IMUNOSUPRESIVI

Veina imunosupresiva djeluje u fazi indukcije

imunolokog odgovora, smanjujui proliferaciju limfocita; neki takoe inhibiu efektomu fazu. Lijekovi
koji se koriste u cilju imunosupresije gmbo se mogu
podjeliti na agense koji:
Inhibiraju stvaranje ili dejstvo IL-2, npr. ciklosporin, takrolimus;
Inhibiraju ekspresiju gena za citokine, npr.
kortikosteroidi;
Inhibiraju sintezu purina i pirimidina, npr. azatioprin, mikofenolat mofetU;
Blokiraju molekule na povrini T elija koji su
ukljueni u proces signalizacije, npr. monoklonska antitijela.
Imunosupresivi se koriste u terapiji autoimunih
oboljenja, kao i u prevenciji i/ili terapiji odbacivanja
transplantata. Zbog toga to naruavaju imuni odgovor, nose rizik od oslabljenog odgovora na infekciju i
mogu olakati pojavu maligniteta. Meutim, odnos
izmeu ovih neeljenih efekata i potentnosti u prevenciji odbacivanja grafta varira meu razliitim lijekovima (1).
KLINIKA PRIMJENA IMUNOSUPRESIVA
Imunosupresivi imaju tri glavne namjene:
- da suprimiraju odbacivanje transplantiranog
organa i tkiva (bubreg, kostna sr, srce, jetra i dr.);
- da suprimiraju reakciju grafta protiv domaina (tj. reakciju limfocita grafta na antigene domaina) pri transplantaciji kotane
sri;
- da lijee razliita stanja koja nisu u potpunosti objanjena, a za koja se vjeruje da u
svojoj patogenezi imaju vanu autoimunu
komponentu: idiopatska trombocitopenijska
purpura, neke forme hemolitifike anemije,
neke forme glomemlonefritisa, mijastenija
gravis, sistemski lupus eritematodes, reumatoidni artritis, psorijaza i ulcerozni kolitis.
Terapija oboljenja u treoj navedenoj kategoriji
ukljuuje kombinaciju glikokortikoida i citotoksinih lijekova.
Pri transplantaciji organa ili kotne sri, ciklosporin se obicno kombinuje sa glikokortikoidom, citotoksinim lijekom ili antilimfocitnim
imunoglobulinom (2).

Prva uspjena transplantacija bubrega izmeu

identinih blizanaca uraena je jo prije 40 godina
(3). Naravno da su prvi transplantacijski pokuaji
bili bezuspjeni ili sa malim klinikim uspjehom jer
nije postojala odgovarajua imunosupresivna
terapija (4,5). Dakle, organizam recipijenta je
odbrambenim odgovorom svog imunog sistema
nastojao da odbaci strani organ odnosno
transplantat (6). Zbog toga su stmnjaci intenzivno
radili na dizajniranju farma-kolokih medikamenata
u cilju razvoja efikasne imu-nosupresivne terapije.
Rezultat tih naporaje injenica da prvi
imunosupresivni agensi se poinju primje-njivati u
praksi ranih 1960-tih godina. Meu prvim
efikasnim imunosupresivima bili su svakako azatioprin (Imuran) i steroidi (7,8). Nakon izvjesnog vremena dolaze i drugi efikasniji lijekovi kao to je
mikofenolat mofetil koji polako potiskuju prvobitne
medikamente iz upotrebe. Od 1980. u kliniku upotrebu, osim ciklosporina, ulaze i monoklonska antitijela koja svojim selektivnim mehanizmom
blokiraju funkciju T-limfocita, a rezultat toga je
imunosupre-sija. Monoklonska antitijela, koja se
rutinski upotre-bljavaju sa glukoproteinom CD3,
imaju molekulsku masu 20 kDa (kilodaltona)
(9,10). OKT3 ili miji imu-noglobulin kojije inae u
komercijalnoj upotrebi, ima svojstvo da blokira
funkciju svih T-limfocita koji posjeduju ovaj
receptor. U zadnjih 15 godina poja-vljuje se mnogo
imunosupresiva koji ve imaju iro-ku kliniku
primjenu.
Nobelovu nagradu je 1990. godine dobio Dr.
Joseph Murray za svoj uspjean rad iz oblasti transplantacije bubrega. Naime, glavna strategija
klinike aplikacije imunosupresiva je redukcija
aloimunog odgovora prema transplantiranom
organu. etiri su glavne strategije u klinikoj praksi
a to su: indukcija, profilaksa akutaog odbacivanja,
odravanje imunosu-presije i terapija protiv
akutnog odbacivanja. Narav-no, glavni cilj u
transplantaciji, a za koji e trebati jo dosta
vremena da se ostvari, je postizanje apsolutne
tolerancije na transplantat. Za sada sprjeavanje
akut-nog odbacivanja postie se upotrebom monih
imu-nosupresivnih
medikamenata
u
strogo
propisanim dozama a radi izbjegavanja toksinih
efekata (11,12).
Akutno odbacivanje transplantata se deava ako
nije postignuta adekvatna supresija imunog
odgovora.
U
sluajevima
prekomjeme
imunosupresije moe doi do komplikacija kao to
su vimsne infekcije (Cytomegalo vims) ili pojava
maligniteta kao to su kancer koe, limfom B elija,
Kapoijev sarkom itd. Zbog svega toga, kliniari
koji rade u oblasti transplantacije imaju vrlo suen
terapeutski prostor za postizanje efikasnih rezultata
(13).

