PITANJA?

ta su surfaktanti/PAM i kakva je njihova primena u

farmaceutskim oblicima lekova?
ta su (normalne i reversne) micele i kada nastaju?
Teni kristali, kako nastaju i koji su tipovi TK?
ta je i kako se odreuje HLB broj PAM?
ta su koloidni/disperzni sistemi?
ta su suspenzije i emulzije?
Koji su mehanizmi stabilizacije koloidnih sistema?
ta je DLVO teorija i na emu se temelji?
Koji su farmaceutski oblici lekova tipa suspenzije ili
emulzije? Kako se dobijaju, a kako ispituju? ...

Surfaktanti/Povrinski aktivne
materije u farmaceutskim oblicima
lekova
Prof. dr Sneana Savi

Surfaktanti / PAM - UVOD

So jake baze i masne kiseline

Na+
Hidrofilna glava

Hidrofobni rep
O

OH

Na stearat
(C17H39COONa)

Amfifilni molekuli

Polarni region

Nepolarni region

 Povrinski aktivne materije - PAM (eng. Surface Active

Agents, Surfactants; nem. Tenside) su supstance koje se u niskoj
koncentraciji adsorbuju na povrini ili meupovrini sistema pri
emu u znatnom stepenu menjaju slobodnu (povrinsku) i
meupovrinsku energiju, odnosno povrinski ili meupovrinski
napon
Karakteristina struktura: polarni i nepolarni regioni u istoj molekuli
(dualna, amfifilna priroda)
ematski prikaz PAM:

Mogunost primene PAM:

*aktivne lekovite materije (supstance) mnoge u vodi rastvorne
supstance imaju povrinsku aktivnost, mada se primenjuju zbog
farmakolokog delovanja: benzalkonijum hlorid, neomicin sulfat,
difenhidramin, antidepresivi, morfin hidrohlorid, NSAIL...
*pomone materije (ekscipijensi)

...UVOD
PAM - pri koncentracijama viim od tzv. kritine micelarne
koncentracije (CMC) formiraju micele u vodenim
rastvorima.
Sposobnost micela da solubilizuju u vodi nerastvorne
lekovite supstance
Amfifilne l.s. formiraju male micele u vodenom
rastvoru. Ovakvo ponaanje ima veliki uticaj na njihovu
sudbinu u organizmu.

...UVOD
Adsorpcija PAM na meufazi izmeu vrstih
supstanci, tenosti i gasova rezultuje u promeni prirode
ovih meupovrina.
Npr., smanjenje meupovrinskog napona izmeu
uljane i vodene faze olakava obrazovanje emulzije;
adsorpcija PAM na povrini estica nerastvornih
supstanci omoguuje homogeno dispergovanje kod
farmaceutskih oblika tipa suspenzija;
inkorporiranje slabo rastvornih supstanci u micele koje
grade PAM obezbeuje stvaranje bistrih rastvora.

...UVOD
PAM se koriste u formulaciji brojnih
farmaceutskih preparata kao:
emulgatori, posrednici za rastvaranje
(solubilizatori), posrednici za
suspendovanje (kvasea sredstva),
antipenea sredstva...

Fizikohemijski aspekti/Physicochemical
background
Povrinski i meupovrinski napon; povrinska i
meupovrinska energija
Fenomen adsorpcije
Kontaktni ugao i kvaenje vrste faze
Micelizacija
Fazno ponaanje PAM

Podela PAM
Hidrofobni delovi
(hidrofobni repovi) najee zasieni ili
nezasieni ugljovodonini
(UV) lanci ili, ree, sistemi
sa heterociklinim ili
aromatinim prstenovima.
Hidrofilni regioni (polarne
glave), zavisno od prirode
hidrofilne grupe, mogu
biti u formi anjona,
katjona, cviterjona
(amfoliti) ili nejonski, pa
se tako sve PAM dele na:

anjonske
katjonske
cviterjonske (amfoterne)
nejonske PAM.

Karakteristike amfifila
Dvojna priroda amfifila jedinstveno svojstvo
Povrinska aktivnost potie od adsorbovanja na
meufazi rastvor/vazduh nain kako hidrofobni deo
izbegava vodeno okruenje
Adsorbovanje na granici vodena/nevodena sredina
odigrava se tako da hidrofilne grupe ostaju u
vodenom rastvoru
Adsorbovanje hidrofobnih grupa na povrinu lipofilne
susptance predstavlja nain postizanja stanja
minimalne energije
Najinetersantnije svojstvo - MICELIZACIJA FORMIRANJE AGREGATA ODREENOG OBLIKA

Efekat amfifila na povrinu i meufazni napon

Amfifilne molekule u vodenom rastvoru imaju
tendenciju da se orijentiu tako da uklone hidrofobne
grupe iz vodenog okruenja da bi postigle stanje
minimalne slobodne energije
Posledica umetanja molekula PAM na povrini ili
meufazi je da su neki molekuli vode zamenjeni
ugljovodoninim nizom ili drugom nepolarnom
grupom

Sile privlaenja izmeu molekula vode i nepolarnih

grupa su manje od onih izmeu dva molekula vode
sposobnost kontrahovanja povrine je manja i otuda
povrinski napon.

Fenomen adsorpcije
proces adsorpcije na graninoj povrini izmeu dve tene faze koje
se ne meaju
proces adsorpcije na graninoj povrini izmeu tene i gasovite
faze
proces adsorpcije na graninoj povrini izmeu vrste i tene faze

Fenomen adsorpcije
Adsorpcija na granici teno/teno: vano za
stabilizaciju emulzija i ulogu PAM kao emulgatora.
Dalja interakcija je izmeu hidrofilne grupe PAM i
molekula vode i izmeu hidrofobne grupe PAM i
molekula nepolarne faze (npr. ulja).
Ove interakcije su mnogo jae nego poetne interakcije
dve tenosti koje se ne meaju, usled ega se snano
smanjuje meufazni napon (napon na granici faza).

Adsorpcija na meufazi vrsto-teno

Do adsorpcije PAM iz vodenog rastvora na vrstu povrinu moe doi
hemijskom interakcijom izmeu PAM (adsorbat) i povrine
(adsorbent).

Mogui su sledei tipovi interakcija:

- proces jonske izmene
- graenje jonskih parova
- reakcija izmeu kiselina i baza
- adsorpcija polarizacijom elektrona (adsorbat sadri
aromatini prsten bogat elektronima, a adsorbent je
pozitivno naelektrisan)
- adsorpcija disperzionim silama (London-van der
Waalsove sile izmeu adsorbata i adsorbenta)
- hidrofobne interakcije.

Kontaktni ugao i kvaenje vrste faze

Ugao izmeu molekula tene i vrste faze, odnosno ugao
koji zaklapa vrsta nerastvorna supstanca sa povrinom
tenosti se zove kontaktni ugao ( ) ili ugao kvaenja i
moe se izraunati preko Youngovih jednaina.

Zato je ovo vano?

Ako je kontaktni ugao <90 vrsta faza se dobro kvasi
(estice se kvase i lebde u vehikulumu);
Ako je >90 ne dolazi do kvaenja vrste faze tenom
fazom (estice su izrazito hidrofobne i flotiraju u
vehikulumu) neophodno dodati PAM (HLB 7-9)
u suprotnom dolazi do flotacije (isplivavanja) estica
vrste faze.
Termin ''kvaenje' odnosi se na zamenu jednog fluida sa
povrine drugim.
Termin 'sredstvo za kvaenje odnosi se na svaku
supstancu koja poveava mogunost vode ili vodenog
rastvora da zameni vazduh sa tene i/ili vrste povrine.

Kvaenje...vano za formulaciju farmaceutskih

suspenzija

Adsorpcija PAM na vrste povrine je

vana sa aspekta njihove upotrebe kao
deterdenata, sredstava za kvaenje u
vrstim farmaceutskim oblicima,
stabilizatora u suspenzijama

Promena povrinskog napona sa

koncentracijom PAM - CMC

Pri niskim koncentracijama

PAM e se postavljati na
povrini/meufazi

Od neke koncentracije
povrina postaje potpuno
zasiena molekulama PAM
i dalje dodavanje uslovie
grupisanje PAM u micele
CMC (KMK) kritina

povrinski napon vs. log koncentracije

dodate PAM

micelarna koncentracija

Rastvor amfifila

Koncentracija PAM
ispod CMC.

Rastvor amfifila

Koncentracija PAM
ispod CMC.

