Antidepresivi U Kliničkoj Praksi PDF

ANTIDEPRESIVI U KLINI^KOJ PRAKSI
MEDICINSKA NAKLADA - ZAGREB

SVEUÎLI[TE U ZAGREBU, MEDICINSKI FAKULTET
BIBLIOTEKA STALNOG MEDICINSKOG USAVR[AVANJA
Poslijediplomski te~aj I. kategorije

Priru~nici stalnog medicinskog usavr{avanja jesu zbirke nastavnih tekstova za polaznike te~ajeva u sklopu toga oblika nastave. U postupak objavljivanja priru~nika nije uklju~ena jezi~na provjera, nego je izdava~ na autorske tekstove utjecao samo najosnovnijim ure|iva~kim, grafi~kim i tehni~kim zahvatima.
Sva prava pridràna. Ova je knjiga za{ti}ena autorskim pravima i ne smije se ni

djelomi~no reproducirati, pohraniti u sustavu za reproduciranje, fotokopirati niti
prenositi u bilo kojem obliku i na bilo koji na~in bez dopu{tenja autora i izdava~a.
SVEUÎLI[TE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET

KLINIKA ZA PSIHIJATRIJU MEDICINSKOG FAKULTETA I KBC ZAGREB
HRVATSKO DRU[TVO ZA BIOLOGIJSKU PSIHIJATRIJU
I PSIHOFARMAKOTERAPIJU
INSTITUT ZA PSIHOSOMATSKU MEDICINU
Poslijediplomski te~aj stalnog medicinskog usavr{avanja

I. kategorije
ANTIDEPRESIVI U KLINI^KOJ
PRAKSI
Urednice:
Prof. dr. sc. Alma Mihaljevi}-Pele{
Dr. sc. Marina [agud
MEDICINSKA NAKLADA
Zagreb, 2009.
Sadràj
Klini~ka obilje`ja i dijagnoza afektivnih poreme}aja

(Alma Mihaljevi}-Pele{ i Marina [agud). . .
Neurobiologija depresije (Dorotea Mck-[eler, Marina [agud, Nela Pivac,

Alma Mihaljevi}-Pele{, Maja Mustapi}, Miro Jakovljevi}) . . . .
Mehanizam djelovanja antidepresiva (Marina [agud,
Alma-Mihaljevi}-Pele{, Dorotea Mck-[eler, Nela Pivac) .
1
9
19
Kako odabrati najuspje{niju antidepresivnu terapiju? (Miro Jakovljevi}) .
31
Anksiozni poreme}aji, antidepresivi i kognitivno-bihevioralna terapija

(Draèn Begi}) . . . . . . . . . . . . . . .
33
Antidepresivi u lije~enju kroni~ne boli, onkologiji i palijativnoj medicini

(Marijana Bra{) . . . . . . . . . . . . . . .
41
Odnos lije~nik-bolesnik i lije~enje lijekovima (Rudolf Gregurek) .
55
Hamiltonova ocjenska ljestvica za depresiju (Sa{a Jevtovi},

Marina [agud i Alma Mihaljevi}-Pele{) . . . . .
59
Spolne razlike i lije~enje depresije

(Alma Mihaljevi}-Pele{ i Marina [agud).
Uporaba antidepresiva u drugim psihijatrijskim dijagnozama

(Bjanka Vuksan-]usa). . . . . . . . . . .
Farmakogenetika u slu`bi antidepresivne terapije (Nada Boìna) .
75
Primjena antidepesiva u trudno}i i starijoj dobi (Maja Bajs)
87
Primjena antidepresiva u dje~joj i adolescentnoj dobi (Zorana Ku{evi}) .
95
63
.
69
Predgovor
Depresija je veliki javnozdravstveni problem, jer }e gotovo 15% populacije iskusiti tijekom ìvota epizodu velikog depresivnog poreme}aja. Zbog velike u~estalosti, znatne
smrtnosti i velike stope radne nesposobnosti, programi borbe protiv depresije su vrlo
va`ni i za lije~nike obiteljske medicine te za psihijatre i lije~nike drugih specijalnosti. Bolest je ~esto neprepoznata i nelije~ena, {to u velikoj mjeri prerano invalidizira bolesnika.
Depresija uzrokuje duboke patnje i ve}ina se stru~njaka slaè da je to za ~ovjeka najbolnije ìvotno iskustvo. Depresija nije obi~na tuga. Kad se tuga pojavi bez ikakva pravog
razloga ili je razlog nerazmjeran ja~ini tuge, ako ne prestaje i ponavlja se, te ~ovjek zbog
toga nije u stanju normalno raditi, ìvjeti i veseliti se ìvotu, onda je rije~ o depresiji. Depresija je stoga prava bolest, ozbiljan du{evni poreme}aj koji se mora lije~iti. Zbog neupu}enosti depresiju ne prepoznaju ni oni koji je imaju. Podaci pokazuju da ~ak 15% depresivnih bolesnika po~ini samoubojstvo. Stoga depresija zahtijeva ozbiljan pristup, rano
prepoznavanje i {to raniji po~etak lije~enja kako bi se sprije~ile ozbiljne posljedice.
Postoje brojne u~inkovite metode lije~enja depresije: od evidence-based psihoterapije, preko antidepresiva i neinvazivnih somatskih lije~enja. Antidepresivno lije~enje
spada u naju~inkovitije i najbrè lije~enje ako se primijeni na vrijeme i prema pravilima
struke.
Edukacija }e lije~nike obiteljske medicine, specijalizante psihijatrije, psihijatre i
lije~nike drugih specijalnosti osposobiti da pravovremenim dijagnosticiranjem i lije~enjem pomognu ve}em broju bolesnika i vrate ih u njihov normalni ìvot i radno funkcioniranje.
Urednice
Popis autora
Dr. Maja Bajs, Klinika za psihijatriju Medicinskog fakulteta i KBC Zagreb
Prof. dr. sc. Draèn Begi}, Klinika za psihijatriju Medicinskog fakulteta i KBC Zagreb
Doc. dr. sc. Nada Boìna, Zavod za klini~ku laboratorijsku dijagnostiku KBC Zagreb
Dr. sc. Marijana Bra{, Klinika za psiholo{ku medicinu Medicinskog fakluteta
i KBC Zagreb
Prof. dr. sc. Rudolf Gregurek, Klinika za psiholo{ku medicinu Medicinskog fakluteta
i KBC Zagreb
Prof. dr. sc. Miro Jakovljevi}, Klinika za psihijatriju Medicinskog fakulteta
i KBC Zagreb
Mr. sc. dr. [piro Janovi}, Klinika za psihijatriju Medicinskog fakulteta i KBC Zagreb
Mr. sc. dr. Sa{a Jevtovi}, Klinika za psiholo{ku medicinu Medicinskog fakluteta
i KBC Zagreb
Dr. sc. Zorana Ku{evi}, Klinika za psiholo{ku medicinu Medicinskog fakluteta
i KBC Zagreb
Prof. dr. sc. Alma Mihaljevi}-Pele{, Klinika za psihijatriju Medicinskog fakulteta
i KBC Zagreb
Dr. sc. Dorica Muck-[eler, znanstveni savjetnik, Institut Ru|er Bo{kovi}
Dr. sc. Marina [agud, Klinika za psihijatriju Medicinskog fakulteta i KBC Zagreb
Dr. Bjanka Vuksan ]usa, Klinika za psihijatriju Medicinskog fakulteta i KBC Zagreb
Klini~ka obilje`ja i dijagnoza afektivnih

poreme}aja
Alma Mihaljevi}-Pele{ i Marina [agud
Tijek i prognoza bolesti
UVOD
Vi{e od polovice pojedinaca s prvom

epizodom depresije iskuse prodromalni
period bolesti koji se moè uo~iti mjesecima prije postavljanja dijagnoze. Prodromalni simptomi uklju~uju osje}aj straha i
blage depresivne simptome. Ako je depresivna epizoda nelije~ena trajat }e od 4 do
30 tjedana za blage depresivne epizode do
6-8 mjeseci kod te{kih depresivnih epizoda. Oko 25% bolesnika s te{kom epizodom bolesti trajanje simptoma se moè
produìti do godine dana. Lije~ena depresivna epizoda u prosjeku traje oko 3 mjeseca. Ako se antidepresivi prekinu prije 3
puna mjeseca uporabe, gotovo je izvjesno
da }e se simptomi bolesti vratiti.
Veliki depresivni poreme}aj je kroni~na
relapsiraju}a bolest. U 25% bolesnika dogodit }e se relaps u prvih {est mjeseci, u
58% bolesnika relapsirat }e u prvih 5 godina i u 85% bolesnika dogodit }e se relaps
unutar 15 godina od prvog oporavka. Broj
bolesnika koji }e iskustiti novi relaps bolesti uve}ava se ovisno o broju prethodnih
epizoda bolesti.
Dvije tre}ine bolesnika s velikim depresivnim poreme}ajem }e se potpuno oporaviti, dok }e kod jedne tre}ine bolesnika zaostati rezidualni simptomi ili }e postati
kroni~no bolesni. Bolesnici s rezidualnim
simptomima imaju ve}i rizik za relaps bolesti, po~injenje suicida, lo{e psihosocijalno funkcioniranje i ve}i pobol od drugih
tjelesnih bolesti (Lam and Mok, 2008.).
Rije~ depresija podrijetlom je iz latinskoga jezika - latinski depressio dolazi od

deprimere, {to zna~i potisnuti, pritisnuti,
udubiti ili potla~iti.
Depresija za ène predstavlja drugi po
redu zdravstveni problem, a u ukupnoj populaciji depresija je na ~etvrtom mjestu.
Prema procjenama Svjetske zdravstvene
organizacije depresija }e do 2020. godine
postati drugi svjetski zdravstveni problem,
a kod èna, zdravstveni problem broj jedan (Lam and Mok, 2008.). Posljedica je
to kontinuiranog porasta broja depresivnih osoba {to se prati od 1925.g. Jedan od 7
ljudi ima {ansu jednom u ìvotu oboljeti od
depresije, moè se javiti od dje~je do starije dobi, a naro~ito je ~esta u srednjim godinama. Me|utim u oba spola uo~ljiv je
trend pojavljivanja u sve mla|oj populaciji,
{to odgovara porastu psihijatrijskih hospitalizacija me|u adolescentima.
Depresija uzrokuje duboke patnje i
ve}ina se stru~njaka slaè da je to za ~ovjeka najbolnije ìvotno iskustvo. Depresija
nije obi~na tuga. Kad se tuga pojavi bez
ikakvog pravog razloga ili je razlog nesrazmjeran ja~ini tuge, ako ne prestaje i ponavlja se, te ~ovjek zbog toga nije u stanju normalno raditi, ìvjeti i veseliti se ìvotu, onda
se radi o depresiji. Depresija je stoga prava
bolest, ozbiljan du{evni poreme}aj koji se
mora lije~iti. Zbog neupu}enosti depresiju
ne prepoznaju ni oni koji je imaju. Podaci
pokazuju da ~ak 15% depresivnih bolesnika po~ini samoubojstvo. Stoga depresija
zahtjeva ozbiljan pristup, rano prepoznavanje i {to raniji po~etak lije~enja, kako bi
se sprije~ile ozbiljne posljedice.
Posljedice bolesti
Depresija uzrokuje porast socijalne disfunkcionalnosti 23-puta ve}u nego u
op}oj populaciji. Depresivni bolesnici imaju dva puta ve}i mortalitet od op}e populacije (Cuipers and Smit, 2002.) Dijelom se
to odnosi na suicidalnost bolesnika, a dijelom na rizik od razvoja drugih tjelesnih bolesti, posebno kardiovaskularnih bolesti.
Razli~iti su ~imbenici kardiovaskularnog
rizika npr: pove}ana hiperkoagulabilnost,
reducirani sr~ani ritam, hiperreaktivnost
hipotalamo-hipofizno-adrenalne osovine,
pove}ana agregacija trombocita i sl. Stoga
su depresivni bolesnici s kardiovaskularnom bolesti pod pove}anim rizikom za infarkt miokarda i smrt 10-ak godina nakon
prve hospitalizacije.
Socioekonomske posljedice su velike.
Od 2000.g. depresija je vode}i uzrok radne
nesposobnosti u razvijenim zemljama.
Tro{kovi lije~enja depresije antidepresivima, dani bolovanja i prerane smrti zbog
depresije jesu veliki, ali nelije~enje depresije donosi jo{ ve}e tro{kove. Stoga je neophodno po~eti {to ranije lije~iti depresiju
kako bi se pobolj{ala radna i socijalna funkcionalnost i izbjegao razvoj drugih tjelesnih bolesti povezanih s depresijom. Stoga
}e u~inkovita primjena farmakoterapije i
psihoterapije bitno umanjiti op}e to{kove
u zdravstvenom sustavu.
Tablica 1. Osnovni simptomi depresije

prema psihopato{kim obilje`jima
Klini~ka slika depresije
Klini~ka slika depresije
Svijest o~uvana
Izgled zapu{ten
Afekt depresivan
Psihomotorika zako~ena ili agitirana
Mi{ljenje po formi usporeno, u sadràju
ideje krivice i propasti
Pa`nja hipovigilna, hipertenacitetna
Osjetila rijetko poreme}ena, ako da onda
taktilne halucinacije
Pam}enje negativno
Nagoni snièni
Kriti~nost pretjerana
Vegetativne funkcije: sr~ani ritam poreme}en,
opstipacija i bolovi
Prije nego objasnimo pojedina~no pojedine simptome depresije moramo istaknuti

da u psihijatriji razlikujemo jo{ neke pojmove. Raspolo`nje je unutarnje duboko i
trajno emocionalno stanje koje odre|uje
percepciju, doìvljaj svijeta i sebe samoga.
Raspoloènje utje~e na ukupni du{evni,
voljni i nagonski ìvot, opaànje, mi{ljenje,
svijest, pa`nju, pam}enje i psihomotoriku.
Za razliku od raspoloènja, afekt je kratkotrajno, aktualno emocionalno stanje koje
se ogleda u izrazu i mimici lica, tonu i modulaciji glasa, pokretima i pona{anju. Raspoloènje oscilira u svakodnevnom, normalnom ìvotu, pa tako moè biti ne{to
tu`nije ili veselije, ali se uglavnom odraàva unutar nekih dru{tveno prihvatljivih
granica i osoba ga moè kontrolirati. Me|utim, promjene raspoloènja koje klasifi
ciramo kao psihijatrijski poreme}aj razlikuju se od prethodnog po ja~ini otklona od
normalnog, po duljini trajanja i nemogu}nosti da osoba takvo raspoloènje kontrolira. Raspoloènje moè biti bolesno
snièno, pa tada govorimo o depresiji, ili
bolesno povi{eno, pa tada govorimo o maniji ili hipomaniji. Te se promjene mogu javiti bez ikakvog vidljivog razloga ili su u neskladu s uzrokom.
Klini~ka obilje`ja bolesti

Depresija je udruèna s mnogo razli~itih tipova simptoma koji mogu uzrokovati razli~ite prezentacije bolesti u svakog
pojedinca. (Kaplan et al, 1994.) Obilje`ja
depresije moèmo podijeliti:
a) tjelesna (spavanje, energija, apetiti i
libido)
b) osje}ajna ( snièno raspoloènje, anksioznost, pla~ljivost)
c) kognitivna (osje}aj krivnje, pesimizam, suicidalne misli)
U Tablici 1. pobrojani su naj~e{}i
osnovni psihopatolo{ki simptomi i njihova
prezentacija u depresiji.
Sukladno navedenom depresija je udruèna s mnogo razli~itih vrsta simptoma,

koji uzrokuju vrlo razli~ite klini~ke prezentacije bolesti. Ovdje }emo navesti neke
od naj~e{}e prisutnih simptoma ove bolesti.
Apetit/ tjelesna teìna: gubitak apetita i

osje}aja okusa, te uìvanja u hrani vodi
naj~e{}e u gubitak tjelesne teìne. Bolesnike treba tjerati da uzmu obroke. Kod nekih atipi~nih klini~kih slika, koje se ~esto
mogu pojaviti kod èna, moè do}i do
poja~anog apetita i jakog porasta tjelsne
teìne. Pove}anje tjelesne teìne moè uzrokovati metaboli~ki sindrom.
Snièno raspoloènje: snièno, depresivno

raspoloènje razlikuje se od povremenih
perioda tuge, koje moè proìvjeti svaka
osoba. Snièno, depresivno raspoloènje
prati gubitak osje}aja zadovoljstva, osoba
je pla~ljiva i ponekad izgubi potpuno sposobnost emocionalnog odgovora.
Psihomotorika: promjene motorike mogu

tako|er pratiti depresivno stanje. Od uznemirenosti i jake agitacije pa do retardacije i potpunog odsustva motorike u vidu
stupora, te prezentacije bolesti kao katatonog stanja.
Interes/ zadovoljstvo: gubi se interes i

osje}aj zadovoljstva za socijalne interakcije. Anhedonija osje}aj gubitka zadovoljstva prati sve vidove socijalnog ìvota npr.
gubitak seksualnog interesa i èlje, {to
moè rezultirati i maritalnim problemima.
Sucidalnost: Sucidalnost se po~inje najprije o~itovati kao povremene ideje u vidu:

bolje da me nema, pa sve do ozbiljnih suicidalnih misli koje planiraju i uzrokuju
izvr{enje samoubojstva. 10-15% hospitaliziranih depresivnih bolesnika umiru zbog
po~injenja samoubojstva (Lam and Mok,
2008.). Najve}a opasnost od suicida je tijekom po~etnog perioda pobolj{anja, kada
se stekne dovoljno energije za dovr{enje
suicidalne nakane, a depresivno mi{ljenje
( s osje}ajem bespomo}nosti) se jo{ nije
oporavilo.
Spavanje: ve}ina depresivnih bolesnika

ima poreme}aj spavanja. Oteàno usnivanje, nemirno prosnivanje i u~estalo
bu|enje tijekom prosnivanja, te rano jutarnje bu|enje su naj~e{}i oblici àlbi bolesnika. U nekih pak bolesnika s atipi~nim
simptomima moè se pojaviti i hipersomnia, odnosno pretjerano spavanje.
Energija: gubitak energije, osje}aj trajnog
umora i nemogu}nost zapo~injanja bilo
koje zada}e ~esto je u depresiji. Umor
moè biti tjelesni i psihi~ki i ~esto je povezan s slabim snom i gubitkom teka. Umor
vodi u dnevno zapu{tanje osobne higijene i
drugih osnovnih ìvotnih aktivnosti.
Drugi simtomi: anksioznost, razdra`ljivost, bijes i tjelesne manifestacije poreme}aja sr~anog ritma, bolova u tijelu, opstipacije i sl. ~esta su pratnja depresije. Anksioznost i depresija su komorbidna stanja, te se u 25% bolesnika s depresijom
moè utvrditi i prisutnost pani~nog poreme}aja (Jakovljevi}, 1998.) Postoje i dnevne varijacije stanja u smislu lo{ijeg raspoloènja i op}eg stanja ujutro, a blaèg pobolj{anja popodne.
Osje}aj krivnje: osje}aj beskorisnosti,

osje}aj krivnje i odgovornosti za odre|ene
doga|aje, mogu voditi u sumanuti doìvljaj svijeta i stvari oko sebe, {to }e ~esto
izazvati suicidalnost bolesnika.
Dijagnoza depresije
Koncentracija: Poreme}aj koncentracije i

nemogu}nost dono{enja odluka ~esti su
simptomi depresije. àlbe na pam}enje,
problemi s pa`njom bitno utje~u na radnu
sposobnost bolesnika i onemogu}uju ga u
svakodnevnom izvr{avanju njegovih obveza.
Sukladno suvremenoj psihijatrijskoj dijagnostici, dijagnoza depresije postavlja se

temljem dogovorenih dijagnosti~kih kriterija. U psihijatrijskoj praksi koriste se dvije
klasifikacije bolesti:Me|unarodna klasifikacija bolesti MKB-10 i Klasifikacija
ameri~kog udruènja psihijatara DSM-IV

( Dijagnosti~ki i statisti~ki priru~nik, IV
revizija). U na{em sustavu zdravstva
slu`beno je prihva}ena MKB-10 klasifikacija, pa }emo njezine kriterije prikazati u
Tablici 2.
Pod blagom epizodom podrazumjevamo:

dva tipi~na i dva glavna simptoma depresije, pod umjerenom epizodom podrazumjevamo: dva tipi~a i tri i vi{e glavnih simptoma, a pod te{kom epizodom podrazumjevamo: tri tipi~na simptoma i ~etiri i vi{e
glavnih simptoma depresije.
Depresija je bolest s tisu}u lica (Jakovljevi}, 1998.). Zbog toga {to se poreme}aj
moè o~itovati u razli~itim oblicima. U
klasifikaciji bolesti na}i }emo ga u razli~itim dijagnosti~kim kategorijama. Me|utim u uèm smislu pod depresivnom bolesti podrazumjevaju se dijagnosti~ke kategorije pod F 32. i F 33. U Tablici 3 prikazat
}emo sve dijagnosti~ke kategorije koje podrazumjevaju klini~ku prezentaciju depresivnih simptoma.
Tablica 2. Dijagnosti~ki kriteriji za veliku

depresivnu epizodu prema MKB-10
A. Najmanje 5 od slijede}eg tijekom 2 tjedna,
obavezno 1 ili 2
1. Depresivno raspoloènje ve}inom dana
2. Smanjeni interes, gubitak zadovoljstva u
gotovo svim aktivnostima
3. Gubitak teìne >5% tt/mjesec dana
4. Insomnija ili hipersomnija
5. Psihomotorna agitacija ili retardacija
6. Umor ili gubitak energije
7. Osje}aj bezvrijednosti ili krivnje
8. Smanjena mogu}nost mi{ljenja,
koncentracije, neodlu~nost
9. Ponavljane suicidalne ideje, poku{aj
B. Ne zadovoljavaju kriterije za mije{anu
epizodu
C. Simptomi uzrokuju klini~ki zna~ajan distres
ili poreme}aj socijalnih, radnih i drugih
zna~ajnih podru~ja funkcioniranja
D. Simptomi nisu izravna posljedica
djelovanja supstance (droge ili lijeka), ili
druge tjelesne bolesti (npr. hipotireoidizam)
E. Simptomi se ne mogu pripisati reakciji
àlovanja
Tablica 3. Dijagnosti~ke kategorije, koje

podrazumjevaju depresivnu klini~ku sliku
F 06.3 organski poreme}aj raspoloènja
F 20.4 postshizofrena depresija
F 25.1 Shizoafektivni poreme}aj depresivni
tip
F 31.3 Bipolarni afektivni poreme}aj blaga
ili umjerena depresivna epizoda
F 31.4 Bipolarni afektivni poreme}aj te{ka
depresivna epizoa bez psihoti~nih simptoma
F 31.5 Bipolarni afektivni poreme}aj te{ka
depresivna epizoda s psihoti~nim
simptomima
F32 Depresivna epizoda
F 32.0 Blaga depresivna epizoda
F 32.1 Umjerena depresivna epizoda
F 32.2 Te{ka depresivna epizoda bez
psihoti~nih simptoma
F 32.3 Te{ka depresivna epizoda s
psihoti~nim simptomima
F 32.8 Druge depresivne epizode
F 32.9 Depresivna epozida neozna~ena
F 33 Povratni depresivni poreme}aj
F 33.0 Blagi povratni depresivni poreme}aj
F 33.1 Umjeren povratni depresivni
poreme}aj
F 33.2 Te{ki povratni depresivni poreme}aj
bez psihoti~nih simptoma
Depresija je bolest koja se javlja u epizodama. Kada se depresija javi prvi put, govorimo o depresivnoj epizodi, a simptomi potrebni za postavljanje dijagnoze trebaju
trajati najmanje dva tjedna. Za dijagnosticiranje nove depresivne epizode mora postojati vremenski period od najmanje dva
mjeseca bez depresivnih simptoma prije
nego {to se pojavi nova depresivna epizoda. Tada govorimo o ponavljaju}em depresivnom poreme}aju. Ako osoba ima pet i
vi{e od gore nabrojanih simptoma pod A
govorimo o velikoj depresiji, ako ima ~etiri
i manje simptoma onda govorimo o maloj
depresiji. U klasifikaciji se tako|er navode
pojmovi blaga, umjerena i te{ka epizoda.
F 33.3 Te{ki povratni depresivni poreme}aj s

psihoti~nim simptomima
F 33.8 Drugi povratni depresivni poreme}aj
F 33.9 Povratni depresivni poreme}aj
neozna~en
F 34.0 Ciklotimia- naizmjeni~na promjena
raspoloènja
F 34.1 Distimija kroni~no depresivno
raspoloènje
F 34.8 Drugi stalni poreme}aj raspoloènja
F 34.9 Stalni poreme}aj raspoloènjaneozna~en
F 38.0 Drugi pojedina~ni poreme}aji
raspoloènja
F 38.1 Drugi povratni poreme}aji
raspoloènja
F 38.8 Drugi ozna~eni poreme}aji
raspoloènja
F 39 Neozna~eni poreme}aji raspoloènja
F 41.2 mje{oviti anksiozni i depresivni
poreme}aj
F 48.0 neurastenia
F 53.0 blagi du{evni poreme}aj i poreme}aj
pona{anja u vezi s babinjama koji nisu
drugamo svrstani - depresija
F 92.0 poreme}aji pona{anja u vidu depresije
Psihoti~na depresija kada su prisutne sumanute ideje i halucinacije, govorimo o

psihoti~noj depresiji. Zbog sumanutog
doìvljaja krivnje, ~esta je suicidalnost kod
ovih bolesnika. Sumanute ideje osim krivnje su i ideje op}e popasti, osiroma{enja,
hipohondrijske sumanute ideje i sl.
Reaktivna depresija - reaktivne depresije
predstavljaju reakcije na ìvotne probleme
i stresne situacije kao {to su smrt bliske
osobe, razvod braka, gubitak posla i sl.,
samo {to su depresivna stanja ja~e
izraèna i traju duè od obi~ne tuge. One
bi se trebale razlikovati od takozvane endogene depresije, koja nastaje bez nekog
vidljivog povoda i odraz je biolo{kog i genetskog ustrojstva osobe. Me|utim epidemiolo{ka istraìvanja i kod bolesnika se
endogenom depresijom nalaze ve}i broj
negativnih ìvotnih doga|anja koji prethode pojavi depresije. U modernoj psihijatriji ta je podjela napu{tena i svaka se depresija promatra kroz bio-psiho-sociolo{ku
prizmu, gdje svi ~imbenici pridonose razvoju bolesti.
Vrste depresivnih poreme}aja
Sekundarna depresija ~esto se zove i depresija zbog drugih medicinskih stanja.

Dakle javlja se kod osoba koje boluju od
tjelesnih bolesti npr. endokrinolo{kih (bolest {titnja~e), neurolo{kih (Parkinsonova
bolest, multipla skleroza), ali i kod primjene razli~itih lijekova (kortikosteroidi, digitalis, indometacin, orlani kontraceptivi i
sl). Uvijek je potrebno lije~iti osnovnu bolest, a primjena antidepresiva je pomo}na
terapija. Kod depresije uzrokovane lijekovima, treba zamotriti indikacije i potrebu
primjene odre|enih lijekova.
Osim slu`bene klasifikacije postoje jo{

u klini~koj praksi razli~ite podjele depresije, koje su se spominjale kroz razli~ite klasifikacije, kroz psihijatrijsku povijest.
Unipolarna depresija depresija koja nastaje kod bolesnika koji nikad nisu pokazali simptome manije ili hipomanije. Dijagnoza se moè postaviti, kada se bolest ponovi dva ili vi{e puta.
Bipolarna depresija depresivna faza bipolarnog afektvinog poreme}aja. Bipolarni poreme}aj ~e{}e po~inje s depresivnom
fazom bolesti, i te{ko je razlikovati bipolarnu od unipolarne depresije, jer su klini~ke slike vrlo sli~ne. Danas, postoje razli~iti prijedlozi kako rano diferencirati bipolarnu od unipolarne depresije, ali niti
jedno testiranje ne moè zasigurno razdvojiti ove dvije depresije osim klini~kim
pra}enjem.
Sezonska depresija simptomi depresije

se obi~no pojavljuju u jesen i zimu, a nestaju u prolje}e i ljeto. ~esto su uz obi~ajene
simptome sniènog raspoloènja, smanjenja aktivnosti i smanjenog libida prisutni
i atipi~ni simptomi, poput poja~anog spavanja, porast tjelesne teìne, poja~ana potreba za ugljikohidratima i sl.
Atipi~na depresija pra}ena je poja~anim

apetitom, porastom tjelesne teìne, poja~anom potrebom za snom, ~esti su i tjelesni simptomi. Kod mu{karaca uobi~ajeni
atipi~ni simptomi su agresivnost i iritabilnost.
ljudi prebrodi krizu àlovanja i bez pomo}i

lije~nika, uz podr{ku okoline.
Klini~ki postupak lije~enja
Svako lije~enje depresije ima dvije faze.
Akutna faza lije~enja i faza odràvanja, te
prevencije relapsa bolesti. Klini~ki postupak se depresivnim bolesnikom uklju~uje
prihva}anje op}ih principa:
a) pa`ljiva dijagnostika i ocjena teìne
simptoma
b) stvaranje terapijskog saveza i prihva}anje lije~enja
c) odabiranje dokazano u~inkovitog
lije~enja
d) pra}enje bolesnika i u~inkovitosti
lije~enja
Dvostruka depresija je depresija koja se

razvija kod bolesnika s distimijom.
Distimija radi se o kroni~nom depresivnom poreme}aju koji ima blaè simptome
nego prava velika depresija, ali nema epizodi~an tijek, ve} bolest traje 2 i vi{e godina. ~e{}a je kod èna.
Maskirana depresija u ovom obliku depresije nema depresivnog raspoloènja,
ve} je prekriveno naj~e{}e tjelesnim ili vegetativnim simptomima. Ova vrsta depresije zove se jo{ i larvirana depresija.
Kroni~ni bolni sindrom je jedan oblik maskirane depresije.
Za mnoge bolesnike depresija je ponavljaju}a ili kroni~na bolest, stoga slijede}i

gore navedene principe, omogu}it }emo
bolji ishod lije~enja.
Lije~enje lijekovima predstavlja temelj
uspje{ne borbe protiv depresije. Danas
nam na raspolaganju stoje brojni antidepresivni lijekovi, razli~itih mehanizama
djelovanja. Jedan od ~estih uzroka neuspje{ne terapije antidepresivima jest nedovoljna doza lijeka ili prijevremeni prekid
terapije. Naj~e{}i razlog za to su nuspojave
lijekova i/ili neinformiranost depresivnih
bolesnika i njihovih obitelji. Koji lijek }e
lije~nik odabrati treba temeljiti na podacima o lije~enju bolesti, temljem klini~ke slike, drugih komorbidnih bolesti i stanja, te
primarno na iskustvu lije~nika. Danas se
smatra nu`nim da depresivni bolesnik uzima antidepresive najmanje godinu dana
ako je rije~ o prvoj depresivnoj epizodi, a 3
do 5 godina ako se radi o ponovljenoj epizodi. Cilj lije~enja nije samo otklanjanje
simptoma, nego uspostava dugotrajnog
dobrog stanja i prevencija novih depresivnih epizoda.
Osim antidepresiva, ~esto je zbog komorbidnih anksioznih simptoma i nesanice u terapiji potrebno dodati i anksiolitike.
To je osobito va`no kad se zna da antide-
Reakcija àlovanja - Tugovanje i àlovanje

su sinonimi koji opisuju sindrom kojega
uzrokuje gubitak voljene osobe, ali se
moè pojaviti i kao posljedica rastave, gubitka posla, vrijednog predmeta, ili ozljede
same osobe (invaliditet i sl.).Po simptomima kao {to su plakanje, gubitak na tjelesnoj teìni, smanjen libido, povla~enje, nesanica, razdra`ljivost, smetnje koncentracije i pa`nje, àlovanje sli~i depresiji, ali
antidepresivi nemaju jednak terapijski
u~inak, ve} se simptomi ~esto povla~e
spontano u vremenskom razdoblju od nekoliko mjeseci. Ako se tijekom àlovanja
jave sucidalne ideje, osje}aj krivnje, bezvrijednosti,
ambivalencija,
nesvjesna
srd`ba prema umrlom, socijalna izolacija,
treba razmi{ljati o mogu}em razvoju depresije te na vrijeme po~eti s lije~enjem.
Kod lije~enja àlovanja uvijek je bolje ponuditi verbalnu utjehu nego tabletu, premda male doze anksiolitika mogu pomo}i u
kra}em razdoblju. Osobi treba dozvoliti da
govori o voljenom objektu, pla~e ako
osje}a potrebu, ne inzistirati na razgovoru
ako osoba ne èli i nije spremna. Ve}ina
lak{e }e se osoboditi depresije. Izlje~enje

nikada ne dolazi preko no}i; potrebno je
vi{e tjedana da bi se bolesnik osje}ao bolje.
Zbog neznanja, krivih stavova i uvjerenja, velik broj depresivnih osoba ne traì
medicinsku pomo}. Depresiju stoga moramo dobro upoznati da bismo se lak{e mogli boriti protiv nje.
presivima treba period od 10 do 14 dana

da pokaù svoje djelovanje, a patnju bolesnika treba {to prije olak{ati. Tako|er su
kod teìh slu~ajeva i rezistetnih depresija
potrebna kombinacija antidepresiva razli~itih mehanizama djelovanja ili ~ak dodavanje antipsihotika tre}e generacije. Antipsihoti~na terapija neophodna je u lije~enju psihoti~nih deperesija. Ako lije~enje lijekovima nije u~inkovito ili je nedovoljno
u~inkovito postoje i druge biolo{ke metode lije~enja poput elekotrokonvulzivne terapije, transkranijske magnetne stimulacija, terapije svjetlom, deprivacija spavanja i
sl. Sloènije metode lije~enja treba provoditi u bolni~kim uvijetima.
Literatura
1.
2.
3.
[to ne smijemo zaboraviti?

Na kraju recimo i to da je depresija prava bolest, koja ne}e pro}i sama od sebe.
Depresija nije stanje koje napada samo
slabe i nesposobne i ne}e pro}i promjenom okoline. Depresija ide s njegovim vlasnikom i prati ga svugdje gdje se zatekne.
Besmisleno je upu}ivati depresivnog da se
ne da, da se trgne i da on sam najbolje
zna kako mu je pa }e si i sam najbolje znati
pomo}i.
Ne zaboravimo stoga da je depresija izlje~iva bolest i {to vi{e bolesnik zna o depresiji, vi{e sudjeluje u svom lije~enju i
4.
5.
6.
7.
Lam RW and Mok H. Depression, Oxford

University Press, Lundbeck Institute,2008.
Cuipers P and Smit F. Excess mortality in
depression: A met-analysis of community
studies, j Affect Disord 2002; 72:227-36.
Jakovljevi} M. Depresija prepoznavanje i
lije~enje u primarnoj zdravtsvenoj za{titi,
Pro Mente d.o.o. A.G. Mato{, Zagreb,
1998.
Kaplan HI, Sadock BJ, Grebb JA: Synopsis
of psychiatry, Behavioral sciences clinical
psychiatry, 7th edition, Williams and Wilkins, 1994.
Me|unarodna klasifikacija bolesti i srodnih
zdravstvenih problema, MKB-10, Medicinska naklada, Zagreb, 1994.
Dijagnosti~ki i statisti~ki priru~nik za
du{evne poreme}aje, ~etvrto izdanje
(DSM-IV), Naklada Slap, Jastrebarsko,
1996.
[agud M, Hotujac Lj, Mihaljevi}-Pele{ A,
Jakovljevi} M: Gender Differences in Depression, Coll Antropol, 2002, 26:149-157.
Neurobiologija depresije
Dorotea Mck-[eler, Marina [agud, Nela Pivac, Alma Mihaljevi}-Pele{,
Maja Mustapi}, Miro Jakovljevi}
UVOD
NEUROTRANSMITERI
Depresija je psihi~ki poreme}aj od koje

boluje veliki dio svjetske populacije. ìvotna prevalencija depresije varira ovisno o
populaciji od 3% u Japanu do 17% u SAD.
Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije depresija je na ~etvrtom mjestu
vode}ih zdravstvenih problema u svijetu.
Predvi|a se porast broja oboljelih tako da
bi do 2020. godine depresija mogla postati
~ak drugi naj~e{}i zdravstveni problem u
svijetu. Simptomatologija depresije vrlo je
sloèna, a etiologija i neurobiolo{ka podloga depresije nisu posve jasne. Pretpostavlja se da je depresija sloèni psihi~ki
poreme}aj koji nastaje kao posljedica utjecaja ~imbenika okoline (stres, uvjeti ìvota, prehrana) i promjene endogenih neurobiolo{kih ~imbenika.
Neurobiolo{ke teorije povezuju pojavu
depresije s neurokemijskim, neuroendokrinolo{kim i genetskim promjenama u organizmu oboljelih osoba. Dosada{nja
istraìvanja su pokazala da su u depresivnih bolesnika prisutne promjene u aktivnosti neurotransmiterskih sustava prvenstveno serotoninskog i noradrenalinskog,
a u manjoj mjeri dopaminskog, GABAergi~kog i glutamatergi~kog. U depresivnih
bolesnika su tako|er opisane neuroendokrinolo{ke promjene kao {to je hiperaktivnost hipotalami~ko-hipofizno-adrenokortikalne osi (HHA) i {titne `lijezde. Suvremena istraìvanja etiologije i lije~enja depresije uklju~uju metode molekularne genetike u potrazi za genom ili genima koji bi
mogli pomo}i u etiologiji i lije~enju depresivnih bolesnika na osnovu njihovih genskih karakteristika.
Neurotranasmiteri su signalne molekule razli~ite veli~ine koje sudjeluju u prijenosu ìv~anog podraàja izme|u neurona
i/ili ciljnih stanica. U klasi~ne neurotransmitere se ubrajaju male, elektri~ki nabijene molekule brzog djelovanja: acetilkolin,
aminokiseline (glutamat, GABA i glicin) i
biogeni amini (serotonin, dopamin, noradrenalin, adrenalin i histamin). U drugu
skupinu neurotransmitera se ubrajaju neuroaktivni peptidi, znatno ve}e molekule,
sporijeg djelovanja, koje u ìv~anom sustavu uzrokuju dugotrajnije promjene (Juda{
i sur., 1997). Aktivnost neurotransmiterskih sustava ovisi o razli~itim mehanizma
uklju~uju}i njihov metabolizam (sinteza i
razgradnja), gusto}u i funkciju pripadaju}ih receptora i njihovih signalnih puteva.
Serotonin
Serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-HT)
je biogeni amin koji se u prirodi nalazi u
plodovima biljaka (orasi, raj~ica, ananas,
banana) i ìvotinjskom svijetu (crnilo hobotnice, otrov {korpiona i osa). U krvi sisavaca otkriven je polovicom 20. stolje}a.
Budu}i da je dokazan u serumu ali ne i u
plazmi zaklju~eno je da se osloba|a iz
trombocita u procesu zgru{avanja krvi.
Nekoliko godina kasnije serotonin je prona|en i u mo`danom tkivu, a ubrzo zatim
dokazana je njegova uloga u prijenosu
ìv~anog podraàja.
Zbog svoje kemijske strukture serotonin ne prolazi krvno-mo`danu barijeru te
se u organizmu ~ovjeka sinteza serotonina
odvija u dva me|usobno odvojena odjeljka: u serotoninskim neuronima sredi{njeg
ìv~anog sustava i u enterokromafinim stanicama sluznice tankoga crijeva. Za sintezu serotonina (Slika 1) neophodna je esencijalna amino kiselina triptofan koja prelazi krvno-mo`danu barijeru pomo}u aktivnog aminokiselinskog prijenosnika u kompeticiji s ostalim velikim neutralnim aminokiselinama (fenilalanin i tirozin, leucin,
izoleucin i valin). Djelovanjem specifi~nog
i selektivnog enzima triptofan-hidroksilaze, koji se nalazi isklju~ivo u onim stanicama u kojima dolazi do sinteze serotonina,
hidroksilacijom triptofana nastaje 5-hidroksitriptofan. U sljede}oj stepenici sinteze dekarboksilacijom 5-hidroksitriptofana pomo}u neselektivnog enzima dekarboksilaze aromatskih aminokiselina nastaje serotonin. Reakcije razgradnje serotonina su katalizirane enzimima monoaminooksidazom (MAO) tipa A i aldehid-de-
hidrogenazom, a glavni produkt razgradnje je 5- hidroksiindoloctena kiselina koja

se iz organizma uklanja putem urinarnog
trakta .
U sredi{njem ìv~anom sustavu some
serotoninskih neurona su smje{tene u podru~ju jezgara rafe. Nervni zav{etci ascendentnih serotoninskih neurona se nalaze u
velikom broju mo`danih regija s najve}om
gusto}om u podru~ju mo`dane kore, hipokampusa, amigdala i bazalnih ganglija.
Nervni zav{eci descendentnih serotoninskih neurona se nalaze u kralje`ni~noj
mo`dini posebice u ventralnom rogu kralje`ni~ne mo`dine.
Svoj u~inak serotonin ostvaruje putem
serotoninskih receptora, koji su po svojim
farmakolo{kim svojstvima, mehanizmima
prijenosa signala i drugim glasnicima (adenilat-ciklaza, fosfolipaza C) grupirani u se-
Slika 1. AADC dekarboksilaza aromatskih aminokiselina; VMAT = vezikularni monoaminski prijenosnik; Gq Gq protein; Gs Gs protein; Gi Gi protein; AC = adenilat-ciklaza; DAG diacilglicerol; IP3=inozitol trifosfat; PLC fosfolipaza C; SERT = serotoninski
prijenosnik plazma membrane; cAMP = cikli~ki adenozin monofosfat; (Cooper i sur, 2003)
10
dam skupina ozna~enih brojevima od

