PURINI I PIRIMIDINI

Mokrana kiselina je krajnji proizvod metabolizma purina kod ljudi. Pri fiziolokom pH
98% mokrane kiseline je jonizovano i nalazi se obliku uratnog jona. U ekstracelularnoj
tenosti , gde je natrijum glavni katjon, mokrana kiselina se nalazi u rastvornom obliku kao
mononatrijum urat. Rastvorljivost ove soli je mala, tako da ekstracelularna tenost postaje
zasiena pri koncentracijama neto viim od referentnih vrednosti.
Purinski nukleotidi su esencijalne komponente nukleinskih kiselina. Ukljueni su u proces
energetske transformacije i reakcije fosforilacije i deluju kao intracelularni glasnici. Postoje
tri izvora purina u humanom organizmu i to su : ishrana, razgradnja endogenih nukleotida i de
novo sinteza. S obzirom da se purini metaboliu do mokrane kiseline, uratni pool u
organizmu zavisi od relativnog odnosa sinteze urata i njihove ekskrecije. Urati se eksretuju
preko bubrega i creva, pri cemu renalna eksrecija ini otprilike dve treine ukupno
eksretovane mokrane kiseline. Urati serkretovani u creva metaboliu se, pod dejstvom
bakterija, do ugljen dioksida i amonijaka, a sam proces se oznaava kao urikoliza. U
bubrezima se mokrana kiselina potpuno filtrira u glomerulima, i skoro potpuno reapsorbuje u
proksimalnim tubulima. U distalnim tubulima se sekretuje oko 50% mokrane kiseline, a
reapsorbuje oko 40%. Prema tome, normalni klirens mokrane kiseline iznosi oko 10%
filtrirane. Kod zdravih osoba ekskrecija mokrane kiseline se poveava kada se povea
koliina filtrirane. Kod hroninih renalnih oteenja , koncentracija mokrane kiseline u
plazmi se poveava samo kada brzina glomerularne filtracije opadne ispod 20 mL/min. Od
ukupno ekskretovane mokrane kiseline 30% potie od dijetarnih purina. Uvoenje dijete bez
purina sniava koncentraciju mokrane kiseline u plazmi za samo 10 20%.
METABOLIZAM PURINA
De novo sinteza purina vodi prvo do sinteze inozin monofosfata (IMP) koji se zatim u reakciji
grananja prevodi do adenozin monofosfata (AMP) i guanozin monofosfata (GMP).
Katabolizmom nukleotida nastaju nukleozidi : inozin, adenozin i guanozin koji se zatim
metaboliu do purina. Purin nastao iz IMP-a je hipoksantin koji se pod dejstvom enzima
ksantin oksidaze prevodi prvo do ksantina, a zatim do mokrane kiseline. Guanin takoe
moe da se metabolie direkto do ksantina (a zatim do mokrane kiseline), ali ne i adenin.
Meutim, AMP moe da se konvertuje do IMP-a pod dejstvom enzima AMP- dezaminaze i
na nukleozidnom nivou, adenozin moe da se konvertuje do inozina. Na taj nain, viak
GMP-a i AMP-a mogu da se prevedu do mokrane kiseline i izlue. Meutim, izluivanje
mokrane kiseline predstavlja gubitak za organizam, s obzirom da se za sintezi purina koristi
znaajna koliina energije. Stoga postoji poseban metaboliki put tzv. salvage put koji
omoguava da se sauvaju purini i ponovo prevedu u odgovarajue nukleotide. Kod guanina i
hipoksantina ovaj put je katalizovan enzimom hipoksantin-guanin fosforibozil transferazom
(HGPRT), a kod adenina adenin fosforibozil transferazom (APRT).

