Hemoglobin i eljezo

Hemoglobin je sloeni obojeni protein koji kao prostetiku grupu sadri hem. U
grupi hemoproteina su jo mioglobin, citohromi, katalaza, peroksidaza i dr.
Svi hemoproteini imaju identinu strukturu hema, razlika je u proteinskom djelu
molekule.
Proteinski dio molekule daje specifinost a hem je nosilac fizioloke aktivnosti.
Postoje 4 tipa polipeptidnih lanaca (,,,) koji raznim kombinacijama daju
razliite vrste Hb.
Hb odraslih sadri dva identina polipeptidna lanca.
U toku intrauterinog razvoja sintetiziraju se i (epsilon) i (zeta) lanci.

Molekula Hb je graena od 4 podjedinice

od kojih svaka sadri 1 hem i 1 peptidni
lanac. Na proteinsku komponentu
otpada 96% molekule.
U centru tetrapirolskog prstena je Fe koje
kovalentnim vezama vee atome N (2. i 4.
prstena) a dvije koordinativne veze, atome
N (1. i 3. pirolovog prstena).

Vrste hemoglobina

HbA - sadri 2 i 2 lanca, ini 95-98% Hb u eritrocitima odraslih osoba

HbA - sadri 2 i 2 lanca, ima ga do 3,5% ukupnog Hb odraslih, ima 10 puta

vei afinitet prema kisiku od HbA

HbF - fetalni Hb (2 i 2 lanca) u cirkulaciji odraslih 1%, to je osnovni Hb u

fetalnom periodu, pri roenju ga ima 80% i postepeno se smanjuje a poveava udio
HbA. Nakon 6mj. udio HbA je 80-90%. HbF ima vei afinitet prema kisiku od
HbA, to omoguava fetusu da u uslovima manjeg pO2 dobija dovoljno O2.

HbP primitivni Hb (2 i 2 lanca), sintetizira se 7-12 nedelje fetalnog razvoja a

zatim se zamjenjuje sa HbF.

ivotni vijek E je 3 mj., mali dio Hb se kovalentno vee za glukozu i nastaje

glikozilirani hemoglobin - HbA1C koji je proporcionalan sadraju glukoze u krvi.
Ovaj parametar je vaan za praenje uspjenosti lijeenja dijabetesa, poto se
glikozilirani Hb ne razlae, nego ostaje u eritrocitima do njihove razgradnje.
Referentne vrijednosti za zdrave 5,7 %, a kod dobro kontroliranog dijabetesa 6,7 %.

Funkcije hemoglobina

Osnovna uloga je transport O2 od plua do

tkiva i CO2 od tkiva do plua kao i puferno
djelovanje.
1mol Hb vee 1mol O2
Krivulja zasienja Hb i mioglobina sa O2
pri raznim pO2.
Zbog tetramerne strukture Hb vezivanje O2
je onemogueno kod niskog pO2
(sigmoidalni oblik krive).
Mioglobin je monomer i kriva ima oblik
hiperbole.
Kod visokog pO2, Hb i mioglobin su zasieni
sa O2.
Kod nieg pO2 (tkiva koja troe O2) Hb ne
moe vezivati O2 jednako kao mioglobin.

Mioglobin
Ima ga u skeletnom i sranom miiu, vee O2 koji se oslobodi iz Hb i uva ga za
potrebu pri kontrakciji miia i sintezu ATP-a.
Tokom kontrakcije, O2 se oslobaa iz mioglobina i vezuje za citokrom-oksidazu (enzim
respiratornog lanca koji sadri hem i ima vei afinitet za O2 od mioglobina).
Kada mol Hb primi 1mol O2, to dovodi do vezanja narednih molekula O2 tzv.
kooperativnost hem-hem jedinica . Vezanje drugog O2 je 4 puta bre, treeg 24 puta
a etvrtog 9 puta bre u odnosu na prvi vezani O2.
Nastale promjene se opisuju kao prelazak Hb iz T- napregnutog stanja sa niskim
afinitetom za O2, u R oputeno stanje sa visokim afinitetom za O2.
Kidanje veza izmeu podjedinica Hb zahtijeva energiju i zato je brzina vezanja prve
mol O2 mala. Kod vezanja narednih mol O2, Hb je vezujui 1mol O2 preao u R stanje.

