Professional Documents
Culture Documents
Patofiziologija Seminarski Rad
Patofiziologija Seminarski Rad
PREDMET:PATOFIZIOLOGIJA
TEMA: PATOLOKI ZNAAJ PROSTAGLANDINA I LEUKOTRIENA
Bijeljina, 2010.
0
Sadraj
UVOD.......................................................................................................................... 2
Medijatori akutnog zapaljenja..................................................................................... 3
Metaboliti arahidonske kiseline.................................................................................. 3
Arahidonska kiselina................................................................................................ 3
Eikozanoidi.............................................................................................................. 4
Ciklooksigenazni put metabolizma arahidonske kiseline............................................5
Fizioloka dejstva ciklooksigenaznih produkata.......................................................5
Prostaglandini.......................................................................................................... 6
Prostaglandin F2a................................................................................................. 7
Prostaglandini serije E.......................................................................................... 7
Prostaglandin I2................................................................................................... 8
Inhibitori ciklooksigenaze........................................................................................ 9
Lipooksigenazni putevi metabolizma arahidonske kiseline......................................10
Sinteza LT........................................................................................................... 14
Leukotrijeni............................................................................................................ 15
Inhibitori lipooksigenaza........................................................................................... 16
Redoks inhibitori.................................................................................................... 16
FLAP inhibitori....................................................................................................... 17
Inhibitori leukotrienskih receptora.........................................................................17
Inhibitori PLA2....................................................................................................... 17
ZAKLJUAK............................................................................................................... 18
LITERATURA.............................................................................................................. 19
UVOD
Zapaljenje ili inflamacija perdstavlja nespecifinu odbrambenu reakciju, koja nastaje kao
odgovor organizma na oteenje (ili smrt) elija. Razvija se u vaskularizovanom tkivu oko
mjesta tkivnog oteenja, a obuhvata niz biohemijskih i celularnih promjena iji je cilj da se
lokalizuje tetno dejstvo uzronika, razgradi oteeno tkivo i ubrza proces reparacije i
ozdravljenja.
Zapaljenja karatkeriu: vaskularne promjene (promjene u mikrocirkulaciji u podruju
zapaljenja), stvaranje otoka (izlazak krvne plazme iz mikrocirkulacije u perivaskularno tkivo),
formiranje celularnog eksudata (akumulacija inflamatornih elija), ubrzani metaboliki procesi u
podruju zapaljenja i poremeaj funkcije tkiva/organa koji je zahvaen zapaljenjem.
Vaskularne promjene u podruju zapaljenja obuhvataju: promjene u dijametru krvnih sudova i
toku krvi i poveanje vaskularne propustljivosti (koje omoguava izlazak plazme iz
mikrocirkulacije i formiranje inflamatornog eksudata).
Poveanje vaskularne propustljivosti u akutnom zapaljenju moe nastati: usled oteenja
endotelnih elije (dejstvom patogenog agensa, direktno ili indirektno) ili usled stimulacije
endotelnih elije medijatorima zapaljenja.
Efekat madijatora zapaljenja na vaskularnu propustljivost najvie je izraen na venulama (vie
nego na kapilarima) zato to endotel venula ima veu gustinu receptora za medijatore zapaljenja
(kao to u hitaminski receptori tipa I). Kontrakcije endotelnih elija izazivaju i endotelin I,
angiotenzin II, tromboksan A2 (TXA2), i prostaglandin H2 (PGH2), dok dejstvo drugih medijatora,
kao to su prostaciklini uzrokuje relaksaciju endotelnih elija.
Vaskularne promjene u akutnom zapaljenju veoma su sline, bez obzira na etioloki faktor koji je
izazvao nastanak zapaljenja, zato to etioloki faktor ne izaziva vaskularne promjene direktno,
ve preko medijatora (posrednika). Medijatori se oslobaaju iz oteenih elija, iz bjelanevina
plazme ili iz inflamatornih elija (prisutnih u formiranom eksudatu ).
Eikozanoidi
Ime prostaglandin je izvedeno iz imena lijezde prostate. Kada je prostaglandin prvi put izoliran
iz sjemene tenosti 1935. godine od strane vedskog fiziologa Ulf von Eulera. a u isto vrijeme i
od strane M.W. Goldblatta, vjerovalo se da je prostagladin sastavni dio izluevina prostate.
Kasnije se pokazalo da mnoga druga tkiva izluuju prostaglandine za razliite funkcije. Prva
totalna sinteza prostaglandina F2 i prostaglandina E2 izvedena je1969 godine od strane E.J.
Coreyja.
