Nazalni put isporuke lijeka

Danas nazalna isporuka lijeka dobija veliku panju od farmaceutske industrije. Oko dva posto
ukupne isporuke lijeka se primjenjuje nazalnim putem. Istraivanja meu donosiocima odluka u
farmaceuskoj industriji naglaava znaaj ovakvog naina isporuke. Transmukozni put isporuke
lijeka (koji ukljuuje i nazalni pout) moe da cilja tkivo i koristi aktivni transdermalni proces.
Takoe se smatra velikim uticajem na tritu.
Pored toga, najpopularniji pogled na nazalnu isporuku lijeka primjena proizvoda koji djeluju
lokalno. Topikalni dekongenstantni ili antiinflamatorni ljekovi se koritse za tretman rinitisa ili
indikacije u vezi sa alergijom su dobro poznati ljekoviti proizvosi. Oni ire svoje dejstvo direktno
na fokus bolesti. S druge strane nazalni put je atraktivna zamjena invazivnim primjenama, i
obezbjeuje direktan pristup sistemskoj cirkulaciji. Odreeni ljekovi koji se primjenjuju
intranazalno su sposobni da penetriraju kroz nazalnu mukozu i dospiju u sistemsku cirkulaciju.
Intranazalna primjena ljekova ili farmakoloki aktivnih jedinjenja je bio predmet medicinskog
uenja od postanka ljudske civilizacije. U Indiji, ajurvedska medicina koristi prednosti nazalnog
puta. Udisanje duvana ili halucinogena je iroko korieno kod mnogih kultura na svijetu. Brz
poetak djelovanja je jedna prednost nazalnog puta za primjenu proizvoda koji imaju sistemski
efekat. Privlanost ovog neinvazivnog puta se oiledno ogleda u poveanju odobravajuih ocjena
tokom prethodnih nekoliko godina. Proizvodi koji djeluju lokalno imaju prosjenu brzinu porasta
od 10% godinje. Brzina rasta sistemski djelujuih proizvoda je priblino 30%. Izuzetno je da je
vie od polovine sistemski djelujuih proizvoda odobreno tokom 1990-ih.
Primjena sistemski djelujuih proizvoda nazalnim putem je poela 1980-ih. Peptid oksitocin, koji
stimulie, koji stimulie kontrakciju materice i laktaciju, je bio jedan od prvih nazalno
primjenjenih peptidnih hormona. U meuvremenu, nekoliko nazalnih formulacija sa proteinima
se pojavilo na tritu. Trenutno se vie panje posveuje delivery sistemima zbog rastuih
zahtjeva novih visoko potentnih formulacija ljekova. Dodatno, oekivanja pacijenata za
uspjenom terapijom moraju biti uzeta u obzir. dananji zahtjevi za nazalne sisteme isporuke
lijeka ukljuuju tri kljuna elementa: pouzdanost, bezbjednost i efikasnost. Ovo mora biti uzeto u
obzir prilikom razvoja sistema za dispenziju za ljekove koji djeluju lokalno i ljekove koji djeluju
sistemski.Ureaji za nazalnu isporuku lijeka se mogu podijeliti na viedozne i
jednodozne/bidozne sisteme. Viedozni sitemi se sastoje od kontejnera fiksiranih sa mehanikom
pumpom za doziranje koja je dizajnirana za isporuku vie doza iz jednog kontejnera. Ispotovani
su razliiti zahtjevi potroaa i formulacije u dizajnu i performansama sistema za isporuku.
Jednodozni i bidozni sistemi postaju sve privlaniji farmaceutskoj industriji. Naroito, terapije
koje zahtjevaju precizno obavljanje u njihovom sistemu isporuke koriste ove
jednodozne/dvodozne jednokratne sisteme. Nos, preciznije nosna upljina, je cilj primjene
ljekovitog proizvoda. Anatomija i fiziologija nosa igra odluujuu ulogu u efikasnoj primjeni
lijeka. Nazalna mukoza je mnogo osjetljivija na spoljanje uticaje nego digestivna mukoza
eluca. S druge strane, nazalna primjena esto zahtjeva manje koliine lijeka; stoga se oekuje

manje neeljenih efekata. Nazalna primjena ima nekoliko nedostataka. Kao prvo, depozicija
ljekovitog jedinjenja u nosnoj upljini rezultira zaobilaenjem njegove razgradnje kroz
metabolizam prvog prolaza. Drugo, enzimska razgradnja lijeka u nosu se moe zanemariti. Tree,
poetak djelovanja lijeka je znatno bri i ak se moe uporediti sa intravenskim putem primjene.

Nazalna anatomija i fiziologija

Nos aktivno doprinosi dvijema glavnim funkcijama ljudskog sistema. prva funkcija je ulo mirisa
(olfakcija) a druga je disanje ili respiracija.
Nosna pregrada dijeli nosnu upljinu na lijevu i desnu polovinu. Nosna pregrada nikada pravo
vertikalno ne dijeli nosnu ipljinu. Kroz normalan rast i razvoj, nazalni septum se uvija zajedno i
stvara asimetrine dvije upline koje rezultiraju u varijacijama od pojedinca do pojedinca. Vano
je razumjeti da nazalne upljine nisu okrugla uplja tijela; umjesto toga one su dugi visoki otvori.
Nazalni septum nije ba pristupaan za penetraciju ljekova u ljudski sistem poto se preteno
sastoji od hrskavice i koe. Najefikasnija oblast za primjenu lijeka su lateralni zidovi nazalne
upljine, koji se sastoje od visokovaskularizovanog tkiva, sluzokoe.
Povrina nazalne upljine je preteno 150 cm2. Unutar upljine se nalazi sluzokoa prekrivena
cilijarnim epitelom. Cilijarna aktivnost predstavlja pokretaku silu za sekretorni transport u nosu.
Priblino se 1 L mukusa na dan transportuje od anteriornog do posteriornog dijela nosa. Sluz se u
zadnjem dijelu upljine eliminie gutanjem. Cilj aktivnosti cilija je da uklone estice koje su
zarobljene u mukoznom prekrivau tokom udisanja. Potrebno je priblino 20-30 min da se
cjelokupna sluznica obnovi.
Nazalna sluznica je prirodno mjesto za procjenu uticaja iz okruenja. Nos, sa svojim sekretornim
i cirkulatornim aktivnostima predstavlja idealno mjesto za refleksno uslovljene reakcije. jedan od
najistaknutijih autonomnih refleksa je takozvani nazalni ciklus. Veina ljudi se ciklino poveanje
otpora jednog nazalnog prolaza. Meutim, ukupan otpor ostaje konstantan. Ovo odstupanje se
javlja zbog otoka nosne koljke. Oticanje i naknadno zaepljenje nazalnog prolaza podlee
vremenskom ciklusu od otprilike 4 sata. Nos je veoma kompleksan organ. Za efikasnu primjenu
lijeka kroz nazalnu mukozu, treba uzeti u obzir: metod i tehniku primjene, mjesto odlaganja
lijeka, brzina klirensa kroz cilijarnu aktivnost, patoloka stanja nosa.

