlu yeni bir genetik bozukluk belirleniyor. Molekler biyolojideki ilerlemelere paralel
olarak, kanserin gizemleri hzla zlmeye balanm durumda. Ancak, hcre kontrol mekaniz-

2- Alma
3- Hcre ii
transdktrler

4- Transkripsiyon faktrleri

DNA

mRNA

Protein

ekirdek

noasit dizisinde ve nihayet proteinin yapsnda

bir deiiklie neden olur ve ras proteininin zelliklerini deitirir.
rnein 12. pozisyondaki bir aminoasit deiiklii, ras proteininin srekli olarak GTP moleklne bal kalmasna ve tad enerji nedeniyle byme faktr-alma balanmasndan bamsz olarak srekli raf proteinini ve hcre blnme mekanizmasn uyarmasna yol aar.
Bylece byme faktr kontrolden kar ve
srekli hale gelmi hcre blnmesi, tmrlerin
ve kanserin olumasna yol aar.
Bu olumsuz etkiyi salamas iin ras ve dier
tm proto-onkogenlerin, yalnzca bir kopyasnn
mutasyon geirmesi yeterli olmakta.
Prof. Dr. Beyazt rakolu
malar henz tam olarak bilinmiyor. nsan Genomu Projesi erevesinde, hcrenin var oluundan
organ oluumuna ve lmne kadar geen sredeki tm basamaklar tam olarak anlaldnda,
kanserin erken tans, tedavisi ve nlenebilmesi
mmkn olabilecek.

Hcre Dngs Tmr Basklayc Genler ve Kanser

Hcre Dngs
ekirdekteki kromozomlaryla hcre

Hcrenin blnerek oalmas iin iki nemli srece gereksinim var.

- Genetik yapnn (DNA) kendisini kopyalayarak
iki e DNA molekl oluturmas (Sentez-S faz)
- Bu ift genomu hcre blnmesiyle yarya indirgemesi (Mitoz- M faz)
M ve S fazlar arasnda G1, S ve M fazlar arasnda da G2 fazlar bulunur.
G1 faz, byme ve kromozomlarn kopyalanmasna hazrlk srelerini,
G2 fazysa hcrenin blnmeye hazrlk zincirini ierirler.
Hcre dngs sitoplazmada bulunan proteinlerce kontrol edilerek dzenlenir. Bu proteinlerin bir ksm, hcre dngsnn belli noktalarnda, rnein G1 fazndan S fazna geite DNA
moleklnn kalite kontroln yaparlar. Bu proteinlere bir rnek olarak p53 verilebilir. p53,
DNA hasarlarn saptayarak G1 ve G2 fazlarnda
hcre dngsn durdurabilir ve bylece anormal genetik yapl hcre kmelerinin (tmrlerin)
oluumunu engeller. Bu tr proteinleri kodlayan

1- Byme faktrleri

genlere "tmr basklayc gen" ad verilmekte.

P53 geni, DNA hasarn dzeltmedii koullarda
hcreyi programlanm lme (apoptoza) ynlendirerek yok olmasn salar. Ancak, her gen gibi
tmr basklayc genler de mutasyonlar (dizi deiiklikleri) geirerek ilevlerini yitirebilirler ve
kanser oluumunu engelleyemezler.
Bu genlerin tmr basklama ilevlerinin durmas, her iki kopyann da mutasyon sonucu etkisiz hale gelmesine bal. Bir retina kanseri olan
Retinoblastoma, bu tr kanserlere ilgin bir rnek. Retinoblastomann iki tipi bulunur:
1- Ailesel retinoblastoma, bebeklik dneminde, her iki gz de etkileyen ok sayda retina tmrleri eklinde ortaya kar. Bu ocuklarda 2
adet 13. kromozomdan biri zerindeki RB blgesinin, kaltmsal ekilde yok olmas ya da mutasyona uramas ve buna ek olarak dier 13. kromozom zerindeki e genin de raslantsal olarak
mutasyon geirmesi, bu genin kodlad tmr
basklayc Rb proteinini etkisiz hale getirerek
kansere yol aar.

Hcre blnmesi
DNA sentezi
Mitoz

Siklin

Kromozomlarn ayrlmas

Kromozom
kopyalanmas

Kopyalanm kromozomlarla hcre

2- Sporadik retinoblastoma ocuklukta tek

gzde ve tek tmr olarak ortaya kar. Bu tipte
kaltlm RB genleri normaldir. Ancak tek bir retina hcresindeki her iki gen de mutasyon geirerek tek tmr olumasna yol aarlar. Tedavisi,
hasta gzn alnmasdr.
Prof. Dr. Beyazt rakolu

ubat 2003 13 BLM ve TEKNK

Gen Te
Kanserde genetiin rol her geen gn daha
fazla anlalyor. Bozuk olan genlerin salamlaryla yedeklenmesi veya etkisiz hale getirilmesi,
kanser gen tedavisinde en byk hedef. Bunun
iin kansere yol aan genetik deiikliklerin ve
mekanizmalarn tam olarak anlalmas gerekiyor. Eldeki bilgiler henz kanserin mutlak tedavisi iin yeterli deil. Gnmzde, cerrahi, kemoterapi, radyoterapi gibi klasik tedavi yntemleri
kanser hcrelerini ldrmeyi hedefliyor. Ancak
tek hedef yalnzca kanserleen hcreleri ldrmek deil, ayn zamanda hcrenin kanserlemesini nlemek; dier bir deyile kanseri kkten
yok etmek. Son yllarda zerinde youn olarak
allan gen tedavisinin hedefi de bu.
DNA, Genler ve Protein Sentezi
Gen tedavisinin temellerini anlayabilmek iin
genlerin yapsnn ve ilevlerinin iyi bilinmesi gerekiyor. Genler, vcutta proteinlerin sentezi iin
gerekli bilgiyi tayor. Genlerin baka bir grevi
de kodladklar proteinler araclyla dier genleri kontrol etmek. Belirli bir proteinin sentezlenmesi iin yetecek uzunluktaki DNA zincirine
"gen" deniliyor. DNA zincirleri, ok sk bir ekilde katlanarak en az yer
igal edecek ekilde, hcre ekirdei ierisindeki kromozom denilen yaplar oluturuyorlar. Hcre blnmesi
srasnda DNA zinciri kendisini kopyalayarak iki yeni DNA zinciri oluturuyor.
Bu DNA zincirleri iki ayr
hcreye giderek genetik ifrenin devamll salanyor.
DNA, kendisini kopyalama gcne sahip olduu gibi kendini onarma zelliine de sahip. Bu zellik sayesinde yapsnda meydana gelen ve mutasyon denilen bozulmalar belli bir snra kadar onarabiliyor. Bu mekanizma, hcrenin kendini korumas
ve normal ilevlerini grebilmesi asndan ok
nemli.
Proteinlerin yapm iin gerekli olan DNA ifresini hcre ekirdeinden alarak ekirdek dna
kartan molekllere "mesajc RNA" (mRNA) deniliyor. mRNA bu bilgiyi ekirdek dnda yer
alan ve "ribozom" denilen hcre ii yaplara tayor. Bu bilgi "ribozomal RNA" tarafndan okunarak proteinler sentezleniyor. Bir hcrede ortalama 40 bin gen bulunuyor. Genlerse binlerce bazdan, dier bir deyile binlerce basamaktan oluabiliyor.
Bir hcredeki protein sentezi ve hcre kontrol olduka karmak. Birok gen etkisiz halde
bekliyor. Bu genlerin hangi mekanizmayla aktif
hale getikleri ya da grevleri tam olarak bilinmiyor. Dier genleri kontrol ettii dnlen genler, kanser oluumunda nemli. zellikle hcre
blnmesi ve bynmesini kontrol eden genler,
kilit pozisyondalar.