Rastvor amfifila

Koncentracija amfifila
ispod CMC.

Rastvor amfifila

Koncentracija iznad
CMC.

Karakteristike asociranih koloida

Povrinski napon
Veliina
svojstva
CMC

Koncentracija PAM

Rastvorljivost slabo rastvornih lekova

Koncentracija PAM
ispod CMC.

Nepolarna
supstanca

Micelarna solubilizacija
Unutranjost micele
predstavlja
ugljovodonini
(nepolarni) rezervoar.

Nepolarna
supstanca

Karakteristike asociranih koloida

Rastvorljivost slabo
rastvorne supstance

Veliina
svojstva

Povrinski
napon
CMC

Koncentracija PAM

Hajde da to malo prikaemo reima!

Kritina micelarna koncentracija (KMK) se dostie u onom
trenutku kada je povrinski sloj potpuno zasien molekulima
PAM i dalje smanjenje povrinskog napona nije mogue.
Alternativni nain da molekuli PAM zaklone svoje hidrofobne
grupe od vodenog okruenja je da amfifilne molekule
formiraju male sferne agregate ili micele unutar samog
rastvora (ne na povrini).
Hidrofobne grupe PAM obrazuju sredite ovih agregata i
zatiene su od kontakta sa vodom svojim hidrofilnim
grupama, koje formiraju zid oko njih.

Slika 3. ematski prikaz formiranja micela pri

KMK

Teorije obrazovanja micela

Glavni razlog zbog kojeg dolazi do formiranja micela jeste
postizanje stanja minimuma slobodne energije. Pri niskim
koncentracijama amfifili mogu da postignu adekvatan pad u
ukupnoj slobodnoj energiji sistema na takav nain da uklone
hidrofobne grupe od vodenog okruenja. Kako koncentracija
raste, opisani metod smanjenja slobodne energije postaje
neadekvatan i monomeri formiraju micele. Hidrofobne grupe
formiraju sredite micele i na taj nain bivaju zaklonjene od
vode.
Tipina micela je sfernog ili priblino sfernog oblika i u
proseku se sastoji od 50-100 molekula PAM. Poluprenik
micele je neto manji nego to je duina izduenog
ugljovodoninog lanca ( 2.5 nm), sa sreditem jezgrom
micele koje ima svojstva tenih ugljovodonika.

Struktura micela
Oblik micela koje obrazuju odreene PAM je u velikoj meri
pod uticajem geometrije molekula PAM, jer od nje zavisi
nain pakovanja molekula u prostoru.
Bezdimenzioni parametar koji se koristi u ovim
razmatranjima oznaava se kao kritini parametar
pakovanja (CPP) i izraunava se prema j-ni:
CPP = V / lca
V je zapremina (volumen) jednog lanca, a je povrina
poprenog preseka glavene (polarne) grupe molekula PAM,
lc je duina razvuenog alkil (ugljovodoninog) lanca
molekula PAM.

Uticaj kritinog
parametra pakovanja,
CPP = V / lca
na tip formiranog
agregata u rastvoru
PAM

Drugim reima postoje dva osnovna tipa micela:

Normalne micele, kod kojih su hidrofobne grupe

molekula PAM okrenute ka sreditu micele (ka
unutra), a hidrofilne polarne glave okreu se
spolja, ka vodenom medijumu .
Inverzne (reversne, obrnute) micele kod kojih
su hidrofilne glave okrenute ka centru micele.
Dipol-dipol interakcije dre hidrofilne glave
molekula surfaktanta zajedno, u jezgru, a u
odreenim sluajevima su mogue i vodonine
veze izmeu glavenih grupa.

Normalna micela

Inverzna micela

Jonske micele
Nalektrisane micele malog
agregacionog broja imaju
CPP < 1/3 i usled toga u
prostoru zauzimaju sferan ili
priblino sferan oblik pri
koncentracijama PAM koje
nisu mnogo vie od KMK.
Hidrofobni deo amfifila je
smeten u sreditu (jezgru)
micele.
Oko jezgra je koncentrini omota
izgraen od hirofilnih glavenih grupa
- Stern-ov sloj
Stern-ov sloj okruuje difuzni sloj
koji se oznaava Gouy-Chapman
elektrini dvosloj,
Debljina elektrinog dvosloja zavisi od jonske jaine u rastvoru i veoma
se menja u prisustvu elektrolita.

U veoma koncentrovanim rastvorima dolazi do postepene promene oblika

micele (jonske micele).
Dolazi do njihovog izduivanja i micele zadobijaju cilindrian oblik.

Nejonske PAM formiraju vee micele nego

odgovarajue jonske PAM. Usled toga one su esto
asimetri
nog oblika nejonske micele.
Nejonske micele imaju hidrofobno jezgro koje je okrueno zidom
oksietilenskih lanaca koji se esto oznaava kao palisadni sloj. Ovaj
sloj je u stanju da fiziki zarobi veliki broj molekula vode, Usled toga
micele nejonskih PAM su visoko hidratisane.

Faktori koji utiu na KMK i veliinu/oblik micela

Struktura hidrofobne grupe

Priroda hidrofilne grupe
Dodatak elektrolita
Uticaj temperature

Fazno ponaanje PAM

ta su teni kristali?

meustanje (teni kristali i plastini kristali) su prema stepenu

ureenosti na granici kristal/tenost
karakteriu se nepotpunom orijentacionom i/ili pozicionom ureenou
dugog opsega
mobilni kao tenosti, anizotropni kao kristali
teni kristali predominantno orijentaciona ureenost dugog opsega
(eng. long range orientation order/position disorder)

ta su teni kristali?

kristal periodina ureenost dugog opsega u tri dimenzije

izotropna tenost nema orijentacionu ureenost

Teni kristali - definicija

Teni kristali (TK) uvek pokazuju orijentacionu
ureenost dugog opsega, a mogu da pokau i
orijentacionu ureenost kratkog opsega, dok
poziciona ureenost dugog opsega izostaje. U
skladu sa ovim, teno kristalne faze predstavljaju
intermedijerno stanje i oznaavaju se kao mezofaze.

Razlozi za formiranje odreenih tenokristalnih struktura

jednostavni geometrijski
oblik molekula (mezogena):
tapiasti, diskoidni,
sferian gusto pakovanje
u mezofaze
(monofilni/termotropni teni
kristali)
intramolekularna
hidrofobno-hidrofilna
struktura amfifilni/liotropni
teni kristali

Tipovi tenih kristala

Fazni prelaz kristal tenost
Termotropni teni kristal

temperatura
Kristal

Izotropna tenost
rastvara

Liotropni teni kristal

Liotropni teni kristali

Liotropni teni kristali nastaju u interakciji
molekula amfifila i molekula nekih rastvaraa
(solvenasa). Formiraju ih mezogeni koji su
hidrati (solvati) ili njihovi asocijati. U prisustvu
vode ili smee vode i nekog organskog
solvensa, stepen hidratacije/solvatacije zavisi
od amfifilnih karaketristika molekule.
Hidratacija/solvatacija veine tapiastih
molekula rezultuje u razliitim geometrijama,
kao to su valjak i kupa (cilindar).

Liotropni teni kristali

Geometrija hidratisanih molekula kupe se

povezuju u lamelarne tene kristale, a valjci u
heksagonalnu i inverznu heksagonalnu fazu

Liotropni teni kristali

koncentraciono zavisno agregiranje u micele sfernog,
tapiastog, diskoidnog oblika...

Koncentraciono i temperaturno zavisno povezivanje

lipidnih amfifila tipovi liotropnih tenih kristala

Molekulske strukture liotropnih tenih kristala: a)

lamelarni; b) heksagonalni; c) inverzni heksagonalni; d)
kubni tip I; e) inverzni kubni tip IV; f) kubni tip II

Ureenost lipidnih (membranskih)

dvoslojeva

Tipine optike teksture heksagonalne faze:

a) ventilator tip; b) negeometrijska

Tipine optike teksture lamelarne faze: a)

mozaik uljane pruge; b) malteki krstovi

Tekstura nekih teno-kristalnih faza na polarizacionom

mikroskopu uz ploicu

heksagonalna

lamelarna

heksagonalna

Lamelarna u
poluvrstim
sistemima

Primena PAM u farmaceutskim oblicima

lekova
1.

