SAZETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. Naziv lijeka Zaitiéeno ime: Clexane® 2000 i,j. anti-Xa/0,2 ml injekcije Clexane® 4000 i,j. anti-Xa/0,4 ml injekeije Clexane® 6000 i,j. anti-Xa/0,6 ml injekcije Clexane® 8000 i,j. anti-Xa/0,8 ml injekcije Clexane®10000 i,j. anti-Xa/ 1,0 ml injekeije Generitko ime: enoxaparinum natricum 2. Kvalitativni i kvantitativni sastav enoksaparin natrij Clexane® 2000 i,j. anti-Xa/0,2 ml injekeije: 1 Sprica s 0,2 ml otopine sadrZava 20 mg enoksaparin natrija (Sto odgovara 2000 i,j. anti-Xa). Clexane® 4000 i. anti-Xa/0,4 ml injekeije: 1 Sprica s 0,4 ml otopine sadrZava 40 mg enoksaparin natrija (Sto odgovara 4000 ij. anti-Xa). Clexane® 6000 i,j. anti-Xa/0,6 ml injekeije: 1 Sprica s 0,6 ml otopine sadrZava 60 mg enoksaparin natrija (Sto odgovara 6000 ij, anti-Xa) . Clexane® 8000 i,j. anti-Xa/0,8 ml injekcije: 1 Sprica s 0,8 ml otopine sadrZava 80 mg enoksaparin natrija (Sto odgovara 8000 ij. anti-Xa). Clexane® 10000 ij. anti-Xa/1,0 ml injekei natrija (Sto odgovara 10000 i,j. anti-Xa). 1 Sprica s 1,0 ml otopine sadrdava 100 mg enoksaparin Jedan ml otopine Clexana® sadr2i 10000 ij. anti-Xa Sto odgovara 100 mg enoksaparin natrija. Jedan miligram (0,01 ml) enoksaparin natrija odgovara 100 i,j. anti-Xa. 3. Farmaceutski oblik Otopina za injekeije za supkutanu primjenu i intravaskularnu primjenu u hemodijalizi. 4. Klinigki podaci 4.1. Terapijske indikacije Otopine za injekcije koje sadr¥e 2000 i,j, anti-Xa (20 mg) i 4000 i,j. anti-Xa (40 mg) Profilaksa venske tromboembolije, posebice one koja je povezana s ortopedskom ili opéom kirurgijom. Profilaksa venske tromboembolije u bolesnika koji ne ustaju iz postelje zbog akutnih bolesti koje ukljuduju sréanu insuficijenciju, respiratornu insuficijenciju, teSke infekeije, reumatske bolesti, Otopine za injekeije koje sadrée 6000 i,j. anti-Xa (60 mg), 8000 i,j. anti-Xa (80 mg) i 10000 ij, anti-Xa (100 mg) Lijeenje utvrdene tromboze dubokih vena s pluénom embolijom ili bez nje. Lijetenje nestabilne angine pektoris i ne-Q infarkta miokarda, tijekom akutne faze, wz istodobnu primjenu aspirina, Sprietavanje stvaranja tromba u izvantjelesnoj cirkulaciji za vrijeme hemodijalize. 4.2. Doziranje i nagin primjene —__;—_ Doziranje A LM P -7-- ODOBR,Profilaksa venske tromboze u kirurskih bolesnika U bolesnika s umjerenim rizikom od tromboembolije (npr. abdominalna operacija), preporutena doza enoksaparin natrija iznosi 2000 ij. anti-Xa (0.2 ml - 20 mg) ili 4000 ij. anti-Xa (0.4 ml - 40 mg) jedanput na dan supkutanom injekcijom. U opéoj kirurgiji prvu injekeiju valja dati 2 sata prije kirurSkog zahvata, U bolesnika s visokim rizikom pojave tromboembolije (npr. ortopedska operacija), preporuéena doza enoksaparin natrija iznosi 4000 ij, anti-Xa (0.4 ml - 40 mg) jedanput na dan supkutanom injekcijom, a pogetnu dozu valja dati 12 sati prije operacije. Lijeéenje enoksaparin natrijem obitno traje od 7 do 10 dana. Nekim bolesnicima moZe biti potrebno duze lijetenje, pa im enoksaparin natrij valja davati tako dugo dok postoji rizik od venske tromboembolije, odnosno sve do potpune pokretnosti bolesnika. Kontinuirana primjena doze od 4000 i,j. anti-Xa (0.4 ml - 40 mg) jedanput na dan u tijeku tri tiedna dokazano je uéinkovita u ortopedskoj kirurgiji. Za posebne preporuke koje se odnose na intervale doziranja u spinalnoj/epiduralnoj anesteziji i perkutanoj koronarnoj revaskularizaciji vidjeti odjeljak “Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi”. Pofilaksa venske tromboembolije u lezeéih bolesnika Preporuéena doza enoksaparin natrija je 4000 ij. anti-Xa (0.4 ml ~ 40 mg) jedanput na dan supkutanom injekcijom. Primjena enoksaparin natrija traje najmanje 6 dana, odnosno dok bolesnik ne bude mogao ustati iz postelje. Najduze se primjenjuje 14 dana. Lijetenje duboke venske tromboze s pluénom embolijom ili bez nje Enoksaparin natrij moze se davati