INDUKCIJA IMUNOSUPRESIJE
Indukcija imunosupresije kod transplantacije bubrega je jedan od naina da se postigne sprjeavanje
odbacivanja transplantiranog bubrega kod recipijenta
(14). Najkritiniji period su prva tri mjeseca nakon
izvrene transplantacije, te u tom periodu imunosupresivna terapija mora biti dovoljno jaka da se sprijei odbacivanje bubrega. U tu svrhu se koriste razliiti preparati, kao to su poliklonalna antilimfocitna
antitijela koja su se poela koristiti 1980-tih godina.
To su misji preparati monoklonalnih anti-CD3 i
OKT3 antitijela. Oni se nalaze u irokoj primjeni.
Takoer, dobri rezultati se postiu koritenjem Thymoglobulina (anti-tinocitni preparat pacova) za uspjenu indukciju imunosupresije (15).
Nedostaci ove terapije ili neeljeni efekti je
citokin-sindrom. Jedan od imunosupresivnih pristupa
u trans-plantaciji bubregaje koritenje mijih
monoklonalnih antitijela usmjerenih ka IL-2
receptorima (CD 25), jer je sasvim sigumo daje ova
terapija usmjerena samo na aktivirane T-limfocite
(16). Meutim ipakje dolazilo do velike incidence
akutnog odbacivanja. Primjenom molekulamobiolokih tehnika dizajniran je himemi preparati
Basiliximab i Daclizumab koji su proizvod HoffmanLa Roche korporacije (17). Oba preparata se
primjenjuju u indukciji imunosupresije i to u kombinaciji sa ciklosporinom i kortikosteroidima. Efekat
bez citokin-sindrom manifestacije postignut je upotrebom anti-CD25 koji se esto primjenjuje u kombinaciji sa ostalim medikamentima baziranim na
antilimfocitnim antitijelima (18,19,20).
PREVENCIJA AKUTNOG
ODBACIVANJA 1 ODRAVANJE
IMUNOSUPRESIJE
Nakon uspjene prevencije akutnog odbacivanja
transplantiranog bubrega, neophodno je odravati na
odreenoj razini nivo imunosupresije (21). Upotreba
Comestona obezbjeuje dugotrajnu i uspjenu terapiju protiv akutnog odbacivanja. Ve dui period,
strategija kliniara u ovom Smislu, bazirala se na
upotrebi dva do tri medikamenta, a pri tome se uvijek
mora znati koji je od njih dominantan (22). Vremenom se redovno ilo na redukciju doze dominantnog
imunosupresiva radi izbjegavanja njegove toksinosti.
Kako je vrijeme nakon transplantacije odmicalo,
veina pacijenata je pokazivala tendenciju ka manjim
dozama imunosupresiva (23,24). To je vjerovatno
rezultat fenomena tzv. akomodacije alografta (25).

TERAPIJA PROTIV AKUTNOG

ODBACIVANJA
Terapija protiv akutnog odbacivanja svodi se na
sljedee:
o Upotreba kortikosteroida (obino 3 x dnevno
metil-prednison 3,5-7 mg/kg). U sluajevima
blagog do srednje intezivnog akutnog odbaci-vanja.
Agresivni tretman kod pacijenata sa arteritisom i
interstinalnom limfocitnom infiltracijom (primjena
anti-limfocitnih antitijela). Upotrebljavaju se i
monoklon-ska antitijela anti-CD3, anti-OKT3, te
timoglobulin (poliklonalni timocitni globulin)
(26,27,28).
Perkutana biopsija bubrenog transplantataje
tipi-no koritena kada je klinika situacija
ukazivala na renalnu disfunkciju. Histopatoloki
nalazi mogu biti klasificirani prema nekoliko
publikovanih shema sa Banff kriterijumom koji je u
najiroj upotrebi. Terapija protiv akutaog
odbacivanja moe imati kratkotrajan uspjeh, a
odreenje sa poboljanjem renalne funkcije i to sa
incidencom od 90% (29).
STRATEGIJA U SLUAJEVIMA HRONINE
ALOGRAFSKE NEFROPATIJE
Ne postoji neki specifini terapeutski pristup da
bi se djelovalo u reverznom smislu. Napori
kliniara svode se na minimiziranje uticaja
nefrotoksinih age-nasa kao to su kalcineurin
inhibitori, kontrola hiper-tenzije, optimizacija
renalne perfuzije (35). Dobri rezultati se postiu
upotrebom TOR inhibitora, siro-limusa i
everilimusa jer su ovi agensi pokazali antiproliferativni efekat na elije mezenhima ali ostaje
pitanje da li oni mogu znaajno reducirati incidencu
sluajeva hronine alografske nefropatije u
transplan-taciji bubrega (36,37,38).
Osim medikamenata koji se ve nalaze u
klinikoj praksi, u procesu klinike evaluacije se
nalaze i novi potencijalni imunosupresivi koji bi
mogli biti uklju-eni u postransplantacijski tretman
(39,40). To su TOR inhibitori, everolimus, 40-0
metil ripamicin, mikofenolna kiselina, CTLA4 Ig,
anti-B7, 1/72 mono-klonalna antitijela, anti-CD40
ligand, anti-CD3 te FTY720. Iminosupresivi dakle,
omoguavaju zatitu transplantiranog organa od
odbacivanja te zatitu primaoca od neeljenih
efekata (41).
Mnoga istraivanja su ukazivala na slabiju prognozu ako ima vaskulamih smetnji kod recipijenta
transplantata. Danas postoje tri strategije terapije
pro-tiv akutnog odbacivanja (30,31).

Mnogi kliniari i danas koriste pulsne kortikosteroide (obino 3 dnevne doze metil prednisolona,
3,5-7 mg/kg/doza) kao primami tretman u sluajevima slabog i srednje akutnog odbacivanja i to kada
nema vaskulamih komplikacija (32). Kada se radi o
mnogo agresivnijem obliku akutnog odbacivanja
(viru-lentno
akutno
odbacivanje)
koje
je
karakteristino za pacijente sa arteritisom, manje ili
vie intenzivnom interstinalnom limfocitnom
infiltracijom, ili kod paci-jenata koji ne odgovaraju na
pulsne steroide, tada se primjenjuje mnogo
agresivnija
strategija
koritenja
preparata
antilimfocitnih antitijela. U tom smislu se godinama
sa uspjehom primjenjuju monoklonalna antitijela antiCDB, OKT-3, a u zadnje vrijeme zbog dobrih
rezultata i Thymoglobulm (polyclonal rabbit antihuman Thymocyte globulin) (33).
U sluajevima kada se koristi plasmafereza i intravenozni hiperimuni globulin dolazi do tzv. refraktornog akutaog odbacivanja, a terapija za to je postala
subjektom znaajnih kontroverzi naroito u sluaje
vima demonstriranja humoralnih komponenti (34).
INHIBITORI BIOSINTEZE NUKLEOTIDA
Azatioprin (AZA) bio je prvi agens koji se iroko
primjenjivao u imunosupresiji. U prvim uspjenim
transplantacijama bubrega kao imunosupresivi koriteni su AZA i Prednizon. To je bio standardan pristup u ostvarivanju imunosupresije sve do 1983.
godine iako je bilo sluajeva akutaog odbacivanja u
vie od 80% pacijenata sa incidencom preivljavanja
od 50%. Inae, AZA se nakon apsorpcije u organizmu brzo metabolizira u 6-merkaptopurin pa zatim
u tionsku kiselinu koja je aktivni metabolit u inhibiciji sinteze DNA lanaca. Ta inhibicija ima za
posljedicu supresiju proliferacije T i B limfocita, to
generalno znai supresiju imunog odgovora. NeeIjeni popratni efekti koritenja azatioprina su leukopenija, trombocitopenija i anemija. Interesantno je da
je AZA pokazao dobre rezultate u terapiji gihta, a u
kombinaciji sa alopurilom i inhibitorom ksantin oksidaza. Kada se alopurinol propisuje pacijentima koji
ve primaju AZA, njegov metabolizam se reducira to
moe dovesti do akumulacije intaktnih molekula
azatioprina i njegovih metabolita, to u krajnjoj liniji
moe dovesti do neutropenije i sepse.
Znaajnu redukciju incidence odbacivanja bubrenog alografta moe da ostvari upotreba Mikofenolat
mofetila (MMF), a u kombinaciji sa Ciklosporinom i
kortikosteroidima. MMF se inae metabolizira u aktivni metabolit mikofenolnu kiselinu koja inhibira pro-