PAM kao lekovite (aktivne) supstance

Benzalkonijum hlorid antiseptik

2.

farmaceutski
oblici
rastvor za kou
pena za kou
tablete za sisanje

PAM kao pomone materije (ekscipijensi)

 PAM
Solubilizatori .

farmaceutski
oblici
.

rastvori, ...

peroralne
suspenzije,
suspenzije za
kou
i.m. injekcije
susp.
suspenzije za ui
sprejevi za
inhalaciju
(sa bronhodilatatorima)

Sredstva za kvaenje (suspendovanje)

 Emulgatori

Deterdenti
. .
(stvaranje pene, pranje)

peroralne emulzije
emulzije za kou
U/V ili V/U kremovi
injekcije emulzije
i.v. infuzije tipa U/V
emulzija

amponi
lekovite pene

(koriste se za pranje pribora, posua, opreme, kontejnera za

pakovanje lekova, posebno kontejnera za parenteralne preparate i
derivate krvi)
antipenea sredstva dodaju se u proizvodnji onih farmaceutskih
oblika kod kojih se pri meanju stvara pena (!)

Farmaceutski oblici tipa rastvora za razliite puteve

primene ili PAM kao solubilizatori posrednici
u rastvaranju slabo rastvornih lekovitih supstanci

Solubilizacija
Proces kojim se u vodi nerastvorna ili slabo rastvorna
supstanca prevodi u vodeni rastvor inkorporiranjem u
micele, oznaava se kao solubilizacija.

Farmaceutska primena solubilizacije

Poto molekuli solubilizirane supstance uestvuju u
grai micele, onda se i solubilizati smatraju
jednofaznim sistemima, odnosno rastvorima i
oznaavaju kao micelarni rastvori ili koloidni
micelarni rastvori.

 PAM se za solubilizaciju koristi u koncentraciji koja je

jednaka ili je iznad KMK.
Jednostavni micelarni sistemi (i reversne micele),
takoe i teno-kristalne faze (TK) i vezikule (liposomi)
su u stanju da solubilizuju slabo rastvorne lekovite
supstance
Meutim, micelarni rastvori su izotropni, a u sluaju
primene solubilizacije l.s. TK fazama javlja se
anizotropija tj. ovo su tzv. ternarni sistemi

Micelarni rastvori = termodinami

ki stabilni,
izotropni

Solubilizacija micelama

1.
2.
3.

4.
5.

Lokalizacija solubilizovanih molekula u miceli je primarno

odreena hemijskom strukturom solubilizata. Solubilizacija
se moe odigrati na veem broju pozicija u miceli:
Na povrini, na micela-solvent meufazi
Izmeu hidrofilnih glavenih grupa
U palisadnom sloju, tj. izmeu hidrofilnih grupa i prvih
nekoliko C-atoma hidrofobnih grupa koje ine spoljanji
region micelarnog jezgra
Dublje u palisadnom sloju
U sreditu micelarnog jezgra
Solubilizacioni kapacitet PAM
istog ugljovodoninog lanca
raste sledeim redom: anjonske
< katjonske < nejonske

 Za farmaceutsku primenu se kao solubilizatori koriste PAM

iji su HLB brojevi od 15-18 i koji nemaju toksine osobine.
Najee korieni solubilizatori su iz grupe jonskih PAM
sapuni i Natrijum (Na) lauril-sulfat (za spoljanju upotrebu),
a od nejonskih PAM Polisorbat 20 ili Polisorbat 80, serija
Brij i Myrj surfaktanata.
Ph. Eur. i DAB propisuju Polisorbat 20 i 80 i dva
solubilizatora tipa etoksilovanog ricinusovog ulja: makrogol
glicerilhidroksistearat (sa 25 ili 40 jedinica etilenoksida) i
makrogol glicerilhidroksistearat (sa 25 ili 40 jedinica
etilenokida) i makrogol glicerilricinoleat (sa 50 jedinica
etilen oksida) komercijalni naziv je Cremophor.

 Polioksietoksilovano ricinusovo ulje se koristi kao solubilizator

i u koncentratima za i.v. infuzije, mada je kod nekih
pacijenata zabeleena pojava preosetljivosti na ovaj
solubilizator.
Primenom solubilizacije formulacije farmaceutskih oblika
slabo rastvornih lekova
Npr., slabo rastvorljivi kortikosteroidi u formulaciji kapi za oi;
s obzirom da se od ovih preparata zahteva da budu bistri, nije
poeljno koristiti uljane vehikulume ili formulisati preparat u
obliku suspenzije, ve se pribegava solubilizaciji.
Koriste se nejonske PAM - mogu da nagrade bistre rastvore i
ostaju nepromenjene i nakon postupka sterilizacije. U veini
formulacija koriste se Polisorbati ili polioksietilenski
sorbitan estri masnih kiselina.

 Etarska ulja se esto solubilizuju primenom PAM, obino

Polisorbata 60 i 80.
Polisorbati se takoe uspeno koriste i za pripremu
vodenih injekcionih rastvora sa liposolubilnim
vitaminima A, D, E i K.
Tabela 3. Solubilizacija vitamina 10% rastvorima polisorbata
Polisorbat

Vitamin D2
(IU cm-3)

Vitamin E
(mg cm-3)

Vitamin K3
(mg cm-3)

Vitamin A
alkohol
(IU cm-3)

20

20 000

5.7

4.7

80 000

40

16 000

3.8

4.0

60 000

60

15 000

3.2

3.7

60 000

80

20 000

4.5

4.5

80 000

Kada je u praksi potrebno inkorporirati manje koliine

neke arome ili etarskog ulja u vodi, preporuuje se:
da se koriste PAM sa HLB vrednostima od 15-18
za uspenu solubilizaciju potrebno je 3-5 puta vie
PAM nego ulja koje treba da se solubilizira
da se prvo izmea ulje sa PAM (solubilizatorom), a
zatim uz meanje uliva u vodu, koja po potrebi moe
da bude zagrejana.

 Mada je solubilizacija odlino sredstvo izrade

vodenih rastvora nerastvornih ili slabo rastvornih
supstanci, trebalo bi naglasiti da ovaj postupak
moe imati velikog uticaja na farmakoloku
aktivnost leka i njegovu resorpciju.
Generalno se smatra da niske koncentracije PAM
poveavaju resorpciju leka, mogue usled
poboljanog kontakta leka sa apsorbujuom
membranom, dok koncentracije iznad KMK ili ne
proizvode neki dodatni efekat ili ak uslovljavaju
pad resorpcije leka. Takoe, lek moe da zaostane
zarobljen unutar micele, tako da je frakcija leka
raspoloiva za resorpciju manja od unete doze.

Solubilizacija AB blok kopolimerima Poloksamerima,

Pluronicima
Poloksameri su sintetski blok kopolimeri hidrofilnog
poli(oksietilena) i hidrofobnog poli(oksipropilena) sa optom
formulom EmPnEm, gde je E = oksietilen(OCH2CH2) i
P = oksipropilen (OCH2CHCH3), a supskripti m i n se odnose
na duinu lanaca.
Imaju veliki kapacitet za solubilizaciju aromatinih molekula i
niske KMK.
Smatraju se dobrim nosaima hidrofobnih lekova.
Poloksameri se posebno koriste u formulaciji emulzija za
intravensku primenu

Primena PAM u farmaceutskim oblicima tipa

suspenzije za razliita mesta primene
Uloga sredstava za kvaenje za prakove lekovitih
supstanci = olakano kvaenje vehikulumom.
Smanjuju meufazni napon izmeu vrstih estica i tenog
vehikuluma smanjuje se ugao kvaenja.
Pored toga, prisustvo PAM u suspenzijama omoguuje tzv.
kontrolisanu flokulaciju, tj. stvaranje flokulovanih
suspenzija ovakve suspenzija su lako redisperzibilne i
nema opasnosti od stvaranja cementa = kolaa na dnu

Primena PAM u farmaceutskim oblicima tipa emulzije

za razliita mesta primene
Emulgovanje, tj. formiranje emulzija je najvanije polje
primene PAM u farmaceutskim oblicima
Razlukuju se:
- Makroemulzije (kapi 0,1 - 50m; opalescentne, mutne,
mleno bele)
- Mikroemulzije (kapi 10-100 nm, transparentne disperzije)

ULOGA EMULGATORA
(poglavlje o farmaceutskim emulzijama)

Aerosoli
PAM nalaze mesto u rastvorima i suspenzijama koje se
primenjuju kao metered dose inhalers (MDIs).
Najee se koriste sorbitan trioleat (Span 85), oleinska
kiselina, lecitini u koncentracijama 0,1-2,0%.
Uloga je da podmazuju (lubriciraju) = lubrikansi za ventile
za rasprivanje lekovitog preparata, a kod MDI tipa
suspenzija da estice formulacije/leka odre u obliku
homogene disperzije u gasu.

