Professional Documents
Culture Documents
Medycyna Metaboliczna - 2016, Tom XX, NR 1
Medycyna Metaboliczna - 2016, Tom XX, NR 1
kwartalnik/quarterly
numer/number
1
tom/volume
XX
rok/year
2016
Numer monograficzny
95-ta rocznica odkrycia insuliny:
1921 2016
Innowacyjne koncepcje
i zalecenia
WSPCZESNA
INSULINOTERAPIA
CUKRZYCY
Contemporary insulintherapy
of diabetes mellitus
*
Innovative concepts
and recommendations
systemowa
profilaktyka wstanie
przedcukrzycowym
eliminacja ubocznych
dziaa lekw
leki ukierunkowane na
pierwotne przyczyny cukrzycy
opnianie postpu choroby
znaczce zmniejszanie
insulinoopornoci
rejestr i program
zwalczania cukrzycy
systemowa profilaktyka
powika cukrzycy
akceptowanie terapii
wieloskadnikowej
* APEL *
Zesp Redakcji Medycyny Metabolicznej iwsppracujca grupa diabetologw
apeluje do Ministra Zdrowia, rodowiska diabetologw iosb zcukrzyc oopracowanie
ipilne wprowadzenie wrealn praktyk Narodowego Programu Profilaktyki iLeczenia
Cukrzycy na lata 2016-2020 (3 miliony chorych, 5 milionw osb zagroonych cukrzyc dane International Diabetes Federation, 2013).
Dziaania spoeczne mog ograniczy stan inertia prophylactica wdiabetologii.
Medycyna Metaboliczna
Rok 2016
Tom XX
REDAKCJA
Redaktorzy Naczelni:
Czonkowie Redakcji:
Adres Redakcji
i Wydawcy
Warunki prenumeraty
Nr 1
Spis treci
Contents
WPROWADZENIE
INTRODUCTORY REMARKS
CZ V. SIDE-EFFECTS OF INSULINTHERAPY
Nr 1/2016 Medycyny Metabolicznej przedstawia caoksztat problemw i zalece w zakresie wspczesnej insulinoterapii cukrzycy: patofizjologia biosyntezy i wydzielania insuliny jako podstawa fizjologicznie
ukierunkowanej insulinoterapii, przegld biotechnologicznie wytwarzanych preparatw insuliny, rnych
grup jej analogw i odpowiednich algorytmw ich stosowania w rnych okolicznociach klinicznych,
wspczesne koncepcje i zmiany w ich praktycznych zaleceniach.
Kady lekarz lub przedstawiciel innych zawodw medycznych zajmujcy si leczeniem cukrzycy znajdzie
w tym numerze wiadomoci jak optymalizowa insulinoterapi.
*
uwaga
WPROWADZENIE
INTRODUCTORY REMARKS
Wedug danych International Diabetes Federation liczba osb zcukrzyc stosujcych insulin na wiecie wynosi ok.
40 mln. Zuywaj oni kilkanacie ton insuliny rocznie owartoci ponad 15 mld USD.
WPolsce rejestr Narodowego Funduszu Zdrowia wroku 2014 wykaza 648 000 osb zcukrzyc leczonych insulin.
Mona oszacowa, e roczny koszt insuliny itake jej analogw, na ktry skada si suma refundacji patnej przez budet
pastwowy oraz dopaty ze strony pacjentw, przekroczy 1 mld PLN.
To s olbrzymie liczby, mimo to naley przewidywa, e wprzyszoci bd wzrasta.
Jednoczenie insulinoterapia jest przedmiotem wielu odkrywczych bada patofizjologicznych, farmakodynamicznych
ifarmakokinetycznych. Obok klasycznej insuliny projektuje si iwprowadza do praktyki liczne, nowe grupy analogw
insuliny oraz preparaty biosymilarne. Aktywny jest postp techniczny dotyczcy podawania insuliny automatyczne
osobiste pompy insulinowe sterowane systemem cigego oznaczania stenia glukozy wpynie rdtkankowym lub
ulepszone metody samokontroli glikemii. Osobiste pompy insulinowe maj obecnie mniejsze rozmiary, s atwiejsze
wuytkowaniu, sprawnie zwikszaj skuteczno ibezpieczestwo insulinoterapii.
Coraz szerszy zakres analogw insuliny umoliwia wprowadzanie bardziej indywidualnie dobieranych algorytmw
insulinoterapii. Dotycz one zarwno algorytmw zanalogami szybkimi wskojarzeniu zanalogami bardzo powolnymi jak ialgorytmw podawania tylko analogw powolnych do wytwarzania poziomu insuliny bazalnej, stosowanych
wcukrzycy typu 2.
Produkcja, formy farmakologiczne, sposoby stosowania imonitorowania wynikw insulinoterapii, atake opanowanie
problemw spoecznych iekonomicznych, jakie ona sprawia, musz by bezwzgldnie optymalne.
Ztych wzgldw konieczne jest szybkie przenoszenie najnowszych osigni bada patofizjologicznych, farmakologicznych iklinicznych do praktyki insulinoterapii cukrzycy. Umoliwiaj one tworzenie nowych koncepcji insulinoterapii, nowych klinicznych przesanek, wskaza imetod, ktre maj obecnie charakter leczenia indywidualizowanego,
skupionego na osobie pacjenta. Wymagaj odpowiedniego do takich klinicznych zada przygotowania lekarzy isystemw
opieki diabetologicznej.
Tym celom ma suy przedstawiona wsystematyczny sposb jako nr 1/2016 Medycyny Metabolicznej problematyka wspczesnych koncepcji oraz innowacji wleczeniu cukrzycy insulin lub jej analogami. Obejmuje wspczesne koncepcje tego leczenia dyskutowane wwiatowym pimiennictwie jak iwasne dowiadczenie kliniczne zespou autorskiego.
Wimieniu zespou autorskiego
Prof. zw. dr hab. med. Jan Tato
Prof dr hab. med. Anna Czech
6,5
6,0 (110)
< 7,8 (140)
< 130/80
HISTORIA INSULINY:
JAK WYSIKI BADAWCZE ULEPSZAJ LOSY MILIONW LUDZI
HISTORY OF INSULIN:
HOW THE SCIENTIFIC EFFORTS BETTER THE DESTINY
OF THE MILLIONS OF PEOPLE
Cukrzyca jest chorob, ktra od tysicleci wystpuje na wszystkich kontynentach idotyczy ludzi wszystkich ras. Ma
swoj szczegln histori.
Era staroytna pozostawia wiele dokumentw opisujcych objawy choroby odpowiadajce cukrzycy. Najstarszym,
bo pochodzcym z1550 roku p.n.e., dokumentem dotyczcym cukrzycy jest papirus przechowywany wmuzeum uniwersytetu wLipsku. Odkry go w1872 roku wLuksorze (Egipt) niemiecki egiptolog G. Ebers std nazwa papirus Ebersa. Medyczne pisma staroytnych Arabw, Chiczykw iHindusw take zawieraj opisy objaww odpowiadajcych
cukrzycy. Okoo 200 roku n.e. turecki lekarz Areteusz zKapadocji (y wlatach 130-200 n.e.) pierwszy uy okrelenia
diabeta co oznacza wjzyku greckim przeciekanie (podkrelenie faktu wypijania wikszej iloci wody ijednoczenie
oddawania wikszych iloci moczu przez osoby znieleczon cukrzyc). Pniej do tej nazwy dodano aciski przymiotnik mellitus, co oznacza osmaku miodu, sodki. Wredniowieczu wielu znanych lekarzy zajmowao si cukrzyc:
wszyscy, zpowodu braku wiedzy, zmaym powodzeniem.
Nowoczesna era bada ileczenia cukrzycy rozpocza si w1869 roku, kiedy Paul Langerhans obroni wBerlinie
prac doktorsk, wktrej wykaza istnienie wtrzustce specjalnych komrek, rozsianych jak wyspy (insula = wyspa).
czno objaww cukrzycy zpatologi trzustki po raz pierwszy dowiadczalnie udowodnili w1889 r. Oskar Minkowski iJoseph van Mering (1). Totalna pankreatektomia upsw wywoywaa wich dowiadczeniach cukrzyc. czyli
te wspzalenoci zwyspami specjalnych komrek wtrzustce, jak to opisa wczeniej Paul Langerhans, nie wiedzc
jeszcze jaka jest ich fizjologiczna rola. Wpierwszej dekadzie XX wieku znaczenie tych dowiadcze iodkry wleczeniu
cukrzycy starali si wykorzysta Georg Zuelzer wNiemczech (2) iD.A. Scott wUSA (3). Sporzdzali wycigi ztrzustki
ipodawali je osobom zcukrzyc - np. uczyni to w1906 r. Georg Zuelzer. Uzyska redukcj glikemii ale bardzo due
toksyczne dziaania jego wycigu nakazay przerwa te dowiadczenia.
Stay si one jednak przesank do zaproponowania w1909 r. przez J. de Meyera (Belgia) nazwy insuline dla wtedy
hipotetycznej substancji przeciwcukrzycowej wekstraktach ztrzustki (4).
Podobne eksperymenty wtym samym czasie wykonywa N.C. Paulescu wRumunii. Warunki jego pracy byy jednak
bardzo trudne; dowiadczenia przerwa take wybuch Iwojny wiatowej (1914) (La pancrine et le proced de sa fabrication, Brevet d`invention No6254, Ministere de l`Industrie du Commerce de Roumanie, 1922).
W1911 r. Ismael Kleiner (Rockefeller Institute Nowy Jork, USA) wykaza, e doylne wstrzykniecie wycigu ztrzustki, ktry przygotowywa obnia glikemi. Jednak znowu towarzyszce temu dowiadczeniu toksyczne efekty uniemoliwiay jego zastosowanie uludzi. Zpowodu braku rodkw I. Kleiner zmuszony by przerwa swoje prace (3).
W1920 r. 22-letni chirurg Frederick Grant Banting zatrudni si jako demonstrator anatomii wLondon Western University, Ontario, Kanada. Do bada nad izolacj insuliny zainspirowa go artyku The Relation of the Islets of Langerhans
to Cases of Pancreatic Lithiasis (Surgery, Gynecology and Obstetrics) napisany przez Moses Barona (5). F.G. Baunting
zapisa wtedy wswoim notatniku Diabetes Ligate pancreastic ducts of dog. Keep dogs alive till acini degenerate leaving
islets. Try to isolate the internal secretion of these to relieve glycorea (6).
Zgosi si zt ide do kierownika Katedry Fizjologii Uniwersytetu wToronto (Kanada) J.J.R. Macleoda. Ten da mu
moliwo pracy przy planowanym dowiadczeniu oraz pomoc studenta by to Charles Herbert Best. Dowiadczenia
rozpoczto 17 maja 1921 r. Polegay na podwizywaniu przewodu trzustkowego upsw inastpnie sporzdzania wycigw zpozostaej tkanki trzustki.
Wiele psw wtoku tych dowiadcze gino. Jednak udao si F.G. Bantingowi iCh. Bestowi uzyska wycig, ktry
usun objawy cukrzycy po raz pierwszy upsa Marjorie. Wtedy J.J.R. Macleod przyczy do zespou tych pionierskich
eksperymentatorw biochemika J.B. Collipa (7) zUniwersytetu Alberta (Kanada).
Po raz pierwszy przedstawili oni wyniki swoich prac iprzeciwcukrzycowy ekstrakt zwysp trzustki na konferencji
American Physiological Association 30 grudnia 1921 r. wNew Haven (USA) (8, 9).
Nastpnie przedstawianie tego rodzaju wynikw F.G. Banting iCh. Best oraz J.B. Collip powtarzali na rnych,
oficjalnych konferencjach wraz zJ.J.R. Macleodem. Nie byo jednak miedzy tymi badaczami dobrej zgody co do roli
kadego znich wodkryciu insuliny.
W1923 r. F.G. Banting iJ.J.R. Macleod otrzymali Nagrod Nobla. Banting podzieli si nagrod zBestem aMacleod
zCollipem.
Wkocu wyniki bada tego zespou wzakresie izolacji insuliny stay si punktem wyjcia dziaa nad wytworzeniem
preparatw insuliny do celw terapeutycznych podjtych przez firm Eli Lilly zIndianapolis (USA G.H.A. Cloves).
Ju wczerwcu 1922 r. wyprodukowano pierwsze preparaty insuliny do celw lecznictwa ztrzustek wieprzowych; produkcj t szybko rozwijano. Zakad Eli Lilly odwiedzi wkrtce August Krogh duski laureat nagrody Nobla, ktry
poszukiwa leku dla swojej, chorej na cukrzyc, maonki. Zpomoc utalentowanego chemika H.G. Hagedorna rozpocz
wKopenhadze (Dania) w1923 r. produkcj insuliny wNordisk Insulin Laboratory (9).
Produkcja insuliny, doskonalenie jej preparatw, wiatowe upowszechnienie insulinoterapii a do obecnego wytworzenia analogw byo zawsze - od tych czasw, obecnie ibdzie wprzyszoci bardzo aktywne inaukowo nowatorskie.
Obecnie produkcja insuliny ztrzustek zwierzcych odesza do historii. Wpnych latach 70-tych rozpoczto produkcj
ludzkiej insuliny za pomoc technologii zuyciem odpowiedniego, rekombinowanego DNA wczonego do genotypu
bakterii np. Escherichia coli. Bakterie wytwarzaj wtedy ludzk insulin. Pierwsze tego rodzaju biotechnologiczne preparaty insuliny ludzkiej wprowadzono do lecznictwa w1982 r.
Postpy inynierii genetycznej umoliwiy producentom wprowadza zmiany wsekwencji aminokwasw wczsteczce
ludzkiej insuliny. Tego rodzaju dziaania umoliwiy uzyskiwanie zmienionych wbudowie czsteczek insuliny, ktre
wykazyway inne farmakokinetyczne cechy anieli czsteczki natywnej insuliny ludzkiej. Stworzono wten sposb grup
analogw insuliny. W1990 r. pojawi si pierwszy analog insulina Lispro, ktry mia szybsze ikrtsze dziaanie anieli
konwencjonalna insulina ludzka wroztworze (10, 11). Wlad za tym osigniciem pojawio si do celw klinicznych
wiele innych analogw insuliny oszybkim lub powolnym dziaaniu (12) (tab. 1).
Tab 1. Kronika wydarze w zakresie doskonalenia produkcji insuliny jako leku
Rok
Osignicie
Badacze
1922
1926
Abel
1928
Wintersteiner i wsp.
1934
Scott
1936
Hagedorn i wsp.
1936
Scott i Fisher
1946
Krayenbhl i Rosenberg
1949
Jorpes
1951-52
Hallas-Mller i wsp.
1959
Schlichtkrull
1961
Schlichtkrull i wsp.
1966
Mirsky i Kawamura
1961
Wykrycie proinsuliny
Steiner
1970
Schlichtkrull i wsp.
1974
1979-84
1980-82
Rok
Osignicie
Badacze
1985-88
1986
Marcussen i wsp.
(Novo-Nordisk),
Thim i wsp. (Novo-Nordisk)
1996-1999
2000
2000
Marcussen i zespoy
Novo Nordisk (Dania)
2001
wiele zespow
Osignicie
Badacze
1924
1953
1993
10
Rok
Osignicie
Badacze
2000
2004
Wielu badaczy
Opracowanie zbiorcze pod red. Anny Czech
FLAME OF HOPE
W1989 r. krlowa Elbieta (Anglia) zapalia wssiedztwie Banting House National Historic Site wOntario (Kanada)
Pomie nadziei (Flame of Hope), ktry ma si pali a do momentu wynalezienia sposobu cakowitego wyleczenia
cukrzycy. Jak dotd pomie ten si pali iwzywa do intensyfikacji naukowych bada wdiabetologii.
PIMIENNICTWO
1. Mering J Von, Minkowski O, Diabetes mellitus nach pankreasextirpation. Arch Exp. Pathol Pharmacol (Leipzig) 26,
371-87, 1890.
2. Zelzer GL, ber Versuche einer spezifischen Ferment-therapie des Diabetes. Zeit fr Exp Path und Ther 1908, 307.
3. Bliss M: The Discovery of Insulin, Toronto, McClelland and Stewart, 1982, Chicago, University of Chicago Press,
1983.
4. De Mayer J, Contribution l`etude de la pathognie du diabte pancreatique, Arch Int de Physiologie 121-80, 1909.
5. Barron M, The relation of the islets of Langerhans to diabetes with special reference to cases of pancreatic lithiasis.
Surg Gyn Obst 31, 437-48, 1920.
6. Banting Notebook: 1920-21, Fisher Rare Book Library. University of Toronto, Toronto, Canada.
7. Collip JB, The original method as used for the isolation of insulin in semipure form for the treatment of the first
clinical cases, J Biol Chem LV, XI-XII, 1923.
8. Bliss M, The History of Insulin, Diabetes Case, 1993, 16, Suppl 3, 4 (December).
9. anting FG, Best CH, The internal secretion of the pancreas. J Lab Clin Med 7, 256-71, 1922.
10. Tato J, Czech A, Wieki ucz, Historia bada ileczenia cukrzycy, Termedia Wyd. Medyczne, Pozna, 2011.
11. Strachan MWJ, Frier BM, Insulin Therapy, Springer, 2013.
12. Karamitos DT, The story of insulin discovery, Diabetes Res Clin Pract, 92, 2011, S2.
13. Sanders LJ, From Thebes to Toronto and 21st century: an incredible journey, Diabetes Spectrum 2002, 15, 56.
14. Di Mario U, Leontti F, Pugliese G iwsp.: Diabetes in the New Millenium. Chichester, John Wiley and Sons, New
York 2000.
15. Umpierrez GE (red.), Therapy for Diabetes Mellitus, wyd. 6, American Diabetes Association, Alexandria, Virginia,
USA, 2014.
Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1
www.medycyna-metaboliczna.pl
11
12
I.
PATOFIZJOLOGICZNE PODSTAWY
WSPCZESNYCH KONCEPCJI
INSULINOTERAPII.
PATHOPHYSIOLOGICAL BASE
FOR CONTEMPORARY CONCEPTS
OF INSULINTHERAPY.
Metabolizm komrek itkanek organizmu ludzkiego jest podstaw jego ycia izdrowia. Podlega wielu regulacyjnym
mechanizmom, ktre go adaptuj do zmiennych yciowych potrzeb. Fizjologiczny zakres tych mechanizmw yciowych
jest wieloskadnikowy. Wrd nich szczegln rol peni regulacyjne wpywy insuliny gwnego hormonu anabolizmu,
wytwarzania energii, ywotnoci iwzrostu komrek itkanek organizmu.
Niedobr biosyntezy, wydzielania idziaania insuliny jest gwn przyczyn powstawania objaww cukrzycy, zagroenia ycia izdrowia zjej powodu. Wczci Itego opracowania przedstawiono zarys molekularnych mechanizmw
biosyntezy, wydzielania idziaania insuliny.
Umoliwia on uzyskanie odpowiedzi na nastpujce zasadnicze pytanie:
Jak stosowane do substytucji patogennego niedoboru insuliny wspczesne koncepcje itechniki insulinoterapii cukrzycy
mog si zbliy do celw fizjologicznych leczenia?
zmniejsza si. Powoduje to przewag dziaania czynnikw uwalniajcych substraty energetyczne zich zapasw
pobudzenie adrenosympatyczne, zwikszenie dziaania
katecholamin, kortyzolu, glukagonu, hormonu wzrostu
iodpowiednich cytokin nasila katabolizm. Pojawia si
nasilenie lipolizy, glikogenolizy iproteinolizy.
Ryc. 1. Kierunki wpyww regulacyjnych insuliny na metabolizm wtroby, mini i tkanki tuszczowej.
14
Ryc. 2.
15
Ryc. 4.
16
to ju forma spichrzania hormonu ipocztek rdkomrkowego jego transportu wkierunku bony komrkowej
(emiocytoza).
Proinsulina stanowi okoo 2-5% oglnej iloci hormonu
wydzielanego do krwi przez komrki . Jej okres ptrwania wosoczu jest jednak owiele duszy anieli insuliny.
Ztego powodu stenie wosoczu jest odpowiednio wiksze istanowi 10-15% insulinopodobnej radioimmunochemicznej aktywnoci osocza (7, 13).
Peptyd C. Wrdkomrkowych pcherzykach proinsulina pod wpywem swoistej proteazy ulega rozkadowi do czsteczki insuliny ipeptydu C. Ludzki peptyd C,
zawierajcy 23 aminokwasy, rni si jakociowo np. od
wieprzowego peptydu C a 10 aminokwasami izawiera o2
aminokwasy mniej, podczas gdy rnica midzy insulin
ludzk awieprzow dotyczy tylko 1 aminokwasu. Dotd
peptydowi C nie przypisuje si swoistej roli hormonalnej
zwyjtkiem zwrotnego hamowania wydzielania insuliny.
Istniej jednak badania sugerujce inne, fizjologiczne efekty peptydu C.
Insulina. Czsteczka insuliny jest zbudowana z2 acuchw polipeptydowych oznaczonych literami AiB, poczonych dwoma mostkami dwusiarczkowymi. Dodatkowy,
trzeci mostek dwusiarczkowy utworzony jest midzy resztami aminokwasw wpozycji 6 i11 acucha A. Skada si
wsumie z51 aminokwasw acuch Az21, aacuch B
z30 aminokwasw (ryc. 5).
Masa czsteczkowa insuliny ludzkiej wynosi 5808 Da:
punkt izoelektryczny odpowiada pH 5,35. Sekwencja aminokwasw wczsteczce jest staa. Jest ona waciwie jednakowa winsulinach wszystkich gatunkw zwierzt, zwyjtkiem aminokwasw wpozycjach 4, 8, 9 i10 acucha
Aoraz wpozycjach 1, 2, 3, 27, 29 i30 acucha B. Kady
gatunek zwierzt charakteryzuje si jednym rodzajem insuliny. Uszczurw stwierdzono jednak pojawienie si 2
typw insuliny (IiII), ktre rni si od siebie rodzajem
aminokwasu wpozycji 29 acucha B. Aktywno biologiczna czsteczki insuliny utrzymuje si pomimo usunicia grupy aminowej zasparaginy karboksylowego koca
acucha A. Usunicie alaniny zkarboksylowego koca
acucha B powoduje zmniejszenie aktywnoci ook. 30%.
Jeli usun ztego koca acucha Aasparagin irwnie
zkarboksylowego koca acucha B alanin to czsteczka
insuliny traci ok. 95% aktywnoci.
Jak wynika zbada krystalograficznych promieniami
rentgenowskimi, podstawow jednostk strukturaln krystalicznej insuliny jest heksaner zbudowany z3 dimerw
uoonych wok 2 atomw cynku. Po wstrzykniciu insuliny wtkance podskrnej heksametry dysocjuj do dimerw imonomerw.
Emiocytoza.
Jest to wydalanie insuliny zkomrki . Zwizana ze
ciank pcherzykw proteaza ju w obrbie aparatu
17
Ryc. 5.
acuch A
21 aminokwasw
Golgiego rozbija proinsulin na rwnomolarne iloci insuliny ipeptydu C. Wmiar trwania tego procesu insulina
gromadzi si wraz zcynkiem wcentrum pcherzykw,
apeptyd C na ich obwodzie. Wcytozolu specjalny ukad
mikrokanalikowy, o szerokoci kanalikw ok. 24 m,
zbudowany zbiaka zwanego tubulin, zapewnia waciwe przesuwanie si ziarnistoci insulinowych. Wpobliu
bony plazmatycznej grupa mikrofilamentw, zbudowanych zkurczliwego biaka tubuliny, aktywnie otacza sieci
pcherzyk zziarnistoci sekrecyjn. Wsplnym dalszym
mechanizmem sekrecji jest wejcie wapnia do komrki
iwywoanie skurczu mikrofilamentw. Nastpuje ruch ziarnistoci a do granicy zbon plazmatyczn, fuzja otoczki
ziarnistoci zbon iwydalanie ziarnistoci do przestrzeni
pozakomrkowej. Ten wanie proces zwany jest emiocytoz. Interesujce jest, e wtoku syntezy iwdrwki
ziarnistoci insulinowej wcytoplazmie, szczeglnie pod
wpywem pobudzenia sekrecji insuliny, zwiksza si liczba
cisych czy midzy przylegajcymi do siebie komrkami
endokrynnymi. Znaczenie tego faktu nie jest jasne (7).
Biosynteza iwydzielanie amyliny.
Komrki wydzielaj te amylin wsposb czynnociowo skorelowany zsekrecj insuliny (13).
18
Phenylalanine
Valine
Asparagine
Glutamine
Histidine
Leucine
Cysteine
Glycine
Serine
Glycine
Isoleucine
Valine
Glutamic Acid
Glutamine
Cysteine
Cysteine
Threonine
Serine
Isoleucine
Cysteine
Serine
Leucine
Tyrosine
Glutamine
Leucine
Glutamic Acid
Asparagine
Tyrosine
Cysteine
Asparagine
Histidine
Leucine
acuch B
30 aminokwasw
Valine
Glutamic Acid
Alanine
Leucine
Tyrosine
Leucine
Valine
Cysteine
Glycine
Glutamic Acid
Arginine
Glycine
Phenylalanine
Phenylalanine
Tyrosine
Threonine
Proline
Lysine
Threonine
Amylina jest polipeptydem zoonym z37 aminokwasw. Jej masa czsteczkowa wynosi 3905 Da. Swoj budow chemiczn przypomina czsteczki peptydw zwizanych zgenem kalcytoniny (CGRP): maj one t sam
wielko, wpoowie identyczn sekwencj aminokwasw,
przechodz podobne modyfikacje potranslacyjne - doczenie grupy amidowej do koca karboksylowego iwytworzenie mostka dwusiarczkowego pomidzy resztami
cysteinowymi. Wanie amidacja odcinka N-kocowego
iobecno mostka dwusiarczkowego s niezbdne dla penej aktywnoci biologicznej amyliny.
W sumie amylina ma znacznie wicej podobiestw
strukturalnych do CGRP ni do czsteczki insuliny, glukagonu, relaksyny lub samej kalcytoniny.