5-HT-1 do 5-HT-7 (Slika 1). Ve}ina serotoninskih receptora su metabotropni receptori koji su vezani uz G-protein, osim
5-HT-3 receptora koji su povezani s ionskim kanalom (ionotropni receptor). Vezanje liganda za 5-HT-3 receptore uzrokuje brzu depolarizaciju do koje dolazi zbog
otvaranja neselektivnih kationskih kanala.
Aktivacija G-proteina uzrokuje razli~ite
promjene u stanici ovisno o tome koja skupina receptora posreduje prijenosu signala. Aktivacija 5-HT-1 receptora inhibira
adenilat-ciklazu,
do~im
stimulacija
5-HT-4, 5-HT-6 i 5-HT-7 receptora dovodi
do aktivacije adenilat-ciklaze.Vezanje izvanstani~ne signalne molekule na 5-HT-2
receptor aktivira G-protein koji aktivira
fosfolipazu C.
Serotonin djeluje na veliki broj fiziolo{kih funkcija uklju~uju}i termoregulaciju, spavanje, apetit, osjetljivost na bol, kardiovaskularnu regulaciju, disanje, kognitivnie funkcije (pam}enje i u~enje). Poreme}aj aktivnosti i funkcije serotoninskog
sustava se povezuje s pojavom psihi~kih
(depresija, anksiozni poreme}aji, shizofrenija) i neurolo{kih (Alzheimerova bolest)
poreme}aja, te promjenom osobina li~nosti (agresija, impulzivnost, poreme}aj
pa`nje).
u dopamin djelovanjem dekarboksilaze

aromatskih aminokiselina. Pomo}u specifi~nog transportnog sistema nastali dopamin se prenosi u presinapti~ke vezikule
koje ga {tite od razgradnje djelovanjem
MAO ili katehol-O-metil-transferaze
(COMT). Glavni produkt razgradnje dopamina je homovanilna kiselina.
Dopamin nije samo neurotransmiter
ve} je ujedino i prekursor za sintezu noradrenalina i adrenalina. Unutar presinapti~kih vezikula noradrenergi~nih neurona
dopamin prelazi u noradrenalin pomo}u
dopamin-beta-hidroksilaze, enzima po kojem se razlikuju noradrenergi~ni od dopaminergi~kih neurona. Osim u noradrenergi~nim neuronima enzim se nalazi i u neurosekretornim stanicama srì nadbubre`ne `lijezde. Razgradnjom noradrenalina nastaje njegov glavni metabolit 3-hidroksi-4-metoksi-fenil glikol (MHPG).
U adrenergi~nim neuronima sredi{njeg
ìv~anog sustava i neurosekretornim stanicama srì nadbubre`ne `lijezde noradrenalin je prekursor za sintezu adrenalina.
Reakciju pretvorbe katalizira enzim feniletanolamin- N-metiltransferaza.
Glavna dopaminergi~na mo`dana regija je corpus striatum u kojoj se nalaze
ìv~ani zavr{eci neurona iz supstancije nigre, a sudjeluje u koordinaciji tjelesnih
pokreta. Smatra se da je dopamin uklju~en
u regulaciju motivacije, nagrade i kazne, te
djeluje kao neurotransmiter u sredi{njem
ìv~anom sustavu i u nekim simpati~kim
ganglijima perifernog ìv~anog sustava,
gdje njegovi u~inci jo{ uvijek nisu dovoljno
istraèni (Purves i sur. 2001).
Some noradrenergi~kih neurona se nalaze u podru~ju locusa ceruleusa. ìv~ani
zavr{eci noradrenergi~kih neurona se nalaze u razli~itim dijelovima mozga (mo`dana kora, hipokampusu), u le|noj
mo`dini i malom mozgu. U sredi{njem
ìv~anom sustavu noradrenalin sudjeluje u
regulaciji fiziolo{kih i kognitivnih funkcija.
U perifernom ìv~anom sustavu noradrenalin je glavni neurotransmiter simpa-
Kateholamini
U skupini kateholamina se ubrajaju dopamin, noradrenalin (norepinefrin) i adrenalin (epinefrin) koji djeluju kao neurotransmiteri kako u sredi{njem, tako i u perifernom ìv~anom sustavu.
Sinteza kateholamina po~inje hidroksilacijom aminokiseline tirozina djelovanjem enzima tirozin-hidroksilaze (Slika 2.).
U reakciji nastaje 3,4-dihidroksi-l-fenilalanin, tzv. L-DOPA. Tirozin hidroksilaza
ograni~ava brzinu kojom tirozin prelazi u
L-DOPA zbog ~ega pove}anje koncentracije tirozina ne dovodi do pove}ane sinteze
L-DOPA. Sljede}i korak u biosintetskom
putu kateholamina je pretvorba L-DOPA
11
Slika 2. Noradrenergi~na sinapsa. DA - dopamin; NE - noradrenalin; DBH - dopamin-beta-hidroksilaza; TH - tirozin-hidroksilaza; AADC - dekarboksilaza aromatskih aminokiselina; DHPG - 3,4-dihidroksifenilglikol; MHPG - 3-metoksi-4-hidroksifenilglikol;
MAO - monoaminoksidaza; COMT- katehol-O-metil transferaza.
ti~kih postganglijskih neurona koji regulira razli~ite vitalne funkcije kao {to je tonus
krvnih ìla i rad sr~anog mi{i}a. Noradrenalin je i prekursor u sintezi adrenalina te
zajedno s njim djeluje kao medijator fiziolo{kog odgovora na stres, pridonose}i razli~itim endokrinim odgovorima kao i mobilizaciji glukoze iz jetrenih stanica. U
usporedbi s ostalim kateholaminima, koncentracija adrenalina u sredi{njem ìv~anom sustavu je vrlo mala, a funkcija
adrenergi~nih neurona koji formiraju dvije manje nakupine unutar rostralne medule nije poznata.
Kateholaminski receptori se ubrajaju u
skupinu metabotropnih receptora. Na
osnovu djelovanja na adenilat-ciklazu dopaminski receptori se dijele na inhibitore
(D1 i D5 receptori) i stimulatore (D2, D3 i
D4 receptori) adenilat-ciklaze. D2 receptori mjesto su djelovanja klasi~nih i atipi~nih antipsihotika.
Adrenergi~ki receptori se dijele na one

tipa (podskupine -1, -2) i tipa (podskupine b-1 i b-2). U stanici stimulacija -1
receptora rezultira aktivacijom kalcijevih
kanala ili fosfatidil inozitol fosfolipaze C,
dok aktivacija -2 receptora djeluje putem
G-proteina i inhibira aktivnost adenilat
ciklaze. Adrenergi~ni -receptori su transmembranski glikoproteini koji koriste
cAMP kao sekundarni glasnik. -1 receptori su najzastupljeniji u srcu i mo`danoj
kori, dok su -2 receptori najzastupljeniji u
plu}ima i malom mozgu.
NEUROKEMIJSKE TEORIJE
DEPRESIJE
Monoaminska teorija depresije
Prva biokemijska teorija depresije postavljena je na osnovu klini~kog opaànja
o promjeni pona{anja/raspoloènja lije~enih bolesnika s hipertenzijom i tuberkulo-
12
zom. Sredinom pro{log stolje}a pimije}eno je da u bolesnika s hipertenzijom,

tijekom lije~enja starim antihipertenzivom
rezerpinom, dolazi do pada raspoloènja i
i pojave depresivnih simptoma. Obratno,
tijekom lije~enja tuberkuloze primije}eno
je da tuberkulostatik iproniazid izaziva pobolj{avala raspoloènje tuberkuloznih bolesnika. Opaène promjene u pona{anju
nakon primjene rezepina i iproniazida povezuju se s njihovim farmakolo{kim djelovanjem. Poznato je da rezerpin ulazi u sinapti~ke vezikule i spre~ava uskladi{tenje
serotonina i/ili noradrenalina te na taj
na~in pospje{uje njihovu razgradnju unutar stanice djelovanjem mitohondrijalne
MAO. Posljedica djelovanja rezerpina je
smanjena koncentracija biogenih amina u
ìv~anoj stanici, sinapti~koj pukotini i
smanjeni prijenos podraàja izme|u neurona. Nasuprot tome iproniazid inhibira
aktivnost MAO, odnosno smanjuje razgradnju serotonina i/ili noradrenalina.
Budu}i da rezerpin smanjuje, a iproniazid
pove}ava koncentraciju serotonina i/ili noradrenalina postavljena je sedamdesetih
godina pro{log stolje}a tzv monoaminska teorija depresije prema kojoj je depresija posljedica nedostatka ili smanjene
funkcije monoaminskih sustava prvenstveno serotoninskog i kateholaminskog u nekim mo`danim strukturama.
Smatra se tako|er da su neki simptomi
depresije (Slika 3) povezani s nedostatnom koncentracijom serotonina i kateholamina u odre|enim mo`danim regijama i
smanjenom funcijom neurotransmitorskih
sustava. Tako je smanjena koncentracija
serotonina u amigdalama povezana s gubitkom zadovoljstva i osje}ajem sre}e, poreme}aj spavanja sa promjenama koncentracije serotonina u podru~ju soma serotoninakih neurona, a pesimizam s padom
koncentracije serotonina u prefrontalnom
korteksu. Somatski simptomi depresije
(anoreksija, gubitak energije i libida) povezuju se sa smanjenom koncentracijom
noradrenalina u hipokampusu i hipotala-
Slika 3. Noradrenalin i serotonin u regulaciji emocija, pona{anja i somatskih simptoma
musu, a smanjena koncentracija dopamina

u bazalnim ganglijima s psihomotornom
retardacijom. Smanjene neurovegetativne
funkcije i pad koncentracije se povezuju s
promjenom aktivnosti noradrenergi~kog
sustava.
Tijekom sljede}ih godina objavljen je
niz radova koji su poku{ali razjasniti pojedina~nu i zajedni~ku ulogu serotonina i
noradrenalina u depresiji. Mnogobrojna
neurokemijska istraìvanja su potvrdila
pretpostavke da se u organizmu depresivnih bolesnika nalazi smanjena koncentracija serotonin i/ili kateholamina (Tablica
1).
Istraìvanja drugih neurotransmitorskih sustava su pokazala promjene aktivnosti i funkcije dopaminergi~kog, glutaminergi~kog i GABA-ergi~kog sustava. Tako
je opaèna smanjena koncentracija homovanilne kiseline (glavni metabolit dopamina) u likvoru te antidepresivni u~inak lijekova koji djeluju na aktivaciju dopaminergi~kog sustava (bupropion, nomifenzin)
posebice u lije~enju simptoma poput anhedonije, gubitka interesa, energije i motivacije. Opaèno je tako|er da antipsihotici
antagonisti postsinapti~kih D2 receptora
izazivaju neke depresivne simptome. Depresija se javlja u 50% oboljelih od Parkinsonove bolesti za koju je karakteristi~an
gubitak dopaminergi~kih neurona.
13
elektro{okova dolazi do desenzitizacije

(smanjene osjetljivosti) postsinapti~kih
-1 adrenergi~kih i 5-HT-2 receptora u
mozgu {takora, koji se vremenski poklapa
s pojavom pobolj{anja klini~kog stanja depresivnih bolesnika, postavljena je tzv. receptorska teorija depresije prema kojoj bi
depresija bila posljedica poreme}ene funkcije i broja somatodendritskih i postsinapti~kih receptora. U Tablici 2. su navedeni neki rezultati istraìvanja broja serotoninskih i adrenergi~kih receptora u depresivnih bolesnika u odnosu na zdrave
osobe.
U prilog ove teorije prona|eno je da nakon blokade alfa-1B receptora odnosno padom osjetljivosti ovih receptora dolazi do
promjene pona{anja i pojave depresivnih
simptoma. Nasuprot tome kroni~na primjena antidepresiva ili elektro{okova pove}ava broj i funkciju alfa-1 receptora u hipokampusu i frontalnom korteksu, a smanjuje
broj i funkciju (osjetljivost) b adrenergi~kih
i 2 adrenergi~kih receptora.
Tablica 1. Biokemijske promjene u

depresivnih bolesnika
mozak
smanjena koncentracija
serotonina u nuclei rafe
smanjena gusto}a i funkcije
serotoninskog transportera
smanjena gusto}a i funkcija
kateholaminskih
transportera
likvor
5-HIAA
MHPG i HVA
GABA
krv
noradrenalina i GABA u
plazmi
trombociti
seoronina u trombocitima
smanjena gusto}a i funkcije
serotoninskog transportera
urin
smanjena ili pove}ano

izlu~ivanje MHPG (?)
Tablica 2. Promjene serotoniskih i

noradrenergi~kih receptora u depresivnih
bolesnika
Receptorska teorija depresije

Suvremena klini~ka i farmakolo{ka
istraìvanja nisu mogla u potpunosti objasniti monoaminergi~ku teoriju depresije.
Primje}eno je, da neki spojevi poput kokaina inhibiraju aktivni transport serotonina,
ali ne djeluju antidepresivno. Nadalje,
neki antidepresivni lijekovi poput trazodona i mianserina ne utje~u na aktivni unos
serotonina ili noradrenalina i na aktivnost
MAO premda se radi o lijekovima s klini~ki dokazanim antidepresivnim u~inkom. U in vitro uvjetima inhibitorno
djelovanje antidepresiva na povratni unos
serotonina/noradrenalina i na aktivnost
MAO vidljivo je ve} nakon nekoliko minuta, do~im njihov klini~ki u~inak dolazi do
izraàja tek nakon dva do tri tjedna lije~enja {to upu}uje na promjenu osjetljivosti
pre ili postsinapti~kih receptora.
Na temelju tih opaànja i rezultata da
nakon kroni~ne primjene antidepresiva ili
14
mozak
smanjeni broj 5-HT-1A

receptori u hipokampusu
post mortem
smanjeni broj 5-HT-1A
receptori in vivo (PET studije)
pove}ani broj 5-HT-2A
receptora u frontalnom
korteksu post mortem
receptora in vivo (PET
studije)
Pove}ani broj b i a2
-adrenergi~kih receptora
Pove}ani broj D2 receptora
u striatumu
trombociti
smanjeno vezanje 3H IMI za

memebranu trombocita
receptora
Stres i depresija
Presinapti~ki somatodendritski serotoninski receptori tipa 1A (5-HT-1A) djeluju

inhibitorno na aktivnost serotoninskih neurona, sintezu serotoina, osloba|anje serotonina iz presinapti~kog zavr{etka i
koli~inu serotonina u sinapti~koj pukotini.
Aktivacijom (stimulacijom) ovih receptora
usporava se aktivnost neurona i prijenos
informacija te je za postizanje punog terapijskog u~inka antidepresivnih lijekova neophodna desenzitizacija presinapti~kih
5-HT-1A receptora. Pretpostavlja se da je
promjena osjetljivosti ovog podtip
5-HT-1A receptora odgovoran za odgo|eni terapijski u~inak antidepresivnih lijekova. Postsinapti~kih 5-HT-1A receptora
tako|er reguliraju antidepresivni u~inak
lijekova direktno ili indirektno putem aktivacije naradrenergi~kih i dopaminskih neurona. Rezultati istraìvanja o broju
5-HT-1A receptora u mozgu post mortem
ili pomo}u PET su pokazala neujedna~ene
rezultate koji su ovisili o mo`danoj regiji,
kori{tenoj metodi i odabiru bolesnika. U
ve}ini slu~ajeva prina|en je smanjeni broj
5-HT-1A receptora.
Drugi serotoninski receptori koji se povezuju s neurobiologijom depresije su oni
tipa 2A (5-HT-2A). Pretpostavke o povezanosti 5-HT-2A receptora i raspoloènja
temelje se na pove}anom broju ovih receptora u mo`danim regijama za koje se smatra da su povezane s regulacijom raspoloènja kao {to su korteks, hipokampus i
amigdala. Istraìvanja su u ve}ini slu~ajeva
prona{la pove}ani broj ovih receptora u
mozgu (post mortem, PET studije) i na
membrani trombocita. Iako je regulacija
5-HT-2A receptora sloèna, smatra se da
je pove}ani broj (upregulacija) ovih receptora u mozgu depresivnih bolesnika, posebice u mozgu samoubojica, uzrokovana
smanjenom koncentracijom serotonina.
Opaèno je da se broj 5-HT-2A normalizira nakon primjene antidepresivnih lijekova i elektro{okova.
Depresivni poreme}aji su ~esto povezani s razli~itim stresnim ìvotnim situacijama od gubitka voljene osobe, te{ke ekonomske situacije (siroma{tvo, nezaposlenost) pa sve do poro|aja. Os hipotalamushipofiza-nadbubre`na `lijezda (HHN) i os
hipotalamus-hipofiza-{titnja~a (HHT) reguliraju odgovor organizma na stres. U velikom broju depresivnih bolesnika dokazana je pove}ana koncentracija kortizola,
kona~nog produkta aktivnosti osi HHN,
kao i abnormalno izlu~ivanje kortizola nakon primjene sintetskog glukokortikoida
deksametazona (deksametazonski test). U
likvoru depresivnih bolesmika prona|ena
je tako|er pove}ana koncentracija kortikotropina (CRF, prema engl. corticotropin releasing hormone/factor) hormona koji osloba|a ACTH i koji djeluje i kao neurotransmiter u ekstrahipotalami~kim mo`danim
regijama i pove}ana koncentracija TRH
(engl. thyrotropin releasing hormone) hormone koji potje~e lu~enje tireotropina iz
adenohipofize. U depresivnih bolesnika
nalazi se snièna koncentracija triiodotironina (T3) i tireotropin-stimuliraju}eg-hormona (TSH).
Opisani rezultati potvr|uju pretpostavke o poreme}enoj aktivnosti obadvije osi u
depresivnih bolesnika. Dugoro~na posljedica poreme}ene aktivnosti osi i pove}ane
koncentracije njihovih hormona zbog opetovanih stresnih situacija je pojava neurodegenerativnih promjena i odumiranje neurona u mozgu oboljelih osoba. Predklini~ka i klini~ka istraìvanja su potvrdila da
stres i depresija smanjuju volumen hipokampusa i uzrokuju gubitak nervnih stanica u limbi~kom sustavu. Klju~nu ulogu u
preìvljavanju neurona ima neuroprotektivni protein BDNF (engl brain-derived-neurotrophis factor). BDNF je glavni neurotropin hipokampusa i klju~ni ~imbenik u
neurogenezi (Slika 4). U serumu depresivnih bolesnika prona|ena je smanjena koncentracija BDNF.
15
Slika 4. U~inak stresa, biokemijskih varijabli i antidepresivnih lijekova na neurogenezu.
IMUNOSNI SUSTAV,
NEUROTRANSMITERI I DEPRESIJA
mozgu i stimuliraju aktivnost osi HHN.

Istraìvanja in vitro su pokazala da IL-1
stimulira i aktivni unos serotonina. U klini~kim istraìvanjima je ustanovljeno da je
porast citokina i proteina akutne upalne
faze povezana sa smanjenom koncentracijom serotoninskog prekursora triptofana.
Antidepresivi koji svoj u~inak postiù putem serotoninskog sustava imaju negativno imunoregulacijsko djelovanje.
Etiologijom depresije se povezuje i s

promjenama imunoreaktivnosti. Nakon
primjene proupalnih citokina IL-1 i IL-6 ili
nakon stimulacije njihove sinteze i osoba|anja pomo}u lipopolisaharida, u ispitanika su opaène promjene u pona{anju
sli~ne depresivnim simptomima (poreme}aj spavanja, razdra`ljivost, anhedonija). U depresivnih bolesnika prona|ena je
pove}ana koncentracija IL-1, IL-6 faktora
tumorske nekroze (TNF), gama-interferona i prostglandina PGE2. Mehanizam djelovanja citokina na neurotransmitere nije
jasan no opaèno je da citokini pospje{uju
otpu{tanje serotonina i noradrenalina u
Serotoninski, nordrenalinski i glukokortikoidni sistemi me|usobno su povezani

neuroanatomski, neurokemijski, neurofiziolo{ki, psihofarmakolo{ki i endokrinolo{ki. U normalnim fiziolo{kim uvjetima
ova tri sistema reguliraju odgovor organizma na vanjske podraàje.
16
MOLEKULARNA BIOLOGIJA
DEPRESIJE I
transportera koje su kao djeca bili izloèni

zlostavljanju ili lo{im odnosima unutar
obitelji. Pored toga pokazano je da opetovano izlaganje stresnim doga|ajima pove}ava vjerojatnost razvoja depresije u
osoba koji su nositelji kratke varijante
gena serotoninskog transportera.
Istraìvanja nasljednosti i pojave depresije na blizancima su pokazala da je depresija 40-50% nasljedna te da postoji 2-3 puta
ve}a vjerojatnost pojave depresije me|u
prvim srodnicima. Nasljednost i sklonost
depresiji zna~ajno je vi{a kod èna (42%)
nego kod mu{karaca (29%). Iako ta istraìvanja upu}uju na genetske promjene u
depresivnih bolesnika suvremena istraìvanja molekularne podloge depresije nisu
prona{la koji bi gen ili skupine gena bili odgovorni za pojavu depresije.
U molekularnoj psihijatriji naj~e{}e se
odre|uju polimorfizmi tzv gena kandidata odgovornih za sintezu proteina koji reguliraju metabolizam neurotransmitera i
funkciju njihovih receptora i signalnih puteva. Izme|u gena kandidata najvi{e pozornosti privla~i istraìvanje funkcionalnog polimorfizma gena serotoninskog prijenosnika (5-HTTLP), budu}i da se radi o
proteinu koji regulira aktivnost serotoninskog sustava i ujedino je mjesto djelovanja
ve}ine antidepresivnih lijekova. Poznate
su dvije genske varijante kratki ili s alel i
dugi ili l alel. Smatra se da je s alel povezan sa sintezom manjeg broja molekula
prijenosnika, a time i sa smanjenom funkcijom transportera. Detaljne studije su
pokazale da razvoj i pojava depresije ne
ovisi samo o genetskoj predispoziciji ve} i
o faktorima okoline kao {to je stres. Tako
je prona|ena povezanost izme|u pojave
depresije, s alela i kvalitete ìvota u
dje~joj i adolescentnoj dobi. Pove}ana vjerojatnost razvoja depresije opaèna je u
osoba sa s alelom gena serotoninskog
ÎMBENICI OKOLINE
Prehrana
Smanjena koncentracija serotonina u
depresivnih bolesnika mogla bi biti posljedica njegove poreme}ene sinteze. U depresivnih bolesnika je zbog poreme}enog
apetita i prehrane smanjeni unos esencijalne aminokisline triptofana i folne kisline
(vitamin B9). Budu}i da sinteza serotonina
ovisi o triptofanu, a sinteza kofaktora u hidroksilaciji triptofana o folnoj kiselini, njihov nedostatak u prehrani smanjuje sintezu serotonina. Istraìvanja su pokazala da
manjak folne kiseline u prehrani zdravih
osoba dovodi do pojave depresivnih simptoma (nesanica, razdra`ljivost, zaboravljivost) koji nestaju nakon uzimanja folne
kiseline. Dobar terapijski u~inak postignut
je u depresivnih bolesnika lije~enih antidepresivnim lijekovima uz dodatak folne kiseline.
Literatura
1.
Borani} M i sur., (2008) Psihneurooimunologija. {kolska knjiga, Zagreb

2. Jakovljevi} M. (2004) Depresivni poreme}aj. Od ranog prepoznavanja do
uspje{nog lije~enja. Pro Mente d.o.o., Zagreb
3. Juda{, M., Kostovi}, I. (1997) Temelji neuroznanosti, 1. izd., MD, Zagreb
17
Mehanizam djelovanja antidepresiva

Marina [agud, Alma-Mihaljevi}-Pele{, Dorotea Mck-[eler, Nela Pivac
3. Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI): Citalopram, escitalopram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin,
sertralin
Svaki klini~ar se svaki dan iznova pita

koji antidepresiv bi bio najbolji za pojedinog bolesnika (Zetin i sur, 2006). Iako je
op}a u~inkovitost antidepresiva u lije~enju
depresivnog poreme}aja podjednaka (Gartlehner i sur, 2008), utvr|ene su razlike u
djelovanju antidepresiva na pojedine simptome. Pri odabiru antidepresiva neophodno je poznavati mehanizam djelovanja antidepresiva jer o njemu ovisi u~inak lijeka na
odre|ene simptome, ali i nastanak neèljenih reakcija. Stoga biramo antidepresiv ciljano prema simptomima koje èlimo
ublaìti (Nutt, 2008), u idealnom slu~aju
posve izbrisati, te o nuspojavama koje svakako èlimo izbje}i (Qaseem i sur, 2008).
Ne postoje dva jednaka antidepresiva. Cilj
ovog teksta je ukazati na osobine antidepresiva te sli~nosti i razlike me|u njima.
U osnovi u~inak svih antidepresiva koje
danas koristimo temelji se na u~inku na
monoamine (Millan, 2009), {to se zasniva
na 50 godina staroj teoriji o deficitu monoamina u depresivnih bolesnika (Daws,
2009). Antidepresivi ostvaruju svoj u~inak
djelovanjem na transporter (serotoninski,
noradrenergi~ki, dopaminergi~ki), enzime
(MAO), i receptore (serotonergi~ke, adrenergi~ke). Prema mehanizmu djelovanja
antidepresivi se dijele u slijede}e skupine:
4. Selektivni inhibitori ponovne pohrane noradrenalina (NRI): Reboksetin

5. Inhibitori ponovne pohrane serotonina i
noradrenalina (SNRI): Duloksetin, Milnacipram, Venlafaksin
6. Inhibitori ponovne pohrane noradrenalina i dopamina (NDRI): Bupropion
7. Noradrenergi~ki i specifi~ni serotonergi~ki
(NASSA), tj. blokatori serotoninskih
5HT2A i 5HT2C te noradrenergi~kih 2
receptora: Mirtazapin
8. Modulatori unosa serotonina: Tianeptin
Prvi antidepresivi bili su TCA i MAOI, a
po~etkom klini~ke primjene fluoksetina
sredinom 80-ih godina pro{log stolje}a,
zapo~inje novo razdoblje u lije~enju depresivnog poreme}aja. Osnovna razlika
izme|u starijih i novijih antidepresiva jest
da su stariji antidepresivi vrlo toksi~ni kod
predoziranja. Podjela se zasniva na osnovnom mehanizmu djelovanja putem kojeg
antidepresivi ostvaruju svoj u~inak. Neki
antidepresivi su visoko selektivni, a neki
djeluju na brojne sustave i na vi{e od jednog transportera. Zajedni~ki mehanizam
gore navedenih antidepresiva jest porast
koncentracije monoamina u sinapsi, pri
~emu se postiè trenutni u~inak na receptore. Me|utim, to je tek prva stepenica u
nizu sloènih u~inaka ove skupine lijekova.
1. Tricikli~ki antidepresivi (TCA) su neselektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (5HTT) i noradrenalina (NA) koji
tako|er djeluju i na druge receptorske sustave (antihistaminski i antimuskarinski
u~inak, blokatori natrijevih kanala, blokatori adrenergi~kih 1 receptora): amitriptilin, klomipramin i tetracikli~ki antidepresiv maprotilin, Dezipramin, Dotiepin
TRICIKLI^KI ANTIDEPRESIVI
2. Inhibitori mitohondrijskog enzima monoaminookisdaze (MAOI): Moklobemid, Fenelzin, Tranilcipromin
Ova skupina antidepresiva ima va`no

mjesto u povijesti antidepresivne terapije,
budu}i su tijekom 25 godina bili najpropi-
19
sivaniji antidepresivi. Mnogobrojna istraìvanja utvrdila su va`nost inhibicije ponovne pohrane serotonina i noradrenalina. TCA imaju razli~it afinitet za oba transportera. Klomipramin ima najve}i afinitet
za serotoninski transporter, a amitriptilin
ima tako|er ve}i afinitet za serotoninski
nego noradrenalinski transporter. S druge
strane, maprotilin i nortriptilin su primarno noradrenergi~ki antidepresivi. Me|utim, njihov u~inak na razne receptore
razlog je njihove lo{e podno{ljivosti. Amitriptilin ima, na primjer, najizraèniji antikolinergi~ki u~inak me|u svim antidepresivima, ali i vrlo snaàn antiadrenergi~ki
(1) te antihistaminski (H1) u~inak.
Inhibitori ponovne pohrane
serotonina
U~inak ponovne pohrane serotonina
dovodi do blokade serotoninskog transportera te posljedi~no do porasta koncen-
Tablica 1.
ANTIDEPRESIV
Serotoninski transporter (KD) (nM/L)
Noradrenergi~ki
transporter (KD)
(nM/L)
Dopaminski transporter (KD) (nM/L)
AMITRIPTILIN
4.30
35
3250
BUPROPION**
9100
52000
520
CITALOPRAM
1,16
4070
28100
DESMETILCITALOPRAM 3.6
(metabolit citaloprama)
1820
18300
DESMETILSERTRALIN
(metabolit sertralina)
390
129
DEZIPRAMIN
17,6
0,83
3190
DULOKSETIN*
4,6
16
369
ESCITALOPRAM
1,1
7800
27 000
FLUOKSETIN
0,81
240
3600
FLUVOKSAMIN
2,2
1300
9200
IMIPRAMIN
1,40
37
8500
KLOMIPRAMIN
0,28
38
2190
MAPROTILIN
5800
11,1
1000
MIRTAZAPIN
>100 000
4600
>100 000
NORFLUOKSETIN
(metabolit fluoksetina)
1,47
1426
420
NORTRIPTILIN
18
4,37
1 140
PAROKSETIN
0,13
40
490
REBOKSETIN
128
1,1
>10 000
SERTRALIN
0,29
420
25
VENLAFAKSIN
8,9
1060
9300
[to je izmjerena vrijednost nià, afinitet prema transporteru je ve}i, i obratno.

*Vrijednosti za duloksetin i escitalopram su prikazane kao konstanta inhibicije (Ki)
**Afinitet bupropiona za dopaminski i noradrenergi~ki transporter je u stvari slab, ali tri njegova aktivna metabolita tako|er pridonose u~inku
20
tracije serotonina u sinapsi. Posljedica je

aktivacija postsinapti~kih serotoninskih
receptora: 5-HT1 do 5-HT-7 receptora,
koji zajedno obuhva}aju 14 strukturalno i
funkcinalno razli~itih serotoninskih receptora (Tohda i sur, 2006). Istodobno dolazi i
do aktivacije autoreceptora 5-HT1A, te
posljedi~no do smanjenja otpu{tanja serotonina iz neurona. Tek desenzitizacijom
ovih receptora nakon nekoliko tjedana
primjene SSRI dolazi do po~etka antidepresivnog u~inka.
Akutno davanje SSRI dovodi do smanjenja metabolizma glukoze u frontalnom
korteksu, hipotalamusu, amigdalama, bazalnim ganglijima i hipotalamusu, {to je
zajedni~ki u~inak ove skupine lijekova
(Freo i sur, 2008). Tablica 1 pokazuje afinitet vezanja, iskazan kao konstanta disocijacije, (equilibrium dissociation constant) (KD) pojedinih antidepresiva za se-
rotoninski, noradrenergi~ki i dopaminski

transporter u ljudi.
Cilj primjene SSRI je povi{enje koncentracije serotonina u pojedinim regijama
mozga, {to, nakon odre|enih adaptivnih
promjena, dovodi do pobolj{anja simptoma depresivnog poreme}aja. Me|utim,
podiù}i koncentraciju serotonina s pomo}u SSRI, zadiremo u brojne fiziolo{ke
funkcije. Prije gotovo 40 godina utvr|eno
je da se gotovo 90% serotonina nalazi u
probavnom sustavu (Thompson, 1971).
Stoga ne iznena|uje da je naj~e{}a nuspojava SSRI, ali i antidepresiva iz skupine
SNRI, mu~nina (Thor i sur, 2007). Tablica
2 pokazuje serotoninske receptore koji se
povezuju s u~inkom antidepresiva, ali i njihovim nuspojavama.
Bitno je napomenuti da se nuspojave
poput mu~nine i porasta anksioznosti, ali i
akatizije, naj~e{}e javljaju u po~etku terapije SSRI, no nakon kra}eg vremena i pre-
Tablica 2.
SEROTONINSKI
RECEPTOR
FUNKCIJA
5-HT1A
Presinapti~ki autoreceptor, Aktivacija: otpu{tanja serotonina iz

neurona
Postsinapti~ki receptor; Aktivacija: Anksioliza, Hipotermija,
Antidepresivni u~inak, Antiagresivni u~inak, prisilnih misli i radnji
5-HT2A
Aktivacija: Hipertermija, ? Depresivni u~inak, izlu~ivanja dopamina

u prefrontalnom korteksu (PFC)
Blokada: izlu~ivanja dopamina u PFC, kognitivnih funkcija,
Pobolj{anje sporovalnog spavanja, ? Antidepresivni u~inak
5-HT2C
Aktivacija: Anksiogeneza, uzimanja hrane, Hipertermija

Blokada: uzimanje ugljikohidrata, tjelesne teìne
5-HT3
Aktivacija: motiliteta probavnog sustava, Mu~nina, povra}anje,

Seksualna disfunkcija
Blokada: Antiemetski u~inak, kognitivnih funkcija, Anksioliza,
Opstipacija
5-HT4
Anksioznost, kognitivne funkcije, Aktivacija

muskulature crijeva
5-HT6
Anksioznost
5-HT7
Dnevni ritam
kontraktilnost glatke
Napravljeno prema: Mayer i sur, 2006; Tohda i sur, 2006; Rajkumar i sur, 2009
21
roksetin, me|u svim novim antidepresivima, ima i antikolinergi~ki u~inak (Ki=89

nM). Ovaj u~inak moè biti koristan u
oboljelih od Parkinsonove bolesti, ali
moè uzrokovati opstipaciju, suho}u usta
te smetnje pam}enja u starijih osoba (Richelson, 2001; Westenberg i Sander,
2006). Dok je vjerojatnost za pojavu antikolinergi~kog u~inka u uobi~ajenim dozama paroksetina mala, ona se pove}ava kod
primjene visokih doza ili u osoba koje su
spori metabolizatori enzima CYP 2D6.
Citalopram je smjesa R i S stereoizomera. Escitalopram je samo S stereoizomer, i
njegovo je obilje`je da je jo{ 30 puta
sna`niji inhibitor ponovne pohrane serotonina od R izomera (Owens i sur, 2001).
Citalopram me|u SSRI ima najve}i afinitet za H1 histaminske receptore, koji escitalopram nema (Owens i sur, 2001). Iako
je taj afinitet, u odnosu na antihistaminike,
mnogo manji, no ipak pri vi{im dozama
treba razmotriti mogu}nost pojave antihistaminskog u~inka, odnosno, sedacije i porasta tjelesne teìne. Isto moè biti prednost kod agitiranih bolesnika i osoba sa
smanjenom tjelesnom teìnom, ali i nedostatak kod osoba koje psihomotorno usporene i imaju preveliku tjelesnu teìnu. S
druge strane, visoka selektivnost escitaloprama za serotoninski transporter i odsustvo u~inka na druge poznate receptore i
transportere mo`da je razlog njegovoj dobroj podno{ljivosti (Cipriani i sur, 2009).
staju, vjerojatno zbog kompenzatornog

smanjenja broja receptora. Dok je u~inak
SSRI zajedni~ki na serotoninski transporter, me|u ovim lijekovima tako|er postoje
i razlike u utjecaju na druge sustave (Tatsumi i sur, 1997), {to ponekad moè biti od
klini~kog zna~aja u podno{ljivosti (Westenberg i Sandner, 2006) kao i u~inkovitosti na odre|ene simptome. Poznavaju}i sinapti~ki u~inak antidepresiva, moèmo
predvidjeti i ve}inu njihovih nuspojava
(Richelson, 2001). Neki od u~inaka koji su
neophodni za antidepresivni u~inak izazivaju i nuspojave, pa tako i nuspojave
moèmo o~ekivati prilikom primjene bilo
kojeg antidepresiva (Richelson, 2001). Na
klini~aru je da odabere antidepresiv koji
}e u odre|enog bolesnika napraviti vi{e
koristi nego rizika. U svakom slu~aju su
blage i prolazne nuspojave (ako ispravno
odaberemo antidepresiv za pojedinog bolesnika) manja {teta bolesniku nego nelije~eni depresivni poreme}aj, koji ima visok mortalitet.
Razlike su zapaène i u u~inkovitosti
izme|u pojedinih antidepresiva (Cipriani i
sur, 2009). Tako, npr. sertralin pokazuje
u~inak na aktivaciju dopaminergi~kog sustava, vjerojatno sprije~avaju}i ponovnu
pohranu dopamina (Tatsumi i sur, 1997;
Freo i sur, 2008). Afinitet za dopaminergi~ki transporter ima i njegov metabolit
desmetilsertralin. Klini~ke posljedice navedenog djelovanja mogu biti pobolj{anje
kognitivnih funkcija, smanjenje apetita, ali
i pove}anje budnosti, odnosno, nesanica.
Dok je paroksetin najpotentniji blokator ponovne pohrane serotonina, escitalopram je najselektivniji (Hamon i Bourgoin, 2006). Drugim rije~ima, escitalopram je
najvi{e SSRI, budu}i da osim na serotoninski transporter, ne djeluje, ~ak ni u visokim dozama, na niti jedan drugi transporter ili receptor (Hamon i Bourgoin,
2006).
Paroksetin tako|er ima i umjereni afinitet prema noradrenergi~kom transporteru, ujedno i najve}i me|u SSRI. Jedino pa-

noradrenalina
U pretklini~kim studijama pokazalo se
da inhibitori ponovne pohrane noradrenalina povisuju koncentraciju noradrenalina
u frontalnom korteksu eksperimentalnih
ìvotinja. Tako reboksetin, povisuje koncentraciju noradrenalina za oko 2 puta,
duloksetin, ovisno o dozi, 2 do 7,5 puta te
venlafaksin tako|er ovisno o dozi, 2 do 7,5
puta (Invernizzi i Garattini, 2004). Reboksetin, za razliku od SSRI, na razinu serotonina utje~e tek u visokim dozama.
22
Duloksetin inhibira oba transportera u

podjednakim dozama (Bymaster i sur,
2001).
Ova skupina antidepresiva isti~e se po
boljoj u~inkovitosti na sindrom kroni~ne
boli, koji se u posljednje vrijeme u~estalo
navodi u literaturi. Naime, smatra se da i
serotoninski i noradrenergi~ki putovi (uzlazni i silazni) sudjeluju u provo|enju signala neuropatske boli te tzv. centralne
boli u koju se ubrajaju fibromialgija, tenziona glavobolja te kroni~na bol u le|ima
(Greist, 2008). Ovi su simptomi vrlo ~esti u
depresivnih bolesnika.
Me|utim je u~inak navedenih antidepresiva tako|er odgo|en, poput u~inka SSRI.

Razlogom se smatra po~etna aktivacija
noradrenergi~kih 2 autoreceptora te posljedi~no smanjenje otpu{tanja noradrenalina iz neurona. Blokatori 2 receptora dovode do porasta koncentracije noradrenalina. Blokatori 2 receptora mogu dodatno
pove}ati koncentraciju noradrenalina u
mozgu izazvanu sa NRI i SNRI, ali i ubrzati u~inak ovih antidepresiva (Invernizzi i
Garattini, 2004; Berrocoso i Mico, 2007).
Reboksetin, kao primarno noradrenergi~ki antidepresiv, ima druk~iji profil nuspojava od SSRI. Budu}i ne povisuje koncentraciju serotonina, nuspojave sa strane
probavnog sustava su rje|e. Budu}i nema
afiniteta prema histaminskim, kolinergi~kim i serotoninskim 5HT2C te 1 adrenergi~kim receptorima, ne djeluje sedativno i ne dovodi do porasta tjelesne teìne.
Nuspojave su posljedica porasta koncentracije noradrenalina. Naj~e{}e su nuspojave glavobolja, nesanica, ali i opstipacija i
suha usta, poja~ano znojenje i tahikardija
(Hajs i sur, 2004). ~ini se da je nesanica tijekom terapije reboksetinom jo{ ~e{}a
nego tijekom terapije SSRI. S druge strane, ne{to slabija u~inkovitost reboksetina
u odnosu na druge antidepresive nove generacije (Cipriani i sur, 2009) moè se povezati s ~injenicom da je u lije~enju depresije, uz u~inak na noradrenergi~ki sustav,
ipak potreban i u~inak na druge sustave.
MAO INHIBITORI
Ovi antidepresivi danas se rijetko primjenjuju, ~ak i od strane vrlo iskusnih klini~ara. Npr., u SADu se godi{nje propi{e
nekoliko tisu}a recepata za ovu skupinu
antidepresiva, u odnosu na mnogo milijuna recepata koji se napi{u za SSRI i SNRI
(Stahl i Felker, 2008).
Neselektivni blokator oba MAO enzima dovodi do velikog porasta sva tri amina
u mozgu, {to se ne postiè niti jednim od
ostalih antidepresiva. Stoga bi neselektivna blokada MAO teoretski predstavljala
najsna`niji antidepresiv kakav danas poznajemo (Stahl i Felker, 2008). Me|utim,
ukoliko osoba koja dobiva MAO A konzumira hranu s visokim sadràjem tiramina,
moè do}i do hipertenzivne krize. Naime,
tiramin osloba|a noradrenalin iz neurona.
Normalno MAO A ve} u jetri razgradi tiramin, a ako dio tiramina izbjegne metabolizmju u jetri, MAO A u neuronima
brzo razgradi vi{ak oslobo|enog tiramina.
U slu~aju da je MAO A blokirana antidepresivom, razvija se hipertenzivna kriza.
Reverzibilni inhibitor (skupina reverzibinih inhibitora, RIMA) MAO A, moklobemid ima mnogo manji rizik od nastanka tiraminske krize nego stariji, neselektivni i
ireverzibilni blokatori MAO. Me|utim,
mnogo su opasnije interakcije izme|u
MAO I i serotonergi~kih antidepresiva.
Naime, ovakva kombinacija, zbog izazi-

serotonina i noradrenalina
I duloksetin i venlafaksin nemaju nikakvog utjecaja na druge receptore, poput histaminskih, muskarinskih, dopaminergi~kih i adrenergi~kih (Bymaster i sur,
2001). Venlafaksin blokira serotoninski
transporter u niìm, a noradrenergi~ki u
vi{im dozama (Bymaster i sur, 2001), te se
noradrenergi~ki u~inak postiè u dozama
vi{im od 200 mg/dan (Richelson, 2001).
23
Slika 1. Potentnost mirtazapina na pojedine receptore

Ki (nM) - {to je vrijednost manja, potentnost je ve}a, napravljeno prema: Preskorn, 2000
vanja naglog porasta koncentracije serotonina u mozgu, {to se ne moè posti}i samo
sa SSRI, moè vrlo brzo dovesti do nastanka serotoninskog sindroma koji moè biti
fatalan. Ujedno je ovakva reakcija jedna
od rijetkih primjera u medicini gdje jedna
jedina doza drugog lijeka moè rezultirati
smrtnim ishodom (Gillman, 2006). U
ovom su smislu najrizi~nije kombinacije
starijih, ireverzibilnih MAO I sa SSRI,
klomipraminom i venlafaksinom. Podaci s
moklobemidom su kontroverzni. Naime,
navodi se da moklobemid dovodi do slabijeg porasta koncentracije serotonina u
mozgu {takora, nego SSRI, za razliku od
starijih MAO I. Posljedicom navedenog
smatra se manja ozbiljnost serotoninskog
sindroma u kombinaciji moklobemida i
SSRI, ali i slabiji antidepresivni u~inak
moklobemida (Gillman, 2006). Kombinacija MAO I i simpatomimetika koji se nalaze u nazalnim dekongestivima i preparatima protiv prehlade, moè dovesti do hipertenzivne reakcije, zbog aditivnog
u~inka simpatomimetika i akumuliranog
noradrenalina u organizmu osobe koja
uzimao MAO I (Stahl i Felker, 2008).
Kombinacija MAO I i NRI dovodi do naglog porasta koncentracije noradrenalina
(Stahl i Felker, 2008). Tako|er valja izbjegavati uporabu MAO I s nekim analgeticima (tramadolom, pentazocinom, fentanilom, metadonom, meperidinim, dekstrometorfanom) koji ujedno pove}avaju osloba|anje serotonina ili inhibiraju njegovu
ponovnu pohranu (Gillman, 2006), kao i s
antibiotikom linezolidom, koji se tako|er
inhibitor MAO A i B (Stahl i Felker,

2008).
Noradrenergi~ki i specifi~ni
serotonergi~ki (NASSA), tj.
blokatori serotoninskih 5HT2A i
5HT2C te noradrenergi~kih 2
receptora
Jedini predstavnik ove skupine je mirtazapin, koji je po svom mehanizmu djelovanja jedinstven me|u antidepresivima.
U~inak mirtazapina na pojedine receptore
prikazan je u slici 1.
Iz navedene slike vidljivo je da mirtazapin u niskim terapijskim dozama najprije
djeluje kao blokator histaminskih H1 receptora. U vi{im dozama djeluje kao antagonist serotoninskih 5-HT2A, 5-HT2C i
5-HT3 receptora, dok u jo{ vi{im dozama
djeluje kao blokator adrenergi~kih -2 receptora. Time se obja{njava ~injenica da u
niìm dozama ima sedativni u~inak, dok se
u vi{im dozama ovaj sedativni u~inak gubi
(Preskorn, 2000).
Modulatori unosa serotonina
Jedini pripadnik ove skupine je tianeptin. Njegov mehanizam djelovanja nije do
kraja jasan. Ranije se smatralo da tianeptin pove}ava ponovnu pohranu serotonina
u neuron i time smanjuje koli~inu raspoloìvog serotonina, no taj je u~inak upitan
(Mck-Seler i sur, 2002). Danas se vi{e pozornosti usmjerava na regulaciju odgovora
na stres putem sustava hipotalamus-hipofiza (Preskorn i Ross, 2004), modulaciju
24
glutaminergi~kog sustava (Reznikov i sur,

2007) te neuroplasti~nost (Uzbay, 2008).
Utvr|eno je da tianeptin utje~e i na transport dopamina (Preskorn i Ross, 2004).
Unato~ ~injenici da je mehanizam djelovanja tianeptina jedinstven ali i nedovoljno poznat, meta analiza je pokazala da je
jednako u~inkovit kao i SSRI (Kasper i
Oli, 2002).
i fluoksetina do{lo je do smanjenja gusto}e

serotoninskog transportera u korteksu za
oko 40%, {to se povezuje s istodobnim nastupom anksioliti~kog u~inka u mi{eva
(Mirza i sur, 2007). Me|utim, za razliku od
fluoksetina i paroksetina, duloksetin je doveo i do smanjenja gusto}e transportera i
za noradrenalin, {to ukazuje direktno na
njegov dodatni u~inak i na noradrenergi~ki sustav (Mirza i sur, 2007). Upravo se
desenzitizacija, za koju je potrebno nekoliko tjedana, smatra klju~nom za nastup antidepresivnog u~inka, ali i za ublaàvanje
akutnih nuspojava antidepresiva. Daljnja
posljedica desenzitizacije jest promjena signalizacije unutar neurona. Dolazi do
promjene aktivnost tzv. drugog glasnika,
protein-kinaze, enzima koji kataliziraju fosforilaciju proteina unutar stanice. Na taj
na~in se aktivnost proteina unutar neurona pove}ava ili smanjuje. Radi se o sloènom nizu reakcija. Krajnji rezultat moè
biti i promjena ekspresije gena-npr, za razli~ite faktore rasta, poput BDNFa. Slijedi
modulacija ekspresije, {to ima ulogu u neuroplasti~nosti. Neuroplasti~nost je u stvari adaptacija neurona. Ukoliko, naime, dolazi do stimulacije odre|enih neurona dovoljno dugo vremena, dolazi do promjene
funkcije dendrita, bujanja aksona, sinaptogeneze, a mo`da ~ak i do neurogeneze.
Radi se, dakle, o adaptaciji mozga na po~etnu promjenu u koncentraciji serotonina/noradrenalina/dopamina. Iz toga proizlazi i pretpostavka da utjecaj na sva tri sustava proizvodi u kona~nici sli~an u~inak
(Hamon i Bourgoin, 2006)
SELEKTIVNI INHIBITORI PONOVNE

POHRANE NORADRENALINA I
DOPAMINA (NDRI)
Jedini pripadnik ove skupine je bupropion. Poznavaju}u ulogu dopamina u kogniciji, ne iznena|uje podatak da je u bolesnika lije~enih bupropionom do{lo do
oporavka kognitivnih funkcija (Gualtieri i
Johnson, 2007). Bupropion je tako|er i antagonist neuronalnih nikotinskih receptora (Wilkinson i sur, 2009). Tako|er prestanak uzimanja nikotina dovodi do smanjenja razine dopamina u mezolimbi~kom sustavu {to moè imati depresogeni u~inak
(Domino i sur, 2009), odnosno, povisuje se
prag za doìvjavanje ugode (nagrade) (Paterson, 2007). Primjena bupropiona snizuje taj prag i ublaùje anhedoniju uzrokovanu apstinencijom od nikotina (Paterson,
2007). S druge strane, radi dopaminergi~kog u~inka je potrebno oprezno primijenjivati bupropion u osoba s psihoti~nim
poreme}ajima u anamnezi.
O mehanizmu djelovanja antidepresiva
najvi{e spoznaja imamo zahvaljuju}i pretklini~kim studijama. Zajedni~ko je svim
antidepresivima da djeluju na monoamine, povisuju}i razinu serotonina, i/ili noradrenalina i dopamina. To je teorija stara
pola stolje}a. Me|utim, danas znamo da
ovim u~inkom djelovanje antidepresiva
mozak ne zavr{ava, nego tek po~inje.
Ukratko, nakon akutnog u~inka, slijedi
adaptacija receptora i transportera na
pove}anu koli~inu monoamina, te zapravo
dolazi do smanjenja broja receptora, odnosno, transportera (down-regulacija).
Nakon 3 do 4 tjedna primjene duloksetina
KLINI~KA PRIMJENA
ANTIDEPRESIVA
Budu}i da je poreme}aj neurotransmisije monoamina utvr|en u brojnim psihi~kim poreme}ajima, antidepresivi se primijenjuju i u brojnim drugim poreme}ajima, {to prikazuje tablica 3.
U lije~enju OKPa i pani~nog poreme}aja neophodna je sna`na blokada serotoninskog transportera, koja se postiè samo
25
Tablica 3. Poreme}aj neurotransmisije monoamina i psihi~ki poreme}aji

