Treball final de Modelització en Biologia

Aproximació al creixement cel·lular de línies cel·lulars tumorals “in vitro”

Resum:

En aquest treball s’analitza l’aplicabilitat del models més senzills de creixement a les línies
cel·lulars HeLa i 266-6. El model experimental dut a terme esquematitza el que seria la
fase de creixement avascular dels tumors, la fase prèvia a l’angiogènesi on el tumor veu el
seu creixement limitat per l’entrada passiva de nutrients.

Introducció:

El càncer és una malaltia caracteritzada principalment pel creixement descontrolat d’un

grup de cèl·lules, així com també per la invasió a teixits adjacents, i a vegades la
metàstasi. El càncer és la causa de la mort d’aproximadament un 13% de les morts
humanes, essent una de les primeres causes de mortalitat dels països desenvolupats. Es
preveu que en els pròxims anys esdevingui la primera a nivell mundial.

El creixment desmesurat d’aquestes cèl·lules bé provocat per alteracions en gens que

s’anomenen gens supressors de tumors o oncogens, segons tinguin un caràcter
anticancerígen o procancerígen. Aquests poden estar implicats entre altres en processos
com són la divisió cel·lular o l’apoptosi.

La proliferació cel·lular tumoral es caracteritza pel fet que les cèl·lules es troben
continuament en el cicle cel·lular, no es deixen influïr per factors de creixement o altres
estímuls externs, es dóna de forma independent i sense estar coordinada amb la resta de
cèl·lules del seu entorn, evadeix el sistema immunitari i evita els processos d’apoptosi.
D’aquí que resulti especialment intressant l’estudi del creixement d’aquestes cèl·lules.

Hi ha un ampli concens en el fet que per molt ràpid que creixi un tumor, aquest no podrà
superar una grandària determinada com a conseqüència del balanç entre el consum de
nutrients dins la massa tumoral i la difusió d’aquests nutrients cap a l’interior d’aquesta.
Per això, un dels aspectes més importants dels creixement d’un tumor és l’angiogènesi, el
procés pel qual el tumor desenvolupa els seus propis vasos sanguínis per al
subministrament de nutrients i oxigen. Un cop el tumor ha adquirit els seus propis vasos
sanguínis, les cèl·lules del tumor poden escapar-se del tumor primari a través del sistema
circulatori, procés que es coneix com a metàstasi. Després de l’angiogènesi i de la
metàstasi, el pacient resta amb molts de tumors arreu del cos que són molt difícils de
detectar i tractar. Per aquest motiu, podem distingir en el desenvolupament del càncer tres
etapes diferents: avascular, vascular i metastàtica.

En aquest treball ens aproximarem a aquest fenòmen amb els models matemàtics de
creixement tumoral avascular a través de l’anàlisi de dades provinents d’un disseny de
creixement “in vitro”. Malgrat que l’obtenció de dades implica la destrucció de la població
concreta que estem estudiant, l’anàlisi conjunt de diversos replicats, ens permet inferir el
comportament estadístic d’aquestes poblacions. L’objectiu d’aquest estudi és observar el
creixement cel·lular “in vitro” de dues línies cel·lulars (HeLa i 266-6) i valorar quin model
s’ajusta millor a aquest creixement observat.

1
Treball final de Modelització en Biologia
Materials i mètodes:

Línies cel·lulars

Les cèl·lules HeLa (ATCC núm: CCL-2) són una línea cel·lular epitelial humana
immortalitzada procedent d’un adenocarcinoma de cèrvix. Varen ser la primera linea
cel·lular permanent humana (1951), per aquest motiu s’utilitzen sovint com a model o
referència en molts estudis.

Les cèl·lules 266-6 (ATCC núm: CRL-2151) són una línea cel·lular epitelial murina
immortalitzada procedent dels acins pancreàtics (1985). Aquesta linea es va obtenir a
partir de la inducció d’un tumor amb un gen de fusió format per la elastasa I i l’antígen T
del virus SV40. Es caracteritzen per mantenir parcialment un fenotip diferenciat, i
expressar nivells detectables de ARN missatger de enzims digestius.