Godine 1971, utvreno je da lijekovi poput aspirina mogu inhibirati sintezu prostaglandina.
Biohemiari Sune K. Bergstrm, Bengt I. Samuelsson i John R. Vane su 1982 godine zajedniki
dobili Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu za svoja istraivanja o prostaglandinima.
Do danas je poznato oko 30 razliitih vrsta prostaglandina podijeljenih u tri serije, ovisno o
masnoj kiselini iz koje su nastali:
Serija 1 prostaglandina (PG1), koja nastaje iz dihomo gama linolenske masne kiseline (DGLA
[20:3] - iz skupine omega-6 masnih kiselina).
Serija 2 prostaglandina (PG2), koja nastaje iz arahidonske masne kiseline (AA [20-4] - iz
skupine omega-6 masnih kiselina).
Serija 3 prostaglandina (PG3), koja nastaje iz eikozapentaenske masne kiseline (EPA [20:5] - iz
skupine omega-3 masnih kiselina).
Izuzetno snana djelovanja prostaglandina su ona iz serije 1 i 2. Prostaglandini serije 1 nazvani
su zatitnicima (ili dobrim eikozanoidima). Oni spreavaju nakupljanje (agregatiranje)
krvnih ploica, snizuju krvni pritisak, spreavaju razvoj osteoartritisa, smanjuju bol i upalne
procese, poboljavaju izluivanje natrija putem bubrega, poveavaju otpornost organizma protiv
bolesti, smanjuju izluivanje arahidonske masne kiseline (AA) iz elijske membrana, gdje je ona
uskladitena i tako spreavaju njeno pretvaranje u prostaglandine serije 2, nazvanih tetnim
eikozanonidima.
5
Sintetiu se iz arahidonske kiseline, aktivnou enzima ciklooksigenaze, pri emu nastaje vei
roj prostaglandina: PGE2, PGD2, PGF2a, PGI2 (prostaciklin) i TXA2 (tromboksan) koji ispoljava
lokalno dejstvo (zbog ega se nazivaju i lokalnim hormonima ili humoralnim medijatorima).
Neki od tih medijatora imaju potpuno suprotno dejstvo : TVA2 izaziva agregaciju trombocita i
vazokonstrikciju, a prostaciklin inhibie agregaciju trombocita i izaziva vazodilataciju.
Neravnotea u sintezi tromboksana i prostaciklina (engl.tromboxane-prostacyclin inbalance)
moe prouzrokovati nastanak tromba (u ranoj fazi tromboze cerebralnih ili koronarnih krvnih
sudova, usled predominantne sinteze tromboksana ) ili poremeaj hoemostaze (kod
predominantne sinteze prostaciklina).
Prostaglandini imaju znaajnu ulogu u drugoj ili poznoj fazi akutnog zapaljenja (zato to je za
njihovu sintezu neophodno vrijeme, za razliku od preformiranih medijatora histamina i
serotonina) i u kasnoj fazi I tipa preosjetljivosti. Pored toga , prostaglandini su ukljueni u
patogenezu groznice i bola ( posebno PGE2).
Prostaglandin F2a (PFG2a) i njegovi 9-a, 11-b i 11-epi izomeri nastaju redukcijom
endoperoksida PGH2 ili PGD2. PGF2a je potentni vazokonstriktor plunih arterija i vena. Uticaj
na vaskularni tonus i drugu glatku muskulaturu je razliit zavisno od regiona. Metaboliti PGF2a
mogu biti takoe vazokonstriktori i inhibitori agregacije trombocita.
Prostaglandini serije E (PGE1 i PGE2) imaju iroki spektar fiziolokog dejstva. PGE 2 je
moan, ali ne i univerzalan vazodilatator, uglavnom regiona mikrocirkulacije (arteriola,
prekapilarnih sfinktera i postkapilarnih venula). Relaksira trahealnu i bronhijalnu muskulaturu.
PGE2 izaziva kontrakciju viscelarne longitudinalne muskulature (urogenitalne i
gastrointerstinalne) uz istovremenu relaksaciju cirkularnih miia (sfinktera i cerviksa uteri). Ima
znaaja u fiziologiji reprodukcije, nalazi se u sjemenoj tenosti i pomae kretanje i nidaciju
oploenog jaja. Visoke koncentracije pred kraj trudnoe znaajne su za odravanje uterusnih
kontrakcija zajedno sa oksitocinom.
I PGE2 i PGF 2 mogu se koristiti za izvazivanje i stimulaciju poroaja, naroito kod onih ena
gdje je vano izbjei antidiuretski efekat oksitocina. PGE 2 ima i natriuretski efekat. Zbog
snanog djelovanja u smislu izazivanja uterusnih kontrakcija tokom itave trudnoe, uz
istovremeno smekavanje cerviksa, sintetski PGE2 preparat (dinoprostone) se koristi za
izazivanje abortusa u drugom trimestru trudnoe.
