Professional Documents
Culture Documents
538026.uinci Sustavne Terapije 1
538026.uinci Sustavne Terapije 1
Igor Aurer
1.UVOD
Osnovni uinak sustavne terapije zloudnih bolesti je unitavanje tumorskih stanica. No
bioloke razlike izmeu tumorskih i normalnih stanica su razmjerno male, a rak je potencijalno
smrtonosna bolest. Zbog toga lijekovi, koji se koriste za sustavno lijeenje zloudnih bolesti,
pogotovo citostatici, esto imaju velik broj poprilino tekih nuspojava koje ne bi bile
prihvatljive niti u jednoj drugoj skupini lijekova. Predmet ovog poglavlja su takvi neeljeni
uinci sustavne terapije.
Lijekovi, koji se koriste u sustavnoj terapiji zloudnih bolesti, mogu se prema
mehanizmu djelovanja podijeliti na nekoliko skupina (Tablica 1). Najee se koriste citostatici, a
oni imaju najvie i najtee nuspojave. Veina citostatika jae djeluje na stanice koje se dijele.
Zbog toga se i nuspojave najee javljaju na organskim sustavima ije se stanice brzo dijele,
prvenstveno hematopoetskom i probavnom te na zametnom epitelu. Uz to velik broj citostatika
uzrokuje muninu i povraanje te opadanje kose. Osim nuspojava uzrokovanih mehanizmom
djelovanja kemoterapije, postoje i nuspojave koje su karakteristine za pojedine skupine lijekove
i pojedine lijekove. Potonje su esto neoekivane i ne mogu se jednostavno objasniti poznatim,
odnosno pretpostavljenim mehanizmima djelovanja lijeka. Sustavni uinci tzv. ciljane
protutumorske terapije na tkiva ije se stanice brzo dijele su obino, ali ne uvijek, manje izraeni
nego uinci kemoterapije, no njihove ostale nuspojave su podjednako raznolike i naizgled
nepovezane s pretpostavljenim mehanizmom djelovanja kao i nuspojave citostatika.
Neeljeni uinci sustavne terapije razlikuju se i po vremenu javljanja. Neke nuspojave
nastaju odmah, neke nakon nekoliko sati ili dana, a neke tek nakon nekoliko godina. Teina
nuspojava klasificira se prema Common Toxicity Criteria (CTC) tablici. Aktualna inaica ove
klasifikacije moe se nai na mrenoj stranici Nacionalnog insituta za zdravlje SAD (National
Institute for Health NIH): http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE
TABLICA 1 Podjela sustavne protutumorske terapije
KEMOTERAPIJA (CITOSTATICI)
Alkilirajue tvari: ciklofosfamid, ifosfamid, klorambucil, bleomicin, lomustin, karmustin
Antimetaboliti: citarabin, gemcitabin, metotreksat, fluorouracil, fludarabin
Inhibitori topoizomeraze: I: irinotekan, topotekan; II: etopozid, tenipozid
Interkalatori: Antraciklini i antracendioni: doksorubicin, epirubicin, mitoksantron; Pripravci
platine: cisplatina, karboplatina, oksaliplatina
Inhibitori funkcije tubula: Vinka alkaloidi: vinkristin, vinblastin; Taksani: docetaksel, paklitaksel
Ostali citostatici: hidroksiurea, asparaginaza
CILJANA TERAPIJA
Hormonski aktivne tvari: glukokortikoidi, antiestrogeni, estrogeni, gestageni, antiandrogeni
Diferencijacijske tvari: tretinoin
Citotksina monoklonska protutijela: Nekonjugirana: rituksimab, trastuzumab, alemtuzumab;
Konjugirana: ibritumomab, tositumomab
Antiangiogeni lijekovi: bevacizumab, sorafenib, sunitinib
Imunomodulatori: talidomid, lenalidomid, interferon-alfa
Lijekovi poput visokih doza metotreksata i asparaginaze mogu dovesti do oteenja jetre
i pankreatitisa.
2.8.Kone nuspojave
Protutumorsko lijeenje esto dovodi do promjena na koi. Zbog smanjenje sposobnosti
regeneracije, pojaana je osjetljivost na ultraljubiasto zraenje i druge nokse. U bolesnika koji
dugo primaju kemoterapiju moe se javiti hiperpigmentacija koe, posebno je esta u bolesnika
koji primaju busulfan. Fluorouracil dovodi do eritema i ulceracija koe na dlanovima i stopalima,
tzv. sindroma dlanova i stopala (hand-foot syndrome), a citarabin do makulopapuloznog osipa
koji svrbi. Lijeenje je simptomatsko, a zbog sindroma dlanova i stopala moe biti potrebno
prekinuti terapiju fluorouracilom.
U bolesnika koji primaju kemoterapiju esto se javljaju promjene na noktima. Obino su
to paralelne uske zone hiperpigmentacije koje nastaju zbog zastoja u rastu nokta u doba primjene
terapije. Ponekad dolazi do omekanja ili otpadanja noktiju.
2.9.Neuroloke nuspojave i nuspojave osjetnih organa
Najee neuroloke nuspojave su neuropatije, oteenja perifernih ivaca. U lijekove
koji ih esto uzrokuju spadaju vinkristin, taksani, oksaliplatina, talidomid i bortezomib. Ukoliko
se pri primjeni ovih lijekova javi kliniki znaajna neuropatija, potrebno je smanjiti dozu, a
ponekad i prekinuti primjenu lijekova. Iako je neuropatija najee reverzibilna, u sluaju nekih
lijekova (npr. talidomida), moe biti trajna i znaajno smanjivati kvalitetu ivota bolesnika.
