TUMORSKA

IMUNOLOGIJA
Prof dr Ivana Hrnjakovi Cvjetkovi
Institut za javno zdravlje Vojvodine
Odeljenje za virusologiju

Karcinogeneza (1)

Normalna elija prelazi u malignu zbog

viestrukih genetskih promena

U nastanku tumora uestvuju :

onkogeni i
tumor supresorski geni

Karcinogeneza (1)

ONKOGEN je opti naziv za gene koji

prouzrokuju kancer.
Prijateljske verzije ovih transformiuih
gena prisutne su u normalnim elijama i zovu
se proto-onkogeni.

Karcinogeneza (3)

TUMOR SUPRESORSKI GENI (ANTIONKOGENI)

inaktivacija ili funkcionalni gubitak oba alela ovog gena
neophodna je za nastanak tumora.

Prototip ovih gena je gen retinoblastoma Rb iji je

gubitak povezan sa retinoblastomom u dece i izgleda
tumorom plua i beike
I gen p53. Kod 50% humanih tumora promenjen je ovaj
gen

HEMIJSKI KARCINOGENI

Menjaju strukturu i funkciju DNK i/ili RNK

Hemijska sredstva
oslobaanje
sadraja lizozoma
promena
genetskog materijala
Promena belanevina u membrani elije
odgovornih za meuelijsku komunikaciju

FIZIKI KARCINOGENI

Jonizujue zraenje oteuje DNK, izaziva

lomove hromozoma i njihov abnormalni
raspored.
Ultravioletno zraenje izaziva
indukciju pirimidinskih dimera i
imunosupresiju to za posledicu ima rak
koe.

VIRUSNA ONKOGENEZA (1)

DNK TUMORSKI VIRUSI transformiui geni

ovih virusa kodiraju funkcije neophodne za
replikaciju virusa i nemaju normalne
homologne gene u eliji
RNK TUMORSKI VIRUSI nose
transdukovane elijske onkogene koji nemaju
nikakvu ulogu u replikaciji virusa

DNK tumorski virusi

PAPILOMA I POLIOMA VIR.

ADENOVIRUSI transformiu elije glodara

HSV tip 2
EBV
Molluscum contagiosum virus
HEPADNAVIRIDAE: HBV

RNK tumorski virusi

(Retrovirusi)

RETROVIRUSI nose onc gen. To su

elijski geni koje su ovi virusi prisvojili tokom
evolucije i ugradili ih u svoje genome.
HUMANI LIMFOTROPNI RETROVIRUS T
ELIJA HTLV I
Uzroni je agens nekih konih oblika limfoma
T elija odraslih.

TUMORSKI ANTIGENI (3)

1.TUMOR SPECIFINI ANTIGENI nalaze se

samo u tumorskim elijama.
2.ANTIGENI UDRUENI SA TUMOROM
otkriveni su na malignim i na nekim
normalnim elijama embrionalna tkiva

1.TUMOR SPECIFINI
ANTIGENI (4)

1.1.VIRUSNI ANTIGENI :tumor specifini antigeni na

neoplazmama izazvanim onkogenim virusima produkti su
virusnog genoma
isti su za sve razliite tumore izazvane istim virusom.

1.TUMOR SPECIFINI
ANTIGENI (5)

1.2.INDIVIDUALNI TUMORSKI ANTIGENI

su neponovljivi antigeni specifini za svaki
odreeni tumor.
. Ovi antigeni su specifini za svaki tumor i
razliiti su i u tumora izazvanih istim
hemijskim sredstvom.

2.ANTIGENI UDRUENI SA
TUMOROM

2.1.ONKOFETALNI ANTIGENI su antigeni

asocirani sa tumorom koji se normalno mogu
dokazati samo u embrionu dok ih nema ili su
u tragovima kod odraslih organizama.
Od ovih antigena najpoznatiji su
karcinoembrionalni antigen i
-fetoprotein

2.ANTIGENI UDRUENI SA
TUMOROM (2)

KARCINOEMBRIONALNI ANTIGEN
glikoprotein u fetalnom crevu
Nije prisutan u zdravih odraslih osoba
Prisutan u elijama raka kolona u ljudi
Oslobaa se sa tumorskih elija i nalazi se u
serumu i moe se dokazati.

2.ANTIGENI UDRUENI SA
TUMOROM (4)

2. fetoprotein
To je glavni serumski protein u ljudskom
fetusu.
Naen je u bolesnika sa tumorom jetre

2.ANTIGENI UDRUENI SA
TUMOROM (5)

2.2.DIFERENCIJACIJSKI ANTIGENI :
antigeni krvnih grupa prisutni na eritrocitima
u okviru ABO sistema krvnih grupa esto su
prisutni na elijama raka eluca.

