Keselamatan janin terhadap penggunaan

Statin:
A Systematic Review and Meta-Analysis
Judith Zarek, MSc, Gideon Koren, MD
The Motherisk Program, Division of Clinical Pharmacology and Toxicology, Department of Pediatrics, Hospital for Sick
Children, Toronto ON

ABSTRAK
Meskipun serangkaian kasus awal menunjukkan bahwa penggunaan statin dalam kehamilan
risiko teratogenik, meta-analisis terbaru dari studi observasional terkontrol telah gagal untuk
menguatkan hal ini. Sejumlah besar penggunaan statin berpotensi menguntungkan pada ibu
hamil telah mendorong evaluasi dari rasio risiko-manfaat yang baru obat ini pada kehamilan.
RESUME
Bien quune srie de cas initiale ait laiss entendre que lutilisation de statines pendant la
grossesse donnait lieu des risques tratognes, une rcente mta-analyse dtudes
observationnelles comparatives nest pas parvenue corroborer de tels rsultats. Puisque les
statines comptent un grand nombre dutilisations potentiellement bnfiques chez les femmes
enceintes, une nouvelle valuation du rapport risques-avantages de ces agents pendant la
grossesse a t mise en uvre.

MG-CoA reduktase inhibitor

(statin) umumnya diresepkan
untuk pria dan wanita dengan
penyakit kardiovaskular. Keselamatan
mereka
selama
kehamilan
belum
ditentukan secara jelas. The Food and
Drug Administration (FDA) di Amerika
Serikat telah menunjuk semua kategori
statin X, yang berarti penggunaan selama
kehamilan merupakan kontraindikasi.
Penentuan ini didasarkan pada konsep
bahwa manfaat dari terapi statin selama
kehamilan tidak lebih besar daripada risiko
janin potensi exposure.1 Peran penting dari
kolesterol
selama
kehamilan,
dikombinasikan dengan efek teratogenik
terlihat dalam beberapa studi hewan
dengan penggunaan lovastatin, telah
mendukung kontraindikasi . Namun,
penggunaan statin telah menjadi sangat
populer pada laki-laki dan perempuan;
perempuan yang menunda kehamilan, dan

obesitas dan risiko kardiovaskular yang

telah
meningkat
.1
50% dari seluruh kehamilan yang tidak
direncanakan,
faktor-faktor
ini
substansial meningkatkan kemungkinan
bahwa
seorang
wanita
yang
merencanakan kehamilan, atau yang hamil,
mungkin menggunakan statin. Selain itu,
menghentikan terapi statin mungkin
memiliki efek kesehatan yang merugikan
bagi janin dan ibu hamil. Statin telah
terbukti
memiliki
potensi
manfaat
tambahan yang tidak berhubungan dengan
efek penurun kolesterol mereka, seperti
yang dibahas.3-14 Indikasi potensial baru
statin dapat mendukung selama kehamilan
terhadap komplikasi obstetrik.
STUDI

ANIMAL

Perkembangan studi dengan pemberian

lovastatin pada tikus pada dosis 10 dan 47

kali dosis maksimum yang disarankan,

tidak menunjukkan peningkatan risiko
cacat bawaan, kecuali insiden sedikit lebih
tinggi dari malformasi skeletal kecuali
pada doses toksik maternal .15 Dalam studi
simvastatin pada tikus hamil, tidak ada
bukti teratogenitas yang diobservasi.16-18
Dengan atorvastatin, tidak ada efek
teratogenik diamati pada tikus atau
kelinci.19
THE SCARE
Pada tahun 2004, serangkaian kasus
laporan yang dikumpulkan oleh FDA dan
menampilkan 31 malformasi janin di
antara 70 spontan dilaporkan kehamilan
terpajan statin diterbitkan dalam New
England Journal of Medicine.20 Laporan ini
ditafsirkan oleh banyak orang sebagai
pembuktian
risiko
janin
statin,
membenarkan rating mereka oleh FDA
sebagai obat statin kategori X. Kritik
laporan ini mencatat bahwa tidak ada pola
yang unik yang konsisten dengan
penggunaan
statin
lipofilik
dalam
menjelaskan malformasi. Secara khusus,
sindrom Smith-Lemli-Opitz, diketahui
terdapat kelainan biosintesis kolesterol,
beberapa tidak teridentifikasi dalam kasus
reports.21 Secara kritis, laporan kasus
spontan tersebut kurang dari jumlah kasus
terkena
memungkinkan
terjadi
peningkatan risiko. Hal ini juga diketahui
bahwa laporan retrospektif paparan obat
kehamilan
biasanya
menggambarkan
hingga peningkatan lima kali lipat risiko
teratogenik karena laporan yang berlebih
mengenai hasil yang buruk .
Kasus ini diikuti oleh sejumlah studi
kohort paparan statin pada kehamilan
,gagal untuk menunjukkan peningkatan
resiko teratogenik.23-28 Namun, karena
terbatasnya jumlah penelitian, kami
merasa penting untuk menggabungkan
mereka dalam meta -Analisis, sehingga
meningkatkan
kekuatan
statistik
keseluruhan untuk menunjukkan risiko