liferaciju limfocita putem rezervne inhibicije

IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenaza),
kljunog enzima u de novo sintezi purina koji su
sastavne komponente nukleinskih kiselina. MPA
(Mikofenolna kiselina) vri supresiju formiranja
antitijela inhibirajui stva-ranje citolitikih T elija i
reducira adheziju molekula na limfocite. On se
obino propisuje u fiksnim doza-ma dva puta
dnevno 1,5-3 gr. MMF se uobiajeno koristi bez
monitoringa i to u odgovarajuim dozama koje se u
ovisnosti na specifine gastrointestinalne efekte.
Mnogi istraivai poeli su koristiti nivo
cirkulirajueg MPA, kao vodi u strategiji
doziranja.
KORTIKOSTEROIDI
U oblasti transplantacije bubrega, a radi ostvarivanja imunosupresije i inflamatomih efekata koriste
se i kortikosteroidi. Oni, naime, vre supresiju funkcije makrofaga, preveniraju proliferaciju limfocita,
inhibiraju produkciju nekih citokina, reduciraju
adhe-ziju molekula, induciraju apoptozu limfocita,
te u krajnjem sluaju utiu na ekspresiju molekula
glav-nog kompleksa histokompatibilnosti.
Tani mehanizmi dejstva nisu razjanjeni ali se
predpostavlja da kortikosteroidi utiu na nivo transkripcije specifinih gena koji kodiraju reguatome
proteine kao to su AP-1 i NFkB, a koji vjerovatao
inhibiraju kljune citokine kao to je npr.
interieukin-1 (IL-1). Mogu uticati na promjenu
ponaanja, poj-avu akni, osteopeniju, pojaani
apetit, zaostajanje u rastu kod djece, formiranje
katarakte, pojavu dija-betesa, hipertenzije, sporo
zacjeljivanje rana, itd. Uglavnom se preporuuje
postransplantacijski tret-man kortikosteroidima, a to
je opet praeno sa rizi-kom akutnog hroninog
odbacivanja transplantiranog bubrega. Ohrabmjui
rezultati se postiu kada se kor-tikosteroidi
upotrebljavaju u kombinaciji sa takroli-musom i
MMF-om.
NOVI POTENCIJALNI IMUNOSUPRESIVI
Osim agenasa koji se danas uobicajeno nalaze u
klinikoj praksi, postoje i medikamenti koji se
nalaze u nekoj od faza klinikog ispitivanja, a koji
bi zbog dobrih rezultata, mogli biti ukljueni u
oficijelnu listu imunosupresiva koji se koriste u fazi
posttransplan-tacijske imunosupresije. To su TORinhibitori, eve-rolimus, 40-0 methyl ripamycm kao i
jedan analog mikofenolne kiseline, a koji bi mogao
obezbjediti
poveanje
gastrointestinalne
tolerantnosti. Bioloki agensi ija su ispitivanja
usmjerena na kostimulativnu blokadu su CTLA4 Ig,
anti-B7 1/7.2 monoklonalna

antitijela, anti-CD40 ligand i humanizirane forme

anti-CD3 i anti-B, te rituximab i campath-lH, pokazali su dobre klinike rezultate i za oekivati je da e
vremenom biti ukljueni u oficijelnu listu lijekova
koji se koriste u procesu posttransplantacijske imunosupresije (43).
Novi sintetiki analog sfingosina, FTY720, koji je
dobiven od myriocina, fungalnog metabolita originalno izoliranog iz Isaria sinclairii, pokazao se vrlo
efikasnim u imunosupresiji kod nekoliko eksperimentalnih transplantacionih modela, a trenutno se vri
njegova evaluacija kroz klinika ispitivanja. Faze 1 i
II pokazale su ohrabrujue rezultate (44). FTY720 e
biti ukljuen i u Fazu III klinikog ispitivanja kod
odgovarajuih pacijenata. On izgleda ima svojstvo
odstranjivanja limfocita iz perifeme cirkulacije, pospjeuje sekundame limfoidne odjeljke, te po svemu
sudei, a i zbog svog specifinog mehanizma dejstva, bie novi terapeutski imunosupresivni oficijelni
agens(45).
Brza perifema limfopenija je efikasan faktor u
prevenciji odbacivanja alografta. Studije Faze II
poka-zale su dobru tolerantnost organizma na
FTY720. On uglavnom izaziva, u 12% sluajeva,
blagu bradikar-diju reverzibilnog i samolimitirajueg
karaktera. Kod skoro svih pacijenata kod kojih je bio
primjenjivan FTY720, krajnja taka odravanja
transplantata izno-silaje 6 mjeseci (98,2%), a za
MMF pacijente 98,8% i 97,5%. Incidenca akutnog
odbacivanja koja je bila biopsijski potvrena, tokom
prva tri postransplan-tacijska mjeseca, bilaje 9,8%
kod FTY720 pacijenata (2,5 mg/dan) i 17,1% kod
MMF grupe pacijenata (p==NS). FTY720 je takoer
evaluiran i praen u Fazi II klinikog ispitivanja, u
kojoj su koriteni evero-limus i kortikosteroidi bez
calcineurin inhibitora (paci-jenti sa transplantiranim
bubregom), a koji su imali povean rizik otkazivanja
ftmkcije grafta (46). Kod pacijenata koji imaju
poveani rizik razvoja DGF, adekvatnu profilaksu
protiv odbacivanja alografta prua kombinovana
terapija (FTY720 + everolimus + kortikosteroidi). Od
ukupno 56 pacijenata 52 su bila sa transplantacijom
bubrega, a DGF incidenca je bila 63%. Tokom 274
dana, 28 pacijenata zadralo je postojei reim
terapije. Pet pacijenata je podleglo, ali ni u jednom
sluaju to nije bila posljedica nave-denog tretmena
antisupresiva (47). U samo dva slu-aja od ukupno 11
sluajeva odbacivanja grafta, radilo se o akutnom
odbacivanju. Incidenca biopsijski dokumentiranog
akutnog odbacivanja bila je 26,9%. Bila je slabog
intenziteta i sa dobrim odgovorom na

kortikosteroide kod tih pacijenata (48,49). Srednje

vrijednosti kreatinina u serumu DGF pacijenata bila
je 1,9 mg/dl, a 1,4 mg/dl kod pacijenata bez DGF.
Tabela 1. Imunosupresivni lijekovi, pristupi i potencijalna klinika primjena
Caclineurin
inhibitori
Inhibitori
proliferacijskih
signala