Monoamin Depres.
porem.
Pani~ni
Op}i
anks. poreporem me}aj
OKP PMDD Fobija Pu{enje
Serotonin
Noradrenalin
Dopamin
X
X
vrlo potentnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (Richelson, 2001). Stoga

su serotonergi~ki antidepresivi u~inkoviti
u lije~enju OKPa, ali nisu u lije~enju
ADHD, dok je obrnut slu~aj za noradrenergi~ke antidepresive (Hamon i Bourgoin, 2006). S druge strane, postoje brojni
dokazi da je u depresiji disfunkcionalan i
serotoninski, i noradrenergi~ki i dopaminski sustav, te se stoga u terapiji depresivnog poreme}aja primijenjuju antidepresivi
koji djeluju na sva tri monoaminska sustava. Me|utim, iako se depresivni poreme}aj, po klasifikaciji, smatra jedinstvenim
poreme}ajem, klini~ka slika je vrlo raznolika. Danas znamo da svi antidepresivi nisu
jednako u~inkoviti na sve simptome depresivnog poreme}aja, {to prikazuje slika
2.
Stoga, ovisno o ciljnim simptomima,
odabiremo i antidepresive. Dok je pore-
ADHD Debljina PTSP
X
X
me}aj i serotonina i noradrenalina i dopamina utvr|en u sniènom raspoloènju,

ostali simptomi povezuju se s poreme}ajem nekog od navedenih monoamina. Stoga danas odabiremo antidepresiv s
ciljem djelovanja na dominantne simptome. Tako|er, biramo antidepresiv i prema
nuspojavama koje èlimo izbje}i, odnosno,
u èlji da umanjimo nuspojave koje bolesnik ve} ima, {to je prikazano u tablici 4.
Tako|er se primjenjuju kombinacije
antidepresiva s razli~itim mehanizmima
djelovanja, a u cilju pobolj{anja u~inkovitosti na {to ve}i broj simptoma depresije,
{to prikazuje tablica 5.
Stje~e se dojam da se antidepresivi u
klini~koj praksi ~esto kombiniraju, a da o
tome ima malo podataka u literaturi. Gore
navedene studije uglavnom su otvorene,
uklju~uju mali broj bolesnika, uglavnom
rezistentnih na monoterapiju. Koli~ina do-
Slika 2. Poreme}aji monoamina u

pojedinim simptomima depresivnog
poreme}aja (Nutt, 2008)
26
Tablica 4. Nuspojave koje èlimo izbje}i/umanjiti i izbor antidepresiva

NUSPOJAVA
ANTIDEPRESIV IZBORA
Seksualna disfunkcija
Bupropion, mirtazapin, tianeptin
Nesanica
Mirtazapin, escitalopram
Hipersomnija
Venlafaksin, reboksetin, MAO I, bupropion
Mu~nina
Bupropion, mirtazapin, moklobemid, reboksetin
Inhibiranost, umor
Venlafaksin, SSRI, duloksetin, bupropion,
Tjelesna teìna
Fluoksetin, sertralin, bupropion, duloksetin

< 60 mg/dan
Tjelesna teìna
Mirtazapin, paroksetin
(Schatzberg, 2007; Papakostas, 2008)
kaza je premala da bi se donio zaklju~ak

da su te kombinacije uistinu sigurne i djelotvorne. U svakom slu~aju, kod primjene
kombinirane antidepresivne terapije mora
se pridràvati dva pravila:
2) Ne kombiniraju se lijekovi kod kojih

o~ekujemo farmakokinetske interakcije
Danas vrlo dobro znamo da ne postoji
jedinstven uzrok depresivnog poreme}aja,
ve} mnogo nepovoljnih ~imbenika djeluje
sinergisti~ki. Ako imamo na raspolaganju
vi{e antidepresiva razli~itih mehanizama
djelovanja, ve}a je vjerojatnost da }emo
1) Uvijek se kombiniraju lijekovi s razli~itim, ali komplementarnim mehanizmima djelovanja
Tablica 5. Opisane kombinacije antidepresiva nove generacije

OPISANE
KOMBINACIJE
Escitalopram +
Bupropion
Mirtazapin +
Paroksetin
Mirtazapin +
Venlafaksin
Duloksetin +
Bupropion
Citalopram +
Bupropion
Duloksetin +
Reboksetin
Mirtazapin +
Reboksetin
Sertralin +
Reboksetin
REZULTAT
AUTORI
Dobra u~inkovitost i podno{ljivost
Leuchter i sur,
2008
Blier i sur, 2009
Dobra u~inkovitost i podno{ljivost, bolja

u~inkovitost kombinacije nego
monoterapije mirtazapinom ili
paroksetinom
Dobra u~inkovitost
Bolja u~inkovitost kombinacije nego
monoterapije citalopramom ili
bupropionom, nema razlike u
podno{ljivosti
Dobra u~inkovitost, noradrenergi~ke
nuspojave
Sli~na u~inkovitost i podno{ljivost kao
monoterapija venlafaksinom
27
Mahli i sur, 2008

Papakostas i sur,
2006
Lam i sur, 2004
Segu i sur, 2009

Lpez-Muoz i sur,
2006
Yazicioglu i sur,
2006
mo}i utjecati na poreme}aj koji se dogodio

u pojedinog bolesnika, a koji ne mora biti
isti kao u nekog drugog bolesnika.
11.
12.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Berrocoso E i Mico JA (2007) In vivo effect

of venlafaxine on locus coeruleus neurons:
Role of opioid, 2-adrenergic and
5-hydroxytryptamine1A receptors. J Pharmacol Experim Ther. 322: 101-107
Blier P, Gobbi G, Turcotte JE, de Montigny
C, Boucher N, Hbert C, Debonnel G
(2009) Eur Neuropsychopharmacol, u tisku
Bymaster FP, Dreshfield-Ahmad LJ, Threlkeld PG, Shaw JL, Thompson L, Nelson
DL, Hemrick-Luecke SK, Wong DT (2001)
Comparative affinity of duloxetine and venlafaxine for serotonin and norepinephrine
transporters in vitro and in vivo, human serotonin receptor subtypes and other neuronal receptors. Neuropsychopharmacol 25
(6): 871-880
Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Geddes JR, Higgins JPT, Churchill R, Watanabe N, Nakagawa
A, Omori IM, McGuire H, Tansella M, Barbui C (2009) Comparative efficacy and acceptability of new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis.
Lancet 373: 746-758
Daws LC (2009) Unfaithful Neurotransmitter transpoorters: Focus on serotonin uptake and implications for antidepressant efficacy. Pharmacology & Ther 121: 89-99
Domino EF, Tsukada H, Harada N (2009)
Psychopharmacology 204(1):149-53
Freo U, Merico A, Ermani M, ori C (2008)
cerebral metabolic effects of fluoxetine,
fluvoxamine, paroxetine and sertraline in
the conscious rat. Neuroscience Lett 436:
148-152
Gartlehner G, Gaynes BN, Hansen RA,
Thieda P, DeVeaugh-Geiss A, Krebs EE,
Moore CG, Morgan L, Lohr KN (2008)
Comparative benefits and harms of second-generation antidepressants: background paper for the American College of
Physicians. Ann Intern Med 18;
149(10):734-50
Gillman K (2006) A review of serotonin toxicity data: implications for the mecha-
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
28
nisms of antidepressant drug action. Biol

Psychiatry 59: 1046-1051
Greist J (2008) Depression and pain. J Clin
Psychiatry 69 (12): 1970-1978
Gualtieri CT i Johnson LG (2007) Bupropion Normalizes Cognitive Performance in
Patients With Depression. Medscape General Medicine. 2007;9(1):22
Hajs M, Fleishaker JC, Filipiak-Reisner
JK, Brown MT, Wong EHF. The selective
norepinephrine reuptake antidepressant
reboxetine: pharmacological and clinical
profile. CNS Drog Rev 2004; 10 (1): 23-44
Hamon M i Bourgoin S (2006) Pharmacological profile of antidepressants: a likely basis for their efficacy and side effects? Eur
Neuropharmacol 16: 625-632
Henkel AV, Sperling W, Rotter A, Reulbach U, Reichardt C, Bnsch D, Maler JM,
Kornhuber J, Wiltfang J. Antidepressant
Drugs Modulate Growth Factors in Cultured Cells. BMC Pharmacol 2008: 8:6
Invernizzi RW i Garattini S (2004) Role of
presynaptic 2-adrenoreceptors in antidepressant action: recent findings from microdialysis studies. Progress neuropsychopharmacol & Biol Psychiatry 28: 819-827
Kasper S i Oli JP (2002) A meta-analysis of
randomized controlled trials of tianeptine
versus SSRI in the short-term treatment of
depression. Eur Psychiatry. 17 Suppl
3:331-40
Lam RW, Hossie H, Solomons K, Yatham
LN (2004) Citalopram and bupropion-SR:
combining versus switching in patients with
treatment-resistant depression. J Clin
Psychiatry 65(3):337-40
Leuchter AF, Lesser IM, Trivedi MH, Rush
AJ, Morris DW, Warden D, Fava M, Wisniewski SR, Luther JF, Perales M, Gaynes
BN, Stewart JW (2008) An open pilot study
of the combination of escitalopram and bupropion-SR for outpatients with major depressive disorder. J Psychiatr Pract. 2008
Sep;14(5):271-80
Lpez-Muoz F, Rubio G, Alamo C, Garca-Garca P, Pardo A (2006) Clin Neuropharmacol 29(4):192-6
Malhi GS, Ng F, Berk M (2008) Aust N Z J
Psychiatry 42(4):346-9
Mayer EA, Tillisch K, Bradesi KS (2006)
Modulation of the Brain-Gut Axis as a Therapeutic Approach in Gastrointestinal Di-
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34. Rajkumar R, Pandey DK, Mahesh R, Radha R (2009) 1-(m-Chlorophenyl)piperazine

induces depressogenic-like behaviour in rodents by stimulating the neuronal
5-HT(2A) receptors: proposal of a modified rodent antidepressant assay. Eur J
Pharmacol 17;608(1-3):32-41
35. Reznikov LR, Claudia CA, Piroli GG, Pasumarthi RK, Reagan LP, Fade J (2007)
Acute stress-mediated increases in extracellular glutamate levels in the rat amygdala: differential effects of antidepressant treatment. Eur J Neurosci 25 (10): 3109-3114
36. Richelson E. Pharmacology of antidepressants. Mayo Clin Proc 2001; 76: 511-527
37. Schatztberg A (2007) Safety and tolerability
of antidepressants: Weighing the impact on
treatment decisions. J Clin Psychiatry 68
(Suppl 8): 26-34
38. Segu J, Lpez-Muoz F, Alamo C, Camarasa X, Garca-Garca P, Pardo A (2009) J
Psychopharmacol u tisku
39. Stahl S i Felker A (2008) Monoamine oxidase inhibitors: A modern guide to an unrequited class of antidepressants. CNS Spectrum 13 (19): 2-15
40. Tatsumi M, Groshan K, Blakely RD, Richelson E (1997) pharmacological profile
of antidepressants and related compounds
at human monoamine transporter. Eur J
Pharmacol 340: 249-258
41. Thompson JH. Serotonin and the alimentary tract. Res Commun Chem Pathol
Pharmacol 1971; 2: 687-781.
42. Thor KB, Kirby M, Viktrup L (2007) Serotonin and Noradrenaline Involvement In
Urinary Incontinence, Depression and
Pain: Scientific Basis for Overlapping Clinical Efficacy from a Single Drug, Duloxetine. Int J Clin Pract. 2007;61(8):1349-1355
43. Tohda M, Nomura M, Nomura Y (2006)
Molecular pathopharmacology of 5-HT2C
receptors and the RNA editing in the brain.
J Pharmacol Sci 100: 427-432
44. Uzbay TI (2008) Tianeptine: Potential influences on neuroplasticity and novel pharmacological effects. Progress Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 32 (4):
915-924
45. Westenberg HGM, Sandner C (2006) Tolerability and safety of fluvoxamine and other
antidepressants. Int J Clin Pract 60 (4):
482-491
sease.
Aliment
Pharmacol
Ther
24(6):919-933
Millan MJ (2009) Dual- and triple-acting
agents for treating core and co-morbid
symptoms of major depression: novel concepts, new drugs. Neurother 6: 53-77
Mirza NR, Nielsen ER, Troelsen KB (2007)
Serotonin transporter density and anxiolytic-like effects of antidepressants in mice.
Progress Neuropsychopharmacol & Biol
psychiatry 31: 858-866
Mck-Seler D, Pivac N, Sagud M, Jakovljevi} M, Mihaljevi}-Peles A (2002) The effects of paroxetine and tianeptine on peripheral biochemical markers in major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol
Psychiatry 26(7-8)
Nutt D. Relationship of the neurotransmitters to the symptoms of major depression. J
Clin Psychiatry 2008; 69 (Suppl E1): 4-7
Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CJ. Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. 2001; 50 (1):
345-350
Papakostas GI, Worthington JJ 3rd, Iosifescu DV, Kinrys G, Burns AM, Fisher LB,
Homberger CH, Mischoulon D, Fava M
(2006) The combination of duloxetine and
bupropion for treatment-resistant major
depressive disorder.Depress Anxiety.
23(3):178-81
Papakostas G. Tolerability of modern antidepresants. J Clin Psychiatry 2008; 69
(Suppl E1): 8-13
Paterson NE (2007) Eur J Pharmacol
28;603(1-3):1-11
Preskorn SH (2000) Imipramine, Mirtazapine, and Nefazodone: Multiple Targets.
Journal of Practical Psychiatry and Behavioral Health, March 2000, 97-102
Preskorn SH, Ross R (2004) Other antidepressants. U: Preskorn SH, Feighner JP,
Stanga CY, Ross R. Antidepressants: Past,
present and future, Springer: 263-325
Qaseem A, Snow V, Denberg TD, Forciea
MA, Owens DK; Clinical Efficacy Assessment Subcommittee of American College
of Physicians (2008) Using second-generation antidepressants to treat depressive disorders: a clinical practice guideline from
the American College of Physicians. Ann
Intern Med 18;149(10):725-33
29
ropsychopharmacol
Biol
Psychiatry
30(7):1271-6
48. Zetin M, Hoepner CT, Bjornson L (2006)
rational antidepresant selection: Applying
evidence-based medicine to comlex
real-world patients. Psychopharmacol Bull
39 (1): 38-39
46. Wilkinson J, Carroll F, Bevins R (2009) An

investigation of bupropion substitution for
the interoceptive stimulus effects of nicotine. J Psychopharmacol u tisku
47. Yazicioglu B, Akkaya C, Sarandol A, Akgoz
S, Saygin Eker S, Kirli S (2006) A comparison of the efficacy and tolerability of reboxetine and sertraline versus venlafaxine in
major depressive disorder: a randomized,
open-labeled clinical trial. Prog Neu-
30
Kako odabrati najuspje{niju

antidepresivnu terapiju?
Miro Jakoljevi}
ischhacker & Goodwin 2009). Najlo{iji
ishod terapije citalopramom bio je u bolesnika ~ija je indeksna depresivna epizoda
dulje trajala, koji su imali ve}i psihijatrijski
(anksiozni poreme}aji, zlouporaba droga)
ili somatski komorbiditet, lo{ije funkcioniranje pri uvo|enju terapije i lo{iju kvalitetu
ìvota. Nakon prelaska na novi antidepresiv ili kognitivnu terapiju, oko 30% depresivnih bolesnika je u{lo u remisiju u svim
ispitivanim skupinama (Rush i sur. 2006,
Trivedi i sur. 2006, prema Fleischhacker &
Goodwin 2009), pri ~emu je terapijski
uspjeh bio ne{to slabiji u skupini bolesnika
lije~enih kognitivnom terapijom, ali bez
statisti~ke zna~ajnosti (Thase i sur. 2007,
prema Fleischhacker & Goodwin 2009).
Unato~ dostupnosti relativno velikog

broja djelotvornih, sigurnih i dobro podno{ljivih antidepresiva, kao i zna~ajnim
multiperspektivnim spoznajama o etiopatogenezi depresije, antidepresivna terapija
u veoma visokom postotku ne ostvaruje ni
èljene ni o~ekivane rezultate. Prema nekim podacima svega 1/3 bolesnika kojima
se prvi put propi{e antidepresiv podignu lijek, a od onih koji uzimaju antidepresiv
tre}ina prestaje uzimati lijek nakon 3 mjeseca (Mitchell 2006). Tijekom terapije
odràvanja ~ak i do 70% bolesnika prije
vremena prestaje uzimati antidepresivnu
terapiju, ~ak i kad su im propisani novi antidepresivi. Ve}ina bolesnika, ~ak i do 60%
njih, ~ak i nema potrebu obavijestiti lije~nika o neuzimanju lijekova (Mitchell 2006).
Uz uvid bolesnika u prirodu bolesti i njezino lije~enje, kvaliteta odnosa lije~nik-bolesnik, povjerenje bolesnika u lije~nika konkretno i psihijatriju op}enito, stav bolesnika prema lijekovima i lije~enju, te njegov
subjektivni doìvljaj antidepresivne terapije bitno utje~u na pridràvanje uputa o uzimanju antideprsiva i kona~ni ishod lije~enja. Rezultati poznate STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) studije tako|er nisu nimalo optimisti~ni. U ovoj studiji depresivni bolesnici
lije~eni su inicijalno citalopramom, selektivnim inhibitorom ponovnog unosa serotonina, a kod bolesnika kod kojih se ne
uspostavi remisija, lije~enje se moglo nastaviti sertralinom, bupropionom ili venlafaksinom ili pak kognitivnom terapijom (Triedi i sur. 2006). Svega oko 30% depresivnih
bolesnika u{lo je u remisiju nakon 8 tjedana
lije~enja, pri ~emu su najbolji rezulati
lije~enja dobiveni kod èna koje su imale
jak osobni poriv za postignu}em (Fle-
TEMELJI USPJE[NE
ANTIDEPRESIVNE TERAPIJE
Uspje{na antidepresivna terapija temelji
se na racionalnom, kreativnom, sistemskom i holisti~kom mi{ljenju i procesiranju
informacija, a ne samo na statisti~kom mi{ljenju i terapijskim algoritmima. Racionalna psihofarmakoterapija uklju~uje racionalne kombinacije lijekova koji imaju sinergisti~ki terapijski u~inak, smanjuju izraènost i broj nepoèljnih nuspojava, pokrivaju sve aspekte klini~ke slike i dovode do
brzog pobolj{anja i zadovoljavaju}e remisije (vidjeti Jakovljevi} 2004). U~inak antideresiva ne ovisi samo o njihovim farmakodinamskim i farmakokinetskim svojstvima,
ve} i o kontekstu u kojemu ih lije~nik propisuje, a bolesnici uzimaju. Uz stru~nost i
iskustvo lije~nika, poznavanja farmakodinamike i farmakokinetike antidepresva
(Stahl 2008, Schatzberg & Nemeroff 2006),
te rezultata kontroliranih dvostruko slijepih, ali i pragmati~nih i naturalisti~kih stu-
31
i autenti~nog smisla ìvljenja, te proaktivnog kreiranja novih ìvotnih okolnosti i

uspje{ne ìvotne pri~e (vidjeti Jakovljevi}
2008). Terapijski paket zdravog ìvotnog
stila uklju~uje jo{ i psihoedukaciju, zdravu
prehranu, tjelesne aktivnosti i raznovrsnu
rekreaciju.
dija, {to omogu}uju racionalan izbor antidepresivne terapije, iznimno je va`no kreiranje terapijskog konteksta u kojemu }e
primjenjena farmakoterapija ostvariti optimalni u~inak. Kreativna psihofarakmakoterapija (vidjeti: Jakovljevi} 2009) temelji
se na multiperspektivnom, personaliziranom i individualiziranom pristupu lije~enju
s ciljem iznalaènja najuspje{nije terapije
za konkretnog bolesnika s kojom }e on biti
zadovoljan i uz koju }e mo}i uspje{no funkcionirati u obitelji, na radnom mjestu i u
dru{tvenom ìvotu.
Literatura
1.
Fleischhacker WW & Goodwin GN: Effectiveness as an outcome measure for treatment trials in psychiatry. World Psychiatry
2009; 8:23-27.
2. Jakovljevi} M: Depresivni poreme}aji Od
ranog prepoznavanja do uspje{nog lije~enja. Pro Mente d.o.o., Zagreb, 2004.
3. Jakovljevi} M: Contemporary psychopharmacotherapy in the context of brave new
psychiatry, well-being therapy and life-coaching. Psychiatria Danubina 2007;
19:195-201.
4. Jakovljevi} M: Integrative brave new psychiatry
of the person, for the person, by the person
and with the person: The postmodern turn.
Psychiatria Danubina 2008; 20:2-5.
5. Jakovljevi} M: Transdisciplinary holistic integrative pychiatry a wishful thiking or reality? Psychiatria Danubina 2008; 20:341-348.
6. Jakovljevi} M: The side-effects of psyhopharmaotherapy: conceptual, explanatory, ethical and moral issues Creative psychopharmacotheapy instead toxic psychiatry.
Psychiatria Danubina 2009; 21:86-90.
7. Lake J: Integrative management of depressed mood. U knjizi Lake J: Textbook of
Integrative Mental Health Care, 141-179.
Thieme, New York 2007.
8. Mitchell AJ: High medication discontinuation rates in psychiatry. Journal of Clinical
Psychoharmacology 2006; 26:109-112.
9. Shatzberg AF, Nemeroff CB: Essentials of
Clinical Psychopharmacology. American
Psychiatric Publishing, Inc., Washington,
2006.
10. Stahl SM: Stahls Essential Psychopharmaclogy Neuroscientific Basis and Practical
Applications. Cambridge University Press,
2008.
11. Trivedi MH, Rush AJ, Wisnievski SR i sur.:
Evaluation of outcomes with citalopram for
depression using measurement-based care
in STAR*D Implications for clinical practice. Am J Psychiatry 2006; 163:28-40.
TRANSDISCIPINARNA HOLISTI^KA
INTEGRATIVNA NA OSOBU
USMJERENA TERAPIJA
Racionalna i kreativna psihofarmakoterapija depresije samo je temelj multperspektivnog, holisti~kog i integrativng lije~enja depresije, koje uklju~uje biolo{ku (tjelesnu), psiholo{ku, socijalnu i duhovnu dimenziju (vidjeti Lake 2007, Jakovljevi}
2008). Transdisciplinarna, holisti~ka, integrativna, na osobu usmjerena terapija depresije ima za cilj ne samo zaustavljanje patogenetskih procesa i propadanja mozga,
ve} i pobolj{anje neuroplasti~nosti i salutogenetskih procesa. U prvoj fazi lije~enja, tijekom akutne epizode bolesti, primarna
perspektiva koja odre|uje primarni terapijski izbor je perspektiva bolesti (poreme}aj
neuroplasti~nosti, disfunkcija mozga, mentalna disfnkcija), a primarna terapija je racionalna psihofarmakoterapija u kombinaciji s primjerenim psihoterapijskim tehnikama. U fazi stabilizacije sve ve}u ulogu
imaju bihevioralna, dimenzionalna i kognitivna perspektiva s ciljem poticanja pozitivnog mi{ljenja, promjene pona{anja i ìvotne filozofije, izbjegavanja {tetnih situacija i
aktivnosti. U fazi prevencije nove epizode,
ako se èli posti}i potpuno izlje~enje, narativna (perspektiva ìvotna pri~e ili skripta),
kibernetsko-sistemska i duhovna perspektiva, odre|uju terapijsku strategiju s ciljem
novog ìvotnog (life coaching i well-being) i
profesionalnog (professional coaching)
u~enja, prepoznavanja prave ìvotne misije
32
Anksiozni poreme}aji, antidepresivi

i kognitivno-bihevioralna terapija
Draèn Begi}
ste su anksiolitici (benzodiazepinski, nebenzodiazepinski), antidepresivi (SIPPS

selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i ostali), te drugi lijekovi (propranolol i sl.). Psihoterapijski su postupci
brojni i dolaze iz podru~ja svakog psiholo{kog paradigmatskog modela. Suvremeni koncept lije~enja srednje te{kih i te{kih
anksioznih poreme}aja obuhva}a kombiniranu racionalnu farmakoterapiju i kognitivno-bihevioralnu psihoterapiju. O
tome }e biti govora u ovom tekstu.
UVOD
Anksioznost je naj~e{}a ljudska emocija. Ona se javlja u dva oblika: normalna i
patolo{ka anksioznost. Normalna se anksioznost pojavljuje u realno opasnim situacijama (gdje su vrste opasnosti razli~ite, mnogobrojne i za neku osobu individualno odre|ene). Ona omogu}uje izbjegavanje ili suprotstavljanje opasnosti. Evolucijski gledano realna anksioznost je
omogu}ila preìvljavanje ljudske vrste.
Glavna je karakteristika ove anksioznosti
da ju moèmo kontrolirati.
Kada se dogodi suprotno (anksioznost
kontrolira nas, na{e emocije, misli, postupke, cjelokupno pona{anje) govorimo o
patolo{koj anksioznosti. Obi~no se spominju slijede}i kriteriji koji odre|uju kada
normalna prelazi u patolo{ku anksioznost:
anksioznost se javlja dugo nakon prestanka realne opasnosti
javlja se mimo opasnosti
ometa funkcioniranje pojedinca i njegove okoline.
ETIOLOGIJA ANKSIOZNIH
POREME]AJA
Psihoanaliti~ka tuma~enja
Ove su hipoteze brojne i ve}inom se temelje na u~enju S. Freuda koji na po~etku
svoga rada postavlja teoriju o transformaciji libida u strah, a kasnije smatra da se anksioznost javlja kao odgovor ega na nesvjesne impulse iz ida (tzv. signalna teorija straha). Anksioznost tu predstavlja signal
budu}e opasnosti.
Ona se javlja u gotovo svih psihijatrijskih

entiteta. Anksioznost treba promatrati kao
kontinuum, na ~ijem je jednom kraju normalna, svakodnevna anksioznost, a na drugom patolo{ka koja se nalazi u gotovo svim
psihopatolo{kim poreme}ajima. Kod anksioznih poreme}aja ona dominira klini~kom slikom, dok se kod ostalih poreme}aja (depresija, shizofrenija, paranoidni
poreme}aji, bolesti ovisnosti, poreme}aji
li~nosti) javlja kao sekundarni simptom.
Anksioznost se lije~i na razli~ite na~ine.
Farmakoterapija i psihoterapijski postupci
su najprimjenjivaniji. Lijekovi koji se kori-
S. Cameron i J. Bowlby izgra|uju teoriju o

strahu od separacije. Strah od odvajanja se
javlja u situacijama kada pojedinac doìvljava da se odvaja od bliske osobe ili kada
je ova zanemaruje.
H. S. Sullivan misli da je rana veza izme|u
majke i djeteta odgovorna za kasniji nastanak straha kod djeteta. Maj~ina se anksioznost prenosi na dijete.
Bihevioralne teorije
Bihevioralni model po~iva na teorijama
u~enja. Anksiozni je poreme}aj kondicio-
33
nirana reakcija na okolinske uvjete. Radi

se o uvjetovanju (kondicioniranju) podraàja i reakcija. Npr. dijete pri ~itanju
naglas doìvi neko neugodno iskustvo
(smiju mu se drugi u~enici) te svaki idu}i
puta kada ~ita naglas osje}a neugodu.
Mogu}e je da se tjeskoba, putem generalizacije, pro{iri i na svako govorenje pred
drugim ljudima. Tako se u kona~nici javi
socijalna fobija.
Bihevioralne teorije su na{le svoju potvrdu u vrlo u~inkovitim terapijskim intervencijama, koje uklju~uju ponavljano suo~avanje s izvorom straha, relaksacijske
tehnike, probe pona{anja i sli~no. U kombinaciji s kognitivnim intervencijama one
su najmo}niji psihoterapijski okvir za
lije~enje anksioznih poreme}aja.
ma pokazuju pove}anje funkcije autonomnog ìv~anog sustava.

Neurotransmiterski model
Noradrenergi~ka funkcija u nastanku anksioznosti vidi se iz ~injenice da stimulacija
noradrenergi~kih podru~ja (poglavito locus coeruleus) dovodi do anksioznih fenomena. Ve}ina istraìvanja potvr|uju pove}anje metabolita norepinefrina u urinu
anksioznih bolesnika (manji broj istraìvanja ne daje ovakve rezultate).
Poznat je utjecaj pojedinih adrenergi~kih agonista i antagonista na ljudsko
pona{anje. Tako isoproterenol ( adrenergi~ki agonist) i johimbin ( 2 adrenergi~ki
antagonist) uzrokuju anksioznost, a klonidin ( 2 adrenergi~ki agonist) smanjuje
anksioznost.
Kognitivne teorije
Serotonin se smatra bitnim za nastanak

anksioznih (i depresivnih) simptoma. Na
animalnom je modelu dokazano da primjena serotonina dovodi do anksioznog
pona{anja. Dobri terapijski rezultati koji
se postiù primjenom selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SIPPS)
ukazuju na zna~enje promijenjene serotoninske ravnoteè u anksioznim poreme}ajima.
Anksiozni su poreme}aji uvjetovani pogre{kama u percepciji opasnosti. Anksiozni pojedinci opaàju opasnosti ondje gdje
ih zapravo nema ili preuveli~avaju negativne posljedice realno postoje}ih opasnosti.
Genetska uvjetovanost
Zna~ajno ~e{}e se anksiozni poreme}aj
javlja u obiteljima kod kojih je taj poreme}aj ve} postojao. Cohen M.E. (1951.)
utvr|uje da je rizik obolijevanja od anksioznog poreme}aja 0,9 %, a 16 % ako je
bliski ro|ak ima isti poreme}aj. Crowe
R.R. (1983.) ponavlja ovo istraìvanje i izvje{}uje o riziku od 1,8 % i 17 %.
Studije na blizancima su malobrojne, ali
konzistentnih rezultata i ukazuju na ve}u
zastupljenost ovih poreme}aja kod monozigotnih blizanaca. Jo{ uvijek se ne zna
koji je temelj genskog prijenosa: poligenski, model dominantnog gena, autosomno
dominantni model.
Hiperfunkcija autonomnog ìv~anog
sustava: Stimulacija autonomnog ìv~anog
sustava dovodi do anksioznih fenomena
(ali i popratnih kardiovaskularnih, gastrointestinalnih i respiratornih simptoma).
Mnogi bolesnici s anksioznim poreme}aji-
GABA ( amino masla~na kiselina) je najzna~ajniji inhibitorni neurotransmiter u

sredi{njem ìv~anom sustavu. Benzodiazepinski anksiolitici djeluju na GABA-ergi~ke receptore podskupine A.
Drugi neurotransmiteri koji se povezuju s etiopatogenezom anksioznosti su dopamin, histamin, acetilkolin, sustav endogenih opijata. Njihova uloga nije pojedina~na ve} u me|uodnosu pojedinih neurotransmitera kojim je naru{ena po~etna
ravnoteà.
VRSTE ANKSIOZNIH POREME]AJA
Ako je anksioznost jedini ili glavni
(vode}i) simptom govorimo o anksioznom
poreme}aju. Zajedni~ke karakteristike
34
ovih poreme}aja su bimodalno javljanje

(oko 20. i krajem 30. godina ìvota), ve}a
u~estalost u èna, stres kao jedan od najva`nijih trigera, sve ~e{}a pojava ovih poreme}aja (ìvimo u eri anksioznosti).
Klini~ka slika: Agorafobi~ni strah javlja se

u karakteristi~nim situacijama (osoba je
sama izvan doma, na putovanju, u gu`vi, u
redu). Bolesnik izbjegava takve situacije ili
zahtjeva stalnu prisutnost drugih ljudi.
Pani~ni poreme}aj bez agorafobije
Terapija: Racionalna farmakoterapija, kognitivno-bihevioralna terapija.
Napadaji (atake) pani~nog straha, koji

nastaju spontano i nisu uvjetovani ìvotno
opasnom situacijom, niti prisustvom drugih psihijatrijskih i/ili somatskih poreme}aja. Dva puta ~e{}i kod èna. Prevalencija
je 1.53 %. S obzirom na dob naj~e{}e je
bimodalna distribucija (javlja se u adolescenciji i kasnim tridesetim godinama).
Specifi~na fobija
Naziva se i izolirana fobija (prije se koristio termin jednostavna fobija). To je strah
od specifi~nih situacija i objekata, koji djeluju zastra{uju}e pa ih bolesnik izbjegava i
zbog toga postoji radna i socijalna disfunkcija. Osoba prepoznaje da je strah pretjeran i nerazuman. Prevalencija tijekom
ìvota kre}e se oko 10 %.
Klini~ka slika: Po~inje naglo u obliku kratkotrajnih napada intenzivnog straha te

osje}aja uàsa i nadolaze}e propasti. Prisutni su: lupanje srca, gu{enje, vrtoglavica,
nesvjestica, strah od smrti, strah od infarkta, strah da }e se poludjeti.
Klini~ka slika: O~ituje se kao strah od ìvotinja (zmije, pauci); strah od prirodnog
okoli{a (grmljavina, visina, voda); strah od
krvi, injekcije, povrede; situacijski tip (zatvoreni prostor).
Terapija: Farmakoterapija (ansiolitici: niskopotentni vs. visokopotentni benzodiazepini, SIPPS i drugi antidepresivi); kognitivno-bihevioralna terapija.
Terapija.: Bihevioralna terapija i farmakoterapija (anksiolitici, b adrenergi~ki blokatori).
Pani~ni poreme}aj s agorafobijom
Socijalna fobija (socijalni anksiozni

poreme}aj)
Poreme}aj koji se manifestira intenzivnim strahom od otvorenog prostora, javnih mjesta i od prisustva mno{tva ljudi,
kada se bolesnik ne moè brzo skloniti na
sigurno mjesto. Tri puta ~e{}e kod èna.
Strah od ljudi i socijalnih situacija, odnosno socijalnog izlaganja gdje bi osoba

mogla doìvjeti neugodnost, poglavito kod
javnog nastupa (vi{e slu{a~a, nepoznati
ljudi). Bolesnici misle da ih druge osobe
pozorno promatraju te da ih mogu poniziti
i uvrijediti. e{}e kod èna, prevalencija
10 13 %. Postoji obiteljska sklonost pojavljivanju ovoga poreme}aja (vi{e nego
kod nekh drugih anksioznih poreme}aja).
Klini~ka slika: Napadi straha kada se bolesnik nalazi izvan ku}e odnosno podru~ja
koje osje}a jo{ sigurnim. Javlja se nemir,
nelagoda, pani~na ataka, lupanje srca,
vrtoglavica, op}a slabost.
Terapija: Farmakoterapija (anksiolitici,
SIPPS antidepresivi); kognitivno-bihevioralna terapija.
Klini~ka slika: Zna~ajan i trajan strah zbog

jedne ili vi{e socijalnih situacija ili javnih
nastupa. Osoba prepoznaje da je strah
pretjeran i nerazuman. Pojavljuju se pote{ko}e u socijalnom funkcioniranju, na radnom mjestu, u emocionalnoj vezi.
Agorafobija bez prethodne

anamneze pani~nog poreme}aja
Strah od mjesta ili situacije i izbjegavanje mjesta ili situacije iz kojih bi bijeg bio
oteàn ili nemogu}.
Terapija: Bihevioralna terapija, farmakoterapija (anksiolitici).
35
Op}i (generalizirani) anksiozni

poreme}aj
ona svjedok ugroàvanja drugih). Traumatski doga|aji mogu biti izazvani od drugih ljudi (rat, otmica, zarobljavanje, mu~enje, fizi~ko i spolno zlostavljanje), u prometu, u stanju te{kih bolesti, kod prirodnih nepogoda (potres, poplava, poàr).
Osje}aj bespomo}nosti je klju~an za
razvitak PTSP-a.
Karakteriziran slobodno lebde}im, neodre|enim strahom, tjeskobom, strepnjom,

stra{ljivim i{~ekivanjem, psihomotornom
napeto{}u, hipereaktivno{}u autonomnog
ìv~anog sustava.
Ne{to je ~e{}i kod èna, prevalencija je
do 5 %.
Klini~ka slika: Za dijagnozu PTSP-a moraju biti prisutni simptomi iz sve tri skupine:
- izbjegavanje svega onoga {to podsje}a
na traumatski doga|aj
- ponovno proìvljavanje traumatskog
iskustva (flash back epizode, ru`ni snovi)
- simptomi poja~ane pobu|enosti.
Klini~ka slika mora zadovoljiti ove kriterije:

- pretjerana zabrinutost i anksioznost
- osoba s te{ko}om kontrolira zabrinutost
- tri ili vi{e od slijede}ih simptoma: nemir; osje}aj kao da je na rubu ìvaca;
lako umaranje; te{ko}e koncentracije; razdra`ljivost; poreme}aji spavanja.
Teìna poreme}aja ovisi o intenzitetu i

karakteru samog traumatskog doga|aja,
premorbidnom funkcioniranju, (ne)postojanju drugog psihijatrijskog poreme}aja,
ranijim zlostavljanjima i agresivnom
pona{anju, socioekonomskom statusu, inteligenciji.
Procjena stupnja traumati~nosti nekog
doga|aja je uvijek individualna.
Postoje barem dva razli~ita podtipa
PTSP-a (impulzivni, heteroagresivni, sa
simptomima trajne pobu|enosti i depresivni, autoagresivni sklon samookrivljavanju).
Terapija: Farmakoterapija (anksiolitici, b

adrenergi~ki blokatori), psihoterapija
(KB, tehnike relaksacije).
Akutni stresni poreme}aj
Radi se o akutnoj reakciji na stres (bolje
re~eno stresor) koja se javlja u roku nekoiko minuta ili sati (rje|e dana) nakon izlaganja stresogenom doga|aju.
Klini~ka slika: Poreme}aj svijesti, dezorijentacija, smanjenje pa`nje, nesposobnost
shva}anja, depersonalizacija, derealizacija, disocijativna amnezija. Ovi se simptomi
povla~e u roku od mjesec dana. Ako simptomi traju dulje postavlja se dijagnoza
posttraumatskog stresnog poreme}aja
(ako su ispunjeni ostali kriteriji za taj poreme}aj).
Terapija: Psihofarmaci (anksiolitici, hipnotici, antidepresivi, antipsihotici ne

nu`no tim redoslijedom), psihoterapija (u
svim raspoloìvim varijantama), socioterapija.
Opsesivno-kompulzivni poreme}aj
(OKP)
Prisutnost prisilnih misli i pokreta (radnji). Podjednaka spolna zastupljenost.
Prevalencija oko 2.5 %. Prisilne misli u okviru ovog poreme}aja treba razlikovati od
onih u istoimenom poreme}aju li~nosti.
Tako|er treba misliti na mogu}nost da shizofrenija moè zapo~eti prisilnim mislima.
Terapija: Simptomatska (farmakoterapija,

suport, kratka psihoterapija).
Posttraumatski stresni poreme}aj
(PTSP)
Ovaj je poreme}aj odgo|eni ili produèni odgovor na stresni doga|aj.
Osnovni preduvjet za pojavu PTSP-a je
izlaganje ekstremnom traumatskom iskustvu (bilo da je ugroèna sama osoba ili je
Klini~ka slika: Prisilne misli name}u se

mimo volje oboljelog, on shva}a njihovu
besmislenost, ali se ne moè njima odupri-
36
Indikacije za KT
depresivnost
generalizirana anksioznost
napadaji panike
socijalna anksioznost
hipohondrijaza
poreme}aji hranjenja
opsesivno-kompulzivni poreme}aj
posttraumatski stresni poreme}aj.
jeti. Uz misli (opsesije), mogu se javiti i

prisilne radnje (kompulzije). Nakon {to
u~ini prisilnu radnju bolesnik ne osje}a zadovoljstvo ni smirenje (kao kod impulzivnih reakcija).
Terapija: Farmakoterapija (anksiolitici,
SIPPS, selektivni inhibitori ponovne pohrane noradrenalina, rijetko i antipsihotici), bihevioralna terapija.
Kognitivne tehnike
tehnike za mijenjanje i kontrolu
pona{anja
identifikacija i izazivanje automatskih
misli
refokusiranje pa`nje
zaustavljanje misli (stop tehnika)
otkrivanje i uklanjanje kognitivnih distorzija
reatribucija
kognitivna proba
mijenjanje bazi~nih uvjerenja i pretpostavki.
Kognitivno-bihevioralna terapija (KBT)

Ova terapija sastoji se iz dva razli~ita
modela koji se nadopunjuju. Ako se primjenjuje kognitivna terapija ona primarno
djeluje na kognitivne procese, ali kasnije
pokaè pozitivne promjene i u pona{anju
bolesnika. I obratno, bihevioralna terapija
}e u kona~nici dovesti i do kognitivnih
promjena. Najbolji se rezultati postiù ako
se ove dvije terapije primjenjuju kombinirano i istovremeno.
Kognitivna terapija (KT)
Bihevioralna terapija (BT)
Polazi od pretpostavke da su u osnovi

psihi~kih poreme}aja promijenjeni kognitivni procesi. Da bi djelovali na simptom
moramo prona}i i ispraviti negativne automatske misli, kognitivne distorzije i pogre{na bazi~na vjerovanja.
Temelji na teoriji u~enja i modelima eksperimentalne psihologije. Osnovna ideja

ovog pristupa je da je svako pona{anje
nau~eno, te da je svaki psihi~ki simptom
tako|er nau~en. BT model izdvaja, mjeri i
mijenja odstupaju}e pona{anje.
Automatske misli su brze, kratke, evaluacijske misli kojih obi~no nismo svjesni.
One su pratilac svih na{ih doìvljavanja,
emocija i pona{anja. Problem su negativne
automatske misli. Bazi~na uvjerenja i pretpostavke su rano nastala vjerovanja o sebi,
drugima, svijetu oko nas. Ova uvjerenja
~ine tzv. kognitivnu shemu. Te{ko je do njih
doprijeti i te{ko ih je mijenjati. O njima
ovise na{e automatske misli.
Indikacije za BT
1. Problem
jasno izdvojeno pona{anje
moè se uo~iti {to mu prethodi i {to
mu slijedi (A, B, C shema)
monosimptomatski poreme}aji
2. Klijent (aktivna suradnja, je li motiviran)
3. Okolina (medijatori)
4. Terapeut: Zna, ho}e i moè raditi s
odre|enom osobom i odre|enim problemom .
Kognitivne distorzije su iskrivljena mi{ljenja koja utje~u na svaki na{ doìvljaj,

osje}aj, odnos s drugima. To su: razmi{ljanje tipa sve ili ni{ta, pretjerana
generalizacija, preuveli~avanje, minimiziranje, arbitrarno zaklju~ivanje, selektivna
apstrakcija.
Cilj tretmana u BT mora biti: specifi~an

i jasan; mjerljiv; realisti~an; formuliran u
pozitivnim terminima; cilj samog klijenta;
37
u skladu sa stavovima i vrijednostima (klijentovim i na{im); planiran i dostiìv u razumnom vremenu.
- relativno manje nuspojava.