Primena PAM u formulaciji

Liposoma
Predstavljaju
mikropartikularne lipidne
vezikule odnosno
sferine samozatvorene
strukture sastavljene od
zakrivljenih lipidnih
dvoslojeva u kojima je
zatvoren deo rastvaraa
(vode) u kome ove
strukture slobodno
flotiraju.
Liposomi su po svojoj
grai slini elijskim
membranama.

Farmaceutski oblici poluvrste konzistencije

Poluvrsti preparati za primenu na kou
Emulzioni sistemi tipa u/v ili v/u = kremovi
Kao stabilizatori, sredstva za kvaenje, solubilizaciju,
deterdenti i penetracioni inhenseri (pojaana penetracija
u kou perkutana apsorpcija)
Pene = aerosoli sa koncentratom u obliku (tene) emulzije,
najee u/v tipa PAM najee kao emulgatori i
lubrikansi

vrsti
farmaceutski
oblici
PAM se iroko koriste da poboljaju brzinu rastvaranja leka
(engl. drug dissolution rate)
To moe biti posledica efekta kvaenja, to rezultuje
poveanjem kontaktne povrine, rastvorljivosti i efektivnog
difuzionog koeficijenta ili kombinacije efekata.
Iz tog razloga se PAM ukljuuju u formulacije tableta i kapsula
da bi se poboljalo kvaenje praka l.s. i deagregacija
(raspadljivost); na ovaj nain se poveava kontaktna povrina
estica leka za rastvaranje.
Efekat kvaenja dodate PAM se zapaa pri koncentracijama
manjim od KMK

vrsti farmaceutski oblici tvrde kapsule i

tablete
PAM kao sredstva za kvaenje
PAM kao lubrikansi, anti-adhezivi i glidanti
(sredstva za klizanje)
Primarna uloga lubrikansa je da smanje trenje
koje se javlja na meufazi tableta/zidovi
matrice/klipa tokom kompresije i izbacivanja
gotove tablete.
Lubirkans takoe poseduje i anti-adhezivna
svojstva i karaktersitike glidanta (bolje proticanje
prakova ili granulata, to je vano za punjenje
tvrdih kapsula).
Mg stearat je esto korien tzv. granini
lubrikans, kod kojeg polarni region molekula
adherira za metalnu povrinu.

 Lubrikansi se dele na hidrosolubilne i

liposolubilne ovi potonji su mnogo
efikasniji i mogu se koristiti u niim
koncentracijama
Od liposolubilnih (u vodi nerastvorni)
lubrikanasa tipa PAM koriste se: Mg
stearat, Ca stearat, Na stearat, stearinska
kiselina;
Hidrosolubilne PAM: Na lauril sulfat
(NaLS) i Mg lauril sulfat
NaLS se koristi u proizvodnji tvrdih
kapsula gde se dodaje u rastvor elatine
Dodaje se da smanji povrinski napon
smee i da se metalne povrine kalupa za
kapsule uniformno nakvase rastvorom
elatine

Preparati za rektalnu primenu - supozitorije

Neke nejonske PAM se koriste u sastavu podloga za izradu/proizvodnju
supozitorija
Ove podloge su poznate kao u vodi disperzibilne, a koriste se za
formulaciju i hidrosolubilnih i liposolubilnih lekova
Najee se koriste polioksietilen sorbitan estri masnih kiselina
(Polisorbati, Tween-ovi), poliokisetilen stearati i sorbitan estri masnih
kiselina (Span-ovi)
Koriste se pojedinano, pomeani i u kombinaciji sa ostalim
komponentama podloge da se dobije irok raspon temperatura topljenja i
konzistencija
PAM i ovde poboljavaju kvaenje i apsorpciju vode u podlogu
Pomau homogeno dispergovanje hidrofobnih l.s. u podlozi
PAM mogu poboljati resorpciju leka u rektumu usled stvaranja
meanih micela bolji prolaz kroz bioloke membrane
Pokazalo se da je kolonrektalna sluzokoa osetljivija na efekat meanih
micela nego sluzokoa tankog creva

Uticaj PAM na resorpciju leka iz GIT-a

Kod farmaceutskih oblika za peroralnu primenu lekova koji u sastavu
formulacije sadre PAM mogue ja da one smanjuju brzinu pranjenja
sadraja eluca, kao i da usporavaju prolazak leka do mesta resorpcije
poveanjem viskoziteta formulacije (posebno u sluaju
polioksietilenskih derivata)
une soli koje su fizioloki surfaktanti utiu na brzinu pranjenja
eluca
PAM utiu na permeabilnost biolokih membrana i tako na obim i
brzinu resorpcije leka
Uticaj PAM na membrane objanjava se vezivanjem PAM za
membrane, oteenjem membrana solubilizacijom lipoproteina i
proteina meanim micelama, protein-protein interakcijama...
Najvei efekat ostvaruju PAM sa C12-C16 atoma u UV-lancima,
polioksietilenske PAM sa C10-C20 i efektivnom povrinom molekula od
1,0 1,6 nm2

Da se podsetimo...
Karakteristike nekih esto korienih PAM kao
farmaceutskih ekscipijenasa
Anjonske PAM
Na lauril-sulfat (Ph. Eur. 7; Ph. Jug V) je smea Na alkil
sulfata, iji je glavni deo Na dodecil sulfat (C12H25SO4Na+). Veoma lako je rastvoran u vodi, a koristi se kao
PAM sa veoma dobrim svojstvima pranja i ienja koe,
u preoperativnim tretmanima (ima bakteriostatsku
aktivnost prema gram-pozitivnim bakterijama),
medicinskim amponima, ili je jedna od komponenti tzv.
meanih emulgatora, npr. emulgujueg cetostearil
alkohola tip B (Ph. Eur. 7; Ph. Jug. V), ili kako se jo
oznaava emulgujueg voska tip B, koji je smea
najmanje 90% cetostearil alkohola i najmanje 7% Na
lauril-sulfata.
Osobine: beo ili svetlout praak, lako rasvorljiv u vodi,
rastvor pokazuje opalescenciju, jako peni. Supstanca je
delimino rastvorljiva u alkoholu.

Katjonske PAM
Kvaternerne amonijum i piridinijum PAM su veoma vane za
framaceutsku primenu zbog svoje baktericidne aktivnosti protiv grampozitivnih i nekih gram-negativnih organizama. Oni se mogu koristiti na
koi, posebno za ienje rana.
Cetrimid (Ph. Eur. 7; Ph. Jug. V) - Rastvori koji sadre 0,1-1% cetrimida
koriste se za ienje koe, rana i opekotina, za ienje kontaminiranih
sudova, polietilenskih cevica i katetera, kao i za uvanje sterilisanih
hirurkih instrumenata. Rastvori cetrimida se takoe koriste u amponima
da bi se uklonili perut i seboreja. U obliku Cetrimid emulgujueg voska
(British Pharmacopoeia, BP), koristi se kao emulgator za izradu ulje/voda
(u/v) kremova pogodnih za inkorporiranje katjonskih i nejonskih lekova
(anjonski lekovi su inkompatibilni sa katjonskom PAM).
Benzalkonijum hlorid (Ph. Eur. 7; Ph. Jug. V) - U razblaenom rastvoru
(1 u 1000 do 2 u 2000 delova) moe da se koristi za preoperativnu
dezinfekciju koe, sluzokoa, za primenu na opekotine i rane, i za
ienje polietilenskih i najlonskih cevica i katetera. Benzalkonijum hlorid
se takoe koristi kao konzervans za kapi za oi, a njegovi rastvori
koncentracija 0,1 1% se ponekad koriste i kao vehikulumi za pripremu
odreenih formulacija kapi za oi.

Nejonske PAM
Amfifilna priroda nejonskih PAM se esto izraava kao ravnotea
izmeu hidrofobnog i hidrofilnog dela molekula (engl. HydrophileLipophile Balance, skr. HLB). Broj koji izraava ravnoteno stanje u
molekulu PAM u odnosu na udeo i vrstu polarnih i nepolarnih grupa i
moe da prui podatke o rastvorljivosti PAM oznaava se kao HLB
broj (vrednost).
Detalji - u narednom poglavlju.
to je HLB broj manji PAM je lipofilnijeg karaktera i obratno

Neki od najee korienih nejonskih PAM u

farmaceutski preparatima su:
sorbitan estri
polisorbati,
makrogolni etri masnih kiselina,
poloksameri...