pada kehamilan.
SYSTEMATIC
ANALYSIS

REVIEW

&

META-

Metaanalisis yang di terbitkan baru-baru

ini, kita mengidentifikasi studi yang di
terbitkan sampai dengan 28 januari 2013 ,
hasil dari kehamilan trimester pertama
yang terpapar oleh statin. Kriterian inklusi
antara lain:
1. Studi Retrospektif atau prospektif
yang terkontrol.
2. Studi penelitian mengenai wanita
hamil yang terpapar statin.
3. Studi penelitian yang mengenai
grup kontrol wanita yang tidak
terpapar statin.
Kita mengkaji banyak teks yang di
terbitkan dan menemukan 6 penelitian
yang masuk dalam kriteria inklusi.
Penelitian paling awal melaporkan hanya
satu penyakit yang berhubungan dengan
subjek kontrol ( hiperkolesterol). 5
penelitian sisa termasuk dalam subjek
kontrol non-hiperkolesterolemik. Yang
mana tidak terdapat kenaikan resiko defek
kelahiran pada kehamilan yang terpapar
statin dibandingkan dengan subjek kontrol.
(RR 1.15; 95% CI 0,75 to 1,76). (gambar
1). Sebaliknya terdapat kenaikan angka
keguguran pada kehamilan yang terpapar
statin dibandingkan subjek kontrol (RR
1.35;95% CI 1.04 to 1.75) (gambar 2). Dan
terdapat
kenaikan
pada
terminasi
kehamilan elektif (RR 2.56;95% CI 1.71 to
3.84).
POTENSIAL REPRODUKTIF BARU
INDIKASI STATIN
Kurangnya
peningkatan
resiko
teratogenisitas dengan penggunaan statin
lebih di sorot untuk mrmbahas manfaat
potensi terapi statin pada wanita hamil atau
yang akan hamil. Penggunaan statin akan
bermanfaat
pada
wanita
dengan
komplikasi obstetrik dan hal ini mungkin
dapat menggeser bahwa manfaat dari
terapi statin selama kehamilan tidak lebih

besar daripada potensial resiko. Salah satu

manfaat penggunaan statins yaitu untung
pengobatan endometriosis, yang mana
akan menignkatkan angiogenesis dan
invasi sel endothelial endometrium yang
berhubungan terhadap kenaikan lokal
inflamasi sitokin. Sedangkan ketika
pengobatan
endometriosis
adalah
pembedahan, penggunaan statin di kaji
karena efek anti inflamasi. Hal tersebut
menunjukan
penurunan
invasi
sel
endothelial, menghambat pertumbuhan sel
yang berlebihan dan menurunkan kenaikan
level sitokin inflamasi. Indikasi potensial
lain dari penggunaan statin, adalah pada
pengobatan sindrom polikistik ovarium.
Beberapa wanita menunjukan bukti
biokimiawi terhadap inflamasi sistemik
kronik, kenaikan tingkat serum androgen,
dan disfungsi endotel. Pada 2 penelitian
kontrol acak, atorvastatin dan simvastatin
menurunkan
konsentrasi
sirkulasi
androgen yang di bandingkan dengan
placebo
dan
terapi
simvastatin
menghasilkan tngkat androgen yang
rendah daripada terapi metformin. Pada 2
penelitian kontrol acak tambahan, wanita
terpapar simvastatin dan atorvastatin
menunjukan
tingkat
pro-inflamatori
marker yang rendah dan androgen serum
lebih rendah dari subjek kontrol. Karena
klasifikasi kategori X FDA menunjukan
bahwa wanita dengan endometriosis dan
sindroma polikistik ovarium yang sedang
merencanakan kehamilan saat ini tidak
dapat mengeksplorasi terapi statin,
meskipun potensinya dalam mengobati
kondisi ini.
Statin juga telah menunjukan efikasi
ptensial dalam pengobatan keguguran
berulang. Pada studi hewan yang
mengalami keguguran, pravastin telah
menunjukan penurunan pembentukan
trombus, untuk menaikan aliran darah
uterus dan angiogenesis dan untuk
membantu
kehamilan
yang
rentan
keguguran.
Akhirnya, terapi statin di gunakan untuk
mengobati preklamsia. Studi preeklamsia
pada hewan, pravastatin menurunkan