Svi putevi ukljueni u metabolizam nukleotida, a time i nukleinskih kiselina, su strogo

regulisani, to je evidentno na primeru poveane sinteze nukleotida tokom elijske
proliferacije. Putevi sinteze IMP, ATP i GTP su posebno regulisani u veini elija, ne samo da
bi se kontrolisala ukupna koliina sintetisanih nukleotida, ve i da bi se koordinirale relativne
koliine ATP i GTP. Put sinteze IMP je regulisan u prve dve reakcije u kojima je katalizovana
sinteza 5-fosforibozil--pirofosfata (PRPP) i 5-fosforibozilamina. Enzim PRPP- sintetaza
koji katalizuje prvu reakciju (prevoenje -D-ribozo-5-fosfata do PRPP-a) inhibirana je i
ADP-om i GDP-om. PRPP-amidotransferaza (katalizuje prevoenje PRPP do -5fosforibozilamina) takoe je inhibirana sistemom povratne sprege. U ovom sluaju, enzim
vezuje ATP, ADP i AMP na jednom inhibitornom mestu, a GTP, GDP i GMP na drugom.
Prema tome, sinteza IMP-a je nezavisno ali sinergistiki kontrolisana nivoima adenin
nukleotida i guanin nukleotida. Osim toga PRPP-amidotransferaza je alosterno stimulisana
PRPP-om.
Drugi nivo regulacije javlja se odmah na poetku grananja, u metabolikom putu u kome iz
IMP nastaju AMP i GMP. AMP i GMP su, svaki pojedinano, kompetitivni inhibitori IMP-a u
reakciji njegove sinteze, tako da je na ovaj nain pekomerno nagomilavanje ovih produkata
onemogueno. Osim toga, brzina sinteze adenin i guanin nukleotida je koordinirana. Treba
imati u vidu da GTP pospeuje sintezu AMP iz IMP, dok ATP stimulie sintezu GMP iz IMP.
Za razliku od de novo sintetskog puta purinskih nukleotida, koji je praktino identian u
svim elijama, salvage putevi se razlikuju po karakteru i distribuciji. Kod mamalija u
salvage put su ukljuena dva enzima : APRT, koji katalizuje stvaranje AMP, prenoenjem
adenina na PRPP, uz oslobaanje pirofosfata, prema sledeoj reakciji:
Adenin + PRPP <-------> AMP + PPi
HGPRT katalizuje analognu reakciju i za hipoksantin i za guanin:
Hipoksantin + PRPP <-------> IMP + PPi
Guanin + PRPP <-------> GMP + PPi
Rezultat nedostatka HGPRT je Lesch-Nyhan-ov sindrom
Mokrana kiselina
Koliina mokrane kiseline koja se dnevno sintetie u organizmu je oko 400 mg, dok se
ishranom unese dodatnih 300 mg. Koncentracija mokrane kiseline varira zavisno od pola,
tako da je kod mukaraca 0,21- 0,42 mmol/L , a kod ena 0,15 0,36 mmol/L . U vodenom
rastvoru pri pH 7,4 na 37oC, pri jonskoj jaini slinoj plazmi, rastvorljivost mononatrijumurata u plazmi je 0,57 mmol/L. Rastvorljivost sniava vezivanje urata za proteine plazme.
Renalna ekskrecija mokrane kiseline ukljuuje etiri uzastopna koraka : 1) glomerularnu
filtraciju celokupne mokrane kiseline plazme; 2) reapsorbciju u proksimalnim tubulima, koja
iznosi 98 100% filtrirane mokrane kiseline; 3) sekreciju mokrane kiseline u lumen

distalnog dela proksimalnih tubula i 4) dalju reapsorpciju u distalnim tubulima. Koliina