BLM ve TEKNK 14 ubat 2003

Gen Tedavi Yntemleri

Gen tedavisi, bozuk olan genlerin yeni DNA
ile deitirilmesi temeline dayanyor. Salkl
genler vcuda genellikle iki ekilde veriliyor.
Bunlardan ilki genlerin hcre ierisine laboratuvar ortamnda yerletirilip bu hcrelerin kiiye
verilmesi. kinci yntemse genin dorudan vcuda verilerek hedef hcreye ynlendirilmesi. Bu
ynlendirme srasnda tayc olarak ii boaltlm ya da etkisiz hale getirilmi virsler kullanlyor. Gen tedavileri hedeflere ve kullanlan stratejiye gre drde ayrlyor. Bunlar "deiim tedavisi", "yok etme tedavisi" , "intihar tedavisi" ve
"immnomodlatr tedavi".
Gen Deiim Tedavisi
Deiim tedavisinin amac, hcre bymesi ve
blnmesini kontrol eden ve mutasyona uram
genlerin salamlaryla deitirilmesi. Mutasyona
urayan bu genler genellikle "tmr basklayc
gen"ler. Bu tedaviyle hedeflenen, apoptozis'in
salanmas, hcre oalmasnn kontrol altna
alnmas ve tmr dokusunu besleyen kan damarlarnn oluumunun engellenmesi. Bu tedaviye
en arpc rnek, mutasyona uram
p53 geninin deitirilmesi. p53 geni hcrelerde protein sentezini,
hcre dngsn, programlanm hcre lmn, yeni
damar oluumunu kontrol
eden bir gen. p53, hcrelerin blnmesini yavalatp
lmlerine yol aarak ar
oalmalarn engelleyen,
yani toplam hcre saysn
kontrol altnda tutan bir gen.
Kanserde en sk karlalan genetik bozukluk, bu genle ilikili.
p53te mutasyon olduu zaman btn bu
kontrol mekanizmalar devre d kalyor ve hcre
bamsz olarak oalmaya balyor. Retinoblastoma denilen bir kanser trnde grlen, RB1
genindeki bozukluk da benzer mekanizmayla kanser oluturuyor. Bu genlerin yenileriyle deitirilmesi kanser tedavisinde nemli bir hedef. Tmr
dokusunda mutasyona uram bozuk genlerin
fazlal nedeniyle hedefteki kanser hcrelerinin
tmne salam geni ulatrmak olduka zor bir ilem. Salam genleri hcrelere tamak iin "vektr" denilen tayclar kullanlyor. Bu vektrler
blnme kapasitesini kaybetmis ve genetik yaplar deitirilmi virsler. Bunun iin genellikle retrovirs, adenovirs ve herpesvirs kullanlyor.
Hedefe ulatrlmak istenilen gen, genetik yaps
deitirilmi olan virsn ilerine yerletirilerek
vcuda veriliyor. Bu virsler hedefe ulatnda
hcreleri enfekte ederek ierisine giriyor. Genetik
yaps deitirilmi olan bu virsler, hcre iinde
oalp hastala yol ama yeteneinden yoksunlar. erdikleri DNA, hcre DNA'sna entegre olarak yeni proteinler kodlamaya balyor. Bylece
hcre ekirdeine, mutasyona uram genin ye-

rine salkl ve grev yapan yeni bir gen yerletirmi oluyor. Hcre ekirdeine yerletirilen genler sayesinde kanser hcrelerinin antibiyotiklere
bile duyarl hale gelmesi salanabiliyor. Genetik
yaps deitirilen hcre, belirlenen bir antibiyotikle karlatnda lyor.
Olumsuz Etkiyi Yok Etme
Yok etme tedavisi, hcreyi kanserletiren
onkogen etkilerin yok edilmesinde kullanlyor.
Bu amala kullanlan yntemlerden biri, hcreye
onkogen benzeri ancak kansere yol amayan bir
"mutant onkogen" verilmesi. Hcreye verilen mutant onkogen daha baskn hale gelerek kansere
yol aan asl onkogenin almasn engelliyor.
Dier bir yntem, hcrede kanser yapan onkogenin protein kodlamasn engellemek. Bu teknikte
hcreye programlanm DNA verilerek zel bir
RNA oluturuluyor. Bu da mutant onkogenin
RNA'sn yok ediyor. Bylece hcre oalmasna
ve kanserlemeye yol aan proteinlerin yapm
engelleniyor. Onkogeni etkisizletirmede zerinde allan baka bir yntemse "antisens mRNA"
teknii. Protein yapm iin onkogenden ald
ifreyi ribozoma tayan mesajc RNA'nn etkisiz
hale getirilmesi, bu tekniin temeli. Hastaya verilen antisens mRNA, hcre iinde onkogenin
mRNA'sna balanarak onu grev yapamaz hale
getiriyor. Bylece onkogenin kodlad protein,
sentezlenemiyor.
Tmr Hcresini Seerek Yok Etme
Normal koullarda hcreleri ldrmeyen ilalarn baz zel genler sayesinde ldrc hale getirilmesi, intihar tedavisinin amac. Bu tedavide,
hcreye verilen genler ilalarn zehirli olmayan
ve "pro-ila" denilen formlarn zehirli, yani "toksik" hale getiriyor. E.coli basilinde bulunan "sitozin deaminaz" (CD) geni, hcre ierisindeki 5-florositozin'i kemoteraptik bir madde olan 5-florourasil'e eviriyor. 5-florourasil, hcre blnmesini engelleyerek hcre lmne yol ayor. CD geni tedavisi, karaciere sram barsak kanserinin tedavisinde baarl sonular veriyor. CD geninin kanser hcrelerine ulatrlmas, bu tekniin kstlayc ynlerinden biri. Dier bir intihar
geniyse herpes virs timidin kinaz (HSV-tk) geni.
Bu gen, herpes virisnn yol at uuun tedavisinde kullanlan "asiklovir" adl ilacn yapsn
deitiriyor. Yaps deien ila hcre DNA'sna
balanarak DNA blnmesini engelliyor. Bylece
hcre lmne yol ayor. HSV-tk ve asiklovir tedavisinin beyin tmrlerinde, karacier tutulumunda ve karn ii kanserlerde etkili olaca sanlyor. Baz kanser ilalarnn etkisini artran intihar genleri de var. rnein E.coli DeoD geni, 6metilprin-2-deoksiribonkleosid'i 6-metilprine
eviriyor. 6-metilprin olduka zehirli bir madde.
E.coli gpt geni bir dizi tepkime sonucunda hcrede 6-tioguaninMP oluumuna yol ayor. Bu madde DNA'nn yap ta olan nkleik asitlerin sentezini engelliyor. 2B1 olarak adlandrlan bir gen-

edavisi
se, hcreyi "siklofofamid" adl kanser ilacna kar ar duyarl hale getiriyor. Siklofofamidin etkisi, bu genle birlikte verildiinde olduka artyor.
mmnomodlatr Gen Tedavisi
mmnomodlatr gen tedavisi hcrenin yabanc cisimlere kar verdii cevab artran, yani
baklk sistemini etkin hale geirip glendiren bir tedavi yntemi. Bu tedavide basamak
var. lk olarak, laboratuvar koullarnda kanser
hcrelerine istenilen gen yerletiriliyor. Daha
sonra bu hcreler vcuda yeniden veriliyor. Son
olarak da, genetik deiime uratlan bu hcrelerin baklk sistemini harekete geirmesi bekleniyor. Bu amala ilk olarak tmr hcreleri
radyasyona maruz braklyor; bylece oalma
yeteneklerini kaybediyorlar. Etkisiz hale getirilen
bu hcrelerin iine baklk sistemini ekinletirecek "sitokin" adl moleklleri kodlayan genler
yerletiriliyor. Bu yntemde kanser hcreleri iine yerletirilen sitokinler, genellikle IL1, IL2,
IL4, IL6, IL7, IL12, ve JE/MCP1 (SCYA2). ekirdeinde sitokin genleri tayan bu inaktif kanser
hcreleri hastann cilt altna veriliyor. Bu hcreler vcutta baklk sistemini uyandrarak tmre kar sava balatyorlar. Vcut, tmr antijenleriyle karlatnda ok daha gl mcadele
edebiliyor; yani bir bakma kansere kar baklk gelitiriyor.
Baklk sisteminin kanser hcrelerini daha
abuk tanmlayp sava daha abuk balatmas
iin uygulanan bir dier yntem "ko-stimlatr"
proteinlerin kullanlmas. Kanser hcrelerinin ba-

klk sistemi tarafndan alglanabilmesi iin ilk

basamak, bu hcrelerin kendilerine zg ve antijenik zellik gsteren, genellikle protein yapsndaki paralarnn kandaki T-hcrelerine sunulmas. T-hcrelerine sunulan bu kanser hcre proteinleri hcre yzeyinden balayarak ekirdee kadar ulaan bir dizi zincirleme tepkimeye yol ayor. Bu tepkimeler sonucunda T-hcre ekirdeindeki bir dizi gen aktif hale geerek, baklk
sistemini harekete geiren birok "sitokin"in retilmesine yol ayor. T-hcresine sunulan kanser
antijeni ne kadar kuvvetli alglanrsa, yol at
tepkime de o kadar gl oluyor. Buna bal olarak da baklk sisteminin gc artyor. Ko-stimlatr tedavinin amac, T hcresine sunulan
kanser antijenlerinin daha gl alglanmasn
salamak. Kanser hcrelerinin, T hcreleri tarafndan antijen, yani yabanc olarak alglanan blgelerine ko-stimlatr denilen zel yapdaki proteinler yerletiriliyor. Kanser antijenlerinin yanna ko-stimlatr protein yerletirilince T hcreleri kanser hcrelerini daha abuk tanmlyor ve
baklk sisteminde ok daha gl bir uyar
meydana geliyor. zel yapdaki bu ko-stimlatr
proteinlerin sentezlenmesi iin hcreye farkl
genler yerletiriliyor. Laboratuvar koullarnda
zel ileme tabi tutulan kanser hcreleri etkisizletirilerek, ilerine ko-stimlatr protein geni
yerletiriliyor. Bu hcreler kiiye verildiinde, vcutta ok etkili bir kanser sava balatyorlar.
mmnomodlatr gen tedavisindeki ama,
baklk sistemini kontrol derek vcutta kansere kar zel bir diren gelitirmek. Bu tedavi

Kanser Tedavisinde Gncel Yaklamlar:

Hedeflenmi Tedaviler
.