Creixement de les cèl·lules

El primer dia de l’experiment es sembraren 4.104 cèl·lules a cadascun dels pous d’una
placa de 24 pous. Les cèl·lules es van mantener a 37ºC, i en una atmosfera humidificada
que contenia un 5% de CO2. Ambdues lines cel·lulars es van fer créixer en Dubelccos’s
Modified Eagle Medium (DMEM) suplementat amb un 10% de serum boví fetal (FBS).

Comptatge de cèl·lules

Per fer el seguiment del creixement cel·lular és

realitzaren comptatges periòdics amb l’ajuda d’una
cambra de Neubauer.

Per dur a terme aquest procés, en prime lloc, es

desadhereixen les cèl·lules tractant-les uns 5 minuts
amb 300 µl tripsina 1X que hidrolitza les unions
cèl·lula-cèl·lular i cèl·lular-matriu/placa. S’inactivà la
tripsina amb 700 µl del medi de cultiu anteriorment
descrit. A continuació es resuspengueren bé les
cèl·lules, i se n’agafà una alíquota de 100 µl que es
barrejà amb 100 µl més de blau de tripà.

El blau de tripà és un col·loide que s’introdueix a

l’interior de les cèl·lues que presenten trencaments en
la membrana, així doncs; permet distingir les cèl·lules
mortes ja que són aquelles que incorporen el colorant.
S’agafaren 10 µl d’aquesta mescla i es feren entar per capilaritat entre el portaobjectes i
cubreobjectes.

2
Treball final de Modelització en Biologia
Dades experimentals:
Experiment 1:

Experiment 1

7,00E+05
6,00E+05
5,00E+05
N cèl·lules

4,00E+05
3,00E+05
2,00E+05
1,00E+05
0,00E+00
0 20 40 60 80 100
Temps (hores)

HeLa 266-6

Temps (hores) 0 16 40 64 88

HeLa (Mitjana) 4,00E+04 2,92E+04 9,00E+04 1,57E+05 3,16E+05

SD 0,00E+00 1,76E+04 2,54E+04 4,04E+04 2,65E+04

266-6 (Mitjana) 4,00E+04 1,67E+04 7,42E+04 2,33E+05 6,11E+05

SD 0,00E+00 1,15E+04 2,32E+04 1,45E+05 2,65E+04

Experiment 2:

Experiment 2

2,00E+06

1,50E+06
N cèl·lules

1,00E+06

5,00E+05

0,00E+00
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Temps (hores)

HeLa 266-6

Temps (hores) 0 24 48 64 88 112 136

HeLa (Mitjana) 4,00E+04 6,38E+04 1,96E+05 2,86E+05 3,23E+05 5,15E+05 5,68E+05

SD 0,00E+00 1,44E+04 1,44E+04 2,95E+04 1,01E+05 6,66E+04 1,57E+05

266-6 (Mitjana) 4,00E+04 1,33E+04 1,65E+05 6,00E+05 1,31E+06 7,85E+05 5,98E+05

SD 0,00E+00 2,89E+03 3,08E+04 3,19E+04 1,40E+05 1,59E+05 8,54E+04

3
Treball final de Modelització en Biologia
Experiment 3:

Experiment 3

7,00E+05
6,00E+05
5,00E+05
N cèl·lules

4,00E+05
3,00E+05
2,00E+05
1,00E+05
0,00E+00
0 50 100 150 200 250
Temps (hores)

HeLa 266-6

Temps (hores) 0 16 40 48 64 184 208

HeLa (Mitjana) 4,00E+04 3,88E+04 8,75E+04 9,25E+04 1,48E+05 5,23E+05 5,03E+05
SD 0,00E+00 1,11E+04 2,40E+04 1,94E+04 4,99E+04 1,44E+05 2,22E+04
266-6 (Mitjana) 4,00E+04 2,50E+04 1,20E+05 1,50E+05 4,25E+05 4,40E+05 2,98E+05
SD 0,00E+00 6,12E+03 3,00E+04 6,65E+04 9,33E+04 3,74E+04 1,08E+05

