GUiA DE ESPECIFICACIONES DE PRODUCTO FARMACEUTICO TERMINADO 1. INTRODUCCION Segiin el Reglamento del Sistema Nacional de Control de Productos Farmacéuticos de Uso Humano, D.S. N° 3/2010, se entiende por especificaciones, un “Documento téenico que define los atributos de una materia prima, material, producto, servicio u otro y que determina las variables que deben ser evaluadas en éstos, describiendo todas las pruebas, ensayos y anidlisis utilizados para su determinacién y estableciendo los criterios de aceptacién o rechazo.” ‘Al momento de registrar un producto farmacéutico, se aprueban las especificaciones de Producto Terminado, que es parte fundamental del registro y que contiene todos los parémetros analiticos con los que un producto farmacéutico debe cumplir a lo largo de toda su vida itil, constituyendo, por lo tanto, un elemento de garantia de la calidad de los ‘medicamentos, ya que sirven de base para la evaluacién de dicha calidad. Cabe recordar que las especificaciones de producto terminado son un importante componente del aseguramiento de la calidad, pero no el tinico, ya que ésta es determinada también por el disefio del producto farmacéutico, su desarrollo, los controles del proceso, las buenas practicas de manufactura (BPM), lo que en conjunto contribuyen a la produccién consistente de medicamentos y, por lo tanto, a entregar un producto en éptimas condiciones de calidad a la poblacién. Il, OBJETIVO Y CAMPO DE APLICACION Este documento, de cardcter oficial, permitiré uniformar criterios de presentacién y evaluacién y, al mismo tiempo, nivelar la calidad de los productos farmacéuticos, de modo de asegurar el cumplimiento de los requisites minimos de calidad de los medicamentos disponibles en el mercado, contribuyendo a garantizar la seguridad y eficacia de ellos. ‘También servird como herramienta de trabajo para la inspeccién del Control de Calidad en el Producto Terminado, para realizar los controles analiticos en los Programas de Control de Estanteria y Control de Serie, y seré ditil como referencia a los profesionales a cargo de la adquisicién de productos farmacéuticos, tanto de la CENABAST como de los servicios de salud Ill, GENERALIDADES Las especificaciones son dindmicas y estan sometidas a constante revisién, y por lo tanto, sujetas a diversos cambios 0 actualizaciones, de acuerdo a las modificaciones que sufran las farmacopeas vigentes y a los avances cientificos y desarrollos tecnolégicos que puedan venir en el futuro. Pagina | de 16De esta forma, el presente documento consiste en un listado de ensayos separados por forma farmacéutica, basado en los requisitos minimos a declarar, segiin las farmacopeas vigentes, sefialadas en el Articulo 33 del D.S. 3/10, las series de Informes Técnicos del Comité de expertos de la Organizacién Mundial de la Salud (OMS) para patrones biolégicos, el Titulo 21 del Code of Federal Regulations (CFR) de los Estados Unidos de Norteamérica, y en las recomendaciones de las Guias de la International Conference on Harmonisation (ICH) sobre requerimientos técnicos para el registro de productos farmacéuticos. Debe entenderse también que esta guia no excluye o invalida la aplicacién de otros y nuevos analisis que no hayan sido considerados, ya sea por su especificidad o porque la continua aparicién de nuevas y mas complejas formas farmacéuticas, hace que cada vez. los requerimientos sean més individualizados. Es asi como existen ensayos generales, aplicables a todas las formas farmacéuticas, tales como la Deseripcién, la Identidad y 1a Valoracién, que serén exigidos en todos los casos, y las sustancias relacionadas o Impurezas, cuando corresponda, Serdn exigibles, ademés, todos los andlisis que estén descritos en las monografias especificas de las farmacopeas, debiendo ajustarse las especificaciones a cualquiera de estos textos. Para los productos que no se encuentren en las farmacopea, el Instituto de Salud Publica (ISP) se basard en las especificaciones técnicas que ya hayan sido aprobadas por el Instituto, considerando la naturaleza del producto y del (Ios) principio (s) activo (s), Existen criterios de aceptacién distintos para la liberacién del producto terminado y para la vida itil, teniendo estos iltimos, generalmente, rangos mas amplios. Esto puede originar especificaciones que contengan dos valores 0, en algunos casos, dos especificaciones, pero