- Cyclosporin
- Tacrolimus
- Sirolimus - Everolimus

Nespecifini
- Azathioprin inhibitori elijske
Cyclophosphamid
diobe i metabolizma
nukleotida
Inhibitori
metabolizma
nukleotida i
selektivne diobe
limfocita

- Mycophenolat mofetil Mycophenalna kiselina

Antigenski agensi

- Kortikosteroidi

Bioloki agensi i
- Antilimfocitni globulini pristupi Poliklonalna Antitimocitni globulini
antilimfocitna
antitijela
Compath -1 H

- Murin monoklonalna
antilimfocitna antitijela - OKT3

Humanizirana
monoklonalna
antitijela

- Basiliximab (anti -CD25) himenizirana - Daclizumab

(anti -CD25) - humanizirana

Plasmaferesis + / -

- Intravenski imunoglobulin

Zraenje

- UViX-zraci

Rezultati ove pilot studije pokazali su da odravanje imunosupresije koritenjem FTY720, everolimusa i kortikosteroida, u grupi pacijenata sa poveanim DGF rizikom, je sigumo, dobre tolerancije i
prua adekvatau profilaksu protiv odbacivanja. Sa
veli-kim entuzijazmom se oekuju dobri rezultatu
ispiti-vanja FTY720 u Fazi III klinikog ispitivanja
(50,51).

Tabela 2. Odravanje kortikosteroidima u postrenalnoj transplantacijskoj fazi

'~. '^i|^ts^'!
i
sS|
IntraMethyl
250 mg (ili manje doze,
operativno -Prednisolon 4mg/kg)
1
Prednisone 30 mg svakih 6 sati
(ili>2mg/kg/d)
2
Prednisone 25 mg svakih 6 sati
(ili>l,5mg/kg/d)
3
Prednisone 20 mg savkih 6 sati
(ili>l,0mg/kg/d)
4
Prednisone 15 mg savakih 6 sati
(ili>0,9 mg/kg/d)
5
Prednisone 15 mgsvakih 8 sati
(ili>0,7 mg/kg/d)
6
Prednisone 15/10/15 mg svakih 8 sati
(ili>0,6 mg/kg/d)
7
Prednisone 15/5/15 mg svakih 8 sati
(ili>0,5 mg/kg/d)
8
Prednisone 15 mgsvakih 12 sati
(ili>0.4 mg/kg/d)
10
Prednisone 25 mg dnevno (ili>0,35
mg/kg/d)
14
Prednisone 20 mg dnevno (ili>0,3
mg/kg/d)
28
Prednisone 17,5 mg dnevno (ili>0,25
mg/kg/d)
35
Prednisone 15 mg dnevno (ili>0,2
mg/kg/d)
45
Prednisone 12.5 mgdnevno
60

Prednisone

10 mg dnevno

NAJVANIJE FARMAKOKINETSKE
OSOBINE OSNOVNIH IMUNOSUPRESIVA
CIKLOSPORIN
Ciklosporin, cikliki peptid sa 11 aminokiselinskih
ostataka, potentan je imunosupresiv, ali per os uzet,
bez efektaje kod akutne zapaljenske reakcije (52).
Mehanizam dejstva
Ciklosporin ispoljava brojna dejstva na razliitim
vrstama elija; uopte, dejstva relevantna za imunosupresiju su:

smanjena klonalna proliferacija T elija, primamo usljed inhibicije oslobaanja IL-2, a

takoe usljed mogueg smanjenja ekspresije
receptora za IL-2;
smanjena indukcija i klonalna proliferacija
cito-toksinih T elija od CD8+ prekursora T
elija;
smanjena funkcija efektomih T elija u odgovoru posredovanom elijama (npr. smanjen
kasni tip preosjetljivosti);
izvjesno smanjenje odgovora B elija koje je
zavisno od T elija.
Glavno dejstvo je relativno selektivna inhibicija
transkripcije gena za IL-2, iako je opisan i efekt na
transkripciju gena za interferon-v (IFN 7) i IL-3.
Normalno, interakcija antigena sa receptorima Th
elija poveava intercelulamu koncentraciju Ca2+.
Kalcijum (u kompleksu sa kalmodulinom) stimulie
fosfataze, kalcineurin; to aktivira razne transkripcione faktore'; oni zatim pokreu transkripciju gena
za IL-2. Ciklosporin se vezuje za protein cistola
nazvan ciklofilin (pripada gmpi koja danas nosi ime
imuno-filini)2. Kompleks lijek-imunofilin vezuje se
i inhi-bie kalcineurin i na taj nain utie na
aktivaciju Th elija i stvaranje IL-2 (53).
Farmakokinetski aspekti
Ciklosporin se moe dati oralno ili putem intravenske infuzije. Poslije oralne primjene,
maksimalna koncentracija u plazmi obino se
postie nakon 2-4 h. Metabolizam se odigrava u
jetri i veina metabolita izluuje se u u.
Ciklosporin se akumulira u veini tkiva u
koncentraciji 3-4 puta veoj od koncentracije u
plazmi. Neto lijeka zadrava se u limfomijeloidnim tkivima, a kasnije u masnom tkivu gdje se
nalazi jo izvjesno vrijeme poslije prestanka primjene lijeka.
Neeljeni efekti
Najei i najopasniji neeljeni efekt
ciklosporina je nefrotoksinost za koju se misli da
nije povezana sa inhibicijom kalcineurina. Moe
biti ograniavajui faktor za primjenu lijeka kod
nekih bolesnika (54).
1

Na primjer, NF-AT, "nukleami faktor aktiviranih T

elija"
2
Termin imunofilinje skovan da opie intracelulame
proteine koji funkcioniu kao receptori za
imunosupresive kao to su ciklosporin i takrolimus.
Sada se zna da su molekuli imunofilina ukljueni u
nekoliko mehanizama transdukcije signala.
Nedavno je pokazano da se virus humane
imunodeficijencije (HIV-1) takoe vezuje za
intracelulame ciklofiline.