Tabela 5. HLB vrednosti sorbitan estara i polisorbata

Hemijsko ime/farmakopejski
naziv

Komercijalno ime

HLB

Sorbitan laurat

Span 20

8.6

Sorbitan palmitat

Span 40

6.7

Sorbitan stearat

Span 60

4.7

Sorbitan tristearat

Span 65

2.1

Sorbitan oleat

Span 80

4.3

Sorbitan trioelat

Span 85

1.8

Poliokietilen (20) sorbitan

laurat/Polisorbat 20

Tween 20

16.7

Poliokietilen (20) sorbitan

palmitat/Polisorbat 40

Tween 40

15.6

Polioksietilen (20) sorbitan

stearat/Polisorbat 60

Tween 60

14.9

Polioksietilen (20) sorbitan

tristearat/Polisorbat 65

Tween 65

10.5

Polioksietilen (20) sorbitan

oleat/Polisorbat 80

Tween 80

15.0

Polioksietilen (20) sorbitan

trioleat/Polisorbat 85

Tween 85

11.0

Sorbitan estri
Komercijalno dostupni sorbitan estri su smee
parcijalnih estara sorbitola i njihovih mono- i
dianhidrida sa zasienim i nezasienim masnim
kiselinama. Oni su generalno nerastvorni u vodi i
koriste se kao voda/ulje (v/u) emulgatori u
izradi v/u emulzija i kremova ili kao kvasea
sredstva pri formulisanju suspenzija za
spoljanju i unutranju primenu.
U Ph. Eur. 7 i Ph. Jug. V date su monografije
sledeih sorbitan estara: Sorbitanlaurat,
Sorbitanoleat, Sorbitanpalmitat,
Sorbitanstearat, Sorbitantrioleat.

Polisorbati
Komercijalni proizvodi su kompleksne smee
parcijalnih estara masnih kiselina i sorbitola i
njegovih mono- i dianhidrida kopolimerizovanih
sa priblino 20 molova (obino) etilen oksida za
svaki mol sorbitola i njegovih anhidrida.
Polisorbati se meaju sa vodom, to je u vezi sa
viim HLB vrednostima i uglavnom se koriste
kao u/v emulgatori za izradu u/v emulzija i
kremova.
U Ph. Eur. 7 i Ph. Jug V date su monografije
sledeih polisorbata: Polisorbat 20, Polisorbat
60 i Polisorbat 80.

 Makrogolni etri i estri

Neki primeri esto korienih Makrogolnih PAM (Ph.
Eur. 7; Ph. Jug V) su: Makrogol 7 glicerolkokoat
(estar), Makrogolcetostearil etar, Makrogollauril etar,
Makrogol oleil etar.
Cetomakrogol - Cetomakrogol emulgujueg voska
(BP) koji je emulgator za u/v emulzije, a takoe se koristi
kao solubilizator etarskih ulja.
Cremophor EL je polioksietilovano ricinusovo ulje koje
sadri priblino 40 oksietilenskih grupa na svaku
trigliceridnu jedinicu. Koristi se kao solubilizator u
pripremi intravenskih anestetika.

DISPERZNI SISTEMI

SUSPENZIJE I EMULZIJE
FIZIKOHEMIJSKI ASPEKTI SUSPENZIJA I
EMULZIJA

Da se podsetimo...
Farmaceutski preparati

podela prema konzistenciji:

teni preparati rastvori, sirupi, kapi za
oi, infuzije, ...
poluvrsti preparati masti za kou i oi,

kremovi, geli, paste, ...

vrsti preparati prakovi, tablete,
kapsule,
supozitorije, tapii

 podela prema disperzitetu lekovite supstance u preparatu:

grubo
disperzni
sistemi

koloidno
disperzni
sistemi

molekularno
disperzni
sistemi

veliina estica
1 m
1 m 1nm
vidljivost estica
oima ili
samo elektronskim
mikroskopom
mikroskopom
primeri:
suspenzije

rastvori sluzi,
rastvor Targesin a

1nm

nevidljivo

rastvor NaCl
(0,9%
NaCl infuzija)

Disperzije
(Disperzni sistemi)
Sistemi kod kojih je jedna ili vie
supstanci (disperzna faza) razdeljena
(rasprena, dispergovana) u drugoj
supstanci (disperzno sredstvo) ........

Disperzni sistemi

Podela disperznih sistema:

Homogeni (monofazni) disperzni sistemi
Molekularni rastvori (rastvor glukoze u vodi)
Jonski rastvori ( Fizioloki rastvor = 0,9% NaCl u
vodi)
Heterogeni (viefazni) disperzni sistemi
Postoje granine povrine koje dele estice
disperzne faze od disperznog sredstva
Dvofazni disperzni sistemi (suspenzije /T,
emulzije T/T, geli T/)
Viefazni disperzni sistemi (kremovi)
Ultraheterogeni disperzni sistemi (koloidni sistemi,
npr. nanosistemi i disperzije liposoma)

Disperzni sistemi* prema

veliini estica disperzne faze

koloidni sistemi (1nm - 1

m)
nekoloidni sistemi (> 1
m)
* - T. Tadros

Farmaceutski preparati tipa heterogenih

disperznih sistema
Prisustvo vie faza (najmanje dve)
Unutranja faza otvorena (dispergovana faza)
Spoljanja zatvorena ( medijum disperzno
sredstvo)
Primeri:

/ prakovi, tablete, triturati

/T suspenzije, suspenzija Al hidroksida
T/ masti, kremovi, supozitorije, ...
/g aerosoli, aerosol praak
T/T emulzije, losioni (emulzije)
T/g aerosoli (pakovani pod Pr) teni aerosoli
g/T pene za spoljanju ili vaginalnu primenu

Suspenzije i emulzije
Suspenzije i emulzije su disperzni sistemi kod kojih je
tena ili vrsta faza dispergovana u spoljanjoj tenoj fazi.
Spadaju u grubo disperzne sisteme, ali je za razumevanje
osnovnih teorija stabilizacije sistema tipa emulzija i
suspenzija potrebno je upoznavanje sa osobinama
koloidnih sistema.
Re koloid je grkog porekla (gr. kolla) i znai lepak
Opisuje se kao "svet zanemarljivih dimenzija"

submikronski sistemi

KOLOIDNI SISTEM

- termodinamika klasifikacija

Liofilni koloidi (solvent-linking) - hidrofilni

Npr. PAM agregiranje u micele hidrofilne
koloidne disperzije; takoe, proteini i gume
liofilni koloidni sistemi

Liofobni koloidi (solvent-hating)

hidrofobni
Npr. slabo rastvorni lekovi u finoj disperziji, gline ili
ulja liofobne disperzije;
NAPOMENA: liofilne disperzije (npr. fosfolipidne
vezikule i micele) su inherentno stabilne, dok
liofobne koloidne disperzije tendencija ka
koalescenciji termodinamiki nestabilni
sistemi usled velike povrinske energije

Liofobni koloidni sistemi

Disperzije koje su TERMODINAMIKI
NESTABILNE i postoje samo tokom
odreenog perioda vremena (kinetika
stabilnost)
Primeri:
Emulzije (teno u tenom)
Suspenzije (vrsto u tenom) farmaceutski koloidi
Pene i filmovi (gas u tenom)
Aerosoli...
magle (tenost u gasu)
dimovi ( fino dispergovane vrste estice u gasu)
Praina i prakovi (grube disperzije vrstih estica u gasu)

KOLOIDNI SISTEM
Mnogi problemi koji se javljaju tokom formulacije
farmaceutskih preparata vezuju se za stabilizaciju
koloidnih sistema.
STABILNOST KOLOIDA !!!?

Stabilnost koloida

Mala veliina estica znai veliku

meupovrinu i sistem u kojem su meufazne
karakteristike od velike vanosti

Koncept stabilizacije koloidnih sistema izraen za

suspenzije moe se sa manjim modifikacijama primeniti
na nae razumevanje npr. interakcija izmeu ivih elija
Interakcije izmeu estica deavaju se usled:
Braunovog kretanja
2ga2 (1 2)
Kriminga
Sedimentacije
Konvekcije

=
9
Stoksov zakon brzina
sedimentacije ili kriminga

 Iz Stoks-ovog zakona sledi da kremiranje jedne emulzije ili

sedimentacija kod suspenzije moe da se smanji na vie
naina:
smanjenjem veliine estica (a )
poveanjem viskoziteta kontinualne faze ()
smanjenjem razlike gustina izmeu dve faze (idealno 1 2)
ta se deava kada estice dou u blizak kontakt?

