LAPORAN JOURNAL READING DAN

CRITICAL APPRAISAL

STASE ILMU
OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

Efficacy and Safety of Repeated Use of Ulipristal Acetate

in Uterine Fibroids

Oleh:
Andikha Novitasari Caesaria Ningsih
09711217

Dokter Pembimbing Klinik:

dr. Agus Puji Mei Arso, Sp.OG

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA
YOGYAKARTA
2015

1. Judul Jurnal
Efficacy and safety of repeated use of ulipristal acetate in uterine fibroids.

2. Resume Jurnal
Efficacy and safety of repeated use of ulipristal acetate
in uterine fibroids.
Jacques Donnez, M.D.,a Robert Hudecek, M.D.,b Olivier Donnez, M.D.,c Dace
Matule, M.D.,d Hans-Joachim Arhendt, M.D.,e Janos Zatik, M.D.,f Zaneta
Kasilovskiene, M.D.,g Mihai Cristian Dumitrascu, M.D.,h Herve Fernandez,
M.D., i David H. Barlow, F.R.C.O.G.,j Philippe Bouchard, M.D.,k Bart C. J.
M. Fauser, M.D.,l Elke Bestel, M.D.,m Paul Terrill, Ph.D.,n Ian Osterloh,
M.R.C.P.,o and Ernest Loumaye, M.D.p
a

Societ e de Recherche pour l'infertilite, Brussels, Belgium bDepartment of

Obstetrics and Gynaecology, Masaryk University and University Hospital

Brno, Brno, Czech Republic; cInstitut de Recherche Experimentale et Clinique
(IREC), Universite d Louvain, Centre Hospitalier Universite (CHU)
Universit Catholique de Louvain (UCL) Mont-Godinne Dinant, Yvoir,
Belgium; dMedical Company ARS Gynaecology, Department No.5, Riga,
Latvia; ePraxis fur Frauenheilkunde, Klinische Forschung und
Weiterbildung, Magdeburg, Germany; fSzent Anna Szuleszeti, Nogyogyaszati
es Ultrahang Maganrendelo, Debrecen, Hungary; gPrivate Clinic
Maxmeda Vilnius, Lithuania; hCentrul Medical EUROMED SRL,
ObstetricaGinecologie, Bucuresti, Romania; iHopital Bic ^etre-Assistance
Publique-Hopitaux de Paris (APHP), Service de Gyn ^ecologie- Obstetrique,
Le Kremlin Bicetre cedex, France; jHamad Medical Corporation, Women's
Health Services, Qatar; kService d'Endocrinologie, Hopital Saint-Antoine,
Paris, France; lDepartment of Reproductive Medicine and Gynecology,
University Medical Center Utrecht, Utrecht, the Netherlands; mPregLem S.A.,
Plan-les-Ouates, Geneva, Switzerland; nCROS NT Limited, Maidenhead and

OsterMed Ltd., Birmingham, United Kingdom; and pObsEva SA, Plan-lesOuates, Geneva, Switzerland

Pendahuluan
Leiomioma uterus atau fibroid terjadi pada 20% -40% dari wanita usia
produktif . Gejala yang paling sering terjadi yaitu perdarahan yang berlebihan saat
menstruasi, nyeri, dismenore, nyeri panggul, dan anemia, disertai nyeri kepala
kronik, sehingga mempengaruhi kualitas hidup dan fertilitas wanita. Pembedahan
merupakan intervensi yang masih banyak dilakukan untuk mengurangi gejala
yang berhubungan dengan perdarahan uterus dan ukuran fibroid, tanpa terapi
jangka panjang.
Ulipristal asetat (5 mg) dosis tunggal harian telah disetujui di Eropa dan
Kanada untuk pengobatan fibroid pra operasi. Ulipristal asetat merupakan reseptor
P selektif (PR) dengan sifat farmakokinetik memodulasi aktivitas PR tanpa
menekan E2 pada tingkat postmenopause, dan menunjukkan efek proapoptotik /
antiproliferatif pada sel-sel fibroid. Penelitian studi klinis secara acak terhadap
pemberian ulipristal asetat jangka pendek selama tiga bulan menunjukkan bahwa
ulipristal asetat efektif mengontrol perdarahan dan menyusutkan fibroid. Setelah
penghentian pengobatan, menstruasi kembali terjadi seperti biasanya dalam waktu
4-5 minggu, tetapi volume fibroid reduksi dapat dipertahankan sampai 6 bulan.
Selain itu, ulipristal asetat dapat