Citarabin ponekad dovodi do oteenja malog mozga to se kliniki manifestira
poremeajima koordinacije pokreta i ataksijom. Visoke doze ifosfamida i metotreksata mogu
dovesti do cerebralnih poremeaja. Ove nuspojave su ovisne o dozi pa su rjee uz adekvatnu
hidraciju i diurezu. Veinom su prolazne, stanje bolesnika se normalizira nakon nekoliko dana do
tjedana.
Cisplatina moe dovesti do oteenja sluha. Nuspojava je ovisna o dozi, ea u bolesnika
s poremeenom bubrenom funkcijom. Oteenje je obino trajno.
Visoke doze citarabina oteuju epitel ronice. Za profilaksu ovog poremeaja koriste se
glukokortikoidne kapi za oi.
2.10.Poremeaji urinarnog trakta
Visoke doze pojedinih citiostatika mogu dovesti do oteenja bubrene funkcije. Tome
esto doprinosi i sindrom lize tumora. Meu lijekove koji su najtoksiniji za bubrege spadaju
cisplatina i visoke doze metotreksata. Oteenje bubrega je ovisno o dozi pa se uestalost
komplikacija moe smanjiti adekvatnom hidracijom bolesnika, forsiranjem diureze i
zaluivanjem urina. Uz visoke doze metotreksata obavezno se primjenjuje antidot, folinska
kiselina. Uz cisplatinu se daju infuzije manitola i magnezija, no uinkovitost ovih postupaka nije
dokazana. U pojedinih bolesnika se uspkros svim mjerama razvije akutno zatajenje bubrega, zbog
ega moraju biti dijalizirani, ili kronino zatajenje bubrega, zbog ega se mora prekinuti lijeenje
ovim lijekovima.
Ifosfamid i visoke doze ciklofosfamida oteuju sluznicu mokranog mjehura zbog ega
se javlja hemoragijski cistitis, teka hemoragina upala sluznice mjehura. U profilaksi se
primjenjuju uromiteksan ili ispiranje mokranog mjehura kroz trokraki urinarni kateter. Lijeenje
je simptomatsko, u teim sluajevima cistitis moe biti dugotrajan i stvarati bolesniku velike
tekoe.
Mitoksantron, antracendion intezivno plave boje, dovodi do plavog obojenja mokrae.
Ova promjena nije opasna, a javlja se zbog izluivanja obojenih razgradnih produkata lijeka.
2.11.Plune nuspojave
Plune nuspojave su rijetke i obino se javljaju kao idiosinkratske reakcije. Najei
uzronik je bleomicin, plune reakcije se rijetko javljaju i uz visoke doze citarabina,
hidroksiureu, gemcitabin, metotreksat itd. Bleomicinski pneumonitis se obino maifestria kao
intersticijski pneumonitis, dok gemcitabinski pneumonitis moe zahvaati i intersticij i alveole.
Kliniki se manifestiraju zaduhom, izraenim radiolokim promjenama i blagom vruicom. Oba
mogu dovesti do kronine respiratorne insuficijencije i smrti. Zbog toga je vano to prije
posumnjati na dijagnozu i zapoeti lijeenje glukokortikoidima.
2.11.Ostale akutne i subakutne nuspojave
Imunomodulator lenalidomid, inhibitor histon-deacetilaze vorinostat i interferon-alfa
mogu uzrokovati umor, bezvoljnost, gubitak snage i simptome tzv. opeg upalnog sindroma.
Lijekovi koji inhibiraju stvaranje novih krvnih ila, poput bevacizumaba, ometaju cijeljenje rana.
Fludarabin moe dovesti do nastanka edema itd.
Ovaj popis bi se mogao nastaviti dalje na jo nekoliko stranica i opet ne bi bio potpun pa
je vano prije primjene novog protutumorskog lijeka prouiti i njegove nuspojave, a u sluaju
pojave neobinih ili neoekivanih tegoba u osobe koja prima sustavnu protutumorsku terapiju,
pomisliti da se moda radi o nuspojavi lijekova.
3.KRONINE NUSPOJAVE SUSTAVNE PROTUTUMORSKE TERAPIJE
3.1.Plodnost
Veina citostatika su teratogeni pa tijekom i neko vrijeme nakon primjene tih lijekova
bolesnici, mukarci kao i ene, trebaju izbjegavati zaee. Obino se preporua odgoditi zaee
za najmanje dvije godine od zavretka lijeenja, no, ta je preporuka arbitrarna i ne temelji se na
podacima klinikih istraivanja. Jedan od razloga zato je izabrano ba to razdoblje je to se
veina relapsa javlja unutar dvije godine pa se smanjuje rizik da e se tijekom trudnoe ponovno
pojaviti zloudna bolest to moe u mnogome oteati lijeenje majke. Osim citostatika, teratogeni
su i diferencijacijski agens tretinoin, koji se koristi u lijeenju akutne promijelocitne leukemije te
inhibitor tirozin-kinaza imatinib.
Trudnou, nastalu nakon to je jedan od roditelja lijeen od raka, treba tretirati kao rizinu
i nadzirati na odgovarajui nain. Iako su malformacije ploda neto ee nego u normalnim
trudnoama, u preko 90% sluajeva raaju se zdrava djeca. Djeca, iji su roditelji lijeeni
sustavnom protutumorskom terapijom prije zaea, nemaju povean rizik nastanka raka.
Sustavna protutumorska terapija uglavnom ne dovodi do trajne neplodnosti. Izuzetak su
intenzivno lijeenje i transplantacija matinih krvotvornih stanica te visoke doze pojedinih
citostatika, prvenstveno alkilirajuih agensa. U sluaju da se planira takvo lijeenje, a da bolesnik
eli kasnije imati djecu, mukarcima treba preporuiti krioprezervaciju sperme prije poetka