Permanentni kontakt vrstih estica ili koalescencija

kapi tene faze rast disperzne faze ekscesivan
kriming ili sedimentacija
Ovi procesi zavise od meuestinih sila i prirode
povrine estica

 ta oznaavaju termini

stabilnost/koagulacija?
stabilnost = da nema promene broja estica u funkciji
vremena
za sistem se kae da je koloidno nestabilan ukoliko
kolizija estica vodi ka njihovoj agregaciji
takav proces oznaen je kao koagulacija ili flokulacija
Dva naina da se sprei formiranje agregata:
1) Elektrostatika stabilizacija naelektrisanim grupama na
povrini estica
2) Sterna stabilizacija adsorbovanim slojem neke
supstance
3) Solvataciona/elektrosterna stabilizacija

Elektrostatika stabilizacija
Elektrini dvosloj
- Stern-ov sloj
- difuzioni sloj

Kulonove sile
- elektrostatike odbojne sile zavisne
od preklapanja difuzionog dvosloja
- potencijalna energija
elektrostatikog odbijanja, VR dobija se integracijom odbojnih sila
s obzirom na meusobno rastojanje

Slika. ema negativno naelektrisane

estice polimera lateksa
sa elektrinim dvoslojem.
--- predstavlja domet uticaja
elektrostatikih sila

London-van der Waals-ove sile

- Potencijalna energija privlaenja, VA - dobija se integracijom privlanih sila
s obzirom na meusobno rastojanje

Sile interakcije izmeu koloidnih estica

5 moguih tipova sila:
Elektrostatike sile repulzije (odbojne)
London - Van der Waals-ove sile ili elektromagnetne
privlane sile
Born-ove sile kratkog dometa (opsega) i odbojne
Sterne sile zavise od geometrije i konformacije
molekula (posebno makromolekula) na meufazi
estica
Solvatacione sile usled promena u koliini
adsorbovanog solventa na povrini okolnih estica

DLVO teorija stabilnosti koloida

u osnovi se odnosi na stabilnost hidrofobnih suspenzija

Rusi Deryagin i Landau +

Holanani Verwey i
Overbeek kvantitativni
pristup razmatranja
privlanih Van der Waalsovih i odbojnih
elektrostatikih sila
Van der Waals-ove sile:
uvek privlane kod istih
estica

V = VR + V A
DLVO teorija razmatra dva
osnovna tipa sila kod bilo kog
elektrostatiki stabilizovanog
koloida: elektrostatiko
odbijanje i van der Waalsove
privlane sile dugog dometa.

Sile privlaenja

VA = van der Waals-ova privlana energija

Ove interakcije se sabiraju

 Hamaker je prvi dao jednaine za ove sile na bazi

aditivnosti van der Waals-ovih energija izmeu susednih
molekula, procenjujui da se energije privlaenja menjaju
direktno obrnuto 6-tom stepenu meusobnog rastojanja
estica. Sloena jednaina, koja u razmatranje uzima dve
model estice sfernog oblika poluprenika a na rastojanju
H, gde je R jednako 2a + H, izraava energiju privlaenja
VA, na sledei nain:
VA = - A/6 ( 2a2/R2 4a2 + 2a2/R2 + R2 4a2/R2 )

Hamaker-ova konstanta A, zavisi od svojstava estica i

medijuma u kojem su one dispergovane.

Aa
VA =
12 H

Elektrino odbijanje

-+
+ - - + +
+ + +
+
- +
++
- - ++ ++ + -+ + - - -

- Elektrino odbijanje - +
+ + ++ +
+
+
- +
++
- - ++ ++ + -+ + - - -

Sile odbijanja

VR = 20a2exp(-kH)
Potencijal je potencijal Stern-ovog
sloja i on se veoma teko meri. Najblia
eksperimentalna aproksimacija ovom
potencijalu je zeta potencijal (
) (slika
2) koji se odreuje elektroforezom.

Difuzni dvostruki sloj

Stern-ov sloj

kompaktni sloj uz povrinu estice

gotovo iskljuivo joni suprotnog naelektrisanja
vei deo povrinskog naelektrisanja je
neutralisan

Gouy-Chapman sloj

vie difuzan region

joni suprotnih naelektrisanja

Slika 2. ematski prikaz stvarnog povrinskg potencijala

zeta potencijala
Povrina estice

o
-I
I
I
I
I
I
I

Vezana voda

Zeta potencijal je
potencijal Stern-ovog
sloja

= Zeta potencijal
=0
Rastojane od povrine estice

Povrina estice

I
I
I
I
I
I
I

Stern-ov sloj pomina ravan

Na

NO 3

NO 3

Na
Na

+
Na+

+
Na

+
NO 3

Na

+
Na

Na

+
Na

Na

NO 3
Na

NO 3
Na

Bulk rastvor jednake koncentracije

similijona i jona suprotnog
naelektrisanja

Difuzni dvostruki sloj

Rastojanje od povrine estice

Teorija dvostrukog sloja

Koloidna estica
Povrinsko
-+ - + - naelektrisanje
- - + +
+ + ++
+
- +
Difuzni region sa vikom
+"counterions"
- - ++ ++ + -+ + - - -

Vodeni disperzioni medijum

(elektroneutralan)

Slika 3. ematski prikaz krive ukupne

potencijalne energije zavisno od
rastojanja dve estice koje stupaju u
interakciju

DLVO Teorija

van der Waals-ovo privlaenje

Electrostatiko odbijanje
rastojanje

energija

III

II
odbijanje

privlaenje

I
rastojanje

 Kako se praktino tumai DLVO teorija?

Kada estice u sistemu, usled stalnog kretanja,
dospeju u blizak kontakt, i ako je primarni
maksimum (oblast II) suvie mali, dve
interagujujue estice mogu da dostignu
primarni minimum (oblast III), posle ega
uglavnom dolazi do koagulacije estica, tj.
ireverzibilne promene u sistemu. Kod
suspenzija na ovaj nain dolazi do
formiranja neredisperzibilnih agregata
estica (tzv. keikovanje), a kod emulzija do
koalescencije kapi disperzne faze i tzv.
odvajanja (separacije) uljane i vodene faze
sistema.

Koagulacija

- -+
+
+ - - + + - - -+ +
+ -+
+ + +
+ +
+
- +
+ -+
++
- - + + + + + +- + + + + -+ + - +
-

Privlane sile nadvladavaju odbojne sile

Stabilnost koloida i dvostruki

difuzioni sloj
Generalno, to je vei difuzni dvostruki sloj
(DDS) vea je odbojna sila i koloid je stabilniji
Koja je veliina DDS-a?
Koji faktori utiu na DDS?

Debljina DDS-a
1
K

kT
=

1/2

8 No z2 e2

1/K = debljina DDS-a"

N o = koncentracija elektrolita
= dielektrina konstanta
z = valenca jona
e = elektronsko naelektrisanje

 Farmaceutski koloidi su retko jednostavni sistemi.

Uticaj pomonih supstanci tipa jednostavnih i
sloenih elektrolita, shodno jednaini kojom se
izraava debljina elektrinog dvosloja, ima veliki
uticaj na elektrostatike odbojne sile. U tom smislu,
od znaaja su i koncentracija i naelektrisanje
elektrolita (jona). Kako koncentracija elektrolita
raste, raste i parametar k, usled kompresije
dvostrukog sloja, sa rezultujuim padom vrednosti
1/k.