Slino dejstvo ima i PGF 2 , a lokalni nain djelovanja (vaginalete ili intrauterina instilacija)
smanjuje neeljene, sistemske efekte na gastrointestinalni, respiratorni i kardiovaskularni sistem.
U veini tkiva, odnosno elija PGE2 ispoljava svoje dejstvo vezujui se za specifine receptore
koji u spoju sa G-proteinom aktiviraju celularni signalni sistem adenilat ciklazu, koja dovodi do
porasta koncentracije intracelularnog cAMP to za posledicu ima relaksirajui efekat.
PGE2 vri i inhibiciju agregacije trombocita. Prisutan je u veoj koncentraciji u monocitima, a u
manjoj mjeri i u neutrofilima.
Inhibitori ciklooksigenaze
Konverzacija arahidonske kiseline do leukotriena i lipoksina serije 4 (HETEhidroksieikozatetraenoat, HPETE-hidroperoksieikozatetraenoat, LOX-lipooksigenaza, LTleukotrien; 1- peroksidaza, 2- leukotrien A4 epoksid hiddrolaza, 3- glutation S-transferaza, 4- glutamiltranspeptidaza, 5-cisteinil-glicin dipeptidaza)
10
3D struktura 5-LOX
Dokazano je da su Ca2+ joni kao i ATP neophodni za aktvaciju 5-LOX a da se sinteza leukotriena
odvija u citoplazmi, tanije na jedrovoj membrani. Nakon fosforilacije ostatka Ser 271
katalizovane kinazom dolazi do translokacije 5-LOX sa periferije citoplazme do jedrove
membrane. Da bi dolo do poetka sinteze leukotriena neophodna je arahidonska kiselina koja se
oslobaa iz elijeske membrane i transportuje do jedrove membrane pomou fosfolipaze A2.
Arahidonska kiselina se pomou FLAP-a dovodi do 5-LOX, nakon ega do prve reakcije sinteze
LT uz pomo 5-LOX.
11
Prva faza reakcije nastajanja 5-HPETE je 5-LOX stereospecifina oksidacija araidonske kiseline.
Do reakcije dolazi tako to enzim prvo apstrahuje pro-S vodonikov atom sa C 7 atoma
arahidonske kiseline, pri emu dolazi do redukcije Fe3+ u Fe2+ , a zatim vri adiciju O2 molekula
na C5 poloaj, pri emu nastaje 5-HPETE.
Nakon nastajanja 5-HPETE reakcija moe da se nastavi u smijeru biosinteze 5hidroksieikosatetraen kiseline (5-HETE).
Ova reakcija 5-LOX se esto, iako netano , navodi i kao reakcija LTA4 sintetaze. Reakcija
poinje antrafacijalnim nukleofilnim napadom na C10 atom 5-HPETE, pri emu dolazi do
uklanjanja pro R vodonika. Potom dolazi do kaskadnog premjetanja dvostruke veze i do
formiranja 5,6-epoksida. Na kraju se oslobaa molekul vode i nastaje izuzetno nestabilan LTA4.
LTA4 moe dalje da se transformie na tri naina i to neenzimskom hidrolizom , kao i reakcijom
LTC4 sintetaze.
Neenzinskom hidrolizom nastaje nekoliko bioneaktvinih produkata, kao to su 5,12 i 5,6
dihidroksieikosatetraen-kiselina (5,12- 5,6- di HETE))
Enzimskom hidrolizom sa LTA4 hidrolazom nastaje bioloki aktivan leukotrien B4 (LTB4). Ovaj
enzim katalizuje stereohemijsku adiciju molekula vode na LTA4. Kljunu ulogu u aktivnosti ovog
enzima igra jon Zn2+. LTA4 hidrolaza je jedini enzim sintetskog puta leukotriena koji se ne nalazi
na jedrovoj membrani.
12
Reakcijom LTC4 sinteze nastaju bioloki ektivni leukotrieni C4, E4 i D4 (LTC4. LTE4 i LTD4). Ovi
leukotrieni se nazivaju cistenil-leukotrieni ili peptidoleukotrieni, jer u svojoj strukturi sadre
molekul cistina. LTC4 sintetaza koja se, kao i veina enzima koji uestvuju u sintezi leukotriena,
nalazi na jedarnoj membrani, omoguuje adiciju molekula glutationa na C 6 atom LTA4 pri emu
nastaje LTC4.