protein
anti-angiogenic
seperti
tyrosinekinase 1 (sFlt-1), meningkatkan
pertumbuhan plasenta dan aliran darah,
pembatasan
faktor
pertumbuhan
intrauterine dan mengurangi hipertensi dan
proteinuria. Saat ini, studi double blind
rondomized controll plasebo sedang
berlangsung di Inggris guna untuk
menyelidiki penggunaan pravastatin pada
wanita dengan preeklamsia. Demikian juga
studi klinik multicenter mengalami
kemajuan di Inggris dalam penggunaan
pravastatin pada pencegahan preeklamsi.
KESIMPULAN
Hasil meta-analisis menyarankan bahwa
paparan atau pemberian statin tidak
terdapat hubungan yang signifikan
terhadap kenaikan defek kelahiran
dibandingkan dengan subjek kontrol. Akan
tetapi terdapat hubungan yang signifikan
terhadap peningkatan resiko keguguran,
dan wanita yang menggunakan statin yang
lebih dari dua kali sama dengan subjek
kontrol untuk melangsungkan kehamilan
terminasi.
Peningkatan resiko keguguran mungkin
mencerminkan morbiditas ibu dari terapi
statin, perempuan yang bergantung pada
statin cenderung lebih tua dan memiliki
kondisi metabolisme yang memungkinkan
keguguran. Akan tetapi, hubungan yang
paling signifikan yang diamati dalam
metaanalisis adalah kenaikan tingkat
terminasi kehamilan elektif. Peningkatan
tersebut disebabkan oleh karena kesehatan
maternal yang sedang hamil dan
kehamilan yangtidak direncakan yang
mengarah keputusan untuk mengakhiri.
Terdapat persepsi tentang resiko fetus
berhubungan dengan paparan statin akan
cenderung meningkatkan kemungkinan
terminasi elektif. Bahkan di dalam
kehamilan yang di inginkan, resiko yang
terduga dengan pemberian statin akan
menghalangi beberapa wanita untuk
melanjutkan kehamilannya. Bagaimanapun
,
hasil
dari
meta-analisis
dapat
menenangkan wanita yang tidak sengaja

hamil dengan paparan statin.

Sejak memutuskan untuk memulai atau
melanjutkan terapi statin, perlu di lakukan
konseling secara hati-hati mengenai
manfaat dan resikonya. Pendekatan ini
tidak akan mengarah pada kesimpulan
yang sama di setiap kehamilan.
Akhirnya, kategorisasi statin FDA sebagai
ketegori X telah mencegah statin yang
berpotensi penting pada indikasi obstetrik.
Meta analisis inin menyarankan perlu reevaluasi terhadap kategori ini.

REFERENSI

1. Zarek J Delano KE, Nickel C, Laskin C,

Koren K. Are statins teratogenic in
humans? Addressing the safety of statins in
light of potential benefits during
pregnancy. Exp Rev Obstet Gynecol
2013;8(6):513.
2. Koren G, Pastuszak A, Ito S. Drugs in
pregnancy. N Engl J Med 1998;33
8(16):112837.
3. Sokalska A, Wong DH, Cress A,
Piotrowski PC, Rzepczynska I, Villanueva
J, et al. Simvastatin induces apoptosis and
alters cytoskeleton in endometrial stromal
cells. J Clin Endocrinol Metab 2010;
95:34539.
4. Sokalska A, Cress A, Bruner-Tran KL,
Osteen KG, Taylor HS, Ortega I, et al.
Simvastatin decreases invasiveness of
human endometrial stromal cells. Biol
Reprod 2012;12:16.
5. Bruner-Tran KL, Osteen KG, Duleba AJ
. Simvastatin protects against the
development of endometriosis in a nude
mouse model. J Clin Endocrinol Metabol
2009;94:248994.
6. Oktem M, Esinler I, Eroglu D, Haberal
N, Bayraktar N, Zeyneloglu HB. Highdose atorvastatin causes regression of
endometriotic implants: a rat model. Hum
Reprod 2007;22(5):147480.
7. Banaszewska B, Pawelczyk L,
Spaczynski RZ, Duleba AJ. Effects of
simvastatin and metformin on polycystic
ovary syndrome after six months of
treatment. J Clin Endocrinol Metab 2011 ;
96:3493501.
8. Rashidi B, Abediasl J, Tehraninejad E,
Rahmanpour H, Sills ES. Simvastatin
effects on androgens, inflammatory
mediators, and endogenous pituitary
gonadotropins among patients with PCOS
undergoing IVF: results from a
prospective,
randomized,
placebocontrolled clinical trial. J Investig Med
2011;59:9126.
9. Sathyapalan T, Smith KA, Coady AM,
Kilpatrick ES, Atkin SL.
Atorvastatin
therapy
decreases
androstenedione
and
dehydro