Koji je efekat ...

poveanja koncentracije elektrolita
porasta valence jona
pada dielektrine konstante
porasta temperature

Efekat elektrolita na stabilnost koloida

Farmaceutski koloidi su retko jednostavni sistemi dodaju
se jednostavni ili kompleksni elektroliti (polielektroliti)
Koncentracija elektrolita - k , usled kompresije DDS-a
1/k
Pri niskoj koncentraciji elektrolita niska vrednost k domet
dvostrukog sloja je visok i VR je proirena na vea
rastojanja oko estice
Zbir VR i VA daje veliku ukupnu energiju visok primarni
maksimum, ali nema sekundarnog minimuma
Porast koncentracije elektrolita pad primarnog
maksimuma, ali se javlja sekundarni minimum

Ova koncentracija elektrolita stabilna suspenzija

 Zato?
Flokulacija se deava pri sekundarnom minimumu,
a mali primarni maksimum e biti dovoljan da sprei
koagulaciju na primarnom minimumu
Pri visokoj koncentraciji elektrolita mala energija
odbijanja
Van der Waals-ove privlane sile e diktirati oblik
krive ukupne energije
Ova kriva nema primarnog maksimuma
NESTABILNA DISPERZIJA nema energetske
barijere da sprei koagulaciju na nivou primarnog
minimuma
PRIMER flokulacija disperzije nanoestica u kulturi
elija, pri visokom nivou elektrolita

Efekat na stabilnost

Energija

Elektroliti u rastvoru
Adsorpcija suprotno
naelektrisanih jona,
polimera i PAM

Rastojanje

Efekat koncentracije elektrolita

%W/V NaCl

1/K (A)

0.0001

800

0.01

80

1.0

Porastom koncentracije elektrolita opada 1/K

to dovodi do koagulacije

Efekat valence jona

Vievalentni joni suprotnog naelektrisanja
imaju izraeniji efekat na debljinu DDS-a
od monovalentnih jona.

Teorija dvostrukog sloja

Dodatak vievalentnih jona rezultuje kompresijom DDS-a
-2

-2
-2

+ + + +-2
+
+
+
-2+
+ -2
+
+ +-2

-2
-2

-2

-2

-2

Odbijanje izmeu hidratisanih povrina

Porast primene nejonskih makromolekula kao
stabilizatora treba razmotriti i druge mehanizme
stabilizacije (proirenje DLVO)
Pribliavanje estica sa hidratisanim makromolekulama
adsorbovanim na njihovoj povrini ODBIJANJE
sterna interakcija usled interakcije lanaca gubitak
konformacione slobode lanaca osmotski efekat usled
poveanja koncentracije lanaca u regionu preklapanja
ODBIJANJE rastvara pokuava da razblai
koncentrovani region: ovo se moe postii iskljuivo
vraanjem estica natrag

Sterni efekat zavisi od...

Duine lanca hidrofilnog polimera,

Interakcije rastvaraa sa lancima
Broja lanaca po jedinici interagujue povrine
Sterni efekat se ne deava sve do rastojanja H = 2 ,
tako da do interakcije dolazi iznenada sa smanjenjem
rastojanja
U PRAKSI teko je odrediti , a teko je predvideti i
desorpciju polimera ili PAM i promene u konformaciji
ili solvataciji tokom interakcije
CILJ je da se odabere koncentracija pri kojoj dolazi
do sterne stabilizacije, ali ne i desorpcije polimera

Sterna stabilizacija
Polimer mora biti jako
adsorbovan na povrini estice,
ali ne odve jako jer moe doi
do njegovog kolapsa
Polimerni lanci bi trebalo da budu
proireni u rastvor to je mogue
dalje poboljano rastvaraem u kome
se polimer lako rastvara
najefikasniji polimeri su blok
kopolimeri
delom jake kiseline, delom slabe
kiseline

Slika. ema nenaelektrisane

polimer lateks estice sa
adsorbovanim ili prikaenim
nejonskim polimernim lancem
--- predstavlja opseg uticaja
sternih sila

Sterna stabilizacija (Polimer-indukovana)

Ineterpenetracija lanaca

Efekat dodatka polimera na stabilnost koloida

Poreenje karakteristika elektrostatiki i sterno

stabilizovanih disperzija
elektrostatika stabilizacija
- koaguluu pri dodatku elektrolita
- uglavnom efikasna u vodenim disperzionim medijumima
- koagulacija je esto ireverzibilna
- zamrzavanje esto dovodi do ireverzibilne koagulacije

sterna stabilizacija
- neosetljiva na elektrolite
- jednako efikasna u vodenim i nevodenim disperzionim medijumima
- jednako efikasna pri visokim i niskim volumenskim koncentracijama
- esta je reverzibilna flokulacija
- dobra stabilnost odmrzavanje-zamrzavanje

Suspenzije - UVOD
Suspenzije su grubi disperzni
sistemi kod kojih su estice
nerastvornih lekovitih
supstanci generalno vee od
1 m u preniku, a
dispergovane su u tenom
vodenom ili nevodenom
vehikulumu (kontinualnoj fazi,
disperznom sredstvu).

Farmaceutske suspenzije (suspenzije lekova)

najee namenjene peroralnoj, paranteralnoj
(intramuskularnoj i supkutanoj), ili primeni u oko;
mogu da se koriste i kao rezervoari leka u formulaciji
transdermalnih flastera, kao i za leenje brojnih
dermatolokih oboljenja u obliku tenih i poluvrstih
preparata za primenu na kou;
mnogi farmaceutski aerosoli takoe su suspenzije lekova u
isparljivom potisnom gasu (propelentu).
Problemi koji se javljaju kada je lek dispergovan u tenom
disperznom sredstvu ukljuuju sedimentaciju, keikovanje
(od engl. cake, kola), to vodi tekom
redispergovanju/resuspendovanju leka, flokulaciju i rast
kristala (kroz simultano rastvaranje i rekristalizaciju).

Farmaceutske suspenzije (suspenzije lekova)

Prihvatljiva farmaceutska suspenzija treba da poseduje niz
eljenih karakteristika:
suspendovana faza ne bi trebalo da se taloi suvie brzo;
estice koje se taloe na dno kontejnera (npr. staklene ili
plastine boice) ne smeju formirati vrstu, teko
redisperzibilnu masu na dnu (tzv. cement ili kola, engl.
cake), ve bi trebalo da se laganim mukanjem prevedu u
smeu uniformnog sadraja leka;
suspenzija ne sme biti previe viskozna, poto se time moe
ometati isticanje preparata iz boice (peroralna, oftalmika ili
primena na kou), ili protok kroz iglu prica kod
paraneteralne primene.

Taloenje i agregacija
Suspenzija moe da formira
slabo vezane agregat estica
flokule koje se taloe brzo, ali
ne formiraju kola cement,
ve se talog ponovnim
mukanjem moe lako
redispergovati/resuspendovati.
Taloenje i agregacija mogu
da rezultuju formiranjem
kolaa cementa koji se
teko, praktino ne
resuspenduje

flokula

kola

Farmaceutske suspenzije (suspenzije lekova)

Fizika stabilnost farmaceutskih suspenzija moe da se
definie kao stanje u kojem estice ne agregiraju i pri
kojem one ostaju uniformno distibuirane unutar disperzije.
Poto bi ovo bila idealna situacija, koja je u praksi teko
dostina, stabilnom farmaceutskom suspenzijom se
moe smatrati ona kod koje se estice nakon
taloenja umerenim mukanjem mogu ponovo lako
dispergovati (redispergovati, resuspendovati).
Cilj pri formulisanju stabilne farmaceutske suspenzije jeste
da se, koliko je to mogue, umanji keikovanje, to se
postie izradom tzv. flokulovanih sistema.

Kontrolisana flokulacija DLVO teorija

Suspenzije kod kojih sve estice ostaju diskretne, u skladu sa
DLVO teorijom, smatraju se stabilnim i spadaju u prave
koloidne sisteme
Kod konvencionalnih farmaceutskih suspenzija, gde su
estice vee, dolazi do sedimentacije.
Elektrine odbojne sile izmeu estica omoguuju im da one
klize jedna pored druge i formiraju gusto-pakovan sloj na dnu
kontejnera, sa malim esticama umetnutim izmeu onih veih.
estice koje se nalaze u talogu vre pritisak jedna na drugu
sopstvenom teinom. Na taj nain nadvladavaju se odbojne
elektrostatike sile i esticama omoguuje veoma blizak
kontakt. Nakon toga stvaraju se mostovi izmeu estica, koji
su posledica rasta kristala i efekta hidratacije, tako da ovo
fiziko vezivanje vodi stvaranju vrstog kolaa ili cementa,
koji se ne moe razbiti naknadnim mukanjem ili meanjem
sistema.

DLVO: Optimalno rastojanje

Energija
Ne mogu se formirati flokule

Odbijanje
Privlaenje

Privlaenje

Rastojanje

 koagulacija estica u primarnom minimumu

(slika), nastaje usled smanjenja zeta
potencijala do take od koje u interakciji
estica dominiraju privlane van der Waalsove sile
stvara se gruba kompaktna masa (kola,
cement; keikovanje), koja se ne moe
redispergovati
s druge strane, estice tzv. flokulovanih
suspenzija u sekundarnom minimumu (slika)
obrazuju strukturu nalik grozdu (flokula, flok).