meningkatkan kualitas hidup, yaitu dengan

mengurangi rasa sakit fibroid, dan mengungkapkan tidak ada masalah keamanan
selama terapi. Pada penelitian lain, modulator selektif P reseptor dapat
menyebabkan pola jinak, nonphysiological, nonproliferative, fitur histologis dari
endometrium disebut modulator reseptor Progesteron Associated Endometrium
Changes (PAEC). Perubahan reseptor tersebut terjadi beberapa minggu setelah
selesai pengobatan ulipristal asetat. Oleh karena itu, pemberian intermiten selama
12 minggu pengobatan ulipristal asetat dapat berpotensial untuk manajemen
medis fibroid. Pada studi klinis open-label lain menunjukkan bahwa penggunaan
berulang dari ulipristal asetat (10 mg per hari ) selama12-minggu dapat

mengontrol perdarahan uterus dan nyeri, memperkecil volume fibroid volume,

dan mengembalikan kualitas hidup.
Studi ini bertujuan untuk mengevaluasi keefektifan dan keamanan
penggunaan ulipristal asetat secara berulang terhadap fibroid uterin dalam
mengurangi gejala. Ulipristal asetat digunakan selama 12 minggu dengan dosis
harian 5mg atau 10 mg per oral. Hipotesis studi ini adalah bahwa apakah ada
perbedaan dalam persentase subyek yang amenore pada akhir kedua program
pengobatan 1 dan 2 untuk10 mg ulipristal asetat dibandingkan dengan 5 mg
ulipristal asetat.

Metode
Sampel dan Desain Peneletian
Penelitian mengguankan PEARL IV phase III multicenter, randomized,
doubleblind, parallel-group, studi jangka panjang menyelidiki keampuhan dan
keamanan dari 5 dan 10 mg dosis ulipristal asetat untuk pengobatan uterine
fibroid. PEARL IV dilakukan di 46 lokasi penelitian pada 11 negara dari Juni
2012 hingga Februari 2014. Studi ini disetujui oleh independen komite etik di
setiap negara bersangkutan yang berpartisipasi dan dilakukan sesuai dengan the
International Conference on Harmonization-Good Clinical Practice guidelines.
Data yang dikumpulkan oleh sebuah organisasi penelitian kontrak independen
(ICON Clinical Research), dan ditangani dan dianalisis oleh independen
organisasi manajemen data (CROS NT).
Sampel yang terdaftar yaitu wanita premenopause 18-50tahun dengan
setidaknya satu fibroid dengan diameter lebih dari 3cm dan tidak lebih dari 12cm,
sebagaimana dinilai dengan ultrasonografi. Perdarahan menstruasi dengan skor
PBAC> 100 dan uterus ukuran <16 minggu kehamilan, BMI 18-40 (kg m2),
siklus menstruasi yang teratur dari 22-35 hari dengan FSH% 20 IU /L. Semua
sampel telah memberikan persetujuan tertulis.
Sampel dialokasikan secara acak oleh web-terintegrasisistem respon suara
dalam rasio 1: 1 untuk menerima 5 atau 10 mg setiap hari per oral ulipristal asetat
dan pencocokan plasebo untuk dua program 12 minggu. Ulipristal asetat dimulai

pada 4 hari pertama menstruasi. Setelah intervensi pengobatan kedua dan

menstruasi berikutnya, mengakhiri bagian I kunjungan dilakukan. Urutan
kunjungan, perawatan dan biopsi diilustrasikan dalam Lampiran.

