Katedra za analitiku lekova

DOBRA PROIZVOAKA PRAKSA

ZA AKTIVNE FARMACEUTSKE
SUPSTANCE
ICH Q7A

Doc. dr Biljana Stojanovi

Katedra za analitiku lekova

GMP za API

Katedra za analitiku lekova

Odnosi se na proizvodnju:

Ne odnosi se na :

lekova za humanu primenu

vakcine, punu krv i plazmu

2 lekova za veterinarsku primenu

2 derivate krvi i plazme

 sterilnih lekova do faze sterilizacije

3 API za gensku terapiju

4 aktivnih supstanci iz krvi i plazme

4 poluproizvode

5 lekova namenjenih za klinika

ispitivanja

5 proizvodnju i kontrolu
radiofarmaceutika

API Active Pharmaceutical Ingredient

Katedra za analitiku lekova

Kada se poinje sa primenom smernice?

Vrsta proizvodnje

Primena ovih smernica na faze (obeleene sivom bojom) koje se koriste u ovoj vrsti proizvodnje

Hemijska proizvodnja

Proizvodnja polaznog
materijala za aktivnu
supstancu

Uvoenje
polaznog
materijala za
aktivnu
supstancu
(API) u proces

Proizvodnja jednog ili

vie meuproizvoda

Izolovanje i
preiavanje

Fizika obrada i
pakovanje

API dobijena iz polaznog

materijala ivotinjskog
porekla

Prikupljanje organa,
tenosti i tkiva

Seenje,
meanje i/ili
poetna
obrada

Uvoenje polaznog
materijala za API u
proces

Izolovanje i
preiavanje

Fizika obrada i
pakovanje

API ekstrahovana iz
polaznog materijala biljnog
porekla

Prikupljanje biljaka

Seenje i
poetna(e)
ekstrakcija(e)

Uvoenje polaznog
materijala za API u
proces

Izolovanje i
preiavanje

Fizika obrada i
pakovanje

Biljni ekstrakti koji se

koriste kao API

Prikupljanje biljaka

Seenje i
poetna
ekstrakcija

Dalja
ekstrakcija

Fizika obrada i
pakovanje

API koja se sastoji od

usitnjenih ili mlevenih
biljaka

Prikupljanje biljaka
i/ili gajenje i berba

Seenje/
usitnjavanje

Biotehnologija:
fermentacija/ kultivacija
elija

Uspostavljanje
glavne banke elija i
radne banke elija

Odravanje
radne banke
elija

Kultivacija elija i/ili

fermentacija

Izolovanje i
preiavanje

Fizika obrada i
pakovanje

Klasina fermentacija radi

proizvodnje API

Uspostavljanje banke
elija

Odravanje
banke elija

Uvoenje elija u
fermentaciju

Izolovanje i
preiavanje

Fizika obrada i
pakovanje

Fizika obrada i
pakovanje

Poveanje zahteva dobre proizvoake prakse

Katedra za analitiku lekova

GMP za API poinje da se primenjuje kada poetni materijal poinje da

se uvodi u proces proizvodnje.

Definisanje poetnog
materijala

Kao polazni materijal smatra se sirovina, meuproizvod ili aktivna supstanca

koja se koristi u proizvodnji aktivne supstance i koja u svojoj strukturi ima
znaajan deo kao u strukturi same aktivne supstance. Neophodno je da
polazni materijali za proizvodnju aktivne supstance imaju definisane hemijske
osobine i strukturu.

Katedra za analitiku lekova

Poetni materijal...
RM (rastvara, katalizator, reagens, sredstva za
uklanjanje boje, itd)

SM

C, H, O, N

(Intermedijeri)n

Samo dijagram

Detaljan opis

Ne primenjuje se
GMP

Primena GMP

Nadlene

Neobraena aktivna
supstanca

ista aktivna
supstanca

API SM
Industrija

vlasti
RM raw material
SM - starting material

Elementi GMP za API

I nivo

II nivo

Katedra za analitiku lekova

Prostor + Postrojenja + Oprema +Osoblje + Materijali

Proizvodnja Ponovna upotreba materijala

Laboratorijska kontrola

III nivo

Validacija Kontrola izmena

Prostor

Katedra za analitiku lekova

 omogueno ienje, odravanje i

obavljanje odgovarajuih postupaka
 prostorije za rukovanje
materijalima mora biti odvojeno

 laboratorije za kontrolu odvojene od

proizvodnog prostora

 pomoni sistemi treba da budu

kvalifikovani i kontrolisani

Postrojenja

Katedra za analitiku lekova

Dizajnirana na sledei nain:

 da se omogui ienje, odravanje
i obavljanje operacija, na nain koji

Kritine operacije koje

mogu imati znaajan
uticaj na okolinu

odgovara vrsti i fazi proizvodnje

 da se potencijalna kontaminacija
svede na minimum
 da ima odgovarajui prostor za
pravilan raspored opreme i materijala