Experiment 4:

Experiment 4

1,40E+06
1,20E+06
1,00E+06
N cèl·lules

8,00E+05
6,00E+05
4,00E+05
2,00E+05
0,00E+00
0 50 100 150 200
Temps (hores)

HeLa 266-6

Temps (hores) 0 16 64 88 160

HeLa (Mitjana) 4,00E+04 6,50E+04 2,21E+05 3,58E+05 5,08E+05
SD 0,00E+00 1,08E+04 4,64E+04 4,72E+04 1,00E+05
266-6 (Mitjana) 4,00E+04 2,63E+04 3,69E+05 1,16E+06 8,30E+05
SD 0,00E+00 1,11E+04 4,80E+04 1,48E+05

4
Treball final de Modelització en Biologia
Descripció dels resultats:

El primer que veiem en observar el creixement d’aquestes linies cel·lulars és que les
corbes de creixement d’ambdues lines cel·lulars són molt diferents. Les 266-6 tenen un
creixement que encara que inicialment és inferior a les HeLa, a partir de les 24 hores en
cultiu s’accelera fins arribar a un pic al voltant de les 88 hores amb aproximadament un
milió de cèl·lules. A partir d’aquest punt, comença a donar-se una mortalitat també
accelerada fins al punt final de l’experiment.

266-6

1,60E+06
1,40E+06
1,20E+06
N cèl·lules

1,00E+06
8,00E+05
6,00E+05
4,00E+05
2,00E+05
0,00E+00
0 50 100 150 200 250
Temps (hores)

D’altra banda, les HeLa tenen un creixement una mica més lent en general que les 266-6,
tot arribant a un màxim al voltant de les 500.000 cèl·lules a les 112 hores, i on es manté
de forma estacionaria fins al punt final de l’experiment.

HeLa

6,00E+05
5,00E+05
4,00E+05
N cèl·lules

3,00E+05
2,00E+05
1,00E+05
0,00E+00
0 50 100 150 200 250
Temps (hores)

A continuació intentarem veure quin model s’ajusta o explica millor el comportament

d’aquestes línies cel·lulars tumorals.

5
Treball final de Modelització en Biologia
Ajust a diferents models de creixement

Creixement exponencial

El creiexement exponencial va ser la primera forma de creiexement de les poblacions

proposada per Malthus el 1798, i es caracteritza matemàticament pel fet que la taxa de
creixement de la funció és proporcional al valor actual d’aquesta.

En el camp de la biologia aquest model sovint s’aplica al creixement de microorganismes

en un brou de cultiu on poden créixer exponencialment fins que han exhaurit un nutrient
essencial. També s’empra per a descriure la transmissió de certs virus, on cada malalt pot
conduir a la infecció de molts altres.

La principal limitació d’aquest model és el fet que només és sol poder aplicar a regions
d’un determinat fenomen, com és el cas dels fenòmens biològics. Encara que un
creixement pugui ser inicialment exponencial, aquest entrarà eventualment en una regió
prèviament ignorada en que hi ha un factor de retroalimentació negativa que esdevé
significatiu (conduint-nos cap al model logístic) o algunes de les assumpcions subjacents
al model del creixement exponencial, tal com la continuïtat o la retroalimentació
instantània, desapareixen.

L’equació diferencial que el caracteritza i la seva resolució és la següent:

dN
= rN
dt
N (t ) = N 0 e rt

On N és el nombre de cèl·lules en un determinat instant, No el nombre inicial d’aquestes, r

la taxa de creixement i t el temps.