Potencijalno opasne interakcije sa drugim

lijekovima

Hepatotoksinost i hipertenzija, takoe se mogu javiti.

Manje vani neeljeni efekti su anoreksija, letargija,
hirzutizam, tremor, parestezije (senzacije peckanja),
hipertrofija desni i gastrointestinalni pore-meaji.
Ciklosporin nema depresivno dejstvo na kostnu sr.
CIKLOSPORIN

(Sandimmun,

Neoral)

KIinika primjena
Imunosupresiv - koristi se za
odbacivanja bubrenog transplantata

profilaksu

Doziranje kod normalne renalne funkcije

Oralno: 1 - 15 mg/kg/dan bazirano na nivou (vidi
lokalmprotokol) IV: 1/3 do 1/2 oralne doze
(vidi lokalni protokol)
Farmakokinetika
Molekulama masa (daltoni)
1203 %
vezivanje za proteine
96-99 % izluenog
nepromjenjenog u urinu < 1 Volumen
distribucije(L/kg)
3,5-7,4 Poluvrijeme
eliminacije (sat)
3 -16/ nepromjenjen

Povean rizik od hiperkalijemije kod ACE

inhibitora, kalijum tedeih diuretika.
Povean rizik od nefrotoksicnosti sa
nesteroidnim
inflamatomim
lijekovima,
aminoglikozidima,
kotrimoksazolom,
trimetoprimom, 4-kinolonima, amfotericinom,
kolhicinom, melfalanom.
Povean nivo ciklosporina u plazmi sa
amiodaronom,
propafenonom,
doksiciklinom,
eritromicinom, klaritromicinom, itrakonazolom,
ketokonazolom,
mikonazolom,
flukonazolom,
hlorokinom,
diltiazemom,
nikardipinom,
nifedipinom, verapamilom, visokim dozama
metilprednizolona, danazolom, progestogenima i
cimetidinom.
Smanjeni nivo ciklosporina u plazmi sa
rifampicinom, IV trimetoprimom, fenobarbitonom,
fenitoinom, griseofulvmom, octreotidom
Povean rizik od nefrotoksinosti sa
doksombicinom
Poveana toksinost sa metotreksatom
Povean rizik od miopatije sa inhibitorima
HMG CoA reduktaze
Povean poluivot sa takrolimusom.
Priprema
Razrijediti dozu 1 : 20 na 1 : 100 sa 0,9 % natrijum
hloridom ili 5 % glukozom.

Doziranje kod smanjene renalne funkcije GFR

(mL/min)

Nain primjene
Oralno, IV perifemo ili centralno

20 - 50 Doza kao kod normalne renalne funkcije 10 20 Doza kao kod normalne renalne funkcije <10
Doza kao kod normalne renalne funkcije

Brzina primjene
Tokom 2 sata perifemo ili 1 sat eentralno

Doziranje kod pacijenta koji su na HD

CAPD

Nije dijalizabilan. Doza kao kod normalne

renalne fankcije. Prilagoditi suglasno
nivou.
HD
Nije dijalizabilan. Doza kao kod normalne
renalne funkcije. Prilagoditi suglasno
nivou.
CAVAVHD Nije dijalizabilan. Doza kao kod
normalne renalne funkcije. Prilagoditi
suglasno nivou.

Komentar
Druge informacije
Dozu i praenje nivoa u krvi usaglasiti sa
lokalnim protokolom
Novartis/Bosnalijek-SANDIMMUN

TAKROLIMUS
Takrolimus je makrolidni antibiotik sa slinim
mehanizmom dejstva kao ciklosporin, ali je znaajno
jai. Glavna razlika u odnosu na ciklosporinje u tome
da unutranji receptor za ovaj lijek nije ciklofilin, ve
protein nazvan FKBP ("FK-binding protein", zbog
toga to se takrolimus prvobitno zvao FK506).
Kompleks takrolimus-FKBP inhibie kalcineurin i
izaziva efekte koji su prethodno ve opisani (55).
Farmakokinetski aspekti
Takrolimus se moe primjenjivati oralno ili u obliku intravenske injekcije. Metabolie se u jetri 99%, a
poluvrijeme eliminacije iznosi oko 7 h.
Neeljeni efekti
Neeljeni efekti takrolimusa slini su neeljenim
efektima ciklosporina, ali su mnogo ozbiljniji. Vea je
incidencija nefrotoksinih i neurotoksinih efekata,
dok je incidencija hirzutizma manja. Mogu se javiti
gastrointestinalni i metaboliki (hiperglikemija) poremeaji. Prijavljeni su sluajevi trombocitopenije i
hiperlipidemije, ali su reverzibilni sa snienjem doze.
CRC|UMIJ!S (PROGRAF, FK506)
Hinikii'pnin^en^^^^
: V.;.-,,1. 1- .1 '
JrriMiosupresiviu agehs za profilaksu i tretman akutriogodbacivanjalkodtraAsplantacijeje
DoziraBue Itod nonnalne renalne funkcije
Ora^;t[insplan^
mg/kg/dan u
idvije
podjeljene
doze.^hlaksimuinO,?
mg/kg/dan.
Trahsplantacija bubrega: 0,15 - 0,3 mg/kg/dan
ttdyye^p^ JRaransplantacije jetrej 0,01 ,-- 0,05
mg/kg kao
iKmtinuiKina 24-satna infuzija, poeti 6 sati
''^i'poslije.'ctperacije.v;; ';:^.;'. ,'-^,.:. ,:'/' .':-/;
^
Transplantacija bubrega: 0,05 - 0,1 mg/kg kao
k6ntmuirana24-sataainfuzy^
sata
posHJepperacije.
Farmakokinetika
Molekularna masa (daltoni)
822
%Yeiyanjazaproteme
>98
%iluenogneproiffijenjenog uurinu
< 1
VoluniendiStribiicije(L/kg)
1,3 L
Pbluvrrjemeeliminacije(sati)
12-6/
vjerovatno
nepromjenjen