Tradicionalni nazalni dozirani sistemi

Tradicionalni aplikacijski sistemi se sastoje od kapi za nos, boice sa pipetom ili sprej za nos.
Upotreba kapi za nos i pipete mogu biti pogodne za odreene formulacije lijeka ali korist u
smislu pouzdanosti, bezbjednosti i efikasnosti je kontroverzna. Sa anatomske take gledita, kapi
za nos mogu biti pogodne samo za odojad. Poto je nazalna upljina odojeta tako mala, jedna
ili dvije kapi mogu prekriti cijelu mukozu. Sa farmakoloke take gledita, primjena kapi kod
odojadi i djece je kontroverzna. Na primjer, zbog nedovoljne preciznosti doziranja, naunici ne

preporuuju primjenu steroida u vidu kapi za nos kod djece. Kod odraslih, kapi u nazalnoj
upljini uglavnom dovode do brzog klirensa lijeka du poda i nazalne upljine prema grlu. Studije
pokazuju due trajanje proizvoda koji se raspruju na nazalnu mukozu od formulacija koje se
primjenjuju kao kapi. Da bi se postigao slian reim primjene kod odraslih, cijela nazalna
upljina mora biti natopljena sa koliinomod 20-30 mL. Ovo je farmakoloki neizvodljivo, niti je
prihvatljivo od strane pacijenata.
Boica za istiskivanje predstavlja poboljanje u depoziciji ljekova. Istisnuti proizvod nalik spreju
je u mogunosti da dosegne vee povrine nazalne mukoze od kapi. Jedan od glavnih nedostataka
ova boica je variranje doze. Zapremina spreja i geometrija oblaka, odnosno ugao rasprivanja i
distribucija veliine estica, veoma zavise od pritiska u boci. Pored toga, doziranje i geometrija
oblaka su pod uticajem dvije osobine koje su prisutne u boicama za istiskivanje, naime, tene
formulacije i vazduha. Tokom perioda upotrebe, nivo tenosti u kontejnerima se sniava te se
zbog toga mijena odnos tenosti i vazduha. Rezultat je promjenljiv uinak spreja koji se mijenja
od jedne do druge aktivacije. Zbog nepouzdanog uinka, ove boice nisu pogodne za primjenu
vazokonstriktora u djece.
Boica za istiskivanje se smatra otvorenim sistemom. ne postoji zalistak ili slian mehanizam
koji prihvatljivo zaptiva i spreava kontaminaciju sadraja. Vrh boice, koji je esto u kontaktu sa
nozdrvom tokom aktivacije, prirodno postaje kontaminiran. Nakon oslobaanja boce od pritiska
tok vode unazad onemoguava prodor bakterija u sistem. Nakon odreenog vremena inkubacije,
u kontejner e doi do kontaminacije. Naravno, konzervansi djeluju protiv bioburden-a, ali je
njihova efikasnost ograniena.
Dananji visokopotencijalni ljekovi, namijenjeni lokalnoj i sistemskoj primjeni, su zavisni od
pouzdanih sistema za isporuku. esto se kao alternativa brizgalicama i pipetama koriste
propelent-pogon ili mehaniki sistemi za rasprivanje. Aerosoli su dobro poznati sistemi koji se
primjenjuju u inhalacionoj terapiji. Oni su spremni za upotrebu i laki za korienje. Dok novi
propelenti zamijenjuju stare, farmakoloke diskusije i diskusije o ivotnoj sredini se nastavljaju.
Da bi novi propelenti mogli da se koriste potrebno je da budu podrani odgovarajuim
toksikolokim i klinikim podacima. Mora se voditi rauna o problemima sa kompatibilnou i
da surfaktanti ne budu sporni.
Pacijenti ne vole osjeaj hladnoe prilikom ukapavanja preparata u nozdrve, sa rezultirajuom
iritacijom koju izazivaju surfaktanti i propelenti. Dalji nedostatak sistema pod pritiskom je mo
djelovanja formulacije lijeka na nazalnu mukozu. Lijek se deponuje na ogranienom podruju,
stoga, lijek nije distribuiran ravnomjerno po mukozi. Prema zakljucima nekih studija
preporuuje se da se dvije doze lijeka primjene pod razliitim uglovima u nozdrvu da bi se
pokrila dovoljna povrina nazalne mukoze. Uloga ljekara u kojoj on upuuje pacijenta kako da
pravilno koristi prepisani nazalni aerosol je takoe bitna.

Mehaniki sistemi za rasprivanje

Mehaniki sistemi za rasprivanje pretstavljaju alternativu sistemima pod pritiskom.
Osnova bilo kog mehanikog sistema za rasprivanje je pumpa ili motor. Na dnu pumpe je
uronjena cijev, koja je u kontaktu sa formulacijom lijeka u kontejneru. Aktivator je montiran na
vrhu pumpe. Prije upotrebe je potrebno nekoliko puta pritisnuti aktivator da bi se potisnuo
vazduh u sistem i da bi se zapremina komore popunila do ciljne nominalne zapremine. Pritiskom
koji se stvara unutar komore sa formulacijom otvara se ventil i na taj na;in se osloba]a odre]ena
koliina ljekovite formulacije. Otputanje mehanizma proizvodi vakuum u komori za doziranje.
Vakuum podie kuglicu, koja sprjeava curenje sadraja, iz leita i omoguava da se pumpa
napuni preparatom preko cijevi.
Danas su na tritu prisutni razliiti mehaniki sitemi za rasprivanje koji u sutini rade na istom
principu. Najvaniji parametri koji odreuju performanse ureaja za rasprivanje su zapremina
doze, ugao rasprivanja i distribucija veliine estica. Dimenzija mjerne komore odgovarajue
pumpe odreuje volumen doze. Parametri koji najvie utiu na ponaanje spreja su viskozitet,
tiksotropnost, povrinski naboj i gustina. Distribucija veliine estica se moe izmijeniti
variranjem dimenzija i geometrije otvora pumpe, kao i porastom pritiska u zapreminskoj komori
prije rasprivanja.
U zavisnosti od uzrasta pacijenta variraju koncentracije aktivne supstance u formulacijama lijeka
za nazalnu primjenu. Sistem za rasprivanje se moe prilagoditi anatomiji pacijenta. Aktivatori za
pedijatrijsku primjenu su tanji i smanjena je zapreminu doze. Nastavak koji se pritiska da bi se
lijek oslobodio je modifikovan kod sistema namijenjenih za upotrebu od strane pacijenata koji
boluju od artritisa ili reumatizma. Sistem za rasprivanje sa brojaem je takoe dostupan i
omoguava korisniku da prati svaku aktivaciju, poevi od prve do isporuke poslednje doze
lijeka. Sistemi za rasprivanje koji sadre supstance ija se upotreba mora kontrolisati, kao to je
morfin, mogu biti opremljeni zatitnim sistemom.

Sistemi bez konzervanasa

Trenutni trend je razvoj nazalnih formulacija bez konzervanasa. Tokom dueg lijeenja, uestala
isporuka konzervanasa djeluje iritativno na cilijarnu aktivnost nazalne sluznice. Kljunu ulogu u
dizajniranju ovih formulacija ima i ekonomski faktor. Reformulacijom postojeeg proizvoda,
farmaceutska kompanija moe da povea broj korisnika. Izazov je stvaranje sistema za
rasprivanje koji e sprijeiti kontaminaciju ljekovite formulacije bez konzervanasa tokom
perioda upotrebe.
Razliiti sistemi bez konzervasa za rasprivanje mehanikim pumpama su danas dostupni na
tritu. Kontaminacija se u sutini moe sprijeiti na dva naina- mehanikim i hemijskim putem.
Primjena hemijskih aditiva u sistemima za rasprivanje ima prednost zbog pouzdanog djelovanja.
Meutim mnogi aditivi koji se smatraju bezbjednim dezinficijensima nisu djelotvorni protiv