eksretovane mokrane kiseline iznosi 6 12% filtrirane.
Hiperurikemija
Hiperurikemija je poremeaj koji se karakterie poveanom koncentracijom mokrane
kiseline u serumu i to : preko 0,42 mmol/L kod mukaraca i preko 0,36 mmol/L kod ena.
Hiperurikemija moe biti primarna ili sekundardna.
Primarna hiperurikemija nastaje usled poveane metabolike produkcije purina ili smanjenog
izluivanja mokrane kiseline. Kod esencijalne hiperurikemije sinteza je poveana kod 1020% pacijenata i nastaje usled poveane aktivnosti jetrene ksantin oksidaze. Pri tom je
renalno izluivanje mokrane kiseline uglavnom normalno. Esencijalna hiperurikemija usled
smanjene ekskrecije javlja se kod 80 90% pacijenata. Kod ovih pacijenata klirens mokrane
kiseline je manji od 6 mL/min (normalno 6 11 mL/min). Dnevno izluivanje je manje od 3,6
mmol/24h.
Primarna hiperurikemija moe nastati i usled primarnih defekata enzima ukljuenih u put
metabolizma purina. Tako, poveana aktivnost 5-fosforibozil-pirofosfat-sintetaze (PRPPsintetaze) dovodi do poveanog utroka riboza-5-fosfata i sledstveno, stvaranja prekomernih
koliina mokrane kiseline. Do poveane aktivnosti PRPP-sintetaze dolazi usled: a)
neosetljivosti enzima na inhibiciju mehanizmom povratne sprege (vikom ADP i GDP); b)
poveane brzine enzimske reakcije ili c) poveanog afiniteta enzima za riboza-5-fosfat. Uzrok
primarne urikemije moe biti i poveana aktivnost PRPP-amidotransferaze, koja nastaje kao
posledica smanjene osetljivosti enzima na viak IMP, AMP i GMP. Potpuni nedostatak
HGPRT, glavnog enzima salvage puta dovodi do Lesch-Nyhan-ovog sindroma. Ovaj
genetski poremeaj kliniki se manifestuje mentalnom retardacijom, abnormalnim miinim
pokretima i poremeajima ponaanja (patoloka agresivnost), a biohemijski hiperurikemijom,
hiperurikacidurijom i znaajno snienim nivoima HGPRT u eritrocitima, fibroblastima i
drugim elijama. Intracelularni nivo PRPP i brzina sinteze purina su smanjeni. Neuroloki
simptomi ovog sindroma povezani su sa smanjenom koliinom purina koju ima na
raspolaganju mozak u razvoju, to limitira kapacitet za de novo sintezu purina, tako da se za
obezbeivanje potrebnih purinskih nukleotida oslanja na salvage put.
Uzrok primarne hiperurikemije moe biti i nedostatak APRT-a. Nedostatak ovog enzima
dovodi do smanjenja intracelularne koncentracije GMP, XMP i AMP. Prema tome, nema
efekata negativne povratne sprege, poveava se koncentracija PRPP a samim tim i sinteza
purina. Poveane koliine purine dovode do poveanih koliina hipoksantina, ksantina i na
kraju mokrane kiseline. Primarna urikemija moe nastati i kao posledica nedostatka
adenozin-dezaminaze, enzima koji katalizuje prevoenje adenozina u inozin. Kao posledica
nedostatka ovog enzima dezoksiadenozin se fosforilie u dezoksiadenozin trifosfat (dATP).
Visoke koncentracije dATP zatim inhibiraju ribonukleotid reduktazu to dovodi do smanjene
produkcije dezoksinukleozid-trifosfata (dNTP), a krajnji efekat je inhibicija sinteze DNK.
Koncentracije dATP su naroito visoke u limfocitima. Kod pacijenata sa ovim poremeajem
razvija se teka imunodeficijencija.
Poveana aktivnost purin-5-nukleotidaze (P-5-N) takodje dovodi do primarne
hiperurikemije. Usled poveanja P-5-N, poveava se koncentracija inozina i gvanozina, a
oboljenje se ispoljava kao imunodeficijencija. Nedostatak glukoza-6-fosfataze koji se sree
kod glikogenoza tip I, takoe moe biti uzrok primarne hiperurikemije. Usled enzimskog
nedostatka dolazi do nagomilavanja glukoza-6-fosfata u jetri, stimulie se pentozo-fosfatni
ciklus i stvara velika koliina riboza-5-fosfata. Oksidacija masnih kiselina je stimulisana, a
dolazi i do poveane sinteze laktata, piruvata i ketonskih tela.