IMUNI ODGOVOR NA
TUMORE

Fizioloka uloga imunolokog sistema je da

sprei rast transformisanih elija i uniti ih
IMUNOLOKI NADZOR

Dokazi koji podravaju

koncept da imuni sistem
reaguje protiv tumora

Bolesnici izloeni dugotrajnoj

imunosupresivnoj terapiji, kao i deca sa
imunodeficijencijama znaajno ee
obolevaju od malignih bolesti.
Opadanje imunoloke reaktivnosti starenjem
moe da bude jedan od razloga ee
pojave malignih neoplazmi u starijih.

Dokazi koji podravaju

koncept da imuni sistem
reaguje protiv tumora

Infiltrati limfocita oko nekih tumora i uveanje

drenirajuih limfnih vorova korelira sa boljom
prognozom
U eksperimentima transplantirani tumori
bivaju odbaeni od ivotinje prethodno
izloene tumoru.Imunitet na presaeni tumor
moe se preneti limfocitima ivotinje koja ima
tumor

Indukcija antitumorskog
odgovora T elija (UNAKRSNA
PREZENTACIJA)

Tumorsku eliju fagocituje profesionalna AP

AP prezentuje tumorske antigene u sklopu svojih
HLA molekula klase I i II na svojoj povrini
CD4 limfocit prepoznaje tumorske antigene u sklopu
HLA molekula klase II i izluuje citokine
Aktivaciju CD8 limfocita izaziva prepoznavanje
tumorskih antigena u sklopu HLA molekula klase I,
kostimulatorno delovanje AP i citokini koje izluuju
CD4 limfociti

IMUNOLOKI SISTEM I
TUMOR (

CD8 limfociti direktno prepoznaju i

unitavaju transformisane elije reagujui sa
kompleksom tumorskih peptida vezanih
za molekule klase I HLA. Delovanje CD8 je
jako podstaknuto IL 2 koga lue CD4
Indukcija odgovora CD8 protiv antigena
tumora esto ukljuuje ingestiju tumorskih
elija od profesionalnih AP (antigen
prezentujuih elija)

IMONOLOKI SISTEM I
TUMOR

T LIMFOCITI veina tumora poseduje antigene

klase I HLA compleksa a ne i klasu II HLA te ne
mogu biti prepoznati od CD4 limfocita (Th).
CD4 limfocitima tumorske antigene prezentuju
antigen prezentujue elije ( najee monociti
makrofagi) koji obrauju i prezentuju tumorske
antigene u sklopu sopstvenih HLA klase II.

IMUNOLOKI SISTEM I
TUMOR

B LIMFOCITI I ULOGA ANTITELA

Nije dokazana bilo kakva kontrola ve

razvijenih neoplazmi

IMUNOLOKI SISTEM I
TUMOR

MEHANIZAM ANTITELO ZAVISNE

CELULARNE CITOTOKSINOSTI
Specifina antitela IgG klase se vezuju za
ciljne tumorske elije i oblau ih.
Za Fc fragmente ovih antitela se vezuju
preko receptora za Fc fragment makrofagi i
Lo limfociti
destrukcija i liza tumorskih
elija.

IMUNOLOKI SISTEM I
TUMOR (

NK ELIJE mogu da liziraju i ubijaju

tumorske elije u direktnom dodiru bez
prethodne senzibilizacije na njihove
antigenske determinante.
Interferon i IL-2 mogu da poveaju
citotoksinu aktivnost NK.

Imunoloki sistem i tumor

MAKROFAGI
1.antigen prezentujue elije
2.efektori koji mogu da dovedu do lize
transformisane elije nakon aktivacije
delovanjem citokina izluenih od aktivisanih T
limfocita

IMUNOLOKI SISTEM I
TUMOR (

Makrofagi izolovani iz tumora koji regrediraju

pokazuju izrazitu tumorocidnu aktivnost dok
makrofagi iz tumora koji progresivno rastu uglavnom
nisu imali citotoksino delovanje.
Iznoena su miljenja da makrofagi mogu postati
citotoksini ( osim delovanjem citokina) takoe i
nakon primene nespecifinih stimulatora
retikuloendotelnog sistema ( npr.endotoksina
bakterija, BCG vakcine). Ovo je razlog primene
BCG vakcine u pokuaju leenja nekih malignih
neoplazmi.

