1

>> NESTANAK ELIJA - ELIJSKA SMRT >>

Za svaku eliju postoji vreme da ivi i vreme da umre
Kao to svaka elija poseduje program nastanka- elijsku deobu, tako poseduje i program
elijskog umiranja. U vieelijskim sisarskim organizmima broj elija mora biti dobro regulisan,
ne samo kontrolom elijskih deoba ve i kontrolom elijske smrti.
Broj elijskih smrti u embrionalnim i adultnim tkivima je zapanjujui. Tokom
embrionalnog razvia kimenjaka vie od polovine nervnih elija umre odmah po nastanku,
slino vai i za oogonije enskih embriona; u formiranim zaecima organa (zaetak ruke)
elijskom smru oblikuju se pojedini delovi (prsti). U adultnom organizmu, ostarele, inficirane
ili transformisane elije podstiu se da uu u program smrti. Postoje i elije iji program
diferenciranja ukljuuje elijsku smrt, kao u sluaju keratinocita koji daju stratum corneum.
Program elijske smrti pokreu signali iz unutranjosti i spoljanjosti elije. Zapravo,
tokom svog ivota elija neprekidno odmerava signale iz svoje unutranjosti (genetski i
diferenciranjem zadata duina ivota, ostarelost organela, oteenost organela.) i svoje
spoljanjosti (okoloelijska sredina, hranljivi molekuli, hormoni, citokini) i donosi odluku o
pokretanju programa smrti.
Citoloke karakteristike elijskog umiranja
Generalno, u odnosu na jainu signala smrti i brzinu kojom se obavlja, program elijskog
umiranja moe se ostvariti na dva morfoloki jasno razliita naina: apoptozom ili nekrozom.
Pojedinano, po tkivima, program elijske smrti ostvaruje se citoloki na nain karakteristian za
posmatrani elijski tip (ne mogu biti identini naini umiranja limfocita periferne krvi, enterocita
ili hondrocita). elijski tip, odnos sa okoloelijskom sredinom i susednim elijama daju lini
peat izvravanju elijske smrti.
Apoptotski nain umiranja
elije koje umiru apoptozom:

1) Gube kontakt sa svojom okolinom (razaraju se veze sa okoloelijskim matriksom i susednim

elijama);
2) Smanjuju volumen (postaju tamnije);
3) Fofsatidil-serin se eksprimira na povrini elijske membrane (premeta se iz unutranjeg
fosfolipidnog sloja elijske membrane u spoljanji);
4) Hromatin se fragmentira i kondenzuje uz nukleusni ovoj po tipu brojaanika na satu ili
nucleus fragmentira u mikronukleuse;
5) Ostale organele, u veini sluajeva, ostaju strukturno nenaruene osim endoplazminog
retikuluma koji se raspada na vezikule (primetna je redukcija broja organela tokom apoptoze,
ali se ne zna mehanizam njihovog nestanka);
6) Citoskelet se reorganizuje, aktinski filamenti koji su bili u snopovima i mrei organizuju se u
periferni kontraktilni prsten. Njegovom kontrakcijom i smanjivanjem elije dolazi do
multiplih evaginacija elijske membrane. Pod skenirajuim elektronskim mikroskopom one
imaju izgled plihova ili mehurova na povrini elije;
7) Sama elija moe fragmentacijom da da vei broj apoptotskih tela- membranom zaokrueni
delovi elije (mikronukleus, par mitohondrija, endoplazmin retikulum).
Apoptotska tela ili apoptotske elije odstranjuju se fagocitozom od strane okolnih elija ili
profesionalnih fagocitarnih elija- makrofaga (smatra se da je eksternalizacija fosfatidilserina
marker za fagocitozu).
Nekrotski nain umiranja
elije koje umiru nekrozom:
1. Poveavaju svoj volumen (bubre, postaju svetlije);
2. Oraganele takoe bubre;
3. Dolazi do destrukcije nukleusa i citoplazme (karioliza i citoliza);
4. elijska membrana najee prska i dolazi do izlivanja elijskog sadraja u okoloelijsku
sredinu
5. Nekrotina elija se takoe odstranjuje makrofagama, ali i heterofilnim granulocitima.
Iako se na prvi pogled ini da su ova dva naina umiranja elije nepomirljivo razliita, nije
tako. Mogunost da apoptotske elije uu u sekundarnu nekrozu jasno pokazuje da je program