odreenih sojeva bakterija i gljivica. Sa isto mehanikim sistemom bez konzervanasa, izvor
kontaminacije postaje nezavisan. Poseban mehanizam, ugraen u aktivator, hermetiki zatvara
sami kraj vrha. Kroz aktiviranje pumpe i zbog injenice da se tenost ne moe komprimovati,
nastaje odreeni hidraulini pritisak u aktivatoru. im hidraulini pritisak bude vei od sile
opruge, igla za zaptivanje e biti povuena unazad i tenost e biti rasprena kroz otvor.
Kombinacija visokog pritiska i malog dijametra otvora doputa tenosti da napusti sistem za
rasprivanje velikom brzinom. Mogui izvor kontaminacije bi se morao kretati nasuprot toku, to
u stvarnosti nije mogue. Ovaj hermetiki sitem omoguava ne samo zatitu od kontaminacije
ve sprijeava i isparavanje preostalog rastvora lijeka, potom precipitaciju i kristalizaciju vrstih
sastojaka u aktivatoru.
Jedna od karakteristika sistema bez konzervanasa da je sprijeen ulazak izvora kontaminacije u
pakovanje od strane aktivatora. Kada se rasprivanje vri iz hermetiki zatvorenog kontejnera
dolazi do stvaranja vakuuma unutar sistema. Dvije opcije se mogu koristiti za odravanje razlike
pritisaka. Ili se instalira jedan oblik ventilacije ili se kontejner sam prilagoava na smanjenje
zapremine. U prvoj opciji, struja vazduha prolazi kroz mikrobioloki filter prije nego to dospje u
kontejner. U ovom sluaju je konvencionalni uloak je zamijenjen ulokom napravljenim od
materijala rezistentnog na gama zraenje. Uloak za filtriranje sprijeava ulazak bilo kakvog
izvora kontaminacije u sistem. Druga metoda koristi sklopivu vreu ili pokretni klip. Meutim,
sklopiva vreica mora biti paljivo ispitana u pogledu kompatibilnosti sa formulacijom i
moguom permeabilnou proizvoda kroz ambalau. Poto se gumene formulacije i staklo koji su
dostupni za pokretne klipove ve koriste u pricevima, farmaceutska industrija radije koristi ovaj
metod od vieslojne sklopive vreice. Stakleni kontejner tipa pokretnog klipa , u kombinaciji sa
mehanizmom zatvaranja vrha aktivatora, daje prednost sistemima bez konzervanasa i
bezvazdunim sistemima za rasprivanje. Sa take gledita potroaa sistem nudi prednost po
pitanju rezidualnog volumena koji se esto zanemaruje, a posebno, 360 performanse.

Jednodozni i dvodozni sistemi

Jednodozni i dvodozni sistemi su konstruisani za isporuku jedne ili dvije doze lijeka u nosnu
duplju. Volumen doziranja je unaprijed odreen u ovim sistemima prethodno napunjenom
staklenom boicom koja je zaptivena gumenim zapuaem. Prednost ovih sistema je optimalna
zatita od tetnih uticaja iz okruenja.
Jednodozni i dvodozni sistemi se mogu sterilisati a postupak punjenja pod aseptinim uslovima
nadoknauje odsustvo konzervanasa. Mehanizam aktivacije kontrolisan takom pritiska, koji se
razvija zahvaljujui inerciji aktivatorskog prsta, osigurava konstantne performanse u pogledu
isporuene zapremine, geometrije oblaka, i distribucije veliine estica. Manipulacija
performansi rasprivanja je gotovo nemogua. Pozivajui se na kljune rijei nazalnog sistema
isporuke pouzdanost, bezbjednost, efikasnost jednodozni i dvodozni sistemi za rasprivanje
zadovoljavaju ove zahtjeve u najviem stepenu. pored toga, ove osobine su svestran alat za
kontrolu kvaliteta. Mehanizam aktivacije kontrolisan takom pritiska omoguava da se

rasprivanje odigrava nezavisno od korisnika. Zbog toga e ispitiva dati pouzdanije podatke
budui da je uticaj bilo kog pojedinca, u ovom sluaju ispitivaa kvaliteta gotovo nemogu.
Pacijenti cijene ureaje koji su jednostavni za upotrebu. Ambalaa je male veliine, diskretna i
radi u bilo kom poloaju. Za osjetljive formulacije ljekova, industrija nudi modifikovane
jedinine sisteme. Liofilizirani sastojak/ci se uvaju odvojeno od rastvaraa. Prije primjene,
ljekovita formulacija se rekonstituie i spremna je za rasprivanje.

Prakasti sitemi za rasprivanje

Nazalna isporuka ljekova nije ograniena na tene formulacije ljekova ili suspenzije. Prakovi za
inhalaciju mogu imati brojne prednosti u isporuci mnogih ljekovitih supstanci. Proteini i peptidi,
veinom kao predstavnici biotehnolokih ljekova, su stabilniji u suvom i vrstom stanju. Studije
su pokazale due zadravanje prakastih formulacija na nazalnoj sluzokoi u poreenju sa tenim
formulacijama. Obraivanje nazalnih prakova u smislu distribucije veliine estica nije ni
priblino dramatino kao kod suvih prakova namijenjenih za inhalaciju. Nedavno su istraivane
nazalne vakcine u prakastom obliku. Vakcine se obino formuliu kao tene injekcije ili
liofilizirani praak, koji mora biti rekonstituisan prije primjene. Veliki procenat vakcina mora biti
odbaen zbog neizvjesnosti da li ostaju potentne nakon naruavanja hladnog lanca prilikom
transporta i mogueg oteenja usled izlaganja visokim temperaturama. to se tie fizike
stabilnosti, suve, vrste formulacije osiguravaju mnogo veu stabilnost uprkos razliitim
uticajima ivotne sredine. Vakcine protiv gripa, koje se primjenjuju preko nazalne mukoze, nude
farmakoloku dobit od odgovora nazalne sluzokoe Nazalni sitemi za isporuku ljekova u
obliku suvog praka mogu da se podijele u aktivne i pasivne sisteme. Pasivne sisteme
predstavljaju ureaji sa prakom kod kojih se prah isporuuje umrkivanjem. Aktivni sistemi su
bazirani uglavnom na mehanizmu iji je pogon vazduni pritisak. Praak se istiskuje kroz brzu
struju vazduha koja prolazi kroz kontejner i nosi lijek u nosnu upljinu. Ureaji za nazalnu
isporuku suvog praha koriste prednost injenice da je jedna os funkcija nosa filtriranje
zagaivaa. Nedavno razvijen pasivni prakasti dvodozni sistem se sastoji od dva prethodno
napunjena blistera, koji obezbjeuju optimalnu zatitu od transmisije vlage, kiseonika i svjetlosti.
Aerodinamika osobina, u kombinaciji sa jednostavnim nainom aktivacije, olakava tano
doziranje u smislu rasprene koliine i snage inhalacije. Optimalna pokrivenost mukoze je
olakana kroz veoma nizak otpor ureaja protoku vazduha. Veoma je pogodno za pacijente da
umrknu praak iz blistera. im brzina protoka inhaliranog vazduha dostigne 8 L/min ili vie ,
tok vazduha u nazalnoj upljini postaje turbulentan. Turbulencija u nazalnoj upljini omogu+ava
ravnomjerno rasprostiranje praka, to dovodi do optimalnog terapijskog efekta.
Veliina estica kod nazalnih prakova nije kritian faktor kao kod prakova za inhalaciju. Za
inhalaciju veliina estica praka bi trebalo da bude u opsegu od 1-5 m. Da bi se omoguilo
deponovanje estica u nazalnoj upljini ovu finu, specifinu frakciju treba izbjegavati. Mogunost
udisanja estica veih od 10m ili manjih od 5m je malo vjerovatna.

Aktivni sistemi su opremljeni mehanizmom koji omoguava razvijanje pritiska i izbacivanje

praka u nozdrvu. Ovi ureaji su posebno pogodni za djecu, gdje postoji potekoa da se
sprovede traeni inhalacioni proces.