Sekundarna hiperurikemija moe nastati usled poveane sinteze ili smanjenog renalnog
izluivanja mokrane kiseline. Poveana sinteza se sree kod hemoblastoze, kada postoji
poveana razgradnja nukleinskih kiselina, kod psorijaze, kao i pri poveanom unoenju purina
hranom. Do smanjenog renalnog izluivanja mokrane kiseline dolazi kod hronine bubrene
bolesti kada je poremeena tubularna sekrecija mokrane kiseline. Sekundarna hiperurikemija
nastaje i kod stanja acidioza (laktatna , ketoacidoza), s obzirom da mlena kiselina i
ketokiseline kompetiraju sa mokranim kiselinom za transportni sistem za izluivanje
mokrane kiseline u tubulima. Prilikom poveane konzumacije alkohola (poveana
koncentracija alkohola u krvi) poveava se koncentracija laktata koji po mehanizmu
kompeticije kao kod laktatne acidoze dovodi do sekundarne hiperurikemije. Inhibicijom
renalnog izluivanja mokrane kiseline, do sekundarne hiperurikemije mogu dovesti i neki
lekovi, kao to su neki diuretici (tiazid, furosemid), salicilna kiselina kao i neki
tuberkulostatici (pirazinamid, izonijazid).
Hipourikemija
Hipourikemija je poremeaj kod koga je koncentracija mokrane kiseline manja od 0,12
mmol/L, i rea je od hiperurikemije. Moe se javiti sekundarno kao posledica nekih drugih
poremeaja. Tako, moe nastati kao posledica tekih hepatiocelularnih oboljenja sa
smanjenom sintezom purina ili aktivnou ksantin oksidaze. Uzrok moe biti i smanjena
renalna tubularna reapsorpcija mokrane kiseline. Smanjena reapsorpcija moe biti
kongenitalna, kao kod generalizovanog Fanconi-jevog sindroma ili steena. Hipourikemija
moe nastati i kao posledica poveanog tretmana hiperurikemije alopurinolom ili
urikozurinim lekovima, kao i hemoterapije kancera sa 6-merkaptopurinom ili azatioprinom
(inhibitori de novo sinteze purina).
Asimptomatska hiperurikemija se esto detektuje kroz biohemijski skrining. Kod
asimptomatskih hiperurikeminih pacijenata neophodno je dugotrajno praenje, s obzirom da
oni imaju rizik od razvoja renalnih oboljenja.
Odreivanje mokrane kiseline u plazmi se izvodi kod ispitivanja urinog artrtritisa (gihta),
koji nastaje kao rezultat primarne hiperurikemije ili je izazvan drugim stanjima ili tretmanima
koji dovode do sekundarne hiperurikemije. Takoe se koristi u dijagnostici i praenju
hipertenzije u trudnoi (preeklamsina toksemija).
Giht nastaje usled precipitacije mononatrijum urata iz prezasienih telesnih tenosti. Depoziti
urata su odgovorni za klinike simptome bolesti. Artritini giht moe biti povezan sa uratnim
kristalima u sinovijalnoj tenosti kao i depozitima kristala (tofi) u tkivu oko zglobova.
Depoziti se mogu javiti i u drugim mekim tkivima i gde god da se pojave izazivaju intenzivan
inflamatorni odgovor koji ukljuuje polimorfonuklearne leukocite i makrofage. Palac na nozi
je klasino mesto pojave gihta. Giht je stanje koje se karakterie povremenim napadima i
dugim periodima remisije. Treba naglasiti da je u vreme akutnog napada koncentracija
mokrane kiseline u plazmi esto normalna. Renalna oboljenja povezana sa hiperurikemijom
mogu se javiti u vie oblika : 1) nefropatija sa depozitima urata u renalnom parenhimu, 2)
akutni intratubularni depoziti kristala urata i 3) uratna nefrolitiaza.
Bubreni kamenci
Jedan od pet pacijenata sa potvrenim gihtom ima uratne bubrene kamence. Mnogi pacijenti
kod kojih se formiraju uratni bubreni kamenci nemaju hiperurikuriju . Etiologija nastanka
bubrenih kamenaca ukljuuje stalan prolazak kiselog urina bez postprandijalne alkalizacije.

