ANTIMIKROBNI LEKOVI

-ANTIBIOTICIPoreklo prirodni proizvodi, sintetski i polusintetski strukturni analozi prirodnih antibiotika

Antibiotici - spreavaju rast jedne ili vie vrsta MO,
aktivni u niskim koncentracijama, bakteriostatici i
baktericidi
Kriterijumi selektivna toksinost, hemijska stabilnost,
antimikrobni spektar (irok ili specifian), pogodne FH
osobine za dizajn doziranog oblika, odgovarajue ADME
karakteristike
KOMERCIJALNA PROIZVODNJA izbor kulture MO,
fermentacija, izolovanje, preiavanje, odredjivanje
aktivnosti, sterilnost, pirogeni i dr., formulacija

ANTIMIKROBNI LEKOVI
-ANTIBIOTICIPodela MEHANIZAM DEJSTVA
- Inhibicija sinteza zida B (penicilini i cefalosporini,
bacitracin)
- Promena permeabiliteta elijske membrane ( polieni )
- Inhibicija sinteze proteina B ( aminoglikozidi, tetraciklini,
makrolidi, hloramfenikol)
- Inhibicija metabolizma B (sulfonamidi)
- Inhibicija sinteze nukleinskih kiselina... (fluorohinolon,
rifampicin)

ANTIMIKROBNI LEKOVI
-ANTIBIOTICIPodela HEMIJSKA STRUKTURA
- beta laktam antibiotici
- aminoglikozidi
- tetraciklini
- makrolidi
- piranozidi
- polienski makrolidi
- ansamicini
- polipeptidni i ciklini peptidi
- glikopeptidi, lipopetidi i dr.

Primena antibiotika
Humana medicina
-Antiinfektivi
-Gljivine infekcije
-Terapija neoplazmi

Veterinarska medicina
Primena kod biljaka

ANTIBIOTICI
-beta laktam antibioticipenicilini i cefalosporini
H
N

AZIRIDIN

AZETIDIN

N
H

Laktam = ciklini amid

CH2

CH2

COOH

NH2

CH2

CH2

MONOBAKTAM 2 - azaciklobutanon

S
TIAZOL

NH

S
TIAZOLIN

NH

S
TIAZOLIDIN

4
6
6
7

A
N
1

PENAM

4-TIA-1-AZABICIKLO[3.2.0]HEPTAN-7-ON (IUPAC)

OBELEAVANJE:
a. Chemical Abstract (CAS) nomenklatura
b. Primenjena nomenklatura

6
7

A
N

CH3

3
2

1. PENAM
CH3

2
3

CH3

2. 2(3)
CH3

COOH

3. 3(2) COOH

PENICILANSKA KISELINA
2,2-DIMETIL-PENAM-3-KARBONSKA KISELINA

H
S

H2N

CH3

2
7

CH3

6-APA

COOH

6-AMINOPENICILANSKA KISELINA
[2S, 2, 5, 6]-6-amino-3,3-dimetil-7-okso-4-tia-1-azabiciklo
[3.2.0] heptan-2-karboksilna kiselina
-izolovana iz fermentacione smese
-nema antimikrobno dejstvo
-nestabilna i termolabilna kiselina
-polazni proizvod u sintezi penicilina

6-ACILAMINO DERIVATI
PENICILANSKE KISELINE
O
R

H
S

CH3
2

N
4

CH3

O
COOH

STEREOHEMIJA
3S, 5R, 6R
5 , 6 = cis
3, 6 = trans

O
R

H
S

CH3
2

CH3

O
COOH

3S, 5R, 6R

OSNOVNA STRUKTURA
H

H2N

SH

CH3

H
H

CH3
CH3

CH3

NH2

COOH
H

NH2

COOH

L-CISTEIN

6-APA
totalna sinteza-6-APA

COOH

L-VALIN

O
R

H
S

CH3

CH3

Stabilnost:

H+

-H+
-OH-TM
-penicilinaza

COOH

CH3
O
R

H
N

O
CH

COOH

HS

CH3

COOH

H
NH2

ACILPENALDINSKA KISELINA
PENICILAMIN, (helati)

STABILNOST

H
S

CH3

CH3

COOH
OH (N)
HOH

NH2

N
O

H
S

C
OH

CH3

HN

CH3
COOH

ACILPENICILOINSKA KISELINA

ENZIM
DEKARBOKSILACIJA

peniciloil enzim (R-NH2-enzim)