Her ne kadar tm tedavilerin, zerinde etkilerini gsterdikleri hedefleri olduundan "hedeflenmi tedavi" yanl bir isimlendirme gibi gzkse de burada vurgulanan, ilacn kanserin geliiminde ya da ilerlemesinde nemli bir rol olduu dnlen zgn molekle ynelik olarak
gelitirilmesi. Meme kanseri tedavisinde, strojene kar olan zellikleri nedeniyle sklkla kullanlan tamoksifen gibi rnekler balamnda, bu
kavram kanser tedavisi iin yeni deil. Ancak
aratrmaclar, belirli bir alma (reseptr) iin
daha yksek zgnlkte ilalarn gelitirilmesi
dorultusunda urayorlar. rnein, birok kanser trnde epidermal byme faktr almac
yksek oranda retildiinden, bu almac kilitleyen molekller gelitirilmi bulunuyor.
Hedeflenmi tedavilerin geleneksel olanlar
karsndaki en belirgin stnlkleri, kanserli olmayan hcreler iin daha az toksik olmalar. rnein imatinip mesilat adl molekl sadece, kronik miyeloid lsemi geliimine yol aan kromozom dzensizlii nedeniyle retilen mutant tirozin proteininin etkinliini engellemiyor. Bunun
gibi onlarca hedeflenmi tedavi, ya kanser hcre-

lerinde daha bol bulunan molekllere ya da kanser hcresinin geliimi iin normal hcrelere gre daha nemli olan srelere ynelmi durumda.
Kanser hcrelerinin birok tedaviye diren
gelitirmelerini salayan hzl mutasyon kapasiteleri ve tmre yol aan biyolojik srelerin oulluu gz nne alndnda, daha etkili klinik
yantlar iin kombinasyon tedavilerinin gndeme
gelmesi olas. Dk yan etkileri, bu ilalarn
kombine edilme olasln destekliyor.
Kimi ilalarla yaplan almalarda olumsuz
sonularla karlalabilse de; damarlanmay nleyici tedaviler, monoklonal antikorlar, tmr
alar, imnotoksinler gibi birok snftan ok
eitli molekl, gelecein etkin antikanser tedavi adaylar olarak saysz klinik ve deneysel almada denenerek gelitirilmekte.
Dr. Kaya Bilgvar
M.. Salk Bilimleri Enstits
Kaynaklar
www.medscape.com/view program/2132
Clin Cancer Res. 2002;8:935-942
Expert Opin Invest Drugs 2002;11:1447-1465
www.the-scientist.com/yr2002/oct/research 021014.html

yntemleri bir bakma vcudu kansere kar alamak olarak kabul ediliyor. Hcrelere eklenen
genlerin kontrol, hedefe ulatrlmalar ve burada grevlerini yapmalarn salamak, gen tedavisinin en kritk basamaklar. Bu basamaklar ne derece iyi denetlenirse kansere kar o denli baarl sonular alnacak.
Genetik Profilin nemi
Kanser hastalarnn genetik profilinin karlmas da nemli. Kanser tedavisinde kullanlan
ilalarn etkinliini belirleyen nemli bir faktr,
kiinin genetik yaps. "Farmakogenetik" bilimi,
insan genlerini inceleyerek kiilerin deiik ilalara kar cevabn belirliyor. Siklofosfamid denilen
bir kanser ilacnn etkili hale gelmesi iin vcutta
deiim geirmesi gerekiyor. CYP3A4 ve CYP3A5
genlerinde bozukluk olan meme kanserli kadnlarda bu ila vcutta etkili hale gelemiyor. Bu hastalarn kannda, deiime uramam olan siklofosfamid dzeyi yksek oluyor. Bu nedenle siklofosfamid, etkisini yeterince gsteremiyor ve bu hastalarda beklenen yaam sresi, genetik yaps normal olan kadnlara gre daha ksa. Buna benzer
dier bir gense GSTM1. Bu gen, ilalarn ykmna yardmc olan proteinleri kodluyor. GSTM1 geninde deiiklik olduu zaman kanser ilalarnn
ykm yavalyor. Hcre iinde daha uzun sre aktif halde kalan ilacn kanser hcreleri zerindeki
etkisi de daha uzun sreli ve etkili oluyor. GSTM1
geninde deiiklik olan meme kanserli kadnlarn
yaam sreleri, dierlerine gre iki kat daha
uzun. Kanser ilalarnn, yani kemoterapinin etkinliini belirleyen faktrlerden biri de, ilalara
kar diren gelitirilmesi. MDR1 geni tarafndan
kodlanan P-glikoprotein (PGP), kanser ilalarn
hcre dna pompalyor. Bu nedenle ilalar yeterince etki gsteremiyorlar. MDR1 geninde yaplan
deiiklikler PGP yapmn engelliyor. Hcrede yeterince PGP bulunmaynca, ilalar dar atlamyor ve gerekli etkiyi gsterene kadar hcre iinde
kalyorlar. MDR1 geni mutasyona urayan hastalarn kemoterapiye cevap verme oran, dierlerine
gre ok daha yksek.
Genetik ifrenin aydnlatlmasyla birlikte kanser hastalnn mekanizmas ve tedavisi konusunda nemli ilerlemeler salanyor. "nsan Genom
Projesi"yle genlerin haritas kartlarak yaamn
srlar her geen gn daha fazla anlalyor. Halen
kanser tedavisinde uygulanan tedavi yntemleri
kanser hcrelerini yok ederken salkl hcrelere
de zarar veriyor. Kanser hcrelerinin ilalara kar direnci de gz nne alndnda kanser kesin
tedavi edilebilen bir hastalk olmaktan henz
uzak. Gen tedavisiyle kansere kesin zm ok
yakn bir gelecekte mmkn grnmyor. Fakat
son yllarda katedilen aamalar olduka umut verici. Yalnzca kanser hcrelerini etkileyen, salkl hcrelere zarar vermeyen ilalar zerinde allyor. Modern tedavi yntemlerindeki asl hedefse
hcrelerin kanserlemesini engellemek, yani hastaln kkenini tedavi etmek.

ubat 2003 15 BLM ve TEKNK

en Sk grle
emzirmek, meme kanserine kar koruyucu bir faktr. Otuz lkede yaklak 50 bin kanserli ve 95 bin salkl
kadn zerinde yaplan bu almada
emzirme sresinin uzunluu meme
kanseri grlme olasln azaltyor.
Ailede meme kanseri olmas, hi doum yapmam olmak, erken yata
adetten kesilmek ve ileri ya, meme
kanseri riskini artran faktrler arasnda.

Tan

Meme Kanseri
Cilt kanserinden sonra kadnlarda
en sk grlen kanser tr meme kanseri. Meme kanseri, kadnlarda akcier kanserinden sonra lme en sk
neden olan kanser tr. statistiklere
gre ABD'de her yl 200 bin civarnda
kadna meme kanseri tehisi konuluyor. Bu hastalarn 40 biniyse bu hastalktan hayatn kaybediyor. Meme kanseri erkeklerde de grlyor ama olduka nadir olarak. Meme kanseri st
reten ya da st tayan kanallardaki
hcrelerden kken alyor. Bu hcrelerin kontrolsz bymesi kansere yol
ayor.
Meme kanserlerinin onda birinde
genetik bir bozukluk tespit ediliyor.
Genellikle BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki mutasyon, yani yapsal bozukuluklar meme kanserine yol ayor.
Genlerdeki yapsal bozukluklar annebabadan geebiliyor. Yani kaltmsal
faktrler de meme kanserinin oluumunda rol oynuyor. Ancak meme kanserinin nedeni tam olarak bilinmiyor.
Meme kanserinin yenilen gdalar ya
da kiinin yaam tarzyla ispatlanabilmi bir balants yok. "Lancet" dergisinde yaynlanan bir aratrmaya gre
BLM ve TEKNK 16 ubat 2003

Meme kanserinde doktora bavuru

nedeni genellikle memede kitle ele
gelmesi. Nadir durumlardaysa, rutin
kontrollerde ya da periodik mamografi tetkiki srasnda rastlantsal olarak
tan konuluyor. Hastaln tans iin
ilk ve en nemli basamak, meme muayenesi. Her kadnn belirli aralklarla
kendisini muayene etmesi neriliyor.
Tabii tek bana bu yeterli deil. Birok merkezde, 40 ya sonras iin ylda bir kez doktor kontrol ve mamografi neriliyor. Memede kitle saptandnda bunun kanser olup olmadn
anlamak iin biyopsi yaplyor. Kitlenin kanser kmas durumunda, yerleim yeri, bykl ve yaylm varlnn tespit edilmesi nemli. Kotukalt
lenf bezlerine ya da baka organlara

yaylmam olan, meme dokusuyla snrl kanserlerde 5 yllk yaam ans

%97. Meme kanserinin seyrini etkileyen tek faktr, yaylm deil. Tmrn
bykl de nemli. Kk tmrlerde tedavi ve yaam ans daha yksek. Hcre tr de nemli. Baz hcre
trlerinde ok daha hzl byme ve
yaylm grlyor. Yava byme gsteren kanser trlerinde tedavi daha
baarl. strojen gibi baz hormonlara duyarl kanserlerde hormonal tedavi olduka baarl sonular veriyor.