Nekritine operacije koje

mogu imati znaajan uticaj
na okolinu
Nekritine i kritine
operacije u zatvorenoj
opremi

kako bi se spreile zamene i

kontaminacija

Posebno se izdvaja znaaj kvaliteta vode

Katedra za analitiku lekova

 potrebno je da se dokae da je voda koja se koristi

u proizvodnji aktivnih farmaceutskih supstanci
pogodna za tu namenu
 ukoliko ne postoji opravdanje za drugaiji
postupak, voda koja se koristi u proizvodnji treba da
zadovoljava bar zahteve iz smernica Svetske
zdravstvene organizacije za kvalitet vode za pie
 poveanjem stepena istoe API poveava se i
zahtev za stepen istoe vode
CPMP/QWP/158/01 Rev
EMEA/CVMP/115/01 Rev
EMEA Note of Guidance on Quality of
Water for Pharmaceutical Use

Oprema za proizvodnju

Katedra za analitiku lekova

Dizajnirana na sledei nain:

 da se omogui ienje, odravanje i obavljanje operacija, na
nain koji odgovara odreenoj nameni
 da povrine koje dolaze u kontakt sa sirovinama,
meuproizvodima, ili aktivnim farmaceutskim sastojcima nemaju
uticaj na kvalitet meuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka
izvan odobrenih ili drugih uspostavljenih specifikacija

Katedra za analitiku lekova

Osoblje
 odgovarajui broj zaposlenih
 odgovarajueg obrazovanja i kontinuirano obuavano
 o higijeni treba posebno voditi rauna

Primer adekvatno obuenog osoblja prilikom uzorkovanja API

Materijali

Katedra za analitiku lekova

primanje
ponovna
procena

karantin

Rukovoenje
materijalima
uzorkovanje

uvanje

odobravanje/
odbijanje

testiranje

Proizvodnja

Katedra za analitiku lekova

Bitne faze u procesu proizvodnje su:

Hemijska faza faza sinteze
2 Fizika faza faza izolacije/preiavanja/suenja/...
3 Pakovanje/obeleavanje

Kritine faze se moraju pratiti

Svako odstupanje mora biti dokumentovano!

Kontrola tokom procesa (procesna kontrola)

Katedra za analitiku lekova

In Process Control - IPC

Cilj procesne kontrole je praenje i podeavanje procesa i mora imati
sledee podatke:
1) veliinu uzorka
2) nain uzorkovanja i
3) proceduru uzorkovanja

Primeri IPC su:

1) kontrola pH
2) sadraj vode (nakon suenja)
3) kristalizacija...

Katedra za analitiku lekova

Kako je regulisano meanje serija meuproizvoda i API?

Dozvoljeno je meanje materijala koji imaju istu specifikaciju a u cilju
dobijanja homogenog proizvoda!

Meanje treba da bude takvo da:

 se moe doi do pojedinanih serija upotrebljenih u meanju
zadovoljen uslov sledljivosti
 sadri samo serije koje odgovaraju specifikaciji

Serije koje su van specifikacije ne mogu se meati sa

drugim!!!

Ponovna upotreba materijala?

Katedra za analitiku lekova

API koji ne odgovara specifikaciji moe se:

 reprocesirati ponoviti neki od koraka u definisanom procesu
proizvodnje ( npr. ponoviti kristalizaciju pod identinim uslovima, destilaciju
ili hromatografiju)
 preraditi podvrgnuti procesu koji je razliit od definisanog procesa
proizvodnje (na ovaj nain preraen materijal mora se ispitati to moe da
ukljui i stabilnost a profil neistoa mora biti takav da se moe uporediti da
osnovnim postupkom proizvodnje)

Laboratorijska kontrola

Katedra za analitiku lekova

 Specifikacije moraju biti u skladu sa

vaeim propisima
 Ceo postupak kontrole treba da bude
dokumentovan
 Rezultati van specifikacije treba da
budu istraeni i objanjeni
 Standardi:

Reagensi i standardni rastvori moraju biti jasno oznaeni i u roku
upotrebe
2Primarni referentni standardi
 Sekundarni referentni standardi (radni standardi)

Testiranje meuproizvoda i aktivnih farmaceutskih

supstanci

Katedra za analitiku lekova

U cilju provere usaglaenosti sa

specifikacijom!
Posebno se naglaava
definisanje profila
neistoa!

Za neistoe je potrebno jasno naglasiti:

 nain identifikacije (npr. retenciono vreme ili relativno retenciono vreme)
 kojoj grupi neistoa pripada (neorganska, organska, rastvara)

Praenje stabilnosti API

Katedra za analitiku lekova

Cilj: potvrda odgovarajuih uslova uvanja i datuma retestiranja

ili roka upotrebe.
Uzorci se uvaju u kontejnerima koji simuliraju kontejnere kojima
se nalazi supstanca za prodaju.