Gen biosyntezy amyliny skada si z3 eksonw. Znajduje si on na krtkim ramieniu chromosomu 12-tego. Rami to jest ewolucyjnie powizane zramieniem krtkim
chromosomu 11-go, gdzie znajduj si geny dla kalcytoniny iCGRP.
Amylina powoduje:
wminiach szkieletowych - zwiksza glikogenoliz
iprodukcj mleczanw,
wwtrobie - zwiksza endogenn produkcj glukozy,
Cukrzyca
typ 1
typ 2
4. Hipoglikemia
wwyspach trzustkowych - zmniejsza wydzielanie insuliny itake glukagonu; wydzielanie glukagonu obnia
take analog amyliny - pramlintydyna
w ukadzie nerwowym - wykazuje dziaanie
anorektyczne,
wukadzie kostnym - hamuje resorpcj koci (podobnie
jak kalcytonina)
wukadzie pokarmowym - hamuje perystaltyk ioprnianie odka.
Dowiedziono, e cukrzyca typu 2 moe przebiega
zprawidowym, zmniejszonym lub zwikszonym steniem amyliny. Nie wiadomo czy zmiany te s skutkiem lub
przyczyn choroby. Podstawowe stenie amyliny wsurowicy jest zmniejszone uosb otyych zprawidow iupoledzon tolerancj glukozy, atake zcukrzyc typu 2.
Osoby zcukrzyc typu 2 iznacznie upoledzonym wydzielaniem peptydu C maj nieoznaczalnie niskie poziomy
amyliny we krwi obwodowej. Oprnianie odka jest
wtych przypadkach nieco przyspieszone. Moe zalee od
niedoboru amyliny. Zaobserwowano, e podawanie analogu
amyliny (pramlintyd) znacznie obnia poposikowy wzrost
glikemii. Na przykad wpodwjnie lepej prbie upacjentw zcukrzyc typu 2 stosowano 2-godzinny wlew doylny
roztworu analogu amyliny wdawce 150 pg/godz. uzyskujc
wyrane zmniejszenie si glikemii poposikowej.
Glukagon pobudza lipoliz iglikogenoliz oraz glukoneogenez, hamuje glikogenosyntez wwtrobie. Poszczeglne frakcje maj rne znaczenie fizjologiczne. Stenie
cakowitego glukagonu trzustkowego wsurowicy krwi na
czczo uosoby zdrowej wynosi 30-50 pmol/l (1 pmol glukagonu = 2,5 ng). Wcukrzycy typu 1 jest ono nierzadko
podwyszone, zwaszcza wstosunku do niedoboru insuliny (tab. 1).
Komrki .
Komrki wydzielaj glukagon. Stanowi ok. 15%
masy wyspy. Uoone s przewanie na obwodzie wyspy.
Znajduj si wodpowiedniej stycznoci zwoniczkami
wyspy oraz komrkami . Zaopatrzone s wzakoczenia
unerwienia autonomicznego.
Syntetyzowany iwydzielany przez komrki glukagon
ma mas czsteczkow 3485 Da iskada si z29 aminokwasw. Peptydy podobne do glukagonu wydzielane s
te przez wyspecjalizowane komrki endokrynne bony
luzowej odka ijelita czczego. Jest to glukagon jelitowy, ktry mona odrni od trzustkowego za pomoc
odrbnych przeciwcia.
Komrki .
Komrki stanowi okoo 5% masy wyspy, rwnie s
uoone na obwodzie wyspy. Wytwarzaj one iwydzielaj
tetradekapeptyd zwany somatostatyn. Bardzo krtki okres
ptrwania, bo wynoszcy 1 min., oraz fakt, e nie przedostaje si on do krenia oglnego, wskazuj, e jest to miejscowy czynnik modulujcy wydzielanie komrek i,
utrudnia ich pobudzenie izmniejsza wydzielanie insuliny
iglukagonu. Somatostatyna hamuje wjelicie wydzielanie
gastryny, sekretyny iwazoaktywnego peptydu jelitowego
(vasoactive intestinal peptide - VIP).
Komrki PP.
Komrki PP s bardzo nieliczne. Wytwarzaj polipeptyd trzustkowy (pancreatic polypeptide PP). Fizjologiczne znaczenie tego peptydu nie jest wpeni okrelone.
19
Tab. 2. Zmiany czynnoci komrek wysp pod wpywem rnych fizjologicznych bodcw.
Wpyw na wydzielanie insuliny
Zwikszenie
Rodzaj bodcw
zwikszenie glikemii,
zwikszenie stenia wolnych kwasw
tuszczowych w krwi,
zwikszenie stenia niektrych
aminokwasw w krwi
Czynniki pokarmowe
posiki
Zmniejszenie
zmniejszenie glikemii
stan na czczo,
gd
komrki alfa-glukagon
Inkretyny:
komrki L jelita - glukagonopodobny peptyd
1 (GLP-1),
komrki K jelita cienkiego glukozozaleny
insulinotropowy peptyd (GIP),
cholecystokinina
Hormony jelitowe
adipocyty - adiponektyna
Adipokiny
adipocyty - leptyna
acetylocholina
Neuroprzekaniki
noradrenalina
dopamina
Reaktywna sekrecja insuliny jest dwufazowa wydzielanie pierwszej fazy, szybkie-nastpuje wcigu kilku minut
po zadziaaniu glukozy oraz inkretyn. Jest to wydzielanie
WYDZIELANIE INSULINY
insuliny zodpowiednio przygotowanych wkomrkach
ziarnistoci zinsulin. Wydzielanie insuliny drugiej fazy
Insulina jest wytwarzana wkomrkach wysp trzustnastpuje wdrugiej itrzeciej godzinie po zadziaaniu bodkowych wsposb cigy oraz pulsacyjny potrzebny do
ca stymulujcego (15) (ryc. 6). Insulina drugiej fazy pochowytworzenia podstawowego (miedzy posikowego) stdzi zsyntezy de novo insuliny wkomrkach .
enia (ok. 50% produkcji insuliny) tego hormonu wkrwi
Wilociach rwnomolarnych zinsulin wydziela si
ipynie zewntrzkomrkowym oraz wsposb reaktywny
peptyd C. Mierzenie peptydu C umoliwia odrnienie np.
(ok. 50% produkcji insuliny) bdcy wynikiem pobudzenia
hipoglikemii zpowodu nadmiernego dziaania egzogennej
komrek przez pochodzc zpoywienia glukoz oraz
(wstrzykiwanej) insuliny peptyd C nie podwyszony, od
niektre aminokwasy
ihormony
2). reakcji wydzielniczej hipoglikemii
endogennej
powstajcej np. pod wpywem
Ryc. 6.
Dwufazowy(tab.
charakter
komrek beta na
podanie glukozy.
pochodnych sulfonylomocznika (peptyd C podwyszony).
Ryc. 6. Dwufazowy charakter reakcji wydzielniczej komrek na podanie glukozy.
Glukoza
20
Ryc. 7.
kolacja
Insulina poposikowa
(zmiana szybka i krtka)
niadanie
Czas - godziny
Wskanik insulinogennoci.
Jako podstaw wykorzystania tych informacji w klinice mona by w charakteryzowaniu potrzeb i zakresu insulinoterapii zaproponowa okrelanie wskanika
insulinogennoci.
Pomiar wzrostu insuliny we krwi w30 min po doustnym podaniu 75 g glukozy wodniesieniu do jednoczesnego
przyrostu glikemii moe by praktycznym instrumentem
oceny upoledzenia regulacji metabolizmu.
insulina w 30 min - insulina na czczo (pmol)
rI
Wskanik
=
=
insulinogennoci
30 min G
glikemia w 30 minut (mmol)
Punktem odcicia pomidzy norm aobnieniem wskanika insulinogennoci jest warto 28 (badanie zdrowych
osb zBMI < 27 kg/m2). Osoby wykazujce wskanik insulinogennoci poniej 28 charakteryzuje istotne upoledzenie wydzielania insuliny (wg Byrne et al., Diabetologia,
1994, 34, 88).
Dwa rodzaje stenia insuliny wkrwi.
Komrka beta wytwarza 2 rodzaje stenia insuliny we
krwi, amianowicie 1) podstawowe okresy midzyposikowe oraz 2) reaktywne zwyki wydzielania po posikach
lub innych bodcach (ryc. 7).
Stenie podstawowe (midzyposikowe) jest wytworzone przez 40-50% cakowitej iloci insuliny wydzielonej
wcigu 24 h przez komrki beta (tj. ~ 15-20j.m.).
Stenie reaktywne (posikowe) insuliny zaley gwnie
od skadu iwielkoci posiku. Wpyw pobudzajcy maj
take tuszcze ibiaka.
Uosb zdrowych zalenoci te s nastpujce:
Ilo spoyta w gramach
(w mieszanym posiku)
12,0 glukozy
25,0 biaka
11,0 tuszczu
Insulina zawarta wkrwi ulega transportowi do przestrzeni rdkomrkowej. Dociera wten sposb do swoistych
receptorw komrkowych.
21
22
23
Podczas badania krzywych znikania insuliny ludzkiej, wieprzowej iwoowej zkrwi, po doylnym wstrzykniciu maych
jej iloci, ustalono, e okres ptrwania insuliny wynosi 2-5
min. Parametru tego nie okrelono dokadniej (tab. 3).
Eliminacja insuliny z organizmu przebiega przede
wszystkim wwtrobie iwnerkach. Wtroba bardzo szybko
usuwa insulin zkrwi. Wnarzdzie tym po pojedynczym
pasau krwi pozostaje 50-60% insuliny. Wikszo ztej
iloci jest degradowana przez ukad insulinazy, awic
ukad enzymw katabolizujcych insulin. Wan rol odgrywa insulinowa transhydrogeneza glutationowa, ktra
redukuje wizanie dwusiarczkowe wczsteczce insuliny
irozdziela acuch Aod B (utrata aktywnoci hormonalnej). Wkatabolizmie insuliny bior take udzia peptydazy.
Insulina wnerce, po przesczeniu przez kbuszek, zagszcza si wkomrkach proksymalnej cewki krtej. Wkomrkach tych ulega degradacji. Klirens insuliny, mierzony
za pomoc ttniczo-ylnej rnicy ste insuliny wkrwi
przepywajcej przez nerk, wynosi 20-39% na 1 przepyw.
Wniewydolnoci nerek, nerkowy klirens insuliny znacznie
si zmniejsza - nawet do 9%, co powoduje wyduenie okresu
ptrwania insuliny izmniejszenie zapotrzebowania na insulin. Tylko 0,1% wydzielanej przez wyspy trzustkowe i1,5%
przesczanej insuliny przechodzi do moczu. Na czczo wmoczu moe wydala si okoo 200 U insuliny na godzin, ilo
ta zwiksza si okoo 4-krotnie po obcieniu glukoz (15).
PIMIENNICTWO
1. LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM, Diabetes Mellitus AFundamental and Clinical Text, wyd. 3, Lippincott,
Williams and Willkinson, Philadelphia 2004.
2. Trait de Diabtologie. Grimaldi A (red.). Wyd. 2,
Medicine-Sciences, Flammarion, Paris, 2009.
3. Tato J, Czech A, Bernas M, Diabetologia kliniczna,
Wyd. Lek. PZWL, Warszawa, 2008.
4. Kahn SE, The relative contribution of insulin resistance and beta-cell dysfunction in the pathophysiology of
Type 2 diabetes, Diabetologia 2003, 46, 3.
5. Rahier J., Wallon J., Henquin J.: Cell populations in
the endocrine pancreas of human neonantes and infants, Diabetologia, 1981, 20; 540.
6. Orci L, A fresh look at the interrelationships within
the islets of Langerhans. W: Diabetes Research Today.
24
Warto
5-20 mj./l
20-30l
2 j.
2-5 min
32 j./24 h
30-40 j./24 h
200 j.
Dziaanie insuliny na komrki rozpoczyna si od zwizania czsteczki hormonu przez swoisty receptor. Receptory insuliny znajduj si wzasadzie na powierzchniach
wszystkich rodzajw komrek ssakw. Dotyczy to zarwno gwnych obiektw dziaania tego hormonu, awic wtroby, mini ikomrek tuszczowych, jak iinnych, takich
jak komrki krcej krwi, mzgu igonad.
Liczba receptorw moe si waha od tak maej, jak
30-40 na 1 komrk wkrwinkach czerwonych, do 300 000
na 1 komrk tuszczow.
Receptor insuliny jest wielk czsteczk glikoproteiny,
zoon zdwch podjednostek omasie czsteczkowej
135 kDa izdwch podjednostek omasie czsteczkowej 95 kDa. Podjednostki i zczone s mostkami
(wizaniem) dwusiarczkowymi, tworzc heterotetramer
Ryc. 1. Dziaanie insuliny na bon komrkow: a) receptor dla insuliny podlega autofosforylacji w obrbie podjednostki beta,
ktra nabiera w ten sposb waciwoci kinazy tyrozynowej oraz ju w dalszym procesie regulacyjnym za pomoc sygnaw
porednich (peptydy sygnalizujce?) wpywa na kinazy biakowe; b) dziaanie aktywizujce na transporter glukozy do komrek;
c) transporter aminokwasw do komrek; d) uruchomienie kaskady fosforylacji i defosforylacji biaek (aktywacja kinaz biakowych)
i indukcja zmian w aktywnoci wielu enzymw efektorowych, katalizujcych bezporednio metabolizm glukozy, aminokwasw,
Ryc. 1. syntezy
Dziaanie
na w
bon
komrkow:
a) (pene
rycin spojawiaj
na pycie razem
tuszczw; e) aktywizacja
DNAinsuliny
i RNA
jdrze
komrkowym.
Wpodpisy
ten sposb
si efekty w zakresie wzrostu
komrek i ich replikacji, syntezyz tekstem)
DNA i RNA (ekspresja genw), syntezy biaka, utylizacji glukozy i tuszczw wywoane pierwotnie
faktem przyczenia czsteczki insuliny do podjednostki receptora.
Transporter
glukozy
Receptor insulinowy
Transporter
aminokwasw
Biaka
IRS
Sygna
przezbonowy
Fosforylacja
- defosforylacja biaek
(enzymw)
Wzrost
i replikacja
komrek
Synteza
DNA
Aktywacja
lub hamowanie
enzymw
Synteza
RNA
Synteza biaek
ustrojowych
25
---. Oba rodzaje podjednostek wywodz si zprekursora, ktry jest czsteczk majc ksztat pojedynczego,
dugiego acucha, zawierajcego ca sekwencj aminokwasw tych podjednostek (ryc. 1).
Podjednostki receptora s wyspecjalizowane wspenianiu dwch podstawowych funkcji. Podjednostki
znajduj si na zewntrz bony komrkowej. Zawieraj
one stref wic insulin. Podjednostki natomiast
przenikaj przez bon komrkow do wntrza komrki.
Wykazuj one aktywno tyrozynowej kinazy. Po przyczeniu czsteczki insuliny receptory szybko si agreguj
iulegaj internalizacji (przejciu do cytoplazmy). Zagregowanie receptorw ma istotne znaczenie dla rozpoczcia
dalszej sygnalizacji dziaania insuliny przez pobudzanie
dalszych czsteczek speniajcych w cytoplazmie rol
przekanikw sygnau od zagregowanej z receptorem
czsteczki insuliny (Insulin Substrate Receptor IRS) do
genw aktywujcych odpowiednie enzymy ico za tym
idzie odpowiednie zmiany metaboliczne lub rozrostowe
komrki (1, 2).
Pod wzgldem czynnociowym pojecie receptora obejmuje nastpujce szczeglne cechy jego funkcji:
1. Swoisto wizania - receptor wie tylko jeden hormon.
Jest on nastawiony strukturalnie iczynnociowo na ten
jeden rodzaj hormonu. Wstosunku do tego hormonu
receptor wykazuje bardzo wysokie powinowactwo.
2. Konkurencja omiejsce receptorowe. Pomidzy czsteczkami hormonu czciowo zmodyfikowanymi
wwyniku postpowania chemicznego, lub czsteczkami analogicznych hormonw rnych gatunkw zwierzt, istnieje konkurencyjno omiejsce receptorowe.
Im bardziej struktura czsteczki substancji badanej zbliona jest do naturalnego, jednogatunkowego hormonu,
tym silniej iwydatniej wie si zreceptorem.
3. Maa pojemno, trwao iszybko wizania. Pojemno swoistego wizania hormonu przez receptor jest
Ryc. 2. Szlaki sygnalizacji receptora z przyczon insulin. Czsteczka insuliny czy si z podjednostk receptora. Powoduje to
autofosforylacj podjednostki , ktra pobudza z kolei aktywno kinazy tyrozyny. Powysze zmiany s bodcami do fosforylacji
Ryc. 2.
Szlaki sygnalizacji receptora z przyczon insulin... (pene podpisy rycin s na pycie razem
rnych enzymw i substratw metabolicznych.
Te ostatnie s rne w odmiennych tkankach wynika std odmienno dziaania
z tekstem)
insuliny w rnych tkankach.
Insulina
receptor insuliny
-podjednostka
-podjednostka
tyrozyna
26
tyrozyna
Tkanka, z ktrej go
wyklonowano
Czynniki regulujce
in vitro
onkogeny, czynniki
wzrostu, insulina, cAMP,
wanad, pochodne
sulfonylomocznika, glukoza,
deksametazon
in vivo
gd, ywienie po godzie,
ywienie tuszczowe,
genetyczna otyo szczur
Zucker, insulina, wysiek
GLUT 1
hepatoma, mzg
GLUT 2
GLUT 3
GLUT 4
GLUT 5
jelito krte
27
28
5. Cukrzyca ciowa.
6. Niektre endokrynopatie, np. choroba Cushinga, akromegalia, nadczynno tarczycy, wirylizacja jajnikowa.
7. Biosynteza nieprawidowej insuliny niektre zespoy
genetyczne.
Oprcz zaburze wwydzielaniu insuliny, drug przyczyn hiperglikemii wcukrzycy, zwaszcza typu 2, jest
receptorowa lub czciej poreceptorowa oporno tkanek
obwodowych na dziaanie tego hormonu. Wzasadzie jednak, wprzeciwiestwie do cukrzycy typu 1, pierwotna
przyczyna cukrzycy typu 2 nie dotyczy czynnoci komrek
. Zmniejszona natomiast jest reaktywno komrek obwodowych, szczeglnie wtroby, mini itkanki tuszczowej na insulin, awic istnieje oporno receptorowa lub
poreceptorowa na insulin. Niekiedy jest to wydzielanie
nieprawidowej insuliny. Powstaje wic stan wzgldnego
niedoboru insuliny.
Na wad w reaktywnoci komrek obwodowych na
insulin, komrki mog przez pewien okres reagowa
zwikszeniem wytwarzania tego hormonu. Pniej moliwo ta zanika - wzgldny niedobr przeksztaca si wniedobr bezwzgldny (11).
Przy skutecznym leczeniu cukrzycy typu 2 endogenne wytwarzanie insuliny moe wystarcza do utrzymania
euglikemii. Nie ma jednak rezerw wydzielniczych, ktre
wystarczyyby do jej utrzymania przy zadziaaniu silnych
stresw metabolicznych.
Bezwzgldny niedobr insuliny czy si zhiperglukagonemi inadmiarem innych czynnikw pobudzajcych
katabolizm glikogenu, biaek, trjglicerydw. Zwiksza si
znacznie wytwarzanie iuwalnianie glukozy przez wtrob
do krwi. Zdrugiej strony ztych samych przyczyn ostro
zmniejsza si zuycie glukozy wtkankach, szczeglnie
wwtrobie (upoledzenie glikogenosyntezy), wminiach
iwtkance tuszczowej. Powstaje stan nadmiaru glukozy
wkrwi ipynie pozakomrkowym, poczony zjej brakiem wewntrz komrek. Glukoza przedostaje si przez
nerki do moczu. Jednoczenie dochodzi do hiperaminoacydemii wskutek nadmiernego rozpadu biaka (na cele
glukoneogenezy), zwikszenia stenia wolnych kwasw
tuszczowych iglicerolu oraz kwasu mlekowego wkrwi.
Uwalniaj si ztkanek zwizki mineralne. Organizm traci
Tab. 2. Czynniki hormonalne wpywajce na wielko puli glukozy uszeregowane wedug siy ich dziaania biologicznego.
Hormony zwikszajce
stenie glukozy we krwi
Glukagon
Sia
dziaania
+++
Adrenalina
++
Hormon wzrostu
Sia
dziaania
+++
++
Testosteron
Estrogeny
Prolaktyna
Kortyzol
Tyroksyna
Noradrenalina
29
zmoczem, oprcz wody iglukozy, jony sodowe, potasowe, fosforowe, magnezowe, wapniowe. Poda wolnych
kwasw tuszczowych (WKT) jest tak dua, e przekracza
zdolno wtroby do wytwarzania znich trjglicerydw.
Wytwarzaj si wobec tego due iloci zwizkw ketonowych acetooctanu, kwasu beta-hydroksymasowego
iacetonu. S one kwasami, powoduj kwasic metaboliczn ihiperwentylacj. Powstaje kwasica ketonowa iwreszcie piczka ketonowa.
We wzgldnym niedoborze insuliny sytuacja moe by
nieco inna. Niedobr insuliny jest wystarczajc przyczyn
do powstania zaburze, wynikajcych zduego wytwarzania glukozy przez wtrob, znadmiernego rozpadu biaek
oraz zmniejszonego jej zuycia tkankowego. Objawia si
to hiperglikemi iznaczn diurez osmotyczn. Utrzymanie jednak maych, ale dziaajcych na tkank tuszczow
iloci insuliny zapobiega ketozie. Powstaje wtedy ostatecznie obraz odwodnienia hiperosmotycznego, ale zmaym
nasileniem ketozy, zwany piczk hiperosmotyczn.
PODSUMOWANIE
Obok efektw metabolicznych osobn drog przekanikw insulina pobudza rozplem komrek, ich ywotno
iwzrost.
PIMIENNICTWO
1. Van Obberghen E, Baron V, Delahaye L iwsp.: Surfing the insulin signaling web, European Journal of
Clinic Investigation 2001, 31, 966.
2. Kido Y, Nakae J, Accili D, Clinical review the insulin
receptor and its cellular targets, J Clin Endocrinol Metab 2001, 86, 972-979.
3. White MF, Kahn CR, The insulin signaling system.
J Biol Chem 1994, 269, 1-4.
4. DeFronzo RA, Ferranini E, Zimmet P, Alberti KGM
(red), International Textbook of Diabetes Mellitus,
wyd. 4, Wiley-Blackwell 2015.
5. Samuel VT, Shulman GI, Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links, Cell 2012,
148, 852.
6. Tato J, Czech A, Bernas M, Diabetologia kliniczna,
Wyd. Lek. PZWL, Warszawa, 200
7. Barret EJ, Wang H, Upchurch CT iwsp., Insulin regulates its own delivery to skeletal muscle by feed
forward actions on the vasculature, American Journal
of Physiology, Endocrinology and Metabolism, 2011,
301(2), E252.
8. Bell JA, Volpi E, Fujita S iwsp., Skeletal muscle protein anabolic response to increased energy and insulin
is preserved in poorly controlled type 2 diabetes, Journal of Nutrition, 2006, 136, 1249.
9. Waas JAH, Stewart PM (red.), Oxford Textbook
of Endocrinology and Diabetes, Oxford University
Press, 2011.
10. Kotronen A, Westerbacka J, Bergholm R iwsp., Liver
fat in the metabolic syndrome, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2007, 92(9), 3490.
11. Tripathy D, Chavez AO, Defects in insulin secretion
and action in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus, Curr Diab Rep 10, 2010, 184.
12. Tato J, Czech A, Insulinoterapia cukrzycy oparta na
patofizjologii EBM, Wyd. Med. Termedia, Pozna,
2010.
30
Ryc. 1. Podstawowe i reaktywne stenie insuliny w krwi. Profil zmian stenia insuliny i glukozy w krwi osb zdrowych,
spoywajcych 3 posiki dziennie o wartoci energetycznej 2638 kJ (630 kcal) zoony w 40% z wglowodanw, 40% z tuszczw
Ryc. 1.
Podstawowe i reaktywne stenie insuliny w krwi. Profil zmian stenia insuliny
i 20% z biaek. Czas spoywania
posikurycin
15 s
min.
W czasie
(pene podpisy
na pycie
razemobserwacji
z tekstem) badani nie wykonywali wikszych wysikw fizycznych.
Stenie insuliny wzrastao w czasie posiku rednio o 60%, a stenie glukozy tylko o 50%. Zmiany insulinemii i glikemii s cile
skoordynowane. Przebieg tego odczynu powinien by naladowany w racjonalnej insulinoterapii.
31
wtrobowy jest wzgldnie niewielkim zbiornikiem paliwa. Umoliwia on jednak szybkie zwyki glikemii wmomentach stresowych. Wyczerpuje si jednak ju po kilku
godzinach godzenia. Do przeycia duszego okresu godu iutrzymania normalnego dopywu glukozy do tkanek,
konieczna jest glukoneogeneza zaminokwasw lub innych prekursorw glukozy. Komrka wtrobowa, przeksztacajc aminokwasy na glukoz, moe wykorzysta
energi pochodzc zczciowego utlenienia kwasw
tuszczowych do cia ketonowych, uwalnianych zkolei
przez wtrob do krwi (3, 4).
Uchorych na cukrzyc wystpuje wiele rnych zaburze wczynnociowym sprzeniu odczynu glukoza-insulina. Wady te s najbardziej widoczne wcukrzycy typu
1. Wystpuje wwczas bezwzgldny niedobr podstawowego (bazalnego) stenia insuliny oraz brak reaktywnego
zwikszania stenia insuliny po glukozie (po posikach).