Meme Kanserinin
Tedavisi
Meme kanseri, tedavi ans yksek
kanserler arasnda. En sk tedavi ekli
cerrahi. Cerrahi tedavideki asl hedef
kanserli dokuyu karmak. Tmr kkse ve yaylm phesi yoksa memenin tmyle alnmas gerekmiyor. Tmr, komuluundaki az miktardaki
salkl dokuyla beraber kartlabiliyor. Ancak, meme kanserinin cerrahi
tedavisinde genellikle meme dokusunun tm alnyor. Ayn zamanda koltukalt lenf bezecikleri de kartlarak
yaylm olup olmad, mikroskop altnda inceleniyor. "Sentinel lenf bezi"
biyopsisi yeni gelitirilen teknikler-

en kanserler
den. Bu teknikte tm lenf bezeciklerinin kartlmas yerine, yalnzca kanser hcrelerinin yayld lenf bezecikleri kartlyor. Sentinel lenf bezi,
kanserin ilk yayld lenf bezesine verilen ad. Ameliyat srasnda tmr evresine zel bir boya veriliyor. Bu boya
akarak sentinel lenf bezine, yani yaylm olmas durumunda kanser hcrelerinin ilk olarak gidecei blgeye gidiyor. Ameliyat srasnda bu boyann
izledii yol gzlenerek sentinel lenf
bezi kartlyor. Bu lenf bezinde kanser hcresine rastlanmazsa baka koltuk alt lenf bezi kartlmyor.
Eer kanser meme dna yaylm
gstermise ameliyata ek olarak radyoterapi ya da kemoterapi uygulamak
gerekiyor. Ameliyatta alnan meme dokusunun, zel kimyasal maddelerle
boyanarak yaplan mikroskopik incelemesinde tmr hcrelerinin tipi anlalyor. Bu zel iaretleme sayesinde
hcrelerdeki hormon alglayclar tespit ediliyor. zellikle, kadnlk hormonlar olan "strojen" ve "progesteron" alglayclarnn varl aratrlyor. ncelenen kanser hcrelerinde,
bu hormonlara kar almalarn varl tedavi eklini deitirebiliyor. Yaylm olduu dnlen kanser vakalarnda bu alglayclar bloke eden ilalar kullanlyor. Bylece kanser hcrelerinin strojen ya da progesteron tarafndan bymesi engelleniyor.
Gen tedavisi, meme kanserinde deney aamasnda olan tedavi yntemi.
Ama, salkl genin hedefe ulatrlp,
hcrelerin salkl blnmesini salamak. 1990'larn banda uygulanan
gen tedavisinde ilk olarak hastalkl
hcre, kiiden alnarak ayklanyor.
Daha sonra laboratuvar ortamnda bu
hcrenin iine salkl gen verilerek
hcre ekirdeine entegre ediliyor.
Yeniden ekillendirilen bu hcre, sonra kiiye geri veriliyor. lerleyen teknolojiyle birlikte gen tedavisi de deiim gsterdi. Hcreleri vcut dnda
deitirmek yerine salkl genleri vcuda vererek, bu genlerin hcre iindeki bozuk genlerle deiimi saland.
Vcut iinde hedefe ulaana kadar

Meme kanseri kaynak hcrelerinin NASAya ait bir biyoreaktrde 49 gn tutulduktan sonraki grnmleri.
Mikrotayc krecikler (okla gsteriliyor) zerinde tmr hcreleri topluluu (stte). Resmin daha da
bytlm halinde (altta) meme kanser hcreleri, mikrokrecik zerinde hcre snrlar ve krecikten
boyutlu yaylmlaryla grlyorlar.

genleri tamak iin genellikle virsler

kullanlyor. Son yllarda genler "lipozom" denilen kk keseciklerin iine
yerletiriliyor. Kan dolamna verilen
bu lipozomlar, hedef hcrelere giderek hcre iine giriyor. Lipozom klf
burada yrtlarak gen, ekirdee geiyor.
Meme kanserindeki genetik bozukluklar youn olarak aratrlyor. Meme kanseriyle balants yeni kefedi-

len bir gen, "BAP1". BAP1 geni bir tmr basklayc gen ve BRCA1 dzeyini kontrol ediyor. BAP1 geninde mutasyon olunca BRCA1 dzeyi artyor.
BRCA1, hcre oalmasn artran ve
meme kanserine neden olan bir protein. Bozuk olan BAP1 geninin salkl
genlerle deitirilmesi ya da BRCA1
proteininin bloke edilmesi, meme kanserinin tedavisinde deneysel aamada
kullanlan bir yntem.
ubat 2003 17 BLM ve TEKNK

Akcier Kanseri
Akcier kanseri, kanser trleri arasnda dnya genelinde lme en sk
neden olan tr. ABD'de her yl 170 binin zerinde yeni akcier kanseri tans konuluyor. Yine bu lkede her yl
160 bin civarnda insan, bu hastalk
nedeniyle kaybediliyor. Akcier kanserlerinin %90' sigara kullanmna
bal geliiyor. Ancak akcier kanserlerinin %10'uysa hi sigara imeyen
kiilerde grlebiliyor. Akcier kanseri, olduka ldrc bir hastalk. Bu
hastala yakalananlarn ancak %15
kadar 5 yl yaayabiliyor. Akcier
kanserleri hcre trne gre kabaca
"kk hcreli" ve "kk hcreli olmayan" diye ikiye ayrlyor. Akcier
kanserlerinin %20'si kk hcreli.
Bu iki hcre tr, onkogen aktivitesi,
genetik mutasyonlarn belirginlii ve
bunlara bal biyolojik davranlarda
farkllk gsteriyor. Son 30 ylda akcier kanserinin tedavisinde ok fazla
bir ilerleme kaydedilmedi. Be yllk
yaam beklentisi 1970 ylnda %7 civarndayken gnmzde ancak %14'lere
ykselebildi. Hastaln nedeni tam
olarak bilinmiyor. Tm kanserlerde olduu gibi akcier kanserinde de tmre neden olarak, onkogen ya da
basklayc genlerdeki mutasyonlar
gsteriliyor. Kk hcreli akcier
kanserinde 5, 10 ve 22 numaral kromozomlarda yapsal bozukluklar grlyor. Ayrca 3, 4, 8, 9, 6, 9 ve
19'uncu kromozomlarda mutasyon
her iki hcre tipinde de saptand. Yapsnda bozukluk olan genlerin saysysa, 22 olarak belirlendi. Bunlar arasnda K-ras, Erb-B1 (EGFR), Erb-B2
(HER-2/neu), myc, raf, bcl-1, bcl-2,
cyclin D1, Bcl-2, fms, rlf, Kit/SCF ve
GRP/GRP alglayc genleri var. Bu
genlerde mutasyonlara neden olan
faktrlerden en nemlisi, sigara kullanm.

nsan akcier kanseri hcrelerinin

grnm. Mikrotbl andaki
olaanst deiim ve hcre ekirdeinin
ykm dikkat ekiyor. Mikrotbl
andaki deiim geriye evrilemiyor ve
bylece blnmeyi engelleyerek hcrenin
lmne yol ayor.

rak gs kafesi ve akcierlerin 5mm

ya da daha ince kesitsel grntlerini
alnyor. Son yllarda sklkla kullanlan dier bir yntemse "bronkoskopi".
Fiberoptik grntleme sistemine dayal bu yntemde ince bir boruyla nefes borusundan girilerek akcierlerin
iini dorudan grmek mmkn. Buradan balgam rnei ya da doku paras da alnabiliyor. Bu rnekler mikroskop altnda inceleniyor. Bylece
akcier kanserinin kesin tans konulup hcre tipi anlalyor. Akcier kanserinin erken tans nemli. Akcier
dna kmayan tmrlerin tedavisi
daha kolay. Kk hcreli akcier
kanseri genellikle tan annda akcier
dna yaylm oluyor. Bu tip tmrler ok saldrgan davranyor ve erken
dnemde hzl yaylm gsteriyor. Kk hcreli akcier kanserinin tedavisinde ameliyat, genellikle tek bana
yeterli deil. Bu kanser trnde ameliyat sonras kemoterapi vermek gerekiyor. En sk kullanlan kemoterapi
protokol, sisplatin ve etoposid kombinasyonu. Kk hcreli akcier
kanseri ilk bata kemoterapiye duyarl olsa bile daha sonra hcreler %90
orannda ilaca diren kazanyor. Kk hcreli olmayan akcier kanserleri, skuamz hcreli kanser, adenokarsinom ve byk hcreli akcier kanseBir gariplik yok mu?