Transport O2 omoguen je razlikom pO2 u kapilarama plunih alveola i

kapilarama tkiva.
Deoksihemoglobin (Hb) vezanjem O2 prelazi u oksihemoglobin (HbO2).
Govori se o oksigenaciji i deoksigenaciji poto vezanje i otputanje O2 nije praeno
promjenom valencije Fe u hemu.
O2 se u molekulu Hb i mioglobina vezuje reverzibilno.
Promjene u strukturi dovode do promjena na dodirnom mjestu meu podjedinicama
(pozitivni kooperativni efekat, za vezanje narednih mol O2 postoji vei afinitet).

Oksigenacija hemoglobina

Hb omoguava transport dijela CO2 iz tkiva u plua.

Nakon otputanja O2, Hb vee CO2.
Vezivanje CO2 za Hb se odvija preko proteinske komponente, a ne preko Fe.
U pluima je pO2 veliki i O2 se vee za Hb, a vezani CO2 se oslobaa.
12% CO2 je rastvoreno u krvi u obliku H2CO3 a najvei dio je u eritrocitima u
obliku K-bikarbonata i HbCO2.

Patoloki derivati hemoglobina

Methemoglobin (MetHb)
Derivat Hb sa Fe3+, ne vri transport O2. Ako
mu je vrijednost 20 g/l javlja se cijanoza.
Oksidacija Hb u MetHb je reverzibilan proces,
normalno se u krvi nalaze samo tragovi MetHb.
Methemoglobinemija uroena (defekt u
enzimskom sistemu ili u grai peptidnih lanaca),
steena- (posljedica uticaja toksinih supstanci,
lijekova, hem.agenasa)
Hemoglobinopatija je poremeaj u strukturi
globina u Hb.

Methemoglobinemija se javlja usljed deficita enzima met-hemoglobin reduktsze i

zbog prisustva M varijanti hemoglobina.
Dolazi do zamjene AK koje stabiliziraju feri oblik Fe u hemu.
Feri jon u MetHb, stabilizira T-oblik i spreava prelazak u R-oblik, smanjuje
afinitet vezanja za O2.
Ove osobe od roenja imaju sivu, cijanotinu boju, mogue su mentalne retardacije i
smrt.

Methemalbumin je kompleks albumina i hematina i javlja se kod teih

hemolitikih anemija, perniciozne anemije, intoksikacija olovom.

Hemoglobinemija - je pojava slobodnog Hb u plazmi, kao posljedica lize velikog

broja E. Kod visokih konc. se javlja u urinu hemoglobinurija.

Karboksi hemoglobin (HbCO)

Jedinjenje Hb i CO, u fiziolokim uslovima konc. 0,5 % a
kod puaa do 6%.
Afinitet vezanja Hb za CO je oko 200 puta vei nego prema O2,
CO sporije vee Hb od O2 ali je veza jaa i njegova razgradnja
je 10 000 puta sporija od razgradnje O2 iz oksi-Hb.
CO potie od izduvnih gasova ili duvanskog dimaa. Intenzitet
toksinosti ovisi od duine izloenosti CO i nivou Hb.

Sulfhemoglobin (HbS)
Kad se H2S vee na Hb nastaje sulf - Hb koji ne moe vezati
O2. Sulfhemoglobinemija moe nastati djelovanjem lijekova ,
manifestira se anoksijom i cijanozom.

Hemoglobinopatije
Nastaju zbog stvaranja abnormalnih Hb-molekula ili sinteze nedovoljne koliine
normalnog Hb. Na osnovu uzroka hemoglobinopatije se dijele:
- strukturne
- talasemije

Strukturne varijante hemoglobina

Nastaju zbog raznih defekata u molekuli Hb. U nekom od globinskih lanaca
zamijenjena je AK, nedostaje Ak ili je neka AK viak.
Ove promjene su genetski uslovljene.
Izmjene AK mogu dovesti do funkcionalnih promjena Hb.
Promjene AK na povrini molekule, ne dovode do funkcionalnih promjena, a
promjene u unutranjosti dovode do destabilizacije Hb. Zamjena AK mijenja
primarnu/sekundarnu/tercijarnu strukturu i vodi poveanju/smanjenju afiniteta Hb za O 2.