Katkada }e antidepresivi na po~etku dovesti do pogor{anja klini~ke slike anksioznog poreme}aja. Naime, radi se o paradoksalnom javljanju uznemirenosti i poja~ane
anksioznosti kao ranoj nuspojavi antidepresivne terapije. To se vidi kod bolesnika s
razli~itim psihijatrijskim poreme}ajima, ali
kod anksioznih bolesnika to je posebno
zna~ajno jer jedna tre}ina ih zbog toga prekida uzimanje terapije. Na ovu mogu}nost
treba misliti, te educirati bolesnika (i njegovu obitelj) o toj situaciji, intenzivirati psihoterapijski proces te dodati anksiolitik
(benzodiazepinski npr.). Drugim rije~ima
ne treba zazirati od kombinacije antidepresiva i anksiolitika. Nakon kra}eg vremena
ta poja~ana anksioznost se povla~i i tada
moèmo smanjivati ili u potpunosti ukloniti anksiolitik a ostaviti samo antidepresiv.
Bihevioralne tehnike
Sistematska desenzitizacija (postupno i s relaksacijom)
Tehnike izlaganja (preplavljivanje)
Pozitivno potkrepljivanje
Modeliranje
Averzivna terapija
Biofeedback
Probe pona{anja.
KBT predstavlja kombinaciju ova dva
terapijska modela. U praksi se KBT kombinira i s drugim terapijskim pristupima (tehnike relaksacije, farmakoterapija). Tehnike relaksacije dovode do smiruju}eg
u~inka na klijenta, bez obzira dominiraju li
anksioznost, napetost, uznemirenost kao
vode}i ili sekundarni simptom psihijatrijskog poreme}aja. Ovih tehnika ima puno, a
najpoznatije su tehnika dubokog disanja,
progresivna mi{i}na relaksacija, vo|eno
zami{ljanje.
SIPPS (SSRI)
Oni su prvi izbor u terapiji velikih depresivnih epizoda, ali i u mnogih anksioznih poreme}aja. Djeluju pove}avaju}i
koncentraciju serotonina u sinapti~koj pukotini. Najzna~ajniji su predstavnici fluvoksamin, fluoksetin, paroksetin, sertralin, citalopram, escitalopram. U razli~itim
anksioznim
poreme}ajima
pokazuju
zna~ajnu u~inkovitost.
OKP: U polovice bolesnika smanjuju 25
35/% simptoma poreme}aja u prvom
razdoblju. U~inkovitiji su kod kompulzija i tikova nego kod drugih simptoma
OKP-a. Fluvoksamin se naj~e{}e preporu~uje kao prvi izbor.
Pani~ni poreme}aj: Neka su istraìvanja
(ne sva) pokazala da se zadovoljavaju}e
stanje postiè vi{im terapijskim dozama
(ve}im nego {to su uobi~ajene za depresivne poreme}aje).
Fobije: SIPPS su se pokazali u~inkovitima kod razli~itih fobi~nih poreme}aja
(uklju~uju}i agorafobiju i socijalnu fobiju). Kod bolesnika sa socijalnom fobijom uo~eni su ~e{}i relapsi pa se u toj indikaciji preporu~a produljena terapija
Antidepresivi
Antidepresivi su lijekovi koji uklanjaju
ili smanjuju depresivne simptome. Oni se
tradicionalno primjenjuju u terapiji poreme}aja raspoloènja (depresija, distimija,
bipolarni poreme}aji raspoloènja u depresivnim fazama). Primjenjuju se i u drugim
poreme}ajima: poreme}aji hranjenja (i u
drugih bihevioralnih sindroma udruènih s
fiziolo{kim poreme}ajima), kroni~ni bolni
sindrom, ovisnosti, premenstrualni sindromi, poreme}aji li~nosti, shizofrenija, PTSP,
OKP. U novije vrijeme otvoreno je novo
veliko indikacijsko podru~je za antidepresive to su anksiozni poreme}aji (dakle ne
samo PTSP i OKP, nego fobije, pani~ni poreme}aji, generalizirani i drugi anksiozni
poreme}aji). U tu svrhu koriste se SIPPS,
ali i drugi antidepresivi. Osnovni razlozi za
ovu primjenu su:
- pokazali su se u~inkoviti(ji)
- ne stvaraju ovisnost
38
Inhibitori monoaminooksidaze (MAO)
(vi{e od godinu dana) te kombinacija s

kognitivno-bihevioralnom terapijom.
PTSP: Kod `rtava zlostavljanja u dje~joj
dobi ovi lijekovi su pokazali najmanju
u~inkovitost. Kod civilnog PTSP-a (osobito u èna) u~inkovitim se pokazao sertralin. U ratnom PTSP-u najvi{e se preporu~uju fluoksetin, paroksetin, sertralin,
GAP: Naju~inkovitiji su paroksetin, sertralin, escitalopram.
Anksiozni poreme}aji u djece (OCD,
fobije, anksiozno-depresivne smetnje):
Preporu~uje se fluoksetin.
Moklobemid: Neka istraìvanja (ne sva)

su pokazala u~inkovitost u socijalnim fobijama.
Fenelzin i tranilcipromin za pani~ne poreme}aje i OKP.
Razlozi za kombiniranu primjenu
antidepresiva i KBT-a
Brojni su dokazi koji potvr|uju identi~no djelovanje KBT i psihofarmaka, u
ovom slu~aju antidepresiva.
Baxter K.R. (1992.) koriste}i PET u bolesnika s OKP-om utvrdio smanjenje metaboli~ke aktivnosti u n. caudatus nakon
primjene fluoksetina i KBT.
SNRI
Schwartz J.M. (1996.) utvrdio da PET pokazuje istovjetne metaboli~ke promjene u

bolesnika s OKP-om po primjeni antidepresiva i KBT.
Inhibitori ponovne pohrane serotonina

i norepinefrina su potentniji od inhibiotora serotinina.
Venlafaksin je vrlo u~inkovit u kratkom
i dugom tretmanu u bolesnika s GAP-om,
te u socijalnoj fobiji.
Tiihonen J. (1997.) je pokazao kako KBT

pove}ava razinu serotonina u S@S-u (kao i
antidepresivi).
NDRI
Brody H. (2001.) koristi PET i opisuje metaboli~ke promjene u bolesnika s anksiozno-depresivnim poreme}ajima. Ove se
promjene normaliziraju nakon primjene
serotoninergi~kih antidepresiva ili KBT-a.
Inhibitori ponovne pohrane norepinefrina i dopamina.

Bupropion HCL se preporu~uje u mije{anim anksipzno-depresivnim poreme}ajima.
Furmark T. (2002.) je prona{ao zna~ajno

smanjenje metaboli~ke aktivnosti u amigdalama i hipokampusu anksioznih bolesnika tretiranih KBT-om ili citalopramom.
Mnoga istraìvanja pokazuju sli~nu
u~inkovitost KBT-a i antidepresiva u razli~itih poreme}aja.
NaSSA
Noradrenergi~ki i specifi~ni serotoninergi~ki antidepresivi.
Mirtazapin se pokazao u~inkovitim u
pani~nom poreme}aju, GAP-u, OKP-u, te
nekada i u PTSP-u.
Eng W. (2001.) istraùje u~inkovitost

KBT-a u socijalnoj fobiji. KBT je podjednako u~inkovit kao i lijekovi u tretmanu
socijalne anksioznosti, ali je jeftiniji.
Tricikli~ki antidepresivi
Imipramin: Pani~ni poreme}aj, agorafobija, GAP.
Doksepin: Mije{ani anksiozno-depresivni poreme}aji.
Klomipramin: Pani~ni poreme}aj,
OKP.
Nemeroff C.B. (2003.) je utvrdio podjednak u~inak nefazodona i KBT-a.

Najbolji rezultati u anksioznih poreme}aja postiù se kombiniranom primjenom antidepresiva i KBT-a.
39
2.
Greist J.H. (1998.) uspore|uje klomipramin i KBT u bolesnika s OKP-om. Kod

lak{ih poreme}aja podjednako su dobri lijek ili psihoterapija. Kod srednjih i te{kih
oblika kombinacija je bolja od samostalne
th.
3.
Keller M.B. (2000.) promatra je uspje{nost

nefazodona, KBT-a i kombinirane th. u
681 depresivnog bolesnika. U~inak samog
lijeka i same psihoterapije je podjednak,
ali zna~ajno manji nego u kombinaciji ovih
tretmana.
4.
ZAKLJUÂK
Rezultati dosada{njih istraìvanja i svakodnevna klini~ka praksa daju nam za pravo tvrditi da se kod anksioznih poreme}aja
(poglavito srednje te{kih i te{kih) najboljom pokazala kombinirana primjena antidepresiva i KBT-a.
Razlozi za ovakvu kombiniranu terapiju
su: postizanje brè remisije; remisija je
kvalitetnija i dulja; tro{kovi lije~enja su
manji.
5.
6.
7.
Pri kombiniranoj terapiji slijede se ovi

osnovni principi:
1. Ni jedna terapija ne gubi na svojoj autenti~nosti.
2. Glavni farmakoterapijski zahtjev (primjena lijeka u dovoljnoj dozi, dovoljno
dugo) vrijedi i dalje.
8.
3. Principi KBT su isti u samostalnoj i

kombiniranoj primjeni.
9.
Literatura
1.
Baxter LR Jr, Schwartz JM, Bergman KS,

Szuba MP, Guze BH, Mazziotta JC et al.
Caudate glucose metabolic rate changes
with both drug and behavior therapy for obsessive-compulsive disorder. Arch Gen
Psychiatry 1992;49:681-689.
40
Brody AL. Saxena, S, Scwartz JM, Stoessel

PW, Maidment K, Phelps ME, Baxter LR.
FDG-PET predictors response to cognitive-behavioral therapy versus pharmacotherapy in obsessive-compulsive disorder.
Psych Res Neuroimaging 1998;84:1-6.
Eng W, Coles ME, Heimberg RG, Safren
SA. Quality of life following cognitive behavioral treatment for social anxiety disorder:
preliminary findings. Depress Anxiety
2001;13:192-193.
Furmark T, Tillfors M, Marteinsdottir I, Fischer H, Pissiota A, Lngstrm B, Fredrikson M. Common changes in cerebral blood
flow in patients with social phobia treated
with citalopram or cognitive-behavioral
therapy. Arch Gen Psychiatry 2002;
59:425-433.
Greist JH. The comparative effectiveness of
treatments for obsessive-compulsive disorder. Bull Meninger Clin 1998;62:A65-81.
Keller MB, McCullough JP, Klein DN,
Arnow B, Dunner DL, Gelemberg AJ et al.
A comparison of nefazodone, the cognitive
behavioral-analysis system of psychotherapy, and their combination for the treatment of chronic depression. N Engl J Med
2000;342:1462-1470.
Nemeroff CB, Heim CM, Thase ME, Klein
DN, Rush AJ, Schatzberg AF et al. Differential responses to psychotherapy versus
pharmacotherapy in patients with chronic
forms of major depression and childhood
trauma. Proc Natl Acad Sci USA 2003;
100:14293-14296.
Schwartz JM, Stoessel PW, Baxter LR Jr,
Martin KM, Phelps ME. Systematic changes in cerebral glucose metabolic rate after
successful behavior modification treatment
of obsessive-compulsive disorder. Arch
Gen Psychiatry 1996;53:109-113.
Tiihonen J, Kuikka JT, Bergstrm KA, Karhu J, Viinamki H, Lehtonen J et al. Single-photon emission tomography imaging
of monoamine transporters in impulsive
violent behaviour. Eur J Nucl Med 1997;
24:1253-1260.
Antidepresivi u lije~enju kroni~ne boli,

onkologiji i palijativnoj medicini
Marijana Bra{
desetlje}u boli, sveobuhvatna briga za

ove bolesnike jedna je od najva`nijih humanih poruka za generacije koje dolaze.
1. UVOD
U suvremenoj se medicini sve vi{e nagla{ava me|upovezanost du{e i tijela u
zdravlju i bolesti pretpostavlja se da }e ovo
stolje}e obiljeìti povratak holisti~kom
pristupu bolesniku. Rezultati brojnih
znanstvenih istraìvanja ukazuju na povezanost izme|u tjelesnih i emocionalnih
simptoma, a nagli razvoj psihoneuroimunologije i genetike stvara pretpostavke za
osmi{ljavanje novih terapijskih koncepata
u lije~enju somatskih bolesti.
Me|upovezanost somatskog i psiholo{kog izrazito je va`na kod bolesnika s
kroni~nom boli, tako da su psihijatri gotovo obvezan dio multidisciplinarnog tima u
centrima za lije~enje boli u svijetu, a edukacija iz medicine boli je samostalna subspecijalizacija ali i sastavni dio specijalizacije iz psihijatrije u brojnim zemljama
{irom svijeta.
Bol je zna~ajan simptom i uzrok patnje i
kod onkolo{kih bolesnika koji se moraju
suo~iti i s brojnim drugim problemima i
strahovima koje sa sobom nosi dijagnoza
karcinoma. Budu}i da su depresivni poreme}aji vrlo ~esti kod onkolo{kih bolesnika
i bolesnika s kroni~nom boli, a uz poznatu
~injenicu da depresija negativno utje~e na
ishod lije~enja ovih bolesnika, izrazito je
va`na racionalna farmakoterapija depresivnih poreme}aja i boli. Kod zna~ajnog
broja onkolo{kih i drugih te{kih bolesnika
potrebno je primjenjivati pravila moderne
palijativne medicine. U tom je kontekstu
cilj ovog rada prikazati osnovne spoznaje o
mjestu antidepresiva u lije~enju kroni~ne
boli, onkologiji i palijativnoj medicini. Na
po~etku novog milenija, u stolje}u uma i
2. KRONI^NA BOL
2.1. Kroni~na bol i psihijatrijski
poreme}aji
Kroni~na bol je psihosomatski poreme}aj s tjelesnom, psihi~kom, socijalnom i
duhovnom komponentom te jedan od najegzaktnijih primjera me|upovezanosti
du{e i tijela u klini~koj medicini. Ovo je
desetlje}e u SAD-u progla{eno Desetlje}em kontrole i istraìvanja boli, a gotovo smo svakodnevno svjedoci novih neurobiolo{kih i farmakoterapijskih spoznaja o
ovom kompleksnom fenomenu (Keefe FJ i
sur., 2004). Bol prema tipu dijelimo na somatsku, visceralnu i neuropatsku. Danas
se bol uz temperaturu, puls, krvni tlak i
frekvenciju disanja smatra petim vitalnim
znakom.
Slu`bena definicija boli Me|unarodnog
udruènja za prou~avanje boli (IASP)
upu}uje na va`nost psiholo{ke dimenzije
boli, nagla{avaju}i da je bol neugodno
osjetno i emocionalno iskustvo, udruèno
s aktualnim ili potencijalnim o{te}enjem
tkiva, ili opisano u vrijeme takvog o{te}enja. (Keefe FJ i sur, 2004). Simptom
boli je naj~e{}i razlog u medicini zbog kojeg se bolesnik obra}a lije~niku za pomo},
povezana je s brojnim medicinskim i kirur{kim stanjima, a pod odre|enim okolnostima postaje bolest sama za sebe (Bouckoms AJ , 1999).
Patofiziologija akutne boli prili~no je
jasna, ali je kroni~na bol jo{ uvijek velika
41
dra`ljivo{}u, umorom, kognitivnim smetnjama, smanjenom seksualnom aktivno{}u, bezna|em, bespomo}no{}u i izbjegavaju}im pona{anjem.
Suvremena literatura sve vi{e ukazuje
na povezanost izme|u depresije i kroni~ne
boli, kako na neurobiologijskoj, tako i na
klini~koj razini, a tek suvremene klasifikacije predstavljaju poku{aj formalne dijagnosti~ke taksonomije (Keefe FJ i sur,
2004). Bol ima veliku va`nost unutar kompleksa simptoma zvanog depresija. Depresija je puno ~e{}a kod pacijenata s kroni~nom boli nego u op}oj populaciji, {to je
potvr|eno brojnim istraìvanjima. S druge
strane, me|u vegetativnim i somatskim
simptomima depresije, bol je na drugom
mjestu, nakon nesanice. Postoje studije
koje podupiru tezu da bol uzrokuje depresiju, jer trenutne depresivne epizode
po~nu nakon po~etka boli (Brown GK.
1990). Me|utim, puno pacijenata s kroni~nom boli ~esto imaju epizode depresije
godinama prije po~etka boli (Katon W,
1985). Postoje pretpostavke o tome da je
depresija kod pacijenata s kroni~nom boli
manifestacija osobnosti, koja je rezultat
ranih razvojnih konflikata krivnje, ljutnje i
mazohizma. S te perspektive gledaju}i,
kroni~na bol je simptom depresije (von
Knorring L i sur, 1983). Bol moè biti konverzivni simptom koji prevenira razvoj jo{
ozbiljnije depresije. Bihevioralne teorije
ukazuju da pacijent s kroni~nom boli mijenja pona{anje i zbog toga ima manje pozitivnih potkrepljenja te postaje depresivan, a kognitivne ukazuju na kognitivne distorzije. Sociolo{ke teorije ukazuju da je u
puno kultura bol prihvatljiviji simptom
nego depresija, pa se depresija manifestira
s kroni~nom boli.
Hipoteza o me|upovezanosti kroni~ne
boli i depresije se danas obja{njava zajedni~kim biokemijskim obilje`jima, kao {to
su uklju~enost noradrenergi~kog i serotoninergi~kog sustava hiperkortizolemija i
subnormalna supresija stvaranja kortizola
u odgovoru na deksametazon (Atkinson
enigma i uklju~uje brojne neurotransmitere (GABA, glutamat, NA, serotonin, neurokinin 1, NO, tvar P, glicin, opioidi itd.).
Stanje kroni~ne boli povezano je sa centralnom senzitizacijom ,gdje stalna aktivacija perifernih neurona u putovima boli
djeluje na neuroplasti~nost ovisnu o aktivnosti. Nova istraìvanja ukazuju da
sami emocionalni poreme}aji mogu uzrokovati ovu centralnu senzitizaciju, tj. da
doga|aj u CNS-u moè pokrenuti doìvljaj
kroni~ne boli, a bez o{te}enja tkiva (funkcionalni somatski sindromi).
U klini~koj praksi postoji znatna me|upovezanost boli i psihi~kih smetnji, pa je
bol mogu} simptom u gotovo svim psihijatrijskim poreme}ajima, a velik broj bolesnika s kroni~nom boli ima i neku od pridruènih psihijatrijskih dijagnoza. Suvremene psihijatrijske klasifikacije uvode i
bolni poreme}aj kao poseban entitet.
Tako MKB-10 razlikuje perzistiraju}i somatoformni bolni poreme}aj (F45.4) u
sklopu somatoformnih poreme}aja, kada
je kod bolesnika prisutna stalna perzistiraju}a mu~na bol koja se ne moè u potpunosti objasniti fiziolo{kim procesima ili
tjelesnim poreme}ajem. Bol se u ovom poreme}aju javlja u svezi s emocionalnim
konfliktom ili psihosocijalnim problemima, koji su dovoljni da se moè zaklju~iti o
njihovom glavnom uzro~nom utjecaju. Za
razliku od boli u sklopu somatoformnog
poreme}aja, MKB-10 opisuje i trajne
promjene li~nosti zbog kroni~ne boli (F
62.8 - Sindom li~nosti s kroni~nom boli.)
(Folnegovi}-[malc V., 1999). DSM-IV
uvodi kategoriju bolnog poreme}aja kao
jednog od pet somatoformnih poreme}aja,
a tako|er opisuje i kroni~ni bolni sindrom
(Kaplan HI , 1998).
Znatan broj bolesnika s kroni~nom boli
razvija i kroni~ni bolni sindrom, koji se
o~ituje intenzivnom boli, patnjom, nagla{enim promjenama u pona{anju, smanjenom aktivno{}u, proreme}ajem spavanja, anksiozno{}u, depresijom, suicidalnim
idejama, socijalnim povla~enjem, raz-
42
umije}e u njihovom optimalnom propisivanju, a osobito u kombinaciji sa analgeticima, gdje su mogu}e neugodne interakcije.
U lije~enju komorbiditetnih psihijatrijskih poreme}aja primjenjuju se psihofarmaci koju su za to ina~e incidirani, ali se
mora paziti na njihovu sigurnost i podno{ljivost, osobito zbog ~injenice da su pacijenti sa kroni~nom boli ~esto starije dobi,
uz ve} prisutne te{ke somatske bolesti, a
~esto uzimaju i niz drugih lijekova, pa su
mogu}e neèljene interakcije.
Op}enito se lijekovi koji se primjenjuju
u lije~enju kroni~ne boli dijele u tri velike
skupine: ne-opioide (kao {to su aspirin i
drugi NSAR-i), opiode i druge narkotike
(prirodne i sintentske), te adjuvantnu
(pomo}nu) terapiju, u koju spadaju antidepresivi, antikonvulzivi, anksiolitici, kortikosteroidi, antihistaminici i dr. Termin
adjuvantni analgetici opisuje one psihotropne lijekove ~ija primarna indikacija
nije bol, ali su analgetici u odre|enim stanjima, a uz to lije~e i psihijatrijski komorbiditet. Psihofarmaci kao adjuvantna terapija postaju sve zna~ajnija skupina lijekova,
korisna kako zbog mogu}eg smanjenja
doza opioida i drugih analgetika, tako i
zbog njihove dokazane efikasnosti u
odre|enim bolnim entitetima, a osobito
kod neuropatske boli i fibromijalgije. Neurobiologija boli sugerira potencijalnu efikasnost antidepresiva u lije~enju kroni~ne
boli. Analgetski efekt antidepresiva primarno je zbog blokade ponovne pohrane
serotonina i noradrenalina, pove}avaju}i
tako njihovu razinu, a time poja~avaju}i
aktivaciju descendentnih inhibitornih neurona, iako su danas poznati i brojni drugi
mehanizmi koji stvaraju antinociceptivni
efekt. Periferne bolne senzacije dolaze u
mozak preko ascendentnih putova prijenosa boli u le|noj mo`dini, a silazni putovi
moduliraju ove signale, inhibiraju prijenos
boli i djeluju kao endogeni analgetski sustav. Serotonin i noradrenalin su klju~ni
modulatori u silaznim putovima boli, uz
va`nu ulogu glutamata, opijatnog sustava i
dr. Abnormalnosti u serotoninergi~kom i
JH i sur., 2004). Silazni putovi modulacije

boli u CNS-u utje~u i na afekt i pa`nju te je
poznato da se bol moè smanjiti putem silaznih inhibitornih putova, u kojima
vode}u ulogu me|u ostalima imaju noradrenalin i serotonin.
Prisutnost depresije pogor{ava ostale
medicinske bolesti, interferira s terapijom i
poja~ava negativan utjecaj na kvalitetu
ìvota bolesnika, uz ve}i intenzitet boli,
duè trajanje boli, manju ìvotnu kontrolu,
kori{tenje pasivnih strategija suo~avanja te
intenzivnim promjenama u pona{anju. Bolesnici s dugotrajnom kroni~nom boli imaju
vi{e suicidalnih ideja, misli i poku{aja. Depresija je naj~e{}a psihijatrijska dijagnoza
kod `rtava suicida (Conwell Y, 1996).
Psiholo{ki mehanizmi povezanosti anksioznosti i kroni~ne boli nisu potpuno
razja{njeni , a uobi~ajene komponente anksioznosti kod bolesnika s kroni~nom boli
su tendencija prema hipervigilitetu i katastrofiziranje (Symreng I, 2004). Nove metode prikaza mozga pokazale su velika
preklapanja aktivnosti pojedinih regija u
mozgu kod anksioznosti i kroni~ne boli
(Symreng I, 2004). Me|u anksioznim poreme}ajima, unazad nekoliko godina sve
su brojnija istraìvanja o povezanosti izme|u PTSP-a (posttraumatskog stresnog
poreme}aja) i kroni~ne boli. Klini~ka
praksa i istraìvanja ukazuju da se kroni~na bol i PTSD ~esto zajedno pojavljuju,
uz negativnu interakciju na tijek, ishod i
lije~enje svakog od njih. Novija istraìvanja ukazuju na intenzivnu bol kao direktni
uzrok PTSP-a , odnosno na neizdrìvu bol
kao traumatsko iskustvo (Otis, J.D, 2003).
2.2. Antidepresivi u lije~enju
kroni~ne boli
U bolesnika s kroni~nom boli, suradni
psihijatar }e primjenjivati psihofarmake
bilo kao adjuvantnu (pomo}nu) analgetsku
terapiju, ili kao specifi~nu terapiju za
lije~enje psihijatrijskog komorbiditeta.
Budu}i da su se odre|eni psihofarmaci pokazali i kao analgetici, potrebno je pravo
43
noradrenergi~kom sustavu koje dovode do

depresije mogu utjecati i na funkcioniranje silaznih inhibitornih putova odnosno
percepciju boli. Stalne su rasprave o tome
da li su antidepresivi inherentno antinociceptivni, da li mogu potencirati opioidnu
antinocicepciju, ili je zapravo oboje to~no.
Brojni ekperimenti ukazuju da antidepresivi mogu inducirati osloba|anje endogenih opioidnih peptida (vaàn delta opioidni receptor), a BDNF (brain-derived neurotrophic factor), koji se pove}ava lije~enjem antidepresivima, utje~e na regulaciju
raspoloènja i percepciju boli.
Osim djelovanja na same putove boli,
komorbidni psihijatrijski poreme}aji
mogu pogor{ati percepciju boli, interferirati s na~inima suo~avanja i uzrokovati dodatni morbiditet. Zato antidepresivi smanjuju bol ako je ona simptom npr. PTSP-a ili
depresije a isto tako smanjuju depresiju
ako je ona nastala zbog boli. Antidepresivi
smanjuju i druge siptome povezane s kroni~nom boli (poreme}aji apetita, spavanja
itd), a koji zna~ajno doprinose cjelokupnom distresu, psiholo{kom morbiditetu i
tjelesnoj onesposobljenosti.
Tricikli~ki antidepresivi (TCA) ~esto se
koriste kod neuropatske boli, ali imaju
brojne nuspojave, kao {to su sedacija, konstipacija, suha usta, retencija urina, posturalna hipotenzija, tahikardija, kardiovaskularne nuspojave itd. Analgetski efekt
TCA neovisan je o prisutnosti depresije,
javlja se uz niè doze i s ranijim nastupom
djelovanja. Brojna istraìvanja i klini~ka
praksa ukazuju na efikasnost tricikli~kog
antidepresiva (TCA) amitriptilina, dok dezipramin i nortriptilin imaju manje nuspojava i u tom smislu su jo{ sigurniji i podno{ljiviji (Ruoff GE , 1996).
Premda su selektivni imnhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) op}enito podno{ljiviji i sigurniji od TCA, oni nisu
tako efikasni u uklanjanju kroni~ne boli
kao TCA, pa njihova primjena ima smisla
samo onda ako je bol simptom u sklopu
depresivnog poreme}aja. Potrebno je pa-
ziti na mogu}e interakcije SSRI s MAO inhibitorima, tramadolom ili triptanima

kako se ne bi razvio centralni serotoninski
sindrom.
Kod kroni~nih bolnih sindroma pra}enih depresijom puno su u~inkovitiji antidepresivi sa dualnim u~inkom na noradrenergi~ke i serotoninske receptore, {to ima
obja{njenje u patofiziologiji boli, jer su
upravo ovi transmiteri va`ni i u patogenezi
depresije i u percepciji boli, obzirom na silaznu kontrolu boli.
Tako novija istraìvanja na ìvotinjama
i ljudima ukazuju da antidepresivi s dualnim djelovanjem (NA, S) bolje smanjuju
bol od onih koji djeluju samo na jedan neurotransmiter. Tako je na primjer venlafaxin obe}avaju}i za pacijente s boli i depresijom ili PTSP-om, a doveo je do zna~ajne
redukcije boli kod pacijenata s dijabeti~kom polineuropatijom i migrenom.
Niè doze venlafaxina su dominantno sa
serotoninergi~kim u~inkom, a vi{e doze s
noradrenergi~kim u~inkom, dok dnevne
doze od 150-225 mg imaju slab do umjeren
analgetski u~inak (30-50% redukcije boli).
Duloksetin, koji je dualni antidepresiv dobro izbalansiran u svim dozama, u~inkovit
je u ublaàvanju kroni~ne boli s dozama
istim onima u lije~enju depresije (Sharma
A i sur, 2000). Tako je duloxetin odobren
od FDA za bolnu dijabeti~ku perifernu neuropatiju, pokazao je efikasnost u fibromijalgiji i dobra je alternativa ostalim antidepresivima (Briley M ., 2004, Leo RJ,2003,
Goldstein DJ i sur,2005)
Mirtazapin (NaSSA) je pokazao efikasnost
u lije~enju fantomske boli i poreme}aja
spavanja (Todd A. i sur,2005); Kao potencijalni antagonist 5-HT2 i 5-HT3 serotoninskog receptora, mirtazapin ima potencijal kao adjuvantni analgetik i antiemetik,
kao blokator H1 receptora djeluje sedativno i poti~e apetit. U manjim dozama (7,5
mg), primarno djeluje na H1 receptore, a u
ve}im na NA. Efikasan je u slu~ajevima terapijski rezistentne depresije, a koristi se i
kod anksioznih poreme}aja, pruritusa,
44
kroni~nih bolnih sindroma, u onkolo{kih

bolesnika itd. Nema antikolinergi~ki u~inak i nuspojave povezane sa serotoninom,
nema adrenergi~ke nuspojave i ne uzrokuje seksualnu disfunkciju. Djeluje i na opioidne receptore (kapa 3 i mu eceptore). Pokazana je efikasnost mirtazapina i u kroni~noj tenzijskoj glavobolji (Bendtsen i
sur,2004), kao i kod fibromijalgije.
nistom naloksonom, {to ukazuje na drugi

mehanizam djelovanja inhibiciju ponovne pohrane NA i S, odnosno zna~ajni doprinos analgetskog djelovanja blokiranjem
nociceptivnih impulsa na spinalnoj razini.
Novije studije ukazuju na efikasnost tramadola u lije~enju neuropatske boli.
Danas je u lije~enju kroni~ne boli naglasak na tzv. racionalnoj polifarmaciji. Integralnim psihijatrijskim lije~enjem, odnosno farmakoterapijom uz psihoterapijske
intervencije, postiè se brì i kvalitetniji
oporavak, manja stopa pogor{anja, uz
smanjenje tro{kova lije~enja. U suvremenom svijetu se prakticira zajedni~ka procjena i lije~enje anesteziologa i psihijatra
(joint clinic) , {to je upravo prihva}anje
jedinstva du{e i tijela, i prirodno prihva}anje prirode boli sa svojom fizi~kom i
psiholo{kom komponentom.
Bupropion (inhibitor ponovne pohrane dopamina i NA) ima dobar analgetski potencijal, jedinstven profil mogu}ih nuspojava,
a pokazao se u~inkovit kod smanjenja
umora u onkolo{kih bolesnika. Modulatori serotonina (trazodon, nefazodon) su korisni u lije~enju nesanice uz izraèn analgetski efekt.
Pokazana je i poja~ana opioidna analgezija uz primjenu antidepresiva, tako da
o~igledno biogeni amini imaju kriti~nu
ulogu u endogenoj modulaciji boli.
Kod dualnih antidepresiva, NA i S
u~inci na le|noj mo`dini su raniji nego u
prefrontalnom korteksu (npr. male doze
amitriptilina su efikasne za lije~enje boli,
niè od onih za depresiju).
S obzirom na veliko preklapanje skupina lijekova koji su se pokazali kao pomo}ni analgetici s onima koji su indicirani
za lije~enje psihijatrijskih poreme}aja,
novi lijekovi (npr. pregabalin, duloxetin)
daju nadu da }e biti mogu}a njihova primjena u istovremenom lije~enju oba poreme}aja. Tako|er je jako zanimljivo djelovanje analgetika tramadola, koji uz opioidno ima i djelovanje na noradrenergi~ke i
serotononske receptore, pa postoje radovi
o njegovom mogu}em antidepresivnom
u~inku, uz odre|ene sli~nosti sa venlafaksinom. (+/-)-Tramadol je sintetski analog
kodeina, centralni analgetik sa slabim afinitetom za opioidne receptore, selektivan
za mu receptore (afinitet za mu receptor je
6000 puta manji od onog koji ima morfin),
sa puno rje|im javljanjem ovisnosti i efikasno{}u kod brojnih bolnih stanja.
Analgetsko djelovanje tramadola samo
je parcijalno inhibirano opioidnim antago-
3. ANTIDEPRESIVI U ONKOLOGIJI
3.1. Psiholo{ki problemi onkolo{kih
bolesnika
Suvremena istraìvanja i klini~ka praksa ukazuju da otprilike polovina onkolo{kih bolesnika ima i razne psihijatrijske/psiholo{ke komorbiditetne poreme}aje koji zahtijevaju optimalnu dijagnostiku i terapiju. Razvoj medicinskih znanosti omogu}ava sve vi{e spoznaja o malignim bolestima, njihovoj etiopatogenezi,
klini~kim slikama i prognozama. Sve je
o~itija i ~injenica da na uspjeh lije~enja ne
utje~u samo po~etni stadij, histolo{ki tip,
stupanj malignosti i na~in lije~enja ve} i
psihi~ki faktori Istraìvanja ukazuju da
pod utjecajem stresa dolazi do slabljenja
obrambenih snaga organizma (prije svega
endokrinolo{koga i imunolo{koga sustava), pri ~emu nije vaàn samo intenzitet
stresora, ve} i sposobnost osobe da se s
njim suo~i (Reiche EM, 2005).
Brojni su istraìva~i i klini~ari analizirali povezanost karcinoma i odre|ene strukture li~nosti, dok s druge strane geni predstavljaju temeljni element u na{oj osobnoj
45
poreme}aja nije zna~ajno ve}a od one u

op}oj populaciji. Suprotno pretpostavkama, pacijenti s uznapredovalim karcinomom manje imaju strah od smrti, a puno je
ve}i strah od nekontrolirane boli, stanja u
kojima }e ostati sami ili ovisni o drugima.
Iskustvo ìvotno ugroàvaju}e bolesti, kao
{to je karcinom, tako|er moè dovesti do
razvoja PTSP-a. Dosta je studija pratilo
razvoj PTSP-a kod bolesnika s karcinomom, a rezultati su vrlo raznoliki i ukazuju
da }e 0-32% pacijenata s karcinomom razviti PTSP. Neki od rizi~nih faktora za razvoj PTSP-a nakon karcinoma uklju~uju:
biv{e iskustvo stresnih ìvotnih doga|aja,
povijest psiholo{kih pote{ko}a, visoku razinu distresa prije postavljanja dijagnoze
karcinoma, suo~avanje putem izbjegavanja, lo{u socijalnu podr{ku, lo{ije tjelesno
funkcioniranje.
Jo{ je Galen uo~io da melankoli~ne
ène puno ~e{}e obolijevaju od karcinoma u odnosu na sangvini~ne. Od toga
vremena pa sve do dana{njih dana istraìva~i i klini~ari poku{ali su objasniti mogu}u povezanost izme|u psiholo{kih faktora, a osobito depresije, i razvoja i progresije karcinoma (Spiegel D. i sur, 2003). Postoji jako puno znanstvenih istraìvanja o
ovoj povezanosti, ~esto s vrlo razli~itim rezultatima i kontradiktornim zaklju~cima.
Postoje sna`ni dokazi o povezanosti karcinoma i depresije, s prevalencijom depresije kod solidnih tumora od 20 do 50%. Oko
25% pacijenata s karcinomom ima ozbiljne depresivne poreme}aje, a kod uznapredovalih stadija i do 77% bolesnika je
depresivno. Istraìvanja ukazuju da su depresivni simptomi povezani s ve}om u~estalo{}u kacinoma i ve}im rizikom za smrt
od karcinoma. Depresija je povezana i sa
slabijom kontrolom boli, lo{ijom suradljivo{}u i manjom èljom za dugotrajnom terapijom. Depresivni simptomi mogu biti
normalna reakcija, psihijatrijski poreme}aj ili tjelesna posljedica samoga karcinoma ili lije~enja. Budu}i da sam karcinom moè uzrokovati anoreksiju, gubitak
biologiji i imaju zna~ajnu ulogu u nastanku

malignih bolesti. Psihi~ke posljedice dijagnostike i lije~enja karcinoma (kirur{ko
lije~nje, kemoterapija, radioterapija, hormonalna terapija) mogu biti izrazito zna~ajne. Na tjelesnoj razini, karcinom moè
uzrokovati zna~ajne promjene u tijelu i
doìvljaju tijela od strane bolesnika. Tip
karcinoma, njegov stupanj, biolo{ke karakteristike i utjecaji lije~enja su va`ni u
razli~itim emocionalnim odgovorima bolesnika. Onkolo{ki bolesnici moraju se suo~iti i s brojnim drugim psiholo{kim problemima, kao {to su emocionalna nestabilnost, neizvjesnost, promjena perspektive o
budu}nosti, prijetnja mogu}om smrti,
osje}aji usamljenosti, napu{tenosti, marginalizacije, stigmatizacije, interpersonalni
problemi, a svi se oni mogu javiti tijekom
razli~itih faza bolesti i tijeka lije~enja s vrlo
razli~itim psiholo{kim posljedicama. Postoje brojni predisponiraju}i faktori za psihijatrijske poreme}aje kod onkolo{kih bolesnika, kao {to su, na primjer, priroda bolesti, utjecaji lije~enja, smanjen fertilitet,
razniorganski faktori, prija{nji stresori i
psihijatrijski poreme}aji, komunikacija s
obitelji itd.
Psihijatrijski/psiholo{ki problemi koji se
uobi~ajeno susre}u kod onkolo{kih bolesnika, prije svega su depresivni poreme}aji, poreme}aji prilagodbe i posttraumatski stresni poreme}aj (PTSP) te ostali
anksiozni poreme}aji, seksualne disfunkcije, kao i delirij i drugi kognitivni poreme}aji. (Kadan-Lottick NS, 2005)
Anksioznost povezana s karcinomom
poja~ava osje}aj boli, interferira sa spavanjem, uzrokuje mu~ninu i povra}anje te
negativno utje~e na kvalitetu ìvota bolesnika (Stark DP, 2000). Ukoliko ostaje nelije~ena, ozbiljna anksioznost moè utjecati i na duljinu ìvota bolesnika. Simptomi
anksioznosti uobi~ajeni su nakon inicijalne dijagnoze karcinoma, tijekom dono{enja odluka o lije~enju, kao i tijekom zabrinutosti o povratku ili progresiji bolesti,
ali stopa potpuno razvijenih anksioznih
46
koji se ne moè lije~iti. Zato je potrebna

stalna edukacija onkologa, uz va`nu ulogu
liaison psihijatra koji }e primjenjivati faramkoterapijske i psihoterapijske intervencije s ciljem lije~enja depresije.
teìne, umor i druge vegetativne simptome, dijagnoza klini~ke depresije vi{e se

povezuje sa psiholo{kim simptomima, kao
{to su socijalno povla~enje, anhedonija, disfori~no raspoloènje, osje}aj beskorisnosti ili krivnje, snièno samopouzdanje i suicidalne misli. Va`no je, dakle, naglasiti da
u procjeni depresivne simptomatologije
postoji rizik od njezina neprepoznavanja
(procjena depresivnih simptoma kao normalne reakcije) ili pretjeranoga dijagnosticiranja (procjena normalnih emocionalnih
reakcija ili simptoma povezanih s karcinomom kao dijela depresije). (Bailey RK i
sur., 2005) Pove}an suicidalni rizik kod
karcinoma povezan je s uznapredovalim
stadijem bolesti, lo{om prognozom, delirijem, neadekvatno kontroliranom boli, depresijom, prija{njim psihijatrijskim lije~enjem, zlouporabom tvari, prija{njim poku{ajima suicida i socijalnom izolacijom.
Kod karcinomskih bolesnika puno su u~estalije pasivne suicialne misli od prave suicidalnosti iako i ona moè biti prisutna u
nekih nesuradljivih bolesnika ili u onih
koji odbiju lije~enje. Postoji nekoliko studija o psihoneuroimunolo{kim mehanizmima i karcinomu. Jo{ su uvijek nejasni i
podaci o povezanosti izme|u poreme}aja
raspoloènja, NK stanica, citokina, razvoja
karcinoma i preìvljenja (Dantzer R,
2005). Pretpostavlja se da psiholo{ki status
utje~e na duìnu preìvljenja kod nekoliko
tipova karcinoma, kao {to su melanom,
neki karcinomi plu}a, karcinom dojke i bubrega, a studije ukazuju da je ovaj utjecaj
vaàn i deset godina nakon dijagnoze.
Utjecaj depresije na mortalitet jo{ nije definitivno potvr|en iako se depresija povezuje s bròm progresijom bolesti (Prieto
JM i sur., 2005) Mogu}i su razlozi neuroimunolo{ke promjene, smanjena suradljivost u lije~enju, promijenjeno pona{anje i
utjecaj depresije na socijalno, radno i obiteljsko funkcioniranje. Najva`nije je u
lije~enju karcinomskih bolesnika ne smatrati depresivni poreme}aj normalnim
pratiteljem karcinoma ili poreme}ajem
3.2. Mjesto antidepresiva u

onkologiji
Unato~ visokoj prevalenciji psihijatrijskih poreme}aja kod onkolo{kih bolesnika, samo je nekoliko studija detaljno istraìvalo {to se zapravo moè u~initi u prevenciji i lije~enju ovih poreme}aja. Klini~ka iskustav ukazuju na potrebu i korisnost antidepresiva u onkologiji za lije~enje anksioznih poreme}aja, poreme}aja
prilagodbe i depreisvni poreme}aja, kao i
za stanja i lijekove koji mogu uzrokovati ili
opona{ati anksioznost ili depresiju. Me|utim, budu}i da su antidepresivi prerijetko testirani u onkologiji, njihova upotreba
je ovisna o progresu klini~kih istraìvanja.
Za lije~enje depresivnih poreme}aja
samo je nekoliko antidepresiva testirano u
onkologiji (mianserin, fluoksetin, reboksetin, mirtazapin). Gotovo uop}e nema studija o u~inkovitosti antidepresiva kod poreme}aja prilagodbe.
Va`no je naglasiti da proinflamatorni citokini mogu stvoriti simptom i pona{anje
bolesti koje je ~esto kod onkolo{kih bolesnika: anksioznost, depresiju, umor, bol,
slabost i kognitivna o{te}enja. Depresija i
anksioznost mogu biti povezani s citokinima odnosno imunoo{kim sustavom. Utjecaj antidepresiva u ovim stanjima treba jo{
ispitivati,a pokazano je npr. da antidepresivi mogu prevenirati ili smanjiti simptome
depresije nakon terapije alfa-interferonom. Nedavno je objavljeno i da interakcije
izme|u CYP2D6 polimorfizama i primjenjenih antidepresiva mogu biti povezane s
promijenjenom aktivno{}u tamoksifena.
Antidepresivi sa slabom inhibicijom
CYP2D6 trebaju se propisivati kako bi se
izbjegle ove situacije. Antidepresivi koji
mogu interferirati s drugim lijekvima koji
se ~esto propisuju (karbamazepin, NSAR
47
svakako i daljnja istraìvanja o u~inku na

prostaglandine odnosno sprje~avanju
mogu}eg pro-kancerogenog u~inka. Epidemiolo{ke studije nisu potvrdile sumnju da
antidepresivi mogu uzrokovati Ca dojke.
Antidepresivi imaju i samostalan analgetski u~inak te uz to poja~avaju djelovanje
narkotika, a tako|er pobolj{avaju spavanje,
apetiti i energiju. Njihovo imunostimulativno i antimikrobno djelovanje moè pomo}i
u rje{avanju infekcija nastalih nakon kemoterapije ili zra~enja. Samanjenje anksioznosti, depresije, i straha od smrti lije~enjem
antidepresivima moè biti jako korisno.
Istraìvanja nagla{avaju da korisnost upotrebe antidepresiva zna~ajno nadma{uje
negativne u~inke (Barriere J i sur, 2008).
itd.) treba primjenjivati s oprezom. Suvremena istraìvanja ukazuju na va`nost antidepresiva u borbi s karcinomom kroz brojne mehanizme, a osobito kroz imunolo{ke
mehanizme. Antidepresivi pomaù u
smanjivanju nuspojava kemoterapije, kao
{to su nesanica, smanjen apetiti, djeluju
analgetiski i lije~e depresivne poreme}aje.
Me|utim, antidepresivi utje~u i na razinu
prostaglandina, za koje se danas zna da reguliraju svaku komponentu stani~ne mikroanatomije i fiziologije, uklju~uju}i organele, citoskelet, proteine, enzime, nukleinske kiseline i mitohondrije. Prostaglandini
su paradoksalno odgovorni za stani~nu
funkciju i disfunkciju. Ekcesivna sinteza
prostaglandina smanjuje imunolo{ko funkcioniranje i moè inducirati nastanak karcinoma (J. Lieb, 2007). Idealni antikarcinozni lijek treba inhibirati stavarnje
prostglandina na na~in da sprje~ava patogenezu karcinoma, a novija istraìvanja
ukazuju da upravo antidepresivi imaju ova
svojstva. Pretpostavlja se antidepresivi imaju potencijal prevencije i direktnog u~inka
na karcinom, kao i brojne druge u~inke kod
onkolo{kih bolesnika (Lieb, 2008). Antidepresivi mogu smanjiti u~estalnost i ozbiljnost valunga kod bolesnika lije~enih kemoterapijom, a venlafaxin se pokazao u~inkovitim u remisiji akutnih neurosenzornih
simptoma nastalih sekundarno nakon kemoterapije oxaliplatinom (Durand, 2003).
Mirtazapin je efikasan u pobolj{anju brojnih simptoma kod bolesnika s karcinomom
(depresija, bol, apetit, tjelesna teìna, agitacija, anksioznost, pobolj{anje kvalitete
spavanja, kvaliteta ìvota, antiemetski
u~inak) (Van Gool i sur, 2007) Inhibitori
MAO deprenil i klorgilin ~uvaju nemaligne
stanice od toksi~nosti ioniziraju}eg
zra~enja i kemoterapije (C.B. Seymour,
2003), a antidepresiv nefazodon moè
sprje~iti povra}anje uzrokovano kemoterapijom (H.R. Khouzam, 1998) Budu}i da je
odgovor na antidepresiv visoko specifi~an,
puno bolesnika zahtijeva multiple poku{aje
prije terapijskog odgovora. Potrebna su
U kontinuiranoj suportivnoj skrbi onkolo{kih bolesnika antidepresivi imaju va`no