Nedisosovana mokrana kiselina (pKa = 5,57) je relativno nerastvorna , dok je urat (pKa =
7,0) rastvorljiviji vie od 10 puta. Kod pacijenata iji je pH urina konstantno nii od 6,0 doi
e do supersaturacije mokranom kiselinom. Prema tome, korisno je merenje pH urina tokom
dana. isti uratni kamenci se sreu samo kod 8% svih pacijenata sa bubrenim kamencima.
Alopurinol je glavni lek u tretmanu uratnih kamenaca. Hiperurikemija je takoe faktor rizika
u nastanku kalcijumovih kamenaca. Stoga, pokuaj da se povea pH urina alkalnim solima
kalijuma, moe delovati kontraproduktivno i imati za rezultat pojaano stvaranje kalcijumovih
kamenaca.
Preeklampsina toksemija
Ovo stanje je povezano sa povienom koncentracijom mokrane kiseline, izazvano
najverovatnije kidanjem uteroplacentalnog tkiva i smanjenom bubrenom perfuzijom.
Odreivanje urata u plazmi moe se koristiti kao indikator teine preeklampsije.

Metode za odreivanje mokrane kiseline

Za odreivanje mokrane kiseline koriste se metode sa fosfovolframovom kiselinom,
urikazom i HPLC metoda.
Metoda sa fosfovolframovom kiselinom
Metoda se zasniva na razvoju plave boje (volframovo plavo) koja nastaje redukcijom
fosfovolframove kiseline (PTA) mokranom kiselinom u alkalnoj sredini. Intenzitet nastale
plave boje se meri na 650 700 nm. Prisustvo proteina tokom razvoja boje dovodi do pojave
turbiditeta. Stoga je neophodno uraditi deproteinizaciju. Korien je veliki broj reagenasa za
precipitaciju proteina, ukljuujui trihlorsiretnu kiselinu, volframovu ili fosfovolframovu
kiselinu, cink sulfat i barijum hidroksid ( prednost: izbegava se nizak pH reakcije, a time i
rizik od koprecipitacije urata). Moe se koristiti i PTA u viku kao precipitant u fazi
deproteinizacije, a bojena reakcija se inicira dodatkom baze supernatantu koji sadri PTAuratni kompleks. Alternativni oksidansi korieni za odreivanje mokrane kiseline ukljuuju:
Fe2+-5-piridil benzodiazepin-2-on, Cu+-2,2-bicinhoninat i Fe2+fenantrolin.
PTA metoda je podlona mnogim interferencama, ukljuujui endogena jedinjenja kao to
su glukoza i askorbinska kiselina u plazmi ili urinu; glutation, ergotionin i cistein iz
hemolizovanih eritrocita. U metodi mogu da interferiraju i egzogena jedinjenja kao to su
acetaminofen, aspirin, gentizinska kiselina i supstituisani purini kao to su kafein, teobromin i
teofilin. Sva ova jedinjenja takoe redukuju PTA i stoga dovode do povienih rezultata.
Metode sa urikazom
Metoda sa urikazom je mnogo specifinija od PTA. Urikaza oksidie mokranu kikelinu do
alantoina. Predhodna deproteinizacija nije potrebna. Kao alternativni supstrati mogu se
koristiti guanin, ksantin i nekoliko drugih strukturnih analoga, ali u koncentracijama koje ne
postoje u fiziolokim uslovima.
Urikaza deluje na mokranu kiselinu, pri emu nastaju alantoin, vodonik peroksid i ugljen
dioksid. Reakcija se moe posmatrati kao kinetika ili ravnotena. Enzim iz bakterije
(Bacillus fastidiodus) ima najveu Km vrednost (1 x 10-4 mol/L), a onaj iz svinjske jetre
najniu (1,7 x 10-5 mol/L). Izbor enzima utie na inkubaciono vreme neophodno da se
postigne ravnotea i uslovi za reakciju prvog reda. Pad apsorbancije usled smanjenja