Anemija srpastih stanica

Kod ove anemije dokazano je prisustvo HbS. Za

dijagnozu se koristi elektroforeza Hb iz
hemoliziranih eritrocita.
Nastaju agregati Hb i vlakana, koja eritrocitima
daju srpasti oblik.
Ovalni eritrociti imaju skraeni vijek trajanja i
lako liziraju a u malim kapilarima blokiraju
cirkulaciju krvi - pojava lokalne anoksije.
Ova vrsta eritrocita se pojaano stvara pri
snienju pO2 (velika nadmorska visina, let
avionom) i poremeaju koncentracije CO2.

Talasemije

Grupa nasljednih hematolokih oboljenja gdje

postoji nesrazmjer u sintezi globinskih lanaca.
Razlikujemo i talasemije. Normalno svaki
- lanac ima svoj -lanac a kod talasemije
postoji disproporcija u sintezi lanaca. Eritrociti
su hipohromni i mikrocitni.
Zbog vika -lanaca oteuju se eritrocitne
membrane, ubrzana je hemoliza koja dovodi do
anemije.

Osim poremeaja sinteze polipeptidnih lanaca,

poremeena je sinteza hema koja vodi promjeni
metabolizma Fe a prisutna je i hiperbilirubinemija
zbog hemolize i oteenja jetrenog parenhima.
Kod -talasemije neuravnoteena je sinteza -lanaca.
Talasemija major se javlja kod homozigota (teka
anemija, hipohromija, mikrocitoza, poveana jetra i
slezena i hemoliza).
Talasemija minor se javlja kod heterozigota
(umjerena anemija, hipohromija, mikrocitoza)

eljezo (Fe)
Najzastupljeniji oligoelement u organizmu, je u sastavu Hb, mali dio u mioglobinu
a je uskladitena u RES stanicama jetre, slezene i KS.
Osnovna uloga je uestvovaje u transportu O2 do tkiva.
Mnogi enzimi ukljueni u razliite vitalne procese sadre Fe (oksidaze, katalaze,
peroksidaze, citokromi).
Ima vanu ulogu :

u sintezi DNA i RNA

sintezi proteina
proliferaciji i diferencijaciji stanica
transportu elektrona
elijskom disanju

Sposobnost da prima i otputa

elektrone daje mu mogunost da
uestvuje u oksidoredukcionim
reakcijama.
Unosi se putem hrane a dnevne potrebe
ovise od pola i uzrasta.
ene imaju veu potrebu za Fe od
mukaraca zbog fiziolokih gubitaka,
ali i tokom trudnoe, naroito u treem
trimestru.

Resorbira se u duodenumu i jejunumu a apsorpcija ovisi o nizu faktora:

-

eritropoetskoj aktivnosti KS
parcijalnom tlaku O2 (pO2)
popunjenosti skladita u RES-u
pH sredine

Glavne faze u metabolizmu Fe jesu:

- apsorpcija
- transport
- deponovanje
- cirkulacija
- izluivanje

Metabolizam eljeza
Regulacija resorpcije u tankom crijevu odvija se na nivou enterocita.
Puteve resorpcije, transporta i odlaganja Fe reguliu visokospecijalizirani
molekularni mehanizmi.
Razlikujemo:
- Fe vezano u hemu
- Fe izvan hema
Fe koje se unosi hranom je u obliku feri jona (Fe3+), dio moe biti reducirano
u fero oblik
hem je dobro topiv, ulazi u enterocite nakon ega se Fe izdvaja iz porfirinskog
prstena
Nema kompeticije izmeu apsorpcije hema i anorganskog Fe.
Preuzimanje Fe2+ i Fe3+ od strane enterocita vri se na dva naina.

Transport fero jona (Fe2+) odvija se uz

pomo Nramp2 molekule - transporter
dvovalentnih metala, zove se i transporter
dvovalentnih kationa (DMT-1).
Resorpciju fero i feri iona olakava stimulator
transporta Fe (STF).
Nramp2 uestvuje u transportu i drugih
kationa (Zn, Mn, Co, Cu, Pb) iz lumena
tankog crijeva u enterocit.
Ako doe do mutacije gena odgovornog za
sintezu Nramp2 molekule javlja se anemija.