W cukrzycy typu 2 podstawowe stenie insuliny
jest czsto prawidowe, natomiast wydzielanie insuliny po posiku moe by: 1) nadmierne iopnione, 2)
ilociowo prawidowe ale opnione lub 3) zmniejszone
iopnione (wzgldny niedobr insuliny). Wtej formie
cukrzycy napotyka si rne zmiany wwyspach trzustkowych, na og zwiksz liczb przetrwaych komrek
, oraz zmiennoci ich wraliwoci na glukoz iinne
bodce wydzielnicze. Podczas prby obcienia glukoz,
utych chorych najwczeniej zanika pierwszy, pojawiajcy si typowo u zdrowych osb ju po 1-2 min. od
pocztku podawania glukozy, szczyt stenia insuliny
wkrwi. Utrzymuje si natomiast drugi szczyt - jest on
czsto wyduony.
Podstawowe (bazalne, midzyposikowe) stenie insuliny wosoczu.
Tego rodzaju stenie insuliny wosoczu krwi ylnej
uzdrowego czowieka, po caonocnym wstrzymywaniu
si od jedzenia, na czczo wynosi najczciej 5-20 j./ml
(0,25-0,8 ng/ml).
Podstawowe stenie insuliny wosoczu jest mniejsze
po poudniu iwnocy, anieli rano iprzed poudniem.
Jak to ju powyej wspomniano, zkomrek uwalniaj si rwnomolarne iloci insuliny ipeptydu C. Stenie
peptydu C wosoczu lub surowicy krwi ylnej bd ttniczej na czczo wynosi uosoby zdrowej 0,9-3,5 ng/ml.
Wiksza ilo peptydu C, wporwnaniu ziloci insuliny, odzwierciedla wolniejszy metaboliczny klirens tego
peptydu.
Czynnikiem, ktry si do tego przyczynia, jest fakt, i
wyspy trzustkowe wydzielaj hormony do obszaru yy
wrotnej. Wosoczu krwi ylnej wrotnej na 1 czsteczk
insuliny przypada 1 czsteczka peptydu C. Stenie insuliny wosoczu krwi yy wrotnej na czczo jest okoo 3
razy wiksze, apo pobudzeniu wydzielania, np. glukoz,
moe by a 10 razy wiksze ni wosoczu krwi zyy
32
PIMIENNICTWO
1. Umpierrez GE, Therapy foor Diabetes Mellitus and
Related Disorders, American Diabetes Association,
2014, Alexandria Virg, USA.
2. Tato J, Czech A, Bernas M, Diabetologia kliniczna,
Wyd. Lekarskie PZWL, Warszawa, 2008.
3. American Diabetes Association, Postprandial blond
glucose, Diabetes Care, 2001, 44(12), 2107.
4. Davidson J, Should postprandial glucose be measured
and treated to aparticular target? Yes, Diabetes Care,
2003, 26(6), 1919.
5. Howorka K, Funkcjonalna insulinoterapia, -medica
Press, Bielsko-Biaa, 1996.
6. Tamborlane WV, Beck RW, Bode BW iwsp.: Continuous glucose monitoring and intensive treatment of
type 1 diabetes, NEJM, 2008, 359, 1464.
7. Blevins TC, Professional continuous glucose monitoring in clinical practice, J Diab Sci Technol, 2010, 4,
440.
8. Siegelaar SF, Holleman F, Hoekstra JBL, De Vries JH,
Glucose variability - does it matter? Endocrinol Reviews, 2010, 3, 171.
Ryc. 2. Warto rednia ( SEM), okrelajca nasilenie wydzielania insuliny u chorych na cukrzyc typu 2 w porwnaniu z osobami
zdrowymi. Miejsce zakreskowane odpowiada redniej powikszonej (grny kontuar) lub pomniejszonej o 1 SEM (dolny kontur).
Krzywe w dolnej czci ryciny utworzono, dzielc dla kadego przypadku osobno nasilenie wydzielania insuliny w kadym punkcie
pobrania krwi przez redni warto wydzielania insuliny na czczo w godzinach midzy 600 a 900 rano. Reaktywno posikowa
Ryc. 2.
Warto rednia (SEM), okrelajca nasilenie wydzielania insuliny
komrek beta w cukrzycy
typu
2 jest osabiona.
(pene podpisy rycin s na pycie razem z tekstem)
33
34
GLP-1 do swoistego receptora na powierzchni tych komrek. Uosb zdrowych pobudzenie wydzielania GLP-1
przez posiek nastpuje szybko, wcigu 5-10 min. Jego
nasilenie cile koreluje z uwolnieniem insuliny oraz
zmniejszeniem wydzielania glukagonu (1, 2, 3).
LECZENIE GLUKAGONOPODOBNYM
PEPTYDEM 1 (GLP-1) IJEGO ANALOGAMI
Uosb zcukrzyc lub upoledzeniem tolerancji glukozy posiki nie powoduj zwikszenia wydzielania
GLP-1, nie moe wic on wpywa na zwikszenie wydzielania insuliny iamyliny, zmniejszajc jednoczenie
wydzielanie glukagonu. Powysze zaamanie osi jelitowo-trzustkowej stanowi istotny mechanizm patogenetyczny wcukrzycy typu 2. Podanie wtych stanach
doylnie egzogennego GLP-1 wpywa normalizujco na
to zaburzenie. Obnia si zarwno glikemia na czczo,
jak ipoposikowa (2). Winnych badaniach wykazano,
e podskrnie zastosowany GLP-1 take normalizuje
glikemi poposikow, pobudzajc proces wydzielania
insuliny zaleny od wpywu glikemii. Jednoczenie
zwalnia si oprnianie odka. Te insulinotropowe
iglukozostatyczne wpywy GLP-1 s cile uzalenione
od wpywu samej glukozy na komrk . Glukagonopodobny peptyd l nasila oddziaywanie podwyszonej
glikemii na komrk . Wynika std. e GLP-1 nie moe
wywoa hipoglikemii, jeli podaje si go wwarunkach
normoglikemii lub te wskojarzeniu zlekami, ktre nie
powoduj hipoglikemii, takimi jak metformina, tiazolidinediony lub akarboza.
Wykazano take, e GLP-1 zarwno uosb zdrowych,
jak iuchorych na cukrzyc typu 2, zmniejsza apetyt ipobr poywienia. Dziaanie to jest wynikiem pobudzenia
jdra ukowatego podwzgrza - spenia wic funkcj neurohormonu ywieniowego. Sprzyja wten sposb redukcji
nadmiaru masy ciaa uosb zcukrzyc typu 2 iotyoci.
GLP-l wywouje rwnie wiele innych efektw, takich
jak regulacja czynnoci genw glukoreceptorw komrki
, sprzyja proliferacji ineogenezie komrek oraz zwiksza pobr glukozy przez tkanki obwodowe (3, 4).
Wynika std, e leki zastpujce naturalny GLP-1, tzw.
substytuty GLP-1 (syntetyczny GLP-1 oraz jego analogi
okorzystniejszych cechach farmakokinetycznych), same
nie powoduj hipoglikemii, natomiast obniaj poziom
glikemii - gwnie poposikowej - jeli dziaaj wpowizaniu zposikiem.
Naturalny GLP-1 bardzo szybko ulega degradacji
przez enzym dipeptydylopeptydaz IV (DPP-IV); jego
okres ptrwania wynosi ok. 2 min. Ztego powodu wytworzono analogi GLP-1 wykazujce dziaanie natywnego GLP-1, ale oporne na dziaanie enzymu DPP-IV.
Liraglutyd
Liraglutyd to dugo dziaajcy analog GLP-1, w97%
homologiczny znatywnym GLP-1. Jest oporny na dziaanie DPP-IV. Okres ptrwania leku wynosi ok. 10-14
godz. idlatego mona go podawa podskrnie raz dziennie. Dziaa analogicznie jak natywny GLP-1.
Skuteczno kliniczn ibezpieczestwo liraglutydu
oceniono w szeroko zakrojonym programie bada III
fazy onazwie Liraglutide Effect and Action in Diabetes
(LEAD). Niektre jego czci (LEAD-3 iLEAD-6)
zostay wyduone otzw. okres follow-up sigajcy 2 lat
obserwacji. Program obj wsumie ok. 6500 osb z41
krajw, aliraglutyd stosowano u4445 chorych. Przeprowadzono go zmyl oopracowaniu wskaza do stosowania liraglutydu wleczeniu chorych na cukrzyc typu
2 wmonoterapii lub wskojarzeniu zczsto stosowanymi
lekami przeciwcukrzycowymi.
Wprogramie LEAD porwnywano skuteczno ibezpieczestwo stosowania liraglutydu zpochodn sulfonylomocznika, glitazonem, insulin glargine ieksenatydem
(5, 6). Istotn cech liraglutydu jest dziaanie zmniejszajce
aknienie imas ciaa. rednio upacjentw odnotowywano
redukcj masy ciaa ook. 2-3 kg, aspadek ten utrzymywa
si wcigu dalszej obserwacji. Redukcja masy ciaa dotyczya przede wszystkim tkanki tuszczowej trzewnej (7).
Bardzo obiecujcy jest wpyw agonistw GLP-1 na
funkcj komrek . Uzwierzt obserwowano zwikszenie masy komrek ihamowanie ich apoptozy podczas
podawania natywnego GLP-1 (4).
Eksenatyd
Eksenatyd to inkretynomimetyk zarejestrowany ju w2005
r. przez Food and Drug Administration (FDA) wStanach
Zjednoczonych, aw2007 r. wEuropie do leczenia cukrzycy
typu 2 wskojarzeniu zmetformin i/lub pochodnymi sulfonylomocznika. Jest syntetyczn wersj naturalnego peptydu
Exendin 4 - 39-aminokwasowej czsteczki wyizolowanej ze
liny jaszczurki Gila monster yjcej wdorzeczu Missisipi.
Skad aminokwasowy leku jest zaledwie w53% homologiczny zGLP-1 ssakw, wykazuje jednak due powinowactwo do receptorw GLP-1 wkomrkach . Jest rwnie
oporny na kataboliczne dziaanie DPP-IV Okres ptrwania
wynosi 2,4 godz., acay okres dziaania ok. 10 godz. Eksenatyd podaje si wic podskrnie 2 razy dziennie przed posikami wdawce 5 g lub 10 g.
Po zwizaniu ze swoistym dla GLP-1 receptorem wkomrce lek zwiksza sekrecj insuliny stymulowan hiperglikemi, zmniejsza natomiast wydzielanie glukagonu, zwalnia
ruchy perystaltyczne odka, aponadto zmniejsza apetyt
isprzyja ubytkowi masy ciaa. Dziaa wic analogicznie do
natywnego GLP-1. Wbadaniach klinicznych wykazano znaczc popraw wskanikw wyrwnania cukrzycy (HbA1c,
glikemii na czczo oraz po posiku). Lek ten mona kojarzy
zrnymi grupami doustnych lekw przeciwcukrzycowych
- metformin, pochodnymi sulfonylomocznika, tiazolidinedionami oraz akarboz. Uchorych na cukrzyc typu 2 nieskutecznie leczonych metformin oraz pochodnymi sulfonylomocznika dodanie eksenatydu (wdawce 10 g 2 razy na
dob) obniao HbA1c wstopniu porwnywalnym zdodaniem
bezszczytowego analogu insuliny glarginy (6, 8).
Do objaww niepodanych, ktre mog wystpi wtrakcie terapii, nale nudnoci, wymioty ibiegunka. Wcelu
zmniejszenia ich czstoci inasilenia zaleca si rozpoczyna
leczenie dawk 5 g wstrzykiwan 2 razy na dob przez 4
tyg., anastpnie zwikszy j do 10 g 2 razy dziennie.
Do leczenia cukrzycy zarejestrowano wr. 2013, wEuropie liksysenatyd (Lyxumia - Sanofi-Aventis). Preparat
jest dostpny wformie roztworu, ktry zawiera 50 g/ml
lub 100 g/ml leku (wstrzykiwacze 3 ml). Jest to agonista
receptorw GLP-1 (GLP-1 RA), ktry podaje si najczciej wskojarzeniu zdoustnymi lekami hipoglikemizujcymi lub insulin. Zaleca si wstrzykiwanie 1 raz na dob
podskrnie np. przed niadaniem. Typow dawk jest 20
g/24 godz. Dodanie liksysenatydu do metforminy obnia
poziom HbA1C ododatkowe 0,8-0,9%. Jego dziaanie
szczeglnie obnia glikemi posikow. Podobny efekt
GLP-1RA powstaje przy jego skojarzeniu zinnymi doustnymi lekami hipoglikemizujcymi.
Wiele bada wykazao dodatkowy efekt liksysenatydu
dotyczcy szczeglnie hiperglikemii posikowej po jego doczeniu do insuliny bazalnej glarginy. Istnieje pogld, e
moe on zastpi podawanie posikowych wstrzykni szybko dziaajcej insuliny lub szybkich jej analogw. Dodatkow
korzyci s wtedy pozaglikemiczne efekty liksysenatydu, jak
np. poprawa profilu lipidw, obnienie cinienia ttniczego
iwpyw kardioprotekcyjny. Niepodane dziaania liksysenatydu s bardziej ograniczone anieli innych GLP-1RA.
INHIBITORY DIPEPTYDYLO-PEPTYDAZY IV
(GLIPTYNY) - LEKI ZWIKSZAJCE STENIE
ENDOGENNEGO GLUKAGONOPODOBNEGO
PEPTYDU 1
Inn drog odtwarzania efektu inkretynowego uosb
z cukrzyc typu 2 jest synteza i wprowadzenie do
35
lecznictwa lekw hamujcych aktywno enzymu DPP-IV. Zwiksza to stenie iwydua okres ptrwania naturalnego GLP-1, dajc efekt insulinotropowy. Leki te
zmniejszaj ponadto wydzielanie glukagonu oraz wykazuj ochronny wpyw na komrki (tab. 1).
W lecznictwie stosuje si sitagliptyn (Januvia,
Merck), wildagliptyn (Galvus, Novartis), saksagliptyn
(Onglyza, Bristol-Myers-Squibb); linagliptyn (Trajenta,
Boehringer Ingelheim), alogliptyn (Vipidia, Takeda).
Sitagliptyna
Sitagliptyna to pierwszy inhibitor DPP-IV, ktry znalaz zastosowanie wleczeniu cukrzycy typu 2. Podawany
raz dziennie wdawce 100 mg powoduje obnienie HbAlc
(rednio o0,7-0,8%) oraz glikemii na czczo, niezalenie
od pci, wieku iBMI.
Wlicznych badaniach wykazywano skuteczno sitagliptyny uosb zcukrzyc typu 2 leczonych farmakologicznie metformin, pochodn sulfonylomocznika atake
insulin (10).
Lek ten moe by alternatyw dla leczenia insulin
osb wzaawansowanym wieku.
Wildagliptyna
Wildagliptyn podaje si zwykle 2 razy na dob po 50
mg lub raz dziennie 100 mg. Uosb zcukrzyc typu 2
obnia ona poposikow glikemi oraz HbA1c. Moe by
stosowana wmonoterapii ijest podobnie skuteczna jak
metformina wdawce 1000 mg 2 razy dziennie atake
wterapii skojarzonej zinnymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi oraz insulin.
Uosb zcukrzyc typu 2 leczonych insulin dodanie
wildagliptyny wdawce 50 mg powoduje znamienne obnienie HbAlc wporwnaniu zgrup otrzymujc placebo (11).
Linagliptyna (Trajenta)
Jest to gliptyna o szczeglnej aktywnoci selektywnie hamuje enzym DPP-IV wponad 80%. Wchania
si zprzewodu pokarmowego szybko, ma dugi okres
ptrwania ponad 100 godzin. Wydala si w 85%
przez przewd pokarmowy, zci, itylko w5% przez
nerki. W wyniku tych waciwoci redukuje glikemi
Inhibitory DPP-IV
+
sekrecji glukagonu
spoywania pokarmw
Wpyw na komrki
neogeneza/apoptoza
36
MIEJSCE INKRETYNOMIMETYKW
WALGORYTMIE LECZENIA
CHORYCH NA CUKRZYC
Zarwno substytuty GLP-1, jak iinhibitory DPP-IV
normalizuj lub zmniejszaj uszkodzenie efektu inkretynowego stwierdzanego uchorych na cukrzyc typu 2.
Eliminacja tego wanego czynnika patogenetycznego
uatwia uzyskanie lepszego wyrwnania metabolicznego.
Zpatofizjologicznego punktu widzenia leki te mog by
wic stosowane do leczenia cukrzycy typu 2 od chwili jej
rozpoznania, cznie ze zmian stylu ycia imetformin, jak rwnie wkolejnych stadiach algorytmu leczenia
obejmujcego insulinoterapi. Do lecznictwa wprowadza
si mieszanki analogw insuliny iGLP-1 (np. insulina
degludec iliraglutyd preparat Xaltophy, Novo-Nordisk).
Inkretynomimetyki (analogi GLP-1) ileki hamujce
katabolizm naturalnego GLP-1 (gliptyny), czyli inhibitory
enzymu DPP-IV (sitagliptyna, wildagliptyna, linagliptyna
iinne), mog wistotny sposb poprawia szans uzyskania lepszych wynikw wyrwnania metabolicznego
uosb zcukrzyc typu 2 leczonych tylko modyfikacjami
stylu ycia, atake doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi oraz uosb leczonych algorytmami insulinoterapii
skojarzonej zdoustnymi lekami przeciwcukrzycowymi
oraz wycznie insulinoterapi.
5. Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O, iwsp., Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination
with metformin and sulfonylurea therapy in type 2
diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU): arandomized
controlled trial. Diabetologia 2009, 52, 2046.
6. Buse JB, Bergenstal RM, Glass LC i wsp., Use of
twice-daily exenatide in basal insulin-treated patients
with type 2 diabetes: arandomized, controlled trial,
Annals of Internal Medicine, 2011, 154(2), 103.
7. Nauck MA, A critical analysis of the clinical use of
incretin based therapies: the benefits by for overweigh
the potential risk, Diabetes Care, 2013, 36, 2126.
8. McGill JB, Impact of incretin therapy on islet dysfunction: an underlying defect in the pathophysiology of
type 2 diabetes. Postgrad Med 2009; 121: 46-58.
9. Riddle MC, Forst T, Aronson R iwsp., Adding Once-Daily Lixisenatide for Type 2 Diabetes Inadequately
Controlled With Newly Initiated and Continuosly
Titrated Bazal Insulin Glargine A24-week, randomized, placebo-controlled study (Get-Goal-Duo), Diabetes Care 2013, 36, 2497.
10. Visball T, Rosenstock J, Yki-Jarvinen H iwsp., Efficacy and safety of sitagliptin when added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes, Diabetes
Obes Metab, 2010, 12, 167.
11. Fonseca V, Schweizer A, Albrecht D iwsp., Addition
of vildagliptin to insulin improves glycaemic control
in type 2 diabetes, Diabetologia, 2007, 50, 1148.
12. Yki-Jarvinen H, Rosenstock J, Duran-Garcia S
iwsp., Effects of adding linagliptin to basal insulin
regimen for inadequately controlled type 2 diabetes:
a52-week, randomized, double-blind study, Diabetes
Care, 2013, 36, 3875.
13. Rosenstock J, Rendell MS, Gross JL i wsp., Alogliptin added to insulin therapy in patients with type
2 diabetes reduces HbA1C without causing weight
gain or increased hypoglycemia, Diabetes Obes Metab, 2009, 11, 1145.
PIMIENNICTWO
1. Drucker DJ, The biology of incretin hormones, Cell
Metabolism, 2006, 3, 153.
2. Holst JJ, Gromada J, Role of incretin hormones in the
regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans, American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism, 2004, 287, E199-206.
3. Czech A, Miejsce inkretynomimetykw i lekw
zwiekszajcych stenie inkretyn wleczeniu cukrzycy typu 2. Przew Lek 2009, 2, 48-54.
4. Lavine JA, AHie AD, Gastrointestinal hormones and
the regulation of -cell mass, Annals of the NY Academy of Sciences, 2010, 1212, 41.
Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1
www.medycyna-metaboliczna.pl
37
Obnienie glukotoksycznoci.
Zmniejszenie relacji glikemii prandialnej do glikemii na czczo.
Redukcja otyoci.
Niskie ryzyko hipoglikemii.
Obnienie glikemii prandialnej.
38
II.
WSPCZESNE PREPARATY INSULINY
IJEJ ANALOGW
INNOVATIVE INSULIN PREPARATIONS
AND THEIR ANALOGUES
Wytwarzanie terapeutycznych preparatw insulin ma na celu uzyskiwanie rnych ich farmakokinetycznych waciwoci. Umoliwia to lepsze przystosowywanie przebiegu dziaania wstrzykiwanej podskrnie insuliny lub jej analogw
do zasadniczego celu leczenia, ktrym jest skuteczne ibezpieczne odtwarzanie fizjologicznej regulacji wydzielania
idziaania insuliny.
Wprowadzanie do lecznictwa rnych preparatw insuliny ma ju za sob ponad 90 lat historii.
Zupenie nowe moliwoci iperspektywy tworzenia fizjologicznie dziaajcych odmian preparatw insuliny wprowadzia moliwo biotechnologicznego uzyskiwania insuliny ludzkiej iprzede wszystkim jej analogw.
Problematyk powysz przedstawia cz II.
wieprzowych oraz jej oczyszczanie iwytwarzanie preparatw insuliny do wstrzykiwania za pomoc strzykawek,
ju si zakoczy.
Okres drugi opiera si na biotechnologicznej metodzie
uzyskiwania insuliny ostrukturze insuliny ludzkiej lub
jej analogw. Wszczepienie odpowiednich genw insuliny do genomu bakterii paeczki okrnicy (Escherichia
coli) lub drody piekarskich (Sacharomyes cerevisiae)
umoliwia produkowanie insuliny przez te mikroorganizmy. Insulin izoluje si zpynw stanowicych podoe
hodowli iprzetwarza na preparaty insuliny lub preparaty
jej analogw (ryc. 1).
Produkuje si preparaty biotechnologicznej insuliny
ludzkiej wroztworze (preparaty krtkodziaajce) lub te
wpoczeniu zprotamin-NPH (preparaty oporednio
przeduonym okresie wchaniania idziaania), oraz ich
dwuszczytowe mieszanki.
S one zazwyczaj umieszczane wpenach do bezporedniego wstrzykiwania (1, 2, 3).
Moliwo wikszego wyboru preparatw obardzo
rnych cechach farmakokinetycznych dostarcza wytwarzanie odpowiednich grup analogw insuliny (od bardzo
szybkich do bardzo powolnych). Wykazuj one dziaanie
takie samo jak insulina ludzka ale ornie rozoonej
wczasie dynamice hipoglikemizujcego dziaania. Uatwia to prowadzenie intensywnej insulinoterapii. (tab.1)
Ztego powodu wytwarzanie analogw insuliny stao si bardziej aktywnym, anieli stosowanie insuliny
40
Tab. 1. Farmakokinetyczna charakterystyka rnych rodzajw preparatw insuliny ludzkiej i jej analogw; szybko, moment
szczytu i okres cakowity dziaania.
Dziaanie
Rodzaj insuliny
Szybko i krtkodziaajce
analog
insulina Lispro (Humalog)
analog
insulina Aspart (NovoRapid)
analog
insulina Glulizyna (Apidra)
Krtkodziaajce (regularne lub krystaliczne)
Biotechnologiczne insuliny ludzkie
w roztworze R
Polhumin R
Gensulin R
Actrapid R
Humulin R
Insuman R
Porednio dugodziaajce
NPH - insulina izofanowa (Neutral Protamine
Hagedorn),
Polhumin N
Gensulin N
Insulatard
Humulin N
Insuman Basal
Mieszanki biotechnologicznej insuliny ludzkiej NPH
+ insulina w roztworze
Polhumin Mix 2, 3, 4, 5
Gensulin M 30, 40, 50
Mixtard 30, 40, 50
Humalin M 3
Insuman Comb 25
Mieszanki analogowe
protaminowa Lispro
(75:25, 50:50)
Humalog Mix 25
Humalog Mix 50
Protaminowa Aspart
(70:30, 50:50)
NovoMix 30
NovoMix 50
Dugodziaajce analogi
Glargina (Lantus)
Detemir (Levemir)*
Degludec (Tresiba)
Glargina U300 (Toujeo)
Pegylated Lispro
(LY2605541)**
Pocztek dziaania
od momentu
podskrnego
wstrzyknicia
Moment
szczytowego
dziaania
Cakowity okres
dziaania
Wygld preparatu
5-10 min
1 godz.
3-5 godz.
przejrzysty
30 min
2-3 godz.
6-8 godz.
przejrzysty
1-3 godz.
5-8 godz.
10-16 godz.
zawiesina, mtny
30 min
1-16 godz.
mtny
10-16 godz.
mtny
szczyt podwjny
1 godz.
5-10 min
i 5-8 godz.
-4 godz.
24 godz. godz.
przejrzyste
2-4 godz.
do 40 godz
przejrzyste
* Detemir moe u niektrych pacjentw wykazywa niewielki szczyt dziaania miedzy 10 a 19 godz. po wstrzykniciu oraz dziaa krcej ni
24 godz.
** analog w III fazie bada
Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1
www.medycyna-metaboliczna.pl
41
Tab. 2. Klasyfikacja preparatw biotechnologicznej insuliny ludzkiej na podstawie okresu ich dziaania
Insuliny krtkodziaajce
(pocztek: 30-45 min; szczyt: 2-3 godz; cakowity: 6-8 godz.)
Actrapid, Gensulin R, Humulin R, Insuman R, Polhumin R
Insuliny dugodziaajce
(pocztek: 1,0-1,5 godz; szczyt: 4-8 godz; cakowity: 18-20 godz)
Gensulin N, Humulin N, Insulatard, Insuman Basal, Polhumin N, Lente lub Ultralente wieprzowa WOS
Mieszanki insulinowe
(pocztek: 30-45 min; szczyt. 2-8 godz; cakowity: 14-20 godz)
Gensulin M30, M40, M50, Humulin M3, Mixtard 30, 40, 50, Polhumin Mix 2, Mix 3, Mix 4, Mix 5
ludzkiej, odrbnym dziaem insulinoterapii. Liczba rodzajw analogw jest dua. Tylko niektre znich wprowadzono do lecznictwa; inne znajduj si wII lub III fazie
klinicznych bada.
