Diferentierea sexuala

Diferentierea sexuala
Diferentierea sexuala reprezinta totalitatea evenimentelor
care conduc la aparitia fenotipului sexual, masculin sau
feminin.

ETAPE:
Sexul genetic (cromozomial)
Sexul gonadic
Sexul fenotipic (OGI, OGE)
Sexul psihosocial

Sexul cromozomial
46 XX,46XY
Cariotip, corpuscul Barr
(cromatina sexuala)

Anomalii: 45 X,0 Sd Turner; 47XXY- Sd Klinefelter

Sexul gonadic
Diferentierea testiculara incepe in a 8-a sapt de
gestatie; necesita SRY+gene autozomale/cz sexuali
- celulele Sertoli secreta AMH,
- celulele Leydig testosteron
In lipsa SRY din a 12 sapt dezvoltarea ovarului

Diferentierea OGI

Diferentierea OGE

Organogeneza gonadelor i a
organelor genitale masculine.
Cromozomul Y

SRY

DIFERENTIEREA PSIHOSEXUALA
- identitatea de gen- definita ca felul in care fiecare
individ se identifica ca femeie sau barbat;
- rolul de gen se refera la aspectele comportamentale
prin care barbatii/baietii difera de femei/fete, cum ar fi
preferinta pentru anumite jucarii si nivelul agresivitatii
fizice;
- orientarea sexuala care consta in alegerea
partenerului sexual (heterosexual, homosexual,
bisexual).

TULBURARILE DIFERENTIERII SEXUALE (TDS)

TDS A CROMOZOMILOR SEXUALI: sdr Turner, sdr

Klinefelter
TDS 46 XY: defectele sintezei/actiunii androgenilor,
ovotestis
TDS 46 XX: excesul de androgeni fetali (HAC),
ovotestis
TDS PSIHOCOMPORTAMENTALA: transsexualitatea

CLASIFICAREA PRADER A ASPECTULUI AMBIGUU

AL OGE

ASPECTE CLINICE

Sindromul Klinefelter
Cea mai frecventa cauza genetica de hipogonadism
masculin (1/400)
Disgenezie gonadala a tubilor seminiferi XXY
Hialinizare + fibroza a tubilor seminiferi
azoospermie
Anomalii ale celulelor Leydig
Secretie crescuta de estrogeni

hipogonadism
LH crescut

Manifestari clinice

Diagnostic
Test Barr pozitiv

Cariotip XXY sau mozaicism

Spermograma azoospermie

Testosteron plasmatic scazut sau normal

FSH intotdeauna crescut

LH crescut sau normal

Biopsia testiculara
(hialinizare tubilor seminiferi si acumularea
pseudoadenomatoasa a cel Leydig)

Tratament
Al hipogonadismului tratament substitutiv - testosteron
enantat/cipionat i.m.
- testosteron undecanoat im
Al infertilitatii ICSI cu material obtinut prin biopsie
testiculara
Al ginecomastiei - chirurgical

Sindromul Turner

Disgenezie gonadala 45, X

1/2000-2500 nn de sex feminin
Statura mica (haploinsuficienta genei SHOX)+
infantilism sexual + anomalii somatice

Sindromul Turner manifestari clinice

Nou-nascuti: limfedem
Facies caracteristic

Sindrom Turner manifestari clinice

Habitus si modificari osoase

Alte manifestari

Coarctatie de aorta, bicuspidie aortica, HTA

Malformatii renale (rotatii, duplicatii ureterale)
Otita medie recurenta
Nevi pigmentari
Afectiuni autoimune asociate: DZ, tiroidita
Hashimoto, poliartrita reumatoida etc.

Diagnostic

Cariotip 45 X,0;
Test Barr negativ
Estradiol scazut, gonadotropi crescuti
Examen ginecologic: infantilism genital
Indicatii efectuare cariotip:
- Statura mica (< 2,5 DS)
- Anomalii somatice sugestive
- Amenoree primara cu FSH
crescut

Tratament
Obiective: maximizarea inaltimii finale + sexualizarea
Tratament cu GH ideal debut precoce, inainte de
terapia estrogenica, doze mai mari decat in nanismul
hipofizar
Terapia de substitutie hormonala
- estrogeni: 12-13 ani, etinilestradiol sau estradiol valerat
- dupa 1 an sau in stadiul Tanner 4 se adauga un progestativ

Ovotestis (hermafroditismul adevarat)

Prezenta ambelor gonade
Cariotip 46 XX (66%), 46 XY (10%), mozaicisme
Clinic: OGE ambigue, frecvent criptorhidism, ovotestis in
faldul labioscrotal
Diferentierea OGI corespunde gonadei ipsilaterale
au ginecomastie, menstruatie
Paraclinic: test pozitiv la hCG (testosteron) si la
menotropine (estradiol)

Aspect clinic

Atitudinea terapeutica
Atribuirea sexului in functie de caracterele
anatomice predominante, pana la varsta de 3
ani (de obicei crescuti ca femei)
Indepartarea chirurgicala a structurilor
gonadice ce contravin sexului fenotipic