Doziranje kod smanjene renalne funkcije GFR

(mL/min)
20 - 50 Doza kao kod normalne renalne funkcije 10
- 20 Doza kao kod normalne renalne funkcije < 10
Doza kao kod normalne renalne funkcije
Doziranje kod pacijenta koji su na HD
CAPD, HD i CAVAVHD Nisu dijalizabilni. Doza
kao kod normalne renalne funkcije
Vane interakcije lijekova
CIKLOSPORIN
Takrolimus moe poveati poluvrijeme
eliminacije ciklosporina i ubrzati toksine efekte.
Ne bi ih trebalo propisivati zajedno. Trebalo bi
oprezno vriti prelazaksa ciklosporina na
takrolimus.
Potencijalno opasne interakcije sa drugim
lijekovima
Podaci su ogranieni, ali semoe pretposta-viti
da e takrolimus pokazivati mterakcije sa
lijekovima koji su u vezi sa cildosporinom.
Nivo takrolimusa poveavaju imidaol, antiftingici,makrolidi, danazol, omeprazol, brpmokriptin, kortizon, dapson, etinilestradol,;
gestoden, lignokain, nikardipin, nifedipiri,
kinidin i verapamil.
Nivo takrotunusa sniavaju rifampicin, teofilin, fenobarbiton, karbamazepin i izoniazid.
Poveana nefrotoksinost saamfotericinom,
ibuprofenom,
ammoglikozidinia,
vankomicinom,kotrimoksazolom,NSAI,ganciklovi-rom
i
aciklovirom.
Povecan rizik od hiperkalijefflije sa kalijum
-tedeim
diureticima
ipotenira
efekte
oralnihantikoagulanataiantidijabetika.
Priprema
Razrijeditiu5%glukozinakoncentracijuod 4-20
mikrograma/mL, t).5 mgu250-lpOOJQlL
Nainprimjene
,IV .

" ^-

".

'1. :.

:.

Brzina primjene
Kontinuirana infuzija tokom24sata
Komentar
Inkompatibilan saPVC. Rastvoritiu 5% glukozi u polietilenskoj ili u staklenoj ppsiidi iS^i ^:
0,9% natrijuto Uoridu u poUetilenskbjposudt,
Sadripolietoksiliranoricinusovpuljekoie^ se
dovodiu vezusa anafilaksom.

AZATIOPRIN
Azatioprin ometa sintezu purina i ispoljava citotoksino dejstvo. iroko se koristi u cilju imunosupresije, posebno u kontroli odbacivanja tkiva poslije transplantacije. Ovaj lijek se metabolie do merkaptopurina, purinskog analoga koji inhibie sintezu
DNK.
Obje imune reakcije, ona koja je posredovana elijama i ona koja je posredovana antitijelima, deprimirane su pod dejstvom ovog lijeka, zbog toga to on
inhibira klonalnu proliferaciju u indukcionoj fazi
imunog odgovora djelujui citotoksino na elije u
diobi.
Slino merkaptopurinu, glavni neeljeni efekt je
depresija kotane sri. Ostali toksini efekti su munina i povraanje, empcije na koi i blaga hepato
toksinost.
AZATIOPRIN
Klinika primjena
Imuriosupresiv za profilaksu odbaivanja transplantata,
Doziranje kod normalne renalne funkcije
OralnoiIV: 1 -2,5 mg/kg/dan
Farmakokinetika
Molekulamafflasa(daltorii)
277,3
%yezivaiyezaproteme
20-30 %izluenog
nepronujenjenog u urinu
< 2 Volumen
distnbucije (L/kg)
0,55-0,8 Poluvrijeme
elimmacije(sat)
0,16-1/ Poveeno

CAVAVHD Dijalizabilan. Doza kao u GFR == 1020 mL/min

Vane interakcije lijekova
CIKLOSPORIN
Smanjuje resorpciju i bioraspoloivost
ciklosporina
Potencijalno opasne interakcije sa drugim
lijekovima
Alopurinol poveava efekat sa poveanom
toksinou. Ako se primjenjuje istovremeno, reducirati dozu azatioprina za 50-75%
Priprema
Dodati 5 ml vode za injekcije u svaku boicu
(50mg)
Nain primjene
IV bolus perifemo, ili prekouspostavljenog
venskog katetera
Brzina primjene
Ne bre odjedan minut
Komentar
Veoma iritira vene. Isprati sa 0,9 %
natrijum-hloridom poslije aplikacije
Uzeti tablete sa ili poslijejela
Druge informacije
Produavametabolizammerkaptopi.irina
1 mg IV injekcijeje ekvivalentah sa 1 mg
oralnedoze
Nivo 6- merkaptopurina trebao bi biti praen
kod pacijenatasa smanjeniinkiirensom urata
Pratitiieukociteitrombocite
Moe se dati kao intennitentna infuija (o
250mgulOOmL)

Dbziranje kdd smanjiene renalne furikcije GFR

(mL/min)
20-50 Doza kab kod normalne renalne funkcije 1020 75-100%
<io 50-75%
Doziranje kod pacijenta koji su na HD
CAPD Dyaliabiian.DozakaouGFR=<10 ;; ' :
1
v^iaisi ^
. ' .. Hb Dijalizabi[^-40-5^%
Doakaokodnbrmalnerenalnefunkcije.

CIKLOFOSFAMID

Ciklofosfamid je najee koriten alkilirajui

agens. Neaktivan je dok se ne metabolie u jetri
djelovanjem P450 oksidaze (56). Djeluje snano na
limfocite i moe se koristiti i kao imunosupresiv.
Obino se primjenjuje oralno ili i.v. injekcijom, ali se
moe dati i intramuskulamo. Vanija neeljena dejstva su munina i povraenje, mijelosupresija i hemoragini cistitis. Ovo posljednje (via se poslije primjene ifosfamida) uzrokovanje metabolitom akroleinom i moe se sprijeiti poveanim unosom tenosti
ili primjenom jedinjenja koja slue kao donori sulfidrilnih grupa, kao to su N- acetilcistein ili mesna
(natrijum 2- merkapto-etan sulfonat). Ova jedinjenja
specifino vezuju akrolein, tvorei netoksina jedinjenja.