Tan ve Tedavi
Akcier kanseri, uzun sren ksrk, kanl balgam, kilo kayb ve ate
gibi belirtiler verebiliyor. Tan iin ilk
yaplmas gereken, bir akcier filmi
ektirmek. Akcier kanseri kukusu
varsa ileri inceleme yaplyor. Bilgisayarl tomografi bunlardan biri. Tomografi incelemesiyle, X-nlar kullanlaBLM ve TEKNK 18 ubat 2003

Sol akcierde normal d bir opaklk grlyor.

ri olarak ayrlyor. En sk grlen tr adenokarsinom. Bu trn de biyolojik davran benzer olduu iin
bunlar "kk hcreli olmayan akcier kanseri" olarak adlandrlyor. Kk hcreli olmayan akcier kanserlerinin tedavisinde ilk olarak, eer tmr kartlabilecek byklkteyse
cerrahi uygulanyor. Buna ek olarak
radyoterapi veriliyor. Tmr kartlamayacak kadar byk ve yaygnsa kemoterapi uygulanyor. Kemoterapi
protokollerinde en sk kullanlan ilalar sisplatin, karboplatin, paklitaksel,
docetaksel, gemsitabin ya da vinorelbin. Kemoterapiye dirente en nemli
molekllerden biri "NF-kB" proteini.
Kemoterapi bu proteini aktif hale geiriyor. Aktif hale geen NF-kB proteini, hcrelerin kemoterapiye yani kanser ilalarna kar direnli hale gelmesine yol ayor. Bu protein etkisiz hale getirildiinde kemoterapiye diren
azalyor ve ok dk doz kullanm
yeterli olabiliyor. Bu da kemoterapiye
bal yan etkilerin nemli lde azalmas demek.
Kanser hcrelerinin bir sre sonra
tm geleneksel tedavi eitlerine diren gelitirmesi ve kuvvetli yan etkileri nedeniyle, yeni tedavi yntemleri
zerinde allyor. Kanser oluumunun molekler temelleri ve mekanizmas anlaldka, hedefe ynelik kktenci tedavilerin gelitirilmesi olas hale geldi. Kanser hcrelerindeki proteinleri etkisiz hale getiren eitli tedavi
yntemleri var. Protein kinaz blokrleri, antisens oligonkleotidler, antisinyal ileti moleklleri, yeni tedavi
yntemlerinden yalnzca birka. Bu
tedavi yntemleri akcier kanserinin
etkili tedavisi iin byk bir umut tarken yan etki profili de kemoterapiye gre daha dk.

Akcier Kanserinin
Tedavisindeki Yenilikler
Akcier kanserinin tedavisi hastaln tehis edildii andaki evresine, yani yaylm durumuna bal. Erken dnemde yakalanan, evre I ya da II denilen kanserlerde tedavi, ameliyatla tmrn karlmas. Fakat genellikle
hastaln tans ileri evrelerde, yani
kanser lenf bezlerine ya da dier organlara yayldnda konulabiliyor. Bu
durumdaysa kemoterapi, radyoterapi
ya da her ikisi birlikte uygulanyor.
Ancak ileri evredeki hastalarn %90'ndan fazlas, ksa sre ierisinde kemoterapiye diren kazanyor ve hastala
yenik dyor. Kemoterapide kullanlan deiik ilalarn eitli kombinasyonlarda uygulanmalar da bu kiilerde yaam sresini belirgin lde
uzatmyor. Bu nedenle son yllarda
klasik kemoterapi ilalarnn dnda,
hedefe ynelik ok zel tedavi yntemleri gelitirilmekte.
Tmr hcrelerinin bymesine
yol aan eitli moleklleri bloke eden
zel ilalar gelitiriliyor. Bunlardan biri ZD1839, ya da dier adyla "Iressa".
Tmr hcrelerinin bymesi iin gereken molekllerden biri, epidermal
byme faktr. Epidermal byme
faktr zel bir almaca balanarak
grevini yapabiliyor. ERBB1 olarak
da bilinen bu zel alma, Iressa tarafndan bloke ediliyor. Bylece kanser
hcrelerinin oalmas engelleniyor.
Bu ila halen akcier, meme ve barsak kanserinin tedavisinde deneme srecinde. Epidermal byme faktr almacn bloke eden dier ilalar OSI774 (Tarceva), ve cetuximab (Erbitux,
C225). Deneme aamasnda olan
C225, epidermal byme faktr almacn bloke edebiliyor. OSI-774 ise epidermal byme faktr alglaycsn inaktif hale getiren ve
az yoluyla verilebilen dier
bir kk molekll ila. Bu
ilalarn yan etki profilinin anlald faz I denemeleri byk
lde tamamland. Etkinlikleriyse faz II deneylerinden kacak sonulara gre belirlenecek.
Tmr dokusunda yeni damar oluumunu engelleyerek
dokunun kanlanmasn bozmak

ve bylece tmr yok

etmek, dier bir yeni
tedavi yntemi.
milimetreden fazla
byyen tmrlerin
beslenmesi iin yeni
kan damarlarna ihtiya var. Byyen
tmr kitlesinde,
"anjiyogenez" denilen yeni damar oluum srecini engelleyen ilalar gelitirildi. Bunlardan bazlar damar byme almalarn bloke ederek byme
faktrlerinin buraya yapmasn engelliyor. Antikor yapsnda olan "Bevacizumab" damar geliimi iin gerekli
olan byme faktrlerinin yapt almalar bloke ediyor. Bylece damar
bymesi ve oluumu engelleniyor.
Faz II deneylerden kan ilk sonular
olduka baarl. Damar geliimini
salayan byme faktr VEGF'nin
baland Flk-1 alglaycs, "SU5416"
adl ila tarafndan bloke ediliyor. Bu
ila da tmr kitlesinde yeni damar
oluumunu engelliyor. Ayn mekanizmayla etki eden dier ilalarsa
SU6668 ve ZD4190. "Matrix metalloproteinase" (MMP) adl proteini engelleyen ilalar da tmr yok edebiliyor. BB2516 ve BMS-275291 adl ilalar, bu proteinin gruptan. Kpekbal
kkrdandan elde edilen "Neovastat"
adl ilasa, ilerlemi akcier kanserinin tedavisinde deneme aamasnda.
Akcier kanserlerinin ilerlemesinde etkili olan proteinlerden biri de
"nropeptidler". Nropeptidler zel
alglayclara balandklarnda hcre
ierisinde bir dizi zincirleme tepkimeye yol ayorlar. Bu tepkimeler sonucunda diasilgliserol (DAG), protein kinaz-C (PKC) ve tirozin kinaz gibi molekller etkinleiyor ve kanser hcreleri hzla byyor. Protein kinaz-C'yi

bloke eden " ISIS 3521" adl

ila, akcier kanserinin tedavisinde kullanlan yeni ilalardan.
Mutasyona uram tmr basklayc "p53" genine ynelik tedaviler,
akcier kanserine dier bir umut kaps.
Normal
koullarda
hcrenin kontrolsz oalmasn nleyen p53 geni mutasyona uradnda, hcre blnmesi yeterince kontrol edilemiyor ve hcreler
kanserleiyor. Adenovirs iine yerletirilen normal p53 genleri, bu virs sayesinde tmr dokusuna ulatrlabiliyor. Bu virsn bronkoskopi sayesinde dorudan kanser dokusuna verilmesi zerinde allyor. Etkinletiinde kanser oluumuna yol aan onkogenlerdeki bozukluklar da akcier
kanserlerinde grlyor. K-ras onkogeninde mutasyonlar, akcier adenokarsinom
vakalarnn
yaklak
%30'unda mevcut. Ras geni aktif hale
getiinde hcrelerde bir dizi tepkime
balayarak, hcre oalmas ve bymesi hzlanyor. Bu genin etkinletirdii molekllerden biri olan "Ras proteini"ni bloke eden "R115777", ileri
evre akcier kanserinin tedavisinde
deney aamasnda kullanlyor.
Btn yeni tedavi yntemlerine
karn akcier kanserlerinin ancak
%10-15'i tedaviye olumlu cevap veriyor. Bu nedenle hastal nleyici yntemler zerinde de allyor. Son yllarda retinoik asit, yani "A vitamini"nin koruyuculuu zerinde de duruluyor. Dzenli olarak A vitamini tketen kiilerde daha az akcier kanseri grldne ait raporlar var. Ancak
henz bu tez tam olarak kantlanabilmi deil. En nemli korunma yntemi sigaradan uzak durmak. Zehirli
kimyasallardan korunmak da
Yeni teknikler akcier
nemli. Erken tany mmkn
kanserinin erken tans,
klan modern yntemlerin gelitedavisi ve lmlerin
nlenmesi iin umut
tirilmesi de nemli. Bu yntemvaadediyor.
lerin son derece hassas olmalarnn yannda kiiye verebilecei zararn da en az olmas gerekiyor. Teknolojik gelimeye paralel olarak tan ve tedavi yntemlerinin ilerlemesiyle ileride
belki de akcier kanserinin tedavisi zatre tedavisi kadar kolaylaacak.
ubat 2003 19 BLM ve TEKNK