supkutano jedanput dnevno injekeijom od 150 i. anti-Xa/kg (1,5 mg) ili dva puta dnevno injekeijom od 100 ij. anti-Xa/kg (1 mg). Bolesnicima s kompliciranim tromboembolijskim poremeéajima preporutuje se doza od 100 i,j. anti-Xa/kg (1 mg) dva puta na dan. Lijevenje enoksaparin natrijem u prosjeku obiéno traje 10 dana. Cim je to primjereno, u lijegenje valja uvesti oralne antikoagulanse, a enoksaparin natrij treba nastaviti davati sve dok se ne postigne antikoagulantni terapijski uéinak (INR vrijednosti 2 do 3). Lijeéenje nestabilne angine pektoris i ne-Q infarkta miokarda Preporuéena doza enoksaparin natrija je 100 ij. anti-Xa TU/kg (1 mg) svakih 12 sati supkutanom injekeijom, uz istodobno davanje aspirina (100 do 325 mg jedanput na dan peroralno). Propisano lijegenje tih bolesnika enoksaparin natrijem traje najmanje 2 dana i nastavija se do stabiliziranja klinitke slike. Lijegenje obino traje 2 do 8 dana. Sprjetavanje stvaranja Preporuéena doza je 100 i,j. anti-Xa/kg (1 mg) enoksaparin natrija. U bolesnika s visokim rizikom krvarenja dozu valja smanjiti na SO ij. anti-Xa/kg (0,5 mg) za dvostruki Zilni pristup, odnosno na 75 ij. anti-Xa/kg (0,75 mg) za jednostruki Enoksaparin natrij valja uvesti u arterijski sustav optoka na pogetku dijalize. Utinak ove doze obitno je dostatan za 4-satnu dijalizu. Ako se pojave fibrinski prsteni, primjerice, nakon dijalize koja traje duze od uobitajene, moze se dati dodatna doza od 50 do 100 ij. anti-Xa /kg (0,5 mg do 1 mg). Posebne skupine Djeca Sigurnost i djelotvornost enoksaparin natrija u djece nije utvrdena, Starije osobeNije potrebna prilagoba doze u starijih bolesnika osim u sluéaju naruSene bubrene funkcije (vidjeti “Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi: Krvarenje u starijih bolesnika i Narusena bubreina funkcija”, “Farmakokineti¢ka svojstva: Starije osoben i «Doziranje i nasin primjene: Narusena funkcija bubrega”). Narusena funkcija bubrega (Vidjeti “Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi: Narusena bubreina funkcija” * i “Farmakokinetiéka svojstva: Narugena bubreina funkcija”). Tesko narusena funkcija bubrega Bolesnicima s teSko naruSenom funkeijom bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) potrebno je prilagoditi doziranje, s obzirom da je primjena enoksaparin natrija znatajno porasla u toj populaciji bolesnika, Preporutuje se sljedeéa prilagodba za terapijsko doziranje: Tedko naruSena funkeija bubrega 100 ij. anti-Xa/kg (1 mg) jedanput na dan 150 ij. anti-Xa/kg (1,5 mg) | 100i). anti-Xa/kg (1 mg) jedanput na dan jedanput na dan Preporuéuje se sljedeéa prilagodba za profilakti¢no doziranje: Standardno doziranje ‘Teiko naruSena funkeija bubrega 4000 i,j. (40 mg) jedanput na dan_| 2000 ij, (20 mg) jedanput na dan 2000 i,j. (20 mg) jedanput na dan _[ 2000. (20 mg) jedanput na dan Preporuveno doziranje ne odnosi se na primjenu u hemodijalizi Umjereno i blago narusena funkcija bubrega Mada nema preporuka za prilagodbu doze u bolesnika s umjereno (klirens kreatinina 30 — 50 ml/min) i blago (Klirens kreatinina 50 — 80 ml/min) naruSenom bubreznom funkcijom, preporuéuje se padljivi klini¢ki nadzor. Narugena funkeija jetre Buduéi da nema Klinitkih istrazivanja, valja biti oprezan u bolesnika s naruenom jetrenom funkeijom. Naéin supkutane primjene Injekciju bolesniku valja dati dok leZi. Enoksaparin natrij primjenjuje se putem duboke supkutane injekeije. Pri primjeni Sprica ((posebice koje sadrZe 2000 i, (20 mg) i 4000 prije ubrizgavanja ne treba izbacivati mjehurice zraka jer bi moglo doéi i do izbacivanja lijeka Injekeiju valja dati u anterolateralni ili posterolateralni zid abdomena, naizmjence u lijevu i desnu stranu. Iglu valja uvesti cijelom duzinom vertikalno u koZni nabor, Koji se njezno dr2i paleem i kaziprstom. Kozni nabor valja dréati sve do zavrSetka ubrizgavanja. Ne trljati mjesto ubrizgavanja nakon primjene. 