El resultat de l’ajustament del creixement al model exponencial és el següent:

Ajust creixement de HeLa al model exponencial

y = 58899e0,0134x
1,20E+06 R2 = 0,8083
1,00E+06
N cèl·lules

8,00E+05
6,00E+05
4,00E+05
2,00E+05
0,00E+00
0 50 100 150 200 250
Temps (hores)

Model Exponencial HeLa Exponencial (HeLa)

6
Treball final de Modelització en Biologia

Ajust creixement de 266-6 al model exponencial

y = 54422e0,0145x
1,40E+06 R2 = 0,4437
1,20E+06
N cèl·lules 1,00E+06
8,00E+05
6,00E+05
4,00E+05
2,00E+05
0,00E+00
0 50 100 150 200 250
Temps (hores)

Model Exponencial 266 Exponencial (266)

Com es pot veure la corba exponencial presenta el millor ajust només en la fase inicial del
creixement, com ja s’esmentava prèviament dins de les limitacions del model exponencial
(línia de ratlles discontínues). Amb la línia de punts blaus es representa l’ajust a un model
exponencial a la fase inicial d’aquest creixement.

Podem veure amb més detall aquest ajust a les dades inicials en els gràfics que hi ha a
continuació.

Ajust del creixement de HeLa a un model exponencial (fase inicial)

Ajust creixement de HeLa al model exponencial

y = 36602e0,0246x
7,00E+05 R2 = 0,9786
6,00E+05
5,00E+05
N cèl·lules

4,00E+05
3,00E+05
2,00E+05
1,00E+05
0,00E+00
0 20 40 60 80 100 120
Temps (hores)

Model Exponencial HeLa

Paràmetres estimats
No r
36602 0,0246

El fet de limitar l’ús d’aquest model a la fase de creixement exponencial, en millora

sensiblement els seus coeficients de correlació.

També cal destacar que el nombre de cèl·lules inicials estimades pel model (N0=36602)
s’aproxima molt a les sembrades (40000).

7
Treball final de Modelització en Biologia
El gràfic següent representa la distribució dels residus resultants de la diferència entre els
valors esperats pel model exponencial i els observats.

Residu HeLa

1,40E+05
1,20E+05
1,00E+05
8,00E+04
6,00E+04
4,00E+04
2,00E+04
0,00E+00
-2,00E+04 0 2 4 6 8 10
-4,00E+04

Significació del Test de Rachas o de Run 0,589

Aquest nivell de significació ens diu que la distribució dels residus presenta certa
tendència i per tant no és aleatòria.

Ajust del creixement de 266-6 a un model exponencial

Ajust creixement de 266-6 al model exponencial

y = 14538e0,0489x
1,40E+06 R2 = 0,8212
1,20E+06
1,00E+06
N cèl·lules

8,00E+05
6,00E+05
4,00E+05
2,00E+05
0,00E+00
0 20 40 60 80 100 120
Temps (hores)

Model Exponencial 266

Paràmetres estimats
No r
14538 0,0489

Tot i la millora que suposa aquest ajustament a un model exponencial només per la fase
inicial, cal destacar el fet que al final s’entreveu una tendència del model a ser inferior que
les dades observades. També destaca el fet que la No obtinguda pel model no s’ajusta a
la esperada, possiblement per raons tècniques relacionades amb la eficiència de les
cèl·lules a adherir-se a la placa i continuar creixent després de ser sembrades.
8
Treball final de Modelització en Biologia

Ajust decreixement de 266-6 al model exponencial

y = 3E+06e-0,0108x
1,40E+06 R2 = 0,9688
1,20E+06
N cèl·lules 1,00E+06
8,00E+05
6,00E+05
4,00E+05
2,00E+05
0,00E+00
0 50 100 150 200 250
Temps (hores)

Model Exponencial 266

Paràmetres estimats
No r
3000000 0,0108

També la mort de les 266-6, doncs, sembla explicar-se bé a través d’un model
exponencial.

Residu 266-6

1,20E+06

1,00E+06

8,00E+05

6,00E+05

4,00E+05

2,00E+05

0,00E+00
0 2 4 6 8 10 12

Significació del Test de Rachas o de Run 1,000

Aquest nivell de significació ens diu que la distribució dels residus presenta certa
tendència i per tant no és aleatòria.