Penilaian Studi dan Hasil

Penilaian Perdarahan Uterus
Pasien mencatat pola perdarahan dalam buku harian menggunakan 8-hari PbAc
pada skrining dan selama pertama menstruasi setelah setiap intervensi
pengobatan. Sebuah skor PbAc > 100 menunjukkan menorrhagia. Perdarahan pola
semikuantitatif yang berisi empat kategori yaitu, tidak ada perdarahan, bercak,
berdarah, banyak perdarahan. Pasien diminta untuk mencatat perdarahan mereka
sehari-hari dari awal pengobatan hingga akhir kunjungan observasi.
Penilaian Histologi Endometrium
Biopsi endometrium yang diperoleh pada skrining dan setelah pengobatan kedua
(10-18 hari setelah awal menstruasi untuk kedua program pengobatan). Biopsi
tambahan dilakukan selama intervensi pengobatan jika biopsi skrining tidak
memadai. Semua biopsi dinilai oleh tiga ahli independent pathologists blinde
untuk mengunjungi urutan, kelompok studi tugas, dan penilaian masing-masing.
Penilaian Ukuran Fibroid dan Ketebalan Endometrium
Fibroid dan ketebalan endometrium diukur menggunakan USG transvaginal,
pasca pengobatan pertama (10-18 hari setelah awal menstruasi), pada akhir
pengobatan kedua, dan setelah pengobatan kedua (10-18 hari setelah mulai
menstruasi untuk kedua program pengobatan).

End Points
Keberhasilan penelitian dinilai seberapa banyak

persentase sampel menjadi

amenore pada akhir pengobatan kedua. Amenore didefinisikan sebagai tidak lebih
dari sehari timbul bercak dalam interval 35 hari. Selain itu, amenore di akhir
setiap pengobatan dan 56 hari terakhir setiap pengobatan, waktu untuk amenore
pada awal setiap kursus perawatan individu, volume tiga fibroid terbesar, dan
uterus (diukur dengan USG transvaginal), nyeri, dan kualitas hidup. Kebrrhasilan

keamanan termasuk jumlah dan proporsi sampel menarik diri dari pengobatan dini
untuk alasan keamanan, jumlah dan proporsi pasien mengalami kerugian.
Peristiwa termasuk perubahan klinis yang signifikan dalam ginekologi atau
pemeriksaan

payudara,

USG

ovarium,

elektrokardiogram,

parameter

laboratorium, tanda-tanda vital, dan endometrium histologi.

Analisis Statistik
Analisis efikasi didasarkan pada analisis lengkap, karena semua sampel
secara acak mendapatkan terapi. Uji dihitung menggunakan metode skor
Newcombe-Wilson. Perubahan total volume fibroid uterus dan volume yang
dianalisis dengan berulang-langkah analisis kovarians setelah logtransformation.
Perubahan dari baseline skor PbAc adalah dianalisis dengan Wilcoxon rank test
sum dengan HodgesLehmann estimator (dan sesuai Moses interval) digunakan
untuk perbedaan median. Dengan asumsi sekitar 10%, kami memperkirakan
bahwa 444 sampel harus diacak untuk studi lebih dari 85% untuk mendeteksi
perbedaan absolute di titik akhir primer dari 14% atau lebih.

Hasil
Karakteristik Sampel
Karakteristik demografi dan baseline yang seimbang antara dua kelompok
perlakuan. Semua sampel memiliki jenis perdarahan yang moderat sampai berat,
dan nyeri, serta gangguan kualitas hidup Lebih dari 90% sampel yang
menyelesaikan program pengobatan. Merugikan penelitian sebanyak 21 sampel
dan kurangnya efikasi sebanyak 3sampel keluar dari penelitian.
Kesembuhan Klinis
Perdarahan Menstruasi. Dalam kelompok perlakuan 5mg (62% dan 10 mg
(73%) mencapai amenore di akhir dari kedua pengobatan (P.03; Tabel 2).
Tingkat amenore setelah intervensi kedua pengobatan menunjukan hasil yang
lebih tinggi untuk sampel yang menerima 10 mg (83%) dari 5 mg (72% -74%).
Rata-rata terjadi amenore pada hari ke 6 pengobatan untuk masing-masing
kelompok perlakuan. Proporsi sampel dengan perdarahan terkontrol pada akhir