Prostat Kanseri
Prostat kanseri erkeklerde en sk
grlen kanser tr. ABD'de her yl
yaklak 200.000 erkee prostat kanseri tehisi konuluyor ve 40.000'i bu hastalktan lyor. Prostat kanseri genellikle ileri yalarda grlyor. nsan hayatnn uzun olduu lkelerde grlme
skl daha fazla. Bir erkein yaam
boyunca prostat kanserine yakalanma
olasl 5-6 da bir. Elli yan zerindeki erkeklerin %40'nda mikroskobik
dzeyde, yani muayene ya da dier tetkiklerle anlalamayacak kadar kk
prostat kanseri olduu dnlyor.
Yetmibe ya zerinde yaplan otopsi
almalarnda bu oran %75 civarnda.
Ancak mikroskopik olarak prostat kanseri grlmesi, kiinin mutlaka bu hastala yakalanaca anlamna gelmiyor.
Yaplan taramalarda klinik olarak tehis edilebilen prostat kanseri oran yaklak %8 civarnda. Ancak yaam sresi
uzadka bu hastala yakalanma oran
artyor. Prostat bezi yalnzca erkeklerde bulunan bir yap. Prostat, idrar kesesinin hemen knda ve d idrar kanalnn (retra) balangcnda bulunuyor. Prostat bezinin salglad birtakm molekller, d idrar kanalnda meniye kararak dar atlyor. Bu molekller menideki spermleri destekleyici
rol oynuyor. Prostat kanseri, prostat
bezindeki salg hcrelerinin kontrolsz
bymesine bal. Genellikle prostat
bezinin d ksmndaki hcrelerden olmak zere, prostatn her blgesinden
geliebiliyor.

Prostat kanseri iin

dondurarak ameliyat yntemi.

muayene. Muayene srasnda prostatn

sert olmas ya da zerinde nodller
(kk yumrular) ele gelmesi kukulandrc bulgular. Ancak tek bana
muayenenin tmyle normal bulgular
vermesi, kanser olmad anlamna da
gelmiyor. Tanda ikinci basamaksa
kan tetkiki. Kanda baklan ve prostat
bezine zel bir protein olan "prostatspesifik antijen" (PSA) prostat kanserinin tansnda yardmc tetkiklerden
biri. PSA, 33 bin dalton arlnda ve
prostat hcreleri tarafndan salglanan
bir glikoprotein. Erikin bir erkekte
normal snr 0-4 ng/ml. PSA'nn bu
snrn zerine kmas prostat kanserini dndren bir bulgu. Fakat tek
bana PSA'nn yksek olmas da kesin tanya gtrmyor. Bazen prostatn ar byd durumlarda ya da
iddetli prostat enfeksiyonunda PSA
ykselebiliyor. Prostat kanseri tansn

BLM ve TEKNK 20 ubat 2003

Tedavi
Tm kanser trlerinde olduu gibi
prostat kanserinde de tedavi plann belirleyen faktr, tmrn yaylma derecesi. Ultrason, akcier filmi, tomografi
ve kemik sintigrafisi gibi tetkiklerde
prostatn dna kmayan bir tmr tehis edildiinde, hastann yana ve genel salk durumuna gre ameliyat ya
da radyoterapi neriliyor. Yalnzca
prostat bezine snrl kanserde en iyi sonu, cerrahi yntemle alnyor. Cerrahi
yntemde prostat bezi, evresindeki

Prostat

PSA
saym

Tan
Prostat kanserinin ok deiik belirtileri var. drar yapmada glk, idrarda kanama, zor idrar yapmak, srt
ve bel ars gibi ikayetler, prostat
kanserinin belirtilerinden. Tabii bu belirtilerin olduu her erkek prostat
kanserine yakalanm demek deil.
Prostat bezinin iyi huylu bymesi, idrar yolu iltihab, romatizmal hastalklar da ayn belirtileri verebiliyor. Yalnzca prostat kanserine zg bir ikayete yol amad ve ileri yalarda ok
sk grld iin, 50 ya stndeki
tm erkeklerin, ikayeti olsun ya da
olmasn ylda bir kez mutlaka roloji
uzmanna muayene olmas gerekiyor.
Tan iin en nemli ilk basamak

kolaylatran dier bir tetkik de

transrektal ultrasonografi. Ultrasonda pheli bir nodl grlmesi prostat
kanserini dndrr. Kesin tan
prostat biyopsisiyle konulur. Prostat
bezindeki nodlden ya da dier blgelerden zel bir ineyle kk paralar
alnyor ve mikroskopta inceleniyor.
Mikroskobik inceleme sonucunda
kanser olup olmad anlalyor. Kanser tans konulursa, bu sefer yaylm
olup olmadn anlamak iin ileri tetkik olarak tomografi ve kemik sintigrafisi yaplyor. Prostat kanseri, ilk
olarak komuluundaki lenf bezeciklerine srama yapyor. En sk uzak
sramasnysa kemiklere yapyor.

kan

Prostat

Prostat

Parmakla
Muayene

Transrektal
ultrason sondas

Sonda

Prostat kanserinin erken belirlenmesi iin l tan yntemi: Parmakla rektal muayene, prostat spesifik antijen
(PSA) taramas ve transrektal ultrasonlu prostat biyopsisi. A: Parmakla muayene iin hasta gvdesinin stn
muayene masasnn zerine bacaklaryla doksan derece eim yapacak biimde yatrr, ayaklarn 60 cm kadar
aar ve dizlerini hafife krar. Normal prostatn yumuakl kk parmaa dedirilen baparman yumuakl
kadardr. Prostat daha sertse ya da ayr nodller hissediliyorsa kanserden phelenilmeli. B: Kanda PSA dzeyi
immn taramayla belirlenebilir ve genellikle yala ortaya kan prostat kanserinde yksek dzeylerde belirlenir.
C: Transrektal sondayla ynlendirilmi biyopsi iin hasta yan yatrlr ve ultrason sonras yavaa rektuma
sokulur. Prostat biyopsileri sondann ucundaki bir biyopsi tabancas araclyla da izlenebilir.