mjesto, iako ih onkolozi ~esto ne primjenjuju ili nedovoljno poznaju. Nekoliko novijih studija ukazuju na negativan u~inak depresije na ukupno preìvkljenje onkolo{kih
bolesnika. Lije~enje depresije kod onkolo{kih bolesnika zahtijeva prije svega rano
prepoznavanje simptoma i optinmalnu
primjenu antidepresiva, iako su antidepresivi i va`no terapijsko sredstvo u lije~enju
boli, valunga i drugih simptoma. Efikasnost
antidepresiva u blaìm depresivnim epizodama i u lije~enju umora povezanog s karcinomom jo{ nije dokazana. Psiholo{ki distres povezan s karcinomom pojavljuje se u
vi{e od tre}ine bolesnika. Psiholo{ki faktori
va`ni su u prevenciji karcinoma (povezanost pu{enja i depresije), a sve je jasniji i utjecaj psihijatrijskoga komorbiditeta na pojavljivanje i progresiju bolesti te preìvljavanje. Izrazito je vaàn odnos lije~nika i bolesnika, multidisciplinarni i multimodalni
pristup lije~enju, s va`nom ulogom suradnoga (liaison) psihijatra u svim fazama
procjene i lije~enja individualno skrojenoga prema potrebama bolesnika.
48
4. ANTIDEPRESIVI U PALIJATIVNOJ
MEDICINI
Brojna i kompleska pitanja s kojima se

mora suo~iti bolesnik sa ìvotno ugroàvaju}om bolesti, kao i obitelj koja se mora
prilagoditi na bolest i mogu}u smrt bolesnika, prelaze mogu}nost i stru~nost samo
jednog specijaliste (pruàtelja pomo}i).
Zato se palijativni tim izrazito razlikuje od
tradicionalnog multidisciplinarnog tima
prisutnog u ve}ini medicinskih okru`ja te
bez stroge hijerarhije okuplja razne
stru~njake koji me|uovisno i zajedni~ki
razvijaju programe i ciljeve lije~enja.
U palijativnoj medicini neobi~no je
va`na i sveobuhvatna psihijatrijska skrb
kao nu`na i integralna komponenta, jer
brojna istraìvanja ukazuju da su psiholo{ki simptomi prisutni u istoj mjeri pa i
vi{e nego bol i drugi tjelesni simptomi. Psihijatrijske komplikacije na kraju ìvota
mogu se lije~iti, ali su ~esto neprepoznate i
nelije~ene.
Pravovremena dijagnoza i lije~enje depresije moè pomo}i u boljim mehanizmima suo~avanja bolesnika i obitelji. Psiholo{ki distres o{te}ujue sposobnost bolesnika za komunikaciju, uìvanje i pronalaènje smisla, o{te}uje kvalitetu ìvota
(Grassi L, 1996), poja~ava bol i druge simptome (Breitbart W, 1995), smanjuje sposobnost bolesnika da emocionalno proradi
odvajanje i opra{tanje i uzrokuje nemir
kod ~lanova obitelji i prijatelja (Cassileth i
sur, 1985). Depresija je i najve}i rizi~ni
faktor za suicid i èlju za ubrzanom smr}u
(Akechi i sur, 2002). Iako je depresija dobro dokumentirana kod terminalnih bolesnika, ~esto je neprepoznata i nelije~ena
zbog brojnih barijera (Stiefel FC i sur,
1990). Depresija i drugi poreme}aji raspoloènja prisutni su kod oko 25% terminalnih bolesnika. Nelije~eni poreme}aji raspoloènja imaju zna~ajan negativan utjecaj na bolesnika i njegovu obitelj (Akechi i
sur., 2004).
4.1. Psiholo{ki problemi u

palijativnoj medicini
Ljudski je ìvot jedan i neponovljiv i
svaki ~ovjek ima pravo da ga u dostojanstvu zavr{i. Dostojan zavr{etak omogu}uju
mu postupci i stavovi moderne palijativne
medicine. Imperativ je mnogih vlada financiranje i razvoj plana zdravstvenih aktivnosti koje uklju~uju preventivno, kurativno i palijativno lije~enje. Palijativna medicina je aktivna totalna skrb bolesnika
~ija bolest ne odgovara na kurativno lije~enje. Osnovni je cilj kontrola boli i drugih
simptoma te psiholo{kih, socijalnih i duhovnih problema. Cilj palijativne skrbi je
postizanje najbolje kvalitete ìvota za pacijente i njihove obitelji. Brojni aspekti palijativne medicine primjenjivi su i ranije tijekom bolesti, tako da se danas smatra da
palijativno lije~nje treba obuhvatiti razdoblje od dijagnoze neizlje~ive bolesti do
razdoblja àlovanja nakon smrti bolesnika.
Palijativna skrb nastoji zadovoljiti tjelesna,
psiholo{ka, socijalna i duhovna o~ekivanja
i potrebe, ostaju}i osjetljiva prema osobnim, kulturalnim i religijskim vrijednostima, vjerovanjima i praksi (Kanadska udruga za palijativnu skrb, 1995).
Palijativna skrb je osnovno ljudsko pravo na zdravstvenu za{titu, a kao integralan
dio zdravstvenih slu`bi ima zadatak posti}i
i odràti najbolju mogu}u kvalitetu ìvota
te{kih bolesnika. Organizacija palijativne
medicine potrebna je na svim razinama
zdravstvene za{tite (ku}ni posjeti palijativnog tima, bolni~ki palijativni timovi, ustanove za palijativnu medicinu, klinike,
odjeli, hospiciji i dr.), a vi{e od 120 zemalja
u svijetu imarazli~ite modele organizirane
palijativne medicine. U Hrvatskoj jo{ ne
postoji nijedna ustanova za palijativnu medicinu iako je ovo podru~je regulirano Zakonom o zdravstvenoj za{titi jo{ iz 2003.
godine.
Psihijatar kao klini~ar i dio tima treba

lije~iti psihijatrijske komorbiditetne poreme}aje integralnim pristupom, u smislu
kombinacije farmakoterapijskih, psihote-
49
ke. Depresivni se poreme}aji mogu lije~iti

i kod terminalnih bolesnika.
rapijskih i socioterapijskih intervencija,

ali i uz va`nu ulogu u rje{avanju socijalnih,
eti~kih, pravnih i duhovnih pitanja koji
kompliciraju skrb umiru}eg bolesnika. Psihijatar pomaè bolesniku i da se nosi sa egzistencijalnom krizom povezanom sa terminalnom dijagnozom, kao i u rje{avanju
mogu}ih konflikata izme|u bolesnika, obitelji i osoblja, kako otvaranjem putova komunikacije, tako i pomaù}i obitelji da se
nosi sa sna`nim emocijama povezanim sa
umiranjem voljene osobe. Va`na je uloga
psihijatra i u podu~avanju osoblja o psiholo{kim pitanjima uklju~enim u brigu o
umiru}em bolesniku te uz spomenuti rad
sa samim osobljem na njihovim mogu}im
psiholo{kim problemima. Izrazito su
va`ne psihoterapijske intervencije za bolesnike i obitelji koje doìvljavaju anticipatorno àlovanje.
Depresija se u tih bolesnika ~esto ne
prepoznaje zbog pretpostavke da je to prirodna reakcija na bolest, ili se povezuju
tjelesni simptomi samo s tjelesnom
bole{}u. Pacijenti ~esto ne govore o depresivnim simptomima, a naàlost i zna~ajan
broj lije~nika pacijente ne pita o ovim problemima. Osobito su vulnerabilni pacijenti
u uznapredovalom stadiju bolesti kada velik broj njih ima depresivne simptome, uz
~esto prisutan delirij i intenzivnu bol. Tako
je kod uznapredovalih stadija i do 77% onkolo{kih bolesnika depresivno. Pove}an
suicidalni rizik kod ovih bolesnika povezan
je s uznapredovalim stadijem bolesti,
lo{om prognozom, delirijem, neadekvatno
kontroliranom boli, depresijom, prija{njim psihijatrijskim lije~enjem, zlouporabom tvari, prija{njim poku{ajima suicida
i socijalnom izolacijom. Prvi korak u procjeni i lije~enju depresije je kontrola boli,
jer je nelije~ena bol glavni rizi~ni faktor za
depresiju i suicid me|u bolesnicima s karcinomom (Breitbart W, 1990) ak 60-90%
bolesnika s karcinomom trpi zbog boli tijekom zadnje godine ìvota a vi{e od 90%
pacijenata s karcinomskom boli dobro odgovori na jednostavne analgetske postup-
4.2. Mjesto antidepresiva u

palijativnoj medicini
Antidepresivi imaju izrazito va`no mjesto u palijativnoj medicini. Osim {to se primarno koriste njihova antidepresivna i
analgetska svojstva, koriste se i kao sedativi/hipnotici, anksiolitici i antipanici
(Block, 2000). Upotreba antidepresiva u
lije~enju depresije i anksioznih poreme}aja nedovoljno je istraìvana u palijativnoj medicini (Miller i sur., 2006). U propisivanju antidepresiva va`no je naglasiti
pote{ko}e u dijagnosticiranju depresije
kod te{ko bolesnih somatskih bolesnika, a
zbog preklapanja tjelesnih i psihi~kih simptoma. Ovisno o metodologiji, istraìvanja
ukazuju na u~estalost depresije kod 8-20%
palijativnih bolesnika, a kod 30-50% ovih
bolesnika dijagnoza ostaje neprepoznata.
Prilikom primjene antidepresiva i drugih
lijekova, potrebno je provjeriti renalnu i
hepatalnu funkciju te provjeriti koje sve
ostale lijekove pacijent uzima. U lije~enju
depresije gotovo su svi antidepresivi podjedanako efikasni u adekvatnim dozama
(oko 60-70% efikasnosti nakon 4 tjedna)
te gotovo svi imaju odgo|en po~etak klini~kog djelovanja i manju efikasnost kod
reaktivnih depresija. Me|utim, antidepresivi se razlikuju po svojim dodatnim djelovanjima i profilu nuspojava, pa se u okru`ju paljativne medicine posebno stavlja
naglasak na izbor antidepresiva sukladan
profilu nuspojava i dodatnim u~incima
osim antidepresivnog.
[to se ti~e tricikli~kih antidepresiva
(TCA), kod tjelesnih bolesnika potrebne
su niè doze, a po~etna doza mora biti
mala uz postupno i polaganu titraciju. Preporu~uje se davanje lijeka nave~er zbog
njihovog sedativnog u~inka. Nuspojave
uklju~uju sedaciju, antikolinergi~ke efekte, ortostatsku hipotenziju, kardiovaskulatnu toksi~nost i neke interakcije s drugim
lijekovima (npr. cimetidin poja~ava razinu
50
presiva iz svake skupine, a pacijente kod

kojih ne dolazi do pobolj{anja upu}uju psihijatru. Op}enito je u propisivanju lijekova kod ovih bolesnika va`na racionalna polifarmacija, kako se pri ~esto istovremenom propisvanju opioidnih analgetika, citostatika i drugih lijekova ne bi dogodile
zna~ajnije nuspojave.
TCA u krvi).U palijativnoj medicini TCA

~esto ne}e biti lijek izbora, jer }e npr. jo{
vi{e poja~avti opstipaciju nastalu nakon
davanja opijatnih analgetika ili }e poja~avati konfuziju kod ve} te{kih tjelesnih
bolesnika. Ponekad se propisuju upravo u
cilju sedativnog i anksioliti~kog u~inka.
Selektivni inhibitori ponovne pohrane
serotonina se ~esto propisuju kod palijativnih bolesnika, uz prilagodbu doza tjelesnom stanju bolesnika. Npr. fluoksetin ima
vrlo dug poluìvot i ~esto se daje 20 mg
dnevno ali ~ak i svaki drugi dan u slu~aju
zna~ajne jetrene disfunkcije ili jako kahekti~nog bolesnika. Iako se ~esto dobro podnose, uz SSRI su tako|er pojavljuju i
neèljene nuspojave (subjektivni osje}aj
agitacije kod ve} anksioznog bolesnika,
mu~nina, gubitak apetita, nesanica itd.)
Ponekad uzrokuju i EPS pa ~esto nisu dobri kod bolesnika encefalopatijom povezano s HIV-om. Osobito se nagla{ava da su
paroxetin i sertralin dobro tolerirani od
strane terminalnih bolesnika jer imaju
manje aktivnih metabolita koji se mogu
akumulirati. SSRI i TCA su temelj lije~enja depresivnih terminalnih bolesnika, a
osobito su korisni kod ozbiljno bolesnih
koji ne mogu sudjelovati u psihoterapijskim intervencijama.
Tianeptin (modulator glutamata) se pokazao dobro podno{ljivim i sigurnim kod
ovih bolesnika. Moklobemid (RIMA) se
90% izlu~uje bubregom pa je dobar za bolesnike s uznapredovalom jetrenom bolesti.
Budu}i da su lijekovi uglavnom dobro
podno{ljivi, stru~njaci preporu~uju da klini~ari zapo~nu s lije~enjem depresije {to
ranije, a pokazano je da su antidepresivi
bili u~inkoviti kod vi{e od 80% bolesnika
(Block, 2000). Iako nema kontroliranih
studija o efikasnosti kombinirane terapije,
ve}ina stru~njaka preporu~uje pristup koji
kombinira suportivnu psihoterapiju, edukaciju bolesnika i obitelji te antidepresive.
U palijativnim centrima naj~e{}e su specijalisti upoznati s profilom nekoliko antide-
5. ZAKLJUÂK
Psihijatar kao vaàn dio tima u sklopu
multidisciplinarnog pristupa lije~enju bolesnika s kroni~nom boli i onkolo{kih bolesnika mora izvr{iti detaljnu procjenu bolesnika, uz integralno psihijatrijsko lije~enje
u smislu kombinacije farmakoterapijskih,
psihoterapijskih i socioterapijskih intervencija. Cilj je lije~enja smanjenje boli, redukcija psihijatrijskog komorbiditeta te
sveobuhvatna pomo} bolesniku u cilju
lak{eg no{enja s problemima s kojima je
suo~en. Tako|er, suradni psihijatar ostalim ~anovima tima mora pomo}i u razumijevanju psiholo{ke dimenzije boli ili karcinoma kod svakog pojedinog bolesnika, uz
edukaciju ostalih zdravstvenih profesionalaca o odre|enim terapijskim intervencijama koje oni sami kasnije mogu provoditi.
Literatura
1.
2.
3.
4.
51
Akechi T, Okamura H, Nishiwaki Y, et al:

Predictive factors for suicidal ideation in
patients with unresectable lung carcinoma:
A 6-month follow-up study. Cancer
95:1085-1093, 2002
Akechi T, Okuyama T, Sugawara Y, et al.:
Major depression, adjustment disorders,
and post-traumatic stress disorder in terminally ill cancer patients: Associated and
predictive factors. J Clin Oncol. 2004; 22:
1957-1965.
Atkinson JH, Meyer JM, Slater MA. Principles of Psychopharmacology in Pain Treatment. U:Dworkin RH, Breitbart WS:
Psychosocial Aspects of Pain: A Handbook
for Health Care Providers. IASP Press, Vol
27, Seattle, 2004: 231-260.
Bailey RK, Geyen DJ, Scott-Gurnell K, Hipolito MMS, Bailey TA, Beal JM :Under-
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17. Grassi L, Indelli M, Marzola M, et al: Depressive symptoms and quality of life in
home-care-assisted cancer patients. J Pain
Symptom Manage 12:300-307, 1996
18. Kadan-Lottick NS, Vanderwerker LC,
Block SD, Zhang B, Prigerson HG
:Psychiatric disorders and mental health
service use in patients with advanced cancer. Cancer 2005, 104(12):2872-81
19. Kaplan HI, SadockBJ: Synopsis of
Psychiatry, 8th Ed., 1998, Lippincott Williams & Wilkins: 629-645.
20. Keefe FJ, Rumble ME, Scipio CD, Giordano LA, Perri LM. Psychological Aspects of
Persistent Pain: Current State of the Science, Invited Comentary, The Journal of
Pain, 2004; 5(4):195-211.
21. Khouzam HR, Monteiro AJ, Gerken ME.
Remission of cancer chemotherapy-induced emesis during antidepressant therapy
with nefadazone, Psychosom Med (1998),
p. 60.
22. von Knorring L, Perris C, Eisemann M, et
al. Pain as a symptom in depressive disorders. II. Relationship to personality traits
as assessed by means of KSP. Pain
1983;17:377-384.
23. Symreng I, Fishman SM. Anxiety and Pain.
Pain Clinical Updates,IASP, 2004; 12(7).
24. Leo RJ, Barkin RL: Antidepressant use in
chronic pain management: Is there a role
for duloxetine? Prim Care Comp J Clin
Psychiatry. 2003; 5: 118-123.
25. Lieb J. Antidepressants, prostaglandins and
the prevention and treatment of cancer,
Med Hypotheses 69 (2007), pp. 684689.
26. Lieb J. The multifaceted value of antidepressants in cancer therapeutics. , January
2008, Pages 172-174
27. Miller K, Adams S, Miller M. Antidepressant medication use in palliative care. American Journal of Hospice and Palliative Medicine, Vol. 23, No. 2, 127-133 (2006)
28. Otis, J.D., Keane T.M., Kerns R.D. An examination of the relationship between chronic pain and post-traumatic stress disorder,
Jorunal of Rehabilitation Research and
Development, 2003; 40: 397-406.
29. Prieto JM, Atala J, Blanch J, Carreras E,
Rovira M, Cirera E, Espinal A, Gasto C
Role of Depression as a predictor of mortality among cancer patients after stem-cell
transplantation. J Clin Oncol 2005,
23:6063-6071.
standing and treating depression among

cancer patients. Int J Gynecol Cancer 2005,
15:203-208;
Barrire J, Cherikh F, Pringuey D, Milano
G, Ferrero JM. Antidepressants in oncology: issues and clinical perspectives. 2008
Nov;95(11):1103-1
Bendtsen L, Jensen R. Mirtazapine is effective in the prophylactic treatment of chronic tension-type headache. Neurology
004;62:1706-1711
Block SD: Assessing and managing depression in the terminally ill patient. Ann Intern
Med. 2000; 132: 209-218.
Bouckoms AJ. Chronic Pain: Neuropsychopharmacology and Adjunctive
Psychiatric Treatment. U: Rundel J, Wise
M: Textbook of Consultation-Liaison
Psychiatry, American Psychiatric Press Inc,
Washington, 1999; 41:1006-1036;.
Breitbart W. Cancer pain and suicide. In:
Foley KM, Bonica JJ, Ventafridda V, eds.
Advances in Pain Research and Therapy.
New York: Raven; 1990.
Breitbart W, Bruera E, Chochinov H,
Lynch M. Neuropsychiatric syndromes and
psychological symptoms in patients with
advanced cancer J Pain Symptom Manage.
1995;10:131-41.
Cassileth BR, Lusk EL, Strouse TB, et al: A
psychological analysis of cancer patients
and their next-of-kin. Cancer 55:72-76,
1985
Conwell Y, Duberstein PR, Herrmann JH,
et al: Relationship of age and axis I diagnoses in victims of completed suicide: a
psychological autopsy study. American Journal of Psychiatry 153:1001-1008, 1996.
Dantzer R :Somatization: A psychoneuroimmune perspective. Psychoneuroendocrinology 2005, 30:947-952.
Durand JP, Brezault C , Goldwasser F. Protection against oxaliplatin acute neurosensory toxicity by venlafaxine, Anticancer
Drugs 14 (6) (2003), pp. 423425.
Folnegovi}-[malc V. MKB-10 klasifikacija
mentalnih porem}aja i poreme}aja
pona{anja - klini~ki opisi i dijagnosti~ke
smjernice; Hrvatsko izdanje, Medicinska
naklada, Zsagreb, 1999, str 140.
Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, et al.: Duloxetine vs. placebo in patients with painful
diabetic neuropathy. Pain. 2005; 116(1-2):
109-118.
52
hibitors l-deprenyl and clorgyline protect

nonmalignant human cells from ionizing
radiation and chemotherapy toxicity, Br J
Cancer 89 (10) (2003), pp. 19791986.
34. Spiegel D, Giese-Davis J :Depression and
cancer: mechanisms and disease progression. Biol Psychiatry 2003, 54:269-282.
35. Stark DP, House A. Anxiety in cancer patients. Br J Cancer 2000; 83: 1261-7
36. Stiefel FC, Kornblith AB, Holland JC.
Changes in the prescription patterns of
psychotropic drugs for cancer patients during a 10-year period Cancer. 1990;
65:1048-53.
30. Reiche EM, Morimoto HK, Nunes SM

:Stress and depression-induced immune
dysfunction: implications for the development and progression of cancer. Int Rev
Psychiatry 2005, (6):515-27.
31. Saarto T, Wiffen PJ: Antidepressants for
neuropathic pain. Cochrane Database Syst
Rev. 2005(3)CD005454
32. Saiz-Ruiz J, Ibanez A, Diaz-Marsa M, et al.:
Efficacy of venlafaxine in major depression
resistant to selective serotonin reuptake inhibitors. Prog Neuropsychopharmacol Biol
Psychiatry. 2002; 26(6): 1129-1134.
33. Seymour CB, Mothersill C, Mooney R, Moriarty M,Tipton F. Monoamine oxidase in-
53
Odnos lije~nik-bolesnik i lije~enje

lijekovima
Rudolf Gregurek
ga najrazli~itijih dru{tvenih obveza i zadataka. U toj dimenziji krije se mogu}a dobit

od bolesti, o ~emu svakako treba voditi
ra~una. Me|utim, bolest je pra}ena s nizom stresogenih situacija koje u zna~ajnoj
mjeri mijenjaju kvalitetu ìvota bolesnika,
njegove najbliè okoline, ali i medicinskog
tima koji sudjeluje u lije~enju.
Odnos bolesnik-lije~nik ima mno{tvo
razli~itosti, ali u osnovi je karakteriziran
osobnostima i lije~nika i bolesnika. Predispozicija za reakcije osoba u odnosu na
druge osobe ugra|ena je u njihove osobnosti. înitelji koji stvaraju predispoziciju
za odre|enu reakciju jesu njihova pro{lost
i sada{njost. Sudjeluju, dakle, svi ~initelji
njihove osobnosti, problemi koji izviru iz
ostataka njihovih simbiotskih veza, separacijskih strahova te objektnih odnosa, odnosno odnosa s drugim osobama (Balint,
1960.).
Bolesnik je osoba koja traì pomo} ili

osoba za koju se traì pomo}. Nema o{tre
granice izme|u zdravlja i bolesti. Svaki
~ovjek ima neke smetnje i pote{ko}e. Od
ro|enja po~inju procesi starenja i propadanja organizma. O integraciji somatskih,
psihi~kih i socijalnih faktora ovisit }e kada
}e i kako do}i do simptoma ili znakova koji
}e osobu natjerati da traì pomo}, odnosno da za nju bude traèna pomo}. Kako
}e se bolesnik odnositi prema svojoj bolesti, koje }e biti vode}e emocije u njegovoj
reakciji na bolest, da li }e je odbiti ili prihvatiti, ponajprije ovisi o razvoju njegove
li~nosti. Isto tako, va`nu ulogu u odnosu
bolesnika prema bolesti ima njegova obitelj; koliko }e obitelj pomagati ili odmagati
u aktivnom stavu bolesnika prema bolesti
ovisi ponajprije o emocionalnim odnosima
unutar obitelji. Bolest jednog ~lana remeti
ravnoteù u obitelji i dovodi do brojnih
emocionalnih reakcija me|u ~lanovima
kojima bolest jednog ~lana moè biti samo
povod. Ne smije se zaboraviti niti ulogu
lije~nika, emocionalnog odnosa izme|u
bolesnika i lije~nika, koji se tako|er realizira kroz me|uljudske odnose i koji predstavlja vaàn oblik me|uljudskog razumijevanja (Gregurek, 2006.).
U osnovi, bolest naru{ava individualnu
psiholo{ku ravnoteù time {to zna~i prijetnju ili gubitak, time {to ugroàva osnovne
izvore i putove gratifikacije i tako aktualizira intrapsihi~ke konflikte. Ne treba zaboraviti niti da u odre|ivanju individualnog zna~enja bolesti sudjeluju i oni aspekti
bolesti koji proizlaze iz socijalne uloge bolesnika. Naime, socijalna uloga bolesnika,
izme|u ostalog, osloba|a bolesnika obveze izvr{avanja dosada{nje uloge, po{te|uje
Osnovne spoznaje o psiholo{kim proìvljavanjima bolesnika kao i spoznaje o odnosu lije~nik-bolesnik vrlo su va`ne za cjelokupan medicinski pristup svakom bolesniku. Od lije~nika se o~ekuje da uz lije~enje osnovne, organske bolesti koristi i
psihoterapijski pristup koji je pomo}no, ali
zna~ajno terapijsko sredstvo. Kako je odnos lije~nik-bolesnik rezultat me|usobnog
djelovanja tri dinami~ka sustava koji ~ine:
bolest pacijenta, osobna reakcija bolesnika
na bolest i lije~nika te reakcije lije~nika na
bolesnika i njegovu bolest, zadatak je lije~nika da prate}i ovaj odnos, otkloni nastale poreme}aje u ovim sustavima, da bi
terapijski cilj, a to je uspje{no lije~enje bolesnika, bio {to potpunije postignut.
55
cije, pobu|ene verbaliziranjem i vladanjem bolesnika. Protuprijenos ne treba

smatrati samo nu`nim zlom. Ako je
lije~nik sposoban svoje reakcije prepoznati i nadzirati, te posebice ako mu one omogu}uju prepoznavanje zbivanja u bolesnika, protuprijenos zapravo postaje pomo} u
terapijskom odnosu. U odnosu bolesnika i
~lanova tima bolesnik doìvljava lije~nike
kao autoritativne, gotovo magi~ne, li~nosti. Taj stav bolesnika moè u lije~nicima
pobuditi fantazije svemo}i, {to se nepovoljno odraàva na lije~enje ako ih se ne prepozna (Gregurek, 2007.). Slabije motivirani bolesnici frustriraju lije~nike, pa ovo
treba prepoznati i poku{ati otkloniti.
Kontratransfer je uvijek prisutan u
ve}em ili manjem stupnju u svakom terapijskom odnosu i kod svakog lije~nika - terapeuta. Lije~nik ne moè potpuno eliminirati vlastite kontratransferne osje}aje,
kao {to ni pacijent ne moè eliminirati svoje transferne osje}aje (Kernberg, 1965. i
1981.). Radi toga lije~nik mora imati stav
tolerancije, ~ak i znatièlje prema osje}ajima sa svoje strane. Zadatak lije~nika nije
da nema takve osje}aje, nego da ih bude
svjestan, primijeti ih, istraì njihovo zna~enje, ograni~i njihov negativni u~inak u
radu s pacijentom i da ih, ako je mogu}e,
upotrijebi kao terapijsku prednost.
Lije~nik mora nau~iti ne samo tolerirati
neugodne kontratransferne osje}aje prema pacijentima i prepoznavati ih kao neizbje`ni dio terapijskog odnosa, nego mora i
cijeniti kontratransfer kao vaàn medij komunikacije izme|u lije~nika i pacijenta
koji moè dovesti do terapijskog pomaka,
ali isto tako, ako ostane neprepoznat,
moè zna~ajno omesti terapijski proces
(Racker, 1957.). Na taj na~in lije~nik prilazi svojim kontratransfernim mislima, osje}ajima i fantazijama sa stavom strpljivosti i
znatièlje, a ne s osje}ajem krivnje i srama
(Agell, 2003.).
Psihijatrija je medicinska grana koja objedinjava biolo{ke i psiholo{ke poglede i u
dijagnostici i u lije~enju. Izazov u objedin-
Uo~ljivo je da svi bolesnici, bez iznimke,

regrediraju do odre|ene razine. Ponovno
proìvljene emocije iz ranog djetinjstva
sada se usmjeruju prema lije~nicima i ~lanovima tima, {to daje naznake prijenosnih
reakcija. Sve pojave regresije koje se zapaàju u ovakvoj situaciji doimaju se kao
dje~je pona{anje. Moèmo zaklju~iti da je
regresija neminovnost svake terapijske situacije. Intenzitet njezine pojave i oblici
ovisit }e o bolesniku i ~lanovima tima koji
strukturiraju terapijsku situaciju. Situacija
terapijskog postupka je vrlo zamr{ena
zbog pojave mnogostrukih transfernih odnosa izme|u bolesnika i ~lanova tima, o
~emu treba voditi ra~una.
Najve}i broj bolesnika ima prema
lije~niku pozitivan transferni (prijenosni)
odnos. Takav odnos ima svoje korijene u
ranom odnosu dijete-roditelji. U bolesti,
svaki ~ovjek doìvljava psiholo{ku regresiju, te od lije~nika koji mu pruà konkretnu
medicinsku pomo} o~ekuje i emocionalnu
podr{ku i razumijevanje. Zbog toga je psiholo{ka priprema bolesnika, ali i edukacija
~lanova medicinskog tima od velike va`nosti.
Elementi kvalitetnog terapijskog pristupa postiù se kreiranjem me|usobnog
ozra~ja razumijevanja i povjerenja pri
prvom pregledu i tijekom procesa dijagnosticiranja, obrade i lije~enja. Zainteresiranost za verbalnu komunikaciju s bolesnikom, i za ono na {to se tuì, koliko trpi, {to
ga brine va`ni su elementi terapijskog pristupa. Isto tako strpljivo slu{anje bolesnika i uvaàvanje njegovih patnji, uo~avanje
da bol {to ga bolesnik doìvljava ili pak
fizi~ka i psihi~ka nelagoda imaju zna~ajan
odraz na odnos bolesnik-lije~nik, kao i
kontinuirano pra}enje razvoja odnosa bolesnika i lije~nika i obrnuto. No, na kraju
ne smije se zaboraviti analizirati i pratiti
reakcije okoline na bolesnikove tegobe i
reakcije bolesnika na okolinu.
Kao {to se u svakom terapijskom odnosu javljaju prijenosne reakcije, redovito se
i u lije~niku javljaju protuprijenosne reak-
56
dio lije~nika kojeg uvijek ima na taj na~in

uz sebe, ali isto tako moè biti i suprotno,
odnosno bolesnik moè lijek osjetiti kao
znak lije~nikova udaljavanja. U razvijanju
dobrog terapijskog odnosa s pacijentom
od bitnog je zna~enja njegova dobra obavije{tenost o efektima lijeka, njegovim nuspojavama, a posebno pruànje mogu}nosti pacijentu da terapeuta upozna sa strahovima i fantazijama koje je uzimanje lijeka kod njega pokrenulo (Krupnick, 1996.).
Posebno je zna~ajno da ~ak oko 50% bolesnika u ambulantnom lije~enju ne uzima
lijekove koji su mu propisani, pa u tom
kontekstu paralelni psihoterapijski pristup
moè pomo}i u primjerenijem uzimanju
ordinirane terapije.
Kombiniranje lijekova i psihoterapije
dovodi do sloène situacije u kojoj su od
bitnog zna~enja: bolesnik, psihoterapeut,
lijek i sociokulturna sredina, a sve te ~initelje treba dobro poznavati. Lijekovi se danas propisuju ~e{}e nego je to potrebno,
zbog nedovoljnog psihoterapijskog iskustva, preoptere}enosti psihijatara i nedostatka strpljenja, nemogu}nost da se sa~eka ho}e li podr{ka upu}ena egu tijekom
psihoterapijskog procesa, uz pacijentovu
unutra{nju snagu, biti dovoljna za razrije{enje krize (Kernberg, 1981.).
Me|utim, danas je evidentno da sam lijek i cijelokupni napredak u medicini ne
dovodi do adekvatnih rezultata bez pristupa u lije~enju koji podrazumijeva i uklju~uje kako edukaciju bolesnika (psihoedukacija) tako i rad s obitelji bolesnika, pa
~ak i sa {irom zajednicom.
Brojne su klini~ke studije pokazale kao
najefikasniji pristup kombinaciju farmakoterapije i psihoterapije. Primjerice, kolaborativno istraìvanje Nacionalnog instituta za mentalno zdravlje SAD-a pokazalo
je izuzetan zna~aj dobre terapijske alijanse
na uspjeh lije~enja depresije, ali isto tako
ovo istraìvanje ukazalo je i na va`nost dobre terapijske alijanse na zavr{ni ishod
kako farmakoterapijskog tako i psihoterapijskog pristupa (Blatt, 1995.). Posebno je
javanju psiholo{kog i biolo{kog razumijevanja pacijenta je znatan. [irina psihijatrije kao medicinske grane zahtijeva od psihijatara znanje o neurotransmiterima, najnovijim psihofarmakolo{kim agensima i o
granici izme|u genetike i okoline. U isto
vrijeme psihijatri moraju biti upoznati s intrapsihi~kim sukobima, obrascima odnosa
i psiholo{kim zna~enjima simptoma (Gabbard, 1996.).
Biologijski pristup u terapiji du{evnih
poreme}aja koristi se brojnim biolo{kim
metodama lije~enja kao {to su psihofarmakoterapija, elektrokonvulzivna terapija, deprivacija spavanja, terapija svjetlom,
kronoterapija, itd. U potrazi za biolo{kom
osnovom du{evnih poreme}aja upotrebljavaju se razli~ite metode i postignu}a mnogih drugih znanosti (Gabbard, 2000.).
Ambivalenciju prema lijekovima ne
vi|a se samo kod psihoti~nih pacijenata,
ve} je ona op}e prisutna, a izraèna je ve}
u djetinjstvu u odnosu na hranu, na tvari
koja se unose u tijelo. Tako tvari koje se
unose u organizam mogu predstavljati
opasnost, kao otrov, lo{a hrana ili, nasuprot tome, mogu predstavljati izvor ìvota
i snage. U odnosu prema tome tko hranu
daje i u kakvoj situaciji, ovi suprotni stavovi u razli~itim oblicima mogu se kod iste
osobe smjenjivati. Svakako da su ovi stavovi u dobrom dijelu nastali u toku razvijanja
objektnih odnosa i odraàvaju rane odnose s objektom. Ne{to kasnije u na{e stavove prema uno{enju hrane i drugih tvari
utje~u vjerovanja i pona{anja obiteljske
grupe. Na stav prema lijekovima utje~e i
strah od o~uvanja osobne autonomije i
kontrole tjelesnog i psihi~kog statusa.
Propisivanje lijekova moè imati brojna
zna~enja, a jedno od zna~enja moè biti i
doìvljaj lijeka kao poklona i brige za bolesnika. Va`no je poznavanje bolesnika i
njegova odnosa prema lijekovima, {to
moè zna~iti i mogu}nost da je lijek koji je
prepisan ve} poznat bolesniku iz obiteljske
ili neke druge relacije. Neki bolesnici vide
lijek kao brigu lije~nika za njega, ili kao
57
4.
va`no naglasiti da je kombinacija psihoterapije i farmakoterapije daleko prihvatljivija i zna~ajno smanjuje opasnost od prekidanja svakog pojedina~nog terapijskog
pristupa (de Jonghe, 2000., de Jonghe,
2001.).
Psihoterapija i farmakoterapija nisu
konkurentni oblici lije~enja ve} se uzajamno nadopunjuju i proìmaju. Psihofarmaci
pro{iruju indikaciju za psihoterapiju, ali
istovremeno nu`no je poznavanje farmakolo{kih karakteristika lijeka kao i njihovo
psiholo{ko zna~enje za bolesnika. Kombiniranje lijekova i psihoterapije dovodi do
sloène situacije u kojoj su od bitnog
zna~enja: bolesnik, psihoterapeut, lijek i
sociokulturna sredina, a sve te ~initelje treba dobro poznavati (Rosse, 2005.).
Svaki terapijski pristup ima svoju biopsihosocijalnu osnovu. Lijekovi imaju svoj
psiholo~ki u~inak, kao {to psihoterapija
ima svoje biolo{ke korelate. Dapa~e, psihodinamska psihoterapija i farmakoterapija mogu imati sinergisti~ki efekt kreiraju}i bolji zavr{ni u~inak.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Literatura
1.
2.
3.
13.
Agell, I, Kumar M. An attachment in liaison

psychiatry for hospital doctors. Br Med J.
2003; 326(7403):s207.
Balint, M. The Doctor, his Patient and the
Illness. Pitman, London, 1960.
Blatt, S.J., Quinlan, D.M., Pilkonis, P.A.,
Shea, M.T.: Impact of Perfectionism and
Need for Approval on the Brief Treatment
of Depression: The National Institute of
Mental Health Treatment of Depression
Collaborative Research Program revisted.
J Consult Clin Psychol 1995; 63: 125-142.
14.
58
de Jonghe P, Huyse, F.J, Ruinemans, G.M,

Stiefel, F.C, Lyons, J.S, Slaets, J.P. Timing
of psychiatric consultations: the impact of
social vulnerability and level of psychiatric
dysfunction.
Psychosomatics
2000;
41:505-11.
de Jonghe, F., Kool, S., van Aalst, G., Dekker, J., Peen, J. Combining Psychotherapy
and Antidepressants in the Treatment of
Depression. J Affect Dis 2001; 64: 217-229.
Gabbard, G.O. A Neurobiologically Informed Perspective on Psychotherapy. Br J
Psychiatry 2000; 177: 117-122.
Gabbard, G.O., Godwin, F. Clinical
Psychiatry in Transition: Integration Biological and Psychosocial Perspectives. In: Review of Psychiatry, American Psychiatric
Press, 1996.
Gregurek, R. Psihoterapija depresije. Medicus 13; 95-100; 2004.
Gregurek, R. Suradna i konzultativna psihijatrija. [kolska knjiga, Zagreb, 2006.
Gregurek, R. Internal and External Boundaries of Supervision. Group Analysis
2007; 40: 167-177
Kernberg, O.F. Notes on countertransference. J Am Psychoanal Assoc 1965;
13:3856.
Kernberg, O.F. Structural interviewing.
Psychiatr Clin North Am 1981;4:16995.
Krupnick, J.L., Sotsky, S.M., Simmens, S.,
et all. The Role of the Therapeutic Allianse
in Psychotherapy and Pharmacotherapy
Outcome: Findings in the National Institute of Mental Health Treatment of Depression Collaborative Research Program. J
Consult Clin Psychol 1996; 64: 532-539.
Rosse, S.P., Cabaniss, D.L. Psychoanalysis
and psychopharmacology. U: Textbook of
psychoanalysis, Ur.: E.S. Person, A.M. Cooper, G. O. Gabbard. American Psychiatric
Publishing, Inc., Washington, 2005.
Hamiltonova ocjenska ljestvica za

depresiju
Sa{a Jevtovi}, Marina [agud i Alma Mihaljevi}-Pele{
verzija se naj~e{}e i danas rabi za kvantifikaciju teìne depresije. U klini~koj praksi

prihva}eno je da:
kod blage depresije (F32.0) HAM-D-17
ukupan zbroj ne prelazi 18 bodova
u umjereno te{koj depresivnoj epizodi
(F32.1) zbroj bodova na HAM-D-17 ljestvici kre}e se izme|u 18 i 25 bodova
u te{koj depresivnoj epizodi (F32.2)
zbroj bodova na ovoj ocjenskoj ljestvici
prelazi 25 bodova (7).
U psihijatriji se u razdoblju unatrag nekoliko desetlje}a intenzivno osmi{ljavaju i

modificiraju ocjenske ljestvice, koje su dizajnirane na na~in da klini~ke simptome
vrednuju i prevode u numeri~ke podatke
pogodne za statisti~ku obradu. Primjena
ocjenskih ljestvica, u po~ecima bila je
usmjerena na znanstvenoistraìva~ki rad i
klini~ke studije, no danas su mnoge od njih
sve ~e{}e u uporabi i u rutinskoj klini~koj
praksi. Stoga danas gotovo za sve psihi~ke
poreme}aje u psihijatriji postoje ocjenske
ljestvice koja sumiraju teìnu i/ili frekvenciju karakteristi~nih simptoma (1). Psihijatri- terapeuti se vi{e ne oslanjaju samo na
svoj klini~ki dojam , ve} prilikom lije~enja
nastoje dobiti {to vjerodostojnije podatke
glede dijagnostike, teìne i frekvencije
simptoma te terapijskog odgovora, kako bi
bili u~inkovitiji u svom klini~kom radu.
HAMILTONOVA OCJENSKA
LJESTVICA ZA DEPRESIJU
(HAM-D-17)
1. Depresivno raspoloènje
(tuga, beznadnost, bespomo}nost, bezvrijednost)
0 Nije prisutno
Hamiltonova ocjenska ocjenska ljestvica

za depresiju (Hamilton rating scale for
depression - (HAM-D)) je mjerni instrument koji sumira teìnu depresivnih simptoma. Ponekad se koristi naziv Hamilton
Rating Scale for Depression (HRSD) ili
Hamilton Depression Rating Scale
(HDRS).Osmislio ju je Max Hamilton
1960. godine kao mjerni instrument za teìnu depresivnih simptoma, a revididirana
je i modificirana 1966.,1967.,1969. i 1980.
godine (2,3,4,5,6).
Hamiltonova ocjenska ocjenska ljestvica za depresiju [Hamilton rating scale for
depression -(HAM-D)] (2), je najupotrebljavanija ocjenska ljestvica za depresiju. Ova ocjenska ljestvica postoji u dvije
verzije - verzija koja uklju~uje 21 i verzija
od 17 ~estice. Verzija sa 17 ~estica je oduvijek mnogo vi{e u primjeni. HAM-D-17
1 Ovakvo emocionalno doìvljavanje iskazano je samo na izravni upit

2 Govorno izraàva i bez upita
3 Emocionalno doìvljavanje iskazuje neverbalno, tj. zaklju~uje se iz pona{anja, izrazom lica, drànjem tijela, glasom i sklono{}u pla~u
4 Bolesnik gotovo isklju~ivo govori o tome
u svojoj spontanoj verbalnoj i neverbalnoj
komunikaciji
2. Osje}aj krivnje
0 Nije prisutan
1 Samopredbacivanje, osje}a da je iznevjerio okolinu
2 Osje}aj krivnje ili stalno razmi{ljanje o
proteklim gre{kama i propustima
59
3 Sada{nju bolest smatra kaznom. Sumanutosti krivnje
u neodlu~nosti i kolebljivosti (osje}aj da se

mora prisiljavati na rad ili aktivnost)
4 ûje optuìva~ke ili prijete}e glasove i/ili

prisutnost vidnih halucinacija prijete}eg
sadràja
3 Skra}enje vremena potro{enog na aktivnosti ili smanjenje produktivnosti. U bolnici: ocjena 3 je za slu~aj kada bolesnik nije
u stanju provoditi najmanje tri sata na dan
u aktivnostima (bolesni~ka zanimanja ili
slobodne aktivnosti i hobiji) izuzev du`nosti na odjelu
3. Samoubila~ki porivi
0 Nisu prisutni
1 Osje}a da ìvot nema vrijednosti, da nije
vrijedan ìvljenja
2 @elja za smr}u ili bilo koje misli o
mogu}oj smrti
3 Samoubila~ke misli ili geste
4 Poku{aji suicida
4 Prestanak rada zbog sada{nje bolesti. U

bolnici: ocjena 4 je ako se bolesnik ne uklju~uje ni u kakve aktivnosti osim svojih
du`nosti na odjelu, ili ako bolesnik ne
ispunjava du`nosti na odjelu bez pomo}i
8. Usporenost (psihomotorna
inhibicija)
4. Smetnje usnivanja
Pitanja nisu potrebna: ocjene su rezultat promatranja. (Usporenost misli i govora;

smetnje u sposobnosti koncentracije; smanjena motori~ka aktivnost)
0 Bez te{ko}a kod uspavljivanja

1 @ali se na povremene te{ko}e kod uspavljivanja koje traju dulje od pola sata
2 @ali se na svakodnevne te{ko}e kod
uspavljivanja
0 Uredni govor i mi{ljenje

1 Blaga usporenost kod pregleda (razgovora)
5. Smetnje spavanja (prosnivanja)

0 Nisu prisutne
1 Bolesnik se àli na nemir i isprekidan san
2 Bu|enje tijekom no}i - svako ustajanje iz
kreveta dobiva ocjenu 2 (osim u svrhu
pra`njenja, dakle ustajanje zbog mokrenja
se isklju~uje)
2 O~ita usporenost kod pregleda (razgovora)

3 Pregled/razgovor izrazito oteàn
4 Stupor
9. Agitacija
0 Nije prisutna
6. Jutarnje smetnje spavanja
1 Uznemirenost
0 Nisu prisutne
1 Budi se rano ujutro, ali ponovno zaspi
2 Ne moè ponovno zaspati ako rano ustane iz kreveta (budi se rano bez ponovnog
usnivanja)
2 Igra se rukama, kosom i sli~no

3 Kre}e se uokolo, ne moè mirno sjediti
4 Lomi ruke, grize nokte, ~upa kosu, grize
usnice
10. Anksioznost - psihi~ka (psihi~ki
strah)
7. Rad i aktivnost
0 Nema te{ko}a
0 Nije prisutna
1 Osje}a se nesposobnim, umornim ili slabim kod radnih i slobodnih aktivnosti
1 Unutarnja napetost i razdra`ljivost

2 Zabrinutost oko sitnica
2 Gubitak zanimanja za rad i aktivnosti bilo da je izravno iskazano od strane pacijenta, ili indirektno u nedostatku agilnosti,
3 Izraz ustra{enosti u govoru i licu

4 Izraàva strah i bez upita
60
11. Anksioznost - somatska

(tjelesni strah)
16. Gubitak tjelesne teìne

(Osoblje gubitak te`ne bilje` redovito kod
tjednog mjerenja promjena u tjelesnoj teìni)
0 Manje od pola kilograma gubitka tjelesne teìne u jednom tjednu
1 Vi{e od pola kilograma, ali manje od kilograma gubitka tjelesne teìne u tjedan
dana
2 Vi{e od kilograma tjelesne teìne izgubljeno tijekom tjedan dana
(Fiziolo{ke popratne pojave anksioznosti,

kao {to su: gastrointestinalne: suha usta, nadutost, probavne smetnje, proljev, gr~evi, podrigivanje; kardiovaskularne: lupanje srca,
glavobolje; respiratorne: hiperventilacija, uzdisanje; urinarne: ~e{}e mokrenje; znojenje)
0 Nije prisutna
1 Neznatna
2 Umjerena
3 Jaka
4 Onesposobljuje bolesnika
17. Uvid u bolest