Pored resorpcije iz crijeva, enterocit

preuzima Fe iz organizma, iz kompleksa
transferin transferinski receptor procesom
endocitoze.
Ako su zasiene unutranje rezerve Fe, Fe iz
hrane se resorbira na nivou enterocita.
Za transport Fe iz enterocita u cirkulaciju
odgovoran je feroportin1.
Funkciju feroportina1 pomae
membranska ferooksidaza - hefestin i
ceruloplazmin, koji ne uestvuju direktno u
transportu, ve olakavaju njegovo
oksidirano stanje.

Transport Fe do tkiva vri transferin (Tf) serumski glikoprotein . Njegov afinitet za

Fe zavisi od pH,u neutrealnoj sredini je veliki, a porastom pH opada. Fe se odvaja
od transferina kod pH 6,5. U cirkulaciji se transferin nalazi u obliku
apotransferina nema Fe ili ima vezano 1-2 iona Fe.
U fiziolokim uslovima 1/3 transferina je zasiena vezanim Fe a ostali dio je u
obliku apotransferina.
TIBC je totalni kapacitet vezanja Fe a UIBC je nezasieni kapacitet vezanja Fe.

Glavni put ulaska Fe u stanice se odvija endocitozom, transferina

vezanog za receptor transferina (R) pri emu nastaje kompleks TfR.

Apoferitin
Apoferitin je unutarstanini protein, nalazi se u sluznici tankog crijeva i u depoima
Fe.
1mol apoferitina moe vezati 2000-4000 atoma Fe pri emu nastaje feritin primarni
protein za pohranjivanje Fe. Ima ga u svim stanicama, posebno u hepatocitima.
Fe se oslobaa iz feritina neenzimskim redukcijama feri u fero jon, tako da je feritin
vaan za vezivanje Fe ali i za njegovo oslobaanje, za formiranje Hb i ostalih hem
proteina.

Vanu ulogu u regulaciji nivoa Fe u krvi ima

hormon hepcidin - sintetizira se u jetri.
Ovaj hormon se pojaano sintetizira, u
upalnom procesu.
Kad mu je konc visoka, resorpcija Fe je
blokirana (vodi anemiji, Fe ostaje
zarobljeno u enterocitima, hepatocitima,
makrofagima) a kada je niska puno Fe se
resorbira hranom i oslobaa u krv (vodi
intoksikaciji sa Fe).
Sinteza hepcidina se povea u sluaju
nagomilavanja Fe a smanjuje u toku
deficita Fe.
Deficit hepcidina dovodi do nekontroliranog
oslobaanja Fe.

U odravanju homeostaze Fe
uestvuju enterociti, hepatociti i
makrofagi.
Normalne vrijednosti FE:
M. 14-27mol/L
. 12,5-25mol/L
TIBC 42-68mol/L

Po roenju E se bre raspadaju,

Fe a to dovodi do utice. Ovo Fe
se skladiti i rezerva je za prve
mjesece gdje se dijete hrani samo
majinim mlijekom.
Fe se uvijek radi uz TIBC.

Smanjenje konc. Fe znak je deficita Fe u tijelu:

- nedovoljan unos
- loa apsorpcija
- povean gubitak
Poveana konc. Fe hipersideremija se javlja u hemolitikoj anemiji :
- povean raspad eritrocita i razgradnja Hb
- u cirozi pojaano otputanje Fe iz jetre
U pernicioznoj anemiji Fe jer je smanjeno odlaganje u depoe. Porast TIBC je kod
niske konc. Fe, zbog toga to se kompenzatorno pojaa sinteza transferina, kao i
kod nekroze jetre zbog otputanja feritina.

Nivo feritina pokazuje koliinu rezervnog Fe, to je osjetljiv indikator nedostatka

Fe i daje bolji uvid u stanje Fe u tijelu od odreivanja same konc. Fe.
Novi dijagnostiki parametar nedostatka Fe je koncentracija rastvorljivih
serumskih transferinskih receptora (sTrR) ije su vrijednosti poviene srazmjerno
teini nedostatka Fe.
Nova pretraga je odreivanje hormona hepcidina.
Fe moe biti toksino, njegova struktura omoguava davanje 1elektrona i tako
postaje vana komponenta u produkciji slobodnih radikala (odgovorni za
nastanak oksidativnog stresa i posljedinog oteenja stanica i tkiva).