Przegld obecnie stosowanych preparatw insuliny
ludzkiej ijej analogw podaje tab. 1.
Wtab. 2 przedstawiono farmakinetyczn charakterystyk preparatw insuliny ludzkiej.
GRUPA BIOTECHNOLOGICZNYCH
PREPARATW INSULINY LUDZKIEJ
W lecznictwie stosuje si rne preparaty insuliny
ludzkiej produkowane metod biotechnologiczn. Wytwarzaj j wprzemysowych zbiornikach odpowiednie
szczepy bakterii paeczki okrnicy lub drody piekarskich, ktrym wprowadzono do ich genotypu gen insuliny
ludzkiej. Produkuj one polipeptydy, zktrych finalnie
uzyskuje si insulin wpeni odpowiadajc pod wzgldem struktury idziaania biologicznego naturalnej insulinie ludzkiej bez domieszek lub zanieczyszcze. Ztego
wzgldu preparaty zawierajce insulin biotechnologiczn s mao antygenowe. Nie powoduj znaczcego powstawania przeciwcia przeciwinsulinowych, alergiczne
odczyny wmiejscu wstrzyknicia s wyjtkowo rzadkie.
Czsteczki insuliny wykazuj skonno do agregacji, tworz np. 6-czsteczkowe aglomeraty heksamery.
W tkance podskrnej, po wstrzykniciu preparatu insuliny, dochodzi do rozpadu heksamerw do dimerw
iwkocu do uwolnienia monomerw insuliny. Przez
cian naczy wosowatych wchaniaj si gwnie monomery. Cakowity czas dziaania insuliny zaley od
szybkoci jej wchaniania zmiejsca wstrzyknicia.
Na wchanianie insuliny ztkanki podskrnej ma wpyw
wiele dodatkowych czynnikw, midzy innymi: specjalna kompozycja preparatu, miejsce wstrzyknicia (udo,
rami), rnice osobnicze pacjentw i rne czynniki
fizjologiczne, np. temperatura ciaa, wysiek fizyczny (1).
Insulina jest metabolizowana wwtrobie inerkach.
Okres poowicznej eliminacji (t1/2) insuliny wsurowicy
krwi wynosi kilka minut.
42
Ryc. 2.
Ryc. 2. Insulinoterapia za pomoc dwufazowych mieszanek rycina przedstawia przykadowe decyzje przy wczeniejszym
stosowaniu przed niadaniem i przed kolacj wstrzyknicia mieszanki 30/70.
rozwa
hiperglikemia
w porze poobiedniej
rozwa
Wprowadzenie mieszanek
o innych proporcjach
ni 30/70
Wprowadzenie dodatkowego
wstrzyknicia insuliny krtko
dziaajcej w porze obiadu
PIMIENNICTWO
1. Borgogno CA, Zimman B, Insulins: past, present and
future, Endocrinol Metab Clin North Am, 2012, 41, 1.
2. Gualandi Signorini AM, Giorgi G, Insulin formulations
areview, Eur Res Med Pharmacol Sci, 2001, 5, 73.
3. Binder C, Loritzen T, Faber O, iwsp., Insulin pharmacokinetics, Diabetes Care 1984, 7, 188.
4. Umpierrez GE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, American Diabetes Association, Alexandria, Virg, USA, 2014.
5. Monami M, Marchionni N, Mannucci E, Long-acting
insulin analogues versus NPH human insulin in type
2 diabetes: ameta-analysis. Diabetes Res Pract 2008,
81, 184.
6. Tato J, Czech A, Bernas M, Diabetologia kliniczna,
Wyd. Lekarskie PZWL, Warszawa, 2008.
43
Ryc. 1. Modyfikacje strukturalne insuliny wystpujce wniektrych analogach insuliny. Insulina lispro rni si od insuliny ludzkiej
Ryc.
w niektrych
analogach
insuliny
zamian proliny
na 1.
lizyn Modyfikacje
wpozycji 28 strukturalne
oraz lizyny nainsuliny
prolin wystpujce
wpozycji 29 acucha
B insuliny.
Wprzypadku
insuliny aspart modyfikacja
(pene
podpisy
rycin s na wpozycji
pycie razem
z tekstem)B insuliny ludzkiej. Wglulizynie modyfikacja polega na
polega na zamianie proliny
na kwas
asparaginowy
28 acucha
zamianie asparaginy na lizyn wpozycji 3 acucha B insuliny ludzkiej oraz lizyny na glutamin wpozycji 29. Glargina rni si od
insuliny ludzkiej tym, e asparagin w pozycji A21 zastpiono glicyn oraz dodano 2 czsteczki argininy do koca C acucha B.
Czsteczka insuliny detemir zostaa tak zmodyfikowana, aby po wchoniciu wiza si zalbumin osocza usunicie treoniny zpozycji
30 acucha B insuliny ludzkiej iprzyczenie do lizyny wpozycji B29 14-wglowego kwasu tuszczowego (kwas mirystynowy).
S
S
Gly
A1
Gly
Ile
Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser lle Cys Ser Leu Tyr Glu Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
S
B1
Kwas mirystynowy
29
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr
Lys
44
acuch - B
Asp
Glu
do nich: trudnoci wuzyskiwaniu profilw insulinemii naladujcych ich fizjologiczny charakter, dua zmienno
wdziaaniu - zarwno osobnicza jak imidzyosobnicza,
zwikszone ryzyko hipoglikemii, zwikszanie masy tkanki tuszczowej, zbyt maa moliwo adaptacji dawek na
podstawie samokontroli (4). Ztych powodw wytworzono
analogi insuliny, ktre mog zmniejsza powyej wymienione wady ludzkiej insuliny podawanej we wstrzykniciach podskrnych.
Jak wiadomo wcelu wytworzenia analogw stosuje si
bioinynieryjne metody rekombinacji DNA genu insuliny, ktre umoliwiaj dokonywanie strukturalnych zmian
w czsteczce insuliny, jak wymiana lub przestawienie
aminokwasw wacuchach czsteczki insuliny, dodanie
aminokwasw lub innych czsteczek jako dodatkowych
acuchw.
Tego rodzaju zmiany strukturalne powoduj rnice
w agregacji czsteczek i w konsekwencji w szybkoci
wchaniania monomerw analogw. Powoduje to korzystne zpunktu widzenia leczenia zmiany farmakokinetyczne.
Natomiast po wchoniciu do krwi ztkanki podskrnej
analogi insuliny nie wykazuj zmian wprocesie przyczania si do receptorw insulinowych komrek oraz wsygnalizacji poreceptorowej iwe waciwociach antygenowych wporwnaniu znaturaln insulin ludzk.
Na zasadzie rnic wdyfuzji iabsorpcji ztkanki podskrnej dzieli si analogi na bardzo szybkie (znajdujce
si wIII fazie bada klinicznych), szybkie (posikowe)
oraz powolne (dziaanie ok. 24 godz.) ibardzo powolne
(dziaanie do 40 godz.).
Pocztek
0,5-1,0
Profil dziaania
Szczyt
2,0-3,0
0-15 min
10-15 min
0,5-2,0 godz
1,0-2,0 godz
3,0-4,0 godz
3,0-4,0 godz
Apidra
0-15 min
0,5-2,0 godz
3,0-4,0 godz
Preparat
Czas
6,0-8,0
45
Nazwy analogw wskazuj na rodzaj zmian wczsteczce, np. okrelenie Lis-Pro znaczy przeoenie lizyny na
miejsce proliny, Aspart to wskazanie na doczenie kwasu
asparaginowego. Nazwa Glulizyna to wskazanie na zmiany dotyczce kwasu glutaminowego ilizyny, Glargina to
skojarzenie zmian dotyczcych glicyny iargininy.
Analog Lis-Pro (Humalog, Lilly)
Spord rnych analogw wlecznictwie oferowany jest
analog ludzkiej insuliny Lis (B 28) Pro (B 29). Rni
si on od ludzkiej insuliny tym, e wpozycji 28 acucha
B ma podstawion lizyn zamiast proliny awpozycji 29
acucha B ma prolin zamiast lizyny (zamiana sekwencji
Humalog). Dziki tej manipulacji wystpuje on wroztworach wpostaci monomerycznej, nie ma tak jak insulina
tendencji do polimeryzacji we fiolce iwtkance podskrnej.
Mae czsteczki bardzo szybko wchaniaj si ztkanki podskrnej do krwi. Pocztek hipoglikemizujcego dziaania
pojawia si ju po 5-10 min. od wstrzyknicia, pomidzy
40 a60 minut osiga on szczytowe dziaanie, acakowity czas dziaania po podaniu podskrnym wynosi 3-4 godziny. Przy zastosowaniu Humalogu bezporednio przed
posikiem, szczyt aktywnoci preparatu pokrywa si wic
ze szczytem narastania glikemii poposikowej. Eliminuje
to dotychczasow potrzeb podawania insuliny 30 minut
przed posikiem ipoprawia komfort leczenia. Zmniejsza
si te ryzyko pnej midzyposikowej hipoglikemii wrazie np. spoycia niewystarczajcego posiku. Umoliwia
take wrazie potrzeby pominicie posiku wraz zdecyzj
nie wstrzykiwania Humalogu. Analog Lis (B28) Pro (B29)
czyli Humalog skuteczniej take obnia prandialne zwyki glikemii, anieli klasyczna insulina. Pozwala to take
na ewentualne dostrzyknicie Humalogu wrazie przyjcia
dodatkowych posikw. Ze wzgldu na szybkie dziaanie
po podaniu podskrnym wstrzyknicia te wykonuje sie zazwyczaj 0-15 minut przed posikiem, awprzypadku niskiej
glikemii przedposikowej - nawet wczasie posiku. Po podaniu doylnym okres ptrwania Humalogu jest taki sam
jak okres insuliny krtkodziaajcej (5-6 min) (5).
Humalog umoliwia naladowanie fizjologicznego
rytmu posikowego wydzielania insuliny przez komrki
wysp trzustki. Stwierdzenie to potwierdzaj liczne badania
kliniczne. Krtki okres dziaaniu Humalogu wduym stopniu chroni przed hipoglikemi midzyposikow, zwaszcza wczasie wysiku fizycznego iwnocy. Naley podkreli, e wrazie przedawkowania lub nie przyjcia posiku,
ryzyko hipoglikemii jest takie samo jak przy stosowaniu
zwykej insuliny. Zagroenie to trwa jednak duo krcej.
W intensywnej insulinoterapii prowadzonej insulin
klasyczn lub Humalogiem nie zauwaono istotnej rnicy we wpywie na wskaniki kontroli glikemii (np. HbA1C),
jednak w grupie leczonej insulin LysPro wystpowao
znacznie mniej objawowych ibezobjawowych epizodw
hipoglikemii.
Insulina B28Aspart (NovoRapid, Novo-Nordisk)
46
Innym porwnywalnym szybkim analogiem insuliny jest insulina B28 Aspart uzyskana w laboratoriach
Novo-Nordisk.
Insulina B28Aspart jest take szybko dziaajcym analogiem insuliny ludzkiej wytworzonym metod biotechnologii,
wktrym prolin wpozycji 28 acucha B czsteczki insuliny zastpiono kwasem asparaginowym. Modyfikacja czsteczki insuliny ludzkiej wpozycji 28 acucha B zmniejsza
tendencj pojedynczych czsteczek insuliny B28Aspart do
czenia si wdimery iheksamery, co znacznie przyspiesza
jej wchanianie ztkanki podskrnej. Maksymalne stenie
insuliny we krwi stwierdza si ju po 40-60 min. od chwili
podskrnego wstrzyknicia. Sia dziaania hipoglikemizujcego insuliny B28Aspart jest porwnywalna zdziaaniem
insuliny ludzkiej wroztworze, ale dziaanie to wystpuje
szybciej itrwa krcej. Pocztek dziaania hipoglikemizujcego stwierdza si po 10-20 min. maksymalny efekt wystpuje
po 1-3 h., acakowity czas dziaania wynosi 3-5 h.
Insulina B28Aspart jest wskazana do leczenia cukrzycy metod wielokrotnych wstrzykni, w przypadkach
ochwiejnym przebiegu. Algorytm przewiduje poranne jej
wstrzyknicia wraz zanalogiem insuliny izofanowej; podobnie naley postpi wieczorem, podajc na noc insulin
izofanow lub te insulin izofanow ianalog. Podanie
analogu insuliny B28Aspart zmniejsza poposikow hiperglikemi wwikszym stopniu ni roztwr insuliny ludzkiej
podawany na 30 min przed posikiem. Analog ten dostpny
jest pod nazw NovoRapid (wkady do wstrzykiwaczy po3
ml; 1 ml zawiera 100 j.m. analogu insuliny).
Insulina Glulisine (Apidra- Sanofi-Aventis)
Insulina Glulisine (Apidra) jest trzecim szybko dziaajcym analogiem insuliny ludzkiej uzyskanym metod
rekombinacji DNA, w ktrym asparagina w pozycji 3
acucha B insuliny zastpiona jest przez lizyn oraz lizyna wpozycji 29 acucha B zastpiona jest przez kwas
glutaminowy.
Cechuje si on szybk absorpcj ztkanki podskrnej,
szybko powstajcym iwyszym pikiem stenia we krwi
oraz krtszym okresem dziaaniu wporwnaniu zinsulin
ludzk. Farmakodynamika analogu insuliny glulisine jest
podobna do innych szybkich analogw (8).
Rwnie skuteczno hipoglikemizujca oraz bezpieczestwo stosowania analogu glulisina s porwnywalne
zszybko dziaajcymi analogami innych producentw.
PODSUMOWANIE
Co realnie lepszego wnosz szybkie analogi do lecznictwa cukrzycy?
1. Z uwagi na szybkie wchanianie, szybkie analogi
mona wstrzykiwa bezporednio przed posikiem,
poniewa dziaanie jest szybkie iwydatne wczasie
hiperglikemii posikowej. Nie jest potrzebne stosowanie odstpu okresu 30-45 min. midzy wstrzykniciem
apocztkiem posiku, jak to jest przy klasycznej insulinie. Zdrugiej strony po wstrzykniciu szybkiego
analogu pacjent musi od razu je aby unikn ewentualnej hiperglikemii.
2. Wskutek krtkiego okresu dziaania, jeli liczba
wstrzykni jest mniejsza od 4 aliczba posikw wynosi
5-6, mog wystpowa zwyki glikemii w4-5 godz. po
wstrzykniciu, awic przed kolejnym posikiem. Konieczne jest wtakich sytuacjach czste wstrzykiwanie
szybkiego analogu np. 5-6 razy dziennie przed posikami atake zapewnienie podstawowej insulinemii przez
wstrzykiwanie wolnodziaajcego analogu insuliny wieczorem (ewentualnie rano).
3. Zuwagi, e midzyposikowe stenie szybkiego analogu we krwi jest niskie, niekiedy trzeba wyeliminowa dodatkowe posiki (zakski) midzy posikami
gwnymi.
4. Wskutek cechy jak wpkt. 3 stosowanie szybkiego analogu wpostaci algorytmu 4-5 wstrzykni moe take
zmniejsza liczb hipoglikemii.
5. Trzeba stwierdzi take, e stosowanie szybkiego analogu insuliny nie prowadzio wwikszoci prac porwnujcych jego dziaanie zleczeniem klasyczn insulin
wwielokrotnych wstrzykniciach do znaczcego obnienia odsetka HbA1C.
PIMIENNICTWO
1. Bolli GB, The pharmacokinetic basis of insulintherapy, Diab Res Clin Pract 1989, 6, 53.
2. Mithal A, Jevalikar G, Shah P, Insulin Therapy, Current Concepts, Jaypee Brothers Medical Publishers,
New Delhi, 2014.
3. Hermansen K, Fontaine P, Kukolja KK iwsp.: Insulin
analogues (insulin detemir and insulin aspart) versus
traditional human insulin (NPH insulin and regular
human insulin) in basal-bolus therapy for patients
with type 1 diabetes, Diabetologia 2004, 47, 622.
4. Mogensen CE, Pharmacotherapy of Diabetes: New
Developments, Springer Science and Bisiness, New
York, 2007, rozdz. Insulin and New Insulin Analogues
with Focus on Type 2 Diabetes, S. Madsbud.
5. Umparrez GE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, American Diabetes Association, Alexandria, Virg (USA), 2014.
6. Mannucci E, Monami M, Marchionni N: Short-acting
insulin analogues vs. regular human insulin in type
2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Obes. Metab.,
2009; 11: 53-9.
7. Ry P., Pankiewicz O., Lach K. iwsp.: Efficacy and
safety comparison of rapid-acting insulin aspart and
regular human in the treatment of type 1 and type 2
diabetes mellitus: asystematic review. Diabetes Metab. 2011, 37, 190.
8. Rave K, Klein O, Frick AD, Becker RH: Advantage
of premeal-injected insulin glulisine compared with
regular human insulin in subjects with type 1 diabetes.
Diabetes Care, 2006, 29(8), 1812.
9. Andersen G, Alluis B, Meiffren G iwsp., Ultrarapid
BioChaperone insulin Lispro (BC-Lis): linear dose
response and faster absorption than insulin Lispro
(LIS), 51-st Annual Meeting EASD, Stockholm 2015,
OP931, www.easdvirtualmeeting.org.
47
Ryc.
1. Charakterystyka
struktury wolnodziaajcych
analogw insuliny:
a glargina,
b adetemir,
c degludec,
d peglispro.
Ryc.
1.
Charakterystyka
struktury wolnodziaajcych
analogw
insuliny:
glargina,
b detemir,
Wpkt. e przedstawiono wpywajce na szybko wchaniania rnice wwielkoci aglomeratw czsteczek glarginy, powstajcych
c degludec,
d - peglispro(pene
podpisy rycin s na pycie razem z tekstem)
wtkance podskrnej
po wstrzykniciu
preparatu U300 iU100.
Insulina naturalna
Glargina U100
Glargina - U300
48
Detemir
Degludec
Struktura
czsteczki
zamiana asparaginy
zpozycji A21 na
glicyn oraz dodanie
2 czsteczek argininy
wpozycji B30
Mechanizm
dziaania
Precypitacja
czenie si
wkwanym pH tkanki zalbuminami tkanki
podskrnej
podskrnej iosocza
krwi
Ryzyko
hipoglikemii
Ryzyko nocnej
hipoglikemii
Mono
mieszania
zkrtkodziaajc
insulin
Mono
mieszania
zagonist
receptora GLP-1
Pocztek dziaania
w godz.
Okres dziaania
wgodz.
niskie
usunicie treoniny
wpozycji B30
idodanie kwasu
myrystynowego do
lizyny wpozycji B29
Peglispro
LY2605541
U300 glargina
jak glargina U100
Hydrodynamiczne
zwikszanie
kompleksw
insulina -PEG
Tworzenie wtkance
podskrnej czstek
omniejszej
powierzchni anieli
glargina U100
niskie
usunicie treoniny
w pozycji B30 oraz
dodanie czsteczki
16 wglowego
dwuacylowego
acucha kwasu
tuszczowego w
pozycji B29 do lizyny
za porednictwem
kwasu
glutaminowego
Tworzenie
wieloheksamerowych
acuchw w tkance
podskrnej i czenie
si z albuminami
osocza krwi
niskie
niskie
niskie
niskie
niskie
bardzo niskie
niskie
niskie
nie
tak
tak
nie okrelono
nie okrelono
tak
tak
tak
nie okrelono
nie okrelono
0,5 - 2,0
0,5 - 2,0
1,0 3,0
1,0 3,0
ok. 24
ok. 20
ok. 42
ok. 36
ok. 36
Ryc. 2. Heksamer zoony z 6 czsteczek insuliny. Insulina wykazuje tendencj do polimeryzacji w tkance podskrnej, tworzy
kompleksy zoone z czsteczek heksamery. Opnia to proces wchaniania insuliny. Wszystkie dugodziaajce analogi insuliny
tworz po wstrzykniciu w
tkance
podskrnej
spolimeryzowane
czsteczki
o powolnym
uwalnianiu
z nich pojedynczych czsteczek
Ryc.
2.
Heksamer
zoony
z 6 czsteczek insuliny.
Insulina wykazuje
tendencj
do polimeryzacji
w tkance podskrnej, tworzy kompleksy zoone z czsteczek heksamery.
do krwi.
Opnia to proces wchaniania insuliny (pene podpisy rycin s na pycie razem z tekstem)
Czsteczka 4
Czsteczka 3
Czsteczka 5
Czsteczka 2
Czsteczka 6
Czsteczka 1
49
Drugi rodzaj insulinemii ma charakter reaktywny zwyki insulinemii pojawiaj si w odpowiedzi na posikowe
zwyki glikemii.
Bazalna faza wydzielania insuliny suy gwnie do hamowania wtrobowej produkcji glukozy (noc), natomiast faza
reaktywna wydzielania insuliny normalizuje poposikowe
zwyki glikemii (4).
Jakie cechy powinien mie analog do wytwarzania insulinemii bazalnej?
Oto ich charakterystyka:
-- wyduony, rwnomierny (bez szczytu) farmakodynamiczny profil dziaania, trwajcy co najmniej 24 godz.,
-- moliwo takiego ustalenia wieczornej dawki, ktra
wbezpieczny sposb wcigu nocy umoliwia uzyskanie porannej glikemii na poziomie < 130 mg/dl,
-- niskie ryzyko poinsulinowej hipoglikemii,
-- bardzo niewielkie ryzyko zwikszania masy ciaa lub
moliwo jej zmniejszenia,
-- nieobecno ubocznego, niekorzystnego wpywu na
ukad krenia, nie zwikszanie ryzyka nowotworw
zoliwych,
-- dobra tolerancja zarwno wcukrzycy typu 1 jak i2 (5, 6).
50
Ryc. 3.
2 krotne wstrzykiwanie glarginy w czasie doby moe powodowa kumulacj jej aktywnoci
doba
doba
- 1,5 doby
przeduenie dziaania do ok. 16-20 godz. Jest ono nieznacznie podwyszone midzy 6 a10 godz. po podskrnym
podaniu detemiru. Preparaty detemiru dziaaj zmniejsz
zmiennoci osobnicz imidzyosobnicz wporwnaniu
zinsulin NPH. Dotyczy to szczeglnie obniania poziomu glikemii na czczo po wieczornym podaniu tego analogu oraz zmniejszenia ryzyka hipoglikemii. Ze wzgldu
na mniejszy ni 24 godz. okres dziaania detemiru czsto
wskazane jest jego podskrne wstrzykiwanie 2 razy na
dob (16, 17) (tab. 2).
Skuteczno i bezpieczestwo detemiru okrelono
wwielu badaniach duych populacji chorych na cukrzyc
typu 1 itake typu 2. Podawanie 1-2 razy na dob detemiru daje podobne terapeutyczne (poziom HbA1C) wyniki
jak glargina. Jednak do tego celu potrzebne byy rednio
o30% wysze dawki detemiru oraz 2-krotne podawanie
wcigu doby u55% badanych pacjentw. Przy stosowaniu 1 wstrzyknicia detemiru lub 1 wstrzyknicia na dob
glarginy poziom wyrwnania cukrzycy (HbA1C) by lepszy
51
52
przy mniejszych dawkach anieli wczasie leczenia glargin. Analogicznie glikemia na czczo przy leczeniu degludec
bya nisza anieli przy stosowaniu glarginy.
Ryzyko hipoglikemii wcukrzycy typu 1 leczonej analogiem degludec
Wmetaanalizach porwnujcych oglne ryzyko hipoglikemii przy leczeniu analogiem degludec oraz przy
stosowaniu glarginy stwierdzono, e byo ono nieco wysze przy leczeniu insulin degludec (53,93 versus 49,83
pacjentolat). Rnice te nie byy jednak istotne statystycznie. Zwikszenie ryzyka hipoglikemii byo nieco
wiksze wgrupie leczonej degludec wcigu pierwszych
4 tygodni leczenia oraz w cigu dnia; zaleao to od
wikszego zredukowania dawki glarginy wporwnaniu
zdegludec (25, 26).
Po wyrwnawczym ustaleniu dawek rnice wryzyku
hipoglikemii zniky.
Ryzyko hipoglikemii uosb zcukrzyc typu 2 leczonych
analogiem degludec
Analizy meta-analityczne wykazay, e cakowita ilo
hipoglikemii oraz hipoglikemii nocnych bya wgrupie osb
z cukrzyc typu 2 leczonych insulin degludec istotnie
mniejsza anieli wgrupie otrzymujcych glargin (29).
Wbadaniach porwnawczych oceniano take poziom
satysfakcji zleczenia analogiem degludec wporwnaniu
zglargin. Wgrupie pacjentw, uktrych przy leczeniu
standardowym wystpowao wysokie ryzyko hipoglikemii
izmniejszyo si po zastosowaniu degludec poziom satysfakcji zleczenia istotnie poprawi si.
Wpyw analogu degludec na ryzyko chorb
sercowo-naczyniowych
W 16 badaniach klinicznych obejmujcych 8918
pacjentw leczonych degludec lub degludecAsp u80
pojawiy si tzw. wiksze uboczne sercowo-naczyniowe incydenty (Major Adverse Cardiovascular Events
MACE).
Wgrupie porwnawczej otrzymujcych glargin byo
takich incydentw 27. Jest to 1,48 incydentw na 100
pacjentolat wgrupie degludec i1,44 incydentw na 100
pacjentolat wgrupie otrzymujcych glargin. Spostrzeenia te nie wstrzymay rejestracji degludec wwielu krajach
wiata, szczeglnie wEuropie.
Wcelu wyjanienia tego problemu podjto specjalne
kliniczne badania DEVOTE.
Stosowanie degludec wbiecej praktyce klinicznej
Degludec zarejestrowano do leczenia pacjentw wwieku powyej 18 lat, take uosb starszych badania dotyczce dzieci imodziey nie zostay dotd opublikowane.