epiandrosterone sulphate concentrations in

patients with polycystic ovary syndrome:
randomized controlled study. Ann Clin
Biochem 2012;49(Pt 1):805.
10. Rashidi B, Abediasl J, Tehraninejad E,
Rahmanpour H, Sills ES. Simvastatin
effects on androgens, inflammatory
mediators, and endogenous pituitary
gonadotropins among patients with PCOS
undergoing IVF: results from a
prospective,
randomized,
placebocontrolled clinical trial. J Investig Med
2011;59:9126.
11. Raja-Khan N, Kunselman AR,
Hogeman CS, Stetter CM, Demers LM,
Legro RS. Effects of atorvastatin on
vascular function, inflammation, and
androgens in women with polycystic ovary
syndrome: a double-blind, randomized,
placebo-controlled trial. Fertil Steril
2011;95:184952.
12. Redecha P, van Rooijen N, Torry D,
Girardi
G.
Pravastatin
prevents
miscarriages in mice: role of tissue factor
in placental and fetal injury. Blood
2009;113:41019.
13. Kumasawa K, Ikawa M, Kidoya H,
Hasuwa H, Saito-Fujita T, Morioka Y, et
al. Pravastatin induces placental growth
factor (PGF) and ameliorates preeclampsia
in a mouse model. Proc Natl Acad Sci
2011;108:14515.
14. Singh J, Ahmed A, Girardi G. Role of
complement component C1q in the onset
of preeclampsia in mice. Hypertension
2011;58:71624.
15. Minsker DH, MacDonald JS,
Robertson RT, Bokelman DL. Mevalonate
supplementation
in
pregnant
rats
suppresses
the
teratogenicity
of
mevinolinic acid, an inhibitor of 3
hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme
a
reductase. Teratology 1983;28:44956.
16. Lankas GR, Cukierski MA, Wise LD.
The role of maternal toxicity in lovastatininduced developmental toxicity. Birth
Defects Res B Dev Reprod Toxicol
2004;71:11123.
17. Wise LD, Cukierski MA, Lankas GR,
Skiles GL. The predominant role of

maternal toxicity in lovastatin-induced

developmental
toxicity.
Teratology
2000;61:444.
18. Lescol, Product Information. East
Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals
Corp.; 2012.
19.
Zocor,
Product
Information.
Whitehouse Station, NJ: Merck & Co.
Inc.; 2012.
20. Edison RJ, Muenke M. Mechanistic
and epidemiologic considerations in the
evaluation of adverse birth outcomes
following gestational exposure to statins.
Am J Med Genet A 2004;131:28798.
21. Gibb H, Scialli AR. Statin drugs and
congenital anomalies. Am J Med Genet A
2005;135:2301.
22. Bar-Oz B, Moretti ME, Mareels G, Van
Tittelboom T, Koren G. Reporting bias in
retrospective ascertainment of druginduced
embryopathy.
Lancet
1999;354:17001.
23. Ofori B, Rey E, Berard A. Risk of
congenital anomalies in pregnant users of
statin drugs. Br J Clin Pharmacol
2007;64:496509.
24. Taguchi N, Rubin ET, Hosokawa A,
Choi J, Ying AY, Moretti ME, et al.
Prenatal exposure to HMG-CoA reductase
inhibitors: effects on fetal and
neonatal outcomes. Reprod Toxicol
2008;26:1757.
25. McGrogan A, Snowball J, de Vries CS.
Statins and pregnancy outcomes: a cohort
study in the GPRD. Pharmacoepidemiol
Drug Saf 2009;18(Suppl):S75S76.
26. Colvin L, Slack-Smith L, Stanley FJ,
Bower C. Linking a pharmaceutical claims
database with a birth defects registry to
investigate birth defect rates of suspected
teratogens. Pharmacoepidemiol Drug Saf
2010;19:113750.
27. Paulus WE, Schloemp S, Stoz F. Statin
treatment in hypercholesterolemic mothers
during early pregnancy. Geburtshilfe
Frauenheilkd 2008;68:S130.
28. Winterfeld U, Allignol A, Panchaud A,
Rothuizen LE, Merlob P,
Cuppers-Maarschalkerweerd B, et al.
Pregnancy outcome following maternal

exposure to statins: a multicentre

prospective study. BJOG 2013;120:463
71.
29. ISRCTN Register. Statins to ameliorate
early onset pre-eclampsia. Available at:
http://www.controlled
trials.com/ISRCTN23410175.
Accessed
March 12, 2014.
30. Clinical Trials.gov. Pravastatin for
prevention of preeclampsia. Available at:
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0171
7586. Accessed March 12, 2014.