koncentracije urata moe se pratiti spektrofotometrijski na 293 nm. Meutim, na ovoj talasnoj
duini apsorbuju i mnogi proteini plazme. Zbog toga su za ovaj nain odreivanja neophodni
veoma kvalitetni spektrofotometri sa uskom trakom talasnih duina, to mnogi automatski
analizatori nemaju.
Stoga, sadanje metode za odreivanje mokrane kiseline u plazmi ukljuuju peroksidazu sa
nekim akceptorom kiseonika, pri emu se gradi hromogen. Najee se koristi peroksidaza iz
rena. Kao akceptor kiseonika koristi se 4-aminofenazon zajedno sa fenolom ili supstituisanim
fenolom. Korist od primene supstituisanog fenola je poveana molarna apsorpcija: fenol = 5,5
x 103 L x mol/cm; tribromo-fenol = 23,6 x 103 L x mol/cm i tribromo-3-hidroksibenzoeva
kiselina = 30 x 103 L x mol/cm. Alternativni akceptori kiseonika su 3-metil-1-benzotiazolin
hidrazon (MBTH), 2,2-azino-di-(3-ethyl-benztiazolin)-6-sulfonat (ABTS) i o-dianizidin.
Glavne supstance koje mogu da interferiraju sa metodom su askorbinska kiselina i bilirubin.
Stoga je u sistem za odreivanje neophodno dodati askorbat oksidazu. Primena aminofenazina
sa supstituisanim fenolom ili dodatak ferocijanida koriste se da bi se interferencija bilirubina
svela na minimum. Alternativna je primena kiseoninog akceptora azur-D2 [3,7-diamino-5feno-tiazin (tionin) derivat], ija se boja oitava na 600 nm i smanjuje spektralnu, ali ne i
hemijsku interferenciju izazvanu hiperbilirubinemijom.
Sistem suve hemije
Vieslojni film sistem sadri urikazu i peroksidazu odvojene semipermeabilnom
membranom od leuko boje koja oksidie i daje obojeni proizvod. Drugi sistem ima celuloidni
matriks sa urikazom, peroksidazom i MBTH kao akceptorom kiseonika i razblaene uzorke
plazme kako bi se smanjila interferenca askorbinske kiseline.
HPLC metode
HPLC metode koriste jonoizmenjivake ili reverzno-fazne kolone za razdvajanje i detekciju
mokrane kiseline. Kvantifikacija efluenta sa kolone se vri merenjem na 293 nm (UV
detektor). HPLC metode su specifine i brze, mobilne faze su jednostavne, a retenciono
vreme mokrane kiseline manje od 6 minuta. Sve su ovo uslovi koji preporuuju metodu kao
referentnu. Ipak kao definitivna referentna metoda smatra se izotopska dilucija-masena
spektrometrija.
Referentni intervali
Danas je najee koriena metoda za odreivanje mokrane kiseline, metoda sa urikazom,
s tim to se tei da je krajnji proizvod obojen i apsorbancija se oitava u vidljivom delu
spektra. Ipak treba voditi rauna o moguim interferencama askorbinske kiseline, bilirubina i
nespecifinih interferenata kod pacijenata sa renalnim oboljenjima.
Korienjem enzimske metode referentni interval za mokranu kiselinu je 0,208 0,428
mmol/L za mukarce, odnosno 0,155 0,357 mmol/L za ene. Koncentracija mokrane
kiseline se poveava sa godinama, u proseku za 10% izmeu 20 i 60 godine. Kod ena u
menopauzi se javlja poveanje, tako da su vrednosti sline onima kod mukaraca. U trudnoi
mokrana kiselina opada u prvom trimestru do 24 nedelje trudnoe, kada poinje da raste do
vrednosti koje su vee nego kod negravidnih ena. Za enzimsku metodu referentni intervali za
32,36 i 38 nedelju gestacije su : 0,11-0,322 mmol/L; 0,12-0,344 mmol/L i 0,157 0,381
mmol/L.
Alternativni pristup interpretaciji rezultata je veza izmeu vrednosti mokrane kiseline i
rizika od razvoja gihta. Kod mukaraca sa koncentracijom mokrane kiseline koja prelazi