kapslle birlikte alnyor. Eer tevre blgesi

mr mikroskopik olarak prostat
drar kanal
(kukulu alan grnmyor)
dna kmamsa, cerrahi tedavi
tam baarl kabul ediliyor. Yetmi
yandan sonra tehis edilen prosTm kanser trlerinde oltat kanserlerinde erken evrede biduu gibi prostat kanserinde
le cerrahi yntem nerilmiyor.
de gen tedavisi denenmeye
Prostat kanserinin ok yava ilerbaland. California niversiledii gz nnde bulundurulurtesi'nde son yllarda yaplan
sa, erken evrede tans konulan
bir almada " Leuvectin"
bir kanserin yaylm gstererek
adl bir ila gelitirildi. Lelmcl hale gelmesi yaklak 10uvectin dorudan prostat be15 yl alyor. Yetmi yandaki erzine uygulanyor ve vcudun
Rektum eperi
keklerde beklenen yaam sresi
kendi baklk sistemini habu sreden daha ksa kabul edilirekete geirerek kanser hcHipo-yansmal alan
yor. Yani, 70 yandaki bir erkein
relerinin ldrlmesine yol
(kansere rastlanmad)
drar kanal
erken evre prostat kanserinden
ayor. Leuvectin, baklk
PZ/TZ kavanda,
iyi huylu
dolay lme olasl, kalp ya da disistemindeki beyaz kan hcyi huylu kist
hiper-yansmal
er nedenlerden lme olaslnrelerinin oalmas iin gekirelenme
dan daha dk. Dier taraftan,
rekli olan interlkin II (IL-2)
ameliyata bal geliebilecek
gibi molekllerin genlerini
lm, idrar tutamama, ereksiyon
etkinletiriyor. Bu tedavinin
kayb gibi komplikasyonlar, dk
nemli bir yan etkisi yok. Teoranda da olsa, var. Bu nedenle
davi baladktan bir sre
70 ya ve zerindeki kiileri amesonra kandaki PSA dzeyi
liyat etmenin, beklenen ortalama
nemli lde dyor. PSA
yaam sresini artrmayaca gibi,
dzeyi, hastaln takibi iin
evresel blge
kiinin yaam kalitesini de drenemli. PSA'nn dmesi
hastaln gerilediini gstebilecei dnlyor.
ren nemli bulgulardan biri.
Prostat bezinin ok kk bir
Bu ilacn kullanmndan sonksmn kaplayan erken evre tra kan PSA dzeyinde %50
mrlerde radyoterapi de dier
Hipo-yansmal alan
(Biyopsiyle dorulanm
orannda d grlyor.
seenek. Baz aratrmaclara gGleason 7 kanseri)
Prostat kanserinin tedare, prostat beziyle snrl kanservisinde dier bir yenilikse
lerde radyoterapinin sonular,
p53 geninin verilmesi. Hccerrahi yntem kadar baarl.
relerin oalmasn kontrol
Radyoterapi genellikle 6-7 hafta
drar kanal
eden bu genin vcuda verisryor ve prostata toplam 7000
lerek tmr dokusuna ularad uygulanyor. Vcut dndan
trlmas, kanser tedavisinde
verilen radyoterapiye seenek
evresel blge
olarak gelitirilen dier bir ynnemli gelimelerden biri
olarak kabul ediliyor. Geneltemse, "brakiterapi". Bu yntemlikle virs ierisine yerletide radyasyon vcuda dardan
rilerek verilen p53, son ylverilmiyor. Radyoaktif I125 ieren
yme hz da azaltlabiliyor. "Leuprokk metal ineler prostat iine yerlarda "lipozom" denilen mikro keselid", "goserilin", "buserilin", "siproteletiriliyor. Bu radyoaktif metaller, becikler yoluyla kana veriliyor. Kesecikron", "megesterol" gibi ilalar, yumurlirli bir sreyle prostata radyasyon veler tmr hcrelerini besleyen kan dariyor. Dorudan prostat dokusuna uytalardan tetosteron salglanmasn enmarlarnn iine szabilecek boyutta.
guland iin, bu tedavi ynteminde
gelliyor. Ayda bir ya da ayda bir cilt
Bu keseciklerin iinde bulunan p53
daha dk radyasyon uygulanabilialtna yaplan bu ilalar, bbrekst
genleri "ligand" denilen zel bir tayyor.
bezlerden az miktarda tetosteronun
c molekle bal. Bu molekller kansalglanmasn engellemiyor ve bu neLenf bezeleri, kemik, akcier gibi
ser hcrelerini tanyp onlara balanadenle tek bana yeterli olmuyor. Kanprostat bezinin dndaki doku ya da
biliyor. Bylece p53 genleri yalnzca
daki az miktardaki tetosteronun etkiorganlara yaylm kanserlerde en sk
kanser hcrelerine ulatrlyor. Bu
sini yok eden "flutamid", "nilutamid",
uygulanan tedavi yntemi "hormonal
genler kanser hcresi iinde normal
"kasadex" gibi ilalar da ek olarak kultedavi". Tetosteron, yani erkeklik horgrevlerini yaparak hcre oalmasn
lanlyor. Yaylm prostat kanserinde
monu prostat kanserinde hcrelerin
kontrol altna alyorlar; ayrca radyotebeklenen ortalama yaam sresi 1-2
hzl oalmasna yol ayor. Bu horrapi ya da kemoterapiye duyarl hale
yl arasnda.
monun etkisi azaltlrsa kanserin bgeliyorlar.

Yeni Tedavi
Yntemleri

ubat 2003 21 BLM ve TEKNK

en nemli yntem "kolonoskopi". Kolonoskopi, kl ince boru eklinde bir aletle barsaklarn incelenmesi yntemi. Bu
inceleme srasnda pheli grlen polip ya da tmrden
para alnarak, kesin tehis konulabiliyor.

Kolon
(Kaln Barsak)
Kanseri
Kaln barsak kanseri, kanser trleri arasnda en sk ikinci lm nedeni. ABD'de her yl
140 bin civarnda yeni barsak kanseri vakas saptanyor
ve her yl yaklak 50 bin insan bu nedenle hayatn kaybediyor. Barsak kanseri genellikle 45-50 ya zerindeki kiilerde grlyor. Anne, baba,
karde gibi yakn aile bireylerinde barsak kanseri ya da
polipleri olanlar, daha yksek
risk altnda. lseratif kolit,
Crohn hastal gibi kronik barsak
hastalklar olanlarda ya da rahim, yumurtalk ve meme kanseri olan kadnlarda barsak kanseri daha sk grlyor. Barsak kanserine yol aan nedenler tam olarak bilinmiyor. Sigara
kullanm, yeme alkanlklar, evresel faktrler kanser oluumunda rol
oynuyor. Kaln barsak kanserinden
korunmak iin diyetisyenlerin nemli
uyarlar var. Diyetle alnan hayvansal
kaynakl ya ve proteini azaltmak, tavuk, balk gibi az yal et rnlerini
tketmek neriliyor. Yiyecekleri hazrlarken kzartma ya da kavurma yerine
zgara, frnda piirme ya da halamay tercih etmek gerekiyor. Taze sebze
ve meyve tketimi de nemli. Vitamin
ve minerallerin kayna olan spanak,
karnbahar, lahana, brokoli, brksel
lahanas, havu, domates, krmz-yeil
biber ve turungillerin bol miktarda
tketilmesi de neriliyor. Sarmsak,
soan, arpack soan, nane, maydanoz
gibi besinleri de ihmal etmemek gerekiyor.

Tedavi

Erken evrede kanser

sk tuvalete kma istei, buna karn

tam boalamama hissi, karn ars,
aklanamayan zayflama, barsak
kanserinin belirtileri arasnda. Bu belirtiler birok hastalkta da grlebiliyor, ancak bunlarn birka haftadan
fazla devam etmesi ya da aralklarla
tekrarlamas durumunda, mutlaka hekime bavurmak gerekiyor. Yakn aile
bireylerinde barsak kanseri ya da
polip olan kiilerin, hibir ikayetleri
olmasa bile 45 yandan sonra mutlaka doktora giderek muayene olmalar
ve tetkiklerinin yaplmas gerekiyor.
Kan biyokimyas ve kan saymna ek
olarak gaytada gizli kan baklmas da
tanda nemli. Muayene ve tetkikler
sonucunda pheli bir durum olduunda ultrasonografi, ilal mide-barsak rntgeni, tomografi gibi ileri
radyolojik tetkikler yaplyor. Ancak
halen barsak kanserinin tansnda

Barsak kanserinin tedavisinde ilk seenek cerrahi yntem. Cerrahide hedef, tmrn
olduu barsak blmn kararak geriye kalan barsak
ularn birbirine dikmek. Ancak bu her zaman mmkn olmuyor. Bazen tmr kartlamayacak kadar byk oluyor ya da kartldktan sonra geri kalan ular
birletirmek mmkn olmuyor. Bu
durumlarda tmrn yukarsndaki
bir hizadan barsak kesilerek karn
cildine azlatrlyor, yani kolostomi
alyor. Ameliyat sonras tedaviye radyoterapi ve kemoterapi ekleniyor. "5florourasil" ve "lkovorin" ilerlemi
barsak kanserinin tedavisinde en sk
kullanlan ila kombinasyonu. 5-florourasil kanser hcerlerini ldryor,
lkovorinse normal hcreleri 5-florourasil'in zehirli etkilerinden koruyor.
Hastalarn ortalama %15 kadar bu tedaviye olumlu yant veriyor. Son yllarda bu kombinasyona eklenen "oxaliplatin" adl ilala, olduka baarl sonular alnyor. Oxaliplatin, 5-florourasil ve lkovorin ls kullanan hastalarn yaklak yars tedaviden yarar
gryor.

Yatay kolon

Kk
barsaklar

Tan
Rektumdan kan
gelmesi ve dknn
kanla bulak olmas, barsak kanserinin nemli belirtilerinden. Ani balayan kabzlk ya da
ishal durumu, sk
BLM ve TEKNK 22 ubat 2003

kan kolon

Apandisit
nen kolon
Rektum
Ans

Kolon (kaln barsak),

8 cm apnda ve 1.7 m
uzunluundadr

1) Kaln barsa
evreleyen hcreler
son derece
hareketlidirler;
srekli blnp,
polip diye
adlandrlan yeni
ular retirler.
Poliplerin ou
kk, iyi huylu
yaplardr ve bir sre
sonra bymeleri
durur.

2) Ancak, bu
poliplerin ok kk
bir yzdesi, bazen
10 yl ya da daha
fazla sreyle
bymeye devam
eder. eitli genetik
mutasyonlar bunlar
kanserli tmrlere
dntrebilir.

3) Bu tmrler
bydke daha
fazla mutasyona
urarlar ve kolonu
evreleyen kas
eperine giderek
daha derin bir
biimde gmlrler.

4) Kanser kan
dolam ve lenf
sistemlerini istila
ettiinde kt huylu
hcreler ana
tmrden ayrlarak
karacier, akcier ve
mide gibi teki
organlara yaylrlar.

Kolon Kanserinin Molekler Temeli

.