4.3. Kontraindikacije Preosjetljivost na enoksaparin natrij, heparin ili njegove derivate, ukljudujuci malom molekularnom tezinom, 3Aktivna velika krvarenja i stanja s visokim rizikom od nekontroliranog krvarenja, ukljudujuéi nedavni_ hemoragiéni Sok. 4.4, Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi Upozorenja Heparini s malom molekulamom teZinom nisu medusobno zamjenjivi buduéi da se razlikuju prema procesu proizvodnje, molekulamoj tezini, specifiénoj anti-Xa aktivnosti, jedinicama i doziranju. Razlikuju se, stoga, u farmakokinetici i odgovarajuéoj bioloSkoj aktivnosti (npr. antitrombinska aktivnost i interakeije trombocita). Potrebno je, stoga, obratiti posebnu pozornost pridréavanju uputa specifignih za uporabu svakog od tih medicinskog proizvoda. Spinaina i epiduratna anestezija Kao i kod ostalih antikoagulansa, pri istodobnoj primjeni enoksaparin natrija i spinalne/epiduralne anestezije zabiljeZeni su slutajevi pojave neuroaksijalnih hematoma koji su uzrokovali dugotrajnu ili trajnu paralizu. Ti dogadaji rijetki su pri primjeni enoksaparin natrija u dozi od 4000 ij. anti-Xa (40 mg) ili nizoj. Opasnost je veéa pri primjeni vecih doza enoksaparin natrija, uporabi postoperativnih trajnih katetera ili istodobnoj uporabi dodatnih lijekova koji utjeéu na hemostazu kao Sto su, primjerice, nesteroidni antireumatici (vidjeti “Interakeije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija”). Opasnost se poveéava pri traumatskim ili opetovanim neuroaksijalnim punkeijama. Kako bi se smanjio potencijalni rizik od pojave krvarenja, povezan s istodobnom primjenom enoksaparin natrija i epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije, valja razmotriti farmakokineti¢ki profil lijeka (vidjeti “Farmakokinetiéka svojstva”). Postavijanje i uklanjanje katetera najbolje je obaviti kad je antikoagulantni uéinak enoksaparina nizak. Postavijanje i uklanjanje Katetera najbolje je obaviti kad je antikoagulantni nizak: 10-12 sati nakon primjene profilaktiéne doze enksaparin natrija ((4000 ili manje) ili 24 sata nakon primjene veéih doza enoksaparin natrija ((100 ij dvaput na dan ili 150 ij. anti-Xa/kg (1,5 mg) jedanput na dan), Sljedeéu dozu enoksaparin natrija valja dati tek dva sata nakon uklanjanja katetera, Ako lijegnik odluti primijeniti antikoagulantno lijetenje u kontekstu epiduralne/spinalne anestezije, potreban je krajnji oprez i esti nadzor kako bi se otkrili znaci i simptomi neuroloskog o8te¢enja kao Sto su, primjerice, bol u sredini leda, senzoriki i motoritki deficiti (neosjetjivost ili slabost u donjim ekstremitetima), disfunkcije crijeva ili mjehura. Bolesnike valja uputiti da odmah obavijeste lijeEnika ako osjete bilo koji od navedenih znakova ili simptoma, Pri sumnji na znake ili simptome spinalnog hematoma, valja postaviti hitnu dijagnozu i poteti lijetenje koje ukljueuje i dekompresiju spinalne moZdine. iéinak enoksaparina anti-Xa (40 mg)) . anti-Xa/kg (1 mg) Trombocitopenija uzrokovana heparinom Enoksaparin natrij treba primjenjivati_s osobitim oprezom u bolesnika koji u povijestibolesti imaju trombocitopeniju induciranu heparinom s/bez.tromboze. Rizik od trombocitopenije inducirane heparinom moze trajati nekoliko godina, Ukoliko u povijesti bolesti postoji sumnja na trombocitopeniju uzrokovanu heparinom, in vitro test agregacije trombocita ima ogranigenu vrijednost u procjeni moguéeg rizika, Odluku o primjeni enoksaparin natrija u tim sluzajevima treba donijeti jedino uz konzultaciju sa strugnjakom za to podrugje. Perkutana koronarna revaskularizacija Kako bi se rizik od pojave krvarenja nakon vaskulare obrade tijekom lijedenja nestabilne angine smanjio na minimum, vaskularnu uvodnicu (“vascular access sheath”) valja ostaviti 6 do 8 sati nakon primjene enoksaparin natrja, Sljedeéu dozu valja dati tek 6 do 8 sati nakon uklanjanja 4Trudnice s umjetnim sréanim zalistcima Nisu provedena odgovarajuéa