este Instituto aprobaré una hoja de especificaciones de producto terminado y evaluara las especificaciones de vida itil, sin perjuicio que en ese documento quedan sefialados los diferentes criterios y sus rangos de aceptacién. La hoja de especificaciones de producto terminado, corresponde a un resumen de Jas técnicas analiticas que se le realizan a un determinado producto farmacéutico y cuya completa descripcién se encuentra en el documento denominado “metodologias analiticas” el cual debe ser enviado por el titular del registro, considerandose como parte integral de las especificaciones de producto terminado, En todo caso, sera la autoridad sanitaria la que en ultima instancia, determine cudles parametros son los requeridos y cémo seréin aprobadas las especificaciones propuestas por el titular del registro sanitario. Pagina 2 de 16IV. PRESENTACION DE LAS ESPECIFICACIONES DE PRODUCTO TERMINADO Se presentaré Especificaciones de producto terminado siempre que: Se presente un nuevo registro. Se modifique la férmula del producto registrado. Se solicite un cambio en las Especificaciones de producto terminado. Se solicite un cambio de tipo de envase. Cambie la metodologia analitica en algin aspecto que esté declarado en las Especificaciones de producto terminado. Las Especificaciones de Producto Terminado deberin ser presentadas en lo posible en una hoja, con indicacién “SIGUEY al pie de pagina si se trata de mas hojas, 0 numeradas 1/3, 2/3, 3/3, por ejemplo. Deben, ademas estar escritas en idioma espafiol. (Excepto abreviaciones comunes.) La denominacién correcta del producto farmacéutico, esto es: “nombre ~ forma farmacéutica — dosis, (en caso de monodrogas)”, iré claramente expresado en Ia parte superior del documento, de acuerdo a lo aprobado en el registro sanitario (en todas las hojas si hubiera més de una). Se presentaré una hoja de especificaciones por cada producto farmacéutico. En ¢l caso de productos que contengan mas de una forma farmacéutica, se presentaré el documento para una de ellas, por ejemplo: Polvo liofilizado y solvente para reconstituir. Polvo y gel para reconstituir. ‘Ademis, deben declararse las Especificaciones del producto reconstituido, la apariencia y otros parimetros que resulten de importancia en el producto final. Las especificaciones de los productos farmacéuticos que contengan dos o mas clases distintas de la misma forma farmacéutica, deberin ser separadas también dentro de la hoja de especificaciones, como es el caso de anticonceptivos trifésico, cépsulas dia y noche, polvo para solucién oral dia y noche, productos pack, entre otros. Las especificaciones deben contener los ensayos nombrados y/o su eédigo y serdn declaradas mediante un valor teérico numérico, con sus determinadas unidades expresadas en el Sistema Métrico decimal (SDM) u otto apropiado, y con un rango o criterio de aceptacién para dicho andlisis, Con respecto a otros requisites, se pueden estipular solamente valores méximos o minimos, por ejemplo para la humedad o material particulado, Pagina 3 de 16Se seffalarin, ademds, el método analitico y el equipo que fue utilizado para determinar el ensayo (D.S. N° 3/2010). En el caso de la Disolucidn, se debe nombrar el utilizado, el volumen, el aparato y la velocidad de rotacion, Todos los envases aprobados deberin ir incluidos en las Especificaciones de producto terminado, declarando detalladamente la composicién del material de envase (naturaleza, color y especificaciones técnicas cuando corresponda) y no las cantidades ni el iimero de unidades. Las Especificaciones de Producto Terminado aprobadas son timbradas, fechadas, firmadas por un profesional responsable y entregadas como un anexo a la Resolucién correspondiente, entendiéndose que quedan incorporados en el registro para todos los efectos legales. V. ENSAYOS GENERALES a) Descripcién: Se debe hacer una completa descripcién cualitativa de la forma farmacéutica, que incluya aspecto, dimensiones, forma, color, grabados, impresiones u otros. (Se excluyen el olor y sabor) b) Identificacién: El ensayo de identificacién debe establecer la identidad del principio activo y debe ser capaz de discriminar entre sustancias de estructuras moleculares parecidas, por ejemplo productos de degradacién, aminodcidos, grupos estructurales comunes. Para identificar la sal del principio activo, se debe utilizar un método anexo. ©) Valoracién: Debe ser especifica e indicadora de estabilidad. En los casos donde exista una valoracién no especifica, por ejemplo una titulacién, deberia utilizarse ademas un test satisfactorio para impurezas. Lo mismo cuando exista evidencia de interferencia de los excipientes. 