Analog degludec stosuje si jako:
1, najczciej wieczorne wstrzyknicie podskrne wykonywane niezalenie od spoycia posiku do wytworzenia odpowiedniego bazalnego stenia insuliny. Moe
to by postpowanie dotyczce wycznie degludec albo
degludecAsp lub degludecLira. Czsto podawanie tego
53
54
PIMIENNICTWO
1. Owens DR, Insulin preparations with prolonged effect. Diabetes Technol Ther 2011, 13 (Supl 1), S5-S14.
2. Owens DR, Matfin G, Monnier L, Basal insulin analogues in the management of diabetes mellitus: what
progress have we made? Diabetes Metab Res Rev
2014, 30(2), 104-119.
3. Umpierrez GE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, American Diabetes Association, Alexandria, Virg (USA), 2014.
4. Heise T, Pieber TR, Towards peakless, reproducible
and long-acting insulins. An assessment of the basal
analogues based on isoglycaemic clamp studies. Diabetes Obes Metab 2007, 9(5), 648-659.
5. Monami M, Marchionni N, Mannucci E: Long-acting
insulin analogues vs. NPH human insulin in type
1 diabetes. A meta-analysis. Diabetes Obes Metab.
2009, 11(4), 372.
6. Horvath K, Jeitler K, Berghold A, iwsp.: Long-acting
insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane
Database Syst Rev 2007, (2), CD005613.
7. Kuerzel GU, Shukla U, Scholtz HE iwsp., Biotransformation of insulin glargine after subcutaneous injection in healthy subjects. Curr Med Res Opin 2003,
19(1), 34.
8. Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR iwsp., Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012, 367, 319.
9. Bolli GB, Owens DR, Insulin glargine. Lancet 2000,
356 (9228) 443.
10. Bazzano LA, Lee LJ, Shi L iwsp., Safety and efficacy
of glargine compared with NPH insulin for the treatment of type 2 diabetes: ameta-analysis of randomized controlled trials. Diabet Med 2008, 25, 924.
11. Rossetti P, Ampudia-Blasco FJ, Ascaso JF, Old and
new basal insulin formulations understanding pharmacodynamics is still relevant in clinical practice. Diabetes Obes Metab 2014, Jan 8, (Epub ahead of print).
12. Rosenstock J, Dailey G, Massi-Benedetti M i wsp.,
Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine:
ameta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care,
2005, 28(4), 950.
13. Monnier L, Colette C, Owens D, Basal insulin analogs: from pathophysiology to therapy. What we see,
know, and try to comprehend? Diabetes Metab 2013,
39(6), 468.
14. Havelund S, Plum A, Ribel U, The mechanisms of protraction of insulin detemir, along-acting, acylated analog
of human insulin. Pharm Res 2004, 21(8), 1498-1504.
15. Owens DR, Bolli GB, Beyond the era of NPH insulin-long-acting insulin analogs: chemistry, comparati-
55
56
III.
CELE, WSKAZANIA I ALGORYTMY
INSULINOTERAPII
AIMS, INDICATIONS AND
ALGORHYTHMS OF INSULINTHERAPY
Cele insulinoterapii staj si coraz bardziej zblione do postulatw osigania prawie normoglikemii i profilaktyki
powika cukrzycy. Ustanawia si je obecnie w sposb personalistyczny. Rozszerza si w ten sposb zakres wskaza do
insulinoterapii. Zmiany tego rodzaju polepszaj rokowanie w cukrzycy. S one moliwe dziki nowym technikom oraz
take koncepcjom leczenia insulin. Znajduje to odzwierciedlenie w rnie planowanych algorytmach insulinoterapii.
Przedstawiono je w czci III.
58
podskrnej insulinoterapii, oraz stosowanie zasad samokontroli wynikw leczenia poczonej zcigym przystosowaniem dawek insuliny do potrzeb codziennego ycia.
Dokonaj to wsplnie pacjenci ilekarze wramach intensyfikacji wspczenie moliwej insulinoterapii.
Tego rodzaju leczenie jest wanym dziaaniem nie tylko
medycznym, ale take organizacyjnym iekonomicznym.
Wskazuj na to nastpujce okolicznoci:
1. Rozpoczcie leczenia insulin jest decyzj oduym
wpywie na chorego ijego rodzin atake lekarza.
Osoby zciszymi formami cukrzycy uznaj rozpoczcie insulinoterapii za wyzwolenie od zagroenia
dla ycia izdrowia, za pocztek nowego zalenego
od insuliny ycia, ale jednak zwyciskiego wstosunku do choroby. Osoby zcukrzyc typu 2, uktrych
stosowano wczeniej tylko leczenie nie-farmakologiczne lub doustne leki hipoglikemizujce uznaj
czsto propozycj insulinoterapii za wskazwk, e
doznali znacznego pogorszenie wswoim stanie zdrowia, ie staj si ztego powodu, jak to dosownie
okrelaj, niewolnikami insuliny do koca ycia.
S to 2 strony psychologicznego medalu rozpoczcia
insulinoterapii (1).
2. Do strategicznych celw leczenia cukrzycy zaliczy naley zjednej strony uwolnienie chorego od dolegliwoci izapewnienie mu lepszej jakoci ycia, azdrugiej
cige, skuteczne zapobieganie ostrym iprzewlekym
powikaniom, umoliwiajce wyduenie redniego,
oczekiwanego okresu ycia do wielkoci przecitnej,
charakteryzujcej populacj ogln, wrd ktrej yje
osoba zcukrzyc.
3. Przewaa opinia, e realizacja tych celw jest przynajmniej moliwa, jeli leczenie hipoglikemizujce wytworzy stan prawie normoglikemii. Samo pojcie
normoglikemii mona by zdefiniowa jako uzyskanie
iutrzymywanie wsystematycznej domowej samokontroli iokresowej laboratoryjnej kontroli co najmniej
90% wartoci glikemii wzakresie pola normy oraz
wartoci glikowanej hemoglobiny (HbAlc) poniej
59
angiopatii cukrzycowej, wtym szczeglnie miertelnoci zpowodu niedokrwiennej choroby serca. Ztego
wzgldu powinna by aktywnie leczona, podobnie jak
glikemia na czczo iglikemia midzyposikowa inocna.
Do tego celu mona stosowa metiglinidy lub te posikowe wstrzyknicia szybkich analogw.
2. Przezwycienie stanw pierwotnej lub wtrnej insulinoopornoci obwodowych komrek itkanek wcukrzycy typu
2 uosb znarastajc ztego powodu hiperglikemi iodpowiednimi objawami klinicznymi oznaczniejszym nasileniu, czsto skojarzonymi zotyoci brzuszn. Do uzyskania normalizacji metabolicznych zaburze wstanach
insulinoopornoci konieczne jest wytworzenie stenia
insuliny wyszego anieli fizjologiczne iwyrwnanie
wten sposb wzgldnego wstosunku do poziomu insulinoopornoci niedoboru regulacyjnego wpywu insuliny
na komrki. Opisane powyej stany (1+2) czsto wspistniej, zwaszcza wduej trwajcej cukrzycy typu 2.
3. Przygotowanie do ciy, cia - specjalny algorytm
ibardziej wymagajce kryteria wyrwnania.
4. Insulinoterapia wostrym okresie ipo przebyciu zawau
serca. Leczenie insulin wszystkich chorych zcukrzyc
wostrym okresie zawau serca oraz po przebyciu zawau polepsza dugotrwale rokowanie. Ztego powodu
okolicznoci te mona uzna za wzgldne wskazanie
do insulinoterapii.
5. Cukrzyca typu 2 w okresie wykonywania angioplastyki ttnic wiecowych ipo interwencjach
kardiochirurgicznych.
6. Wybr insulinoterapii wynikajcy z yczenia osoby
leczonej (3).
Szczeglne okolicznoci terapeutyczne wcukrzycy typu 2.
Leczenie insulin naley take rozway uosb zcukrzyc typu 2, uktrych poziom HbA1C przekracza 7%,
przy wtrnej nieskutecznoci lekw doustnych. Wedug
uzgodnionego stanowiska American Diabetes Association
(ADA) iEuropean Association for the Study of Diabetes
(EASD) warto HbA1C 7% wymaga intensyfikacji leczenia cukrzycy, tak by zosta osignity cel - HbA1C <
7% (9) (tab. 1).
Tab. 1. Wartoci glikemii jako podane kryteria jakoci leczenia hipoglikemizujcego zalecane w USA oraz przez midzynarodowe
organizacje - badania analityczne i samokontrolne (glukometria).
Parametr metaboliczny
HbA1C
ADA (American
ACE (American College
EASD (European
Diabetes Association)
of Endocrinology)
Diabetes Policy Group)
2010
2009
2009
< 7,0%
< 6,5%
< 6,5%
Glikemia:
na czczo
i przed posikiem
2 godz. po posiku (od
rozpoczcia spoywania posiku)
70 -130 mg/dl
< 110 mg/dl
< 110 mg/dl
(3,9 - 7,2 mmol/l)
(6,1 mmol/l)
(6,1 mmol/l)
X
< 180mg/dl* )
< 140 mg/dl
< 135 mg/dl
(10,0 mmol/l)
(7,7 mmol/l)
(7,5 mmol/l)
*) Odnosi si take do badania samokontrolnego glikemii,
*X) Odnosi si do glikemii maksymalnej po posiku, 1-2 godz. od rozpoczcia spoywania posiku.
60
IDF International
Diabetes Federation
2009
6,5%
< 110 mg/dl
( 6,1 mmol/l)
< 135 mg/dl)
(7,5 mmol/l)
czas nieprogresywnego charakteru patogenezy. Leczenie powinno zwiksza t podgrup chorych, azmniejsza
podgrup progresywn. Do tego celu moe take posuy wczesne zastosowanie insulinoterapii wgrupie szybko
progresywnej cukrzycy typu 2.
Insulinoterapia okresowa
Wskazania do insulinoterapii mog mie tylko charakter
okresowy.
Istniej sytuacje kliniczne, wktrych leczenie insulin
konieczne jest tylko przez kilka lub kilkanacie dni, tygodni lub miesicy. Najczciej powodowane s przez stany
dodatkowych stresw metabolicznych (tab. 2).
Dodatkowe stresy metaboliczne
Nasilenie stresu metabolicznego niezalenie od jego
specyficznej przyczyny powoduje zwikszenie stenia hormonw przeciwregulacyjnych, tj. katecholamin,
glukagonu, glikokortykoidw, umoliwiajcych adaptacj organizmu do zwikszonego zapotrzebowania metabolicznego. Jednym z efektw metabolicznych ww.
hormonw jest zwikszenie stenia glukozy, a take
hamowanie sekrecji insuliny, gwnie pod wpywem
katecholamin.
Do najczstszych sytuacji stresowych naley zaliczy:
ostre infekcje, np. zapalenie puc, uraz mechaniczny, zabieg chirurgiczny, udar mzgu, ostry zesp wiecowy;
100
80
60
40
20
0
80
120
160
200
Edukacja pacjentw
Dieta
Aktywno fizyczna
Akarboza
Metformina
Glitazony
Pochodne sulfonylomocznika
240
Glikemia na czczo
(mg/dl)
Insulina
Krzywa Starlinga komrek beta pokazuje zaleno pomidzy rednim steniem insuliny
we krwi w czasie OGTT i poziomem glikemii na czczo u osb zdrowych,
z upoledzeniem tolerancji glukozy i cukrzycy typu 2. Charakter krzywej w przebiegu
naturalnej historii cukrzycy typu 2 ksztatuje wybr leczenia.
61
Jest to podanie:
1. obok lekw doustnych i preparatu insuliny lub jej dugodziaajcego analogu wieczorem (przed snem). Uzyskuje si wten sposb - wwyniku obnienia wtrobowej produkcji glukozy - redukcj glikemii na czczo
ijednoczenie zmniejszenie stenia wolnych kwasw
tuszczowych wsurowicy. Zalecenie to jest proste, atwe do wprowadzenia wtrybie ambulatoryjnym, ajego
przestrzegalno jest wysoka. Dotyczy powinno osb
zcukrzyc typu 2 trwajc 10-15 lat, bez otyoci izglikemi na czczo stale nisz od 250 mg/dl (tab. 3);
2. insulina wformie dwufazowej mieszanki zrnymi
proporcjami insuliny szybkodziaajcej oraz protaminowej, izofanowej albo odpowiedniej mieszanki szybkodziaajcego analogu insuliny ianalogu poczonego
izofanowo zprotamin raz dziennie rano lub te dwa
razy dziennie - rano iprzed kolacj;
3. dwufazowej mieszanki insuliny lub analogw insuliny
rano idugodziaajcej insuliny, np. insuliny protaminowej izofanowej, wieczorem;
4. dwufazowej insuliny rano iwolno dziaajcego analogu
insuliny wieczorem.
Oglne ujcie insulinoterapii wcukrzycy typu 1
Cukrzyca typu 1 zarwno wformie autoimmunologicznej jak i mitochondrialnej jest manifestacj nieodwracalnego uszkodzenia komrek ibraku wydzielania
insuliny. Ztego powodu od samego pocztku wymaga substytucyjnej insulinoterapii. Najczciej stosuje si wtym
celu algorytm insulinoterapii intensywnej (wielokrotne
wstrzyknicia analogi szybkie iwolnodziaajce) lub pintensywnej zzastosowaniem wtedy 2 lub 3 wstrzykni
dwuszczytowych mieszanek biotechnologicznej insuliny
ludzkiej wroztworze iNPH lub szybkodziaajcych analogw ianalogw zwizanych zprotamin (3, 9).
Optymalne wyrwnanie cukrzycy typu 1, od samego
pocztku pojawienia si jej objaww, za pomoc intensyfikacji insulinoterapii przyczynia si do przeduenia
okresw remisji istabilizacji profilw glikemii. Wywiera
62
dziaanie dawek pocztkowych cile si obserwuje imierzy dobowymi profilami glikemii wcelu odpowiedniej ich
korekty (miareczkowanie dawkami). Zmiany wwielkoci
dawek powinny zalee od wielkoci wczeniej stosowanej
dawki jeeli jest ona mniejsza od 10 j.m. zmiana moe
wynosi 1-2 j.m., jeli 10-20 j.m. 2-4 j.m.
Podobnie postpuje si z insulinoterapi za pomoc
pompy insulinowej. Przydatnym wtym zakresie jest system
cigego oznaczania glikemii wpynie rdtkankowym.
Szczeglnym wyborem jest wielo-wstrzykniciowy algorytm DAFNE wjego algorytmie wstrzykuje si szybki
analog posikowy ornych porach iwcodziennie zmiennej liczbie wstrzykni zalenej od niesystematycznego
stylu ycia, np. wzalenoci od rodzaju pracy przy szczegowej samokontroli glikemii (11).
Zasady insulinoterapii cukrzycy typu 2
Insulinoterapia wcukrzycy typu 2 podlega cigym ulepszeniom. Dotycz one specyficznej organizacji wukadzie
4 okresw lub krokw wstosowanych metodach leczenia.
Przydzia pacjenta do kolejnego okresu leczenia zaley od
indywidualnych cech klinicznych cukrzycy oraz szczeglnie dotychczasowych efektw terapii (4, 7, 9). Leczenie
rozpoczyna si wpierwszym okresie od zalece dotyczcych
prozdrowotnej regulacji ywienia, codziennej dawki leczniczych wysikw fizycznych oraz eliminacji wszystkich innych,
rodowiskowych wpyww odiabetogennym znaczeniu.
Cukrzyca typu 2 jest czsto skojarzona zdodatkowymi
zaburzeniami lub chorobami jak np. otyo, dyslipidemia,
nadcinienie ttnicze, stuszczenie wtroby, hiperurykemia,
przewleke infekcje. Ich obecno jest powodem, e leczenie
ma charakter wielokierunkowy. Badania STENO 2 wykazay, e takie ujcie leczenia jest bardziej skuteczne. Rwnie
badania ACCORD, ADVANCE, VADT iinne wykazay, e
wczenie zastosowane, indywidualizowane iumoliwiajce
osiganie klinicznych celw leczenie wcukrzycy typu 2
zapobiega powstawaniu powika. Stosowanie tego rodzaju
leczenia wpnym okresie nie jest ju skuteczne awprzypadku zbytniej intensyfikacji np. insulinoterapii moe powodowa zwikszone ryzyko zgonw (3, 7, 9).
Wmiar upywu czasu wcukrzycy typu 2 pojawiaj si
nowe potrzeby terapeutyczne. Ich charakter w4 okresach
przebiegu cukrzycy typu 2 przedstawiono poniej:
Prozdrowotny
Metformina
styl ycia
Skojarzenie
2-3 lekw
doustnych
Insulinoterapia
Okres 1
Okres 2
Okres 3
+
insulinoterapia
bazalna
Okres 4
+
insulinoterapia
Grupy lekw, ktre wpowyszy sposb mog by wybierane ikojarzone zinsulinoterapi s nastpujce:
1. metformina stosowana jest we wszystkich okresach
cukrzycy typu 2,
2. gliptyny, inkretyny,
3. pochodne sulfonylomocznika problem ten jest przedmiotem dyskusji,
4. pioglitazon,
5. flozyny,
6. inhibitory -glukozydy (akarboza).
Wprzypadku braku penej skutecznoci insulinoterapii
bazalnej wskojarzeniu zmetformin lub pioglitazonem
albo gliptynami lub inkretynami przechodzi si do nastpnego etapu insulinoterapii. Jest to etap dwukrotnego wcigu doby stosowania dwuszczytowych mieszanek insuliny
ludzkiej lub mieszanek analogowych.
Niewystarczajca skuteczno mieszanek staje si czsto powodem zastosowania penego algorytmu intensywnej
insulinoterapii, np. wpostaci 3 wstrzykni insuliny krtkodziaajcej lub lepiej, analogw szybkodziaajcych oraz 1
wstrzykniecia analogu dugodziaajcego. Wskazane take
moe by zastosowanie osobistej pompy insulinowej.
Kiedy rozpoczyna leczenie insulin wcukrzycy typu 2?
Odpowiednio zaplanowan insulinoterapi naley
wdroy wsytuacji, kiedy inne metody leczenia, wtym
doustne leki hipoglikemizujace nie umoliwiaj utrzymania poziomu glikemii na czczo wzakresie mniejszym od
130 mg/dl, awcigu dnia mniejszym od 160 mg/dl, przy
poziomie HbA1C mniejszym ni 7%.
Decyzje naley podejmowa bez opnienia, bez naraenia pacjenta na zwikszenie ryzyka powika (14).
Wskazuje na to wiele bada klinicznych, np. UKPDS,
DCCT iinne.
Wczesna insulinoterapia podawana czsto w formie
skojarzenia z2-3 doustnymi lekami hipoglikemizujcymi
dotyczy szczeglnie osb zdodatkowymi chorobami.
Wiele bada wskazuje, e dodanie 1 wstrzyknicia insuliny bazalnej do doustnych lekw hipoglikemizujcych
moe zapewni lepsz kontrol cukrzycy anieli stosowanie wycznie insuliny, moe te pomaga wprofilaktyce
poinsulinowej otyoci ihipoglikemii (np. skojarzenie insuliny zmetformin).
Utrzymanie dotychczasowego leczenia doustnymi lekami hipoglikemizujacymi, atake lekami inkretynowymi
lub gliptynami cznie zinsulin bazaln (NPH) lub analogiem dugodziaajcym (glargina, insulina Abasaglar, detemir, degludec), albo odpowiednimi mieszankami insuliny
lub analogw wroztworze zich poczeniami zprotamin,
moe by bardziej skuteczne anieli stosowanie wycznie
insuliny lub jej analogw (3).
Insulinoterapia wcukrzycy wtrnej
Winnych typach cukrzycy, jak cukrzyca wtrna
wskazania do insulinoterapii wynikaj zcharakteru ich
63
etiopatogenezy. Wcukrzycy wtrnej spowodowanej chorobami trzustki iuszkodzeniem ukadu wyspowego zreguy wskazana jest intensywna forma insulinoterapii.
Wcukrzycy spowodowanej efektami diabetogennymi
nadczynnoci komrek alfa trzustki (glucagonoma), nadczynnoci tarczycy, przysadki, nadnerczy, zespoem policystycznych jajnikw lub wprzebiegu somatastinoma,
pojawiaj si kliniczne formy cukrzycy ozrnicowanym charakterze. Podstawowym dziaaniem terapeutycznym jest usuniecie odpowiedniej endokrynopatii. Czsto
pojawiaj si wskazania do insulinoterapii. Wzalenoci od zmian we wskanikach metabolicznych, wtego
rodzaju wtrnej cukrzycy moe to by insulinoterapia
bazalna, insulinoterapia mieszankami insuliny lub jej
analogw itake form insulinoterapii intensywnej. Pomocne jest skojarzenie zmetformin. Wybr insulinoterapii wcukrzycy wtrnej pojawiajcej si wprzebiegu
kortykoterapii zaley od nasilenia zmian we wskanikach metabolicznych. Wskazane jest preferowanie insulinoterapii (15, 16).
W cukrzycy wtrnej zalenej od chorb wtroby
iwchorobie trzewnej, wczesne leczenie insulin przyczynia si do poprawy chorb, ktre wtrnie powoduj
objawy cukrzycy (2, 9).
Insulinoterapia wcukrzycy wokresie ciy
Szczeglne sytuacje istniej wokresie ciy ukobiet
chorych na wczeniejsz (przedciow) cukrzyc oraz
ukobiet, uktrych cukrzyca pojawia si wokresie ciy.
Wskazane jest, aby ju w okresie planowania ciy
wykona pen diagnostyk ryzyka cukrzycy lub ocen
wyrwnania ju istniejcej cukrzycy typu 1 lub typu 2.
Wprzypadku stwierdzenia nieprawidowoci wtym zakresie konieczne jest ich usunicie.
Do uzyskania specjalnie wyznaczonych kryteriw wyrwnania cukrzycy ciowej konieczne jest zastosowanie
insulinoterapii walgorytmie bazalnym lub intensywnym.
Jego skuteczno decyduje opomylnym przebiegu ciy
idobrym stanie noworodka.
PODSUMOWANIE
Leczenie cukrzycy take wwarunkach wspczesnej
wiedzy iklinicznego dowiadczenia, ma cigle charakter
objawowy lub wniektrych aspektach charakter patogenetyczny. Zasady imetody leczenia ulegaj cigym
zmianom. Dotyczy to w duej mierze insulinoterapii
cukrzycy.
Take wspczesne cele, zasady imetody leczenia cukrzycy s inne anieli nawet kilka lat temu. Ich stosowanie
powinno si opiera na zasadzie patient-centerd care,
to znaczy na opiece skupionej indywidualnie na osobie
pacjenta.
We wszystkich badaniach wskazuje si, e uzyskanie
wczesnej, ale take dugotrwaej, dobrej kontroli cukrzycy
64
PIMIENNICTWO
1. Tato J, Czech A, Bernas M, Diabetologia kliniczna,
Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2008.
2. Trait de Diabtologie, Grimaldi A (red.), Wyd. 2,
Medicine-Sciences, Flammarion, Paris, 2009.
3. Umpierrez GE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 6-wyd., American Diabetes Association, 2014, Alexandria Virg, USA, 2014.
4. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB iwsp.: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the
American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD),
Diabetologia 2012, 55, 1577.
5. Bolli GB: Physiological insulin replacement in type
1 diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol, Diabetes,
2001, 109 (supl 2), S317-332.
6. Feinglos MN, Bethel M (red.): Type 2 Diabetes Mellitus: An Evidence Based Approach to Practical Management, Humana Press, 2008.
7. Gerich JE: Mathing treatment to pathophysiology in
type 2 diabetes, Clin. Ther, 2001, 23, 646-659.
8. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. zalecenia dotyczce postpowania uchorych na cukrzyc, 2015.
9. DeFronzo RA, Ferranini E, Zimmet P, Alberti KGMM,
International Textbook of Diabetes Mellitus, Wiley-Blackwell, Oxford, 2015.
10. Szczeklik-Kumala Z, Liberalny styl ycia i leczenia
DAFNE oparty na indywidualnej edukacji i samoopieki w cukrzycy, Medycyna Metaboliczna, 2014,
VIII, 2, 17.
11. DAFNE Study Group, Training in flexible, intensive
insulin management to enable dietary freedom in people with type l diabetes: dose adjustment for normal
eating (DAFNE) randomised controlled trial. BMJ
2002, 325,746.
12. Evans M, Schumm-Draeger PM, Vora J, iwsp.: Areview of modern insulin analogue pharmacokinetic and
pharmacodynamic profiles in type 2 diabetes improvements and limitations. Diabetes Obes Metab 2011,
13, 677.
of insulin combination therapy in type 2 diabetic patients individually and in groups. Diabetes Care, 2007,
30, 1364.
15. IDF Clinical Guidelines Task Force: Global guideline for type 2 diabetes: recommendations for standard,
comprehensive and minimal care. Diab. Med. 2006,
23, 579-593.
Anomalie genw
Rodzaj leczenia
Cukrzyca typu 1
Cukrzyca typu 2
LADA
MODY-GCK (glukokinaza)
MODY-HNF-1 alfa
Cukrzyca mitochondrialna
Lipodystrofie
gen MTTLI
geny LMNA, PPARG, AGPAT2, CAV1,
BSCL2, LMNB2, AKT2
geny KCNJ11, ABCC8
nie ustalono
gen insuliny
insulina
Cukrzyca noworodkowa
(Neonatal Diabetes Mellitus)
Cukrzyca noworodkowa
dieta cukrzycowa
65
Cele leczenia
Uwolnienie chorego od
dolegliwoci
Uzyskanie
Monoterapia metformin
lub
SM lub MGT,
Inhibitor -glukozydazy, TZD
prawienormoglikemii
Kontrola czynnikw ryzyka
powika sercowonaczyniowych
Poprawa jakoci ycia
Leczenie
niefarmakologiczne
naley
kontynuowa
na wszystkich
etapach terapii
cukrzycy
Terapia skojarzona:
2 lub 3 doustne leki przeciwcukrzycowe
o odmiennym mechanizmie dziaania
Agonici receptora
GLP-1 lub gliptyny
Analogi
amyliny
POSTPOWANIE WPOCZTKOWYM
OKRESIE INSULINOTERAPII
Obejmuj one:
dokadne wywiady, ktre czsto dotycz rodziny osoby
zcukrzyc lub osb j wspierajcych,
dokadne badanie przedmiotowe zarwno wzakresie oglnointernistycznym, jak iobjaww niewyrwnania cukrzycy, majce rwnie na celu wyjanienie wpywu chorb
skojarzonych zcukrzyc oraz okolicznoci dodatkowych,
Okolicznoci kliniczno-organizacyjne
66
Natychmiastowe badanie oglnolekarskie, konsultacja diabetologiczna zmiana i uzupenienie leczenia w warunkach hospitalizacji oraz czstych,
kontrolnych wizyt ambulatoryjnych - insulinoterapia?