9
Treball final de Modelització en Biologia
Creixement logístic

La corba logística és un refinament del model exponencial ideat pel matemàtic François
Verhulst el 1838. Aquest es basa en que quan la magnitud creix en un sistema finit, arriba
un cert punt on la grandària finita del sistema el creixement de la magnitud en no existir
recursos en l’abundància suficient com per seguir permetent el creixement exponencial.
Aquesta funció és la més comuna de les corbes sigmoidees. El model s’aplica sovint en
ecologia on certes espècies basen la seva estratègia en tenir altres taxes de reproducció
(estratègia de la r), al creixement tumoral i a determinats tipus de reaccions químiques.
Inicialment, quan hi ha un nombre petit d’individus el creixement és exponencial, però a
partir d’un cert moment el fet que els recursos no siguin infinits satura el creixement.

L’equació diferencial que el caracteritza i la seva resolució és la següent:

dN N
= rN 1 −
dt K
N0 K
N (t ) =
N 0 + ( K − N 0 ) e − rt
On N és el nombre de cèl·lules en un instant t determinat, K és la capacitat de càrrega del
sistema o el nombre d’individus màxims que pot mantenir, N0 el nombre de cèl·lules
inicial, i r la taxa de creixement.

Ajust del creixement de HeLa a un model logístic

Paràmetres estimats
r K
0,035234 546540

S’observa un ajust molt bo durant tot el transcurs de l’experiment, malgrat en alguns punts
es pugui desviar per sobre o per sota dels valors esperats.

10
Treball final de Modelització en Biologia

Significació del Test de Rachas o de Run 0,476

Aquest nivell de significació ens diu que la distribució dels residus presenta certa
tendència i per tant no és aleatòria.

Ajust del creixement de 266-6 a un model logístic

Paràmetres estimats
r K
0,058432 650830

Clarament, el resultat de l’ajustament a un model logístic no resulta satisfactori per

descriure el creixement de les cèl·lules 266-6. Ja que encara que matemàticament
puguem calcular uns valors òptims per a l’ajust, qualitativament ja veiem que les formes
de la corba no tenen cap mena de similitud.

11
Treball final de Modelització en Biologia

Significació del Test de Rachas o de Run 0,476

Aquest nivell de significació ens diu que la distribució dels residus presenta certa
tendència i per tant no és aleatòria.

12
Treball final de Modelització en Biologia
Model log-logístic per al creixement de cèl·lules 266-6

Per tal d’ajustar les dades obtingudes per a les cèl·lules 266-6, en cal un model similar al
logístic però que un cop arribat al seu màxim, iniciï un decreixement; aquest és el cas del
model log-logístic.

Aquest model es basa en la distribució de probabilitat log-logístic. Aquesta és una

distribució de probabilitat contínua per a una variable aleatòria no-negativa. S’utilitza en
l’anàlisi de la supervivència com a model paramètric de fenòmens on inicialment hi ha un
creixement i posteriorment un decreixement, com és el cas de la mortalitat per càncer
després de la diagnosi o tractament.

Una de les formulacions en que podem trobar aquesta distribució és la següent:

( β
α )( α )
β −1
t
N (t ) =
( α)
β
1+ t

On (>0) és un paràmetre d’escala que entre altres també desplaça el màxim de la corba.
El paràmetre (>0) és un paràmetre de forma.

Ajust de 266-6 al model Log-logístic

2,50E-01
Var. Transformada N cèl·lules

2,00E-01

1,50E-01

1,00E-01

5,00E-02

0,00E+00
0 50 100 150 200 250
Temps (hores)

Paràmetres estimats

75 19

Aquest model ens permet modelar un creixement inicialment accelerat, per bé que no
acaba de ser prou ràpid; i un posterior decreixement que tot i ser una mica més lent,
també segueix la mateixa forma.

Malgrat el bon ajust que ens permet obtenir aquest model, per a les dades de creixement
de les 266-6; té la limitació pel que fa als valors que pot prendre la funció i cal transformar
les dades per tal d’ajustar-les a l’escala en la qual es mou la funció.