Prve tri komercijalne serije stavljaju se na program praenja

stabilnosti.

Nakon toga najmanje jedna serija godinje.

Validacija

Katedra za analitiku lekova

Politika validacije zahteva validaciju proizvodnih procesa, procedura

ienja, analitikih metoda, procedura kontrolnih testova tokom procesa,
kompjuterizovanih sistema sa odgovarajuom prateom dokumentacijom.

Vano je identifikovati kritine parametre koji mogu uticati na kvalitet API!

Dokumentacija za validaciju treba da sadri protokol za validaciju i

rezultate validacije.

10

A pre poetka validacije potrebno je uraditi:

Katedra za analitiku lekova

1) kvalifikaciju dizajna (eng. Design Qualification DQ) dokumentovana

verifikacija da je predloeni projekat postrojenja, opreme ili sistema pogodan za
nameravanu svrhu;
2) instalacionu kvalifikaciju (eng. Instalation Qualification IQ) dokumentovana
verifikacija da oprema ili sistemi, na nain na koji su instalirani ili modifikovani,
odgovaraju odobrenom projektu, preporukama proizvoaa i/ili zahtevima korisnika;
3) operacionu kvalifikaciju (eng. Operational Qualification OQ)
dokumentovana verifikacija da oprema ili sistemi, na nain na koji su instalirani ili
modifikovani, obavljaju nameravanu funkciju tokom celokupnog predvienog
operacionog opsega i
4) kvalifikaciju izvoenja (eng. Performance Qualification PQ)
dokumentovana verifikacija da oprema i pomoni sistemi, nakon povezivanja, mogu
da funkcioniu efikasno i ponovljivo, na osnovu odobrenih metoda i specifikacija
procesa.

Tipovi validacije procesa

Katedra za analitiku lekova

Planirana validacija obavlja se pre komercijalne distribucije API

2 Tekua validacija u pojedinim sluajevima moe se prihvatiti

da se program validacije ne zavri pre poetka rutinske proizvodnje
(npr. proizvodi se ogranien broj serija)

 Retrospektivna validacija prihvatljiva je samo u sluaju

dobro uhodanih procesa

11

Katedra za analitiku lekova

Validacija metoda za kontrolu kvaliteta API

Validacija metoda zavisi od cilja analize i

definisana je smernicom ICH Q2.

Oficinalne metode ne moraju se validirati

potrebno je samo proveriti pogodnost za
odreenu primenu.

Kontrola izmena

Katedra za analitiku lekova

Neophodno je stalno vriti izmene i

optimizaciju a u cilju poboljanja kvaliteta
proizvoda.

Izmene moraju biti:

napisane koja vrsta izmene je uraena
 odobrene od odgovarajue slube za
kvalitet
 uraena na propisani nain
 procenjene tj procenjen uticaj na kvalitet
proizvoda

12

Dokumentacija i evidencije

Katedra za analitiku lekova

 procedure za uvanje dokumenata

 periodi uvanja dokumenata (godinu dana posle
isteka roka serije)
 uspostaviti i dokumentovati specifikacije za sirovine,
za meuproizvode, kao i za materijale za pakovanje,
obeleavanje i drugo
 Pored toga voditi:
1) evidenciju ienja i korienja opreme;
2) evidencije o sirovinama, meuproizvodima,
materijalima za obeleavanje i pakovanje
aktivnih farmaceutskih sastojaka;
3) glavne evidencije o proizvodnji i kontroli;
4) evidencije o proizvodnji i kontroli serije;
5) evidencije o laboratorijskoj kontroli i
6) pregled evidencije o proizvodnji serije.

Katedra za analitiku lekova

A pored toga voditi...

 evidenciju o laboratorijskoj kontroli
 i pridravati se pisanih procedura u pogledu pregleda i odobravanja
evidencija o proizvodnji serije i laboratorijskoj kontroli, ukljuujui
pakovanje i obeleavanje, kako bi se utvrdila usklaenost meuproizvoda
ili aktivnog farmaceutskog sastojka sa uspostavljenim specifikacijama, pre
nego to se serija pusti u promet ili distribuira.

Ako nije dokumentovano,

onda se ili nije desilo
ili je samo glasina...!

13

Zakljuak

Katedra za analitiku lekova

 ICH Q7A dokument govori ta treba raditi

 Kako neto uraditi - opisano je za neke postupke.
 Ima li fleksibilnosti?
Ako je potrebno, gde je prikladno
Treba se gotovo uvek interpretira sa mora

Naglaava sledee rizike:

Kontaminacija i unakrsna kontaminacija
Meanje, nagomilavanje i prenoenje degradacionih
proizvoda
Nedostatak sledljivosti

Katedra za analitiku lekova

HVALA NA PANJI

14