PENICILINAZE -LAKTAMAZE
REZISTENCIJA

HIDROLITIKE REAKCIJE

MEHANIZAM DEJSTVA
SELEKTIVNA IREVERZIBILNA INHIBICIJA ENZIMA

PbPs1-4 penicillin binding protein

D-ALA

D-ALA

PROTEIN

PEPTIDOGLIKAN
TRANSAMIDAZA / TRANSPEPTIDAZA ~ SERINPROTEAZA

PENICILIN

S
N
N

N
O

NH
O

O
O
D-ALANIL-D-ALANIN

MEHANIZAM SINTEZE ELIJSKOG ZIDA BAKTERIJA

Peptidni
lanac

ENZIM TRANSPEPTIDAZA

PENICILIN: INHIBICIJA SINTEZE ELIJSKOG ZIDA

(INHIBICIJA ENZIMA TRANSPEPTIDAZE)
blokiran

BLOKADA

blokiran

IREVERZIBILNA BLOKADA

PRIRODNI PENICILINI

O
R

H
S

CH3

B
N

CH3

O
COOH
OPTA FORMULA

PRIRODNI PENICILINI
R

H
S
6

CH3

B
N

CH3

Nu:

H+

+I

COOH

K+
Na+
2,5 - 3

CH2

BENZILPENICILIN (PENICILIN G)
Parenteralno (Na+, K+), gram+

CH2

FENOKSIMETILPENICILIN (PENICILIN V)

-I
O

CH3

HO

CH2

CH

CH

CH2

PENICILIN F

C7H13

PENICILIN K

CH2

PENICILIN X

PRIRODNI PENICILINI
BENZILPENICILIN PENICILIN G

CH2

H
S

+I

CH3

CH3

O
COOH

2,2-DIMETIL-6-FENILACETAMIDPENAM-3-KARBONSKA KISELINA
FENOKSIMETILPENICILIN PENICILIN V
-I
O

CH2

H
S

H+

CH3

CH3
COOH

PRIRODNI PENICILINI DEPO PENICILINI (SOLI)

R

H
S

CH3

R=

CH3

O
COOH

..

H2N

C2H5

O CH2 CH2 N
C2H5

CH2

COOH

CH2

(1) PROKAIN BENZILPENICILIN

(2) PROKAIN FENOKSIMETILPENICILIN
-intramuskularno, mikrokristalne suspenzije

CH2

NH CH2 CH2 NH

CH2

COOH

DIBENZILETILENDIAMIN BENZATIN
BENZATIN .............PENICILIN

POLUSINTETSKI PENICILINI
1. POVEA STABILNOST U H+ SREDINI
2. POVEA STABILNOST NA PENICILINAZE
3. PROIRI ANTIMIKROBNI SPEKTAR
4. SMANJI SENZIBILIZACIJA

EMA POLUSINTEZE
H

H
S

H2N

CH3

H
S

CH3

RCOCl
N

CH3

CH3

O
COOH

6-APA

COOH

PENICILINI STABILNI U KISELOJ SREDINI

PER-OS
H

..

O
..

CH3

R
+

N
..

:O
..

CH3
COOH

R=H

PENICILIN V (DEPO)

R = CH3

FENETICILIN

R = CH3CH2

PROPICILIN

PENICILINI STABILNI NA PENICILINAZU

NESTABILNI U H+ SREDINI
PARENTERALNI PENICILINI
OCH3
O
C

H
S

N
OCH3

CH3

CH3

O
COOH

METICILIN

K, Na

PENICILINI STABILNI NA PENICILINAZU

STABILNI U H+ SREDINI
(IZOKSAZOL PENICILINI)
X
O

3
2

CH3

CH3

5
1

CH3

O
COOH

OKSACILIN

KLOKSACILIN

Cl

DIKLOKSACILIN

Cl

Cl

FLUKLOKSACILIN

Cl

PENICILINI PROIRENOG SPEKTRA DEJSTVA ORALNI STABILNI U

H+ SREDINI
O
H
H
H
R

CH3

CH3

H+

CH

COOH

AMPICILIN

NH2

HO

CH

AMOKSICILIN

NH2

CH
NH2

EPICILIN

AMPICILIN - nomenklatura

*
CH

H
S

6
7

NH2
O

CH3

CH3

COOH

-[2S-[2, 5, 6 (S*)]-6-[aminofenilacetilamino]-3,3- dimetil-7-okso-4-tia-1azabiciklo- [3,2,0]-heptan-2-karbonska kiselina

-6 [D -(-)- aminofenilacetamido]penicilanska kiselina
-D -(-)- aminobenzilpenicil
-(6R)-6- (-D-fenilglicilamino)penicilanska kiselina

PENICILINI PROIRENOG SPEKTRA DEJSTVA

ORALNI STABILNI U H+ SREDINI

HO

CH

H
S

NH2

AMPICILIN
AMOKSACILIN

CH3

CH3

O
COOH

1.