Doziranje kod pacijenta koji su na HD

CAPD

Dijalizabilan. Doza kao u GFR = < 10

mL/min. Pratea doza ne treba
prekoraiti CAPD nepromijenjen za
12 sati HD
Dijalizabilan. Doza
kao u GFR = < 10
mL/min. Dozaje minimalna za 12
sati prije HD sesije CAVAVHD
Dijalizabilan. Doza kao u GFR = 10 20 mL/min.
Vane interakcije lijekova
CIKLOSPORIN
Potencijalno opasne interakcije sa drugim
lijekovima

CIKLOFOSFAMID Klinika
primjena
Antineoplastik za:
1) imunosupresiju kod autoimunih bolesti
2)tretoanmaUgmhoboljenja
Doziranje kod normalne renalne funkcije
Oralno (za autoimun bolesti): 1 - 2,5 mg/kg/dan IV:
najee 0,5 --'1 g/m2 pbnavljati u intervalima
Farmakokinetika
Molekulamamasa (daltoni) % vezivanje za proteme:
istilijek:
13
2
7
9
-alkiliranimetabol: 50-60 %
izluenog nepromjenjenog u urinu 10-15 Volufflen
distnbuCije(L/kg)
0,62 Poluvnjeme eliminacije
(sat)
4-7,5/10
Doziranje kod smanjene renalne funkcije GFR
(mL/min)
20 - 50 Doza kao kod normalne renalne funkcije 1020 75-100%odnormalnedoze < 10 075%odnormalnedoze

Priprema
Dodati 5 mLvodeza injekcije na svakih 100
mg
Nainprimjene
Oralno,IV
Brzina primjene
Direktno u venu tokom 1 - 2 minute ili
direktno u bolusu za ubrzanu IV infuziju u
leeih pacijenata
Komentar
IV povremeno se koristi za puls terapiju.
Moe sedavatii kaoIVinfuzija
Drugeinformacije
Pacijenti koji su na hroninoj nedefmisanbj
terapiji mogu imati povecan rizik od razvoj'a
urotelijalng karcinoma.
Akojepacijentanunaninadijalizi,m
iklofosfamid ni njegovi metaboliti ni
mesria ne bi trebald dase ppjave u urinaniom
traktu. Koritenje mesne bi prema tome bilo
nepotrebno, iakojefoklinikabdluka.
Ako pacijentijo imaju diurezu, trebal bi da
mesna preverdra uroteilijalnu toksinost,

GLIKOKORTIKOIDI
U imunosupresivni efekt glikokortikoida ukljuen
je njihov efekt na imuni odgovor, kao i njihova antiinflamatoma dejstva.
Glikokortikoidi su imunosupresivi uglavnom zbog
toga to, kao i ciklosporin, sprijeavaju klonalnu proliferaciju Th elija, smanjuju transkripciju gena za IL2; meutim, oni takoe smanjuju transkripciju mnogih drugih gena za citokine (ukljuujui gene za TNFa, IFN-y, IL-1 i mnoge druge interleukine) kako u
induktomoj, tako i u efektomoj fazi imunog odgovora. Ovi efekti na transkripciju odigravaju se putem
inhibicije dejstva transkripcionih faktora, kao to su
AP-HNF-KB(57).
Predstavnik ove grupe lijekovaje Prednizon.
PREDNIZON (Nizon)
KIinika primjena
Kortikosteroid za suzbijanje inflamatomih i alergijskihbolesti. Imunosupresiv.
Doziranje kod normalne renalne funkcije
Vanjabilno
Farmakokinetika
361 70-95/ saturabilno
izluenog
Mdlekularna masa (daltoni) %
neprorajenjenog
u
% vezivanje za proteine
urinu
7-34
Volumendistnbucije (L/kg)
0,3-0,7
Poluvrijeme eliininacije (sati)
2,2-3,5
nepromjenjen
Doziranje kod smanjene renalne funkcije GFR
(mL/niin)

CAVAVHD Nepoznata dijalizabilnost. Doza kao

kod normalne renalne funkcije.
Vane interakcije lijekova
CIKLOSPORIN
Ciklosporin poveava nivo prednizolona u
plazmi; zapaen smanjen nivo ciklosporina
sa prednizolonom
Potencijalno opasne interakcije sa drugim
lijekovima
Metabolizam ubrzavaju rifampicin, fenitoin,
karbamazepin, fenobarbiton i primidon.
Antagonistiki efekti za hipoglikemijske
agense.
Povean rizik od hipokalijemija sa
amfotericinom.
Priprema
Nain primjene
Oralno i IV
Brzina primjene
Komentar
Druge informacije
Dokazana nepredvidiva bioraspoloivost
obloenih tableta. Izbjei akoje mogue.
Metflprednizolon pokazuje manju
mineralokortikoidnu aktivnost u usporedbi sa
prednizolonom u ekvipotentnim
glikokortikoidno aktivnim dozama.
Bosnalijek-NIZON(50)

20 - 50 Doza kao kod normalne renalne funkcije 10 20 Doa kao kbd normalne renalne funkcije < 10
bozakaokodnonhalnerenalriefunkcije
Doziranje kod pacijenta koji su na HD
CAPD

Nije dijalizabilan. Doza kao kod

normalne renalne funkcije. HD
Nije dijalizabilan. Doza kao kod
nonnalne renalne fimkcije. Dati dozu
poslijeHD.

MIKOFENOLAT MOFETIL- MMF

Mikofenolat mofetil je polusintetski derivat gljivinog antibiotika. U tijelu se konvertuje u mikofenolnu kiselinu, koja inhibiui inozin monofosfat dehidrogenazu, enzim koji je kmcijalan za de novo
sintezu purina, sprijeava proliferaciju i T i B limfocita i smanjuje stvaranje citotoksinih T elija. T i B
elije su posebno zavisne od ovog metabolikog
puta3, tako da ovaj lijek ispoljava prilino selektivno
dejstvo.
Farmakokinetski aspekt i neeljem efekti
Mikofenolat mofetil dobro se resorbuje poslije
oralne primjene. Magnezijum i aluminijum-hidroksid
naruavaju resorpciju, a holestiramin smanjuje koncentraciju u plazmi. Metabolit mikofenolna kiselina
podlijee hepatoenteralnom ciklusu i eliminie se preko bubrega u obliku neaktivnog glukoronida. NeeIjeni gastroinestinalni efekti su uobiajeni.
MIKOFENOLAT
(CELL-CEPT)

MOFETIL-

MMF

Klinika primjena
Profilaksa protiv akutnog odbacivanja transplantata.