Nazalne formulacije i farmakologija

Tokom 1990-ih godina, brojni preparati za nazalnu primjenu su odobreni i puteni u promet.
Veina ljekovitih supstanci koje se danas koriste nisu novootkriveni molekuli, ve reformulisani
proizvodi koji su ranije korieni oralno ili u vidu injekcija. Prednosti proizvoda za nazalnu
primjenu je brz poetak dejstva, izbjegavanje razgradnje u gastrointestinalnom traktu i
metabolizma prvog prolaza. Osim toga ljekovi za nazalnu primjenu mogu biti upotrebljeni u
niim dozama, to znai da uzrokuju manje nealjenih efekata. Ostale prednosti su ekonomske
prirode i ukljuuju bolju komplijansu kao i ekonomsku efikasnost zdravstvenog sistema.
Za uspjean proizvod za nazalnu upotrebu, osobine lijeka, sistem isporuke, i fiziologija nosa
moraju od najranije faze razvoja da djeluju zajedno. Tokom razvoja lijeka sa lokalnim dejstvom
treba staviti u fokus minimum apsorpcije kroz nazalnu mukozu i maksimalno vrijeme
zadravanja na nazalnoj mukozi. Proizvodi koji ispoljavaju sistemsko djelovanje zahtjevaju
efikasnu apsorpciju u krvotok da bi postigli optimalnu bioraspoloivost. Vjeruje se da su mogui
transportni putevi hidrofilnih makromolekularnih jedinjenja paracelularni, a lipofilnih
transcelularni. Sistem isporuke lijeka mora da se prilagodi formulaciji da bi se omoguila
optimalna depozivija lijeka u nosnoj upljini. Poto se proizvod isporuuje u kompleksan organ,
istraivai moraju da budu upoznati sa anatomijom i fiziologijom nosa.
Objavljena je studija u kojoj je poreen obrazac taloenja vodenih sprej pumpi za nos i
neprenosivih nebulizera. Dobijeni kontroverzni rezultati pokazuju relativnu standardnu devijaciju
od 35-80 %. Ovakvi rezultati ukazuju na varijacije u anatomiji i fiziologiji nosa od individue do
individue. Scintigrafske studije pokazuju da ugao rasprivanja nema skoro nikakav uticaj na
obrazac taloenja lijeka. U interpretaciji rezultata u studijama na ivotinjama treba uzeti u obzir
razliite nazalne karakteristike.
Kao to je ve pomenuto jedna od glavnih prednosti nazalne isporuke lijeka je brzi poetak
djelovanja (tmax). U terapiji migrene se koristi prednost ove injenice. U poreenju sa oralno
uzetom tabletom, tmax je znatno krae. Neurosekretorni hormon, melatonin, koji se iroko koristi
kod jetlag-a, pokazuje impresivne profile vremena kada se primjeni kao nazalni sprej. Pik nivoa
melatonina nakon nazalne primjene se ini 50 puta veim nego posle oralne primjene.
U poslednje vrijeme, nazalni put primjene lijeka dobija panju u formulaciji preparata za
suzbijanje postoperativnog bola. Mukozna primjena fentanila zahtjeva samo 1.1-1.5 puta vee
doze u poreenju sa intravenskom primjenom. Za ovo novo polje primjene, koje se naziva
PCINA (patient-controlledintranasal-analgesia) odnosno pacijent-kontrolisanaintranazlanaanalgezija, farmaceutska industrija zahtjeva mjere predostronosti u pogledu ureaja za isporuku,
koji mogu biti ispunjeni kroz implementaciju pametnih mikroelektronskih karakteristika.

Nazalna isporuka vakcina je veoma atraktivan put primjene u smislu efikasnosti i prihvatljivosti
od strane pacijenta. Imunizacija iroke populacije protiv gripa jo uvijek nije postignuta. Bol
nakon primjene injekcija obeshrabruje veinu ljudi da prime injekciju protiv gripa. Nazalni put
nudi prednost mukoznog odgovora praenog serumskim odgovorom, i pokazao se kao veoma
efikasan nain davanja lijeka.

Zakljuak
Prodaja ljekova za nazalnu primjenu irom svijeta iznosi oko 8 milijardi dolara. najnovija
istraivanja u razvoju lijeka za preparate koji se isporuuju nazalnim putem su veoma
obeavajue. Osim to je uzet u obzir razvoj novih ljekova, razmatra se i reformulacija ljekova
koji ve postoje na tritu. Vrijeme razvoja novog hemijskog entiteta je priblino 10-14 godina,
dok je za reformulaciju postojeih proizvoda za primjenu u nos potrebno 4-5 godina.
Ureaji za nazalnu isporuku lijeka postaju sofisticiraniji, to omoguava bliu komunikaciju sa
regulatornim organima. Da bi nastao kvalitetan proizvod, u najranijoj fazi razvoja mora se
ostvariti komunikacija izmeu farmaceutske industrije i industrije ureaja. U prosjeku, lansiranje
novog ljekovitog proizvoda godinu dana ranije poveava profit do 30%.
Industrija medicinskih ureaja je razvila brojne naine za isporuku nazalnih formulacija.
Tehnologija ureaja postaje sve vanija, ne samo u pogledu farmakolokih pitanja, kao to su
efikasnost i bezbjednost, ve i u pogledu pruanja odgovora na zdravstvene trendove i
marketinke aspekte kao to su komplijansa ili prepoznavanje brenda. Nakon paljive procjene
svih aspekata, potroau e biti obezbjeen odgovarajui sistem za nazalnu isporuku lijeka za
efikasnu terapiju.

PULMONALNI PUT ISPORUKE LIJEKA

Za nove disperzibilne formulacije i ureaje za isporuku lijeka u vidu aerosola za peptide, proteine
i razliite male molekule koji se mogu inhalirati, je u poslednjoj deceniji poraslo interesovanje
zbog mogue primjene u terapiji sistemskih i respiratornih oboljenja. Oni ukljuuju tradicionalne
i dugo dostupne terapije za astmu i hroninu opstruktivnu bolest plua, ali se ire i van toga.
Prednosti korienja plua kao portala za isporuku lijekova u krvni sistem su uveliko proirile
potencijale primjene plune isporuke lijeka. Prevashodno se ova napredna tehnologija koristila za
isporuku velikih molekula, kao to su insulin, interferon ili inhibitor 1 proteinaze, u
sistemsku cirkulaciju. Olakavanjem sistemske isporuke velikih i malih molekula lijeka kroz
inhalaciju duboko uplua, ove napredne pulmonalne tehnologije obezbjeuju jedinstvenu i
inovativnu alternativu za terapije koje se trenutno moraju primjenjivati injekcijonim putem (i.v,
i.mm., s.c.) ili oralnim putem koji izaziva neeljena dejstva ili se slabo apsorbuju. Glavna
prednost primjene lijeka pulmonalnim putem jeste poveanje terapijskog indeksa koji predstavlja
odnos terapijske koristi i neeljenih efekata. Ovo se veinom odnosi na terapiju plunih bolesti,

ali se moe primjeniti i na sistemske bolesti zbog smanjenog metabolizma prvog prolaza koji
moe biti povezan sa hepatocelularnim oteenjem. Pulmonala isporuka nudi mogunost za bolje
i moda ekonomski isplativije lijeenje ili profilaksu plunih i sistemskih bolesti (npr. virusne
vakcine).