4) Impurezas: Los ensayos de Sustancias relacionadas o Productos de degradacién también caben dentro de este punto. Los limites de aceptacién deben estar especificados en las monografias individuales. Pueden ser declaradas como un porcentaje del principio activo, o ser cuantificadas contra esténdar y/o identificadas, segiin corresponda VI. ENSAYOS ESPECIFICOS a) Disolucién: Se exigird este ensayo para todas las formas farmacéuticas orales sélidas, tales como comprimidos (convencionales, recubiertos, grageas, masticables, dispersables, etc. y de liberacién modificada) y cépsulas (s6lidas y blandas). También se exigiré en sistemas transdérmicos y otras formas farmacéuticas en la que la liberacién del principio activo no sea convencional. Pagina 4 de 16b) d) °) Para aquellas formas farmacéuticas de liberacién inmediata, basta la mediacién de un tinico punto, mientras que para aquellas de liberacién modificada debe aplicatse un ensayo apropiado al tipo de liberacién, y muestrear en distintos puntos 0 realizar el ensayo en dos 0 més etapas o medios. No se aceptardn solventes orgénicos como medios de disolucién. La disolucién de suspensiones o emulsiones se exigird siempre que la monografia de algin texto oficial lo requiera y si el producto presenta una formulacién especial que la convierta en una forma farmacéutica de liberacién modificada. El criterio de aceptacién debe venir claramente informado en la metodologi analitica correspondiente. De no ser asf, se dara por entendido que el producto se ajusta a los criterios y tablas de aceptacién que aparecen en la Farmacopea de Estados Unidos (USP). Dureza/Friabilidad: Normalmente son considerados controles de proceso y podran ser marcados como tales en las Especificaciones de producto terminado. Cuando estas caracteristicas tengan un impacto en la calidad final del producto, por ejemplo en los comprimidos convencionales 0 masticables, deben ser incluidas. Uniformidad de dosis unitaria: Este término incluye un control que puede ser mediante el peso o la uniformidad de contenido, dependiendo de los distintos criterios que aparecen en las farmacopeas. Debe sefialarse los limites de aceptacién y la referencia utilizada (farmacopea). En el caso de los polvos para reconstituir, s6lo se realiza si el producto tiene presentaciones en dosis unitaria, Contenido de agua: Debe ser incluido cuando las monografias oficiales lo requieran y cuando los productos sean muy higroscépicos. También puede utilizarse la pérdida por secado, pero es preferible una técnica especifica para determinacién de agua. Control microbiolégico: El ensayo de limite microbiano se entiende tanto como un atributo de buenas précticas de manufactura, como de aseguramiento de calidad. Los criterios de aceptacién deben estar basados en la naturaleza del producto, el método de manufactura y el uso. Todos los productos farmacéuticos naturales 0 de origen vegetal, deben declarar este ensayo en sus especificaciones. Se deberd incluir su determinacién en todas las formas farmacéuticas sélidas y aerosoles, con al menos una determinacién anual. Los criterios de aceptacién deben contar con un recuento total de microorganismos aerobios, hongos y levaduras. También debe contemplarse la ausencia de patégenos, al menos de Escherichia coli y Salmonella para productos Pagina 5 de 16de uso oral, y de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa, si son para uso t6pico. {) Control de peso: Debe indicarse el valor teérico y sus limites de aceptacién. En el caso de polvos para dosis miiltiples, debe ir sélo el criterio de aceptacién o los margenes de tolerancia. Para los polvos para reconstituir debe ir el ensayo de volumen disponible. g) pH: Debe ser declarado para formas farmacéuticas que sean soluciones acuosas y expresarse en rango de pH aceptado. h) Contenido de alcohol: Cuando el contenido de alcohol sea declarado cuantitativamente en los rétulos, debe ser especificado y valorado. Lo mismo para cualquier otro excipiente de la formulacién, por ejemplo preservantes, antioxidantes, i) Redispersi6n: Se especificard para suspensiones que producen sedimento durante su almacenamiento, Debe declararse el tiempo necesario para la completa resuspensi6n. i) Osmolaridad: Debe realizarse si el producto menciona su tonicidad en su rotulado grafico. k) Material particulado: Se realiza en todas las preparaciones inyectables de uso intravenoso y debe cumplit con las farmacopeas oficiales 0 con la Circular N° 007/85 del ISP. 1) Endotoxinas bacterianas 0 Pirégenos: Debe ser incluida en las especificaciones, de productos farmacéuticos inyectables endovenosos. m) Solventes Residuales: Debe ser incluida en las especificaciones, de productos farmacéuticos que utilicen solventes y que posteriormente sean eliminados durante el proceso fabricacién. VI. ESPECIFICACIONES DE PRODUCTO TERMINADO SEGUN FORMA FARMACEUTICA 1, FORMAS FARMACEUTICAS LiQUIDAS 1.1. Emulsiones, suspensiones, soluciones (orales y t6picas) y jarabes: * Caracteres organolépticos (aspecto, color, etc.) * Redispersién o suspendibilidad (emulsiones y suspensiones) ° pH Pagina 6 de 16‘Viscosidad (emulsiones, suspensiones) Densidad o peso especifico (Jarabes y soluciones) Niimero de gotas por 1 ml, cuando corresponda Uniformidad de dosis (si procede) Control de volumen (volumen disponible) Identidad del (0 los) principio (s) activo (8) Ensayo de disolucién o de liberacién (si procede) Valoracién, potencia o actividad del (0 los) principio (s) activo (s) Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradacién (si procede) Contro! microbiolégico Tipo y material de envase 1.2, Soluciones y suspensiones oftélmicas: Caracteres organolépticos (aspectos, color, etc.) pH Control de volumen Identidad del (0 los) principio (s) activo (s) Valoracién, potencia o actividad del (0 los) principio (s) activo (s) Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradacién (si procede) Ensayo de esterilidad Tipo y material de envase 2, FORMAS FARMACEUTICAS INYECTABLES 2.1. Soluciones, emulsiones, suspensions y polvos 0 liofilizados para solucién o suspensin: Caracteres organolépticos (aspecto, color, etc.) Deseripeién de la solucién o suspensién reconstituida pH Control de volumen (liquidos) Control de peso. (s6lidos) Redispersién (suspensiones, emulsiones) o tiempo de reconstitucién (sélidos) Humedad (en sélidos, cuando corresponda) Material particulado (1.V.) Identidad det (0 los) principio (8) activo (s) Valoracién, potencia o actividad del (0 los) principio(s) activo(s). Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas 0 productos de degradacién (si procede) Uniformidad de dosis (sélidos y suspensiones monodosis) Ensayo de esterilidad Pagina 7 de 16Endotoxinas bacterianas o pirégenos Tipo y material de envase 3. FORMAS FARMACEUTICAS SOLIDAS 3.1. Comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, capsulas y capsulas blandas, de liberacién convencional o modificada: Descripeién (Aspecto, color, forma, grabados, rasurados, etc.) Dimensiones (Cuando corresponda) Dureza (cuando corresponda) Friabilidad (Cuando corresponda) Control de peso Uniformidad de dosis Identidad de (0 los) principio (s) activo (8) Valoracién, potencia 0 actividad del (o los) principio (s) activo (s) Desintegracién (si procede) Solvente Residuales (si procede) Ensayo de disolucién o de liberacién Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas 0 productos de degradacién (si procede) Control microbiolégico Tipo y material de envase 3.2. Granulados y polvos orales, t6picos y para reconstituir: Caracteres organolépticos (Aspecto, color, etc.) Descripcién de la solucién o suspensién reconstituida Humedad pl (del reconstituido, cuando proceda) Tiempo de reconstitucién (si procede) Control de peso o volumen cuando corresponda Identidad del (0 los) principio (s) activo (s) Valoracién, potencia o actividad de (0 los) principio (s) activo (s) Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas 0 productos de degradacién (si procede) Ensayo de disolucién (cuando proceda) Solventes Residuales (si procede) Control microbiolégico Tipo y material de envase Uniformidad de dosis (para productos de dosis unita Pagina 8 de 163.3, Polvos para inhalacién: ‘© Caracteres organolépticos (Aspecto, color, etc.) © Uniformidad de dosis unitaria # Identidad del (0 los) principio (s) activo (s) © Valoracién, potencia o actividad por dosis. « Tamafio de particulas © Humedad + Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas 0 productos de degradacién (si procede) © Control microbiolégico Tipo y material de envase 3.4. Liofilizado oral: Desoripeién (Forma, color, etc.) Uniformidad de dosis unitaria Identidad del (0 los) principio (s) activo (s) Valoracién, potencia 0 actividad del (0 los) principio(s) activo(s) Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas 0 productos de degradacién (si procede) Humedad © Control microbiolégico «Tipo y material de envase 4, FORMAS FARMACEUTICAS SEMISOLIDAS 4.1, Supositorios, évulos Descripeién (Forma, color, etc.) Dimensiones Punto de fusién o test disgregacién o de desintegracién Control de peso Identidad del (0 los) prineipio (s) activo (8) Valoracién, potencia o actividad del (0 los) principio(s) activo(s) Uniformidad de dosis Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas 0 productos de degradacién (si procede) Control microbiolégico Tipo y material de envase 4.2. Ungtientos, cremas, geles y pastas de uso tépico: © Caracteres organolépticos (aspecto, color, ete.) Pagina 9 de 16pH (cuando corresponda) Llenado minimo Viscosidad (Control de proceso) Identidad del (0 los) principio (s) activo(s) Valoracién, potencia o actividad del (0 los) principio(s) activo(s) Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas 0 productos de degradacién (si procede) Control microbiolégico (Cuando corresponda) Tipo y material de envase 4.3. Ungiientos oftélmicos: Caracteres organolépticos (aspecto, color, etc.) Llenado minimo Particulas metilicas Identidad del (0 los) principio (s) activo(s) Valoracién, potencia o actividad del (0 los) principio(s) activo(s) Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas 0 productos de degradacién (si procede) Ensayo de esterilidad + Tipo y material de envase 5. AEROSOLES 5.1, Aerosoles de dosis medida: Descripcién del nebulizado (Aspecto, color, etc.) Nimero de dosis por envase Identidad del (0 los) principio (s) activo(s) Valoracién, potencia o actividad por dosis Distribucién del tamafio de particulas o Deposicién de dosis emitida ‘Tamaiio de particulas (si corresponde) Uniformidad de dosis liberada Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas 0 productos de degradacién (si procede) Control microbiolégico «Tipo y material de envase 5.2. Aerosoles de valvula continua: Descripcién del nebulizado (Aspecto, color, etc.) Identidad del (0 1os) principio (s) activo(s) Valoracién, potencia o actividad por dosis * Lienado minimo Pagina 10 de 16Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas 0 productos de degradacién (si procede) Velocidad de liberacién y cantidad liberada Test de presién Test de fuga Control microbiolégico Tipo y material de envase 6. SISTEMAS TERAPEUTICOS 6.1, Sistemas terapéuticos transdérmicos: Descripeién (Aspecto, color, forma, ete.) Dimensiones Test de fuerza adhesiva Identidad del (0 los) principio (s) activo(s) Valoracién, potencia o actividad por dosis Ensayo de liberacién Uniformidad de dosis Control microbiolégico Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas 0 productos de degradacién (si procede) Tipo y material de envase 6.2. Sistemas terapéuticos oftélmicos: Descripcién (Aspecto, color, forma, ete.) Dimensiones Identidad del (0 los) principio (s) activo(s) Valoracién, potencia o actividad por dosis Ensayo de disolucién Uniformidad de dosis Ensayo de esterilidad Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradacién (si procede) Tipo y material de envase 7. PARCHES Deseripeién (Aspecto, color, forma, ete.) Dimensiones Test de fuerza adhesiva Pagina 11 de 16Identidad del (0 los) principio (s) activo(s) Valoracién, potencia o actividad por dosis Control microbiolégico Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas 0 productos de degradacién (si procede) Tipo y material de envase 8 OTROS 8.1. Vacunas: Descripcin (Aspecto, color, ete.) Volumen pH Valoracién de Aluminio o Calcio (Si contiene) Humedad (Para vacunas liofilizadas) Valoracién del preservante (fenol 0 formaldehido) Ensayo de esterilidad Endotoxinas bacterianas (cuando proceda) Identificacién del componente antigénico Potencia del (0 os) componente (s) antigénico (s) y/o valoracién Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas 0 productos de degradacién (si procede) Tipo y material de envase 8.2. Hemoderivados: Descripeién (Aspecto, color) Control de