0 Uvi|a (potvr|uje) da je depresivan i bolestan
1 Uvi|a bolest, ali je pripisuje lo{oj prehrani, klimi, prenapornom radu, infekciji, potrebi za odmorom itd.
2 Potpuno negira bolest
12. Gastrointestinalni simptomi

0 Nisu prisutni
1 Nedostatak apetita, ali jede bez nagovaranja
2 Jede samo uz nagovaranje i nu|enje
Literatura
13. Op}i tjelesni simptomi
1.
0 Nisu prisutni
1 Osje}aj teìne ili boli u udovima, le|ima,
glavi.
Gubitak tjelesne snage i lako zamaranje
2 Svaki od gornjih simptoma ako je jako
izraèn
2.
3.
14. Genitalni simptomi

(npr. gubitak libida, menstrualni poreme}aji)
0 Nisu prisutni
1 Umjereni
2 Jako izraèni
4.
5.
15. Hipohondrijski simptomi

0 Nisu prisutni
1 Poja~ano tjelesno samopromatranje
2 Zabrinutost za svoje zdravlje
3 êste pritu`be na smetnje, traènje
pomo}i itd.
4 Hipohondrijske sumanutosti
6.
7.
61
Dennis M, Ferguson B, Tyrer P. Rating instruments. U: Freeman C, Tyrer P, ur. Research methods in psychiatry: a beginner`s
guide. 2. izd. London: Gaskell; 1995, str.
98-134.
Hamilton M. A rating scale for depression.
Journal of Neurology, Neurosurgery and
Psychiatry 1960;23:56-62.
Hamilton M. Assessment of change in
psychiatric state by means of rating scales.
Proceedings of the Royal Society of Medicine 1966;59 (Suppl. 1): 10-13.
Hamilton M. Development of a rating scale
for primary depressive illness. British Journal of Social and Clinical Psychology 1967;
6: 278-96.
Hamilton M. Standardised assessment and
recording of depressive symptoms. Psychiatria, Neurologia, Neurochirurgia 1969;
72:201-205.
Hamilton M. Rating depressive patients. Journal of Clinical Psychiatry1980;41: 21-24.
Jakovljevi} M. Depresivni poreme}aji - od
ranog prepoznavanja do uspje{nog lije~enja. Zagreb: Pro Mente; 2003.
Spolne razlike i lije~enje depresije

Alma Mihaljevi}-Pele{ i Marina [agud
lo{ke studije su ve} odavno ukazale da je

velika depresija dva puta ~e{}a u èna
nego u mu{karaca, te da je ovakav omjer
prisutan bez obzira na etni~ku i nacionalnu pripadnost. Udio distimije tako|er je
ve}i u èna nego u mu{karaca (5% : 3%).
Osim toga 80% bolesnika koji pate od sezonske depresije su ène (Leibenluft et al.
1995.) Spolne razlike u prevalenciji depresivnih epizoda o~ituju se ve} u ranom pubertetu (oko 10 godina) i traju do srednjih
godina, zna~ajno korespondiraju}i s generativnim ìvotnim razdobljem ène.
Vi{e od 99 posto genetskog koda èna i

mu{karaca posve je jednako. U usporedbi
s 30 tisu}a gena u ljudskom genomu, razlika me|u spolovima je neznatna i iznosi
manje od jedan posto. No taj postotak
utje~e na svaku pojedinu stanicu u na{em
tijelu i ~ine ènski i mu{ki mozak potpuno
razli~itim. Mu{ki mozak je za 9 posto ve}i
od ènskog mozga, ali ène i mu{karci posjeduju jednak broj mo`danih stanica.
Glavni razlog razlika izme|u ènskog i
mu{kog mozga je u strukturi i kemiji mozga, koji pod uplivom hormona imaju razli~it na~in i u razli~itim podru~jima mozga
obra|uju jednu te istu emociju. Pod utjecajem testosterona tijekom razvoja kod
mu{karca se smanjuje centar za komunikaciju i slu{ni korteks, a dio mozga zaduèn za spolni nagon se udvostru~uje. @ene
}e pak u mo`danim centrima za govor i
slu{anje imati 11 posto vi{e neurona nego
mu{karac. Glavno sredi{te oblikovanja
emocija i sje}anja hipokampus, bit }e zna~ajno ve}i u èna, kao i mo`dani krugovi za
jezik i zapaànje emocija. To }e u ìvotu
zna~iti da ène bolje izraàvaju emocije i
pamte pojedinosti o emocionalnim doga|ajima, a mu{karci }e mnogo puta tijekom
dana pomisliti na seks. Hormonalni ~imbenici uz druge biolo{ke, psiholo{ke i sociokulturalne utjecaje, glavni su uzro~nici
tih razlika. Obzirom da se razlike u strukturi i funkciji mozga najvi{e o~ituju kod
depresije, poku{at }emo kroz prizmu ove
bolesti ukazati na nekoliko va`nih elementa gdje su te razli~itosti osobito vidljive.
KLINI^KI IZRA@AJ DEPRESIJE

Klini~ki izraàj simptoma druga je
va`na razli~itost depresije u èna i mu{karaca. Mu{karci pokazuju tipi~ne neurovegetativne simptome poput insomnije i gubitka teìne. Nasuprot tome ène ~esto
imaju atipi~ne simptome poput porasta
apetita i porasta tjelesne teìne. Depresivne ène nadalje ~esto iznose tjelesne simptome i anksioznost, te ve}i broj depresivnih simptoma. @ene tako|er imaju
sna`niji subjektivni doìvljaj teìne svojih
simptoma. Premda ène ~e{}e poku{avaju
suicid, mu{karci imaju ve}i broj dovr{enih
suicida. Mu{karci tako|er ~e{}e koriste
violentne metode pri poku{ajima suicida
kao npr. vatreno oru`je i vje{anje. Upravo
zbog izbora metoda suicida, uz podatak da
manje traè pomo} i ~e{}e koriste sredstva
ovisnosti (alkohol i droge), mu{karci ~e{}e
uspje{no dovr{avaju suicid ( Isometsa et
al.1994.)
Tre}a va`na razli~itost depresije u
mu{karaca i èna o~ituje se u razli~itosti
komorbiditeta. @ene u ve}oj mjeri imaju
komorbidnu bolest i to naj~e{}e anksiozne
poreme}aje i poreme}aje hranjenja, a
EPIDEMIOLO[KI POKAZATELJI
@ene imaju statisti~ki zna~ajno ve}i rizik obolijevanja od depresije u odnosu na
mu{karce ([agud et al, 2002.). Epidemio-
63
mu{karci ovisnosti. Neke studije sugeriraju da tjelesne bolesti poput bolesti {titnja~e i migrenozne glavobolje su ~est pratioc depresije u èna.
Mnoge studije nastoje dokazati i razli~itost u tijeku bolesti. Tako se na primjer
opisuje raniji po~etak bolesti u èna. Dulje
trajanje epizoda, ve}i rizik za ponavljaju}e
epizode i kronicitet tako|er je ~e{}e na|en
u èna.
tjelesni simptomi ( napetost u grudima i

osje}aj napuhnutosti). Promjenjivost raspoloènja je znatno slabije izraèna, a
radno-socijalna funkcionalnost rijetko je
umanjena. U tom smislu pms zapravo i ne
smatramo pravim poreme}ajem, jer su
ène radno funkcionalne. Prevalencija poreme}aja je od 20% do 80%.
Predmenstruacijski disfori~ni poreme}aj
razlikuje se od pms-a u prvom redu s jako
izraènim simptomima promjene raspoloènja depresija, anksioznosti, iritabilnost, anergijom, poreme}ajem sna i apetita. radno-socijalno funkcioniranje je
naru{eno, a somatski simptomi su ovdje
slabije izraèni. Prevalencija poreme}aja
je od 3% do 5%.
Da bi se postavila dijagnoza pmdp, potrebna je prisutnost pet ili vi{e od slijede}ih simptoma, koji se pojavljuju ve}inu
vremena tijekom posljednjeg tjedna luteinske faze, a prisutan je barem jedan od
prva ~etiri navedena simptoma:
HORMONALNA RAZLIÎTOST
Kada promatramo ènsku bolesnicu,
uvijek je vrlo va`no voditi ra~una o utjecaju menstrualnog ciklusa na razvoj depresije (Endicott,1993.). Depresija se tako|er
veè za vulnerabilne faze u fertilnom razdoblju: premenstrualni sindrom i premenstrualni disfori~ki poreme}aj, zatim depresija u trudno}i, postpartalna depresija i depresija u menopauzi. Danas zbog toga govorimo o specifi~nim psihi~kim poreme}ajima u èna (Mihaljevi}-Pele{ i Hotujac, 2006.).
1. osje}aj tuge, bezna|a i samosaàljenja

2. osje}aj napetosti i zabrinutosti
Poreme}aji vezani uz menstrualni

ciklus
3. primjetna labilnost raspoloènja s

~estom pla~ljivo{}u
Najve}e zanimanje zadnjih godina s psihijatrijskog aspekta izazivaju poreme}aji

vezani uz menstrualni ciklus. tu se spominju dva poreme}aja: predmenstruacijski sindrom (pms) i predmenstruacijski
disfori~ni poreme}aj (pmdp). ovi poreme}aji ne spominju se u MKB-10. Bitna
obilje`ja oba poreme}aja su tri skupine
simptoma: 1. simptomi promjene raspoloènja, 2. tjelesni simptomi i 3. radna i socijalna nefunkcionalnost. Simptomi se moraju redovito javljati tijekom posljednjeg
tjedna luteinske faze u ve}ini menstruacijskih ciklusa tijekom posljednje godine. navedeni simptomi prestaju nekoliko dana
nakon po~etka menstruacije (folikularna
faza) i nikad ih nema tijekom prvog tjedna
nakon menstruacije.
4. stalna razdra`ljivost, bijes i me|uljudski

konflikti
5. smanjeno zanimanje za aktivnosti i povla~enje iz dru{tva
6. te{ko}e koncentracije
7. osje}aj umora, letargije i nedostatka
energije
8. znatne promjene apetita ( mogu biti faze
`deranja ili èlja za posebnom hranom)
9. hipersomnija ili insomnija
10. subjektivni osje}aj nemogu}nosti kontrole
11. somatski simptomi (osjetljive grudi,
glavobolje, osje}aj nate~enosti, bolovi u
zglobovima i mi{i}ima)
Predmenstruacijski sindrom je blaà varijanta poreme}aja u kojem su prominentni
Navedene simptome mogu pratiti i suicidalne misli.
64
Poreme}aji u trudno}i i
poslijeporo|ajni du{evni
poreme}aji
Po ozbiljnosti simptomi pmdp mogu se

usporediti s velikim depresivnim poreme}ajem, premda je trajanje sasvim razli~ito.
Napominjemo da u tim danima uo~ljiva su
o{te}enja dru{tvenog i socijalnog funkcioniranja. Golema je razlika izme|u depresivnih osje}aja ène, te pote{ko}a u funkcioniranju tijekom tih dana i njenih raspoloènja i sposobnosti tijekom ostatka
mjeseca. Simptomi pmdp mogu se nadovezati na neki drugi poreme}aj, medutim to
nisu samo poja~ani simptomi nekog drugog poreme}aja (npr. pani~nog poreme}aja, velike depresivne epizode i sl.), ve} je
to samostalni poreme}aj. Etiologija ovog
poreme}aja jo{ uvijek je nejasna. Endokrinolo{ka istraìvanja nisu demonstrirala jasnu endokrinolo{ku pozadinu ovih simptoma. Spominju se cikli~ke promjene koncentracije gonadalnih hormona. neka
istraìvanja isti~u va`nu ulogu estrogena i
serotonina u etiopatogenezi ovog poreme}aja. Dobiveni rezultati nisu konzistentni, ali nas upu}uju na va`nost tzv. biolo{ke
predispozicije za ovakvo reagiranje.
Lije~enje ovih poreme}aja je kompleksno. U prvom redu treba dobro procijeniti
kada krenuti s psihofarmakolo{kom terapijom, a kada se odlu~iti za druge metode
lije~enja. U principu primjenju su tri metode lije~enja:
Ova kategorija trebala bi uklju~ivati poreme}aje vezane uz razdoblje trudno}e i

razdoblje od {est tjedana nakon poroda
(tzv. babinje). Moramo me|utim ista}i da u
redovitoj klini~koj praksi se ~esto ne
drìmo strogo tih 6 tjedana, ve} je prakti~ki
cijela prva godina iza poroda za ènu vrlo
osjetljiva. To nije samo pitanje hormonalnih poreme}aja vezanih za babinje, ve} je
tu i razli~ito dugo razdoblje dojenja djeteta,
koje tako|er donosi odre|ene hormonalne
promjene. U tom razdoblju èna proìvljava jedno sasvim novo iskustvo u ìvotu, a to
je uloga majke u njezi i brizi oko dojen~eta.
To je iskustvo jedinstveno za svaku ènu,
jer donosi razli~ite izazove, koji nisu uvijek
jednostavno rje{ivi.
Trudno}a. U poreme}aje vezane uz trudno}u ubraja se depresija u trudno}i. Ovaj
poreme}aj nije nigdje posebno specificiran
u MKB-10. Premda je to razdoblje u ìvotu
ène kada bi se ona trebala najbolje
osje}ati, ipak se kalkulira da postoji 10%
depresije tijekom trudno}e. Depresija u
trudno}i nosi rizik preranog poro|aja, a
djece takvih majki i sama nose depresivna
obilje`ja.
Lije~enje ovog poreme}aja poseban je
izazov za psihijatre, jer je primjena psihofarmaka u trudno}i nepoèljna. Ovisno o
teìni poreme}aja procjenjuje se trenutak
uvo|ena psihofarmaka s tendencijom
primjene medikacije u {to vi{em stadiju
trudno}e, kako bi se izbjegla organogeneza fetusa. Nezamjenjiva je uloga supruga i
pomo} obitelji u tijeku lije~enja ovih bolesnica, te je rad s njima od iznimne va`nosti.
a) psihofarmakolo{ko lije~enje (uglavnom

SSRI antidepresivi i anksiolitici),
b) druga farmakoterapija ( hormoni,
bromkriptin i sl.)
c) druge metode lije~enja ( promjene stila
ìvota, dodaci hrani, terapija svjetlom,
operativni zahvati i sl.).
Poslijeporo|ajno razdoblje babinje u poslijeporo|ajnim poreme}ajima koji su u

MKB-10 razvrstani pod F 53 (tablica 1.),
naj~e{}e se spominju depresija i psihoza.
Premda su depresivni i anksiozni simptomi dosta izraèni, djelovanje antidepresiva je zna~ajno razli~ito od onog u depresiji. naime, pokazalo se da u~inak antidepresiva (SSRI) nastupa znatno brè, a da ih se
s podjednakim uspjehom moè davati
samo u drugoj polovini ciklusa.
Ve} iz same Tablice 1. vidljivo je da je

MKB-10 ne pokriva cijeli spektar razli~itih
poreme}aja koji se mogu pojaviti nakon
65
Tablica 1. du{evni poreme}aji u svezi s babinjama

f 53.0
blagi du{evni poreme}aji i poreme}aji pona{anja u vezi s babinjama koji nisu

drugamo svrstani
depresija
mf 53.1
te{ki du{evni poreme}aji i poreme}aji pona{anja u vezi s babinjama koij nisu

drugamo svrstani
psihoza
f 53.8
ostali du{evni poreme}aji i poreme}aji pona{anja koji nisu drugamo svrstani
f 53.9
poslijeporo|ajni du{evni poreme}aji nespecificirani
poro|aja. Bolesnice s odre|enom biolo{kom predispozicijom ili s pozitivnom

obiteljskom anamnezom za psihijatrijski
poreme}aj mogu razviti svaki psihijatrijski
poreme}aj npr. veliku depresivnu epizodu,
mani~nu epizodu, mije{anu epizodu, depresiju s psihoti~nim obilje`jima ili pravu
shizofreniformnu psihozu.
Ameri~ka klasifikacija psihi~kih poreme}aja (DSM-IV), ~ak ide tako daleko da
ne odvaja depresiju od psihoze, ve} govori
samo o afektivnim poreme}ajima, naj~e{}e depresivnim, koji u odre|enim okolnostima imaju psihoti~an karakter.
nacijama da se ubije dijete ili sumanutostima da je dijete opsjednuto. edomorstvo

se me|utim isto tako moè dogoditi kod
teìh poslijeporo|ajnih depresija, bez takvih sumanutosti ili halucinacija. Stoga jo{
jednom isti~emo da nema jasne granice
izme|u depresivnog poreme}aja i psihoti~nog poreme}aja u poslijeporo|ajnom
razdoblju i da }e tek daljnje klini~ko pra}enje odrediti tijek i prognozu bolesti kod
ovih bolesnica.
Lije~enje ovih poreme}aja bit }e uvijek
jako zahtjevno i kompleksno. u prvom
redu ovisno o dominiraju}im simptomima
Upotrijebit }e se gotovo uvijek kombinacije psihofarmaka ( antidepresivi, neuroleptici i anksiolitici), a vrlo ~esto koristit }e se
i elekstrostimulativna terapija, naru~ito
kod suicidalnih bolesnica. Ne treba zaboraviti da je ovdje od velike va`nosti individualna psihoterapija s bolesnicom i rad s
~lanovima obitelji, u prvom redu suprugom, potom s ve} ro|enom djecom, te ~lanovima {ire obitelji koji }e biti involvirani
u cijelo zbivanje (bake, tete i sl.).
Baby-blues doga|a se u 70 do 85% èna

nakon poroda. Traje oko dva tjedna, a javlja se nekoliko dana po porodu. Simptomi
uklju~uju blagu depresiju, strahove, umor,
iritabilnost i pla~ljivost. Treba biti oprezan
jer ovo stanje moè biti predznak dublje
postpartalne depresije.
Depresija promjenjivi tijek i labilnost raspoloènja ~esto su obilje`je postapartalnih depresija. Samoubila~ke ideje, prisilne
misli koje se odnose na nano{enje zla novoro|en~etu, gubitak koncentracije i psihomotori~ka agitacija ~esto su prisutne u
nepsihoti~nih, ali i u psihoti~nih poslijeporo|ajnih depresija. Mnoge ène mu~i te{ki
osje}aj krivnje zbog depresivnih osje}aja u
vrijeme kada one vjeruju da bi trebale biti
vesele.
Poreme}aji u perimenopauzi
Postoji skupina èna kod kojih postoji
rizik pojave depresije u perimenopauzi.
@ene koje u srednjim godinama pokazuju
sklonost afektivnim reagiranjima, rizi~na
su skupina za razvoj depresije u perimenopauzi. Njih treba razlikovati od velike depresije koja se javlja u perimenopauzi. kao
poseban entitet. Tako|er se ne javlja u
MKB-10. Depresija u perimenopauzi hor-
Psihoza. êdomorstvo je ~esto povezano s

poslijeporo|ajnim psihoti~nim epizodama, koje su obiljeène nare|uju}im haluci-
66
monalno je uvjetovana, a hormonalna

estrogena nadomjesna terapija predstavlja
prvu liniju lije~enja. Kod produljenih simptoma potrebna je i prava antidepresivna
terapija.
u èna koja je pod uplivom cikli~ke gonadalne funkcije u generativnoj dobi. Gubitkom te cikli~ke hormonalne stimulacije,
nestaju i te razlike.
Sve spoznaje vezane za spolne razlike u
depresiji, nedvojbeno }e u nadolaze}im
godinama zna~ajno uplivirati na razli~iti
terapijski pristup u lije~enju ove bolesti
kod èna i mu{karaca.
PRIMJENA LIJEKOVA OVISNO O

SPOLU
Spolne razlike postoje i u primjeni lijekove, zbog razli~ite farmakokinetike. Fiziolo{ke osobitosti temelj su ovih razlika.
Sporije pra`njenje èluca, nià gastri~ka
sekrecija, manji volumen krvi, ve}i udio
masti, snièna jetrena biotransformacija i
niì bubre`ni klirens odlike su ènske populacije, {to uzrokuje vi{e koncentracije i
dulji poluìvot antidepresiva.
Istraìvanja su pokazala da u grenerativnoj dobi ène bolje reagiraju na SSRI
antidepresive, a mu{karci na tricikli~ke antidepresive. Ulaskom u menopauzu te se
razlike gube. Ovakav rezultat posljedica je
vjerojatno niè serotoninergi~ke funkcije
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
67
[agud M, Hotujac Lj, Mihaljevi}-Pele{ A,

Jakovljevi} M: Gender Differences in Depression, Coll Antropol, 2002, 26:149-157.
Leibenluft, E,, Hardin, T.A., Rosenthal,
N.E., Depression., 3 (1995) 13.
Isometsa, E.T., Henriksson, M.M., Aro,
H.M., Heikkinen, M.E., Kuoppasalmi, K.I.,
Lonnquis, T., Am J Psychiatry., 151(1994)
530
Endicott, J., J Affectt Dis., 29(1993) 193.
Mihaljevi}-Pele{ A., Hotujac Lj.: Specifi~ni
psihi~ki poreme}aji u èna, Psihijatrija (ur.
Lj. Hotujac i sur.), Medicinska naklada, Zagreb, 2006.
Uporaba antidepresiva u drugim

psihijatrijskim dijagnozama
Bjanka Vuksan-]usa
pro{loga stolje}a kako bi se ozna~ili

slu~ajevi kod kojih nije bilo odgovora na
terapiju litijem. Rapid cycling bipolarni
poreme}aj definiran je s ~etiri ili vi{e epizoda tijekom godine dana.
Jedan od mogu}ih obja{njenja je da
brze izmjene faza u bipolarnom poreme}aju nastaju jatrogeno, to~nije da antidepresivi pove}avaju rizik brzih izmjena
faza, pogor{avaju simptome kod nekih pacijenata i zapravo djeluju kao destabilizatori raspoloènja. U prilog toj tvrdnji idu
rezultati do sada najve}e objavljene randomizirane klini~ke studije koja je pokazala
da ukidanje antidepresivne terapije pobolj{ava refrakterne rapid cycling bipolarne poreme}aje.4
STEP-BD opservacijska studija (Systematic Treatment Enhancement Program
for Bipolar Disorder ) je pokazala da je
glavni prediktor lo{eg ishoda bolesti bila
upravo uporaba antidepresivne terapije,
koju je primalo oko 60% pacijenata,
naj~e{}e pra}eno uporabom stabilizatora
raspoloènja.
Destabilizaciju raspoloènja treba razlikovati od preba~aja iz depresije u akutnu maniju. Antidepresivima uzrokovana
manija je kratkoro~ni fenomen i obi~no se
doga|a unutar dva mjeseca nakon po~etka
antidepresivne terapije. Destabilizacija raspoloènja je dugoro~ni fenomen koji podrazumijeva ukupno ve}i broj afektivnih
epizoda u usporedbi s prirodnim tijekom
bolesti. Kao alternativa antidepresivnoj terapiji nude se psihoterapijske intervencije
za depresivne simptome bipolarnog poreme}aja 5, a uporaba antidepresiva smatra
se opravdanom samo kod izrazito suicidalnih pacijenta u depresivnim epizodama.
Uporaba antidepresiva u svakodnevnoj

klini~koj praksi nije vezana samo za lije~enje depresivnih poreme}aja u uèm smislu, nego se oni rabe i u lije~enju anksioznih i depresivnih simptoma u sklopu drugih psihijatrijskih poreme}aja kao {to su:
ostali afektivni, psihoti~ni, anksiozni, somatoformni, disocijativni, kognitivni poreme}aji, poreme}aji hranjenja i kontrole
impulsa, te razli~iti tipovi poreme}aja
osobnosti.
ANTIDEPRESIVI I BIPOLARNI
AFEKTIVNI POREME]AJ
Uporaba antidepresiva u bipolarnom
afektivnom poreme}aju kontroverzna je
tema u psihijatriji.
Bipolarni afektivni poreme}aj je ozbiljan psihijatrijski poreme}aj karakteriziran
prisustvom depresivnih i/ili mani~nih epizoda. Od svih psihijatrijskih poreme}aja
bipolarni poreme}aj povezan je s najve}im
suicidalnim rizikom. Tijekom ìvota 80%
pacijenata pokazuje suicidalno pona{anje,
a 51% poku{a suicid.. Kako se suicidalnost povezuje s depresivnim fazama, lije~enje depresivne faze bipolarnog poreme}aja antidepresivima s jedne strane
predstavlja imperativ u cilju redukcije suicidalnosti, a s druge strane opasnost od
izazivanja mani~ne faze.
Ograni~enja i rizici uporabe
antidepresiva u bipolarnom
poreme}aju
Zanimljiva je ~injenica da je bipolarni
poreme}aj s brzim izmjenama faza (rapid
cycling) opisan tek prije nekoliko desetaka
godina, to~nije sedamdesetih godina
69
Opravdanost uporabe
antidepresiva u depresivnoj fazi
bipolarnog poreme}aja
uporabu antidepresiva kao i na dugotrajnu

terapiju odràvanja u svrhu prevencije relapsa depresivnih simptoma. Depresija je
vrlo ozbiljan terapijski problem u bipolarnom poreme}aju, depresivne epizode su
~e{}e, dulje i pra}ene ve}om stopom mortaliteta zbog suicida u odnosu na unipolarnu depresiju. Nadalje, ~ak i u fazama eutimije nerijetko zaostaju subklini~ki izraèni
depresivni simptomi koji ometaju svakodnevno funkcioniranje i smanjuju kvalitetu
ìvota.10
Prema rezultatima studija ~ini se da je
u~inak antidepresiva u bipolarnoj depresiji usporediv s u~incima u unipolarnoj depresiji 11 i superioran u odnosu na placebo.6
Prema Gijsmannu i sur(2004) nema dovoljno podataka o tome da je indukcija
manije uobi~ajena komplikacija antidepresivne terapije, naravno uz napomenu
da se radi o kratkoro~noj uporabi uz prekid terapije ~im to postane mogu}e. Ina~e
se preporu~a postupno ukidanje antidepresivne terapije u periodu od 2-6 mjeseci
nakon remisije depresivnih simptoma. 6
Prema rezultatima nerandomiziranih
studija kod bipolarnih pacijenata te komparativnih studija kod depresivnih (unipolarnih) pacijenta name}e se zaklju~ak da
najve}i rizik za indukciju manije imaju tricikli~ki antidepresivi .12,13 Nadalje, tricikli~ki antidepresivi, ~ini se, nisu ni{ta vi{e
u~inkoviti, mo`da ~ak i manje, u odnosu
na druge skupine antidepresiva, iz ~ega se
dade zaklju~iti da odgovor na antidepresive i pojava manije mo`da uop}e nisu u korelaciji. Od svih antidepresiva, tricikli~ki
antidepresivi su najmanje preporu~ljivi za
uporabu u bipolarnom poreme}aju. SSRI,
bupropion, te inhibitori MAO, prema
ve}ini studija, opisuju se kao u~inkoviti i
sigurni u lije~nju bipolarne depresije. Bupropion se spominje kao antidepresiv s
najmanjim rizikom za indukciju manije.
Podaci iz studija s lamotriginom u bipolarnoj depresiji kazuju da je u~inak antidepresiva usporediv s u~inkom lamotrigina.14
Iako se u gotovo svim terapijskim smjernicama za lije~enje bipolarnog poreme}aja

polemizira o uporabi antidepresiva uop}e,
a pogotovo u monoterapiji, u svakodnevnoj klini~koj praksi oni su prisutni u velikoj
mjeri .6 S druge strane, ovo pitanje predstavlja veliki terapijski izazov i dilemu budu}i da depresija u bipolarnom poreme}aju, bilo kroni~na ili ponavljaju}a, uzrokuje vi{e radne nesposobnosti, nego bilo
koja druga manifestacija bolesti.7-9 Depresija je predominantni poreme}aj raspoloènja u bipolarnom poreme}aju i naj~e{}i razlog javljanja lije~niku i traènja
pomo}i, a u vi{e od 60% bipolarnih pacijenata bolest zapo~inje upravo depresivnom
epizodom.
Sa stajali{ta klini~ara, odgovor na pitanje o opravdanosti antidepresiva u bipolarnom poreme}aju temelji se, s jedne strane,
na procjeni rizika za destabilizaciju raspoloènja i indukciju manije te, s druge strane, koristi koja se sastoji u pobolj{anju depresivnih simptoma, kvalitete ìvota i
smanjenju suicidalnog rizika. Nema jednozna~nog odgovora na pitanje imaju li
antidepresivi isti u~inak u bipolarnoj depresiji kao u unipolarnoj? Ako da, je li potencijalni rizik od destabilizacije raspoloènja previsok da bi opravdao njihovu
uporabu? Moèmo li biti sigurni da je povezanost izmedju promjena faza i uporabe
antidepresiva kauzalna, znaju}i da sam
prirodni tijek bolesti podrazumijeva izmjenu suprotnih faza bolesti? Nadalje, treba li
njihova uporaba u bipolarnom poreme}aju biti rezervirana samo za kombinaciju sa stabilizatorima raspoloènja? Postoje li razlike izmedju razli~itih skupina
antidepresiva obzirom na antidepresivni
u~inak u bipolarnoj depresiji i potencijal
indukcije u maniju? U kojem trenutku
}emo odlu~iti da monoterapija stabilizatorima nije dovoljno u~inkovita? Ova se pitanja podjednako odnose na kratkotrajnu
70
Terapijske smjernice za upotrebu

antidepresiva u bipolarnoj
depresiji
presiva su u~inkovitija od placeba, ali razlika nije statisti~ki ni klini~ki zna~ajna.

Moklobemid je u~inkovitiji od imipramina, ali je vi{e od polovine pacijenata u studiji uzimala litij te su rezultati te{ko interpretabilni. Nema zna~ajne razlike izmedju
idazoksana i bupropiona, kao i izmedju
imipramina i tranilcipromina u bilo kojoj
mjeri ishoda.18
Slijede}i gore navedene smjernice pacijent s depresivnim simptomima uz antidepresiv treba istodobno dobiti i antimani~ni
lijek. Izbor antimani~nog lijeka ovisi o
daljnjoj profilakti~koj terapiji, potencijalnim nuspojavama i o tome da li se radi o
pacijenticama u generativnoj dobi. U
slu~aju da nema antimani~nog lijeka u terapiji pacijentu treba biti obja{njen rizik
od indukcije manije. Pacijenti koji ne èle
primati antimani~ni lijek trebaju biti
pa`ljivo monitorirani. Antidepresivna terapija zapo~inje niskim dozama uz postupno pove}avanje doze. Ako pacijent upadne u depresivnu fazu za vrijeme terapije
antimani~nim lijekom treba provjeriti da li
je doza adekvatna i potom titrirati dozu.
Pacijente koji imaju blage depresivne simptome treba pratiti svakih dva tjedna. U
slu~aju umjerene i te{ke depresije moè se
u terapiju uvesti antidepresiv, preporu~ljivo SSRI, ili u slu~aju da pacijent otprije
uzima antimani~ni lijek dodati kvetiapin.
U slu~aju izostanka terapijskog odgovora
na adekvatnu dozu i uz adekvatnu suradljivost treba razmisliti o psiholo{kim intervencijama u vidu problem solvinga, psihoedukacije i pobolj{anja socijalnog funkcioniranja. Antidepresive treba izbjegavati
kod depresivnih pacijenata s brzim izmjenama faza raspoloènja, ako je zadnja epizoda bila mani~na, te ako je usljed fluktuacija raspoloènja do{lo do zna~ajnog pada
funkcioniranja.U tom slu~aju valja razmisliti o podizanju doze antimani~nog lijeka
ili uvodjenju novog antimani~nog lijeka,
uklju~uju}i lamotrigin. U po~etku antidepresivne terapije treba razgovarati s pacijentom o mogu}oj indukciji manije,
Prema smjernicama Ameri~kog psihijatrijskog dru{tva (APA) litij i lamotrigin su

terapija prvog izbora u bipolarnoj depresiji.15 ini se medjutim da nema dovoljno uvjerljivih razloga za izbjegavanje antidepresiva u bipolarnoj depresiji, te se prema
smjernicama
Britanskog psihijatrijskog dru{tva sugerira da se pacijentima s bipolarnom depresijom koji uzimaju stabilizator raspoloènja doda antidepresiv, a pacijentima s
bipolarnom depresijom aktuelno, a s manijom u povijesti bolesti koji ne uzimaju
stabilizator u terapiju uklju~i antidepresiv
u kombinaciji sa stabilizatorom.16
Prema APA smjernicama rizik od indukcije manije manji je kod uporabe antidepresiva u bipolarnoj depresiji tipa II u
odnosu na tip I, te se u tom slu~aju antidepresivi mogu ranije uklju~iti u terapiju.15
Jedno od ozbiljnih ograni~enja je ~injenica da su antidepresivi dokazane u~inkovitosti u lije~enju unipolarne depresije {to
je potvrdjeno u brojnim studijama, dok je
njihova u~inkovitost nedovoljno ispitana u
randomiziranim klini~kim studijama za bipolarnu depresiju. Zanimljivo je da Food
and Drug Administration (FDA) nije dosada odobrila nijedan od vi{e od 25 standardnih antidepresiva u monoterapiji za
lije~enje bipolarne depresije. 17
Prema NICE smjernicama (NCCMH,
2005) dokazi o u~inkovitosti antidepresiva
u lije~enju bipolarne depresije su nedostatni. U spomenutim smjernicama razmotrene su sljede}e studije koje su ispitivale
u~inkovitost antidepresiva u lije~enju bipolarne depresije: usporedba imipramina i
paroksetina kod pacijenata na istodobnoj
terapiji litijem, usporedba imipramina i
moklobemida te usporedba idazoksana i
bupropiona. Kod pacijenata koji su na terapiji odràvanja litijem nije bilo razlike u
bilo kojoj mjeri ishoda nakon dodavanja
paroksetina ili imipramina. Oba antide-
71
odgo|enom i postupnom po~etku djelovanja lijeka, te o mogu}em nastanku akatizije, agitacije i suicidalnih ideja, osobito u
po~etku terapije. Kad su depresivni simptomi u remisiji ili zna~ajno reducirani tijekom osam tjedana, valja razmisliti o ukidanju antidepresivne terapije i to u~initi
postupno uz zadràvanje antimani~nog lijeka.U slu~aju djelomi~ne remisije depresivnih simptoma treba ponovno razmotriti
komorbiditetne tjelesne i psihijatrijske bolesti, zlouporabu psihoaktivnih supastancija, psihosocijalne stresore i suradljivost u
terapiji.Tada se preporu~a povisiti dozu
postoje}eg antidepresiva, uvesti alternativni antidepresiv (npr.venlafaksin ili mirtazapin) ili dodati olanzapin, kvetiapin ili
litij ako ga pacijent otprije ne uzima.
negativnim simptomima. Od svih SSRI u

shizofreniji je najvi{e ispitivan sertralin , a
rezultati su kontradiktorni. 20-22
UPORABA ANTIDEPRESIVA U
POREME]AJIMA OSOBNOSTI
/GRANI^NI POREME]AJ
OSOBNOSTI/
esto je u klini~koj praksi te{ko postaviti granicu izme|u poreme}aja osobnosti i
poreme}aja raspoloènja, a osobito se to
odnosi na slu~aj grani~nog poreme}aja
osobnosti i bipolarnog poreme}aja raspoloènja. 23 Budu}i da se oba poreme}aja
prezentiraju afektivnom nestabilno{}u i
impulzivno{}u, ~esto je te{ko odrediti da li
se ti simptomi doga|aju u kontekstu diskretne epizode ili predstavljaju dugoro~ni
obrazac funkcioniranja ili je pak rije~ o
kombinaciji dvaju poreme}aja. Poznato je
da su depresivne epizode u okviru grani~nog poreme}aja osobnosti u ve}oj mjeri
obiljeène osje}ajem praznine i osamljenosti te su , ~ini se, u ve}oj mjeri razvojno
ili interpersonalno bazirane u odnosu na
depresivne epizode u okviru poreme}aja
raspoloènja. Depresivni simptomi u
okviru poreme}aja osobnosti slabije reagiraju na primjenu antidepresiva i u cjelini
prisutnost obilje`ja poreme}aja osobnosti
doprinosi terapijskoj refrakternosti. Farmakoterapija u grani~nom poreme}aju
osobnosti ima za cilj pobolj{ati simptome
u tri dimenzije:afektivnoj, impulzivnobihevioralnoj i kognitivno-perceptualnoj.
Istraìvanja koja su dosada provedena
uglavnom se fokusiraju na SSRI koji se u
gotovo svim terapijskim smjernicama preporu~uju kao prva linija u tretmanu afektivne nestabilnosti i impulzivnosti. Tricikli~ki antidepresivi i inhibitori MAO istraùju se kao alternativni modeli lije~enja,
ali rizik nuspojava i toksi~nost predstavljaju ograni~enja njihovoj uporabi u klini~koj
praksi. 24
SHIZOFRENIJI
Depresija moè biti simptom tijekom
akutne psihoze, ali se moè javiti i nakon
psihoti~ne epizode pa tada govorimo o
postshizofrenoj depresiji /postpsihoti~ni
depresivni poreme}aj ./ Oko 25% svih shizofrenih pacijenata iskusi depresivne simptome koji zadovoljavaju kriterije za dijagnozu postshizofrene depresije. Pacijenti s
postshizofrenom depresijom ~e{}e imaju
lo{ije premorbidno funkcioniranje, zna~ajke shizoidnog poreme}aja osobnosti te
{uljaju}i po~etak psihoze. Postshizofrena
depresija povezana je s lo{ijom prognozom psihoti~nog poreme}aja,ve}om vjerojatno{}u relapsa bolesti i pove}anom stopom suicida . Simptomi postshizofrene depresije katkada se te{ko razlikuju od antipsihoticima uzrokovanih ekstrapiramidalnih nuspojava, ali i negativnih simptoma
shizofrene psihoze. 19
Poseban problem u terapiji shizofrenije
predstavljaju negativni simptomi, jer su u
velikom broju slu~ajeva refrakterni na terapiju. Rezultati studija pruàju ograni~ene dokaze o u~inkovitosti antidepresiva kao add-on terapije antipsihoticima
kod shizofrenih pacijentata s depresivnim i
72
DEMENCIJI
supstancama ili poreme}aj pa`nje i/ili hiperaktivnost/ ADHD/. Komorbiditet u

zna~ajnoj mjeri utje~e na terapijski odgovor. Studije su pokazale kratkoro~nu u~inkovitost razli~itih SSRI, kao i opioidnih
antagonista i stabilizatora raspoloènja u
subpopulaciji patolo{kih kockara koji su
zatraìli pomo}. 27
Poreme}aji pona{anja i raspoloènja

~esti su simptomi u razli~itim tipovima demencije.Vi{e od 40% pacijenata s demencijom pokazuju simptome depresije, ponajvi{e snièno raspoloènje i poreme}aj
sna.
Nekoliko manjih studija ukazuju na ~injenicu da uporaba SSRI-a /fluvoksamin,
fluoksetin,citalopram i paroksetin/moè
pobolj{ati depresivne simptome kod pacijenata s Alzheimerovom demencijom, dok
je jedna usporedna studija fluoksetina i
amitriptilina pokazala jednak terapijski
u~inak, ali bolju podno{ljivost fluoksetina
u terapiji depresivnih simptoma u demenciji. 25
Literatura
1.
2.
3.
POREME]AJIMA HRANJENJA
4.
Poreme}aji hranjenja /bulimija nervosa

i anoreksija nervosa / sve su ~e{}i psihijatrijski poreme}aji u industrijaliziranim
dru{tvima. Istraìvanja pokazuju da smanjena aktivnost serotonergi~kog i noradrenergi~kog sustava moè biti triger kognitivnih i afektivnih ispada vezanih za poreme}aje hranjenja. U akutnoj fazi poreme}aja hranjenja koncentracija serotonina i noradrenalina su smanjene u cerebrospinalnom likvoru. Stoga, u farmakolo{kom tretmanu poreme}aja hranjenja
uglavnom se preporu~aju inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina
/SSRI i SNRI/. 26
5.
6.
POREME}AJIMA KONTROLE
IMPULSA/PATOLO{KO KOCKANJE/
7.
Patolo{ko kockanje je relativno ~est poreme}aj kontrole impulsa koji uzrokuje visoki stupanj dizabiliteta. Vrlo ~esto pra}eno razli~itim komorbiditetnim poreme}ajima kao {to su oni iz bipolarnog spektra, zloporaba ili ovisnost o psihoaktivnim
8.
73
Baldessarini RJ, Tondo L. Suicide risk and

treatments for patients with bipolar disorder. JAMA 2003; 290: 1517-1519.
Valtonen H, Suominen K, Mantere O, Leppamaki S, Arvilommi P, Isometsa. Suicide
ideation and attempts in bipolar I and II disorders. J Clin Psychiatry 2005;
66:1456-1462.
Ghaemi NS.Treatment of rapid cycling bipolar disorder:Are Antidepressants Mood
Destabilizers? Am J Psychiatry 2008;
165:300-302.
Wehr TA, Sack DA, Rosenthal NE,
Cowdry RW. Rapid cycling affective disorder :contributing factors and treatment responses in 51 patients. Am J Psychiatry
1988; 145:179-184
Miklowitz DJ, Otto MW, Frank E, Reilly-Harrington NA,Wisniewski SR, Kogan
JN, Nierenberg AA, Calabrese JR, Marangell LB, Gyulai L, Araga M, Gonzales JM,
Shirley ER,Thase ME, Sachs GS: Psychosocial treatments for bipolar depression: a
1-year randomized trial from the STEP.
Arch Gen Psychiatry 2007;64:419-426.
Gijsman HJ, Geddes JR, Rendell JM, Nolen WA, Goodwin GM. Antidepressants
for Bipolar depression: A Systematic Review of Randomized, Controlled Trials.
Am J Psychiatry 2004; 161:1537-1547.
Hlastala SA, Frank E, Mallinger AG, Thase
ME, Ritenour AM, Kupfer DJ. Bipolar depression: an underestimated treatment
challenge. Depress anxiety 1997;5:73-83.
Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, Coryell
W, Endicott J, Maser JD, Solomon DA,
Leon AC, Rice JA, Keller MB. A prospective investigation of the natural history of the
long term weekly symptomatic status of bipolar II disorder.Arch Gen Psychiatry
2003; 60:261-269.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, Endicott

J, Maser JD, Solomon DA, Leon AC, Rice
JA, Keller MB. The long term natural history of the weekly symptomatic status of
bipolar I disorder.Arch Gen Psychiatry
2002; 59:530-537.
Bousono M, Baca E, Alvarez E, Eguiluz I,
Martin M, Roca M,Urretavizcaya M. Management of long- term depression: bipolar
depression. Actas Esp.Psiquiatr 2008;
36(2):53-61.
Geddes J, Butler R, Hatcher S:Depressive
disorders. Clin Evid 2003; 9:1034-1057.
Pett M. Induction of mania with selective
serotonin re-uptake inhibitors and tricyclic
antidepressants. Br J Psychiatry 1994;
164:549-550
Bottlender R, Rudolf D, Strauss A, Moller
HJ. Antidepressants-associated maniform
states in acute treatment of patients with bipolar I depression. Eur Arch Psychiatr Clin
Neurosci 1998; 248:296-300
Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS,
Ascher JA, Monaghan E, Rudd GD. A double- blind placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with
bipolar I depression. J Clin Psychiatry 1999;
60:79-88
American Psychiatric Association: Practice
Guideline for the Treatment of Patients
With Bipolar Disorder (Revision). Am J
Psychiatry 2002; 159 (April suppl)
Goodwin G. Evidence based guidelines for
treating bipolar disorder: reccomendations
from the British Association for psychopharmacology. J Psychopharmacol 2003;
17:149-173
Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR,
Marangell LB, Wisniewski SR, Gyulai L
and al. Effectiveness of adjunctive antidepressant treatment for bipolar depression.
N Engl J Med 2007; 26;356(17):1711-22.
National Collaborating Centre for Mental
Health. The management of bipolar disor-
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
74
der in adults, children and adolescents in

primary and secondary care. National Clinical Practice Guideline Number 38.2005.
Kaplan HI , Sadock BJ, Grebb JA. Synopsis
of psychiatry: behavioural sciences, clinical
psychiatry .6 th ed.
Rocca P, Bellino S, Calvarese P,Marchiaro
L, Patria L, Rasetti R, Bogetto F.depressive
and negative symptoms in schizophrenia:diffrerent effects on clinical features.
Compr Psychiatry. 2005. 46(4).304-10
Sepehry AA, Potvin S, Elie R, Stip E.Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI)
add-on therapy for the negative symptoms
of schizophrenia: a meta-analysis. J Clin
Psychiatry 2007.68(4):604-10
Silver H, Chertkow Y, Weinreb O,danovich
L, Youdim M.Multifunctional pharmacotherapy :what can we learn from study of selective serotonin reuptake inhibitor augmentation of antipsychotics in negative
symptom schizophrenia. Neurotherapeutics. 2009;6(1):86-93.
Magill AC.The boundary between borderline personality disorder and bipolar disorder :Current concepts and challenges.Can J
Psychiatry 2004;49(8):551-556
Bellino S, Paradiso E, Bogetto F: Efficacy
and tolerability of pharmacotherapies for
borderline personality disorder. CNS
Drugs 2008; 22(8):671-92
American Academy of Neurology: Practice
parameter: Management of dementia (an
evidence based review). Neurology 2001;
56:1154-1166
Capasso A, Petrella C, Milano W: Pharmacological Profile of SSRIs and SNRIs in
Treatment of Eating Disorders. Curr Clin
Pharmacol 2009; 4(1):78-83
Hollander E, Sood E, Pallanti S, Baldini
Rossi N, Baker B. Pharmacological treatments of pathological gambling. J Gambl
Stud 2005;21(1):99-100
Farmakogenetika u slu`bi antidepresivne

terapije
Nada Boìna
nice omogu}uje rutinsku primjenu genotipizacije u svakodnevnoj klini~koj praksi.