13
Treball final de Modelització en Biologia

Residu 266-6

6,00E-02

4,00E-02

2,00E-02

0,00E+00
0 2 4 6 8 10 12
-2,00E-02

-4,00E-02

-6,00E-02

-8,00E-02

Significació del Test de Rachas o de Run 0,011

Aquest nivell de significació ens diu que la distribució dels residus no presenta cap
tendència i per tant és aleatòria.

14
Treball final de Modelització en Biologia
Model shifted log-logístic per al creixement de cèl·lules 266-6

Després del considerable èxit obtingut amb el model log-logístic, es considera la

possibilitat d’ajustar el creixement de les cèl·lules 266-6 a una modificació d’aquest
anomenada shifted log-logístic.

La distribució shifted log-logístic, també es coneix com a log-logístic generalitzat o log-

logístic de tres paràmetres. Aquesta s’obté de la anterior a través de la introducció d’un
paràmetre de deriva.

Una de les formulacions en que podem trobar aquesta distribució és la següent:

(1 + ξ z )( )
1
ξ +1
N (t ) =
( )
−1 2
σ 1 + (1 + ξ z ) ξ

on z=
(t − µ )
σ

Ajust 266-6 al model Shifted Log-logístic

2,50E-02
Var. Transformada de N

2,00E-02
cèl·lules

1,50E-02

1,00E-02

5,00E-03

0,00E+00
0 50 100 150 200 250
Temps (hores)

Paràmetres estimats

88 12 -0,16

El que es pot observar a primer cop d’ull és el bon ajust que presenta aquesta distribució
en la seva fase inicial malgrat que després cau massa acceleradament respecte el
comportament observat en les cèl·lules.

En aquest cas també cal senyalar, que de la mateixa manera com hem vist en el model
anterior, en tractar-se d’una distribució; ha calgut transformar els valors de N observats
per tal que s’adaptessin als valors que proporciona la funció.

Una altra limitació d’aquesta distribució és el fet que a partir del valor de temps 160 hores,
deixa d’existir i per tant ens proporciona una informació limitada.

15
Treball final de Modelització en Biologia

Residu 266-6

2,00E-03

0,00E+00
0 2 4 6 8 10
-2,00E-03

-4,00E-03

-6,00E-03

-8,00E-03

-1,00E-02

-1,20E-02

Significació del Test de Rachas o de Run 0,160

Aquest nivell de significació ens diu que la distribució dels residus presenta certa
tendència i per tant no és aleatòria.

Logístic modificat

Un refinament del model logístic plantejat en el model anterior seria la consideració que el
comportament de les cèl·lules ve determinat per un sistema d’equacions on el creixement
està limitat per l’esgotament d’algun dels nutrients. Aquest consum dels nutrient és
proporcional al nombre de cèl·lules que hi ha en el cultiu.

dN
= rCN − dN 2
dt
dC
= −α NC
dt

Considerant que en els nostre experiment els nutrients no resulten limitants per al
creixement en l’interval en que es duu a terme l’experiment, resolem:

Quan C ≈ ctnt
dN N
= α N − β N 2 = rN 1 −
dt K
N (t ) = α e
αt

(βe αt
− eα c )

Cal destacar que malgrat haver obtingut la resolució de l’equació, ha estat impossible
trobar uns valors per als paràmetres tal que permetessin la seva optimització.

16
Treball final de Modelització en Biologia
Model de Gompertz

El model o llei ideat per Benjamin Gompertz el 1825, també proposa una modelització del
creixement basada en una corba sigmoidea. La diferència respecte el model logístic vist
anteriorment rau en el fet que el creixement del tumor formulat de forma exponencial
decreix en tant que la massa d’aquest augmenta, com a conseqüència d’una variable
nova que s’introdueix en el model i que també decreix de forma exponencial en el temps.

En el model de Gompertz l’aproximació a l’asímptota inferior es dóna de forma més

gradual que la superior, a diferència del model logístic on l’aproximació a les asímptotes
superior i inferior és simètrica.