COOH

H3C

CH3

CH3

2.

CH2OH

PIVALOILOKSIMETIL

OH
C

OH

C
H

OH

HOH

- HOH

OH
COOH

C
O

3-OKSIFTALID

AMPICILIN + 3-OKSIFTALID = TALAMPICILIN

PENICILINI IREG SPEKTRA DEJSTVA

NESTABILNI U H+ SREDINI I -LAKTAMAZE

CH

CH

CH3

KARBENICILIN
H

CH3

COOH

COOH

Na+, K+

H
S

CH3

CH3
HO

O
COOH

KARFECILIN
(FENIL ESTAR)

INDAN
(INDANIL ESTAR)

UREIDO PENICILINI ACILUREIDO PENICILINI

IREG SPEKTRA - PARENTERALNI
O

CH

H
S

NH

CH3

CH3

COOH

K+, Na+

2
3

N
R

R=H

AZLOCILIN

R = SO2CH3

MEZLOCILIN

UREIDO PENICILINI ACILUREIDO PENICILINI

IREG SPEKTRA - PARENTERALNI
O

CH

H
S

NH

COOH
O

1
2
3
4

CH3

CH3

CH2CH3

PIPERACILIN
URO

INHIBITORI -LAKTAMAZE
-prirodni proizvod
-kompetitivni inhibitor beta laktamaz
-ireverzibilno vezivanje, dodatne interakcije i ciklizacija
H

CH2

O
1

CH

N
O

COOH
H

K+

KLAVULANSKA KISELINA

OH

INHIBITORI -LAKTAMAZE
-sulfon penicilanske kiseline
-polusintetski proizvod
-deluje na OH laktamaze, dodatne interakcije I ciklizacija kompleksa, ireverzibilno
H

O
S

CH3

1
2

CH3

O
COO-Na+

SULBAKTAM

INHIBITORI -LAKTAMAZE
-parenteralno, Na so
-amfoterne osobine
-ireverzibilni inhibitor
-u kombinaciji sa piperacilinom
H

O
S
N
N

CH3

O
COOH

TAZOBAKTAM

KARBAPENEMI
OH
H
H3 C

NH3

8
6
7

4
5

N1

O
COO

TIENAMICIN
5R, 6S, 8S

KARBAPENEMI
H

HO

CH3

H
5

H3C

O
C

1-CH3 - STABILNI NA DEHIDROPEPTIDAZU-1

TRANS, 5,6--HIDROKSIETIL - STABILNI NA LAKTAMAZE

OH

OH

H
H

H3C

N
H

CH3

H3C

S
N

NH

NH

OH

OH

Imipenem

Panipenem
OH

OH

CH3

S
N

O
OH

NH

Meropenem

CH3

CH3

N
H

O
OH

NH

Ertapenem - 2002
lipofilnost
-COO-

g- (Ps. aeruginosa)

OH

H3C

H3C

CH3

CH3

t1/2 due

g- (Ps. aeruginosa)
g+
parenteralna primena

OH
OH

CH3

H3C

S
N
H

S
N

NH

OH

N
O
O

Doripenem - 2005

N
N

Biapenem - 2002

irok spektar dejstva

Parenteralna primena
OH

OH

CH3

H3C

OH
O

H
S

H3C

N
N

H3C

CH3

O
COOH

Faropenem
III faza

Tebipenem

per-os primena
stabilan na -laktamazu
irok spektar (g+, g-)
respiratorni

NH2

JEDNOSTAVNI PEPTIDI Ostale strukture

OH
*

Cl
H
N

Cl

O2N

OH

TREO

HLORAMFENIKOL
2,2-DIHLORO-N-[ R, R]- -HIDROKSI- -HIDROKSIMETIL-4-[NITROFENIL]ACETAMID

OH

Cl
H
N

H 3C
O

OH
O

TIAMFENIKOL

Cl
O

Rezistencija na antibiotike
Nerezistentna elija
Lek

Ciljno
mesto
Vezan
Lek

Rezistentna elija pretpostavljeni mehanizam rezistencije

poveana
eliminacija leka

enzim modifikuje lek

-promene u ciljnoj molekuli
-ne dolazi do vezivanja leka

smanjen ulazak leka