LTD4 nastaje iz LTC4 u reakciji katalizovanoj enzimom -glutamili transpeptidaza, gdje je adicija
molekula vode na LTC4 praena otputanjem -glutamata. LTE4 nastaje otputanjem molekula
glicina iz LTD4 pod dejstvom cistenil-glicin-dipeptidaze. LT se sintetiu u mnogim elijama a
najvie u leukocitima.
13
Leukotrijeni
14
Ovi signali u eliji izazivaju aktivaciju raznih kinaza koje indukuju aktivaciju raznih elijskih
odgovora od poveane mobilnosti elije do aktivacije na nivou transkripcije. Leukotrieni
izazivaju razliite reakcije organizma, pa tako LTB 4 utie na hemotakciju i agregaciju leukocita,
permeabilnost krvnih sudova, proliferaciju T-elija, sekrecija interleukina 1i 2; LTC 4 i LTD4
izazivaju anafilaksiju, vazodilataciju, utiu na permeabilnost krvnih sudova, bronhokonstrikciju,
a LTE4 utie na vazodilataciju, anafilaksiju i bronhokonstrikciju.
Neke bolesti kod kojih je sinteza LT mnogostruko poveana su: bolesti disajnih organa (astma,
alergijski rinitis, bronhitis, bronhopulmonarna displazija, cistina fibroza, adultni respiratorni
distres sindrom (ARDS)) , imunoloki poremeaji (artritis, glomerularni nefritis, giht, psorijaza,
reumatoidni artritis, pri transplataciji, razni sistemski imunoloki poremeaji kao npr.lupus),
kardiovaskularn aoboljenja (arteroskleroza, aneurizma aorte), tumori (leukemija, limfomi i
tumori raznih organa).
Inhibitori lipooksigenaza
15
Inhibitori sinteze leukotriena najveu primjenu pronalaze u terapiji lijeenja astme i alergija. U
zavisnosti na kom mjestu inhibiraju metabolizam nastanka LT, njihova podjela se moe izvriti
na etiri glavne vrste inhibitora:
1.inhibitori enzima 5-LOX (redoks inhibitori, inhibitori sa helatirajuim efektorm na jon Fe3+ u
aktivnom centru enzima i kompetitivni reverzibilni ne-redoks inhibitori)
2.FLAP inhibitori
3. inhibitori LT receptora
4.inhibitori PLA2
Redoks inhibitori
Mehanizam djelovanja redoks inhibitora zasniva se na redukciji Fe 3+jona u aktivnom centru 5LOX. Jo uvijek nije odreeno idealno rjeenje koji bi inhibitor iz ove grupe mogao da se koristi
u terapijske svrhe. Najpotentniji inhibitor ove vrste su molekuli iz grupe N-hidroksi uree.
Ova vrsta inhibitora je nala primjenu u terapijske svrhe, i lijekovi protiv astme i alergija
pripadaju upravo ovo grupiPrvi razlog je da veina pokazje toksini efekat u klinikim
ispitivanjima. Toksinost se zasniva uglavnom na produkciji methemoglobina, u kom je jon
gvoa u obliku Fe3+, ili na pehatotoksinom efektu. Drugi razlog je da je apsorpcija ovih
molekula u organizmu veoma slaba. Inhibitori iz ove grupe su mali lipofilni molekuli sa jednim
ili vie aromatinih prstenova.
Jedan od redoks inhibitora koji se primjenjuje u terapijske svrhe, ali samo lokalno, je lonapanel.
Ovaj lijek se koristi u terapiji psorijaze i artritisa.
Kompetitivni reverzibilni ne-redoks inhibitori se ne primjenjuju u terapijske svrhe jer do sada ni
jedan inhibitor nije ispoljio bolju aktivnosti od na primjer zileutona.
FLAP inhibitori
Flap inhibitori se vezuju za FlAP i time onemoguuju vezivanje arahidonske kisline. Bez
interakcije FLAP-a i arahidonske kiseline dalje reakcije sinteze LT nisu mogue. Najupotentniji
inhibitor iz ove grupe je MK-886, ali jo uvijek se ne koristi u terapijske svrhe.
16
Inhibitori PLA2
ZAKLJUAK
Eikozanoidi imaju jednu od kljunih uloga u mnogim patolokim procesima u ljudskom
organizmu. Slino hormonima, oni ispoljavaju fizioloke efekte pri veoma niskim
17
LITERATURA
1. Leposavi, Gordana. Patoloka fiziologija- PRAKTIKUM. Beograd : Univerzitet u
Beogradu -Farmaceutski fakultet, 1996.
18
19