pengobatan kedua perlakuan > 80%, tidak ada perbedaan yang signifikan antara
kedua kelompok perlakuan. Menstruasi kembali pada kebanyakan pasien setelah
akhir setiap pengobatan dalam waktu rata-rata 28 hari.
Volume Fibroid. Penurunan rata-rata volume gabungan dari tiga fibroid terbesar
dari baseline ke periode setelah menstruasi pertama pada akhir program
pengobatan pertama yaitu 38% dan 38%, dan untuk pengobatan kedua 54% dan
58% untuk pasien yang menerima 5mg dan 10mg ulpristal asetat.
Nyeri dan kualitas hidup. Median analog visual skor skala nyeri untuk sampel
yang menerima 5mg dan 10 mg ulipristal asetat menurun secara substansial dari
baseline dari 39,5 dan 43,0, masing-masing, untuk 6.0 (kedua kelompok
perlakuan) pada akhir pengobatan kedua. Ada beberapa pengembalian relatif
nyeri ketika menstruasi kembali selama masa off-pengobatan (skor median, 22,5
dan 22,0) sebelum menurun lagi ke median 6,0 dan 5,0 pada akhir pengobatan
keduauntuk pasien yang menerima 5mg dan 10 mg. Kualitas hidup itu sangat
terganggu pada awal, tetapi secara substansial ditingkatkan pada akhir kedua
pengobatan untuk kelompok perlakuan.

Pembahasan
Potensi selektif P reseptor dengan pengobatan modulator jangka panjang
untuk mengontrol perdarahan, penyusut fibroid, dan memungkinkan pasien untuk
menghindari operasi tidak diketahui. Karena ketidakpastian apakah selektif P
reseptor dengan pengobatan modulator terus menerus dapat menyebabkan
konsekuensi yang merugikan bagi endometrium, sebuah model program
pengobatan intermiten telah diadopsi. Dalam studi double-blind secara acak, kami
diberikan dua program 12-minggu ulipristal asetat (5mg atau 10 mg /d) untuk
pasien dengan fibroid dan pendarahan parah dan dievaluasi efikasi dan keamanan
selama jangka waktu sekitar 10 bulan. Volume fibroid dan keparahan perdarahan
dalam merekrut pasien serupa dengan yang dilaporkan untuk studi klinik
selanjutnya. Lebih dari 90% pasien di setiap kelompok yang menyelesaikan
program pengobatan ulipristal asetat, yang mengarah ke tingkat kepercayaan yang
tinggi diinterpretasikan berhasil.

Kedua regimen dosis ulipristal asetat paling berperan untuk mengurangi

gejala yang paling melemahkan fibroid (menorrhagia) yang dibuktikan oleh
tingginya proporsi pasien dengan amenore pada akhir setiap pengobatan.
Amenore sekitar 10% lebih untuk dosis 10 mg dibandingkan dengan 5mg dosis,
tapi bahkan dengan dosis 5 mg lebih dari 80% pasien dicapai dikendalikan
pendarahan di akhir kedua program pengobatan. Hal ini membawa kita untuk
menyimpulkan bahwa dosis 5 mg disetujui untuk digunakan pra operasi harus
dipertimbangkan untuk manajemen gejala jangka panjang di masa depan.
Sehingga menstruasi kembali setelah setiap pengobatan, namun besarnya
perdarahan menstruasi semakin berkurang selama periode off-pengobatan ke
tingkat median di bawah ambang batas untuk menorrhagia.
Kedua dosis ulipristal asetat efektif dalam menyusut fibroid, lebih dari
mengurangi separuh volume fibroid pada 50% pasien pada akhir pengobatan
kedua. Pasien juga melaporkan peningkatan substansial dalam rasa sakit dan
kualitas hidup selama perawatan, dan perbaikan ini yang sebagian dipertahankan
selama periode off-pengobatan. Sangat sedikit pasien (<2%) dihentikan penelitian
untuk menjalani operasi.
Kebanyakan efek samping yang ringan atau sedang dan lebih jarang terjadi
pada program pengobatan kedua. Empat efek samping serius dianggap terkait
dengan ulipristal asetat oleh penyidik adalah kasus menorrhagia (semua terjadi
off-pengobatan). Insiden ini tidak lebih dari yang dilaporkan pada penelitian
sebelumnya asetat ulipristal, plasebo, dan pembanding agen pada wanita dengan
fibroid-terkait menorrhagia. Satu-satunya efek samping serius lainnya yang
dianggap terkait dengan ulipristal asetat adalah parsial eksplusif leiomioma.
Donnez et al. melaporkan sebelumnya bahwa 3 bulan pengobatan asetat
ulipristal menginduksi PAEC pada 60% pasien dan bahwa ini adalah sepenuhnya
reversibel 6 bulan setelah akhir pengobatan. Dalam penelitian ini endometrium
dibiopsi sekitar 6 minggu setelah akhir kedua, diamati pada sekitar 16% dan 19%
pasien yang telah diobati dengan 5mg dan 10 mg ulipristal asetat Insiden
hiperplasia endometriumterjadi setelah dua program pengobatan <1%.