Prednosti preparata za inhalaciju

Napredna tehnologija ljekova za pulmonalnu primjenu predstavlja iru kategoriju ljekova pod
nazivom preparati za inhalaciju, definisani kao respiratorna i sistemska terapija koja se
primjenjuje jednostavno inhalacijom. Prepatrati za inhalaciju nude nekoliko prednosti vie u
odnosu na injekcione, transdermalne ili oralne naine primjene lijeka koje ih ine privlanijim i
za pacijente i za ljekare za lijeenje razliitih bolesti pomou trenutno dostupnih i buduih
terapija.
Kao prvo, inhalacioni preparati predstavljaju neinvazivnu alternativu za isporuku ljekova u
krvotok za one molekule koji se trenutno mogu primjeniti samo injekciono. Meu takvim
molekulima je insulin koji se koristi u terapiji dijabetesa kao i interferon- za lijeenje multiple
skleroze i veina ljekova koji su se razvili poslednjih godina u biotehnolokim kompanijama.
Inhale Therapeutic Systems, Inc. (San Karlos, Kalifornija) je kompanija koja je prokrila put
naprednim pulmonalnim tehnologijama isporuke lijeka da bi obezbjedila pogodnu i bezbolnu
alternativu injekcijama za sistemsku primjenu peptida i proteina. Povratna informacija od
pacijenata u klinikim ispitivanjima i obimno marketinko ispitivanje podrava stav da preparati
za inhalaciju predstavljaju dobrodolu alternativu injekcijama.
Kao drugo, preparati za pulmonalnu primjenu omoguavaju efikasnu ciljanu isporuku lijeka u
plua za uobiajene bolesti respiratornog trakta kao to su astma, emfizem, bronhiektazije i
hronini bronhitis. Ovakava direktna isporuka najee rezultira boljim ishodom lijeenja, dok
potencijalno zahtjevaju manje doze lijeka nego kada se primjenjuje sistemski bilo oralnim ili
injekcionim putem.
Tree, preparati za inhalaciju obezbjeuju veoma brz poetak djelovanja slino intravenskom
putu primjene i bre nego to moe da se postigne oralnom primjenom ili subkutanim
injekcijama. Mnogo bra isporuka lijeka moe da pogoduje lijeenju bola, paninih/anksioznih
napada, hipertenzivnih kriza, anafilakse ( ozbiljne alergije, hrana, ujedi insekata), munine,
kardiovaskularnih stanja (aritmija, infarkt) indikacijama u kojima je brzina vana.
etvrto, udisanje umjesto uzimanja pilula moe pomoi da se izbjegnu gastrointestinalni
problemi kao to je slaba rastvorljivost, niska bioraspoloivost, crijevna iritacija, neeljeni
metaboliti, efekti hrane i variranje doze.

Makromolekuli i njihov znaaj

Makromolekuli su polimeri sastavljeni od tri ili vie amino kiselina, eera, nukleotida, itd. Dok
se ogromni molekuli proteina proizvode pomou rekombinantne tehnologije, mali peptidi se
prvenstveno proizvode hemijskom sintezom.
Nakon skoro dvije decenije aktivnosti, inovacije u biotehnologiji i tehnici rekombinacije gena su
dovele do poveanja odobrenog korienja mnogih makromolekularnih ljekova. U poslednjih
nekoliko godina, najmanje 30 makromolekularnih ljekova su odobreni za prodaju u Sjedinjenim
Ameriki Dravama, i vie od 130 su sada u humanim klinikim ispitivanjima, mnogi za lijeenje
hroninih i subakutnih bolesti koje pogaaju veliki procenat ljudi irom svijeta. Ovo je od
naroitog znaaja, jer oboljenja koja su u pitanju zahtjevaju obino viestruko doziranje i
mnogostruko injekcija tokom mnogo godina. Nauka je dugi niz godina traila odgovarajuu
zamijenu injekcijama za primjenu makromolekularnih ljekova. Prvenstveno zbog svoje veliine,
ovi molekuli, uglavnom proteini i peptidi ne mogu prirodno i efikasno proi kroz kou ili nazalne
membrane bez upotrebe pojaivaa penetracije kao to su deterdenti ili elektrini impulsi.
Ukoliko se primjene oralno, proteini bivaju svareni i razgraeni prije nego to stignu do krvotoka.
Dakle, oralni, transdermalni i nazalni putevi primjene su neefikasni za ove molekule. Nasuprot
tome, istraivanja su pokazala da se mnogi od tih istih moolekula apsorbuje prirodno i brzo u
krvotok ako se isporue do dubljih djelova plua upotrebom preparata za inhalaciju.

Zato je pulmonalna primjena najbolja?

U najboljem sluaju, primjena lijeka injekcionim putem je neprijatna perspektiva sa mnotvom
problema u pogledu higijene i potencijalnim nealjenim efektima.. U najgorem sluaju, to moe
stvoriti barijeru u saradnji pacijenta zbog posebnog reima doziranja lijeka koji se zahtjeva da bi
se najefikasnije lijeila data bolest, poto neki pacijenti biraju neadekvatno lijeenje ili odustaju
od lijeenja kada se suoe sa uestalom primjenom injekcija.
Dok injekcije slue kao osnovno sredstvo za isporuku makromolekula koji su proizvodi
biotehnologije, istrauju se mnogi alternativni neinvazivni putevi primjene. Oralna isporuka
lijeka ostaje najei nain primjene malih molekula lijeka. Meutim, oralni put primjene
najee nije pogodan za isporuku proteina jer se vri njihova digestija prije nego to stignu do
krvotoka. Nije mogue ostvariti komercijalno uspjenu oralnu primjenu prteina i peptida sa
izuzetkom DDAVP (dezmopresin-9 aminokiselina) i ciklosporina (11 aminokiselina), dva mala
peptida koja su otporna na digestiju. Koa posjeduje ak manje propustljivu barijeru za
makromolekule od gastrointestinalnog trakta. Stoga, pasivna transdermalna primjena proteina i
peptida korienjem patch (flastera) tehnologije nije uspjela. Peptidi i proteini se mogu
injektovati kroz kou korienjem ureaja za injektiranje pod visokim pritiskom bez igle. Iako
ovakvi ureaji za primjenu insulina odavno postoje na tritu, nisu prvi izbor ljekara i pacijenata
zbog potencijalnog povratnog prskanja koje moe dovesti do prenoenja bolesti koje se prenose
putem krvi, kao to su AIDS ili hepatitis.

Nazalna primjena je neefikasna u smislu koliine lijeka koja se dostavlja tijelu i da bi se poveala
efikasnost potrebno je dodati pojaivae penetracije koji mogu da izazovu lokalnu iritaciju.
Nasuprot tome, istraivanja su pokazala da se mnogi molekuli apsorbuju kroz duboke djelove
plua u krvotok prirodno sa relativno visokom bioraspoloivou i bez potrebe za inhenserima
koji se koriste u drugim neinvazivnim putevima primjene. U pogledu terapije sistemskih
oboljenja, bioraspoloivost je definisana kao koliina lijeka koja zapravo stigne u krvotok bilo
kojom metodom primjene, u poreenju sa masom agenasa sa kojom je ureaj za isporuku lijeka
napunjen.
Uobiajeno je da se respiratorni trakt susree sa hroninim izlaganjem veoma velikom
optereenju biolokih i nebiolokih estica. One su sadrane u 20 000 L vazduha koji se mora
svakodnevno udisati da bi se postigla razmjena gasova. Prema Amerikoj Konferenciji Vladinih
Industrijskih Higijeniara, osoba moe da udahne oko 30 mg/dan tetne inertne praine u plua
dan za danom bez efekta, to ukazuje na injenicu da su plua prilino robustan organ. Pored
toga, ne postoje dokazi da udisanje autolognih proteina predstavlja bilo kakav problem imunog
odgovora. Velika bioraspoloivost u pluima i njihova robustnost ih ine prirodnim mjestom
ulaska proteina, peptida i drugih malih molekula koji se mogu koristiti u sistemskoj terapiji.