peso 0 volumen Identidad del (0 los) principio (s) activo(s) Potencia del (0 los) principio (s) activo (8) y/o valoracién Proteinas totales (si procede) Pureza pH Esterilidad Humedad (si procede) Endotoxinas bacterianas o pirogenos Ensayo de susiancias relacionadas, impurezas 0 productos de degradacién (si procede) Ensayo de inocuidad o seguridad o toxicidad anormal Ausencia de virus hepatitis B Ausencia de virus VIH Tipo y material de envase Pagina 12 de 168.3, Biotecnolégicos: Descripcién (Aspecto, color) Control de peso 0 volumen Identidad del (0 los) principio (s) activo(s) Valoracién, potencia o actividad del (0 los) principio (s) activo Proteinas totales (si procede) Humedad (si procede) pH Esterilidad Endotoxinas bacterianas o pirégenos Ensayo de inocuidad o seguridad o toxicidad anormal Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas 0 productos de degradacién (si procede) Tipo y material de envase Pagina 13 de 16vil. DECLARACIO? TERMINADO at a) ENSAYOS FisICOS DE LAS ESPECIFICACIONES Caracteres organolépticos: Deseribir 1.1. Forma farmacéutica 1.2. Apariencia 1.3. Grabados, rasurados, impresiones 1.4. Color Dimensiones (Diémetro, espesor, largo, ancho) 3 eS ML. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21 Control de Peso Dureza Friabilidad Ensayo de desintegracién Control de Volumen Densidad Viscosidad Material particulado Particulas metalicas Contenido de agua Humedad Punto de fusion Ensayo de disgregacion Redispersién 0 suspendibilidad. Niimero de dosis por envase Ensayo de fuerza adhesiva Velocidad de liberacién y cantidad liberada Test de presign Test de fuga Valor tedrico Limites Peso Teérico (Formula) Limites Valor teérico y limites Limite maximo Tiempo/ Medio/ Temperatura Volumen declarado Limites Valor tedrico y limites Valor teérico y limites Limite maximo Tamaiio Limite maximo Tamafio Limite maximo Limite méximo Temperatura Cumple especiticaciones Cumple especificaciones Valor Cumple Valor Valor Valor Valor DE PRODUCTO mm % mg. Kp, N, % min/medio/*C Unidad de fuerza u otro g/seg- g psi mgatio Pagina 14 de 1610. 1. b) ENSAYOS QUIMICOS Identidad de principio(s) activo(s) Valoracién de prineipio(s) activo(s) Sustancias relacionadas pH Uniformidad de —_dosis unitaria por uniformidad de contenido o por variacién de peso Ensayo de disolucién Valoracién de preservantes (si contiene) Deposicién de dosis emitida Positivo (método) Limites Limite maximo Valor tedrico y limites Limites Coeficiente de variacion ‘Aparato! velocidad Medio/ volumen % disuelto/ Tiempo Valor tedrico Limites Limite inferior Para el o los principios activos Valor teérico (método) (% de lo declarado) Yo respecto apa. % de lo declarado % maximo aceptado. Aparato/ rpm Medio/m! % disuelto/ min. % de lo declarado % de la dosis declarada Contenido de proteinas Valor te6rico mg totales Limites % Contenido de fenol 0 Limite maximo gL formaldehido Contenido de aluminio 0 Limite maximo mg calcio ©) ENSAYOS BIOLOGICOS Ensayo de esterilidad _Estéril (método) Control microbiolégico — Recuento: Limite maximo de aerobios ufe/ ml o g Limite maximo hongos y levaduras _ufe/ mlo g Ausencia de patégenos Ensayo de pirdgeno Apirégeno Ensayo de endotoxinas Limite superior UE/mg 0 bacterianas UE/m! Ensayo de inocuidad o Cumple Toxina anormal Potencia o actividad Valor teérico (modelo biolégico) Limites d) OTROS Ausencia de virus Hepatitis B Ausencia de virus VIH Envase y material de envase Declaracién Declaracion Declaracion Pagina 15 de 16IX, BIBLIOGRAFIA 1. U.S. Pharmacopeia & National formulary USP 25- NF 20, 2002 United States Pharmacopeia Convention, Inc. U.S. Pharmacopeia & National formulary USP 26- NF 21, 2003 United States Pharmacopeia Convention, Inc. British Pharmacopeia 2001, Volume I, software. British Pharmacopeia 2001, Volume II, software. European Pharmacopeia, 3* Edition, 1997, Council of Europe Strasbourg. International Conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use, Specifications: test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products: chemical substances, 6 de Octubre de 1999, ICH Steering committee. International Conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use, Specifications: test procedures and acceptance criteria for biotechnological, Biological Products, 10 de marzo de 1999, ICH Steering Committee. 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