Perawatan medis jangka panjang saat ini telah menjadi pertimbangan

untuk pengobatan pasien dengan gejala fibroid. Hormon agonis GnRH, progestin
oral (saja), dan levonorgestrel intrauterine telah digunakan tetapi terkait dengan
berbagai masalah tolerabilitas dan keamanan dan tidak konsisten atau kurangnya
keberhasilan dalam menyusut fibroid. Menjadi diterima sebagai pilihan
pengelolaan jangka panjang. Selain menunjukkan keamanan yang baik, rejimen
harus sederhana, dan tidak boleh ada pertumbuhan kembali fibroid dan
kembalinya gejala selama periode off-pengobatan. Kami percaya bahwa
intermiten 12 minggu ulipristal asetat dengan rejimen dosis harian (kursus
pertama yang diberikan pada awal siklus menstruasi, dan kursus berikutnya untuk
dimulai pada awal menstruasi kedua setelah sebelumnya memenuhi sebagian
besar kriteria ini, yang dibuktikan dengan rendahnya efek samping yang
ditimbulakan dan tingginya kepatuhan pengobatan. Beberapa pasien melakukan
pengalaman rasa sakit dan perdarahan yang berlebihan selama periode offpengobatan tetapi umumnya bukan dari besarnya sama dengan sebelum
perawatan. Dengan demikian ulipristal asetat intermiten adalah manajemen medis
jangka panjang yang layak dan menarik untuk pilihan bagi pasien dengan fibroid
simptomatik. Data kami juga konsisten dengan hasil penelitian sebelumnya
melaporkan bahwa empat program pengobatan intermiten ulipristal asetat bisa
berturut-turut diberikan untuk mengontrol efek samping yang ditimbulkan.

Kesimpulan
Pada penelitian studi ini menunjukkan bahwa penggunaan berulang ulipristal lisan
asetat (5 dan 10 mg /d) selama 12 minggu secara efektif dan aman mengontrol
perdarahan dan nyeri, mengurangi volume fibroid, dan memulihkan kualitas hidup
pada pasien dengan fibroid simptomatik. Kepatuhan pengobatan intermiten baik,
dan perbaikan gejala dan volume fibroid penyusutan dapat sebagian besar
dipertahankan selama periode off-pengobatan.

3. Worksheet Critical Appraisal

Worksheet Critical Appraisal
Jurnal Terapi
Judul : Efficacy and safety of repeated use of ulipristal acetate in uterine
fibroids.
Validitas
1a. Apakah alokasi pasien terhadap Ya. Alokasi pasien dilakukan secara
terapi/perlakuan
random?

dikalukan

secara random.
PEARL

IV

was

Phase

III

multicenter, randomized, doubleblind,

parallel

group,

long-term

study

investigating the effi- cacy and safety

of 5 and 10 mg doses of ulipristal
acetate for the treatment of uterine
fibroids
Terdapat pada materials and methods
bagian study design and oversight.
(halaman 520)
1b. Apakah randomisasi dilakukan Ya. Alokasi pasien dilakukan secara
tersembunyi?

tersembunyi.
The study was designed by the
sponsor

(PregLem)

involvement

of

with

the

academic

investigators and a study statistician.

Data

were

collected

by

an

independent

contract

research

organization

(ICON

Clinical

Research), and handled and analyzed

by Terdapat pada materials and
methods bagian study design and
oversight. (halaman 520)

10

1c. Apakah antara subjek penelitian Ya. Subjek penelitian dan peneliti
dan

peneliti

blind

terhadap tidak

terapi/perlakuan yang diberikan?

mengetahui

pengalokasian

kelompok pasien dan perlakuan yang

diberikan.
PEARL

IV

was

Phase

III

multicenter, randomized, doubleblind,

parallel

group,

long-term

study

investigating the effi- cacy and safety

of 5 and 10 mg doses of ulipristal
acetate for the treatment of uterine
fibroids
Terdapat pada materials and methods
bagian study design and oversight.
(halaman 520)
2a. Apakah semua subjek yang ikut Ya. Penelitian yang dilakukan sudah
serta dalam penelitian diperhitungkan cukup lengkap.
dalam

hasil/kesimpulan?