istrazivanja u svezi primjene enoksaparin natrija u tromboprofilaksi trudnica s umjetnim sréanim zalisteima. U kliniékom istrazivanju trudnica s umjetnim sréanim zalistcima koje su primale enoksaparin (1 mg/kg dvaput na dan) zbog smanjenja rizika od tromboembolije, u 2 od 8 Zena nastali su ugrusci koji su blokirali zalistke i uzrokovali smrt majke i fetusa, ZabiljeZena su izdvojena postmarketinska izvjeSéa o trombozi zalistaka u trudnica s umjetnim sréanim zalisteima koje su za tromboprofilaksu primale enoksaparin, Stoga su trudnice s umjetnim sréanim zalisteima izloZene povecanom riziku od tromboembolije (vidjeti «Oprez. pri uporabi: Umjetni sréani zalistak») Laboratorijski testovi U dozama za profilaksu venske tromboembolije enoksaparin natrij ne utjete znaajno na vrijeme krvarenja i opée testove zgruSavanja krvi, niti na agregaciju trombocita ili vezivanje fibrinogena za trombocite. Pri vetim dozama mogu se pojaviti poveéanje aPTT (aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme) i ACT (aktivirano vrijeme zgruSavanja). Poveéanje aPTT i ACT nije linearno povezano s povecanjem antitrombotitke aktivnosti enoksaparin natrija te, stoga, ti pokazatelji nisu pogodni i pouzdani za kontrolu aktivnosti enoksaparin natrija. Oprez pri uporabi Ne primjenjivati lijek intramuskulamno! Krvarenja Kao i kod ostalih antikoagulantnih lijekova, krvarenje se moze pojaviti na bilo kojem mjestu (vidjeti «Nuspojaver). ‘Ako se pojavi krvarenje, valja odmah utvrditi uzrok krvarenja i poduzeti odgovarajuée lijegenje. Lijetenje enoksaparin natrijem, kao i s drugim antikoagulansima, valja provoditi s oprezom u stanjima s poveéanom moguéno8éu krvarenja, kao Sto su: ~ poremeéaji hemostaze, - peptiski ulkus u povijesti bolesti, - nedayna moZdana kap, ~ nekontrolirana te8ka arterijska hipertenzija, + dijabeti¢ka retinopatija, - nedavni neuroloéki ili oftalmolo8ki kiruski zahvat, - istodobna primjena lijekova koji utjetu na hemostazu ( vidjeti “Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakeija”). Umjetni sréani zalistak Nisu provedena odgovarajuéa istrazivanja za utvrdivanje sigumosti i djelotvornosti_primjene enoksaparin natrija u prevenciji tromboembolije u bolesnika s umjetnim sréanim zalistcima. Izolirani slutajevi tromboze umjetnog sréanog zalistka zabiljezeni su u bolesnika s umjetnim sréanim zalistcima koji su primali enoksaparin za tromboprofilaksu. Ostali &imbenici koji ukljueuju osnovnu bolest i nedostatni klini¢ki podaci ograniéavaju ocjenu tih sluéajeva. Neki od tih slutajeva odnose se na trudnice u kojih je tromboza uzrokovala smrt i smrt eda, U trudnica s umjetnim srtanim zalisteima moze biti poveéani rizik tromboembolije (vidjeti «Posebna upozorenja i posebne mijere opreza pri uporabi: Trudnice s umjetnim sréanim zalistciman) Krvarenje u starijih bolesnika U starijih bolesnika nije zabiljezena sklonost krvarenju pri primjeni profilaktitkih doza. U starijih bolesnika (posebice u dobi od 80 godina ili starijih) mogué je poveéan rizik pojave komplikacija 5 A L°mM P a ODOBRENOpoput krvarenja pri primjeni terapijskih doza. Preporutuje se padljivi nadzor (vidjeti “Doziranje i naéin primjene: Starije osobe” i “Farmakokinetitka svojstva: Starije osobe”). Narusena bubretna funkeija U bolesnika s naruSenom bubreznom funkeijom poveéana je izloZenost enoksaparin natriju Sto Poveéava rizik od krvarenja. Kako je izloZenost enoksaparin natriju znaajno poveéana u bolesnika S naru’enom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), preporuéuje se prilagodba doziranja za terapijski i profilaktigki raspon doza. Iako se ne preporutuje prilagodba doze u bolesnika s umjereno (klirens kreatinina 30 — 50 ml/min) i blago (klirens kreatinina 50 — 80 ml/min) naruSenom funkcijom bubrega, preporutuje se paZljivi nadzor (vidjeti “Doziranje i nadin primjene: narusena funkcija bubrega”, “Farmakokinetitka svojstva: Starije