Natychmiastowe badanie oglnolekarskie, konsultacja diabetologiczna zmiana leczenia- insulinoterapia?, leczenie choroby dodatkowej, rozwaenie
potrzeby pilnej hospitalizacji
Jak wyej
Insulinoterapia
67
Poradnia diabetologiczna:
system planowego leczenia - indywidualny wybr
algorytmu do dugotrwaego stosowania
edukacja terapeutyczna
kontrola wskanikw metabolicznego wyrwnania
kontrola czynnikw ryzyka przewlekych powika
68
Nie
Tak
Nie
Tak
Tak
Nie
rozpoczcie
insulinoterapii
Nie
Tak
Kontynuacja leczenia
bez zmian
Tab. 3. Algorytm dotyczcy rozpoczynania i modyfikacji insulinoterapii w okresie ustalania dawkowania (Z. Szczeklik-Kumala i wsp.,
za zgod autorw, Przewodnik Lekarza, 2009, 2(110), 42-47).
leczenie naley rozpocz od podania insuliny NPH lub analogu
dugo dziaajcego przed snem w dawce 0,2-0,3 j./kg m.c.
TAK
gdy glikemia na czczo pozostaje w zakresie docelowym 70-110 mg/dl,
naley oznaczy glikemi przed obiadem, kolacj oraz snem
69
Niepokj zwizany zrozpoczciem insulinoterapii bdzie mniejszy oile pacjent zostanie dokadnie poinstruowany/przeszkolony wzakresie:
zapobiegania ileczenia hipoglikemii
zalece dietetycznych
pacjent powinien zna nazw preparatu, rozoenie
jego dziaania wczasie, wiedzie, kiedy powstaje ryzyko wystpienia hipoglikemii ikiedy preparat przestaje dziaa, ustali zlekarzem sposb przechowywania
(temp. 4-8C, okres wanoci) inoszenia preparatw
ze sob cznie zpenem (ryzyko uszkodze).
70
Powysza zasada jest zreguy modyfikowana zgodnie zindywidualnymi cechami ipotrzebami pacjenta. Na zasadzie
przedposikowych samokontrolnych oznacze glikemii sam
pacjent moe zmienia wielko prandialnych dawek insuliny.
Na og ze wzgldu na bezpieczestwo, zmiany nie powinny
by wiksze ni 10-20% cakowitej wielkoci dawki.
Ustalanie dawki insuliny midzyposikowej (bazalnej)
Wcelu uzyskania wokresie midzyposikowym, wnocy
ina czczo glikemii na poziomie mniejszym od 130 mg/dl
podaje si, najczciej wolno lub bardzo wolnodziaajce
analogi lub te 1 lub 2 wstrzyknicia insuliny NPH.
Wielko dawki insuliny midzyposikowej wynosi najczciej 30-50% dawki caodobowej. Dawk pocztkowo
ustali mona na podstawie powyszej reguy ijest ona
nastpnie indywidualnie przystosowywana do reaktywnoci indywidualnego pacjenta na insulin. Zaley ona
od wpywu insulinoopornoci inasilenia dziaa regulacyjnych czynnikw przeciwinsulinowych np. owicie
stymulacja ukadu adrenergicznego kory nadnerczy, wydzielania hormonu wzrostu iinne.
Typowa dystrybucja dawek wsystemie wielokrotnych
wstrzykni moe by nastpujca:
dawka podstawowa wieczorem wiloci 30-50% cakowitej, dobowej dawki insuliny wpostaci preparatu
wolnodziaajcego.
dawki posikowe szybko dziaajcej insuliny, np. na
poziomie: 20%, 10% i20% cakowitej dobowej dawki
przed trzema gwnymi posikami: Iniadaniem (godz.
8.00). obiadem (godz. 13.00) ikolacj (godz. 20.00).
Przy stosowaniu dwufazowych izofanowych mieszanek
insuliny lub analogw zsiarczanem protaminy naley ich
rodzaj wybiera istosowa korelujc farmakokinetyczne
cechy preparatw mieszanek zindywidualnymi cechami
niedoboru insuliny imodelu ycia pacjentw (7, 8).
Znaczenie wczesnego zastosowania intensywnej
insulinoterapii
Badania kliniczne wykazay, e uzyskiwanie prawie
normoglikemii za pomoc wczenie (od pocztku) zastosowanej insulinoterapii uosb ze wieo rozpoznan
cukrzyc moe powodowa dugotrwa remisj objaww
(np. normoglikemi trwajc duej anieli rok bez potrzeby stosowania lekw zmniejszajcych insulinooporno wcukrzycy typu 2). Efekt ten tumaczy si szybkim
usuniciem glukotoksycznoci uszkadzajcej komrki .
Takie wyniki przedstawili m.in. Li iwsp. (Diabetes Care
2004: 27: 2597), Weng iwsp. (Lancet 2008; 371: 1753)
oraz Lingvay iwsp. (J Investig Med 2007:55:62).
PROBLEMY EDUKACYJNE
Jest ich wiele. Najbardziej praktycznym jest nauka techniki obsugi penw insulinowych. Obejmuje ona:
Ryc. 2.
Rne rodzaje penw do podawania insuliny; zawieraj one odpowiednie fiolki z insulin.
Ryc. 2. Rne rodzaje penw do
podawania
insuliny; zawieraj one odpowiednie fiolki z insulin.
Ustalanie pory wstrzykiwania insuliny, ewentualnego odstpu czasu pomidzy jej wstrzykniciem apocztkiem
posiku lub relacji wstrzyknicia do wysiku fizycznego.
Edukacja dotyczca wstrzykiwania insuliny: umycie
rk, sprawdzenie zawartoci fiolki lub pena, ocena wygldu insuliny (nie mona uywa insuliny, wktrej
widoczne s zmiany).
Przy stosowaniu zawiesin insuliny (nieprzezroczysty
wygld) przed podaniem insuliny naley j delikatnie
wymiesza przez ruch fiolki lub pena 15-20 razy, wahadowo, a do uzyskania jednolitego wygldu.
Sprawdzenie dronoci igy istanu technicznego pena
(ryc. 2).
Konieczne jest usuniecie zpojemnika na insulin pcherzykw powietrza - usuwa si je wraz zwystrzykniciem 1-3 j.m. insuliny.
Iga do pena ma charakter jednorazowy. nie naley uywa przytpionych igie (urazy skry); dugo igy naley dobra indywidualnie.
Po wstrzykniciu naley obejrze miejsce wstrzyknicia
isprawdzi, czy nie ma wycieku insuliny.
PIMIENNICTWO
1. Ismail-Beigi F, Moghissi E, Tiktin M iwsp.: Individualizanig glycemic targets in type 2 diabetes mellitus:
implications of recent clinical trials. Ann Intern Med
2011, 154, 554-9.
2. DeFronzo RA, Ferranini E, Zimmet P, Alberti KGMM,
International Textbook of Diabetes Mellitus, Wiley-Blackwell, Oxford, 2015.
3. Tato J, Czech A, Bernas M, Diabetologia kliniczna,
Wyd. Lekarskie PZWL, Warszawa, 2008.
4. Hirsch IB, Bergenstal RM, Parkin CG iwsp.: Areal-world approach to insulin therapy in primary care
practice. Clinical Diabetes 2005, 23, 78-86.
5. Hirsch IB, Vega CP, Optimal initiation of insulin in
type 2 diabetes. Med Gen Med. 2005, 16, 7, 49.
Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 1
www.medycyna-metaboliczna.pl
71
72
Tab. 1. Zalety i wady terapeutycznego wytwarzania insulinemii podstawowej (bazalnej), zwyek insulinemii posikowej oraz stosowa
dwuszczytowych mieszanek insulinowych.
Rodzaj insulinoterapii
Zalety
Wady
Insulinoterapia bazalna
wstrzyknicia insuliny na
posiek szybkodziaajce
analogi lub insuliny
wroztworze (R)
Dwuszczytowe mieszanki
insulinowe
Dziaanie
Szczyt
Cakowity okres
5-15 min
1-2 godz.
3-5 godz.
30 min
2-3 godz.
6-8 godz.
1-3 godz.
5-8 godz.
10-16 godz.
glargina
detemir (Levemir)
2-4 godz.
bez szczytu
24 godz.
Bardzo
dugodziaajce
Insuliny biosymilarne
degludec (Tresiba)
2-4 godz.
bez szczytu
do 40 godz.
Abasaglar U100
2-4 godz.
bez szczytu
24 godz.
Mieszanki insulinowe
30-60 min
szczyt podwjny
2-3 i 5-8 godz.
10-16 godz.
30-40 min
2-4 godz.
6-10 godz.
Rodzaj preparatu
Nazwa preparatu
Szybkodziaajce
LisPro (Humalog)
Aspart (NovoRapid)
Glulizyna (Apidra)
Krtkodziaajce R
roztwory insuliny
Polhumin
Gensulin
insulina NPH
Porednio wyduony
czas dziaania
Dugo dziaajce,
bazalne
Preparaty oduym
steniu insuliny
Stosowanie
73
74
75
Tab. 4. Regulowanie dawek insuliny wzalenoci od okresu doby, wktrym glikemia jest wiksza od wielkoci zgodnej zcelami
ikryteriami leczenia.
Pora doby
Przed niadaniem
Wnocy
Dawka j./kg/24 h
wiee rozpoznanie
W czasie remesji
Ciarne z cukrzyc typu 1 - pierwsze 20 tyg. ciy
0,5
0,2 lub niekiedy mniej
0,6
cukrzyca dugotrwaa:
a) uprzednio leczona dawk 0,7-0,9 j./kg/24 h
b) uprzednio leczona dawk mniejsz ni 0,7 j./kg/24 h
c) uprzednio leczona dawk wiksz ni 0,9 j./kg/24 h
0,7
dawka jak poprzednio
zmniejszenie poprzedniej dawki o 20-25%
76
Przykad:
1. przewidywane spoycie wymiennikw obejmuje 5 WW
i3 WBT - dawka insuliny ztego tytuu wyniesie:
(5 x 1,2) + (3 x 0,5) = 7,5 j.m. insuliny,
2. glikemia przed wstrzykniciem iposikiem jest podwyszona do 160 mg/dl, potrzebne jest jej obnienie
o60 mg/dl; na ten cel potrzeba:
60 : 30 = 2 j.m. insuliny dodatkowo,
1500
masa ciaa w kg
= X
Przykad:
podana glikemia -140 mg/dl,
rzeczywista glikemia - 200 mg/dl
masa ciaa pacjenta wkg - 80 kg.
1500
80
= 18,75
200 - 140
18,75
= 3 j.m. insuliny
77
78
PIMIENNICTWO
1. Mithal A, Jevalikar G, Shah P, Insulin Therapy, Current Concepts Jaypee Brothers Medical Publishers,
New Delhi, 2014.
2. Grimaldi A (red), Trait dr Diabetologie medicine-Sciences, Wyd. 2, Flammarion, Paris, 2009.
3. Controversies in Treating Diabetes, Le Roith D, Vinik
AI (red.), Humana Press, Totova NJ, 2009.
4. Bangstad HJ, Danne T, Deeb LC iwsp.: ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2006-2007, Insulin
treatment. Pediatr Diabetes, 32007, 8, 88-102.
5. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne, Zalecenia kliniczne dotyczce postpowania uchorych na cukrzyc, Diabetologia Kliniczna 2015, 1, Supl A.
6. Gerich JE, Matching treatment to pathophysiology in
type 2 diabetes. Clin Ther 2001, 23, 646-659.
7. Umpierrez GE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 6-wyd., American Diabetes Association, Alexandria, V, USA, 2014.
8. Unger J, Diabetes Management in Primary Care. Wolters and Kluwer, Lippincott, Williams and Wilkins,
Philadelphia 2007.
9. Brunetti P, Bolli GB, Intensive insulin therapy in type
1 diabetes. W: Diabetes in the New Millennium, Di
Mario Uiwsp. (red.), John Wiley and Sons, Chichester 2000, 65.
10. Pharmacotherapy of Diabetes: New Developments,
Improving Life and Prognosis for Diabetic Patients.
Mogensen CE (red.). Springer Science and Business
Media. New York, 2007.
79
Podawanie insuliny lub jej analogw odbywa si wedug dobowych planw, czyli algorytmw. Ich przykady
przedstawiono poniej:
1. Algorytm 1 wstrzyknicia wytwarzajcy zwikszone
stenie insuliny przez ca dob - wokresach miedzy posikowych, wnocy ipo posikach.
Jest to sposb insulinoterapii stosowany wcukrzycy
typu 2, uktrych leczenie skojarzone doustnymi lekami hipoglikemizujcymi nie umoliwia osignicia potrzebnych
celw leczenia (np. HbA1C > 7,0%) (9). Podaje si 1 dawk na dob insuliny oprzeduonym dziaaniu. Najlepiej
speniaj t funkcj analogi obezszczytowym, powolnym
dziaaniu jak glargina, detemir, degludec atake abasaglar,
glargina U300 lub insulina peglispro.
W takim algorytmie bazalnej insulinoterapii czsto
zinsulin kojarzy si podawanie takich lekw doustnych
jak metformina, akarboza lub gliptyny albo wstrzykiwanie
inkretyn (ryc. 1).
Stosowanie insulinoterapii walgorytmie jednego
wstrzyknicia moe by wskazane:
80
Ryc. 1. Terapia skojarzona doustne leki przeciwcukrzycowe oraz insulina lub jej analog.
Ryc. 2.
Terapia skojarzona doustne leki przeciwcukrzycowe oraz insulina lub jej analog.
Algorytm 1 wstrzyknicia
MET
AK
8:00
niadanie
MET
AK
13:00
obiad
Insulina NPH
0,2 - 0,3 j/ kg m.c.
lub analog bezszczytowy
MET
AK
18:00
kolacja
22:00
przed snem
24:00
6:00
Algorytm 2 wstrzykni
Mieszanina dwufazowa
insuliny szybko dziaajcej
w roztworze
oraz protaminowej,
izofanowej, lub mieszanina
analogw
- szybko dziaajcego
i bezszczytowego
MET
AK
8:00
niadanie
Skojarzone leczenie
hipoglikemizujce
cukrzyca typu 2.
MET
AK
13:00
obiad
Insulina NPH
0,2 - 0,3 j/ kg m.c.
lub analog bezszczytowy
MET
AK
18:00
kolacja
22:00
przed snem
24:00
6:00
Dodanie
inhibitory DPP-4
lub analogi GLP-1
3. Przed kolacj - Mieszanina insuliny lub szybkiego analogu wroztworze zinsulin lub analogiem wzawiesinie zprotamin wproporcji 25/75 lub 30/70: 35- 40%
dawki dobowej.
Uosb pracujcych zawodowo, ktre spoywaj obiad,
awic najwikszy posiek, okoo godziny 1600 korzystniejszy moe okaza si nastpujcy algorytm insulinoterapii
wukadzie 3 wstrzykni:
1. Przed niadaniem - Mieszanina insuliny lub analogu
wroztworze iinsuliny lub szybkiego analogu wzawiesinie zprotamin wproporcjach 30/70 lub 50/50:
40-50% dawki dobowej
2. Przed obiadem - Insulina lub szybki analog wroztworze: 15-20% (godz. 16.00) dawki dobowej
3. Przed kolacj - Mieszanina insuliny lub szybkiego analogu wroztworze iinsuliny lub analogu wzawiesinie
zprotamin, jak przed niadaniem wproporcjach 25/75
lub 30/70. Dawka wieczorna moe stanowi 30-40%
dawki dobowej.
4. Algorytm wielokrotnych wstrzykni wytwarzajcych
insulinemi bazaln izwyki insulinemii podczas posikw
(algorytm basal/bolus).
Jest to wstrzykiwanie preparatw insuliny lub jej analogw owyduonym okresie dziaania (insulina NPH,
81
82
Wane pytanie dotyczy znaczenia czynnociowej insulinoterapii za pomoc wielokrotnych wstrzykni insuliny,
wuzyskiwaniu jakoci wynikw leczenia majcej wpyw zapobiegawczy wzgldem naczyniowych powika cukrzycy.
Zwieloletnich iwieloorodkowych bada wynika jasno, e
czynnociowa insulinoterapia (wtym stosowanie pomp insulinowych), umoliwia uzyskanie glikemii zblionej do normy
fizjologicznej awic take odsetka glikowanej hemoglobiny
mniejszego od 6%. Obnia si take zapadalno ipostp
naczyniowych ineurologicznych powika cukrzycy.
Algorytm DAFNE (Diabetes Allowing Free Diet and
Exercise)
Dla pacjentw prowadzcych aktywny tryb ycia szczeglnie korzystnym podejciem terapeutycznym jest dostosowywanie dawek insuliny do sposobu odywiania iplanu pracy
(4). Wyniki badania DAFNE wskazuj, i pacjenci zcukrzyc
typu l odpowiednio przeszkoleni wzakresie dostosowywania
dawek insuliny do pory, jakoci ikalorycznoci spoywanych
posikw oraz innych wydarze zwizanych zprac uzyskuj
lepsze wyniki kontroli cukrzycy oraz popraw jakoci ycia,
ocenian na podstawie kwestionariuszy DTSQ (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire) oraz ADDQoL (Audit of
Diabetes - Dependent Quality of Life) (13, 14, 15).
Celem badania DAFNE bya ocena, czy indywidualna
edukacja pacjentw umoliwiajca dostosowywanie dawek
insuliny do stylu ycia zliberalizacj zalece dietetycznych
(dietary freedom) poprawia kontrol metaboliczn cukrzycy oraz jako ycia. Wbadaniu uczestniczyy osoby
wwieku powyej 18 lat, zcukrzyc typu 1 trwajc duej
ni dwa lata, bez zaawansowanych powika, zpoziomem
HbA1C 7,5-12%. Wbadaniu wzio udzia 144 pacjentw
przyszpitalnych poradni diabetologicznych.
Utworzone zostay dwie grupy: grup Immediate DAFNE, ktra przesza szkolenie zchwil rozpoczcia badania,
oraz grup Delayed DAFNE, bdc grup kontroln przez
pierwszych sze miesicy badania (kontynuacja dotychczasowego leczenia). Przesza ona szkolenie dopiero po
upywie szeciu miesicy od rozpoczcia planu badania.
Szkolenia prowadzono wmaych grupach, skadajcych
si z6-8 osb, ktre bray udzia wpiciodniowym kursie.
Grup Immediate DAFNE poddano ocenie po upywie 6
i12 miesicy, grup Delayed DAFNE - po upywie 6 miesicy od szkolenia, tj. 12 miesicy od rozpoczcia badania.
Ocena dokonana po szeciu miesicach wykazaa na podstawie pomiaru HbA1C istotnie lepsze wyrwnanie metaboliczne cukrzycy wgrupie, ktra odbya szkolenie zchwil
rozpoczcia badania wporwnaniu zgrup kontroln. redni
poziom HbA1C wgrupie Immediate DAFNE przed rozpoczciem badania wynosi 9,4%, po 6 miesicach 8,4%; natomiast
wgrupie Delayed DAFNE przed rozpoczciem badania poziom HbA1C wynosi 9,3%, po 6 miesicach nie zmieni si
- 9,4%; (p < 0,0001). Odsetek pacjentw, uktrych doszo
do wystpienia cikich hipoglikemii po upywie 6 miesicy
od rozpoczcia badania, nie rni si istotnie wobu analizowanych grupach (po 6 miesicach Immediate DAFNE 12/67 (18%), awDelayed DAFNE 11/72 (15%); (p = 0,68).
Wgrupie, ktra przesza szkolenie na pocztku badania istotn zmian by stwierdzony, mniej zaznaczony wpyw liberalizacji diety (freedom to eat what Iwish). Wykazano rwnie
korzystny wpyw szkolenia na parametry jakoci ycia po
upywie 6 miesicy - zastosowano punktacj od -9 (maksymalnie negatywny wpyw) do +9. Rnica midzy grupami po
6 pierwszych miesicach bya istotna statystycznie (p < 0,01).
Jak wiadomo cukrzyca typu 1 dotyczy osb modych, czsto zmuszonych prowadzi aktywny, nieregularny tryb ycia.
Tymczasem rutynowy plan leczenia wie si zwieloma
ograniczeniami, wymogami, ktrym chorzy oraz ich opiekunowie nie zawsze potrafi sprosta. Pojawia si kontrowersja,
ktra stanowi niejednokrotnie przyczyn frustracji, zaamania,
poddania si chorobie ijej nastpstwom, awniektrych przypadkach depresji. Skutkiem niewaciwych zachowa zwizanych zchorob jest wtedy jej za kontrola metaboliczna
oraz pogorszenie jakoci ycia chorego. Istotnym problemem
staje si znalezienie metody terapeutycznej, ktra uwzgldni
aktywno pacjenta: nauk, prac wkorporacji izajcia sportowe. Wan pomoc wtym wzgldzie stanowi badanie ialgorytm DAFNE. Wykazano wnim skuteczno indywidualnej
edukacji terapeutycznej pacjentw zcukrzyc typu 1, umoliwiajcej codzienn adaptacj insulinoterapii do zmiennego
stylu pracy iycia prowadzonego przez aktywnych chorych.
Poniej przedstawiono przypadek pacjenta zcukrzyc
typu 1, pracownika duej korporacji, majcego trudnoci
zprzestrzeganiem rutynowych zalece dotyczcych kontroli
cukrzycy. Na podstawie wasnych dowiadcze wtym zakresie zaproponowano pacjentowi algorytm insulinoterapii
DAFNE, to znaczy intensywn, liberalizowan insulinoterapi adaptowan do specyficznego, aktywnego stylu jego
ycia. Jego wdroenie wymagao wpraktyce efektywnej
wsppracy pacjenta zzespoem leczcym, opartej na indywidualnej edukacji chorego ipersonalistycznych zaleceniach.
Opis przypadku
Pacjent W. W., lat 45, zawd - ekonomista. Cukrzyc
typu 1 rozpoznano uniego w2000 roku na podstawie typowych objaww, tj. polidypsji, poliurii, spadku masy ciaa
o8 kg wcigu miesica, osabienia oglnego isennoci
przy poziomach glikemii 300-400 mg/dl. Pacjent ma rodzin - on icrk. Swoj sytuacj materialn okreli jako
bardzo dobr, Obecnie, tj. od 2 lat, pracuje wbanku na kierowniczym stanowisku. Jego plan ycia ileczenia musi by
podporzdkowany wymogom pracy onieregularnym charakterze. Od pocztku choroby pacjent jest leczony insulin.
Niemono przestrzegania zalece leczniczych. Od
dwch lat, tj. od kiedy pacjent pracuje na kierowniczym
stanowisku, niemoliwe jest dla niego regularne, oodpowiedniej porze spoywanie posikw zuwagi midzy
innymi na czste spotkania, konferencje. Pacjent rzadko
inieregularnie wykonuje oznaczenia glikemii wramach
samokontroli, twierdzi, e zbraku czasu. Wostatnich tygodniach pracuje bardzo duo izauwaa, e coraz gorzej
radzi sobie zobowizkami zawodowymi oraz zkontrol
cukrzycy. Miewa hipoglikemie po poudniu.
Kontrowersja lekarz - pacjent. Pacjent uwaa cukrzyc
izwizane zni zalecenia za znaczne utrudnienie wpracy zawodowej. Lekarz sdzi odwrotnie - praca izwizane
zni powinnoci utrudniaj leczenie cukrzycy.
Hospitalizacja. Wlipcu 2010 roku pacjent by hospitalizowany wKlinice Chorb Wewntrznych iDiabetologii
WUM wcelu wyrwnania metabolicznego cukrzycy ioceny powika. Poziom hemoglobiny glikowanej (HbA1C)
wynoszcy 11,2% stanowi potwierdzenie niedostatecznej
kontroli metabolicznej cukrzycy wokresie przed hospitalizacj. Zpowika stwierdzono retinopati prost.
Dobowy profil glikemii oraz analiza wynikw samokontrolnych pomiarw glikemii znajdujcych si wdzienniczku samokontroli wykazaa niezadowalajce wyrwnanie
cukrzycy oraz obecno hiperglikemii, szczeglnie wgodzinach porannych.
Dobowy prol glikemii - 1: godziny, glikemia wmg/dl.
Humulin R, 12 j Humulin R, 12 j Humulin R, 14 j
7.30
10.30
12.30
15.30
18.00
180
234
260
66
217
Humulin N, 26 j
21.00 24.00
149
140
3.30
7.30
123
170
10.30
12.30
15.30
18.00
99
117
110
84
112
Levemir, 22 j
21.00 24.00
140
124
3.30
7.30
102
98
Zastosowany algorytm DAFNE doprowadzi do zmniejszenia koniecznoci ogranicze wstylu ycia wynikajcych zchoroby.
83
PIMIENNICTWO
1. Tato J, Czech A, Insulinoterapia cukrzycy oparta na
patofizjologii (EBM), 2010.
2. Umpierrez GE (red.), Therapy for Diabetes Mellitus
and Related Disorders, American Diabetes Association, Alexandria, Virginia, USA, 2014.