Stoga farmakogenomski pristup osigurava
mogu}nost identifikacije pouzdanih biolo{kih ~imbenika odgovora na psihotropne
lijekove, i ne manje va`no predstavlja novi
pristup u identificiranju stvarnih molekularnih supstrata za nove lijekove s ciljem
postizanja bolje u~inkovitosti farmakoterapije.
1. UVOD
Nastojanja u pronalasku prediktora terapijskog odgovora na psihotropne lijekove uklju~uju}i i antidepresive bila su usredoto~ena na klini~ke varijable i ograni~enog su dometa. Biolo{ki markeri u plazmi ili cerebrospinalnoj teku}ini poput neurotransmitorskih metabolita i neurohormona su ograni~enog dometa u predvi|anju uspjeha farmakoterapije.
Farmakoterapijska varijabilnost je rezultat niza ~imbenika koji uklju~uju dob i
spol bolesnika, o{te}enu funkciju jetre, bubrega ili druge bolesti, navike poput pu{enja ili pijenja alkohola te me|usobne interakcije lijekova. Od posebnog zna~enja i
u najnovije vrijeme predmet istraìvanja
znanstvenih disciplina farmakogenetikefarmakogenomike su nasljedne predispozicije koje moduliraju farmakolo{ki odgovor. Projekt humanog genoma te sustavna
identifikacija i funkcionalna analiza humanih gena zna~ajno doprinosi istraìvanju i
racionalnijoj uporabi lijekova. Molekularno-geneti~ki pristup predstavlja novi model u razumijevanju heterogenosti terapijskog odgovora, i ima nekoliko prednosti.
Prvo, pojedina~ni genotip se ne mijenja,
potrebno ga je odrediti samo jednom, i u
bilo koje vrijeme za trajanja lije~enja. Drugo, primijenjene molekularne dijagnosti~ke metode su pouzdane, i stoga su
gre{ke minimalne. Tre}e, znatno pove}anje javno dostupnih geneti~kih informacija osigurava potrebne podatke za provo|enje opse`nih studija pojedina~nih gena i
~itavog genoma. I kona~no, jednostavna
dostupnost uzorka za testiranje u vidu
uzorka periferne krvi ili brisa bukalne sluz-
2. GENETI^KA OSNOVA
FARMAKOKINETSKE
VARIJABILNOSTI
Varijabilnosti farmakoterapijskog odgovora mogu biti rezultat razli~itih genskih polimorfizama s utjecajem na farmakokinetske parametre: apsorpciju, dispoziciju, metabolizam i izlu~ivanje lijeka te
farmakodinamiku koja je odre|ena ciljnim
mjestom djelovanja lijeka (engl. drug target), naj~e{}e receptorima. Otkriveni su i
identificirani mnogi polimorfni oblici gena
metaboli~kih enzima, transportnih proteina, receptora i drugih mogu}ih modulatora.
Farmakokinetska varijabilnost je prepoznata kao vaàn izvor varijabilnosti terapijskog odgovora. Koncentracija lijeka
na efektornom mjestu odre|uje u~inkovitost i nepoèljne nuspojave tog lijeka. Primijenjena doza je samo neizravno povezana s tom koncentracijom i ukupnim terapijskim odgovorom. Nije mogu}e odrediti
koncentraciju lijeka na mjestu djelovanja,
ali su koncentracije u plazmi u stanju ravnoteè s perifernim odjeljcima. Koncentracija lijeka u plazmi ovisi o osloba|anju,
apsorpciji, distribuciji, metabolizmu i
75
izlu~ivanju. Terapijsko pra}enje koncentracija lijeka (engl. therapeutic drug monitoring-TDM) u plazmi pomaè u eliminaciji varijabilne farmakokinetike kao uzroka
neu~inkovitosti i nepoèljnih reakcija u
lije~enju. Geneti~ki utemeljene razlike u
aktivnosti metaboli~kih enzima lijekova
prepoznate su kao glavni izvor farmakokinetskih varijabilnosti izme|u bolesnika.
skoj) metabolizma lijekova. Akumulacija

lijeka i metabolita koji se ne mogu zbog
nedostatka enzimske aktivnosti dalje metabolizirati moè dovesti do razli~itih farmakolo{kih u~inaka pa i toksi~nih reakcija. Najve}e koncentracije enzima CYP uklju~enih u biotransformaciju nalaze se u jetri, premda se ti enzimi mogu na}i u gotovo svim tkivima i organima. Klini~ka
va`nost geneti~ke varijabilnosti ovisi i o
u~estalosti razli~itih alelnih varijanata enzima koji su naj~e{}e uklju~eni u biotransformaciju (Tablica 1.). Iako je poznat velik broj enzima CYP za psihofarmakoterapiju su od najve}e va`nosti CYP2D6,
CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19.
2.1 Metaboli~ki enzimi

Me|u va`ne geneti~ke ~imbenike koji
mogu modulirati u~inkovitost terapije antidepresivima svakako pripadaju polimorfni metaboli~ki enzimi - citokromi P450
(CYP), koji sudjeluje u fazi I (oksidacij-
Tablica 1. Prevalencija genotipova CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 u hrvatskoj populaciji

(n=200)
Prema Boìna i sur. Croat Med J 2003;44(4):425-8.
76
2.1.1. Metaboli~ki fenotip
zbog geneti~ke predispozicije pripadaju

fenotipu sporih metabolizatora. Drugi lijekovi poput karbamazepina fenitoina ili hiperforina mogu potencirati ekspresiju enzima CYP u jetri, i zbog ove enzimske indukcije odre|eni supstrati se izlu~uju znatno brè. Va`ni inducibilni enzimi CYP koji
su zna~ajni u psihofarmakoterapiji uklju~uju CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i
CYP3A4 (tablica 1). Interakcije gen-okoli{ se tako|er ne smiju zanemariti . Poznato je da vanjski ~imbenici poput pu{enja
i/ili konzumiranja alkohola induciraju aktivnost enzima CYP. Razli~iti biljni pripravci mogu tako|er u zna~ajnoj mjeri
modulirati aktivnost metaboli~kih enzima
(gospina trava, grejp, ginkgo, echinacea,
ginseng) i participirati u farmakokineti~kim interakcijama.
Metaboli~ki fenotip moè se odrediti
fenotipizacijom ili genotipizacijom. Fenotipizacija se izvodi s pomo}u probnog lijeka (dekstrometorfan, kafein, mefenitoin)
~iji metabolizam isklju~ivo ovisi o funkciji
ispitivanog enzima Fenotip se procjenjuje
prema vrijednosti metaboli~kog omjera
(engl. Metabolic ratio MR) koncentracija
izvornog lijeka / metabolita. Prednost fenotipizacije je u mogu}nosti pra}enja interakcija lijekova koje bolesnik mora istovremeno uzimati, a nedostatak u dobivanju nepouzdanih rezultata zbog utjecaja bolesti, osobito jetre i bubrega te mogu}ih interakcija s drugim spojevima.
Genotipizacija podrazumijeva identifikaciju mutacija gena CYP metodama molekularne dijagnostike koje se temelje na
polimeraznoj lan~anoj reakciji, (engl. PCR
-polymerase chain reaction) te prepoznavanju homozigotnih ili heterozigotnih nosioca mutiranih alela koji rezultiraju odre|enim fenotipom.
Polimorfizam gena CYP odre|uje tri

kategorije fenotipova s obzirom na intenzitet metabolizma. Fenotip dobro izraènog metabolizma (engl. extensive metabolizer, EM) o~ekivana je normalna osobina najve}eg dijela populacije. Fenotip slabog (sporog) metabolizma (engl. poor metabolizer, PM), koji ima osobinu nagomilavanja specifi~nih lijekova-supstrata u organizmu zbog smanjene ili dokinute aktivnosti enzima, autosomno je recesivno svojstvo. Fenotip izrazito poja~anog metabolizma (engl. ultraextensive metabolizer,
UEM), rezultat je amplifikacije odgovornog gena, s osobinom ubrzane razgradnje
lijekova-supstrata, a izraèn je kao autosomno dominantno svojstvo. Uz ove
osnovne fenotipove ~est je prijelazni oblik
s jednim funkcionalnim i drugim mutiranim alelom (engl. intermediate metabolizer
IM). Neki lijekovi se biotransformiraju putem jednog enzima CYP, dok drugi mogu
biti substrati razli~itih enzima. Osim bolesnikovog genotipa na metaboli~ki kapacitet i eliminaciju lijeka zna~ajno mogu utjecati procesi inhibicije i indukcije enzima. S
obzirom na spoznaje da su antidepresivi
vrlo podlo`ni metaboli~ki temeljenim interakcijama lijekova s drugim psihotropnim
lijekovima ili lijekovima za somatsku medikaciju danas je u klini~koj praksi glavni
interes pomaknut s ispitivanja utjecaja genotipa na koncentracije u ravnoteì prema
utjecaju genotipa na interakcije lijek-lijek.
Tako se zna da inhibicija metaboli~kog enzima moè promijeniti brzi metaboli~ki fenotip u spori, a indukcija enzima moè dovesti do vrlo brzog metaboli~kog fenotipa.
Mnogi psihijatrijski bolesnici su na politerapiji i imaju zna~ajan rizik razvoja enzimskih inhibicijskih reakcija a s time i pove}an rizik {tetnih nuspojava. Komedikacija
s drugim lijekovima (npr. antipsihoticima,
beta blokatorima te nekim antibioticima)
moè zna~ajno povisiti koncentracije antidepresiva u plazmi, a ove su interakcije posebno va`ne i opasne u bolesnika koji ve}
2.1.2. Doziranje prema genotipu

Geneti~ka varijabilnost u metabolizmu
lijeka se odraàva na razlikama u klirensu,
vremenu poluìvota i maksimalnoj koncentraciji lijeka u plazmi. Te farmakokine-
77
ti~ke razlike su visoko replikabilne i stoga

se koriste za prilagodbu doze prema genotipu. Na slici 1. i 2. su prikazane teorijski
odre|ene doze lijeka za razli~ite genotipove CYP2D6 i CYP2C19. Teorijska prilagodba doze prema genotipu ima smisla za
one lijekove za koje se pokazalo da sli~ne
koncentracije u odre|enom vremenu dovode do sli~nih klini~kih u~inaka. Za neke
lijekove koncentracije u plazmi slabo koleriraju s klini~kim u~incima i u tim slu~ajevima za optimizaciju terapije empirijska
prilagodba doze ima prednost pred mjerenjem koncentracija lijeka.
Preporuke u kojim situacijama i kada
treba provoditi genotipizaciju nisu jednozna~ne. Za odre|enu farmakoterapiju kada
odre|eni genotip dovodi do povi{enog rizika {tetnih nuspojava ili kada se individualiziranjem doze moè o~ekivati znatno
pobolj{anje u~inkovitosti lijeka farmakogeneti~ka dijagnostika se treba provesti
prije po~etka terapije. Za lijekove s uskim
terapijskim rasponom genotipizacija je
metoda izbora individualizacije terapije.
Za ovu skupinu lijekova dobar primjer je
terapija tricikli~kim antidepresivima, koja
je u velikoj mjeri ovisna o polimorfizmu
gena CYP2D6. Osim toga genotipizacija
se svakako preporu~uje u slu~aju pojave
neo~ekivanih {tetnih reakcija na lijek ili u
slu~aju neu~inkovitosti primijenjenog lijeka, te u slu~aju politerapije kada su interakcije vrlo izgledne.
dok je u~estalost u azijata oko 1%. Fenotip

izrazito poja~anog metabolizma u 1-10%
bijele populacije, rezultat je amplifikacije
odgovornog gena, s osobinom ubrzane
razgradnje lijekova-supstrata, a naslje|uje
se kao autosomno dominantno svojstvo.
Enzim CYP2D6 je klju~an za metabolizam velikog broja (oko 25 %) vrlo ~esto
propisivanih lijekova kao {to su antidepresivi, antiaritmici, blokatori b-adrenergi~kih receptora, neuroleptici (tablica 2.).
Ovaj enzim tako|er sudjeluje u metabolizmu endogenih supstrata va`nih za funkciju
sredi{njeg ìv~anog sustava kao {to su amini i steroidi. Jo{ je 1987. godine jedna
{vedska studija na zdravim dragovoljcima
pokazala zna~ajnu razliku u osobnosti
(personality) izme|u brzih i sporih metabolizatora supstrata CYP2D6. Spori metabolizatori su bili vi{e podlo`ni anksioznosti i teè su se socijalizirali u usporedbi s
brzim metabolizatorima. Danas postoje
zna~ajni dokazi da je CYP2D6 prisutan i
aktivan u sredi{njem ìv~anom sustavu,
premda mu je aktivnost nià od one u jetri
. Druga istraìvanja su pokazala da je regeneracija serotonina iz 5-metoksitriptamina
te konverzija p- i m- tiramina u dopamin
posredovana s CYP2D6, {to zna~i da je
ovaj polimorfni enzim izravno uklju~en u
serotoninsku i dopaminsku homeostazu.
Fenotipizacija se za CYP2D6 naj~e{}e
provodi s dekstrometorfanom. Op}enito,
pri standardnoj dozi lijeka, slabi metabolizatori mogu razviti neèljene nuspojave,
dok }e kod vrlo brzih metabolizatora zbog
suboptimalnih terapijskih koncentracija
izostati o~ekivana u~inkovitost lijeka.
Uo~eno je da je pojavnost ekstrapiramidnih nuspojava, ~e{}a u bolesnika s inaktivnim CYP2D6 alelima.
Do danas je otkriveno vi{e od sedamdeset razli~itih alelnih varijanti. Najnovija
podaci su dostupni na internetskoj stranici: http://www.cypalleles.ki.se/. U klini~koj
praksi analiza CYP2D6*3,*4,*5,*6 mutiranih alela i genskih multiplikacija osigurava s 99%-tnom sigurno{}u otkrivanje
2.1.3. Citokrom P450 2D6 (CYP2D6)

Otkrivene su razli~ite varijante alela
CYP2D6. Fenotip ekstenzivnog metabolizma, s homozigotnim divljim tipom alela,
zastupljen je u 60-75% populacije i ima
normalnu aktivnost enzima, dok heterozigotni prijelazni fenotip nalazimo u 25-40%
populacije, s smanjenom aktivno{}u enzima. Fenotip slabog metabolizma, koji dovodi do nagomilavanja specifi~nih lijekova-supstrata u organizmu koji mogu proizvesti toksi~ne u~inke, ima u~estalost
5-10% u bijeloj i crnoj-afri~koj populaciji,
78
Tablica 2. Va`niji supstrati CYP2D6 enzima

Skupina lijekova
Analgetici
kodein,dekstrometorfan, fentanil, hidrokodon, meperidon, metadon,

morfin, oksikodon, tramadol
Antiaritmici
amiodaron, ajmalin, flekainid, lidokain, meksiletin, propafenon
Betablokatori
alprenolol, bisoprolol, bufuralol, karvedilol, labetalol, metoprolol,

pindolol, propranolol, timolol
Psihofarmaci
amfetamin, amitriptilin, aripiprazol, fluoksetin, fluvoksamin, haloperidol

imipramin, klomipramin, klorpromazin, klozapin, maprotiline,
nefazadon, olanzapin, paroksetin, perfenazin, risperidon, tioridazin,
trazodon, venlafaksin, zuklopentiksol
Ostali
gvanoksan, kaptopril, tamoksifen, trimetoprim
sporih i brzih metabolizatora. Postoji i

genski ~ip (AmpliChip CYP450) za analizu najva`nijih mutacija CYP2D6 i
CYP2C19 . Upravo se ova analiza (odobrena od FDA u SAD) u svijetu najvi{e koristi za genotipizaciju psihijatrijsklih bolesnika jer je biotransformacija velikog broja
psihotropnih lijekova ovisna o ova dva metaboli~ka enzima. Razli~ite studije su pokazale da su dometi interakcija lijekova
supstrata CYP2D6 ovisni o genskom polimorfizmu tog enzima. Kako psihijatrijski

bolesnici ~esto imaju komobirditet s drugim somatskim bolestima i uzimaju politerapiju, va`no je znati putove biotransformacije svih tih lijekova te fenotip-genotip
bolesnika da bi se pouzdano procijenili
mogu}i u~inci pojedinog lijeka te njihove
uzajamne interakcije. Tablica 2. prikazuje
najva`nije supstrate CYP2D6.
Slika 1. Prilagodba doze prema genotipu CYP2D6

Kirchheiner J, et al. Mol Psychiatry 2004;9:442-473. Meta analiza publiciranih istraìvanja od
1970.-2003. o va`nosti farmakogeneti~ke predispozicije u doziranju lijekova supstrata.
79
2.1.4. Citokrom P450 2C (CYP2C )
supstrati enzima CYP2C19 navedeni su u

tablici 4.
Polimorfizam je u obitelji CYP2C zna~ajan za farmakoterapiju zbog nekih vrlo

va`nih lijekova-supstrata ovog enzima kao
{to su antikonvulzivi, antidijabetici, antikoagulanti, antidepresivi (tablica 3.). Polimorfizam CYP2C9 moè utjecati na nuspojave lijekova s uskom terapijskom {irinom kao {to su fenitoin ili varfarin. Prema
dosada{njim istraìvanjima u~estalost fenotipa slabih metabolizatora u bijeloj populaciji varira od 2-6%. Prema istraìvanjima, aleli CYP2C9*2 i CYP2C9*3 prisutni
su u 85 % slabih metabolizatora, i ta dva
polimorfizma se analiziraju u rutinskoj dijagnostici.
Tablica 4. Va`niji supstrati CYP2C19

enzima
Skupina lijekova
Tablica 3. Va`niji supstrati CYP2C9

enzima
Skupina lijekova
Antikonvulzivi
barbiturati, fenitoin,
valproati
Blokatori
protonske pumpe
omeprazol,
lansoprazol,
pantoprazol
Psihofarmaci
amitriptilin,
citalopram, diazepam,
doksepin, fluoksetin,
fluvoksamin,
imipramin,
klomipramin,
klozapin, sertralin,
Ostali
progvanil,
propranolol, ritonavir,
tolbutamid
Angiotenzin II
receptor blokatori
losartan, irbesartan,
valsartan
Antidijabetici
tolbutamid, glipizid
Antikoagulanti
varfarin
Antikonvulzivi
fenitoin
Antimikrobni
metronidazol,
sulfametoksazol
Nesteroidni
antireumatici
diklofenak,
ibuprofen,
indometacin,
naproksen
Psihofarmaci
amitriptilin,
fluoksetin
2.1.6. Citokrom P450 3A4 (CYP3A4)

Enzim CYP3A4 kodira nifedipin-oksidazu koja je klju~na u metabolizmu endogenih spojeva i ksenobiotika. Interindividualna varijabilnost u ekspresiji enzima
CYP3A4 vrlo je velika (20-40 puta), {to
dovodi i do interindividualnih razlika u dispoziciji lijekova supstrata CYP3A4. Unutar gena CYP3A4 opisano je dvadesetak
mutiranih alela koji se u populaciji bijelaca
pojavljuju s u~estalo{}u do 7%, me|utim
tek je za manji broj potvr|eno da modificiraju funkciju enzima. S obzirom da su psihijatrijski bolesnici ~esto na politerapiji a
ovaj enzimski sustav ima svoje inhibitore i
induktore, zbog mogu}ih interakcija va`no
je poznavati metaboli~ke puteve svih primijenjenih lijekova. Lijekovi supstrati enzima CYP3A4 navedeni su u tablici 5.
2.1.5. Citokrom P450 2C1 (CYP2C1 )

Uo~ena je zna~ajna me|uetni~ka varijabilnost u u~estalosti pojedinih fenotipova CYP2C19: incidencija slabih metabolizatora je 1-5% u bijeloj populaciji,
13-23% u orijentalnoj populaciji. Dosada{nja istraìvanja navode zastupljenost
alela CYP2C19*2 i C19*3 u 95% osoba
sporih metabolizatora. Alel 2C19*2 je zastupljen u bijeloj populaciji dok alel
2C19*3 nalazimo u azijata. Va`niji lijekovi
2.2. Tansportni proteini

Superporodica transportnih proteina
ABC je vaàn ~imbenk farmakokinetske
varijabilnosti jer reguliraju apsorpciju, raspodjelu i izlu~ivanje mnogih lijekova.
80
Slika 2. Prilagodba doze prema genotipu CYP2C19

Kirchheiner J, et al. Mol Psychiatry 2004;9:442-473.
Najbolje prou~en transportni protein je

P-glikoprotein (Pgp) kodiran genom
ABCB1 ili MDR1 (engl. multidrug resistance). P-glikoprotein je integralni mem-
branski protein s funkcijom prijenosa tvari

iz stanice i s membrane prema van. Njegova fiziolo{ka funkcija je za{tita stanice od
toksi~nih tvari. Mnogi su lijekovi supstrati
Tablica 5. Va`niji supstrati CYP3A4 enzima

Skupina lijekova
Analgetici
acetaminofen, alfentanil, kodein, dekstrometorfan)
Antiaritmici
disopiramid, lidokain, kinidin
Antimikrobni
doksiciklin, eritromicin, klaritromicin, klindamicin, ketokonazol,

mikonazol, troleandomicin, HIV-proteaza inhibitori
Antihistaminici
astemizol, loratadin, terfenadin
Antikonvulzivi
karbamazepin, etosuksimid
Antilipemici
atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, simvastatin
Antitumorski
busulfan, ciklofosfamid, doksorubicin, paklitaksel,

tamoksifen,vinblastin, vinkristin
Blokatori kalcijevih
kanala
amlodipin, felodipin, nifedipin, nimodipin, verapamil
Steroidi
estradiol, kortizol, progesteron, prednizon, testosteron,
Imunosupresivi
ciklosporin, sirolimus, takrolimus
Kardiotoni~ki glikozidi
digitoksin
Narkotici
metadon, kanabinoidi, kokain, fentanil
Psihofarmaci
amfetamin, fluoksetin, haloperidol, klomipramin, klonazepam,

klorpromazin, midazolam, risperidon, triazolam
Ostali
cimetidin, deksametazon, enalapril, lidokain, paracetamol,

salmeterol
81
(Tablica 6.), stoga aktivnost P-glikoprotein utje~e na njihove farmakokinetske parametre, me|usobne interakcije i terapijsku
u~inkovitost. P-glikoprotein je prisutan u
razli~itim stanicama i organima poput crijeva, placente, bubrega, jetre, gu{tera~e,
testisa, krvno-mo`dane brane, limfocita, te
makrofaga, sa ulogom moduliranja bioraspoloìvosti lijeka. Ekspresija P-glikoproteina u ovim tkivima rezultira smanjenom
apsorpcijom lijeka iz gastrointestinalnog
sustava, poja~anom eliminacijom lijeka u
ù~ i mokra}u i usporenim ulaskom nekih
lijekova u sredi{nji ìv~ani sustav. Klini~ki
zna~aj uloge P-glikoproteina ovisi o lokalizaciji u tkivu, terapijskom indeksu lijekova-supstrata i i intra-individualnoj varijabilnosti. S obzirom na varijabilnost, istraìvanja polimorfizama gena MDR1 su pokazala zna~ajnu korelaciju nekih genotipova i haplotipova s promjenama u dispozicijskoj kinetici i interakcijama klini~ki
va`nih lijekova. Osim toga polimorfizam
moè imati va`nu ulogu u bolesnika koji
nemaju klini~ki zadovoljavaju}i odgovor
na farmakoterapiju. Neke studije su izvjestile o ulozi P-glikoproteina kao mogu}eg
bitnog ~imbenika u razvoju refraktornih
epilepsija. Sve ve}i broj predklini~kih i klini~kih studija pokazuje da bi polimorfizam
gena MDR1 mogao biti vaàn biljeg u

procjeni ishoda farmakoterapije za brojne
bolesti (Ieiri i sur, 2004.).
S obzirom na psihotropne lijekove pokazalo se da su mnogi od tih lijekova supstrati transportnog P-glikoproteina. Istraìvanja in vitro i in vivo, su pokazala da su
koncentracije psihotropnih lijekova supstrata P-glikoproteina poput paroksetina,
venlafaksina i amitriptilina bile i do deset
puta pove}ane u nedostatku P-glikoproteina. Novija istraìvanja in vitro tako|er dokazuju da se farmakokinetske interakcije
lijekova ~esto de{avaju na nivou P-glikoproteina. Ispitivane su mogu}e interakcije
novijih antidepresiva citaloprama, fluoksetina, fluvoksamina, paroksetina, reboksetina, sertralina i venlafaksina i njihovih
glavnih metabolita s P-glikoproteinom. Svi
ispitivani lijekovi su pokazali inhibitornu
aktivnost prema P-glikoproteinu. Sertralin
i paroksetin su bili najpotentniji u usporedbi s vrijednostima poznatog inhibitora
P-glikoproteina kinidina.
Dosad je opisano vi{e mutacija u genu
MDR1/ABCB1, istraèna njihova povezanost s ekspresijom P-glikoproteina i utjecaj
na farmakokinetske parametre klini~ki
va`nih lijekova. U populaciji bijelaca najvi{e su istraèni i najzna~ajniji polimorfiz-
Tablica 6. Poznati supstrati P-glikoproteina

Grupa lijekova
Antibiotici
eritromicin, HIV proteaza inhibitori, flukonazol, klaritromicin,

ketokonazol, mikonazol, rifampin,
Antitumorski lijekovi:
ciklofosfamid, cisplatin, daunorubicin, doksorubicin,etopozid,

paklitaksel, vinblastin,
Antiepileptici
fenitoin, fenobarbiton, karbamazepin, lamotrigin, felbamat
Antilipemici
atorvastatin, fluvastatin, gemfibrozil, lovastatin, simvastatin
Imunosupresivi
ciklosporin, sirolimus, takrolimus,
Blokatori kalcijevih
kanala
amlodipin, felodipin, nifedipin, nimodipin, verapamil
Psihotropni
alprazolam, amitriptilin, diazepam, fluoksetin, olanzapin,

paroksetin, risperidon, venlafaksin
Ostali
deksametazon, digoksin, feksofenadin, prednisolon, propafenon,

probenecid, varfarin
82
mi C3435T na egzonu 26 povezan s polimorfizmom G2677T/A na egzonu 21. Pojedini haplotipovi rezultiraju znatno izmijenjenom funkcijom P-glikoproteina. Moè se
zaklju~iti da potencijalne mogu}nosti farmakogeneti~ke analize P-glikoproteina
mogu biti zna~ajne u karakterizaciji patolo{kih mehanizama i pronalaènju u~inkovitijih terapijskih pristupa jer mutacije u
genu MDR-1 mogu promijeniti spektar
supstrata za Pgp, interakcije lijekova, u~inkovitost transporta i osjetljivost Pgp na inhibiciju sa specifi~nim inhibitorima. Smanjena aktivnost P-glikoproteina moè tako|er dovesti do pove}ane akumulacije lijeka
u mozgu i neèljenih nuspojava.
Ostali transportni proteini od mogu}eg
zna~aja za farmakokinetiku psihotropnih
lijekova su ABCC2 (MRP2), ABCG2
(BCRP).
pamina, a tako|er je prijenosnik spojeva

poput fenfluramina, nonfenfluramina,
supstituiranih amfetamina (MDMA-ekstazi, i parakloroamfetamina) i drugih.
Razlike u ekspresiji i funkciji serotoninskog transportera koje su produkt varijabilnosti gena SERT, povezane su s mnogim poreme}ajima u ljudskom organizmu.
Opisana su dva ~esta polimorfizma gena
SERT. Prvi, varijabilni broj ponavljaju}ih
ulomaka u drugom intronu (Stin2). Naj~e{}i aleli ovog polimorfizma ozna~avaju
se kao l (long) i s (short) alel. Drugi
polimorfizam SERTPR ima naj~e{}e zastupljene alele koji se ozna~avaju kao S i
L aleli. L alelu se pripisuje pove}ana
transkripcija i vi{a biolo{ka aktivnost proteina SERT. Provedena su asocijacijske
studije utjecaja polimorfizama gena SERT
na u~inkovitost terapije antidepresivima.
Rezultati ispitivanja za bijelu i azijatsku
populaciju su pokazivali opre~ne rezultate
{to se uglavnom obja{njava etni~kom heterogeno{}u, s obzirom da postoje zna~ajne
razlika u u~estalosti polimorfnik oblika
gena SERT u pojedinim populacijama i rasama. U~estalost s alela je gotovo dva
puta ve}a u orijentalnoj u odnosu na bijelu
populaciji (79 prema 42%). Rezultati za
bijelu populaciju navode L alel kao molekularni biljeg boljeg odgovora na lijekove
inhibitore ponovne pohrane serotonina.
Neka istraìvanja ukazuju da }e terapija u
bijeloj populaciji biti manje uspje{na u bolesnika s genotipom SERTPR-S/S. Polimorfizam SERTPR se tako|er povezuje
sa brìm klini~kim odgovorom na terapiju.
Neke asocijacijske studije polimorfizama
SERT s neèljenim reakcijama na SSRI
ukazuju na zna~ajnu korelaciju s rizikom
pojave manije. Navodi se ve}a u~estalost
hipomanije kao nuspojave terapije u bolesnika nosioca S/S genotipa u odnosu na
L/L genotip. U bolesnika nosioca S/S SERTPR genotipa, fluoksetinom inducirana insomnija bila je 3,5 puta ~e{}a a agitacija 9,5 puta u~estalija u odnosu na S/L i
L/L genotip. Podatci za azijsku populaciji
3. GENETI^KA OSNOVA
FARMAKODINAMSKE
VARIJABILNOSTI
Farmakodinamika je odre|ena stanjem
i funkcijom molekula koje su krajnji cilj
djelovanja lijeka. Antidepresivi imaju razli~ita ciljna mjesta djelovanja unutar sredi{njega ìv~anog sustava koja uklju~uju
sintezu neurotransmitora, funkcije transportera i receptora i proteine prijenosa signala.
Me|u razli~itim genskim kandidatima,
mogu}im prediktorima u~inkovitosti terapije najvi{e su istraèni geni iz serotoninergi~kog i dopaminergi~kog sustava a
naro~ito serotoninski transporter te serotoninski i dopaminski receptori.
3.1. Polimorfizam serotoninskog
transportnog sustava (SERT)
SERT je u mozgu i drugim perifernim
tkivima odgovoran za aktivni transport serotonina u neurone, enterokromafine stanice, krvne plo~ice i druge stanice. SERT
tako|er ima odre|enu sposobnost transporta drugih endogenih amina poput do-
83
navode Stin210/12 genotip kao mogu}i

biljeg slabijeg odgovora na terapiju sa
SSRI. Osim navedenih polimorfizama najnovija literatura navodi i druge varijabilne
forme gena SERT kao mogu}e komodulatore u~inkovitosti terapije inhibitorima
ponovne pohrane serotonina.
nolo{ki optimisti predvi|aju da }e farmakogenetika i farmakogenomika imati prospektivnu primjenu u klini~koj medicini.
Svi bolesnici }e mo}i odrediti osobni farmakogeneti~ki profil koji }e sadràvati
njihove geneti~ke predispozicije za razli~ite bolesti i njihov o~ekivani odgovor na
farmakoterapiju. Bit }e mogu}e personalizirati lije~enje, kreiraju}i lijekove za
odre|ene fenotipske skupine bolesnika,
temeljene na njihovom geneti~kom ustrojstvu. Istraìvanja su u tom smjeru ve} pokrenuta i u podru~ju psihofarmakoterapije.
4. ZAKLJU^CI
Postignuti su zna~ajni napori u farmakogeneti~kim-farmakogenomskim istraìvanjima s krajnjim ciljem individualizacije farmakoterapije. Usprkos postignutim
rezultatima prijenos saznanja i primjena u
svakodnevnoj klini~koj praksi je spora i relativno minorna.
Postoji visok stupanj suglasja u pogledu
farmakogenetike metaboli~kih enzima posebno CYP, i njihove genotipizacije {to bi
predstavljalo zna~ajan napredak prema individualizaciji lije~enja temeljenoj na molekularnoj dijagnostici. Ove se metode jo{
uvijek uglavnom koriste u specijaliziranim
ustanovama, me|utim postoje napori da
postanu svakodnevna rutina. S obzirom da
ve} postoje komercijalizirani DNA ~ipovi
za enzyme CYP, {ira primjena genotipizacije bi svakako pobolj{ala u~inkovitost
lije~enja, smanjila nepoèljne u~inke lijekova i pobolj{ala suradljivost bolesnika.
Koncept predvi|anja terapijskog odgovora na osnovi genotipizacije je svakako
jo{ na samim po~ecima, jer jo{ ne postoje
univerzalni algoritmi koji bi pojedina~ne
rezultate s genskim varijantama transmitora, receptora i transportera preveli u op}e
upute i preporuke. Iako postoje klini~ki
dobro dizajnirane, prospektivne studije,
provedene na velikim broju uzoraka, limitiraju}i faktor je te{ko repliciranje rezultata dobivenih u razli~itim populacijama,
koje su i geneti~ki ~esto vrlo divergentne.
S druge strane, u~inak lijeka je kompleksan fenomen i pojedina~ne mutacije u
pojedina~nim genima ne mogu objasniti
svu varijabilnost psihofarmakoterapije.
Gen - okoli{ interakcije, su se za psihofarmakoterapiju pokazale zna~ajnima. Teh-
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
84
Bondy B, Spellmann I. Pharmacogenetics

of antipsychotics: useful for the clinician?
Curr Opin Psychiatry 2007;20:126-130.
Boìna N, Peles AM, Sagud M, Bilusic H,
Jakovljevic M. Association study of paroxetine therapeutic response with SERT gene
polymorphisms in patients with major depressive disorder. World J Biol Psychiatry.
2007 Jul 30;1-8.
Boìna N,Grani} P, Lali} Z,Tramisak I, Lovri} M, Stavljeni}-Rukavina A. Genetic
polymorphisms of cytochromes P450:
CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 in Croatian population. Croat Med J. 2003;
44(4):425-8.
Boìna N, Trami{ak I, Medved V, Mihaljevi}-Pele{ A, Grani} P, Stavljeni}-Rukavina
A. CYP2D6 genotype and psychotropic
drug-induced adverse effects. Period Biolog 2001; 103(4):309-14.
Boìna N, Mihaljevic-Peles A, Sagud M, Jakovljevic M, Sertic J. Serotonin transporter
polymorphism in Croatian patients with
major depressive disorder. Psychiatr Danub 2006;18(1-2):83-9.
Boìna N. Interakcije antiepilepsijskih i psihotropnih lijekova - farmakogenetika enzimskog sustava CYP i transportnog P-glikoproteina. Pediatr Croat 2006;50:41-8.
Evans WE, McLeod L Pharmacogenomics-Drug Disposition, Drug Targets, and
Side Effects. N Engl J Med 2003;348(6):
538-549.
Ieiri I, Hiroshi T, Otsubo K. The
MDR1(ABCB1) Gene Polymorphism and
its Clinical Implications. Clin Pharmacokinet 2004;43(9):553-576.
vier F, Aubry JM, Baud P, Boucherie M,

Buresi C, Ferrero F, Malafosse A. Antidepressant-induced mania, rapid cycling and
the serotonin transporter gene polymorphism. Pharmacogenomics J 2003;
3(2):101-4.
13. Ruh HG, Ooteman W, Booij J, Michel
MC, Moeton M, Baas F, Schene AH. Serotonin transporter gene promoter polymorphisms modify the association between paroxetine serotonin transporter occupancy
and clinical response in major depressive
disorder. Pharmacogenet Genomics 2009;
19(1):67-76.
9.
Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et al.

Pharmacogenetic of antidepressants and
antipsychotics: the contribution of allelic
variations to the phenotype of drug response. Mol Psychiatry 2004;9:442-473.
10. Malhotra AK, Murphy GM, Kennedy JL.
Pharmacogenetics of Psychotropic Drug
Response. Am J Psychiatry 2004;
161:780-796.
11. Murphy DL, Lernen A, Rudnick G, Lesch
K-P. Serotonin transporter: Gene, Genetic
Disorders, and Pharmacogenetics. Mol
Intervent 2004;4(2):109-123.
12. Rouseva A, Henry C, van den Bulke D, Fournier G, Laplanche JL, Leboyer M, Belli-
85
Primjena antidepesiva u trudno}i

i starijoj dobi
Maja Bajs, [piro Janovi}
ptomi sustezanja, koji se javljaju par dana

nakon ukidanja terapije, uklju~uju somatske, gastrointestinalne, afektivne smetnje i
poreme}aj spavanja, ali ponekad i suicidalne misli. Unutar nekoliko tjedana od
ukidanja antidepresiva, moè se povratiti
depresija.
Odluka o izboru antidepresiva tijekom
trudno}e temelji se na procjeni u~inkovitosti i sigurnosti lijeka. Randomizirane
kontrolirane studije antidepresiva u trudno}i nisu mogu}e iz eti~kih razloga. Najdostupniji se pokazatelj dobivaju ekstrapolacijom iz klini~kih studija antidepresiva
u koje su uklju~ene ène koje su ostale
trudne tijekom studija. Odluka o uzimanju
lijekova u trudno}i zasniva se na individualnim potrebama trudnice, uklju~uju}i
zajedni~ko mi{ljenje psihijatra i ginekologa, te anamnesti~ke i socijalne podatke.
ANTIDEPRESIVI U TRUDNO]I
Trudno}a nema za{titni u~inak od depresije. Rizik pojave depresivnog poreme}aja u generativnoj dobi ène od 25. do
45. godine ìvota iznosi 25%. Otprilike
10% trudnih èna razvija depresiju, a dodatnih 16% neke depresivne simptome.
Mnoge postpartalne depresije zapo~inju
zapravo i prije ro|enja djeteta. Tako|er je
pove}an rizik relapsa depresije u èna koje
su ve} ranije imale depresivnu epizodu i
prekinule s lije~enjem. Najve}i rizik depresije je u èna i/ili trudnica s bipolarnim poreme}ajem.
Nelije~ena depresija u trudno}i uzrokuje {tetne posljedice za majku zbog zanemarivanja brige se samu sebe, zanemarivanja zdravlja i zlorabe psihoaktivnih tvari,
uklju~uju}i alkohol, ne traènja prenatalne skrbi ili samoozlje|ivanja (suicidalne
ideje i/ili poku{aji) te {tetne posljedice za
fetus ili novoro|en~e, od zanemarivanja
djeteta do infanticida. Briga za mentalno
zdravlje majke utje~e na dobrobit fetusa,
ishod trudno}e i dugoro~no, razvoj djeteta.
@enama, koje obole od lak{e depresije
tijekom trudno}e, treba primarno ponuditi psihoterapiju i/ili psihosocijalne intervencije. Ako taj pristup nije u~inkovit ili je
nedostupan, a depresija srednje te{ka do
te{ka, depresiju u trudno}i treba lije~iti
antidepresivnom terapijom. ène, koje ve}
uzimaju antidepresive i imaju visok rizik
relapsa depresije, trebaju ostati na terapiji
antidepresivima tijekom i nakon trudno}e.
Nagli prekid antidepresivne terapije radi
trudno}e moè dovesti do pojave simptoma sustezanja ili relapsa depresije. Sim-
Farmakokinetika maternalne
fetalnoplacentalne jedinice
Pokazalo se da slobodna frakcija gotovo
svakog lijeka prelazi placentu i ulazi u fetalnu cirkulaciju u mjerljivim koli~inama.
Farmakokineti~kim promjenama u trudno}i doprinose:
fiziolo{ke promjene u majci, uklju~uju}i
odgo|eno gastri~ko pra`njenje, smanjeni gastrointestinalni motilitet, pove}ani
volumen distribucije, smanjen kapacitet
vezanja lijeka, smanjena razina plazma
proteina (albumina), pove}an jetreni
metabolizam zbog indukcije hepatalnih
enzima i pove}ani bubre`ni klirens.
u~inak placentalnog fetalnog odjeljka
Ovi ~imbenici mogu utjecati na apsorpciju, distribuciju, metabolizam i eliminaci-
87
ju lijeka. Stoga promjene farmakokineti~kog profila lijeka u trudno}i ovise o

promjenama metaboli~kog puta na koji je
lijek osjetljiv.
3. koristiti najmanju mogu}u dozu

odràvanja antidepresiva, uz monitoriranje relapsa i nuspojava
4. u mnogim je slu~ajevima rizik relapsa
ve}i od rizika od fetalnog o{te}enja
5. izbjegavati kombinacije lijekova, jer
moè nastupiti sinergija teratogenog
u~inka
6. promjena farmakokinetike lijeka u
trudno}i moè zahtjevati prilagodbu doze
7. pratiti diskonituacijske simptome
Teratogenost lijeka
Teratogenost je svojstvo lijeka da stvara
karakteristi~ne malformacije na fetusu.
Smatra se da je teratogeni period ograni~en i traje od 31. do 81. dana nakon zadnje menstruacije. Lijekovi koji djeluju na
organske sustave u vrlo specifi~nom trenutku razvoja, mogu uzrokovati malformacije tih organa. Naj~e{}e su malformacije srce, bubrega, tvrdog nepca, uha i sredi{njeg ìv~anog sustava. S obzirom na teratogeni potencijal, antidepresivi se klasificiraju u skupine umjerenog rizika, B ili C
(tablica ). Tricikli~ki antidepresivi i ve}ina
SIPPS-a, osim paroksetina, nije povezana
s velikim kongenitalnim malformacijama
fetusa.
Tricikli~ki antidepresivi (TCA)

U lije~enju depresije u trudno}i najdulja su iskustva s TCA, koji su u uporabi od
{ezdesetih godina pro{log stolje}a. Dosad
se pokazalo da nemaju vidljiv u~inak na fetus tijekom cijele trudno}e i ne uzrokuju
velike fetalne malformacije. Ipak, uporaba
TCA u tre}em trimestru moè izazvati
simptome sustezanja u novoro|en~eta
(agitacija, iritabilnost i konvulzije). Fetalna izloènost TCA putem pupkovine i amnionske teku}ine je visoka, a nema dostatnih podataka o njihovom u~inku na razvoj
fetusa. Mnogo godina, TCA su bili terapija
izbora za lije~enje depresije u trudno}i, a
najve}a iskustva postoje s amitriptilinom i
imipraminom. No, i uz te lijekove mogu
nastupiti zatvor i pretjerana sedacija majke. Neonatalna toksi~nost u obliku nemira i respiratornih pote{ko}a moè se javiti
u novoro|en~adi ~ije majke uzimaju tricikli~ke antidepresive tijekom trudno}e.
Spontani poba~aji
Meta-analiza studija koje istraùju povezanost stopa spontanog poba~aja i uzimanja antidepresiva nalazi da je stopa
spontanog poba~aja zna~ajno ve}a, u èna
koje uzimaju antidepresive (3,9 % ve}i rizik), no na to nije utjecala vrsta antidepresiva. No, takav porast stope poba~aja moè
biti povezan i sa samom depresijom.
IZBOR ANTIDEPRESIVNE TERAPIJE
U TRUDNO]I
Seletivni inhibitori ponovne

pohrane serotonina (SIPPS)
SIPPS-i, s izuzetkom paroksetina, ~ini
se da jednako nisu teratogeni niti uzrokuju
velike fetalne malformacije, ako se uzimaju tijekom trudno}e. Najbrojnije su studije
o uporabi fluoksetina u trudno}i, a samo
jedna od njih otkriva blagi porast manjih
malformacija. Uporaba SIPPS-a u trudno}i povezuju se sa smanjenom gestacijskom dobi, spontanim poba~ajima i smanjenom poro|ajnom teìnom. No, depresija
nosi gotovo jednaki rizik prijevremenog
Op}e smjernice
1. ako je mogu}e, izbje}i sve lijekove u
prvom trimestru trudno}e. Najve}i tetatogeni potencijal nastupa u periodu od 17 do
60 dana nakon za~e}a.
2. suptilne funkcionalne i pona{ajne
smetnje (pote{ko}e u u~enju, neurolo{ki
deficiti, zastoj u razvoju i dr.) te utjecaj na
poro|aj mogu nastupiti zbog izloènosti lijekovima u drugom i tre}em trimestru.
88
poro|aja i poro|ajnih komplikacija. Uzimanje antidepresiva u tre}em trimestru

povezano je sa manjim apgar rezultatom.
Uzimanje SIPPS-a u kasnoj trudno}i moè
pove}ati rizik perzistiraju}e plu}ne hipertenzije novoro|en~adi, ali rizik je mali.
Ispitivanja neurorazvojnog ishoda nakon
fetalnog izlaganja SIPPS-ima sugeriraju
da su ti lijekovi sigurni, ali podaci jo{ nisu
zavr{ni. Vjerojatno je sertralin najmanje
prisutan u placenti.
tahikardija, hipotermija, povra}anje, hipoglikemija, iritabilnost, neprestano plakanje, pove}an tonus, pote{ko}e hranjena i
spavanja, konvulzije i respiratorne pote{ko}e. Ovakav obrazac simptoma moè se
pojaviti u do 30% djece koja su izloèna
SIPPS-oma tijekom kasne trudno}e. Komparativne studije nalaze iste simptome u
6-10% djece koja nisu bila izloèna antidepresivima u kasnoj trudno}i.
Ostali antidepresivi
Paroksetin treba izbjegavati u trudno}i.