Prenoenje vazduhom- dospijevanje u duboke djelove plua

Plua obezbjeuju ogromnu povrinu kroz koju molekuli mogu biti apsorbovani u krvotok.
Vazduh po udisaju putuje niz traheju i sprovodne disajne puteve do alveolarnog epitela.
Sprovodni disajni putevi se granjau 12-23 puta i njihova povrina je priblino 0.8 m 2 kod
odraslih. Epitel grana disajnih puteva je obloen relativno debelim slojem, prekrivenim cilijama,
pseudoslojeviti, cilindrini epitelni sloj prekriven sa pericilijarnomtenou niskog viskoziteta.
Iznad pericilijarne tenosti plutaju veliki splavovi deblje sluzi nalik gelu koje se kreu ka
drijelu brzim treperenjem cilija. Jednom kada lijek u obliku aerosola stvori put kroz disajne
puteve da bi se deponovao u dubljim dijelovima plua, glavne barijere za ulazak u tijelo je sloj
debljhine 0.15 mm alveolarnih elija tip I koje sun pokrivene veoma tankim slojem tenosti koja
oblae epitel a kojaq se veinom sastoji od surfaktanta i relativno propustljivog endotela
alveolarnih kapilara. Alveolarne elije imaju takozvane tijesne veze koje djeluju kao relativna
barijera apsorpciji velikih molekula kao to su proteini i peptidi i sprjeavaju razvoj
pulmonalnog edema.

Alveolarni epitel
Alveolarni epitel kod odraslih ljudi ima povrinu od 100m 2 to je priblino isto koliko i povrina
teniskog terena. Napravljen je od priblino 500.000.000 plunih mjehuria, 300 mm u preniku,
zvanih alveole. Obuhvaene su jednako velikom mreom kapilara i preko te enormno velike i
ekstremno tanke (0.1-0.2 mm) membrane se odvija razmjena gasova i transcitoza velikih i malih
molekula. Alveolarniepitel se sastoji od tankog, sloja elija bez cilija i mukusa i zastupljene su

uglavnom alveolarne i tip II koje su fiksirane. Tanka tenost koja oblae epitel, uglavnom
surfaktant, oblae tip I i tip II alveolarne elije.
Pneumociti tip I ine veinu epitelne povrine.Tanki, veliki pneumociti tip I, predstavljaju
primarno mjesto apsorpcije proteina. Pneumociti tip II, koji lee u udubljenjima izmeu
pneumocita tip I predstavljaju glavni izvor surfaktanat i zamjenjuju elije tip I koje podlijeu
apoptozi (programirana elijska smrt) nakon oko 120 dana. Ispod i izmeu ovih elija se proteu
antigen prezentujue dendritske elije. Na epitelnoj povrini se nalaze pokretni fagociti zvani
makrofagi, oko 15 na svaku alveolu. Oni uklanjaju strane bioloke i nebioloke estice i pomau
u odravanju sterilnosti alveolarne povrine. Makrofagi predstavljaju prvu liniju odbrane imunog
sistema protiv udahnutih organizama. Klju spreavanja makrofaga da zahvataju inhalirane
estice lijeka je rastvorljivost. Idealno, ljekovi koji se brzo rastvore u tenosti koja oblae epitel
na taj nain pomau njihovu ingestiju od strane makrofaga. Ovaj proces se moe ubrzati pomou
malih.lipidnih estica koje sadre lijek.

Transcitoza
Transcitoza predstavlja proces kojim tiujelo apsorbuje peptide i proteine, koji se odvija duboko u
pluima. Transcitoza omoguava kretanje molekula lijeka kroz nepropusnu elijsku membranu
bez stvaranja upljina u elijama i unitavanja barijere. (Slika 1)
Proces se odvija pomou trilion malih membranskih mjehura, transcitotskih vezikula, koje se
formiraju invaginacijom elijske membrane sa jedne strane elije i ponovnim stapanjem u
elijsku membranu sa druge strane elije. Rezultat je da su male koliine alveolarne tenosti, koja
sadri rastvorene proteine, brzo noene kablovima od jedne do druge strane alveolarne elije.

Smatra se da se mali molekuli i peptidi takoe apsorbuju

kroz povrinu plua analognim procesom koji se zove
paracelularni transport. Ovo se odigrava kroz tijesne veze
koje povezuju elije. Meutim, nasuprot transcitozi koja
je brza i efikasna, paracelularni transport je spor i
neefikasan. Mnogi rastvorljivi proteini koji se transporuju
kroz alveolarne elije se brzo resorbuju u krv kroz
kapilarne endotelne elije (takoe
transcitozom). U
sluaju nekih velikih proteina, oni se sporije provode kroz
Sl. 1: Prirodni mehanizam apsorpcije.
Organizam apsorbuje peptide i proteine
intersticijalni prostor preko pulmonalnih limfnih lijezda,
u krvotok prirodnim procesom koji se
koje se prazne u krvotok preko grudnih limfnih kanala i
naziva transcitoza i odvija se duboko u
gornje uplje vene. Svrha transcitoze u plunoj biologiji
pluima. Transcitoza je proces kojim se
nije u potpunosti shvaena. Transcitoza se smatra
veliki molekuli kreu preko nepropusne
prirodnim mehanizmom za kontrolisanje nivoa tenosti
elijske membrane bez stvaranja rupa u
elijama ili unitavanja barijere.
disajnih puteva i za pokretanje endogenih proteina nazad i
Odigrava se pomou transcitoznih
unaprijed preko epitela za vrijeme normalnog fiziolokog
vezikula.
funkcionisanja. I transcitoza i paracelularni transport su
sofisticirani elijski procesi posredovani kompleksnom elijskom mainerijom. Rezultat ova dva
procesa je neinvazivni nain isporuke proteina i peptida u krvotok sa relativno velikom
bioraspoloivou i bez upotrebe inhensera penetracije.
Kako se molekuli bre isporuuju u krvotok, bre dolazi do poetka djelovanja lijeka nego kod
drugih neintravenskih naina primjene lijeka. Ta injenica je veoma koristna u indikacijama u
kojima je brzina bitna kao to je kontrola bola, oslobaanje od miinog spazma, napadima
anksioznosti/panike, hipertenzivnih kriza, sranih aritmija, anafilakse (teke alergije na hranu i
ujede insekata), munine, kardiovaskularnih stanja (aritmija, modanih udara) i epileptinih
napada.
Tabela 1.
Karakteristike plune apsorpcije
Velika, visokovaskularizovana oblast dostupna za transcitozu
Provodni vazduni putevi ~0.8 m2
Alveole ~80 m2
Visoka permeabilnost alveola za mnoge bioloke, veinu malih molekula i mnogih
makromolekula sposobnih za apsorpciju kroz respiratorni trakt
Relativno brza,apsorpcija prvog reda
Mnogo manji metabolizam i degradacija lijeka u GIT-u i jetri
Koncentracija enzima citohrom P450 je <0.7% u pluima nego u jetri
U pluima su pronaeni samo 1A1 i 4B1 P450 izoenzimi

Klinika primjena pulmonalne isporuke

Pulmonalna isporuka lijeka otvara vrata neinvazivnoj primjeni irokog spektra makromolekula.
Poto je isporuka lijeka pulmonalnim putem sada praktina, farmaceutske kompanije mogu
razmotriti razvoj novih makromolekula i malih molekula koja su na tritu samo u vidu injekcija
ili oralnih preparata. Osim toga, umjesto da se za razvoj preparata za oralnu upotrebu utroe
godine rada naroito za hronine i subhronine terapije, farmaceutske kompanije mogu utedjeti
vrijeme razvoja formulacije korienjem pulmonalne isporuke za makromolekulske ljekove.
Pulmonaqlni nain primjene moe zamijeniti neke oralnu primjenu nekih ljekova zbog mnogo
breg poetka djelovanja, poboljane apsorpcije i zaobilaenja efekta prvog prolaza. Gotovo
svaki biotehnoloki proizvod kojise koristi dugorono ili hronino bi mogao imati koristi od
neinvazivnog naina primjene, a to moe biti proirivanje trita i/ili omoguavanje novih
indikacija. Dalje, zatieni novi inhalcioni sistemi mogu produiti ivot patenta lijeka, poveati
komplijansu pacijenta i smanjiti trokove zdravstvene zatite.
Napredak biotehnologije je doveo ne samo do razvoja novih makromolekula ve i novih nosaa
za njihovu isporuku preko plua, pacijenti e uskoro moi da koriste ovaj put primjene za
lijeanje bolesti kao to su dijabetes, hepatitis, osteoporoza, multipla skleroza, genetski emfizem,
cistina fibroza i mnoge druge plune infekcije.
Pulmonalna isporuka se moe iskoristiti za primjenu vakcina. U Sjedinjenim Dravama djeca do
16. godine prime vie od 14 vakcina i taj broj se poveava kako se novim istraivanjima
otkrivaju nove vakcine. Trokovi jedne injekcije se mogu uetvorostruiti ukoliko se ukljue i
trokovi za opremu i osoblje. Osim toga, strah od igli smanjuje kompiljansu. Inhalacione vakcine
mogu se koristiti za prevenciju gripa, pneumonije, tuberkuloze, boginja, citomegalovirusa, astme
i bolesti koje se prenose preko sluznica kao to su polno prenosive bolesti ukljuujui HIV.