L’equació diferencial que el caracteritza i la seva resolució és la següent:

dN k
= rN ln
dt N
N (t ) = k exp c exp ( −rt )

Ajust del creixement de HeLa a un model de Gompertz

Paràmetres estimats
r K
0,017593 597930

Tal com es pot observar el model de Gompertz dóna un ajustament tant bo com el logístic
per al creixement d’aquestes cèl·lules HeLa.

També cal destacar que els paràmetres estimats per aquest model resulten molt similars i
concordants amb els obtinguts pel model logístic.

17
Treball final de Modelització en Biologia

Significació del Test de Rachas o de Run 0,476

Aquest nivell de significació ens diu que la distribució dels residus presenta certa
tendència i per tant no és aleatòria.

Ajust del creixement de 266-6 a un model de Gompertz

Paràmetres estimats
r K
0,033952 634340

De la mateixa manera com veiem un comportament anàleg entre els models logístic i de
Gompertz per a les cèl·lules HeLa, amb les 266-6 obtenir un desajust similar al obtingut
l’anterior vegada. Aquest fet deixa patent que aquesta mena de models de creixement
exponencial inicial i posterior esmorteïment fins arribar a la capacitat de càrrega, no
apliquen per aquest tipus de cèl·lules.

18
Treball final de Modelització en Biologia

Significació del Test de Rachas o de Run 0,270

Aquest nivell de significació ens diu que la distribució dels residus presenta certa
tendència i per tant no és aleatòria.

Cal esmentar que existeix també pel model de Gompertz una generalització a un sistema
d’equacions diferencials, on la ralentització del creixement ve donada per una segona
variable que varia en funció del temps segons una segona equació, de manera similar al
model proposat més amunt, la expressió i la resolució del qual és:

dN
= k1 NG
dt
dG
= − k2 G
dt
k1
N (t ) = N 0 exp G0 (1 − exp ( −k2 t ) )
k2

On k1 i k2 són constants, N és el nombre de cèl·lules a un instant de temps t determinat,

N0 el nombre de cèl·lules inicial i G és una funció que modela la disminució de la taxa de
creixement.

Altres models de creixement:

En aquest treball s’han obviat els models de creixement més complexos en que es
planteja el creixement tumoral com el resultat de la interacció de diferents funcions que
representen el canvi d’altres paràmetres com poden ser nutrients, pH, acumulació de
metabòlits tòxics en el medi extracel·lular, etc. per la dificultat tècnica que suposa el
seguiment d’aquestes altres variables.

19
Treball final de Modelització en Biologia
Discussió i conclusions:

En el transcurs d’aquest treball s’han estudiat els possibles models aplicables per
descriure matemàticament el comportament de dos poblacions de cèl·lules tumorals ben
diferents.

S’ha vist que una d’elles, les cèl·lules HeLa, segueixen un comportament que clarament
és pot descriure amb un model sigmoideu com és el model logístic o el model de
Gompertz.

Per altra banda, el creixement de les cèl·lules 266-6; caracteritzat per un creixement
accelerat en una primera etapa i una posterior mort també accelerada; pot ser descrit amb
un cert grau de refinament amb una distribució del tipus log-logístic.

Tanmateix, ha sorprès que durant el transcurs de la validació dels resultats a través d’un
test d’aleatorietat (Test de Rachas o de Run) dels residus obtinguts de restar per cada
punt observat el seu valor predit pel model, només trobéssim significatiu in dels models.
Davant d’aquest fet, s’ha vist que utilitzant aquest test amb un nombre de residus
clarament aleatoris o clarament no aleatoris igual al de la mostra emprada tampoc
s’obtenien valor de p significatius. Així doncs, la limitació per a l’obtenció de valors de p
significatius s’hagués pogut evitar introduint més punts de mostreig repartits durant tot el
transcurs de l’experiment.

Bibliografia:

- Mathematical Models in Biology, Leah Edelstein-Keshet (1987). McGraw Hill

20