osobe”). Bolesnici s malom tjelesnom tetinom Poveéana izlozenost enoksaparin natriju pri primjeni profilaktiénih doza (koje nisu prilagodene tjelesnoj tezini) zabiljeZene su u Zena male tjelesne tezine (< 45 kg) i u muSkaraca male tjelesne teZine (<7 kg) Sto moze poveéati rizik od pojave krvarenja. U tih se bolesnika, stoga, preporuduje padijivi nadzor (vidjeti odjeljak “Farmakokineti¢ka svojstva: Tjelesna teZina”). Praéenje broja trombocita Rizik od antitijelima posredovane, heparinom inducirane trombocitopenije postoji i u primjeni heparina s malom molekulamom teZinom. Ako se trombocitopenija pojavi, to se obiéno dogada izmedu 5. i 21. dana od poéetka lijegenja enoksaparin natrijem, Neophodno je kontrolirati broj trombocita bez obzira na terapijsku indikaciju i primijenjenu dozu. Stoga se preporutuje odredivanje broja trombocita prije potetka lijetenja enoksaparin natrijem i redovito za vrijeme lijetenja. U praksi, ukoliko je potvrdeno znagaino smanjenje broja trombocita (30 - 50 % od potetne vrijednosti), lijegenje valja odmah prekinuti i bolesniku dati drugu terapiju. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakeija Prije posetka primjene enoksaparin natrija preporuéuje se prekid terapije sredstvima koja utjetu na hemostazu, osim ako nisu strikino indicirana. To su primjeric = sistemski salicilati, acetilsalicilna kiselina i nesteroidni protuupalni lijekovi ukljuéujuéi ketorolak, ~ dekstran 40, tiklopidin i klopidogrel, ~ _ sistemski glukokortikoidi, - trombolitici i antikoagulansi, ostali antitrombocitni lijekovi ukljuéujuéi antagoniste glikoproteina IIb/Illa. Ukoliko je kombinacija indicirana, enoksaparin natrij treba primjenjivati uz ps laboratorijsku kontrolu, 4.6. Trudnoéa i dojenje Trudnoéa Istrazivanja na Zivotinjama nisu pokazala pojavu fetotoksitnosti ili teratogenosti. U_skotnih Stakorica, minimalan je prolaz °*S - enoksaparin natrija kroz placentu u fetus. ‘Nema dokaza da enoksaparin natrij u Ijudi prolazi placentnu barijeru tijekom drugog tromjesetja trudnoée. Nema dostupnih podataka za prvo i treée tromjesedje trudnoge. Buduéi da na trudnicama nisu provedena odgovarajuéa dobro kontrolirana istradivanja, a istrazivanja na Zivotinjama ne mogu uvijek pouzdano ukazivati na Ijudsku reakciju, ovaj lijek se moze primijeniti u trudnoéi samo ako lijetnik smatra da je to neophodno.(vidjeti takoder odjeljke «Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi: Trudnice s umjetnim sréanim zalistkom» te « Oprez pri uporabi: Umjetni sréani zalistak»).Dojenje Koncentracija **$-enoksaparin natrija ili njegovih obiljezenih metabolita bila je vrlo niska u mlijeku Stakorica koje doje. Nije poznato izlutuje li se nepromijenjeni enoksaparin natrij u majéino mlijeko. Oralna apsorpeija enoksaparin natrija nije vjerojatna. Ipak, opreza radi, dojiljama koje primaju enoksaparin natrij valja savjetovati da izbjegavaju dojenje u vrijeme lijegenja. 4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima Enoksaparin natrij nema utinka na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanje strojevima. 4.8. Nuspojave Krvarenje Kao i kod drugih antikoagulansa, krvarenje se moze pojaviti u prisustvu pridruzenih faktora rizika kao Sto su organske lezije sklone krvarenju, invazivni zahvati ili istodobna uporaba lijekova koji utjeéu na hemostazu (vidjeti «Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabin i “Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakeija”). Zabiljezena su velika krvarenja ukljuéujuéi retroperitonealno i intrakranijalno. Neki od tih sluéajeva ji su letalno, Zabiljezeni su slugajevi neuroaksijalnih hematoma pri istodobnoj primjeni enoksaparin natrija i spinalne/epiduralne anestezije ili spinalne punkeije. Ti dogadaji rezultirali su razligitim stupnjevima neuroloskih o8te¢enja ukljueujuéi dugotrajnu ili trajnu paralizu (vidjeti “Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi”). Trombocitopenija