84
INSULINOTERAPIA ZA POMOC
ZMODERNIZOWANYCH, OSOBISTYCH
POMP INSULINOWYCH
INSULINTHERAPY WITH MODERNIZED, PERSONAL INSULIN PUMPS
Upowszechnienie stosowania pomp insulinowych
Historia podawania insuliny za pomoc zewntrznych
instrumentw zapewniajcych odpowiednio uregulowan podskrn infuzj insuliny (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion CSII) ma ju ponad 50 lat. Obecnie
postp techniczny zapewniajcy precyzj dawkowania
insuliny wsposb naladujcy fizjologiczn sekrecj insuliny (sztuczna trzustka) oraz bezpieczestwo przed
hipoglikemi powoduje, e stosowanie pomp jest coraz
lepiej wykorzystywane (1, 2) (ryc. 1).
Na pomp skada si uruchamiany przez bateri tok,
ktry przemieszcza insulin wsposb wyznaczony specjalnym regulujcym urzdzeniem do plastykowej kaniuli
Ryc. 1.
1 UkadLeczenie
osobistejwspczenie
pompy insulinowej
skojarzony
z sensorem
cigego
badania stenia glukozy w pynie
Ryc.
dostpnymi
osobistymi
pompami
insulinowymi
rdtkankowym
poczonym
specjalnym
systemem
podawania insuliny w pompie.
(pene
podpisy
rycin salgorytmem
na pycie zrazem
z tekstem)
MiniMed 640G
z technologi SmartGuard
Algorytm
kontrolny
Cige
monitorowanie
glikemii
Pomiar glukozy
podawanie
insuliny
podawanie bolusa
Program
wspomagajcy
leczenie
program
zmian
dawek
insuliny
85
86
87
Czynnik ten mona regulowa za pomoc zmian wwielkoci idynamice bolusw (5).
88
1500
=
Przykad obliczenia: dobowe zapotrzebowanie na insulin wynosi 40 jm., azatem wskanik wraliwoci wynosi
1500
= 37,5
40
= 5,3 jm.
89
90
zbyt rzadk ich zmian. Przy niedostatecznej higienie zdarzaj si gronkowcowe infekcje wokolicy wkucia. Przy
zbyt przeduajcym si okresie infuzji insuliny wto samo
miejsce mog pojawi si zbliznowacenia.
Niewystarczajca kontrola glikemii. Przyczyny takiego
stanu rzeczy mog by podobne jak przy podawaniu insuliny za pomoc wstrzykni. S to zwykle bdy wdawkowaniu insuliny iwstylu ycia lub dodatkowa choroba.
Szczeglnym problemem jest reakcja psychologiczna
pacjenta, ktry na pocztku dobrze akceptuje pomp, ale
po upywie pewnego czasu zaczyna odnosi si do niej
wrogo jako do maszyny, ktra stale przypomina mu
ochorobie. Potrzebne jest wtedy zwikszenie opieki psychologicznej iedukacyjnej.
Akceptowanie pompy. Pacjenci mog le akceptowa
pompy take zpowodw kosmetycznych oraz zpowodu
niewygody, zwaszcza przy kpieli lub przy pywaniu. Niektrzy pacjenci donosz, e pompa przeszkadza im wczasie snu iwyciu seksualnym. Mona wtedy doradzi, e
pomp mona zdj na 1 h bez istotnej szkody lub te zastpi jej dziaanie na kilka godzin wstrzykniciem insuliny.
Wydaje si, e podskrny wlew insuliny pomp zewntrzn moe wwarunkach szpitalnych niemal normalizowa wartoci glikemii uchorych na cukrzyc, aprzy
leczeniu ambulatoryjnym znacznie poprawia dobowy
profil glikemii. Ten cel mona osign tylko wwczas,
gdy towarzyszy mu zdyscyplinowana samokontrola stenia glukozy we krwi iwmoczu. Mona przypuszcza, e
osigana wten sposb poprawa dobowego profilu glikemii
iinnych wskanikw metabolicznych moe przyczyni si
co najmniej do opnienia powstania pnych powika
cukrzycy.
Koszty. Coraz wiksza doskonao techniczna icoraz wiksza skuteczno leczenia osobistymi pompami
(wygoda, moliwo prowadzenia bardziej swobodnego
trybu ycia, lepsza tolerancja zmian waktywnoci iodywianiu, lepsze rokowanie wprewencji powika cukrzycy iwciy) zachcaj do ich czstszego stosowania.
Gwn obecnie barier w tym wzgldzie s zarwno
koszty samej pompy, jak ikoszty jej eksploatacji. Bariery
kliniczne iorganizacyjne maj mniejsze znaczenie. Ztego
wzgldu leczenie osobistymi pompami insulinowymi nie
jest jeszcze oczekiwan alternatyw taszej, czynnociowej insulinoterapii za pomoc wielokrotnych wstrzykni,
zwaszcza e wyniki leczenia s zblione.
Oprcz pomp zewntrznych bada si te przydatno
rnych pomp wszczepialnych, np. do jamy otrzewnej,
reagujcych na sygna radiowy lub dziaajcych wautomatycznym sprzeniu z czujnikami glikemii. Ten typ
pomp jest obecnie przedmiotem bada dowiadczalnych.
Wyniki uzyskane wgrupie liczcej ponad 600 przypadkw
s zachcajce do dalszych bada (14, 15).
PIMIENNICTWO
1. Bode BW i wsp.: Diabetes management in the new
millennium using insulin pump therapy. Diabetes/Metabolism Res. and Rev. 2002, 18 (supl. 1), 514-520.
2. Bie I: Insulinoterapia przy zastosowaniu osobistych
pomp insulinowych. Terapia, 2003, 1, 132.
3. Obole BW, Tamborlane WV, Davidson PC: Insulin
pump therapy in the 21st century. Strategies for successful use in adult, adolescents and children with diabetes. Postgrad. Med., 2002, 11, 5.
4. Hirsch IB, Practical pearls in insulin pump therapy,
Diabetes Technol Ther, 12, 2010, S23.
5. Alsaleh FM, Smith FJ, Keady S, Taylor KM, Insulin
pumps: from inception to the present and forward future,
Journal Clin Pharmacy and Therapeutics, 2010, 35, 127.
91
cech choroby iycia pacjenta jak obecno chorb dodatkowych, powika, sprawno wzrokow iruchow, sytuacj
spoeczn iekonomiczn. Sprawy te s bardziej nasilone
wcukrzycy typu 1 kiedy decyzje oinsulinoterapii podejmuje
si szybko. Wcukrzycy typu 2 sytuacja jest inna, moliwe
jest take stopniowe wprowadzanie insulinoterapii (1, 2, 3).
92
Tematy kliniczne
Ryzyko, objawy i profilaktyka hipoglikemii,
Stosowanie glukagonu,
Opaska identyfikujca osob z cukrzyc,
Glukometry dziaanie,
Nakuwanie palcw samokontrolne, Cele, dokumentacja, algorytmy,
Przystosowywanie dawki insuliny do zmian w diecie, wysikach
fizycznych, stresach, po wypiciu alkoholu,
Zachowanie seksualne w cukrzycy,
Ryzyko stopy cukrzycowej,
Cia w cukrzycy t. 1,
Antykoncepcja.
100
pompa insulinowa
wielokrotne wstrzyknicia,
analogi insuliny,
pompy osobiste nakierowanie
na prawie normoglikemi
50
"sztywna" dieta
i niezmienno
dawek insuliny
opieka
czona
czynnociowe leczenie
insulin
opieka diabetologiczna
Ryc. 1.
pintensywne leczenie
insulin
konwencjonalna
insulinoterapia
opieka
podst.
0%
50%
100%
Odsetek osb z cukrzyc typu 1 osigajcych HbA1c < 7,5%
M. Berger, I. Mhlhauser i wsp.
93
Przykadem potrzebnych dla optymalizacji insulinoterapii s umiejtnoci dotyczce zalenoci midzy diet
adawkowaniem insuliny. Pomocne wtym zakresie jest
wyliczanie przez pacjentw iloci wglowodanw wkolejnych posikach, np. wpostaci wymiennikw wglowodanowych. Najczciej 1 wymiennik (10 g wglowodanw)
podnosi glikemi o2-3 mmol/l.
Ten wpyw moe by usunity przez zwikszenie dawki
insuliny najczciej o1 jednostk na 1 dodatkowy wymiennik. Do przyblionej oceny potrzebnej liczby jednostek insuliny wproporcji do iloci spoywanych wglowodanw mona zastosowa obliczenie okrelane mianem
zasady 500. Wtym wyliczeniu dzieli si liczb 500 przez
liczb jednostek insuliny wdobowej dawce potrzebnej do
uzyskania optymalnego wyrwnania glikemii. Uzyskany
wynik zaokrgla si do najbliszej wartoci dziesitnej
np. pacjent otrzymuje 56 jednostek insuliny na dob, proporcja insuliny do wglowodanw wynosi 500 : 56 = 8,9.
Liczb t zaokrglamy do 10,0. Wskazuje ona orientacyjnie, e pacjent powinien stosowa 1 jednostk insuliny na
10 g wglowodanw.
Podobnie mona (wprzyblieniu) okreli indywidualn warto wskanika wraliwoci na insulin za pomoc
zasady 100. Pokazuje ona na ile obniy glikemi udanego
pacjenta 1 jednostka insuliny. Wtym celu dzieli si 100
przez liczb jednostek wdobowej dawce, np. 100 : 56 =
1,8. Oznacza to, e utego pacjenta 1 jednostka insuliny
moe obniy glikemi o1,8 mmol/l.
Posugujc si ocen kliniczn atake wynikami bada
laboratoryjnych, samokontrolnych oznacze glikemii oraz
take dodatkowymi wzorcami mona racjonalnie wprowadza indywidualnie uzasadnione zmiany wdawkowaniu
insuliny.
Kryteria oceny wyrwnania cukrzycy za pomoc insulinoterapii odnosz si zazwyczaj do wielkoci na
czczo (< 130 mg/dl) oraz uzyskiwanych w cigu dnia
(>70 i<160 mg/dl) oraz HbA1C (< 7%). Przy stosowaniu
oznacze samokontrolnych oraz systemu wielokrotnych
wstrzykni insuliny zmoliwoci odpowiedniego przystosowywania dawek pojawia si moliwo bardziej liberalnego odywiania istylu ycia. Wykazay to badania
DAFNE (Diabetes Allowing Free Diet and Exercise).
94
PIMIENNICTWO
1. International Diabetes Federation (IDF) (2011) International Charter of Rights and Responsabilities of People with Diabetes, http://www.idf.org(sites)default/
files/Charter of Rights-EN.pdf.
2. Tato J, Czech A, Bernas M, Szczeklik-Kumala Z,
Biernacka E, Socjologia cukrzycy, Wyd. Tow. Edukacji Terapeutycznej, Sekcja Spoeczna Pol. Tow. Diabetologicznego, Warszawa, 2013.
3. Tato J, Czech A, Bernas M, Diabetologia kliniczna,
Wyd. Lek. PZWL, 2008.
4. International Diabetes Federation Task Force, Global
Guideline for Type 2 Diabetes, IDF, Bruksela 2008.
5. Cukrzyca Podrcznik Edukacji Terapeutycznej,
Wyd. Naukowe PWN, Warszawa, 2000.
6. Ellis D, Naar-King S, Templin T, iwsp.: Multisystemic therapy for adolescents with poorly controlled
type 1 diabetes: reduced diabetic ketoacidosis admissions and related costs over 24 month. Diabetes Care
2008, 31, 1746.
7. Umpierrez GE (red.), Therapy of Diabetes Mellitus
and Related Disorders, Am. Diab. Association, Alexandria, Virg, 2014, rozdz. Lawrence SPh, Insulin
Therapy in Type 2 Diabetes.
8. Hak , Stosowanie analogw insuliny polepsza jako ycia osb zcukrzyc, Medycyna Metaboliczna,
2012, 2013.
9. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB i wsp.: American Diabetes Association, European Association for
the Study of Diabetes. Management of hyperglycemia
in type 2 diabetes: apatient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association
(ADA) and the European Association for the Study of
Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012, 35, 1364.
10. Shah S, Zilov A, Malek R, i wsp.: Improvements in
quality of life associated with insulin analogue therapies in people with type 2 diabetes: results from the
Alchieve observational study, Diabetes Res Clin Pract, 2011, 94(3): 364.
IV.
NAGLCE OKOLICZNOCI
W INSULINOTERAPII
INSULINTHERAPY IN DIABETIC
EMERGENCY CLINICAL SYNDROMES
Istnieje wiele klinicznych i rodowiskowych okolicznoci, ktre stwarzaj konieczno specjalnego ratowniczego
stosowania insulinoterapii. Maj one rny charakter zawsze cz si z zastosowaniem specjalnych sposobw i algorytmw stosowania insuliny.
Problematyk powysz przedstawiono w czci IV.
Tab. 1. Typowe zmiany w leczeniu podczas hospitalizacji z powodu niedostatecznej kontroli cukrzycy.
Rodzaj dotychczas stosowanego leczenia
Cukrzyca typu 2 leczona modyfikacj stylu
ycia hospitalizacje zdarzaj si rzadko
Cukrzyca typu 2 leczona doustnymi lekami
hipoglikemizujcymi
Cukrzyca typu 1
96
Tab. 2. Orientacyjny wybr dawki insuliny i sposobu leczenia chorych na cukrzyc typu 1 wieo rozpoznan z ketonuri
Glikemia
w mg/dl
Odwodnienie
Ketonuria
250 - 350
Wielko pocztkowej
dawki insuliny
szybkodziaajcej
wj.m./kg masy ciaa
Podskrnie - 0,20
350 - 450
++
++
0,20 - 0,25
> 450
+++
+++
wiksza
Miejsce
leczenia
Szpital
szpital, oddzia
intensywnej opieki
R
oddzia intensywnej
opieki R
A. Leczenie insulin
Czas (h)
1
2
4 jm.
8 jm.
4-6 jm./h
4 jm. co 15 minut
12-16 jm.
Dzieci:
doylnie: - wlew cigy
dominiowo
0,25 jm./kg/mc.
8 jm.
8 jm.
8 jm.
8 jm.
1,5l
1,0 l
1,0 l
1,0 l
2 l w cigu 8 h
20 mmol/h
97
98
Hipofosfatemia zwykle nie daje objaww idlatego rutynowe stosowanie fosforanw nie jest zalecane. Powane powikania spowodowane hipofasfatemi wystpuj
dopiero wtedy, gdy stenie fosforu zmniejszy si poniej 0,32 mmol/l (1 mg/dl). Wtakich przypadkach naley
wcigu 24 godz. uzupeni 25-50% niedoboru, podajc
fosforan potasu zszybkoci 1,5-2,5 mmol/godz. Ilo
podawanych fosforanw powinna by regulowana wzalenoci od stenia fosforanu iwapnia wsurowicy krwi.
Fosforany zmniejszaj bowiem stenie wapnia zjonizowanego wkrwi.
Wtrakcie rozwoju kwasicy ketonowej dochodzi take
do niedoboru magnezu, lecz jest on niewielki oraz rzadko
powizany zwystpieniem objaww inormalizuje si sam,
gdy pacjenta zaczyna si ywi doustnie.
Po uzyskaniu wyrwnania metabolicznego potrzebne
jest zawsze, indywidualnie wkadym przypadku, ustalenie
przyczyny kwasicy wcelu profilaktyki nawrotu oraz odpowiednie zmodyfikowanie leczenia na okres poszpitalny
(7, 8).
Ketonuria - dziaania pacjenta
Przy istnieniu niewyrwnania cukrzycy zketonuri poyteczne mog by zasady samokontrolnego ratownictwa
wtym gronym prognostycznie stanie.
RATOWNICTWO WKETOZIE
oznaczanie acetonu, glukozurii iglikemii co 2-3 godz.,
samoocena przyczyn,
odpowiednie dostrzyknicie insuliny szybkiej wproporcji do glikemii pod kontrol glukometrycznego
(domowego) oznaczenia glikemii, wypicie dodatkowej
iloci wody,
powiadomienie osb drugich ostanie kryzysowym,
infolinia,
natychmiastowa porada lekarska,
konieczno hospitalizacji - oddzia R.
INSULINOTERAPIA WPROGRAMIE LECZENIA
CUKRZYCOWEGO ZESPOU HIPERMOLARNEGO
Cukrzycowy zesp hipermolarny dotyczy z reguy
osb zcukrzyc typu 2: stanowi zesp ostrych zaburze
metabolicznych zoony ze znacznej, narastajcej hiperglikemii, odwodnienia hipermolarnego iczsto ostrej pozanerkowej niewydolnoci nerek. Do tych zaburze moe
doczy si umiarkowana, czsto wyrwnana kwasica
i niewielkie zwikszenie stenia ketonw we krwi ze
ladami ketonurii. Do kwasicy moe przyczyni si take
zwikszenie stenia kwasu mlekowego we krwi wicej
ni 2,0 mmol/l.
Kliniczne zaburzenia obejmuj dugotrwajc hiperglikemi wiksz od 300 mg/dl (16,67 mmol/l). Odwodnienie hiperosmotyczne, stenie sodu >150 mmol/l,
intensywnej terapii. Plan leczenia obejmuje doyln insulinoterapi ukierunkowan na normalizacj glikemii,
podawanie hipomolarnych pynw (np. 0,45% NaCl) oraz
chlorku potasu, atake czsto wspistniejce dodatkowe
choroby.
Plan postpowania przedstawia tab. 4 (5, 6, 12, 13).
INSULINOTERAPIA WPROGRAMIE LECZENIA KWASICY
MLECZANOWEJ UOSB ZCUKRZYC
Mianem kwasicy mleczanowej okrela si zesp,
ktry pod wzgldem biochemicznym jest kwasic metaboliczn spowodowan nagromadzeniem si mleczanu
we krwi wiloci wikszej ni 5 mmol/l oraz obnieniem
pH poniej 7,35. Stan ten czy si zazwyczaj zklinicznymi objawami kwasicy metabolicznej, ktre doczaj
si do objaww choroby podstawowej, powodujcej zaburzenia whomeostazie mleczanu. Pojawi si on moe
take jako powikanie wprzebiegu niektrych zatru lub
Tab. 4. Rekomendacje postpowania w cukrzycowym zespole hipermolarnym u osb hospitalizowanych na oddziaach intensywnej terapii.
Postpowanie w cigu pierwszych 1-2 h
Podaje si doylnie insulin szybkodziaajc w roztworze, wedug takich samych zasad jak w piczce ketonowej.
Co godzin od momentu rozpoczcia podawania insuliny naley oznacza glikemi.
Insulina
0,45% NaCl
Jony potasowe
Inne zaburzenia
1. Postpowanie natychmiastowe: 1-2 h
Podawanie maych dawek
insuliny doylnie, wg zasad jak
wpiczce ketonowej.
Podanie 2 l hipotonicznego
(0,45%) roztworu NaCl wcigu
2 h.
Oznaczanie glikemii co 1 h od
chwili rozpoczcia podawania
insuliny
Monitorowanie orodkowego
cinienia ylnego (OC)
Wprzypadku obnionego
OC wlew 0,9% NaCl, a OC
podwyszy si do wartoci
0,68-0,88 kPa (70-90 mm H2O)
Rozpoznawanie przyczyny
wywoujcej piczk
Leczenie swoiste i przyczynowe
Wskazane oznaczenie mleczanu
we krwi
Kontynuacja wlewu
hipotonicznego roztworu NaCl,
szybko podawania zgodnie
zOCZ
Zmiana na 5% roztwr glukozy
w momencie, gdy glikemia
zmniejszy si do 14 mmol/l
(250 mg/dl)
99
100
PIMIENNICTWO
1. Wierusz-Wysocka B, Zozuliska-Zilkiewicz D,
Postpowanie w stanach naglcych i szczeglnych
wcukrzycy, Via Medica, Gdask, 2009.
2. Umpierrez GE, Kitabchi AE, Diabetic ketoacidosis:
risk factors and management strategies. Treat Endocrinol 2003, 2, 95.
3. Rewers A, Current concepts and controversies in prevention and treatment of diabetic ketoacidosis in children. Curr Diabetes Rep 2012, 12, 524.
4. Malone ML, Gennis V, Goodwin JS, Characteristics of
diabetic ketoacidosis in older versus younger adults. J
Am Geriatr Soc 1992. 40, 1100-1104.
5. Umpierrez GE, (red.), Therapy of Diabetes and Related Disorders, American Diabetes Association, Alexandria, V, USA, 2014.
6. Tato J, Czech A, Bernas M, Diabetologia kliniczna,
Wyd. Lekarskie, Warszawa 2008.
7. Miller DW, Slovis CM, Hypophosphatemia in the
emergency department therapeutics. Am J Emerg Med
2000, 18, 457.
8. Shen T, Braude S, Changes in serum phosphate during
treatment of diabetic ketoacidosis: predictive significance of severity of acidosis on presentation. Int Med
J 2012, 42, 1347.
9. Umpierrez GE, Murphy MB, Kitabchi AE, Diabetic
ketoacidosis and hyper glycemic hyperosmolar syndrome. Diabeyes Spectrum 2002, 15, 28-36.
10. Cruz-Caudillo JC, Sabatini S, Diabetic hyperosmolar
syndrome, Nephron 1995, 69, 201.
11. Bhowmick SK, Levens KL, Rettig KR, Hyperosmolar
hyperglycemic crisis: an acute life-threatening event in
children and adolescents with type 2 diabetes mellitus.
Endocr Pract 2005, 11, 23.
12. Fourtner SH, Weinzimer SA, Levitt Katz LE, Hyperglycemic hyperosmolar non-ketotic syndrome in children
with type 2 diabetes. Pediatr Diabetes 2005, 6, 129.
13. Fadini GP, de Kreutzenberg SV, Rigato M, iwsp.: Characteristics and outcomes of the hyperglycemic hyperosmolar non-ketotic syndrome in acohort of 51 consecutive cases at asingle center. Diabetes Res Clin Pract
2011, 94, 172.
INSULINOTERAPIA W OKRESIE
OKOOOPERACYJNYM LUB W PRZYPADKACH
WYBRANYCH, DODATKOWYCH CHORB
INSULINTHERAPY IN THE PERI-OPERATIVE PERIOD AND FOR SELECTED
DISEASES, ADDITIONAL TO DIABETES MELLITUS
Istnieje wiele specjalnych klinicznych sytuacji, ktre
powoduj konieczno zmian winsulinoterapii cukrzycy
(1, 2, 3, 4).
Poniej wymieniono ich przykady:
zabieg operacyjny,
ostra infekcja, posocznica,
stosowanie glukokortykoidw,
stany pourazowe,
ostre zaburzenia odkowo-jelitowe,
stany wstrzsowe,
niewydolno nerek,
niewydolno wtroby,
niewydolno serca,
nowotwr zoliwy szczeglnie zprzerzutami,
niedokrwistoci.
Metaboliczne zaburzenia wcukrzycy wynikajce zdodatkowych chorb lub procedur medycznych wymagaj
zreguy specjalnego ujcia insulinoterapii tak woddziaach
intensywnej opieki jak iwinnych jednostkach szpitalnych
lub ambulatoryjnych. Konieczne jest prowadzenie wnikliwej obserwacji wskanikw zaburze metabolicznych. Czsto wskazane jest modyfikowanie diety oraz insulinoterapii
zwykorzystaniem doylnego podawania insuliny lub szybkich analogw. Wymaga to indywidualnych decyzji oraz
cisego nadzoru wcelu uniknicia bdw (5, 6).
Okolicznoci powysze czsto wymagaj zmian winsulinoterapii lub okresowego zastosowania insuliny, np.
wcukrzycy uprzednio leczonej lekami doustnymi (7).
Wtakich przypadkach wskazane jest wprowadzenie protokou wielorazowej, wcigu dnia inocy kontroli glikemii
wzestawieniu zzapisem rodzaju isposobem podawania
insuliny (8).
Uzyskuje si wten sposb podstaw do zmian winsulinoterapii majcych na celu osignicie wyrwnania
cukrzycy.
Insulinoterapia azabiegi chirurgiczne
Szczeglne zmiany w insulinoterapii s potrzebne
wokresie okoooperacyjnym (9, 10, 11).
101
102
zchwil, kiedy pacjent moe rozpocz doustne ywienie mona powrci do podawania doustnych lekw
hipoglikemizujcych;
upacjentw zhipoksj, niedoborem pynw, niewydolnoci serca lub nerek nie podaje si wcaym okresie
okoooperacyjnym metforminy;
jeli prowadzenie leczenia wokresie pooperacyjnym
doustnymi lekami hipoglikemizujcymi nie umoliwia
wyrwnania cukrzycy wprowadza si leczenie podskrnymi wstrzykniciami insuliny.
Endoskopia apodawanie insuliny
Pacjenci zcukrzyc, uktrych ma si wykona badanie endoskopowe powinni wczeniej otrzyma pisemn
instrukcj jak zmieni odywianie ihipoglikemizujce leczenie wramach przygotowania do zabiegu ibezporednio
po zabiegu.
Zasady insulinoterapii wokresie dodatkowej choroby
Wokresie dodatkowej ostrej choroby pacjenci zcukrzyc typu 1 powinni si stosowa do specjalnych zalece
(6, 13, 14, 15).
Mog to by nastpujce zalecenia:
Kontrolne monitorowanie stenia glikemii wkrwi
woniczkowej wykonuje si co 2 godziny, np. 8 razy
wcigu doby; wprzypadkach glikemii > 11 mmol/l naley zbada mocz na obecno cia ketonowych iglukozy
(Keto-Diastix);
Pacjent planowo wypija co najmniej 2,5 l pynw wcigu doby wcelu profilaktyki odwodnienia;
Wprzypadku trudnoci wspoywaniu pokarmw staych naley podawa skadniki potrzebnej diety wpostaci ppynnej lub pynnej;
Insulinoterapi przystosowuje si do indywidualnych
potrzeb wsposb umoliwiajcy utrzymanie wyrwnania metabolicznego cukrzycy czsto dawki insuliny
naley zwikszy lub zmieni algorytm ich stosowania
(16, 17);
Wprzypadkach kiedy pacjent nie moe je ipi konieczne jest podanie infuzji roztworw glukozy zinsulin ipotasem (GIK) oraz dodatkowo pynw bez insuliny (np. 0,9% NaCl), wsposb wczeniej opisany jako
postpowanie wokresie przedoperacyjnym (4, 5, 16).