0,540 mmol/L postoji oko 150 puta vea ansa od koegzistirajueg artritinog gihta nego kod
mukaraca sa vrednostima ispod 0,360 mmol/L.
Ekskrecija mokrane kiseline urinom kod osoba koje koriste namirnice bogate purinima je 1,5
do 4,5 mmol/d. Ekskrecija moe da opadne za 20-25% kod dijete bez purina, pri emu je
eksrecija mokrane kiseline manja od 400 mg/d.
METABOLIZAM PIRIMIDINA
Uridin monofosfat (UMP) je prekurzor svih pirimidinskih nukleotida u eliji. Sintetie se de
novo putem. UMP se zatim konvertuje do citidin trifosfata (CTP) i timidin trifosfata (TTP).
De novo put
Prva reakcija katalizovana je enzimom karbamoil fosfat sintetazom, pod ijim dejstvom se iz
bikarbonata, glutamina i 2 mola ATP-a stvara karbamoil fosfat. Veina atoma potrebnih za
stvaranje pirimidinskog prstena potie od aspartata i oni se dodaju u reakciji katalizovanoj
aspartat transkarbamoilazom (ATC-aza). Karbamoil aspartat se zatim ciklizuje do
dihidroorotske kiseline u reakciji katalizovanoj enzimom dihidroorotazom. Dihidroorotska
kiselina se zatim oksidie do orotske kiseline pod dejstvom mitohondrijalnog enzima
dihidroorotat dehidrogenaze, koja je vezana za elektron-transportni sistem preko ubihinona.
Ribozil-5-fosfatna grupa iz PRPP-a se prenosi na orotsku kiselinu, pri emu nastaje orotat
monofosfat (OMP). Na kraju OMP se dekarboksilie, pod dejstvom OMP-dekarboksilaze, i
nastaje UMP.
Kao i kod purinskih baza, primidinske baze mogu delom nastati i u tzv. salvage putu. Prva
reakcija je prevoenje uracila do UMP-a pod dejstvom enzima uracil fosforibozil transferaze
(UPRT-aze) :
uracil + PRPP UMP + PPi
Druga reakcija salvage puta je katalizovana enzimom timidin kinazom i relativno je
specifina za timidin. U njoj se nukleozidi predove do nukleotida direktnom fosforilacijom uz
ATP, kao donor fosfatne grupe:
timidin + ATP TMP + ADP
Katabolizam pirimidina
Pirimidin monofosfati, CMP, UMP i TMP se defosforiliu gradei odgovarajue nukleozide.
Citidin se konvertuje do uridina pod dejstvom citidin dezaminaze. Ostatak riboze i uridina i
timidina (5-metil uracil) se uklanja pod dejstvom uridin fosforilaze. Sledea tri stupnja
katabolizma su reverzna sintetskim putevima. Dvostruka veza izmeu C5 i C6 redukuje se
pod dejstvom dihidrouracil dehidrogenaze, pri emu nastaje dihidrouracil ili dihidrotimin. U
sledecem stupnju dolazi do otvaranja prstena pod dejstvom dihidropirimidin hidrataze pri
emu nastaje -ureidopropionat ili -ureidoizobutirat. Enzim -ureidopropionaza uklanja
amonijak i ugljen dioksid, pri emu nastaje -alanin ili -aminoizobutirat. Na kraju, nakon

prenoenja amino grupe na -ketoglutarat, nastaje malon semialdehid ili metilmalon

semialdehid, koji se moe kondenzovati sa CoA za dalje metabolike procese.
Orotska acidurija
Orotska acidurija je redak genetski poremeaj koji se karakterie anemijom nastalom usled
defekta u sazrevanju eritrocita, praenog orotskom acidurijom. Kristali orotske kiseline mogu
dovesti do obstrukcije urinarnog trakta. Najtei oblik orotske acidurije (tip 1) je rezultat
nedostatka enzima UMP sintaze. Ovi pacijenti nemogu da konvertuju orotsku kiselinu u UMP.
Akumulirana orotska kiselina se ekskretuje urinom. UMP sintaza je multifunkcionalni protein
koji ima aktivnost i orotat fosforiboziltransferaze i OMP dekarboksilaze. Tip 1 orotske
acidurije karakterie se kompletnim gubitkom obe aktivnosti. Drugi (tip 2) rei oblik,
nasledne orotske acidurije karakterie se deficijencijom samo OMP dekarboksilaze.