Blaga, prolazna asimptomatska trombocitopenija zabiljezena je tijekom prvih dana terapije. Takoder su zabiljezeni rijetki slutajevi imunoalergijskih trombocitopenija s trombozom. U nekim sluéajevima tromboza se zakomplicirala pojavom infarkta nekog organa ili ishemije ekstremiteta (vidjeti “Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi: Praéenje broja trombocita”). Lokalne reakcije Bol, hematomi i blaga lokalna ja mogu uslijediti nakon supkutane injekcije enoksaparin natrija, Na mjestu injiciranja rijetko su uogeni tvrdi upalni évori¢i koji nisu bili cistiéne tvorbe enoksaparin natrija, Oni nestaju nakon nekoliko dana i ne bi trebali uzrokovati prekid lijetenja, Izuzetni slutajevi nekroze koZe na mjestu ubrizgavanja, zabiljezeni su s heparinima i heparinima s malom molekulamom tezinom. Taj fenomen obino je praéen pupurom ili eritematoznim plakovima, infiltriranim i bolnim. Lijedenje enoksaparin natrijem u tom sluéaju valja prekinuti, Ostale nuspojave Iako rijetko, mogu se pojaviti koZne reakcije (bulozne erupcije) ili sistemske alergijske reakeije ukljuéujuéi i anafilaktoidne. U nekim sluéajevima moze biti neophodan prekid lijeenja. Veoma rijetko su zabiljezeni sluéajevi koZnih vaskulitisa kao reakcija preosjetljivosti. Takoder je zabiljeZeno asimptomatsko i reverzibilno poveéanje broja trombocita te vrijednosti Jetrenih enzima, 4.9 Predoziranje ‘Simptomi i tezina predoziranja Slutajno predoziranje enoksaparin natrijem nakon intravenske, izvantjelesne ili supkutane primjene moze dovesti do hemoragiénih komplikacija. Nakon peroralne primjene, ak i visokih doza, nije vjerojatna apsorpcija enoksaparin natrija, Antidot i lijecenje ‘Antikoagulantni udinci mogu biti uvelike neutralizirani polaganom iv. injekeijom pro} 7Doza protamina ovisi o dozi enoksaparin natrija koja je ubrizgana, pa tako, primjerice, 1 mg protamina neutralizira antikoagulatni utinak 1 mg enoksaparin natrija ako se enoksaparin davao Zadnjih 8 sati. Infuzija 0,5 mg protamina na 1 mg enoksaparina moze se davati ako se enoksaparin natrij davao vi8e od 8 sati prije primjene protamina, odnosno ako se utvrdi da je potrebna jos jedna doza protamina, Primjena protamina modda neée biti potrebna 12 sati nakon injekeije enoksaparin natrija Ipak, éak i s visokim dozama protamina, anti-Xa uéinak enoksaparin natrija nikad se potpuno ne neutralizira (maksimalno oko 60%).(Vidjeti upute o doziranju soli protamina). 5, Farmakologka svojstva Farmakoterapijska skupina: antitrombotik, heparinska skupina ATK: BOLA BOS 5.1. Farmakodinamitka svojstva Enoksaparin natrij, heparin s malom molekulamom teZinom, ima srednju molekulamu teZinu od oko 4.500 daltona. U in vitro progiséenom sustavu, enoksaparin natrij pokazuje visoku anti-Xa aktivnost (oko 100 i,j./mg) i nisku anti-Ila ili antitrombinsku aktivnost (oko 28 i,j./ mg). Pri dozama potrebnim za razlicite indikacije, enoksparin natrij ne produZuje vrijeme krvarenja. Pri preventivnim dozama enoksaparin natrij ne uzrokuje znafajnu promjenu _aktiviranog trombopastinskog vremena (aPTT). Ne ufjeve na agregaciju trombocita niti na vezivanje fibrinogena za trombocite. Farmakodinamitka svojstva istrazivana u zdravih dobrovoljaca pri koncentracijama enoksaparina veéim od 100-200 mg/ml bila su usporediva. Klinitka djelotvornost U velikoj multicentriénoj studiji, 3.171 randomiziranih bolesnika u akutnoj fazi nestabilne angine ili ne-Q infarkta miokarda primali su zajedno s aspirinom (100 do 325 mg jedanput na dan) ili enoksaparin natrij 1 mg/kg supkutano svakih 12 sati ili intravenski nefrakcionirani heparin prilagoden prema aktiviranom parcijalnom tromboplastinskom vremenu ( aPTV). Bolesnici su se morali lijegiti u bolnici, najmanje 2 a najvige 8 dana, do klinitke stabilizacije, revaskularizacijskog zahvata ili do otpustanja iz bolnice. Bolesnike se moralo pratiti do 30 dana. U usporedbi_ s heparinom, enoksaparin natrij znatajno je smanjio uéestalost rekurentne angine pektoris, infarkta miokarda i smrti, sa smanjenjem relativnog rizika od 16,2% 14. dan, Sto se odrzalo preko 30 dana. Nadalje, u nekoliko bolesnika u skupini koja je primala enoksaparin natrij ‘obavijena je revaskularizacija s perkutanom transluminalnom koronamom angioplastikom (PTCA) ili koronarnom arterijskom premosnicom (CABG) ( 15,8%-tno relativno smanjenje rizika 30. dan). 