Wszczeglnych przypadkach, kiedy pacjent nie moe
spoywa produktw ywnociowych wedug przepisanego planu diety, ma wymioty lub biegunk, pomija posiki,
otrzymuje now diet zpowodu hospitalizacji lub bez porozumienia zwiksza dawki insuliny, atwo moe pojawi
si poinsulinowa hipoglikemia. Wtakiej sytuacji naley
jak najwczeniej oceni poziom glikemii iodpowiednio
zmniejszy dawki aniekiedy take algorytm stosowania
insuliny lub analogw, oraz przygotowa pacjenta do profilaktyki hipoglikemii (rezerwowy posiek, glukoza wtbl.,
zestaw do wstrzyknicia glukagonu Glucagen-Hypokit).
mleczanowej atake przebiegu dodatkowych, ostrych chorb, trudnoci wprzyjmowaniu pokarmw, wokresie porodu ioperacji chirurgicznych, pojawiaj si wskazania do
doylnego podawania insuliny lub analogw (6, 7, 12, 18).
Mona posuy si nastpujcymi algorytmami
insulinoterapii.
Algorytm 1:
Uosb zbezwzgldnym niedoborem insuliny idu
hiperglikemi zalecany jest cigy doylny wlew insuliny za pomoc pompy infuzyjnej. Roztwr insuliny do
doylnego podawania przygotowuje si dodajc 50 jednostek (0,5 ml) insuliny lub analogu krtkodziaajcego
do 50 ml 0,9%NaCl. Uzyskuje si wten sposb roztwr,
ktry w1 ml zawiera 1 jednostk insuliny.
Szybko infuzji zaley od wielkoci glikemii. Przedstawia to ponisza tabela.
glikemia mmol/l
> 20
17-20
14-17
11-14
9-11
7-9
4-7
<4
103
Uosb otyych, zostr cik infekcj lub gdy wyjciowe stenie glikemii jest > 180 mg/dl (10,0 mmol/l) naley
zwikszy ilo insuliny lub analogu np. do 16 j. w500 ml
5-10% glukozy. Odwrotnie, zmniejszenie si glikemii do
5 mmol/l lub poniej wskazuje na potrzeb zastosowania
roztworu omniejszej zawartoci insuliny ni 10 j w500
ml 5-10% glukozy.
Doylny wlew glukozy, insuliny ipotasu podaje si
z tak szybkoci, aby utrzymywa stenie glukozy
wkrwi wgranicach 100-180 mg/dl (5,6-10,0 mmol/l).
Podsumowanie
Przyczyn hospitalizacji pacjentw zcukrzyc jest wiele.
Obejmuj one pojawienie si dodatkowych chorb, objaww niewyrwnania metabolicznego ipowika cukrzycy,
koniecznoci wykonania operacji lub klinicznie obciajcych zabiegw diagnostycznych.
Wwarunkach szpitalnych zmieniaj si take warunki
ywienia ileczenia farmakologicznego.
Powysze, czsto radykalnie wpywajce na metabolizm wpywy wymagaj aktywnie podejmowanych zmian
winsulinoterapii ikontroli glikemii oraz innych wskanikw stanu metabolicznego pacjentw. Wopracowaniu
przedstawiono ich najczciej praktykowany zakres. Odnosz si do nich take zalecenia wielu grup ekspertw,
take Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (19).
PIMIENNICTWO
1. Poretsky L, Liao EP, cons. editor LeRoith D (red.),
Diabetes Mellitus: Associated Cinditions, Wyd. Eksevier, Filadelfia, 2014.
2. Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM iwsp., Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes, Diabetes Care, 2009, 32, 1335.
3. Dungan KM, Braithwaite SS, Preiser JC, Stress hyperglycemia, Lancet, 2009, 373, 1798.
4. DeFronzo RA, Ferranini E, Zimmet P, Alberti KGM,
International Textbook of Diabetes Mellitus, Wiley-Blackwell, 2015, sekcje VIII iIX.
5. Tato J, Czech A, Bernas M, Diabetologia kliniczna,
Wyd. lekarskie PZWL, 2008.
6. Umpierrez GE, (red.), Therapy of Diabetes and Related Disorders, American Diabetes Association, Alexandria, V, USA, 2014.
7. McDonnel ME, Umpierrez GE, Insulin Therapy for
the management of hyperglycemia in hospitalized patients, Endocrinol Metab Clin, 2012, 41, 175.
8. Krikorian A, Ismail-Beigi F, Moghissi ES, Comparisons of defferent insulin infusion protocols: areview
of recent literature, Curr Opin Clin Nutr Metab Care,
2010, 198.
104
V.
NIEPODANE DZIAANIA
INSULINOTERAPII
SIDE-EFFECTS OF INSULINTHERAPY
Jak kada metoda farmakoterapeutyczna rwnie insulinoterapia powoduje powstawanie ryzyka niepodanych,
ubocznych dziaa. Szczeglnie odnosi si to do poinsulinowej hipoglikemii i poinsulinowej otyoci. Obok tych
powika insulinoterapii istnieje wiele innych, ktre maj mniejsze znaczenie we wspczesnej insulinoterapii.
Wanym problemem jest ocena i znaczenie insulinoterapii w powstawaniu ryzyka kancerogenezy. Podejmowane s
specjalne badania oraz ich dyskusja w tym zakresie.
Zagadnienia powysze przedstawia cz V.
106
rnice midzy jednoimiennymi klasami wysokooczyszczonych preparatw rnych renomowanych producentw s wistocie bardzo mae. Dotyczy to take ich
antygenowoci.
Do innych rzadziej wystpujcych ubocznych dziaa
insuliny nale:
lipohipertrofia lub lipoatrofia wmiejscach wstrzykni
insuliny. Zmiany te s wynikiem miejscowej reakcji zapalnej na skadniki preparatu insuliny. Analogi insuliny
s wtym wzgldzie bardziej bezpieczne anieli preparaty insuliny (7).
infekcje skry przy wstrzykiwaniu penem zdarzaj
si bardzo rzadko; ponadto wpreparatach insuliny lub
jej analogw znajduje si substancja antyseptyczna.
Wiksze ryzyko tworz miejsca, wktrych znajduj
si cewniki pomp lub rejestratorw stenia glukozy
wpynie rdtkankowym (2, 8). Wmiejscu wstrzykiwania insuliny niekiedy pojawia si obrzk.
alergia na insulin lokalna pokrzywka moe zdarzy
si wmiejscach wstrzykni; jest zazwyczaj reakcj
na inne anieli insulina skadniki preparatu. Wskazana
wtedy jest jego zmiana.
Konieczno bada IV fazy wzakresie dziaa ubocznych
Aktualnie wprowadza si do praktyki nowe preparaty
analogw insuliny oraz analogi biosymilarne. Okrelenie
ich bezpieczestwa wymaga przeduonych obserwacji
klinicznych (IV faza bada) iodpowiednich analiz instytucji rejestrujcych leki (9).
Interakcje insuliny lub jej analogw zinnymi lekami
Insulina ludzka atake jej analogi wykazuj interakcj
zrnymi lekami, ktre mog zmniejsza lub zwiksza
ich aktywno.
Poniej wymieniono szereg przykadw takich interakcji (10).
Leki zwikszajce
hipoglikemizujce dziaanie
insuliny lub jej analogw
Leki zwikszajce
hipoglikemizujce dziaanie
insuliny lub jej analogw
Inhibitory ACE
Alkohol etylowy
Blokery receptora
angiotensyny ARB
Salicylany
Sulfonamidy
Fibraty
Fluoksetyna
Inhibitory MAO
Oktreotyd
PIMIENNICTWO
1. Tato J, Czech A, Bernas M, Diabetologia kliniczna,
Wyd. Lek. PZWL, Warszawa, 2008.
2. Umpierrez GE, (red.), Therapy of Diabetes and Related Disorders, American Diabetes Association, Alexandria, V, USA, 2014.
3. Fritsche A, Haring H, At last aweight neutral insulin,
Int J Obesity, 2004, 28, Suppl 2, S41.
4. The DCCT Research Group, Weight gain associated
with intensive therapy in the diabetes control and
complications trial, Diabetes Care, 1988, 11, 567.
5. United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKPDS) Group, Intensive blood-glucose control
with sulphomylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patients
with type 2 diabetes, Lancet, 1998, 352(9131), 837.
6. Mithal A, Jevalikar G, Shah P, Insulin Therapy Current Concepts, Jaypee Brothers Medical Publ, New
Delhi, London etc, 2014.
7. Vasdar B, Kizilci C, Incidence of lipohypertrophy in
diabetic patients and a study of influencing factors,
Diabetes Res Clin Pract, 77, 2007, 231.
8. Richardsen T, Kerr D, Skin related complications of
insulin therapy: epidemiology and emerging management strategies, Am J Clin Dermatol, 2003, 4, 661.
9. Schmidt TA, Rosen CJ, Yudkin JS, European Medicines Agency must take account of cardiovascular harm
associated with degludec insulin. BMJ 2013, 346,
f3731 (doi: 10.1136/bmj.f3731).
10. White JR, Campbell RK, ADA/PR Medications for the
Treatment of Diabetes, Thomson Reuters, Montvale,
NJ (USA), 2008.
107
Badanie
Konwencjonalne
Intensywne
Leczenie konwencjonalne (regular)
Analog LisPro
108
Zwikszenie
May pobr
wraliwoci na insulin
wglowodanw
- Z wikszenie
- Niedobr hormonw
- Nieprzestrzeganie diety
biodostpnoci
przeciwregulacyjnych:
- Odchudzanie
- Z wikszenie
- choroba Addisona
- Anorexia
wchaniania:
- niedoczynno
- ogrzanie, masa
przysadki
wmiejscu wstrzykni - Wychudzenie
- podanie do tk. t.
- Trening fizyczny
brzuch > udo> rami - Wpyw cyklu
- przeciwciaa p/
miesiczkowego
insulinowe
(zmiany)
- Uszkodzenie nerek (
metabolizmu insuliny)
- Remisja cukrzycy typu 2
Inne czynniki
- Wysiek
- zwikszenie
wchaniania
- zuycie glikogenu
wwtrobie
- Alkohol (spadek
wtrobowej produkcji
glukozy)
- Leki
- Interakcja zSM
(salicylaty, sulfamidy)
- Blok przeciwregulacji
(nieselektywne
-blokery)
- Zwikszanie uwalniania
insuliny (pentamidyna)
Neuroglikopeniczne
- Brak orientacji
- Zawroty gowy
- Zaburzenia mylenia, nielogiczne kojarzenie
- Zaburzenia mowy
- Upoledzenie koordynacji ruchw
- Nietypowe zachowania
- Zaburzenia widzenia
- Parestezje w obrbie twarzy, ust
- Halucynacje
- piczka
si insulin (marsz po wstrzykniciu insuliny do tkanki podskrnej uda), ogrzanie miejsca wstrzyknicia,
przypadkowe wstrzyknicie dominiowe lub doylne
zamiast podskrnego.
7. Zmiana rodzaju preparatw insuliny lub analogw.
8. Zmniejszenie zapotrzebowania na insulin przez pojawienia si szczeglnych dodatkowych zespow, jak
niedoczynno przysadki, nadnerczy.
9. Naturalna remisja cukrzycy typu 1.
Hipoglikemia wcigu dnia wystpuje czciej uosb
otrzymujcych insulin lub analog okrtkim okresie dziaania. Insulina oprzeduonym dziaaniu czciej powoduje hipoglikemi wnocy, szczeglnie midzy godzinami
2 a4 lub bardzo wczesnym rankiem. Chorzy mog wtedy
zrywa si ze snu iimpulsywnie je albo te przesypiaj
neuroglikopeni. Otoczenie moe zauway, e s oni zlani potem lub majacz. Po obudzeniu si nie s wypoczci,
skar si na bl gowy, uczucie rozbicia lub te rano nie
budz si samoistnie.
Zapobieganie hipoglikemii poinsulinowej
Samoobserwacja.
Kady chory winien obserwowa si pod wzgldem
objaww, ktre sygnalizuj obnienie glukozy we krwi,
zapowiadaj jego nadchodzenie. Mog to by przerne odczucia, ktre kady moe pozna, jeli prowadzi
samokontrol, atake jeli znikaj po spoyciu 1-2 yek cukru. Osoby przyjmujce preparaty insuliny lub
doustne leki hipoglikemizujce winny zna okresy, kiedy dziaanie tych preparatw jest najsilniejsze. Wtych
wanie okresach dnia brak posiku najatwiej powoduje
hipoglikemi, najczciej ona powstaje. Typowe objawy
podaje tab. 3.
Karta cukrzycowa ahipoglikemia.
Uniektrych osb hipoglikemia wyglda tak jak stan
po wypiciu alkoholu. Ztego wzgldu chorzy winni mie
przy dowodzie osobistym kart cukrzycow zopisem
hipoglikemii, dla wykazania tej moliwoci wadzom
porzdkowym, a take bezwzgldnie nie powinni pi
alkoholu.
Wtrne
- Wymioty
- Bl gowy
- Skutki urazu
-U
trata kontaktw spoecznych,
towarzyskich
- Lk przed powtrzeniem si hipoglikemii
109
doustne spoycie
glukozy lub sacharozy
wiloci wikszej ni 30 g
wroztworze
tabletki z glukoz 20 g
glukozy
podanie wglowodanw
(najlepiej w roztworze
wstrzykniecie 1 mg
glukagonu
Opieka medyczna
przedszpitalna
wstrzykniecie 1 mg
glukagonu
20-30 g glukozy doylnie
wstrzykniecie 1 mg
glukagonu
Oddzia intensywnej
opieki obrzk mzgu
20-30-40 g glukozy
doylnie, wstrzykniecie 1
mg glukagonu, podanie
deksametazonu, leki
przeciw drgawkowe,
tlenoterapia, mannitol
200 ml 20% roztworu
duszym wysikiem fizycznym chory winien spoy posiek zawierajcy zoone wglowodany, jak np. krakersy, chleb, wczasie wysiku co 1-2 godziny naley zaleci
spoywanie maych iloci tych produktw. Mona take
wdniu duych wysikw (praca wpolu, turystyka piesza
itp.) obniy nieco dawk insuliny (o10-15%).
Po spoyciu glukozy, cukru lub pynnych produktw zawierajcych duo cukru (np. sodki sok, mid, coca-cola),
wcigu 10-15 min. poziom glukozy wkrwi podwysza
si. Kady chory leczony insulin lub analogiem winien
nosi ze sob glukoz lub 50-60 g cukru (sacharozy), lub
te bez wahania przy zagroeniu hipoglikemi wej do
restauracji lub kawiarni na posiek (tab. 5).
Jeli chory zpowodu hipoglikemii utraci przytomno,
nigdy nie naley wlewa sodkich pynw do ust. Istnieje
bowiem wtedy moliwo ich aspiracji do drg oddechowych itrudnoci woddychaniu.
Nieprzytomny musi otrzyma wstrzyknicie glukozy doylnie lub wstrzyknicie glukagonu 1-2 mg podskrnie lub dominiowo. To postpowanie winno przywrci przytomno
wcigu 5-10 min. Przy utracie przytomnoci naley chorego
wtrybie natychmiastowym przewie do szpitala (tab. 5).
Hipoglikemia wcigu dnia.
Hipoglikemie przed poudniem najczciej powodowane s przez insulin wroztworze wstrzyknit przed
niadaniem. Insuliny lub analogi oprzeduonym okresie
dziaania powoduj czciej hipoglikemie po poudniu, lub
wieczorem. Testowanie glikemii wodpowiednich porach
moe uatwi decyzj oobnieniu dawki odpowiedniego
preparatu insuliny.
Hipoglikemie nocne.
Prawie 50% epizodw hipoglikemii poinsulinowej
pojawia si wcigu nocy, szczeglnie obrzasku, przed
110
Hospitalizacja
Wrazie jakichkolwiek trudnoci lub braku natychmiastowej skutecznoci doranego leczenia chorego naley
niezwocznie umieci na oddziale intensywnej opieki
internistycznej (metabolicznej). Przeduanie si zjakichkolwiek powodw hipoglikemii moe spowodowa nieodwracalne zmiany martwicze wmzgu, sercu iwtrobie.
Wszpitalu stosuje si szybki wlew z10% lub nawet 20%
glukozy, podaje tlen, dominiowo glukagon, niekiedy 500
mg hydrokortyzonu doylnie. Wskazane s leki zwikszajce przepyw krwi przez mzg, takie jak papaweryna, aminofilina lub pentoksyfilina. Niekiedy poyteczne jest przetoczenie wieej krwi iwypenienie oyska naczyniowego
(np. infuzja osocza, dekstranu albo 0,9% NaCl). Wskazana
jest kontrola dronoci drg oddechowych, diurezy, monitorowanie czynnoci serca, cinienia ttniczego ioddechu.
Dokonuje si wnikliwej oceny rnicowo-rozpoznawczej
oglnej ineurologicznej. Szczeglnie dotyczy to podejrzenia padaczki, naczyniowego udaru mzgu lub wieego
zawau serca, ktre wikaj hipoglikemi.
Glukagon ijego lecznicze zastosowanie whipoglikemii
poinsulinowej
Glukagon jest hormonem stresu. Mobilizuje on dostaw substratw energetycznych awic glukozy, wolnych
kwasw tuszczowych na uytek tkanek inarzdw reagujcych na stres. Stenie tego hormonu we krwi zwiksza
si wic jako odczyn na ostr hipoglikemi, po duych
wysikach fizycznych. Hiperglukagonemia pojawia si
wostrym zawale serca, po urazach, wgodzie, woparzeniach, w przebiegu posocznicy i wielu innych stresach
klinicznych.
Dziaanie. Glukagon ma wydatne iszybkie dziaanie hiperglikemizujce. Wynika ono gwnie zpobudzenia glikogenolizy wwtrobie. Jego warunkiem jest wic obecno
glikogenu whepatocytach. Badania uzdrowych ochotnikw wykazay, e ju po podaniu fizjologicznych dawek
glukagonu (np. 3 mg/min) pojawia si ok. 100-procentowe
zwikszenie wielkoci uwalniania glukozy zwtroby. Regulujcy wpyw glukagonu wutrzymaniu fizjologicznego
uwalniania glukozy zwtroby, wstanie godu, sugeruje
spostrzeenie, e zmniejsza si ono uosb, ktrym podano
somatostatyn oraz jednoczenie utrzymywano podstawowe stenie insuliny wsurowicy za pomoc wlewu. Wtych
warunkach somatostatyna hamowaa wydzielanie glukagonu iuwidaczniaa efekty hipoglukagonemii przy zachowanym (dziki wlewom) prawidowym steniu insuliny.
Pobudzajcy wpyw glukagonu na glikogenoliz wwtrobie jest krtki, trwa mniej ni 30 min.
Glukagon wywiera pobudzajcy wpyw nie tylko na glikogenoliz, zwiksza rwnie glukoneogenez. Wykazano
zwikszenie stenia alaniny wsurowicy wczasie wlewu
glukagonu. Przyjmuje si, e punktem uchwytu dziaania
111
przywrci prawidowy prg odczuwalnoci przez mzgowe orodki obniania si hipoglikemii wjej wczesnym
imao nasilonym zakresie. Powracaj wtedy take objawy
wczesnej hipoglikemii, chory rozpoznaje zagroenie iodpowiednio wczenie interweniuje. Moe do tego celu by
przydatne zastosowanie insulinoterapii za pomoc analogw insuliny (szybkie analogi iglargina) lub te pompy
insulinowej zamiast klasycznej insuliny ludzkiej (17, 18).
PIMIENNICTWO
1. Epidemiology of severe hypoglycaemia in Diabetes
Control and Complications Trial, The DCCT Research
Group, Am J Med, 90, 1991, 490.
2. Cryer PE, Davis SN, Shamon H, Hypoglycemia in
diabetes, Diabetes Care, 26, 2003, 1902.
3. Umpierrez GE, (red.), Therapy for Diabetes Mellitus
and Related Disorders, American Diabetes Association, Alexandria, V, USA, 2014.
4. American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia. Defining and reporting hypoglycemia in
diabetes. Diabetes Care, 2005, 28(5), 1245.
5. Allen C, LeCaire T, Palta M, Daniels K iwsp., Risk
factors for frequent and severe hypoglycemia in type 2
diabetes. Diabetes Care, 2001, 24(11), 1878.
6. Heinemann L, Linkeschova R, Rave K, iwsp., Time-Action profile of the long-acting insulin analog insulin
glargine (HOE901) in comparison with those of NPH
insulin and placebo. Diabetes Care 2000, 23(5), 644.
7. Fulcher G, Bantwal G, Christiansen JS iwsp., Superior FPG control and reduced hypoglycaemia with
IDegAsp vs BIAsp 30 in adults with type 2 diabetes
mellitus inadequately controlled on pre/self-mixed in-
Mechanizm
Upoledzenie funkcji poznawczej, obnienie progu odczuwalnoci glikemii
Alkohol
Sen noc
Dzieci
Wiek podeszy
112
sulin: arandomized phase 3 trial (abstract 1044). Diabetologia 2013, 56(Sppl 1), S419.
8. Branton SA, Hypoglycemic potential of current and
emerging pharmacotherapies in type 2 diabetes mellitus, Postgrad Med, 124, 2012, 74.
9. Sherr JL, Palau Collazo M iwsp., Safety of night-time
2-hour suspension of basal insulin in pump-treated
type 1 diabetes even in the absence of low glucose.
Diabetes Care 2014, 37, 773.
10. Trait de Diabetologie. Grimaldi A(red), Flammarion,
Medicine-Sciences, Paris, 2009.
11. Zammitt NN, Frier BM, Hypoglycemia in type 2
diabetes. Pathophysiology, frequency, and effect of
different treatment modalities. Diabetes Care, 2005,
28(12), 2948.
12. Gough SC, Bhargava A, Jain R iwsp., Low-volume insulin degludec 200 units/mL once daily improves glycemic control similar to insulin glargine with alow risk
of hypoglycemia in insulin-nave patients with type 2
diabetes: a26-week, randomized, controlled, multinational, treat-to-target trial: the BEGIN LOW VOLUME trial. Diabetes Care 2013, 36(9), 2536-2542.
13. Home PD, Fritsche A, Schinzel S, Massi Benedetti M,
Meta-analysis in individual patient data to assess the
113
114
nowotworw zoliwych uosb zcukrzyc oraz wich populacjach otrzymujcych rne rodzaje lekw przeciwcukrzycowych; wtym take insuliny.
Wykazali, e zapadalno na nowotwory zoliwe wstosunku do liczby pacjentolat (lata 2008-2014) ksztatowaa
si nastpujco:
grupa leczonych
gliklazydem
glimepirydem
metformin
insulin do 34 r ycia wcznie
insulin powyej 35 r ycia
wskanik zapadalnoci na
1000 pacjentolat
- 14,17
- 12,34
- 10,44
- 1,19
- 16,05
Tab. 1. Porwnanie dynamiki wizania insuliny jej analogw do receptora insuliny oraz receptora IGF-1R.
Insulina ludzka
B10-Asp
Powinowactwo do receptora
insulinowego
= 100
Powinowactwo do IGF-1R
= 100
205 20
587 50
14 1
Insulina aspart
92 6
81 9
81 8
Insulina lispro
84 6
156 16
100 11
Insulina glargine
86 3
641 51
152 13
Insulina detemir
18 3
16 1
204 9
115
PIMIENNICTWO
1. Sturmer T, Marquis MA, Zhou H i wsp., Cancer incidence among those initiating insulin therapy with
glargine versus human NPH insulin. Diabetes Care
2013, 36(11), 3517.
2. Czyyk A, Szczepanik Z, Diabetes mellitus and cancer, Eur J Intern Med 2000, 11, 245.
3. Czeleko T, liwczyski A, Karnafel W, Ocena wystpowania nowotworw zoliwych w populacji chorych na cukrzyc w Polsce dokonana na podstawie
bazy danych Narodowego Funduszu Zdrowia rok
2008, Med. Metaboliczna 2015, XIX, 4, 22.
4. Czeleko T, liwczyski A, Karnafel W, Ocena wpywu rodzaju leczenia przeciwcukrzycowego na chorobowo ioglna umieralno wpopulacji osb zcukrzyc wPolsce, Med. Metaboliczna, 2015, XIX, 3, 18.
5. Smith U, Gale EA, Does diabetes therapy influence
the risk of cancer? Diabetologia 2009, 52, 1699.
116
117
118
TAK NIE
TAK NIE
TAK NIE
TAK NIE
TAK NIE
TAK NIE
TAK NIE
TAK NIE
TAK NIE
TAK
SAMODZIELNEGO DOSTOSOWANIA
DAWEK INSULINY
SAMOKONTROLI
DIETY CUKRZYCOWEJ
NIE
TAK
PIELGNACJI STP
PNYCH POWIKA
CUKRZYCY
WICZE FIZYCZNYCH
TAK NIE
TAK NIE
TAK NIE
NIE
warunki indywidualne
postawa pacjenta
ispodziewane
zaangaowanie
wleczenie
potencjalne
zagroenia zwizane
zhipoglikemi,
inne dziaania
niepodane
dua motywacja,
stosowanie si do zalece,
bardzo due moliwoci
prowadzenia samoopieki
mniej rygorystyczne
mniejsza motywacja,
niestosowanie si do zalece,
maa zdolno do samoopieki
Nasilenie wpywu
lekarza na budowanie
aktywnoci pacjentw
w zakresie uzyskiwania
optymalnych (bardziej
zwikszone zblionych do prawienormalizacji) celw
leczenia hiperglikemii
mae
dugotrwaa
duga
zmniejszona
oczekiwana dugo
ycia
Cika insulinooporno
typu A
nieobecna
agodna
nieobecne
nieliczne/agodne
Warunki przedstawione
po lewej stronie ryciny
stanowi zacht do
cikia bardziej radykalnej
postawy
obecne powikania
naczyniowe
cikie