Doziranje kod pacijenta koji su na HD

CAPD

Nije dijalizabilan. Doza kao u

GFR=<10mL/min HD
Nije
dijalizabilan. Doza kao u
GFR=<10 mL/min CAVAVHD
Nije dijalizabilan. Doza kao kod
normalne renalne funkcije.
Vane interakcije lijekova
CIKLOSPORIN
Potencijalno opasne interakcije sa drugim
lijekovima
Anivirotici: poveana koncentracija mikofenolat
mofetila i aciklovira u plazmi kada su propisani
zajedno
Antacidi: apsrpcija MMF sniena kod davanja
magnezijumovih i aluminijumovih soli
Holestiramin: 40% redukcija kod oralne
bioraspoloivosti MMF
Oralni kontraceptivi: imati snienu efikasnost
kod due upotrebe MMF
Priprema

Doziranje kod normalne renalne funkcije 1,0-1,5 g

dva puta dnevno. Fannakokinetika
Molekulama masa (daltoni)
320 %
vezivanjeza proteine
97
%izluenognepromjenjenoguurinu
<1
Vblumen distribucije (L/kg)
3,6-4,0
Poluvrijeme eliminacije (sati)
11-18
Doziranje kod smanjene renalne funkcije GFR
(mL/min)
20 - 50 Doza kao kod normalne renalne funkcije 1020 l,0g dva puta dnevno < 10
1,0 g dva puta
dnevno

Nain primjene
Oralno i IV
Brzina
primjene
Komentar

Druge informacije
MMF brzo prolazi kompletnu presistemsku
apsorpciju mikofenolne kiseline (MPA), koja se
metabolizira u MPA glukuronid. On podlijee
enterohepatikom kruenju, paje zato sekundamo
povean nivo MPA u plazmi vidljiv 6-12 sati poslije
doziranja.
Ako su neutrofili ispod I^IO9/].^ prekinuti MMF
terapiju.
Nije potrebno smanjivanje doze u sluaju
odbacivanja transplantata (58)

Deoksispergalin (DSG) je najpotentniji derivat

prirodnog produkta spergalina, izoliranog iz soja

bakterije Bacillus laterosporus. Antitumorski je antibiotik koji u ivotinjskim modelima olakava prihvatanja transplantiranog organa, a u klinikim ispitivanjima pokazao je mogunost njegove primjene u
klinikoj transplantaciji. lako mehanizam djelovanja
nije sasvim izuen, jasno je da se mehanizam djelovanja DSG-a razlikuje od T-elijske direktae imunosupresije kakva je kod takrolimusa, ciklosporma A,
rapamicina, OKT 3. Tekui podaci poduprti su hipotezom da DSP djeluje interferirajui sa antigenom
prezentacijom i moguim stepenom razvoja T i B
efektomih elija (59).
RAPAMICIN (SIROLIMUS)
Rapamicinje novi imunosupresivni lijek kojije po
stmkturi slian Takrolimusu. Oba lijeka su makrolidni antibiotici. Dobiven je iz actinomicete Streptomyces hidroscopius. Rapamicin je jedan od mnogih
imunosupresivnih lijekova koji suprimiraju odbacivanje grafta interferirajui sa kompleksom citoplazmatskih biohemijskih reakcija koje prenose signale iz
elijske membrane u jezgm. Rapamicin suprimira
limfocitnu proliferaciju i posreduje njihove efekte bez
direktaog uticaja nukleotida ili sinteze citokina.
U brojnim ivotinjskim modelima transplantacije
organa pokazao je pozitivna svojstva u smislu smanjenja uestalosti epizoda akutnog odbacivanja i produetka polnivota transplantata. Rapamicin se
takoe vee za citoplazmatske receptore (FKBP).
Rezultat ovog vezivanja meutim nije blokiranje
kalcineurina, nego vezivanje za novi protein koji je
oznaen kao ciljni protein za rapamicin i FKBP, to za
posljedicu ima onemoguavanje citokina da utiu na
T-limfocite i da zaponu njihovu diobu u Gl fazi
elijskog ciklusa. Rapamicin blokira elijsku
proliferaciju koja je posredovana citokinima.
Utvreno je da rapamicin stvara aktivne komplekse sa
FK 506, te kombinacija ta dva lijeka je
kontraindicirana. Sa ciklosporinom A je pokazao
sinergistiko djelovanje.
U fazi 1 klinikih ispitivanja oralne forme Rapamicina su pokazale sigumost i dobru podnoljivost
ovog lijeka. Preliminami rezultati faze II klinikog
ispitivanja ukazuju da u kombinaciji sa ciklospo
rinom A smanjuje uestalost epizoda akutnog odbacivanja, ali ne i nefrotoksinost. Faza III klinikog
ispitivanja, koja je u Evropi poela 1998. g. ima za
cilj da definie mjesto i ulogu rapamicina u klinikoj
transplantaciji.

MONOKLONSKA ANTITIJELA
Basiliksimab i daklizumab su monoklonska

antitijela protiv a-lanaca i IL-2 receptora. Ispoljavaju

imunosupresivno dejstvo blokadom ovog receptora
na Th elijama. Primjenjuju se u obliku intravenske
infuzije i mogu izazvati ozbiljne reakcije preosjetljivosti (60).
MOGUI DALJI PRAVCI RAZVOJA
LIJEKOVA
NO-NSAIL
Kao i prostaglandini, N0 ima dvostruku ulogu u
organizmu, uestvujui i u homeostazi tkiva i u
inflamaciji. N0 sinteze, kao i COX, prisutae su i u
konstitutivnoj i u inducibilnoj izoformi. N0 ispoljava
gastroprotektivno dejstvo poveavajui protok krvi
kroz mukozu, kao i sekreciju mukusa, a inhibirajui
aktivaciju neutrofila. tavie, N0 inhibie stvaranje
Thl citokina, vjerovatao inhibicijom lanova familije
enzima kaspaza, koji su ukljueni u oslobaanje
citokina.
Polazei od ovih injenica, stvorena su jedinjenja,
ija je polovina koja oslobaa N0 vezana za klasini
NSAIL kao to je diklofenak, naproksen ili flurbiprofen. Nekoliko NO-NSAIL je u II fazi klinikih ispitivanja. Ispoljavaju manje toksinih efekata na gastrointestinalnom traktu u odnosu na osnovna jedinjenja. Takoe, ispoljavaju vee antiinflamatomo
dejstvo u cjelini, to ukazuje na antiinflamatomo
dejstvo nezavisno od COX (61).
LIJEKOVI ZASNOVANI NA CITOKINIMA ILI
TRANSKRIPCIONIM FAKTORIMA
IL-1 je kljuni medijator u hroninim inflamatomim stanjima i stoga je jasno da predstavlja vano
ciljno mjesto dejstva novih antiinflamatomih lijekova. Preparati koji sadre solubilni IL-1 receptor
(uklanjaju IL-1), i rekombinantni IL-lra (endogeni
antagonist receptora za IL-1), su u razvoju. Rezultati
klinikog ispitivanja su obecavajui (62).
Transkripcioni faktor NF-KB kontrolie ekspresiju
IL-1 i TNF-a. U animalnim modelima hronine inflamacije pokazanoje da primjena selektivnih inhibitora
NF-KB prekida ekspresiju ovih citokina, to navodi na
misao da bi ovakvi inhibitori bili od eventualne
koristi u klinikoj praksi.