5.2. Farmakokinetitka svojstva Opéa svojstva Farmakokineti¢ki parametri enoksaparin natrija istradivali su se primamo na temelju vremenske promjene anti-Xa aktivnosti u plazmi te antitrombinske aktivnosti nakon jednokratne ili opetovane supkutane primjene odnosno nakon jednokratne intravenske primjene preporudenih doza. Kyantitativno odredivanje anti-Xa i anti Il-a farmakokinetitke aktivnosti provodeno je provjerenom amidolitiskom metodom sa specifiénim supstratima i upotrebom medunarodnog standarda za heparine s malom molekularnom tezinom (NIBSC). Biodostupnost i apsorpeija Apsolutna biodostupnost enoksaparin natrija nakon supkutane injekcije temeljena na anti-Xa aktivnosti iznosila je skoro 100 %. Voulmen injekcije i koncentracije doze u rasponu od 100-200 mg/ml ne utjetu na farmakokineti¢ke parametre u zdravih dobrovoljaca. Srednja vrijednost maksimalne anti-Xa aktivnosti u plazmi opazena je 3 do 5 sati nakon supkutane injekeije i dostigla je otprilike 0,2, 0,4, i 1,0 anti-Xa i,j/ml nakon supkutane primjene u dozama od 20 mg, 40 mg, odnosno, 1 mg/kg i 1,5 mg/kg. es 8 A L°M P ODOB OoFarmakokinetika enoksaparina je linearna pri primjeni preporutenih doza. Mala je varijabilnost izmedu bolesnika ili u jednog bolesnika. ‘Nakon opetovane supkutane primjene 40 mg jedanput na dan i 1,5 mg/ml jednaput na dan u zdravih dobrovoljaca, stanje dinamitke ravnoteze postiglo se 2. dan pri emu je srednja izloZenost 15 % via nego nakon jedne doze. Aktivnost enoksaparina u stanju dinamitke ravnoteze mole se predvidjeti u farmakokinetici jedne doze. Nakon opetovane supkutane primjene 1 mg/kg dvaput na dan, stanje dinamitke ravnoteZe postignuto je za 3 do 4 dana sa srednjom izlozenosti koja je bila 65 % veéa nego nakon primjene jedne doze i sa srednjim vrijednostima najveée i najnize koncentracije od 1,2 odnosno 0,52 ij/ml. Prema farmakokinetici enoksaparina ta razlika u stanju dinamitke ravnoteze je otekivana i u terapijskom rasponu. Aktivnosti anti-Ila u plazmi nakon supkutane primjene je desetak puta manja nego anti-Xa aktivnost. Srednja maksimalna anti-Ila aktivnost je zabiljezena 3 do 4 sata nakon supkutane injekcije i postize 0,13 i,./ml te 0,19 ij./ml nakon opetovane primjene 1 mg/kg dvaput na dan i 1,5 mg/kg jedanput na dan. Distribucija Volumen distribueije anti-Xa aktivnosti enoksaparin natrija je oko 5 litara i odgovara volumenu krvi. Icludivanje i metabolizam Enoksaparin natrij ima mali Klirens sa srednjim klirensom anti-Xa u plazmi od 0,74 Vh nakon primjene 1,5 mg/kg u intravenskoj infuziji u trajanju od 6 sati. Izlutivanje je monofazno s poluvijekom od 4 sata nakon jedne supkutane doze do 7 sati nakon opetovanog doziranja. Enoksaparin natrij se primarno metabolizira u jetri desulfatizacijom i/ili depolimerizacijom do vrsta $ manjom molekularnom teZinom i znatajno smanjenim biolo&kim potencijalom. BubreZni klirens aktivnih fragmenata predstavija oko 10 % primijenjene doze i totalno bubredno izluéivanje aktivnih i neaktivnih fragmenata ini 40 % doze. Svojstva posebnih skupina Starije osobe Prema rezultatima analize farmakokinetike u Ijudi, kineti¢ki profil enoksaparin natrija ne razlikuje se u starijih osoba, u usporedbi s mladim osobama, pri normalnoj funkeiji bubrega. Kako je, medutim, poznato da bubre2na funkeija slabi sa starenjem, stariji bolesnici mogu pokazati smanjeno izlutivanje enoksaparin natrija (vidjeti: “Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi: kxvarenje u starijih”, “Doziranje i natin primjene: Starije osobe” i “Farmakokinetitka svojstva: Narusena bubrena funkcija”). Narugena bubretna funkcija ZabiljeZena je linearna povezanost anti-Xa klirensa u plazmi i klirensa kreatinina pri stanju dinamitke ravnoteze, Sto upuéuje na smanjeni klirens enoksaparin nattija u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega. Anti-Xa izlozenost koju pokazuje AUC u stanju dinamitke ravnoteze slabo je poveéana pri blago (klirens kreatinina 50-80 ml/min) i umjereno (klirens kreatinina 30-50 ml/min) naruSenoj funkeiji bubrega nakon opetovane supkutane doze od 4000 ij. jedanput na dan. U bolesnika s tekko naruSenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) AUC pri stanju dinamiéke ravnoteze znatajno je povetan, prosjetno za 65%, nakon opetovane supkutane primjene doze od 4000 i,j. jedanput na dan (vidjeti: “Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi: krvarenje u starijih bolesnika”, “Doziranje i natin primjene: Narugena bubreina funkcija’). Tjelesna tetina Nakon opetovane supkutane doze od 150 i,j/kg jednaput na dan, srednja vrijednost AUC-a anti-Xa aktivnosti je neznatno veéa u stanju ravnoteze u pretilih zdravih dobrovoljaca (BMI 30-48 kg/m?), u usporedbi s kontrolnom skupinom osoba s normalnom teZinom, dok se Amax nije poveéao. Pri supkutanom doziranju, u pretilih bolesnika klirens je bio sukladan osobama manje tjelesne tezine, Kad se primijenilo doziranje koje nije bilo prilagodeno tjelesnoj teZini, nakon primjene jedne supkutane doze od 4000 i,j. zapazena je 52 % veéa anti-Xa aktivnost u Zena lak3i 9veéa u muSkaraca lakgih od 57 kg, u usporedbi s kontrolnom skupinom osoba s normalnom tezinom (Vidjeti: “Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi: Zjelesna tezina”). Hemotijaliza U jednom istrazivanju, nakon primjene jedne intravenske doze od 0,25 ili 50 mg/kg, brzina izludivanja bila je slitna, dok je AUC bio dvostruko veéi nego u kontrolnoj skupini. 5.3. Pretkliniéki podaci o neSkod! ‘Nema podataka 6. Farmaceutski podaci 6.1. Inkompatibilnosti Ne smije se korisiti s drugim lijekovima. 6.2. Popis pomoénih tvari Voda za injekeije. 6.3. Rok valjanosti 36 mjeseci. 6.4, Posebne mjere pri éuvanju lijeka Cuvati pri temperaturi do 25°C. Sprice se ne smiju smrzavati. 6.5. Narav i sastav unutarnjeg pakovanja (spremnika) Clexane® 2000 ij. anti-Xa/0,2 ml injekcije: kutija s 2 staklene Sprice sa po 0,2 ml otopine. Clexane® 4000 i,j. anti-Xa/0,4 ml injekcije: kutija s 2 staklene Sprice sa po 0,4 ml otopine. Clexane® 6000 ij. anti-Xa/0,6 ml injekcije: kutija s 2 staklene Sprice sa po 0,6 ml otopine. Clexane® 8000 i,j. anti-Xa/0,8 ml injekcije: kutija s 2 staklene Sprice sa po 0,8 ml otopin Clexane ®10000 ij. anti-Xa/ 1,0 ml injekeije: kutija s 2 staklene Sprice sa po 1,0 ml otopine. 6.6. Upute za uporabu/rukovanje i “Doziranje i naéin primjene”. 6.7, Naziv i adresa proizvodata Sanofi Winthrop Industrie Usine de Maisons-Alfort, 180 rue Jean-Jares BP 40, 94702 Maisons Alfort Francuska Sanofi Winthrop Industrie Boulevard Industriel, 76580 Le Trait Francuska SANOFI AVENTIS Avenida de Leganes, 62, 28925 Alcorcon Spanjolska A L’m Pi 10 -7-07- j ODOBREKIOIme i adresa podnositelja zahtjeva sanofi-aventis Croatia d.0.0. Ivana Lutiéa 2a 10000 Zagreb HRVATSKA 6.8, Navin i mjesto izdavanja Na recept, u Ijekarni. 6.9. Broj i datum rjeSenja 0 odobrenju za stavijanje lijeka u promet u Republici Hrvatskoj Clexane ” 2000 i,j. anti-Xa/0,2 ml injekcije: UP/1-530-09/05-03/236 od 02. veljaée 2006 Clexane® 4000 i,j. anti-Xa/0,4 ml injekcije: UP/1-530-09/05-03/237 od 02. veljae 2006 Clexane® 6000 ij. anti-Xa/0,6 ml injekeije: UP/I-530-09/05-02/440 od 23. prosinca 2005 Clexane® 8000 ij. anti-Xa/0,8 ml injekeije: UP/I-530-09/05-02/441 od 23. prosinca 2005 Clexane® 10000 i, anti-Xa/1,0 ml injekcije: UP/1-530-09/05-02/442 od 23. prosinca 2005 A L°M P “79 oD ENO il