elijske smrti jedan, ali da je jaina signala smrti kod nekroze mnogo vea. Razliitost u
citolokom izgledu umiruih elija posledica je, dakle jaine stimulusa.
MOLEKULARNE OSNOVE UMIRANJA
Signali iz unutranjosti-mitohondrije kao regulatori elijskog ivota i smrti
Mitohondrije se smatraju (moda preterano) centralnim regulatorima ivota i smrti elije.
ivota, zato to produkuju ATP- molekul ivota. Kada sinteza ATP u mitohondrijama padne
ispod mogunosti elije da ga nadoknadi iz nekog drugog izvora, iz mitohondrije se oslobaa
citohrom C (citC), molekul smrti.
CitC se nalazi u mitohondrijama u interrmembranskom prostoru, uz unutranju
mitohondrijalnu membranu, i pod normalnim okolnostima ne naputa svoj kompartment.
Spoljanja mitohondrijalna membrana prilino je porozna, poseduje veliki broj integralnih
membranskih proteina (porina) sposobnih da formiraju manje ili vee pore. Osim porina u njoj se
nalaze proteini Bcl-2, Bax, Bad, koji, takoe, imaju sposobnost asambliranja u pore. Oteenjem
elije mitohondrija je naterana da formira pore i oslobodi citC i tako pokrene kaskadu dogaaja u
citoplazmi koja e ubiti eliju.
U citoplazmi citC se vezuje za Apaf-1, adaptorni protein apoptoze indukujui njegovu
oligomerizaciju i stvaranje apoptozoma- proteinskog kompleksa (apoptozom ine citC, Apaf-1,
prokaspaza i ATP). Formirani apoptozom e aktivirati egzekutore smrti- kaspaze (kaspaza 9).
Kaspaze su u eliji nasintetisane kao prokaspaze i ekaju aktivaciju da otponu seckanje elije.
Njihov broj je veliki, i pokazuje da se mnogobrojni naini ukljuivanja programa elijske smrti
sustiu upravo na njima. Tako signali konvergiraju i sabiraju se na razliitim kaspazama
omoguavajuI raznovrsnost elijskog odgovora, pa i izbegavanje izvravanja smrti.
Signali iz spoljanjosti-receptori smrti
Aktivacija kaspaza moe biti indukovana i iz spoljanjosti posredstvom receptora smrti
na elijskoj membrani. Tako, limfocit produkuje protein Fas ligand koji se vezuje za Fas protein,
receptor u membrani elije koja e biti naterana na apoptozu (napr. neka inficirana elija).
Njihovo vezivanje, podstie Apaf da agregira i aktivira prokaspazne molekule (kaspaza 8). Neke
oteene elije same produkuju Fas ligand i Fas protein izazivajui unutranju kaspaznu kaskadu
(kaspaza 9). Pored Fas liganda induktor smrti je i faktor nekroze tumora (TNF).

Ovakav molekularni mehanizam u potpunosti objanjava citoloku sliku apoptoze.

Meutim, ta je sa nekrozom? S obzirom da je i nekroza deo istog programa kao i apopoza i
mehanizmi odigravanja smrti bi trebalo da budu isti. I jesu isti, razlika je samo u tome to su
signali toliko jaki da bukvalno prazne citC iz mitohondrija. Broj i veliina pora na spoljanjoj
mitohondrijalnoj membrani je toliki da se ne moe zaustaviti ulaenje vode. Osim citC, iz
mitohondrija izlai i velika koliina kalcijumovih jona koja remeti jonski balans elije, izaziva
unoenje vode u sve organele i u samu eliju. Kao rezultat toga elija i organele bubre do
prskanja.
Kada jednom pokrene program smrti elija ne mora ultimativno da ga i zavri. Postoje
izvesne kontrolne take i tokom ovog programa, ali i taka bez povratka, nakon koje su
oteenja tako velika da se elija ne moe oporaviti i vratiti u normalan ivot.