TDS 46 xx
Ovare si derivate mulleriene normale + OGE
ambigue
Se datoreaza excesului de androgeni in
perioada fetala sau postnatala
Gradul de masculinizare depinde de stadiul
diferentierii sexuale la momentul expunerii

Cauze TDS 46XX

Sursa fetala:
- Hiperplazie adrenala congenitala (deficit de
21-OH-aza, deficit de 11 OH-aza)
- Rezistenta la glucocorticoizi
Sursa materna
- Iatrogena ingestie testosteron sau androgeni
- Tumori virilizante ovariene sau adrenale

STEROIDOGENEZA ADRENALA IN CELE MAI FRECVENTE

TIPURI DE HAC

Hiperplazia adrenala congenitala

Deficitul de 21 hidroxilaza
Forme clinice: simpla virilizanta; cu pierdere de sare si
nonclasica in functie de gradul de afectare a E
Deficit CYP21
scaderea sintezei de cortizol aldosteron
Cresterea sintezei
cresterea secretiei de ACTH
de androgeni SR
La pacientii netratati virilizarea continua dupa nastere,
crestere rapida si maturizare osoasa precoce

Manifestari clinice

Tratamentul in HAC
Glucocorticoizi in doze care sa permita cresterea
si dezvoltarea normala (aprox 10-15 mg
HC/m2/zi), in 3 prize
La cei cu pierdere de sare: fludrocortizon
Chirurgie plastica a OGE

TDS 46XY
Testicule + ducte genitale interne/externe ce nu sunt
complet masculinizate; hipospadiasul este cea mai
usoara forma

Cauze:
Defect al receptorului testicular pt LH/hCG
Deficite enzimatice in sinteza testosteronului
Defecte la nivelul tesuturilor tinta: sindromul
testiculului feminizant
- Disgenezii

Sindromul testiculului feminizant

Cariotip 46 XY, testicule bilateral, fenotip
feminin
Fiziopatologie: deficit al receptorilor pentru
androgeni, deficit de 5 alfa reductaza
nu
se produce masculinizarea OGI sau OGE
Clinic: OGE feminine, vagin in fund de sac,
absenta derivatelor mulleriene
Pubertate: caractere sexuale secundare
feminine, fara pilozitate

Sindromul testiculului feminizant

Atitudine terapeutica in sindromul

testiculului feminizant
Mentinerea juridica si psihologica a sexului
feminin
Pastrarea gonadei pana la pubertate (secretie
endogena de estrogeni)
Castrare postpubertar (risc de malignizare) si
substitutie estrogenica

C. S., 20 ani,mediu urban

Se prezinta in Clinica de Endocrinologie pentru evaluare
clinico-biologica de specialitate (2010)
Din istoric retinem:
-istoric prenatal normal
-la nastere -organe genitale feminine cu hipertrofie de
clitoris- clitoroplastie la 7 luni
-cariotip 46 XY, cromatina sexuala negativa
-identitate de gen feminin
-hernie inghinala operata la 1 an si 7 luni
Catalogata pana la pubertate ca sindrom de rezistenta
partiala la androgeni

menstre induse de tratamentul estro-progestativ

de la 15 ani

Examen clinic obiectiv la internare:

stare generala buna, clinic eutiroidiana
echilibrata cardio-respirator
TA 150/ 110 mmHg
AV 75 bpm,ritmic
BMI 29 kg/m2
habitus android
acnee
hirsutism important
tiroida de dimensiuni global
normale,omogena,nedureroas,mobila cu
deglutitia

C.S., 20 ani, aspect clinic in

2010

Investigatii paraclinice:
Ecografie abdominala:
nu vizualizeaza anexe
posibil rudiment uterin de 3,5 cm
Consult ginecologic:
organe genitale ambigue (clitororeductie/clitoromegalie)
gonade nepalpabile

RMN abdomen cu substanta de contrast:

glande suprarenale normale
hipoplazie corp uterin (uter 5/1.7/4.6 cm) endometru 9mm,
cu semnal neomogen
2 structuri gonadale de 2/1 cm, respectiv 2.3/1.5 cm (aspect
parenchimatos, fara imagini sugestive de foliculi)

Tratament?

Anexectomie
bilaterala

 Examen histopatologic
si IHC: structuri mixte
ovariene si testiculare in
ambele gonade,
disgerminom asociat cu
gonadoblastom, tumora
mixta de celule
germinale si cordoane
sexuale

Tumora mixta de celule germinale si

cordoane sexuale. HE 10XA

Consult oncologic:
radioterapie
Ki 67 15%. IHC 20X

CARE ESTE DIAGNOSTICUL POZITIV?