(Apakah Women were allocated randomly by

pengamatannya cukup lengkap?)

web-integrated

voice

response

system in a 1:1 ratio to receive either

5 or 10 mg/d of oral ulipristal acetate
and matching placebos for two 12week courses. Ulipristal acetate was
started during the first 4 days of
menstruation. Treatment courses were
separated by a drug-free interval. The
second course was commenced with
the

second

menstruation.
treatment

After

course and

off-treatment
the

second

subsequent

menstruation, an end of part I visit

was performed..

11

Terdapat pada materials and methods

bagian randomized and intevention.
(halaman 520-521)
2b.

Apakah

pengamatan

yang Ya.

dilakukan cukup panjang?

cukup

Pengamatan

yang

dilakukan

panjang

untuk

penelitian

fibroid uterus ini.

2c. Apakah subjek dianalisis pada Ya. Subjek yang memenuhi kriteria
kelompok dimana subjek tersebut dibagi menjadi dua kelompok dan
dikelompokkan dalam randomisasi?

tetap

berada

masing-masing

pada

kelompoknya

sampai

penelitian

selesai dianalis.
Terdapat dalam Suplement Figure 2
halaman 571 e2.
3a.

Selain

perlakuan

yang Ya sama dalam setiap kelompok

apakah

subjek penelitian. Perlakuan yang diteliti

dieksperimenkan,
diperlakukan sama?

dibagi menjadi dua kelompok, yaitu

kelompok pertama yang diberikan
terapi

ulipristal

asetat

5mg dan

kelompok kedua diberikan ulipristal

asetat 10mg.
Women were allocated randomly by
a

web-integrated

voice

response

system in a 1:1 ratio to receive either

5 or 10 mg/d of oral ulipristal acetate
and matching placebos for two 12week courses...
Terdapat pada materials and methods
bagian randomized and intevention.
(halaman 520-521)

12

3b.

Apakah

kelompok

dalam Ya. Kedua kelompok sama secara

penelitian sama pada awal penelitian?

statistik.
We enrolled premenopausal women
with at least one fibroid R3 cm in
diameter and none >12 cm, as
assessed by ultrasonography. Heavy
menstrual bleeding (pictorial bloodloss assessment chart [PBAC]) score
>100 and uterine size
Terdapat pada materials and methods
bagian study population.
(halaman 520)

Importance
1. Berapa besar efek terapi?

61,9% pada pemberian 5mg dan

72,7%

pada

pemberian

10mg

ulipristal asetat.
2. Seberapa

tepat

estimasi

efek Assuming

terapi?

dropout

rate

of

approximately 10%, we estimated

that

444

patients

should

be

randomized for the study to have a

power more than 85% to detect an
absolute difference in the primary end
point of 14% or more.
Applicable
1. Apakah pasien yang kita miliki Tidak. Pasien yang menjadi subjek
sangat berbeda dengan pasien penelitian dengan pasien yang kita
dalam penelitian?

miliki tidak jauh berbeda.

2. Apakah hasil yang baik dari Ya. Hasil dari penelitian ini dapat
penelitian

dapat

diterapkan diterapkan karena dilihat dari angka

dengan kondisi yang kita miliki?

kejadian fibroid uteri yang masih

13

banyak dan penyakit tersebut tidak

tergantung
antara

pada

tempat

status

geografis

penelitian

dengan

kondisi yang kita miliki.

3. Apakah semua outcome klinis Ya. Pada peneltian ini, peniliti sudah
yang

penting

dipertimbangkan mempertimbangkan outcome klinis

(efek samping yang mungkin yang mungkin terjadi. Efek samping

timbul)?

yang ditimbulkan sangat

dan

menghilang

minimal

setelah

selesai

pengobatan.
4. Apakah

sudah

memahami Ya.

harapan dan pilihan pasien?

Penelitian

ini

sudah

sesuai

dengan harapan dan pilihan pasien.

5. Apakah intervensi yang akan Ya. Apabila penelitian ini diterapkan

diberikan

akan

memenuhi maka harapan pasien akan terpenuhi

harapan pasien? Pasien siap akan dalam

konsekuensinya?

mengurangi

gejala

yang

ditimbulkan oleh penyakit fibroid

uteri .

Kesimpulan
Dari hasil penelitian validitas dan kepentingan, dapat disimpulkan bahwa
penelitian ini dapat digunakan sebagai referensi.

14