IZBEGAVANJE IMUNOLOKE
REAKCIJE ORGANIZMA (1)

1.Tumor moe da izbegne lizu akcijom CD8

limfocita zbog nemogunosti HLA molekula klase I
da sa peptidima tumora formira komplekse to je
neophodno za delovanje CD8 limfocita.
2.Veina humanih tumorskih elija ne ispoljava na
povrini molekule klase II HLA tako da ne mogu
direktno da aktiviu CD4 T helper limfocite.

IZBEGAVANJE IMUNOLOKE
REAKCIJE ORGANIZMA (2)

3.Aktivacija CD4 T helper limfocita zahteva

kostimulaciju od povrinskih molekula B7
kojih nema na tumorskim elijama.

IZBEGAVANJE IMUNOLOKE
REAKCIJE ORGANIZMA (3)

Domain moe da bude tolerantan na neke

tumorske antigene
usled izlaganja tih antigena imunom sistemu u
neonatalnom periodu
Gubitak povrinskih tumorskih antigena ili
antigenska modulacija. Nastaju stvaranjem kape
od antigena na elijskoj povrini a zatim pojavom
endocitoze ili odbacivanja

IZBEGAVANJE IMUNOLOKE
REAKCIJE ORGANIZMA (5)

Blokirajui faktori su opisivani od ranije.

Blokirajua uloga je pripisivana antitelima.
Necitolitika antitela iz seruma se mogu
vezati za antigene i spreiti citolitika
antitela ili efektorske T elije da prepoznaju
tumorske antigene.

Izbegevanje imunog odgovora

na tumor

Neki tumori prestaju da iskazuju antigene koji

su meta napada imunog sistema

elije tumora produkuju imunosupresivne

proteine citokine kao na primer faktor
transformacije rasta beta (TGF-)

IMUNOTERAPIJA

1.Aktivna imunizacija protiv tumora

2.Adoptivna elijska terapija
3.Pasivna terapija antitumorskim antitelima
4.Primena citokina

IMUNOTERAPIJA - aktivna
imunizacija protiv tumora (1)

Neozraene tumorske elije su inokulisane

u laboratorijske ivotinje To je pokuano i sa
ozraenim elijama. Eksperimenti su
bazirani na oekivanjima da e nastale T
elije memorije ograniiti rast ve postojeih
tumora.Ovim postupkom meutim nisu
dovoljno efikasno stimulisane T specifine
elije tj.

IMUNOTERAPIJA aktivna
imunizacija protiv tumora (2)

Imajui u vidu znaaj kostimulatora za pune

odgovore T elija na antigene pokuano je da se
tumorske elije penose zajedno sa genima koji
kodiraju kostimulatorne molekule.
Zato su uzimane tumorske elije obraivane in vitro
a potom sa genima za kostimulatorne (za B7 )
molekule i sa citokinima vraane u organizam sa
neoplazmom.

IMUNOTERAPIJA aktivna
imunizacija protiv tumora (3)

Direktna imunizacija sa preienim

tumorskim antigenskim peptidima.

IMUNOTERAPIJA
adoptivna elijska terapija

Prvi nain:unoenje LAK elija

limfokinom aktivisanih T limfocita koji
dobijaju citotoksinu aktivnost lizirajui
tumorske elije.
Drugi nain:unoenje TIL elija (limfocita tj.
mononuklearnih elija koje su uzete iz
inflamatornog infiltrata u tumoru). LAK elije.

IMUNOTERAPIJA pasivna terapija

antitumorskim antitelima (1)

Koriste se antitela koja se vezuju za antigene na

povrini tumorske elije. Za njih se prikae odreeni
toksini agensi,radioizotopi ili lekovi citocidnog
delovanja tako da posle vezivanja takvih antitela
na tumorske elije dolazi do ubijanja tumorskih
elija.
Pri ovome mogu da se jave sistemski efekti
(hepatotoksino i vaskularno oteenje).

IMUNOTERAPIJA pasivna terapija

antitumorskim antitelima (2)

Heteropovezana antitela su antitela

specifina za tumorske antigene i sparena sa
antitelima specifinim za proteine na povrini
citotoksinih T limfocita ili NK.Tako se
obezbeuje efikasna i brza veza tumorskih
elija i efektorskih elija.

IMUNOTERAPIJA primena
citokina (1)

INTERLEUKIN 2 u visokim dozama primenjivan je sam ili sa

LAK i TIL elijama. Posle toga dolazi do poveanja broja
limfocita i NK elija
TNF ( faktor nekroze tumora) daje snane antitumorske efekte
in vitro.
In vivo visoke doze TNF indukuju mnoge patoloke efekte.
IFN proizvode leukociti i ima antiproliferativne efekte na elije
in viitro
IFN se koristi u leenju hematopoeznih tumora. Deluje na
makrofage,