Kolorektal (kaln barsak, rektum) kanserlerin

grlme skl, gelimi lkelerde az gelimi lkelere gre daha fazla. Kolon kanserleri, ABD'de kansere bal lmlerde ikinci sray alyor. lkemizdeyse erkeklerde beinci, kadnlarda drdnc srada. Tarama testleri, diyet ve yaam tarzndaki kk deiimlerle hastaln gelime riski byk
oranda azaltlabilmekte.
Kolorektal kanserlerin geliimine neden olan
risk faktrlerinin banda, ateli barsak hastal
(UC ve Crohn), kaltm (FAP ve HNPCC) ve ya
(50'nin zeri) geliyor. Ayrca yksek yal diyet, iki ve sigara, dzenli fiziksel aktivite eksiklii ve olaslkla lif ierikli diyet eksiklii de nemli bir rol oynuyor.
Kolorektal kanserler "kaltsal" ve "sporadik"
(arzi, rastlantsal) olarak iki gruba ayrlyorlar. Kaltsal kanserler, sporadik forma gre ok daha ender grlyor. Bu iki grubun genetik mekanizmas
da temelde baz farkllklar gsteriyor.
Kolorektal kanserlerin genetik temeline baktmzda ilk olarak ortaya konmu olan genetik
model gze arpyor. Bu modelde kolorektal kanserlerin geliim srecinde rol alan APC, K-ras,
p53 ve DCC genlerinde deiimler szkonusu. Model, gnmzde geerliliini korumakta olup daha
sonraki yllarda yaplan almalarla yeni genler ve
bu genlerin iinde bulunduu zgn molekler
mekanizmalar da ortaya konmu bulunuyor. Bu
mekanizmalar neoplastik hcrelerde yaylma ve
programl lm gibi nemli hcresel ilevleri ynetiyorlar.
Kolorektal kanserler genetik deiimlerin birikimiyle belirli bir sre ierisinde geliiyorlar. Bu srete K-ras onkogeniyle APC, MADR2, p53 ve DCC
tmr basklayc gen deiimleri nemli yer tutuyor. Bugne kadar bu genlerdeki deiimlerin mekanizmas tam olarak ortaya konmu olsa da bunun

APC

MCC
DCC

K-RAS

Adenoma
balangc

Minimal deiim

Normal kolon

klinik nemi hl tartma konusu ve sonular birbiriyle eliiyor.

Kolon kanser geliiminin eitli evrelerini ieren
lezyonlarn (hasarl ya da deiime uram dokular) incelenmesinden, tmr geliiminin farkl evreleriyle bu genetik deiimlerin olas ilikileri ortaya
karlm durumda. rnein, APC geninin etkisizlemesinin, tmr geliiminin erken evresinde rol
ald grlyor. FAPl hastalarda mutant geirmi
APC geninin genetik geiikaln barsak hcrelerinin anormal oalmas, barsakta hastalarn oklu
adenom geliimine yol aar. APC mutasyonlar ayn
zamanda HNPCCli hastalarda da sklkla grlr ve
genellikle hastalk srecinin erken evresinde tanmlanr.
K-ras geni, hcre dndan gelen mutasyon yapc sinyallerin iletiminde rol alan, GTP balayabilen
bir zar proteini. Kolorektal kanserlerde gzlenen en
yaygn mutasyonlarn k-ras geninin, 12. ve 13. kodonlar zerinde olduu biliniyor. Bu deiimler kolorektal kanserlerin geliimi srecinde, erken evrede beliriyor. Bu gen deiimiyle ilgili klinik almalar, k-ras mutasyonlarnn zellikle erken evrede yaama ansn azalttn ve nemli bir belirte olduunu,tedaviye karn hastaln yinelendii grupta
yksek oranda bulunduunu gstermi bulunuyor.
K-ras mutasyonlarnn, daha ok p53 gen deiimleriyle birlikte klinik anlam tad da belirtiliyor.
K-ras gen mutasyonlarnn aksine, MADR2 ve
p53 tmr basklayc genleri, etkinliklerini ge evrede yitirirler. Bu genlerdeki mutasyonlar ender
olarak erken evre adenomlarda da bulunur. Fakat
daha yksek oranda ileri adenomlar ve kt huylu
karsinomlarda grlrler. 17. kromozomun ksa
kolunda yer alan p53 tmr basklayc geni, hcre
dngs ve programl hcre lm kontrolnde
anahtar rol oynayan, bir nkleer fosfoprotein kodlar. Kolorektal kanserlerin en az %50sinde, etkin-

Proto-onkogen

p53

Gelikin
adenoma

Kanser

Tmr basklayc gen

HPV
enfeksiyonu

?p53

Normal
rahimaz

ASCUS

LGSIL

HGSIL

Kanser

Kolon ve rahimaz kanserlerinin oluum srecindeki histolojik deiimler, bu sreten bir dizi mutasyonun
sorumlu olduunu gsteriyor. Kolon kanserinde (stte) mutasyon geirmi genler en azndan ksmen biliniyor.
Bir proto-onkogen olan k-rasn dnda bunlarn hepsi tmr basklayc genler. Rahimaz kanserindeyse
(altta) mutant genler genellikle bilinmiyor. te yandan, rahimaz kanserinin balca nedeninin bir hastalk
yapc virs olduu gr imdilerde yaygn kabul gryor. nsan papilloma virs (HPV), p53 tarafndan
kodlanan proteini basklyor. Bunun ilevsel sonucuysa, genin kendisindeki her iki aleli de saf d eden
mutasyonlarla ayn. Kolon kanserinde p53n devre d kalmas hastaln seyrinin sonlarnda grlrken
rahimaz kanserinde bunun, hemen balangta gerekleiyor olabilecei dnlyor.

liini yitirmi p53 proteininin varl szkonusu.

Ras mutasyonlarnn aksine p53 gen mutasyonlar,
genin byk bir ksmna salm durumdadr. ou
mutasyon sonucunda p53n yarlanma sresi artar
ve hcre iinde birikir.
p53 gen deiimleri, kolorektal kanserlerin geliimi srecinde, ge dnemde yer alr. Hastaln
ktye gidii, kanamal srama (metastas) ve tedaviye direncin geliiminden, ounlukla bu durumun
sorumlu olduu dnlyor. Yaplan almalar
da, p53 gen deiimlerinin tek bana veya k-ras
mutasyonlaryla birlikte, hastaln olumsuz ynde
ilerlemesiyle ilikili olduunu gstermi bulunuyor.
Kolorektal kanserlerin tedavisinde kullanlan
kemoterapi ajanlarnn bir ksm, etkilerini, p53 geninin de iinde bulunduu kontroll lm mekanizmas zerinden gsteriyor. Dolaysyla, p53 geninde meydana gelen deiimler, bu ajanlarla yaplacak olan tedaviyi etkisiz klyor. Bu nedenle, p53
gen deiimlerinin belirlenmesi, tedavi seiminde
nemli bir kriter olarak grlyor. Son yaplan almalarda, p53 genindeki anlaml mutasyonlar ve
p53 proteini birikiminin, bu hastalarda p53 antikorlarnn geliimine neden olduu gsterildi. Bu
baklk tepkisinin, p53 proteininin gl baklk tetikleyici etkisiyle ilikili bir baklk kazanma
sreciyle ortaya kt biliniyor.
Kolorektal kanserli hastalarda p53 antikorlarnn olduka yksek llerde (%96) ortaya kmasna karn bunlarn duyarll %30lar civarnda.
Bu antikorun klinik deeri hl tartmal. Ancak elde edilen veriler arasnda tutarl sonular da var;
zellikle de habis tmr ve hastaln kt seyriyle ilikili olduu konusunda. Ayrca tedavinin seiminde ve takibinde, yant oluumunun gsterilmesi
ve hastaln yinelenme srecinin nceden belirlenebilmesi mmkn olabilir. Ancak, bugne kadar
yaplan almalarn azl, bu nemli belirtecin klinik uygulamaya gemesini engellemekte.
DCC geni, kolorektal kanserlerde 18q21 kromozom bandnda tanmlanm, tmr basklayc bir
gen. DCC etkisizlemesi, hcre-hcre etkileimi ve
ballnn azalmasyla ilikili olduu iin, bu genin
etkisizlemesi, metastaz potansiyelini artrr.
Son yllarda zerinde younlalan dier bir
nemli molekler belirte de, DNA dizilimlerinde
mikrosatellit denen blgenin uzunluunda grlen
farkllklar. Mikrosatellitler genom boyunca salm
basit, yineleyen DNA dizileri. Genom zerindeki veya tamir mekanizmas genlerindeki (MSH2, MLH1)
kaltsal veya edinilmi mutasyonlarn ynlendirmesiyle, mikrosatellitlerin uzunluklar farkllaabilir.
Bu genetik deiimlerin daha ok kolon kanserlerinin kaltsal biimi olan HNPCCde grld ve tamir mekanizmasyla ilikili olduu biliniyor.
Prof. Dr. Aye zer
Mustafa Akpirik, M. Sc.
M.. Tp Fakltesi, Tbbi Biyoloji ABD
Kaynaklar
http://www.dna.com/diseaseArticle/diseaseArticle.jsp?site=dna&link=ColonCancer.htm
http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/C/Cancer.html#colon
http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/C/Cancer.html
http://www.clevelandclinic.org/registries/inherited/
http://www.beyonddiscovery.org/content/view.page.asp?I=247

ubat 2003 23 BLM ve TEKNK