Ukoliko èna uzima paroksetin u prvih nekoliko mjeseci trudno}e, preporu~a se fetalna ehokardiografija radi monitoriranja
razvoja fetalnog srca. Studije su pokazale
da je rizik za razvoj sr~ane malformacije jedan i pol do dva puta ve}i u djece èna koje
su uzimale paroksetin nego u djece èna
koja su uzimala neki drugi antidepresiv.
Stoga je i proizvo|a~ paroksetina uveo
upozorenje o pove}anom riziku razvojnih
anomalija fetusa. Paroksetin se povezuje sa
sr~anim malformacijama naro~ito uz ve}e
doze i uporabu u prvom trimestru. Uzimanje paroksetina u tre}em trimestru,
moè dovesti do komplikacija u novoro|en~eta, {to je vjerojatno povezano s naglim prestankom izloènosti lijeku nakon
ro|enja.
Podaci o djelovanju ostalih antidepresiva u trudno}i, npr. moklobemida, reboksetina i venlafaksina su prili~no nedostatni.
Tako|er se niti trazodon, bupropion i mirtazapin ne mogu preporu~iti radi nedostatka studija. Dostupne studije ne navode
pove}ani rizik za fetalne malformacije nakon uzimanja navedenih antidepresiva u
trudno}i.
MAOI se ne preporu~aju u trudno}i i
treba ih izbjegavati zbog sumnje na
pove}ani rizik fetalnih malformacija i rizik
hipertenzivne krize.
UÎNAK IZLO@ENOSTI
ANTIDEPRESIVIMA NA KASNIJI
RAZVOJ DJETETA
Podaci iz longitudinalnog pra}enja neurorazvoja djece koji su bili izloèni antidepresivima in utero nisu opse`ni. No, ohrabruju}e je da nisu ustanovljene razlike u
inteligenciji, razvoju jezika i pona{anju
izme|u djece izloène antidepresivima i
djece koja nisu bila izloèna (TCA,
SIPPS). Naprotiv, u djece èna s nelije~enom depresijom, zapaàju se neèljeni
u~inci maj~ine depresije na inteligenciju i
razvoj jezika.
Novoro|en~e, koje je in utero bilo izloèno SIPPS-ima, moè razviti diskontinuacijske simptome nakon ro|enja. Tako se
javljaju agitacija, iritabilnosti i konvulzije.
Rizik je ve}i s lijekovima kratkog poluìvota, kao {to su paroksetin i venlafaksin. Nastavljanje dojenja i postupna zamjena dojenja s bo~icom mogu pomo}i u umanjivanju intenziteta tih simptoma. Postoji vjerojatno pove}ani rizik od perzistiraju}e
plu}ne hipertenzije novoro|en~eta ako se
SIPPS-i uzimaju u kasnoj trudno}i (1%).
Slabija neonatalna prilagodba javlja se u
neke djece nakon izloènosti SIPPS-ima, te
porast intervencija u intenzivnoj neonatalnoj skrbi. Klini~ke manifestacije uklju~uju
prolazne i ograni~ene simptome kao nemir,
Dojenje
Ve}ina se antidepresiva izlu~uje u
maj~ino mlijeko u malim koli~inama, pa se
smatra da uzimanje antidepresiva nije apsolutna kontraindikacija za dojenje. Fluoksetin se izlu~uje u najve}oj koli~ini 5
89
do 9 % maj~ine doze antidepresiva ulazi u

maj~ino mlijeko. Iako se smatra da postoji
relativna sigurnost uzimanja antidepresiva
tijekom dojenja, novoro|en~ad moè razli~ito reagirati ve} i na male koli~ine lijeka.
Stoga je va`no promatrati djecu, naro~ito
pojavu sediranosti i pote{ko}a pri dojenju.
naj~e{}e se preporu~aju antidepresivi iz
ZAKLJUÂK
dosada{nja iskustva govore da su antidepresivi, kao skupina, relativno sigurni

za uzimanje tijekom trudno}e i dojenja
te da ène ne bi trebale naglo prekidati s
antidepresivnom terapijom (vjerojatno
nije pove}an rizik velikih fetalnih malformacija)
najve}a su iskustva u trudno}i s fluoksetinom i amitriptilinom, imipraminom i
nortriptilinom
skupine SIPPS-a, osim paroksetina, te

navedeni TCA
paroksetin i IMAO treba izbjegavati tijekom trudno}e
nedostaju iskustva s venlafaksinom,
mirtazapinom, reboksetinom i ostalima
ako èna uzima antidepresive tijekom
kasne trudno}e, novoro|en~ad treba
promatrati nakon ro|enja radi uglavnom prolaznih simptoma slabe neonatalne prilagodbe nemir, tahikardija,
hipotermija, povra}anje, hipoglikemija,
iritabilnost, neprestano plakanje, pove}an tonus, pote{ko}e hranjena i spavanja, konvulzije i respiratorne pote{ko}e.
u novoro|en~eta majke, koja je tijekom
trudno}e, naro~ito u kasnijim mjesecima uzimala antidepresive, treba monitorirati pojavu sindroma sustezanja
Tablica 1.
Rizi~na
kategorija
Opis
Antidepresiv
Dobro kontrolirane studije u trudnica nisu pokazale

pove}ani rizik fetalnih malformacija
Animalne studije nisu pokazale posljedice za fetus ali

nema studija u trudnica ili animalne studije pokazuju
neke {tetne u~inke, ali primjerene i dobro
kontrolirane studije u trudnica nisu pokazale rizik za
fetus
bupropion (jo{ uvijek

nedostaju studije)
Animalne studije pokazuju u~inke i nema primjerenih

i kontroliranih studija u trudnica
Ili nema primjerenih animalnih studija i nema
primjerenih i dobro kontroliranih studija u trudnica
fluoksetin
sertralin
venlafaksin
mirtazapin
Primjerene, dobro kontrolirale studije u trudnica

pokazuju rizik za fetus. Ipak, dobrobit od terapije
moè prevagnuti potencijalni rizik
amitriptilin
imipramin
nortriptilin
IMAO
paroksetin
Primjerene, dobro kontrolirane ili opservacijske

studije u ìvotinja i trudnica pokazuju fetalne
malformacije. Uporaba lijeka je kontraindicirana u
èna koje su trudne ili mogu postati trudne
90
10. Ramos E, St-Andr M, Rey E, Oraichi D,

Brard A. Duration of antidepressant use
during pregnancy and risk of major congenital malformations. Br J Psychiatry. 2008
May;192(5):344-50.
11. Sit DK, Perel JM, Helsel JC, Wisner KL.
Changes in antidepressant metabolism and
dosing across pregnancy and early postpartum. J Clin Psychiatry. 2008 Apr;
69(4):652-8.
12. ACOG Committee on Practice BulletinsObstetrics. ACOG Practice Bulletin:
Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists number 92, April 2008
(replaces practice bulletin number 87, November 2007). Use of psychiatric medications during pregnancy and lactation.
Obstet Gynecol. 2008 Apr;111(4):1001-20.
u depresivnih majki, izloènost antidepresivima (SIPPS) kao i dugotrajna nelije~ena depresija, jednako su povezani s
preuranjenim poro|ajem (20%) te
spontanim poba~ajima.
Literatura
1.
Hemels ME, Einarson A,Koren G, Lanctot

KL, Einarson TR. Antidepressant use during pregnancy and the rates of spontaneus
abortions: A meta-analysis. Annals of Pharmacotherapy 2005;39(5):803-809.
2. Taylor D, Paton C, Kerwin R (ed.). The South London and Maudsley NHS Foundation Trust and Oxleas NHS Fundation
Trust. Prescribing Guidelines, 9th Edition.
Informa Healthcare, London, UK. 2007.
3. Einarson A, Choi J, Einarson TR, Koren G.
Incidence of major malformations in infants following antidepressant exposure in
pregnancy: results of a large prospective cohort study. Can J Psychiatry. 2009
Apr;54(4):242-6.
4. Freeman MP. Breastfeeding and antidepressants: clinical dilemmas and expert
perspectives. J Clin Psychiatry. 2009
Feb;70(2):291-2.
5. Marcus SM. Depression during pregnancy:
rates, risks and consequencesMotherisk
Update 2008. Can J Clin Pharmacol. 2009
Winter;16(1):e15-22.
6. Andrade SE, McPhillips H, Loren D, Raebel MA, Lane K, Livingston J, Boudreau
DM, Smith DH, Davis RL, Willy ME, Platt
R. Antidepressant medication use and risk
of persistent pulmonary hypertension of
the newborn. Pharmacoepidemiol Drug
Saf. 2009 Mar;18(3):246-52.
7. Wichman CL, Fothergill A, Moore KM,
Lang TR, Heise RH Jr, Watson WJ. Recent
trends in selective serotonin reuptake inhibitor use in pregnancy. J Clin Psychopharmacol. 2008 Dec;28(6):714-6.
8. Bot ST. Antenatal depression: guidelines
for when to use pharmacotherapy. JAAPA.
2008 Sep;21(9):24-30.
9. Boucher N, Bairam A, Beaulac-Baillargeon
L. A new look at the neonates clinical presentation after in utero exposure to antidepressants in late pregnancy. J Clin Psychopharmacol. 2008 Jun;28(3):334-9.
ANTIDEPRESIVI U STARIJOJ DOBI

Depresija je ~esto neprepoznata u starijoj dobi, no 13 do 30% osoba starije dobi
imati }e neke depresivne simptome, 1 od
2% depresiju a 2% distimiju. Prevalencija
depresije zna~ajno je ve}a u umirovljeni~kim domovima i bolnicama. Lije~enje
depresije pobolj{ava svakodnevno funkcioniranje, samostalnost, brigu o sebi i
kognitivno funkcioniranje u starije osobe.
Depresija se ~esto ne lije~i zbog straha od
{tetnih posljedica lijekova. Zbog nelije~ene depresije, pove}avaju se rizici kroni~ne depresije, kognitivnog poreme}aja,
pogor{anja tjelesne bolesti, socijalne disfunkcionalnosti i smanjene kvalitete i zadovoljstva ìvotom. U starijoj je dobi pove}an rizik od samoubojstva, pri ~emu je
depresija prvi ~imbenik rizika. U lije~enju
lak{e depresije povoljni u~inak mogu imati
psihosocijalne intervencije.
Srednje te{ke i te{ke depresije starije
dobi lije~e se lijekovima iz skupine antidepresiva, koji pokazuju dobru u~inkovitost.
Ipak, zbog fiziolo{kih promjena u starijoj
dobi, kao i zbog udruènih tjelesnih poreme}aja i drugih lijekova, primjena antidepresiva treba biti razumna. Starenje dovodi do promjena homeostatskih mehanizama (posturalne kontrole, ortosatskog cir-
91
Tricikli~ki antidepresivi
kulatornog odgovora, visceralne mi{i}ne

funkcije, laringealnog refleksa, odgovora
na hipoksiju, vi{ih kognitivnih funkcija).
Fiziolo{ki tremor (posturalni ili intencijski) moè se pogor{ati uporabom nekih lijekova, uklju~uju}i antidepresive. Smanjena osjetljivost receptora sa starenjem
doprinosi smanjenju baroreceptorskog refleksa, a koronarna sr~ana bolest dovodi
do aritmija.
Osobe starije dobi ~esto imaju i druge
bolesti te uzimaju niz drugih lijekova. To
pove}ava rizik nepoèljnih interakcija lijekova i op}enito problema uzrokovanih lijekovima. Terapijski u~inak lijeka moè
biti sporiji nego kod mla|ih osoba, a neke
nuspojave su izraènije. Farmakokinetika
i farmakodinamika ve}ine lijekova promijenjena je u starijoj dobi. Starenje dovodi
do promjena u metaboliziranju i izlu~ivanju antidepresiva, te do promjene osjetljivosti sredi{njeg ìv~anog sustava na te lijekove. U nekim je slu~ajevima promijenjen
klirens lijeka, {to uzrokuje akumulaciju lijeka i visoke koncentracije u serumu (npr.
citalopram, nefazodon). Ve}ina starijih
osoba osjetljivija je na terapijske u~inke
antidepresiva, ali i na njihove nuspojave.
Antidepresivi su se pokazali u~inkoviti
u depresivnih osoba s udruènim bolestima, kao {to su cerebrovaskularni inzult,
Parkinsonova bolest, Alzheimerova demencija, karcinomi, ishemi~na sr~ana bolest, kroni~na opstruktivna bolest plu}a i
artritis, te u oporavku od akutne bolesti ili
ozljede.
U osoba starije dobi kod kojih se razvija
demencija, ~esto se javlja i depresija. Bez
obzira da li je primarna demencija ili depresija, depresija se lije~i antidepresivima.
Treba izabrati antidepresive s najmanjim
antikolinergi~kim u~inkom (SIPPS, bupropion, venlafaksin i mirtazapin). Pam}enje i koncentracija mogu se pobolj{ati
zajedno sa smanjenjem depresivnih simptoma. No, ako se demencija pogor{ava,
antidepresivi mogu pobuditi agitaciju i
moraju se isklju~iti.
Tricikli~ki antidepresivi (TCA) op}enito se ne preporu~uju u lije~enju depresije

starijih osoba, premda je njihova u~inkovitost vrlo dobra. No, zbog njihovog profila
nuspojava i osjetljivosti starijih osoba, izbjegavaju se. Hidroksimetaboliti TCA su
potencijalno kardiotoksi~ni, a znak kardiotoksi~nosti pro{irenje je QTC intervala
na EKG-u.
Zbog smanjenog renalnog izlu~ivanja u
starosti, koncentracija metabolita u plazmi
moè biti visoka. U jetrenim o{te}enjima,
koncentracija lijeka u plazmi moè biti
povi{ena i kod standardnih terapijskih
doza. Starije osobe osjetljivije su na konstipaciju i su{enje usta. Antikolinergi~ke
nuspojave, uklju~uju}i poreme}aj pam}enja i pa`nje mogu dovesti i do ozbiljnijih
stanja konfuzije, dezorijentacije i paranoje. Ortostatska hipotenzija, kao nuspojava
TCA, pove}ava rizik pada i loma. Osobe
starije dobi koje uzimaju TCA mogu biti
presedirane. TCA pove}avaju u~inke diuretika, a smanjuju u~inak -adrenergi~kih
agonista. U slu~aju odabira TCA i tetracikli~kih antidepresiva za lije~enje depresije starije dobi, preporu~aju se niè
po~etne doze i monitoriranje nuspojava.
Selektivni inhibitori ponovne
pohrane serotonina (SIPPS)
SIPPS-i se danas smatraju lijekovima
prvog izbora u lije~enju depresije starije
dobi, zbog njihove u~inkovitosti i povoljnijeg profila nuspojava. To omogu}ava bolju
terapijsku suradljivost na po~etku
lije~enja, kao i terapiju odràvanja. Prednost je i jednokratno uzimanje. SIPPS-i ne
uzrokuju ortostatsku hipotenziju, a rje|e
uzrokuju kognitivne, antikolinergi~ke i
kardiolo{ke nuspojave. ~e{}e su nuspojave
mu~nina, glavobolja, nemir, seksualna disfunkcija, bradikardija, nesanica i povremeno sindrom poreme}aja sekrecije antidiureti~kog hormona.
Neki SIPPS-i, naro~ito fluoksetin i paroksetin, interferiraju sa sustavom citokro-
92
smanjen je za 15% u starijih osoba, no ne

~ini se da je potrebna redukcija doze.
ma u jetri, i tako ulaze u interakcije s drugim lijekovima. Lijekovi, ~iji metabolizam

mogu inhibirati i tako pove}ati njihovu razinu u plazmi (a time i toksi~ke u~inke), su
antiaritmici, drugi antidepresivi, antipsihotici, benzodijazepini, steroidi, neki antihistaminici, antibiotici i antimikotici. I ovdje se preporu~a po~eti s niòm dozom i
postupno pove}avati do terapijske doze.
Terapijski u~inak moè biti sporiji u osoba
starije dobi, pa za evaluaciju terapije ponekad treba pri~ekati i 8-12 tjedana. SIPPS-i
su u~inkoviti u depresivnih osoba s kardiovaskularnim bolestima, inzultom, Parkinsonovom bolesti i karcinomima.
Mirtazapin je u~inkovit i siguran antidepresiv, sa nekim sedativnim svojstvima.

Djeluje na depresivne i anksiozne simptome, a zbog sedativnih svojstava i na nesanicu. Njegova je glavna nuspojava pove}anje
tjelesne teìne. Ne ulazi u interakcije s
drugim lijekovima niti inhibiciju enzima.
Bupropion se prepisuje depresivnim osobama starije dobi iako nedostaju klini~ke
studije. Prednost bupropiona je postizanje
aktivacije, koja je povoljna za psihomotorno inhibirane pacijente. Ima manje nuspojava od TCA, nije povezan s antikolinergi~kim niti kardiolo{kim i kognitivnim nuspojavama. Ne uzrokuje sedaciju, ali moè
poremetiti san. Ne ulazi u farmakokinetske inerakcije. Bupropion moè biti u~inkovit u depresivih osoba s Parkinsonovom
bolesti.
Povoljni u~inak ima i nefazodon, koji
kod nas nije registriran.
Inhibitori monoaminooksidaze
(MAOI)
MAOI su u~inkoviti lijekovi u depresivnih osoba starije dobi, ali njihova je uporaba ograni~ena u slu~aju nesuradljivosti,
uzimanja ostalih lijekova i dijetetskih
ograni~enja. Imaju slab antikolinergi~ki
u~inak i u~inak na sr~anu provodljivost.
Naj~e{}e nuspojave su hipotenzija i hipertenzija, nesanica i pospanost. Terapijske
doze su ne{to niè u starijih osoba.
Reboksetin, selektivni inhibitor ponovne

pohrane noradrenalina, ne izaziva zna~ajnije nuspojave u starijih osoba. Ima nekih
pokazatelja o povi{enoj razini lijeka u
plazmi, kao i o slu~ajevima tahikardije i
poreme}aj razine kalija. Starije osobe slabije konstitucije vjerojatno trebaju niù
dozu lijeka.
Ostali antidepresivi
Venlafaksin, inhibitor noradrenalina i ponovne pohrane serotonina, je u~inkovit i
siguran antidepresiv. Terapijska doza se
odre|uje u svim dobnim skupinama i ne
postoje posebne odrednice za stariju dob.
Od nuspojava mogu}e su glavobolja i
mu~nina. Venlafaksin moè uzrokovati
pove}anje dijastoli~kog tlaka, stoga treba
monitorirati vrijednosti arterijskog tlaka.
Ne ulazi u interakcije s drugim lijekovima
niti inhibiciju enzima. Klirens venlafaksina
Tianeptin, prema klini~kim studijama, ima

povoljan u~inak u depresivnih osoba starije dobi, naro~ito u lije~enju depresije s
udruènom anksiozno{}u. Od nuspojava
pojavljuju se mu~nina, glavobolja, konstipacija, i poreme}aj sna. Ne ulazi u interakcije preko jetrenih enzima. Antikoliner-
Tablica 1. Antidepresivi u starijoj dobi
antidepresivi
mali rizik
umjereni rizik
visoki rizik
SSRI, mirtazapin,
moklobemid, venlafaksin
IMAO, reboksetin, trazodon,

nortripitlin
TCA
* prilago|eno prema Psychotropic drug directory 2003/04. S. Bazire.
93
base. Encephale. 2008 Apr;34 Suppl

2:S71-S76.
3. Nelson JC, Delucchi K, Schneider LS. Efficacy of second generation antidepressants
in late-life depression: a meta-analysis of
the evidence. Am J Geriatr Psychiatry. 2008
Jul;16(7):558-67.
4. Draper B, Berman K. Tolerability of selective serotonin reuptake inhibitors: issues relevant to the elderly. Drugs Aging. 2008;
25(6):501-19.
5. Buckley MR, Lachman VD. Depression in
older patients: recognition and treatment.
JAAPA. 2007 Aug;20(8):34-41.
6. Berra C, Torta R. Therapeutic rationale of
antidepressant use in the elderly. Arch Gerontol Geriatr. 2007;44 Suppl 1:83-90.
7. Swan A. Antidepressants in older persons.
Am Fam Physician. 2006 Nov 1;74(9):1503.
8. {agud M, Hotujac Lj, Mihaljevi}-Peles A,
Jakovljevi} M. Gender differences in depression. Coll Antropol. 2002 Jun;
26(1):149-57.
9. Kozari} Kova~i} D, Kocijan Hercigonja D,
Bajs M. Psihofarmakoterapija u starijoj
ìvotnoj dobi. Medicus 2002; 11(2):
249-258.
10. Poglavlje u: Suradna i konzultativna psihijatrija psihijatrijski i psiholo{ki problemi
u somatskoj medicini. Gregurek R (ur.).
{kolska knjiga, Zagreb, 2006.
gi~ki u~inci su rijetki. Potrebna je manja

doza lijeka.
Op}e smjernice u lije~enju
antidepresivima u starijoj dobi
antidepresivi su potrebni i u~inkoviti u

lije~enju depresije u starijoj dobi
prvi izbor su SIPPS-i zbog povoljnijeg

profila nuspojava
po~eti s niskom dozom, polagano pove}avati

terapijski odgovor na antidepresive je
sporiji, a u~estalost nuspojava ve}a
izbjegavati lijekove koji su blokatori
-1-adrenergi~kih receptora, imaju antikolinergi~ke nuspojave, sedativni su,
imaju dugi poluìvot i potentni su inhibitori jetrenih enzima
terapija treba ostati jednostavna, izbjegavati nepotrebne kombinacije
Literatura
1.
2.
Rajji TK, Mulsant BH, Lotrich FE, Lokker

C, Reynolds CF 3rd. Use of antidepressants
in late-life depression. Drugs Aging.
2008;25(10):841-53.
Katona C. New antidepressants for older
people: a critical review of the evidence
94
Primjena antidepresiva u dje~joj

i adolescentnoj dobi
Zorana Ku{evi}
îtav je niz ~imbenika odgovornih za

~injenicu da su saznanja o u~inkovitosti i
sigurnosti primjene pojedinih psihofarmaka u djece u odnosu na iskustva sa odraslima puno skromnija.
Odre|enom negativnom stavu pri upotrebi lijekova u djece pridonose ponekad
osim roditelja i profesionalci koji nisu medicinari, a ponekad i dru{tvena sredina.
Tome valja pridodati i ~injenicu da je jedan dio psihi~kih poreme}aja koji se javljaju u dje~joj i adolescentnoj dobi jo{ uvijek nedovoljno definiran i nedovoljno poznate etiologije, a za neke specifi~ne poreme}aje koji se javljaju samo u dje~joj dobi
kao {to je npr. autizam i do danas nema registriranog lijeka iako su novija ispitivanja
sa serotoninergi~nim antidepresivima ohrabruju}a.
Zadnje desetlje}e obiljeèno je brojnim
istraìvanjima koja na podru~ju pedijatrijske psihofarmakoterapije u placebo kontroliranim istraìvanjima porvr|uju u~inkovitost za veliki dio psihoaktivnih tvari:
fluoksetin, sertralin, paroksetin, escitalopram, mirtazapin, olanzapin, risperidion,
venlafaksin. Zbog svoje u~inkovitosti i relativno dobre podno{ljivosti i sigurnosti
upravo antidepresivi predstavljaju jednu
od najva`nijih farmakolo{kih skupina koja
nalazi svoju primjenu kod razli~itih psihi~kih smetnji u djece i adolescenata (Kaplan, 2009.).
Mogli bismo re}i da dje~ja i adolescenta
psihofarmakologija po~inje 1937. godine,
kada je obznanjeno da djeca sa poreme}ajima pona{anja mogu imati koristi od
lije~enja amfetaminom (Bradly, 1937.).
Upotreba psihostimulansa postala je prototip za lije~enje ADHD-a i prototip psi-
Psihofarmakoterapijsko lije~enje djece i

adolescenata zbog svojih specifi~nosti, koje
se ponajprije odnose na rast i razvoj djece,
te zbog posebnosti u farmakodinamici i farmakokinetici, vaàn je i specifi~an dio
ukupnog psihijatrijskog lije~enja u navedenoj populaciji, ~ije se prou~avanje i klini~ka
primjena, u ve}ini zemalja obavlja u sklopu
subsecijalisti~kog rada dje~jih psihijatara.
Kada se govori o psihofarmakoterapiji
kod djece i adolescenata, nu`no je osim
dobrog poznavanja pojedinog lijeka i osobina djeteta ili adolescenta, voditi ra~una i
o nizu specifi~nosti vezanih upravo za tu
populaciju. Vi{e nego kod bilo koje druge
populacije kod djece je va`no poznavanje
biolo{kih i psiholo{kih ~imbenika te njihovih me|uodnosa (Kocijan-Hercigonja,
2002.). I danas je aktualna dilema koliko je
u pobolj{anju nekog psihi~kog poreme}aja
kod djece i adolescenata utjecaj prirodnog
pozitivnog biolo{kog potencijala za rast i
razvoj, koliko drugih komplementarnih
naj~e{}e psihoterapijskih metoda, a koliki
je utjecaj lijeka. Naravno mnoge klini~ke
studije ukazuje na u~inkovitost psihofarmaka u djece, tako da pitanje u~inkovitosti
za veliki broj lijekova iz skupine psihofarmaka kod djece nije sporno, no pitanje
podno{ljivosti i sigurnosti je vrlo delikatno
(Kocijan-Hercigonja, 2002.)
Jedna od prvih knjiga koja je tiskana na
tu temu (Pooper, 1987.) obrazlaè da doze
psihoaktivne supstance kod djece trebaju
biti ve}e nego kod odraslih na kilogram
tjelesne teìne i to iz najmanje dva razloga:
1. zbog poja~anog metabolizma u jetri djece i adolescenata, te poja~ane glomerularne filtracije kod djece u odnosu na odraslu
dob.
95
ogra|uju na temelju FDA pokazatelja

(Kaplan, 2009.). Novije studije ipak isti~u
ve}u prednost upotrebe antidepresiva kod
djece i adolescenata u usporedbi sa potencijalnim rizicima, a sve vi{e se pi{e i o razlikama u u~inkovitosti i sigurnosti pojedinih
antidepresiva (Cheung 2005., Holmgren
2005., Hammad 2006., Bridge 2007., Cipriani 2009.)U zadnje vrijeme sve je ve}i
broj studija koje govore i o potencijalno
naru{enoj sigurnosti kod primjene npr. antidepresiva u djece i adolescenata, te se
stoga preporu~uje op{irno informirati roditelje i djecu starijih dobnih skupina o
mogu}im rizicima (Jerel, 2009.), a sa op}e
uvrijeènim podacima o pove}anoj u~estalosti depresije u djece i adolescenata, polemizira se (Angold, 2001.). Istraìvanja iz
podru~ja pedijatrijske psihofarmakologije
su u stalnom porastu tako da se godi{nje
objavi preko 150 relevantnih radova iz tog
podru~ja. Neuroprotektivni u~inak antidepresivne terapije i u~inak na neuroplasti~nost, te primjena u dje~joj i adolescentnoj dobi, postali su danas sastavni dio
uobi~ajenog marketinga nekih antidepresiva.
Klini~ki aspekt upotrebe antidepresiva
u dje~joj i adolescentnoj psihijatriji uklju~uje i rad sa roditeljima, dobivanje pristanka, te uvijek i neki vid psihoterapije,
kako sa roditeljima tako i sa djetetom ili
adolescentom.
hofarmakolo{kog lije~enja u dje~joj psihijatriji (Pooper, 2003). U pedesetim godinama pro{log stolje}a biolo{ka revolucija
unutar psihijatrije i primjene novih lijekova nezaustavljivo je po~ela. Odmah nakon
izvije{}a o u~inkovitosti i antipsihoti~nom
u~inku klorpromazina 1950., prvi opis
primjene toga lijeka u djece, na {estero
djece i adolescenata u dobi izme|u 5 - 14
godina sa psihozom i agitacijom su iz 1953.
godine, sa dozama ve}im od 2 mg /kg. (Pooper, 2003.) Nakon toga slijede brojni prikazi u~inkovitosti toga lijeka u populaciji
djece i adolescenata. Jedan od prvih opisa
u~inkovitosti antidepresivne terapije u
djece i adolescenata odnosi se na u~inkovitost MAO inhibitora u djece sa autisti~nim
spektrom poreme}aja (Kraft, 1959.). {ezdesete godine pro{log stolje}a donose izvije{}a o upotrebi tricikli~kih antidepresiva
kod enureze. Pi{e se o u~inkovitosti triciklika kod ADHD-a (Pooper, 2003.) i kod
depresije u djece. MAO inhibitori opisani
su kao u~inkoviti kod fobije (Kelly,1970.,
prema Pooper 2003). Nadalje opisuje se
u~inkovitost neuroleptika kod tikova i Tourettova sindroma, nadalje kod anksioznih
poreme}aja u djece, a istraùje se upotreba litija. 1978. godina klju~na je po objavi
radova o pojavnosti i lije~enju depresije u
djece i adolescenata (Puigh-Anitch,
1978.). Slijede radovi o upotrebi klonidina
kod tikova.. U devedesetim godinama
pro{log
stolje}a
psihofarmakolo{ko
lije~enje djece i adolescenata postaje svakodnevna praksa u dje~jim psihijatrijskim
ordinacijama. Upotreba novih antidepresiva iz skupine selektivnih inibitora ponovne pohrane serotonina postepeno postaje
naj~e{}i protokol u dje~jim psihijatrijskim
ambulantama (Kutcher, 2003.) Tek preporuke FDA iz 2004. godine o opasnosti npr.
serotoninergi~nih antidepresiva glede
otko~enja pona{anja u smislu autoagresije
kod depresivnih adolescenata zaustavljaju
taj trend, i unose promjene u uputama za
cijelu skupinu pri ~emu se farmaceutske
industrije proizvo|a~i navedenih lijekova,
KRATKI PRIKAZ KLINI~KE UPORABE

ANTIDEPRESIVA U DJE^JOJ I
ADOLESCENTNOJ PSIHIJATRJI PO
POJEDINIM ENTITETIMA.
Depresija
Depresivni poreme}aj postoji u svim
dobnim skupinama iako njegova u~estalost kod djece raste s dobi (Kaplan, 2009.).
Stopa velikog depresivnog poreme}aj je
oko 2% kod djece te oko 8% kod adolescenata ((Nikoli}, 2004.), s omjerom mu{kog
spola prema ènskom u djetinjstvu 1:1, a u
adolescenciji 1:2 (Nikoli}, 2004.). U
96
od ku}e, promiskuitetnog pona{anja, zloupotrebe opojnih sredstava i autoagresije.

(Nikoli}, 2004.). Veliki broj djece i adolescenata sa depresijom ima i komorboditet,
po nekima i do 90 % djece (Nikoli}, 2004.)
o ~emu treba voditi ra~una pri terapijskom
protokolu.
Primjena antidepresiva u lije~enju depresivnih stanja ili poreme}aja u djece
nedvojbeno je djelotvorna, ~esto nu`na, no
studije su ipak manjkave i klini~ke smjernice ~esto nemaju nemaju potpuno jasnu
pratnju u uputama za lijekove pojedinih
proizvo|a~a. Medikacija antidepresivima
za depresivna stanja u djece rezervirana je
uglavnom za te{ke depresivne epizode, ponavljaju}e depresivne epizode, kada postoje simptomi koji ometaju efikasnost psihoterapije, te za pojavu psihoti~ne depresije uz primjenu antipsihotika (Nikoli}
2004.). Iako kod nas nema slu`bene upute
na antidepresivima iz SSRI skupine da je
njihovo indikacijsko podru~je i lije~enje
depresije kod djece i adolecenata, te unato~ izvije{}u FDA iz 2004. , ta se skupina lijekova i dalje s velikom oprezom primjenjuje, a gore navedene studije i potvr|uju tu
klini~ku opravdanost, uz dodatni oprez.
Nuspojave nakon primjene antidepresiva kod djece i adolescenata su sli~ne kao
kod odraslih pacijenata, naj~e{}e su gastrointestinalne smetnje, promjene apetita, smetnje spavanja. Ponekad provociraju
agitaciju u pona{anju pri ~emu djeca mogu
postati impulzivna, agitirana i prkosna.
Nagli prekid terapije pogotovo lijekova s
kra}im poluvremenom raspada moè provocirati simptome sustezanja, od kojih
neki mogu opona{ati depresiju. Kod primjene ove skupine potreban je oprez s obzirom na interakcije s drugim lijekovima,
iako zapravo predstavljaju skupnu sa dobrom podno{ljivo{}u i primjerenom sigurno{}u. Ina~e razdoblje adolescencije u
uèm smislu proteè se do 21. godine ìvota, a u {irem do 25. godine, tako da je za jedan dio ove populacije ova skupina lijekova u {irokoj primjeni.
pred{kolskoj dobi prevalencija velikog depresivnog poreme}aja u zajednici je oko

0,3% a u klini~kom okruènju 0,9%. Me|u
hospitaliziranom djecom postotak depresivnih je izuzetno velik, te prema nekima
iznosi oko 20% djece i do 40% adolescenata (Kaplan, 2009.). Iako u potpunosti nije
razja{njeno za{to prevalencija depresije
raste tijekom adolescencije osobito u djevoj~ica vjeruje se da je to djelomice posljedica biolo{kih, socijalnih te psiholo{kih i
kognitivnih faktora. Me|u depresivnom
djecom oko 3-4% ima sezonski afektivni
poreme}aj. (Nikoli}, 2004.). Neke specifi~nosti depresivne klini~ke slike kod djece
mla|e od tri godine su tu`no ili bezizraàjno lice, monoton glas, oskudno plakanje, manjkav rast i razvoj, uz mogu}u iritabilnost i nesudjelovanje u igri kao pokazatelja pada interesa, problemi sa hranjenjem, te nespecifi~ni poreme}aji spavanja
uz letargiju. Za dijete u pred{kolskoj dobi
specifi~nost se moè odnositi na siroma{tvo u socijalnim kontaktima, kao i na
gubitak apetita i smetnje hranjenja, te hirovitost u pona{anju uz isto tako tuàn ili
bezizraàjan izraz lica, odsutnost smijanja,
pla{ljivost i pla~ljivost, destruktivnost u
igri i letargiju. Za {kolsko dijete karakteristi~na moè biti neveselost, nesretnost, hirovitost, iritabilnost, pla~ljivost, opadanje
interesa uz {kolski neuspjeh, siroma{tvo
socijalnih kontakata, uz smetnje spavanja i
letargiju, ali i izljeve bijesa i agresije uz relativno ~estu prisutnost glavobolje ili bolova u trbuhu kao psihosomatske komponente, te komorbidno pojave strahova. Za
dijete u pubertetu i adolescenciji afektivni
izri~aj moè biti jadikovanje i tmurno depresivno raspoloènje, te depresivno opisivanje sebe, uz gubitak interesa i pad samopo{tovanja i samopouzadanja, psihomotorna retardacija, pospanost, {kolski neuspjeh i smetnje u~enja, pojava autoagresije, komorbidno javljanje anksioznosti, i somatizacija, osje}aj krivnje uz mogu}u sumanutost ili nebrigu za vanjski izgled.
Mogu se javiti acting outi po tipu bjeànja
97
Osim za lije~enje depresije upotreba

antidepresiva u dje~joj i adolescentnoj psihijatriji odnosi se i na lije~enje opsesivno
kompulzivnog poreme}aja, (SSRI, clomipramin), PTSP-a (SSRI, citalopram, imipramin), zlouporabe psihoktivnih tvari u
adolescenciji, bulimije, anoreksije, enureze, kod ADHD-a, ponekad kod pervazivnih poreme}aja i mentalne retardacije,
kod smetnji spavanja, kod nekih anksiozno
- depresivnih i fobi~nih stanja (Kaplan,
2009.)
Upotreba antidepresiva tijekom trudno}e moè imati prema nekim studijama
negativni utjecaj na psihomotorni razvoj
djeteta i Apgar skor (Casper CR, 2003.)
Primjena farmakoterapije kod djece i
adolescenata, pa tako i antidepresiva uvijek je samo dio {ireg terapijskog protokola
koji uglavnom uklju~uje i neku od psihoterapijskih tehnika.
Iako ima studija koje potvr|uju djelotvornost triciklika u ovim dobnim skupinama zbog poznatog profila mogu}ih nuspojava ( suho}a usta, zamagljen vid, konstipacija, smetnje mokrenja, tahikardija,
smetnje sr~anog provo|enja), nikada nisu
prva linija izbora. Kod djece su zabiljeèni
i slu~ajevi iznenadne smrti prilikom
lije~enja triciklicima, {to moè biti povezano s njihovim mogu}im kardiotoksi~nim
u~incima. Tako|er zbog visokog letalnog
potencijala triciklika u slu~aju predoziranja potreban je izuzetan oprez pri propisivanju.
Ima izvje{}a o mogu}oj korisnosti i
MAO inhibitora, ali zbog pitanja podno{ljivosti i sigurnosti, ta se terapija rje|e
propisuje.
Kod depresivnih poreme}aja sa psihoti~nom komponentom potrebna je primjena i antipsihotika.
Neke studije pokazuje da je postotak refrakternih depresija u mladih gotovo ve}i
nego u odrasloj populaciji, te treba u tim
slu~ajevima voditi ra~una o suradljivosti
pacijenta, to~nosti dijagnoze, prisutnosti
komorbiditea, duljini trajanja lije~enja i visini doze, iako su smjernice puno manje
razra|ene nego li je to slu~aj kod rezistentne depresije u odraslih.
Terapijske smjernice za druge nepsihoti~ne depresivne poreme}aje su sli~ne.
Valja imati na umu da je uz primjenu psihofarmakoterapije kod djece i adolescenata uvijek nu`no primijeniti i neku psihoterapijsku tehniku lije~enja, koja je nerijetko
i prva terapija izbora, uz obvezatan rad s
roditeljima. U izdanju Kaplanove Dje}je
psihijatrije iz 2009. neki od antidepresiva
koji se navode da se primjenju u dje~joj i
adolescentnoj dobi za lije~enje velikog depresivnog poreme}aja (uz ogradu s obzirom na pojedine dobne skupine) su slijede}i: fluoksetin, sertralin, citalopram, escitalopram, paroksetin, fluoksamin, amitriptylin, nortriptylin, imipramin, desipramin, venlafaksin, trazodon, mirtazapin.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
98
Angold A, Costello EJ. (2001.). Epidemiology of depression in children and adolescents. Cambridge, UK.
Bradly C. (1937.). The behavior of children
receiving Benzedrine. Am J Psychiatry;
577-85.
Bridge A, Iyeger S, Salary BC, et al. (2007.).
Clinical response and Risk for Reported
Suicidal ideation and Suicide Attempts in
Pediatric AntidepressantTreatment: A
Meta-analysis of Randomized Controlled
trials. JAMA 297(15):16831696.
Casper RC et al. (2003.). Follow up of children of depressed mothers exposed or not
exposed to antidepressant drugs during
pregnancy. J Pediatr 142: 402 -408.
Cheung AH, Emslie JG, Mayes TL (2005.).
Review of the efficacy and safety of antidepressants in youth depression. J of Child
psychology and Psychiatry 46(7) : 735-754.
Cipriani A et al.(2009.). Comparative efficacy of new-generation antidepressants: a
multiple-treatments meta- analysis. Lancet.373:746758.
Hammad TA, Langhren T, Racoosin J.
(2006.). Suicidality in pediatric Patients treated With Antidepressant Drugs. Arch
Gen Psychiatry 63 : 332-339.
8.
9.
10.
11.
12.
Holmgren GI et al. (2005.). Selective serotnin reuptake inhibitor antidepressants and

the risk of suicide: a controlled forensic database study of 14857 suicides. Acta
Psychiatr Scand 111:286290.
Jerell JM, Mc intire RS (2009.). Cardiovaskular and neurological adverse events associated with antidepresants treatment in
children and adolescents. J of Child Neurology. 24(3) 297-304.
Kaplan and Sadock. (2009.). Concise Textbook of Child and adolescent Psychiatry.
Philadelphia.
Kocijan Hercigonja D. (2002.). Psihofarmakoterapija kod djece i adolescenata. Medicus.; 259-262.
Kraft IA, Marcus IM, Wilson W. (1959.).
Methodological problems in stading the effect of tranquiliters in children with specific
13.
14.
15.
16.
17.
99
reference to Meprobamat . South Med J 52:

179-85.
Kucher S. (2003.). Practical child and adolescent psychopharnacology. Cambridge
Press .
Nikoli} S. (2004.) Dje~ja i adolescentna psihijatrija. {kolska knjiga. Zagreb.
Pooper C. (2003.) Child and adolescent
psaychopharmacology at the turn of the milenium in Kucher S. Practical child and adolescent psychopharnacology. Cambridge
Pooper C. (2003.). Psychiatryc Pharmacosciences of children and adolescents. Washington DC 1987.
Puigh-Antich J, Blau Smars N, Gereenhil
LL, Chambers W. (1978.). Prepubertal major depressive disorder: a pilot study. J Am
Child Psychiatry 17; 695-707.
Alma Mihaljevi}-Pele{, Marina [agud (urednice)

Izdava~:
MEDICINSKA NAKLADA
10000 ZAGREB, Cankarova 13
Suizdava~:
SVEUÎLI[TE U ZAGREBU
MEDICINSKI FAKULTET
Za izdava~a
prof. AN\A RAI^
Urednica
AN\A RAI^, prof.
Slog i prijelom
BRANKO [IMAT
Oblikovanje naslovnice
ANDREA KNAPI]
Naklada 70 primjeraka
Digitalni tisak: MEDICINSKA NAKLADA, u svibnju 2009.

Antidepresivi U Kliničkoj Praksi PDF

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Antidepresivi U Kliničkoj Praksi PDF

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

ANTIDEPRESIVI U KLINI^KOJ PRAKSI

MEDICINSKA NAKLADA - ZAGREB

Poslijediplomski te~aj I. kategorije

Sva prava pridr`ana. Ova je knjiga za{ti}ena autorskim pravima i ne smije se ni

SVEU^ILI[TE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET

Poslijediplomski te~aj stalnog medicinskog usavr{avanja

Klini~ka obilje`ja i dijagnoza afektivnih poreme}aja

Neurobiologija depresije (Dorotea Mck-[eler, Marina [agud, Nela Pivac,

Kako odabrati najuspje{niju antidepresivnu terapiju? (Miro Jakovljevi}) .

Anksiozni poreme}aji, antidepresivi i kognitivno-bihevioralna terapija

Antidepresivi u lije~enju kroni~ne boli, onkologiji i palijativnoj medicini

Odnos lije~nik-bolesnik i lije~enje lijekovima (Rudolf Gregurek) .

Hamiltonova ocjenska ljestvica za depresiju (Sa{a Jevtovi},

Spolne razlike i lije~enje depresije

Uporaba antidepresiva u drugim psihijatrijskim dijagnozama

Farmakogenetika u slu`bi antidepresivne terapije (Nada Bo`ina) .

Primjena antidepesiva u trudno}i i starijoj dobi (Maja Bajs)

Primjena antidepresiva u dje~joj i adolescentnoj dobi (Zorana Ku{evi}) .

Klini~ka obilje`ja i dijagnoza afektivnih

Tijek i prognoza bolesti

Vi{e od polovice pojedinaca s prvom

Rije~ depresija podrijetlom je iz latinskoga jezika - latinski depressio dolazi od

Tablica 1. Osnovni simptomi depresije

Prije nego objasnimo pojedina~no pojedine simptome depresije moramo istaknuti

Klini~ka obilje`ja bolesti

Sukladno navedenom depresija je udru`ena s mnogo razli~itih vrsta simptoma,

Apetit/ tjelesna te`ina: gubitak apetita i

Snièno raspoloènje: snièno, depresivno

Psihomotorika: promjene motorike mogu

Interes/ zadovoljstvo: gubi se interes i

Sucidalnost: Sucidalnost se po~inje najprije o~itovati kao povremene ideje u vidu:

Spavanje: ve}ina depresivnih bolesnika

Osje}aj krivnje: osje}aj beskorisnosti,

Koncentracija: Poreme}aj koncentracije i

Sukladno suvremenoj psihijatrijskoj dijagnostici, dijagnoza depresije postavlja se

ameri~kog udru`enja psihijatara DSM-IV

Pod blagom epizodom podrazumjevamo:

Tablica 2. Dijagnosti~ki kriteriji za veliku

Tablica 3. Dijagnosti~ke kategorije, koje

F 33.3 Te{ki povratni depresivni poreme}aj s

Psihoti~na depresija kada su prisutne sumanute ideje i halucinacije, govorimo o

Vrste depresivnih poreme}aja

Sekundarna depresija ~esto se zove i depresija zbog drugih medicinskih stanja.

Osim slu`bene klasifikacije postoje jo{

Sezonska depresija simptomi depresije

Atipi~na depresija pra}ena je poja~anim

ljudi prebrodi krizu `alovanja i bez pomo}i

Dvostruka depresija je depresija koja se

Za mnoge bolesnike depresija je ponavljaju}a ili kroni~na bolest, stoga slijede}i

Reakcija `alovanja - Tugovanje i `alovanje

lak{e }e se osoboditi depresije. Izlje~enje

presivima treba period od 10 do 14 dana

[to ne smijemo zaboraviti?

Lam RW and Mok H. Depression, Oxford

Depresija je psihi~ki poreme}aj od koje

hidrogenazom, a glavni produkt razgradnje je 5- hidroksiindoloctena kiselina koja

dam skupina ozna~enih brojevima od

u dopamin djelovanjem dekarboksilaze

Adrenergi~ki receptori se dijele na one

zom. Sredinom pro{log stolje}a pimije}eno je da u bolesnika s hipertenzijom,

Slika 3. Noradrenalin i serotonin u regulaciji emocija, pona{anja i somatskih simptoma

musu, a smanjena koncentracija dopamina

elektro{okova dolazi do desenzitizacije