Plune bolesti i pulmonalna isporuka

Ciljno dejstvo lijeka u pluima se dugo koristi za lijeenje pulmonalnih bolesti, naroito astme i
hronine opstruktivne bolesti plua, bronhiolitisa, bronhiektazija i nedavno gripa. Potencijalno se
i druge plune bolesti kao to su fibroza parenhima, akutni bronhitis, pneumonija, ak i karcinom
mogu lijeiti in situ. Postoji korist od tretiranja sekundarnog plunog maligniteta inhalacijom Il2 i
GM-CSF.
to se tie plunih infekcija, najvie koncentracije antibiotika u pluima se mogu postii
inhalacijom, koje bi trebalo da dovedu do breg ubijanja veeg broja bakterija i smanje
vjerovatnou da se razvije bakterijska rezistencija. ta vie, topikalna primjena lijeka dovodi do
smanjenja sistemskih neeljenih efekata sa ekvivalentnim terapijskim efektom.

Izazovi u plunoj isporuci i rjeenja

Sredinom pedesetih godina prolog vijeka mjerni dozatori pod pritiskom (MDI) je razvijen za
lokalnu primjenu bronhodilatatora. To je bio veliki napredak u lijeenju astme jer su ljekovi u
obliku aerosola postali lako dostupni u jeftinim malim viedoznim ureajima.
Svjetsko trite aerosola je poraslo zahvaljujui poveanoj incidenciji astme i hronine
opstruktivne bolesti plua, kao i zbog poveanog broja pacijenata koji primaju ljekove u obliku
aerosola kao ljekovita formulacija-ureaj kombinacija po izboru. Do skoro, kompanije su razvile
sisteme za pulmonalnu isporuku lijeka prevashodno za rasprivanje ljekova u disajne puteve za
lokalnu plunu primjenu. Sistemi za primjenu kao to su mjerni dozatori pod pritiskom (pMDI),
inhalatori sa lijekom u obliku praka koji se aktiviraju udisajem (DPI), teni det i ultrazvuni
nebulizatori su se pokazali korisnim u savladavanju infekcija disajnih puteva i
bronhokonstrikcije. Meutim, trenutno dostupni preparati veine ljekova u obliku aerosola sa
sistemskim djelovanjem nisu adekvatni zbog sledeeg:
1. Niska sistemska efikasnost: Ukupna efikasnost trenutno dostupnih sistema je uglavnom
ostala suvie niska da bi bila mogua komercijalna upotreba skupih proteina i peptida.
Tano definisana veliina estica aerosola je bitna za optimalnu isporuku u dublje dijelove
plua. Studije su ustanovile da aerodinamini dijametar ovih estica mora biti u opsegu
izmeu 1-3 mikrona za optimalnu depoziciju lijeka u pluima. Prevelike estice
dospjevaju i u farinks i larinks, to nije poeljno, dok premale estice bivaju odmah
izdahnute. Veina dostupnih MDI sistema mogu isporuiti samo malu frakciju (oko 1020%) potisnutog lijeka odgovarajaue veliine estica za deponoziciju u duboke djelove
plua, iako su nedavno razvijeni rastvori aerosola kortikosteroida veliine estica 1m
postigli efikasnost depozicije lijeka u pluima 60% ili vie.
2. Niska masa lijeka po rasprenoj dozi: Sa veinom postojeih sistema, ukupna koliina
lijeka po dozi koja se isporuuje u donje dijelove respiratnog trakta je preniska- manja od
1000 g da omogui praktinu isporuku mnogih makromolekula koji zahtjevaju
miligramske doze. Vana osobina ureaja je i raznovrsnost korisnog punjnja novim
molekulima koji su dostupni u irokom opsegu jaina- od nekoliko mikrograma po dozi
do desetina miligrama. Tradicionalni sistemi za inhalaciju su dizajnirani za isporuku
najpotentnijih ljekova danas, inhalacionih bronhosdilatatora i kortikosteroida koji se
koriste u terapiji astme. Obje klase ljekova su bioloki aktivne u pluima u dozama od 550 g. Nasuprot tome, mnogi peptidni i proteinski ljekovi zahtjevaju depoziciju u dubljim
djelovima plua u opsegu doza od 2-20 mg.
3. Slaba stabilnost makromolekula u formulacijama: postojei aerosol sistemi nisu
dizajnirani da zatite formulacije osjetljivih makromolekula. Mnogi tradicionalni mali
molekuli ljekova koji se koriste u terapiji astme su kristalne strukture, i u sluaju
kortikosteroida relativno otporni na vlagu kada su u suvom stanju. Takoe su prilino
stabilni u tenostima u poreenju sa veinom makromolekula, koji su nestabilni u tenom
stanju, amorfni, i veoma osjetljivi na vlagu u suvom stanju. Postoje izuzeci kao to je

Genetech Pulmozyme, prvi aerosol proteina odobren od strane FDA. To je digestivni

enzim koji se koristi za razbijanje debelog sloja, inficiranog mukusa u cistinoj fibrozi.
Na amerikom tritu je dostupan kao stabilna tena formulacija za nebulizaciju. Drugi
proteini, kao to su hormon rasta,, G-CSF i interferoni agregiraju i parcijalno se
denaturiu nebulizacijom.
4. Loa reproduktivnost doziranja: iz razliitih razloga, reproduktivnost doziranja mnogih
postojeih sistema je suvie promjenjljiva za sistemsku isprouku veine
makromolekulskih ljekova. Zbog irokog terapijskog prozora inhalacionih ljekova za
astmu godinama je tolerisano njihovo veoma promjenljivo doziranje. U sluaju
bronhodilatatora, brzo poboljanje koje karakterie lake disanje je omoguilo pacijentima
da znaju da li su koristili pravilnu tehniku inhalacije i primjenili odgovarajuu dozu.
Izgleda, da ni jedan makromolekulski lijek nema tako brz bioloki feedback ( povratnu
informaciju).
Potencijalna reenja ovog problema su preparati u obliku suvih prakova, aktivna tena blister
tehnologija, i sistemi za nebulizaciju sa hidrofluorokarbonom kao propelentom.

Inhalacioni sistemi u obliku suvog praka

Aerosoli suvih prakova su jako rastvorljivi i brzo se rastvarju u sloju tenosti koji oblae
povrinu plua prije nego to prou kroz tanku citoplazmu alveolarnih elija tip I i kapilarni
endotel. Glavne prednosti prakova za inhalaciju ukljuuju proizvodnu i formulacionu stabilnost
(ak i na sobnoj i viim temperaturama), potencijal za isporuku niske ili visoke mase lijeka po
dozi, niska mogunost rasta mikroba, i primjenljivost i na rastvorne i nerastvorne ljekove.