46 XY DSD, Ovotesticular DSD

Intersexualitatea psihologica

Investigatii paraclinice:
TSH= 1.22uIU/ml, FT4=1.29 ng/ml, ATA 14.7 UI/mlvalori normale
cortisol plasmatic ora 22.00- valori normale
FSH=17mUI/l
LH=10mUI/l
estradiol=127.1pmol/l
testosteron total=8.13nmol/l (0.22-2.9)
DHEAS=449.4g/dl (148-407)
17OHprogesteron =1.8ng/dl (valori normale)
Hormon anti-Mullerian(AMH)= 0.26 ug/L (1-8)
markeri tumorali: CA125=14.9U/ml, CEA=1.4ng/ml,
FP=1.13ng/ml - normal, LDH=217U/l- usor crescut;
total hCG=1.1mUI/ml (<5.3)

Intersexualitatea psihologica

Pubertatea

/;.;

Pubertatea fiziologica la fete

Accelerarea vitezei de crestere in inaltime salt
pubertar de aprox. 25 cm
Telarha (sub actiunea estrogenilor)
Alte modificari induse de secretia de estrogeni (labii,
mucoasa vaginala, dimensiunile uterului)
Adrenarha sub actiunea androgenilor SR si ovarieni,
independent de gonadarha !
Menarha odata cu instalarea feed-back-ului pozitiv

Stadializarea Tanner

Pubertatea fiziologica la baieti

Primul semn cresterea
volumului si
dimensiunilor
testiculare (>2,5 cm, 3
mL), datorita stimularii
tubilor seminiferi de
FSH
Gonadarha (G1-G5)
Adrenarha
Accelerarea vitezei de
crestere in stadiile G3G4, salt pubertar de
aprox. 28 cm

Factori ce influenteaza momentul debutului

pubertatii:
- Factori genetici
- Factori nutritionali
- Activitatea fizica
- Factori de mediu

Pubertatea precoce
Dezvoltarea caracterelor sexuale secundare :
- la fete inainte de 7/8 ani (caucaziene) si 6 ani
negrese
- la baieti inainte de 9 ani
Se asociaza cu accelerarea cresterii, a dezvoltarii
somatice si a maturarii scheletice statura finala
redusa

Clasificarea pubertatii precoce

Centrala (adevarata, dependenta de GnRH):
- Idiopatica
- Afectiuni ale SNC
Incompleta (GnRH-independenta)
Baieti: gonadotropinoame, HAC, neoplazii adrenale
virilizante, adenoame cu cel Leydig, testotoxicoza familiala
Fete: chiste ovariene, neoplazii secretante de estrogeni
Ambele sexe: Hipotiroidism sever, sd Mc Cune Albright
Variatii ale dezvoltarii pubertare: telarha precoce, pubarha
precoce, menarha precoce

Pubertate precoce idiopatica

Pubertate precoce- hamartom hipotalamic

Evaluare in pubertatea precoce

Anamneza: anomalii sau leziuni perinatale,
infectii, expunere la hh. sexuali, AHC similare
Examen clinic - incadrarea in stadiile Tanner
Curba cresterii (viteza de crestere)
Hormonal estrogeni/testosteron,
gonadotropi, test la agonist de GnRH
TSH, androgeni SR, hCG

Investigatii imagistice
Rx pentru determinarea
varstei osoase
Ecografie (dimensiuni
uter, ovare)
CT/RMN cranian in
pubertatea precoce
centrala

Tratamentul pubertatii precoce

Tratament antisecretor
Obiective:

1. Tratamentul cauzei radical

2. Supresarea secretiei de
hh.sexuali - antisecretor
3. Oprirea cresterii si a
maturizarii osoase
4. Suport psihologic

a. Pubertatea precoce de tip

central:
- Agonisti de GnRH - zilnic sau
preparate depot
b. Pubertatea precoce
incompleta
- Ketoconazol
- Ciproteron acetat

Pubertatea intarziata
Lipsa semnelor de dezvoltare pubertara la 13
ani fete, 14 ani baieti
Pubertate intarziata constitutional ritm de
crestere normal dar la limita inferioara, statura
mica, dezvoltare scheletica < 2 DS fata de
medie

Cauze de pubertate intarziata

Hipogonadism hipogonadotrop (insuficienta gonadica
secundara)
- Afectiuni ale SNC; tumori, afectiuni dobandite sau congenitale
- Deficit izolat de gonadotropi, sd Kalmann
- Insuficienta hipofizara multipla
- Alte afectiuni: Prader Willi, anorexia nervosa, hipotiroidism
Hipogonadism hipergonadotrop (insuficienta gonadica
primara)
- Sd. Klinefelter, alte forme de insuficienta testiculara
- Sd. Turner, alte forme de insuficienta ovariana

Tratamentul pubertatii intarziate

Pubertatea intarziata constitutional:

Fete: 3 luni terapie cu estrogeni
Dezvoltarea
caracterelor
Baieti: 3 luni testosteron depot
sexuale
Hipogonadism permanent:
secundare,
Barbati: testosteron enantat sau cipionat IM
lunar
stimuleaza
Femei: - etinil estradiol sau estrogeni conjugati
initierea dupa aparitia semnelor de estrogenizare se pubertatii
adauga un
progestativ
-In hipogonadismul hipogonadotrop tratamentul
infertilitatii: gonadotropi, eventual pompa GnRH (interes
istoric)