Jedan od izazova u razvoju ovih sistema koje treba prevazii je

tendencija malih estica praka da se lijepe jedna za drugu. Moe
biti teko razbiti ove grupe u pojedinane estice koje bi pacijent
mogao lako, sporo da udahne. Prakovi za inhalaciju koji se
aktiviraju udahom primjenjuju silu koja se generie brzim,
snanim inspirijumom za razbijanje grumenova praka. Meutim
snana, brza inhalacija nedovoljno efikasno razbija agregate i
doprema fine estice praka do dubokih dijelova plua. Ovo se
prvenstveno deava zbog toga to inercija estica veine ljekova
uzrokuje njihovo tijesno pakovanje u orofarinksu.
Jedno reenje za problem stvaranja grumenova je upotreba
ureaja sa dovoljnom snagom koja e dovesti do deagregacije ak
i prilino adhezivnih prakova. Kompanija Inhale Therapeutic

Systems, u San Karlosu, Kaliforniji je osmislila ureaj koji koristi vazduh komprimovan brzinom
zvuka za aerosolizaciju praka. (Slika 2)

Ove deaglomerisane estice formiraju postojani oblak u komori za aerosol. Pacijent zatim udie
stacionarni oblak jednim sporim, dubokim udahom, eliminiui potrebu pacijenta za
koordinacijom izmeu stvaranja aerosola praka i udisaja. Osim toga, spori i duboki udah
obezbjeuje efikasnu dostavu lijeka u alveole. Klju efikasnog usmjeravanja aerosola do dubokih
dijelova plua su:

Formulacija prakova koji se lako disperguju

Jeftin, mali ureaj koji lako stvara aerosol lijeka i
Udisanje pri sporoj brzini protoka vazduha (ispod 20 L/min) da bi se izbjegla
depozicija lijeka u gornjim i velikim disajnim putevima

Teni sistemi
Teni sistemi obezbjeuju lakou punjenja i dostupnost (u nekim sluajevima) prvenstveno
injekcionih formulacija za makromolekule. Ovi sitemi se meutim ne mogu koristiti za isporuku
peptida i proteina. Oni trenutno nude manje punjenje lijeka po osloboenoj dozi od suvih sistema
(jer vie od 95% mase predstavlja voda), tekoe u stabilizaciji formulacije (naroito nerastvornih
ljekova), i veu otpornost na razvoj mikroba unutar ureaja. Trenutni izazovi sa kojima se
suoava razvoj tenih sistema za makromolekule su stabilnost u formulaciji, jednodozno
pakovanje, isporuka vee koliine koristnog sadraja i razvoj efikasnih pouzdanih ureaja.
Jedan od najstarijih ureaja za
primjenu aerosola je air jet
nebulizator, koji formira finu
maglu kapljica tenosti iz rastvora
lijeka koju pacijent udie tokom
perioda od 10-30 min po dozi.
Glomazni nebulizator na mlazni
pogon se esto koristi kao
rezervni sistem isporuke za
asmatiare koji ne osjeeju
olakanje
primjenom
malih
prenosivih
MDI
i
DPI.
Nebulizatori mogu da agregaciju
u ureaju prije nego to se neki
makromolekuli udahnu.

Slika 2. Napredna inhalaciona tehnologija za pulmomalnu

sistemsku isporuku. Ovdje su prikazani: sloivi i proireni
napredni inhalatori za sistemsku isporuku lijeka. Pacijenti e
moi da koriste ovaj ureaj koji isporuuje lijek u prakastom
obliku, umjesto tableta i injekcija. Ureaj se otvara i sklapa kao
teleskop, to ga ini kompaktnim i nosivim za pacijente koji
moraju redovno sami da primjenjuju lijek. Ureaj se otvara, u
njega se ubaca blister pakovanje lijeka u obliku praka, zatim se
pumpa ruica koja komprimuje malu koliinu vazduha u ureaj.
Pacijent pritiskom na dugme oslobaa komprimovani vazduh
izuzetno velikom brzinom razbijanje praka iz blistera i slanjem
u komoru od 200 mL gdje je zarobljen kao stacionarni oblak.
Kada pacijenti udahnu formulaciju lijeka u obliku finog praka
kao aerosolizovani oblak, oni prvo unose lijek a potom
zapreminu vazduha koji potiskuje lijek duboko u plua, odakle
se apsorbuje u krv.

Neke kompanije se fokusiraju na razvoj nove generacije tenih sistema koji su nosivi, efikasniji,
manje utiu na degradaciju makromolekula i mogu da isporue lijek daleko manjim brojem
udisaja.

Propelenti
Najbolji primjer sistema koji kao pogon koriste propelente mali kanister inhalatori (mjerni
dozatori pod pritiskom ili pMDI) koji se koriste od '50-ih godina prolog vijeka. Prvobitni
propelenti kao to je hlorofluorougljenik (CFC) su zamijenjeni ekoloki prihvatljivim
hidrofluorougljenik (HFC). HFC propelenti pruaju pacijentima praktinost malih, jeftinih
viedoznih ureaja koji se lako pune. Trenutno odstupni dizajn ovih ureaja pruaju niski sadraj
korisnog punjenja po osloboenoj dozi, imaju nisku efikasnost plune isporuke, lou stabilnost
makromolekula koji su rastvorljivi u vodi i umjereno visoku varijabilnost doziranja.

Drugi problemi u vezi sa plunom primjenom

Bez obzira na brojnim naunim dostignuima u ovom polju, i dalje postoji zabrinutost oko
prihvatljive bioraspoloivosti i reproduktivnosti kada se radi o pulmonalnoj primjeni lijeka.
Reproduktivnost doziranja: Nekoliko humanih studija su poredile primjenu insulina u obliku
aerosola sa njegovom subkutanom primjenom. Varijabilnost glukoznog odgovora nakon primjene
tenog nebulizatora koji je zasnovan na konceptu stacionarnog oblaka je bila jednaka ili bolja
nego nakon primjene insulinske injekcije.
Bezbjednost: Rastui podaci pokazuju da proteini koji se inhaliraju mogu biti bezbjedni, bilo da
pacijent ima zdrava plua ili pulmonalnu bolest. Veina istraivaa ne oekuje da e se sistemska
varijabilnost nakon pulmonalne primjene lijeka razlikovati od one koja se via nakon primjene
injekcija kod pacijenata sa relativno stabilnim oboljenjem plua, tj. ukoliko pacijent nije izgubio
vie od 60% plune funkcije. Kod tipinih oboljnja gornjih respiratornih puteva, kao to su
prehlada i grip, smatra se da funkcija plua ostaje u okviru 70-100% od normalne. ak i kada
funkcija plua kod prehlade i gripa padne 30% ispod normalne, duboki udah koji predstavlja 70%
normalnog dubokog inspirijuma moe isporuiti aerosol u plua ukoliko se tehnika stacionarnog
oblaka iskoristi kao bolus aerosola na samom poetku sporog, dubokog udaha.
Uprkos velikom klinikom iskustvu sa aerosoliziovanim makromolekulima, do danas nisu
primjeeni ozbiljni problemi u vezi bezbjednosti , niti su uoeni problemi sa iritacijom grla i
kaljem. Iako se razvijaju formulacije ljekova sa peptidima koje su praktino bez ukusa i ne
izazivaju kaalj, estice velikih dimenzija (vie od 5 mm) mogu uzrokovati kaalj bez obzira na
hemijski sastav. Zbog ovoga je vano da veliina estica bude u takozvanom finom opsegu
estica ( tj, manje od 5 mm).
S obzirom na veliki napredak u tehnologiji pulmonalne primjene lijeka, problemi farmaceutskih
kompanija i pacijenata se vrte oko ekonomske evaluacije, odobrenja, administracije i upravljanja

zdravstvenom zatitom. Kada ova pitanja budu rijeena, pulmonalna primjena lijeka e bez
sumnje biti jedna od vodeih alternativa isporuke lijeka.