Kontrolisana flokulacija flokulacija u oblasti sekundarnog

minimuma je poeljna kod
farmaceutskih suspenzija

+
keik

Nema
keikovanja

keik

F=Vu/Vo

flokulant
+

Zeta-potencijal

Flokulant menja
zeta-potencijal
estica (moe biti
elektrolit,
naelektrisana
PAM ili
naelektrisani
polimer koji se
adsorbuje na
povrinu).
Ako je apsolutna
vrednost zetapotencijala suvie
visoka sistem
deflokuluje zbog
poveanih sila
odbijanja i ponovo
nastaje kolacement.

 Da bi se kvantifikovala
sedimentacija suspendovanih
estica koristi se koeficijenat
sedimentacije R koji
predstavlja odnos volumena
sedimentiranog sloja (Vs) i
ukupnog volumena suspenzije
(Vt)

R = Vs/Vt = h/h0
Slika 5. Flokulovana suspenzija koja se
odlikuje brzim taloenjem, gde se jasno
identifikuje sedimentirani sloj, iz koga se
moe raunati odnos R, kao R = h/h0
Smatra se da je za procenu brzine sedimentacije suspenzija korisniji parametar
tzv. stepen flokulacije, , koji se definie kao odnos visine istaloenih estica u
flokulovanoj suspenziji i visine istaloenih estica u deflokulovanoj suspenziji.
= hx/ h

Zeta potencijal i stabilnost suspenzija

Tokom formulacije suspenzija uticaj dodavanja sredstva za
flokulovanje prati se merenjem zeta potencijala estica u
suspenziji.

Sterna stabilizacija suspenzija

u odsustvu naelektrisanja na povrini, koloidne
estice/estice suspenzije mogu biti stabilizovane protiv
agregiranja/koagulacije upotrebom nejonskih polimera, to
je koncept sterne stabilizacije koloidnih sistema.
ovaj koncept moe da se primeni kod farmaceutskih
suspenzija kod kojih se koriste prirodne gume (arapska guma,
tragakanta...) i polusintetski i sintetski polimeri kao to su
celuloze (metil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil
celuloza...) ili nejonske PAM.
ovi ekscipijensi poveavaju viskozitet vodenog vehikuluma i
tako usporavaju taloenje estica, ali istovremeno formiraju
adsorbovane slojeve na esticama, tako da je pribliavanje
njihovih povrina i eventualno agregiranje u koagulate sterno
ometeno.

Problemi sa kvaenjem estica

jedan od osnovnih problema pri dispergovanju prakastih
supstanci u vodi jeste teko kvaenje estica praka. Ovo se
najee deava usled adsorbovanja vazduha ili kao
posledica injenice da je vrsta povrina u osnovi
hidrofobna

kontaktni ugao, , ili ugao kvaenja

smanjenjem napona na granici faza, upotrebom tzv.
sredstava za kvaenje - obino povrinski aktivne materije
(PAM, surfaktanti)

Reoloke karakteristike suspenzija

Flokulovane suspenzije pokazuju plastino ili
pseudoplastino teenje, zavisno od koncentracije, dok
koncetrovane deflokulovane suspenzije ispoljavaju
dilatantno reoloko ponaanje.
prividni viskozitet flokulovanih suspenzija relativno visok kada
se primeni mala spoljanja sila (napon smicanja, engl. shear
stress), ali da opada kako napon smicanja raste i nadvladava
privlane sile unutar flokula.
prividni viskozitet koncentrovanih deflokulovanih suspenzija je
nizak pri malim naponima smicanja, ali raste kako se
poveava delovanje spoljanje sile.

FORMULACIJA FARMACEUTSKIH SUSPENZIJA

Kada postoje razlozi da se lekovita supstanca formulie
u obliku odreenog farmaceutskog oblika tipa
suspenzije?
deca i gerijatrijska populacija imaju tekoe pri gutanju
vrstih farmaceutskih oblika
za neke lekove je poeljno da se u GIT-u nau u obliku
fine disperzije
neka kontrastna sredstva koja se koriste u dijagnostike
svrhe (snimanje rentgenskim zracima) formuliu se kao
tene suspenzije (BaSO4)
ukus mnogih lekova npr. sirup paracetamola za decu

 Preparati za primenu na kou takoe se formuliu kao suspenzije

lekova. Ove suspenzije mogu biti tene, na primer Suspenzija nistatina
za primenu na kou, od kojih se oekuje da ostave fini sloj lekovite
supstance na koi nakon isparavanja disperznog sredstva (kontinualna
faza, vehikulum), ali i poluvrste konzistencije, kao to su lekovite masti
tipa suspenzije (Mast sa ditranolom 0,1 5%) ili paste (Pasta cink
oksida).
preparati za parenteralnu primenu (intramuskularne i supkutane
injekcije) kontrola brzine resorpcije l.s.
vakcine
kapi za oi tipa suspenzije (sa slabo rastvornim l.s., npr.
kortikosteroidima)
Prakovi ili granule za oralne rastvore i suspenzije (Ph. Eur. 6.0) amoksicilin, u obliku trihidrata se formulie kao praak za oralnu
suspenziju, a neposredno pred izdavanje pacijentu rekonstituie se sa
preienom vodom od strane farmaceuta u apoteci (rok trajanja
ogranien je na 7-14 dana od izdavanja leka).

Razlozi za formulaciju farmaceutskog

oblika tipa suspenzije/sumirano
nerastvorljivost lekovite supstance;
stabilnost lekovite supstance;
postizanje eljene brzine oslobaanja
leka;
korekcija/maskiranje neprijatnog ukusa
leka.

Farmaceutski oblici tipa suspenzije imaju odreene

prednosti, ali i nedostatke

Prednosti:
1. Mogunost formulisanja tenog farmaceutskog oblika
nerastvorne lekovite supstance.
2. Mogunost formulisanja nestabilnih lekovitih supstanci u
obliku Prakova za oralne suspenzije, koji se neposredno
pred izdavanje pacijentu disperguju u vodenom
vehikulumu (rekonstituiu se sa preienom vodom).
3. Pogodne su za primenu kod pedijatrijskih i gerijatrijskih
pacijenata, koji teko gutaju tablete ili kapsule.
4.

Moe se korigovati neprijatan ukus lekova.

Prednosti (dalje):

Kod parenteralno primenjenih lekova u obliku suspenzije

moe se postii usporeno/produeno oslobaanje leka.
Postoje primeri intramuskularnih injekcija tipa suspenzije
sa antibioticima i hormonima kod kojih se delovanje
ispoljava i do mesec dana nakon primene.
U sluajevima kada je potrebno brzo oslobaanje lekovite
supstance, farmaceutske vodene suspenzije imaju
prednost nad tabletama i kapsulama.
Kod preparata za primenu na kou suspenzije su veoma
esto jedini pogodan oblik leka.

Nedostaci:
1.

2.
3.
4.
5.

Radi se o fiziki nestabilnim sistemima. Praktino je

nemogue postii idelanu disperziju lekovite supstance u
duem vremenskom periodu. Pre ili kasnije dolazi do
taloenja vrste faze.
Oteana mogunost redispergovanja vrste faze, to za
posledicu moe imati neprecizno doziranje leka.
Oteano izlivanje iz boce ili prolazak kroz injekcionu iglu,
ukoliko je viskozitet preparata suvie veliki.
Mogunost mikrobioloke kontaminacije.
Promena veliine estica u toku izrade i/ili uvanja
preparata za primenu u oko ili injekcija za intramuksularnu
primenu.

Fizike karakteristike koje treba da ima dobro formulisana

farmaceutska suspenzija bile bi sledee:
suspenzija mora da ostane dovoljno dugo homogena, bar u
toku perioda izmeu mukanja kontejnera i izlivanja
potrebne koliine/doze leka;
sediment koji se stvara tokom mirovanja/uvanja
suspenzije (ako ga ima) treba da se lako resuspenduje
laganim mukanjem kontejnera;
preparat tipa suspenzije treba da bude dovoljno gust
(viskozan) kako bi se smanjila brzina taloenja estica;
meutim, viskozitet ne sme biti tako veliki da ometa
primenu preparata;
estice u suspenziji treba da budu malih veliina uniformne
distribucije, kako bi preparat imao gladak, elegantan izgled
bez vidljivo grube teksture.

PRISTUPI U FORMULACIJI FARMACEUTSKIH

SUSPENZIJA

1. Kontrolom veliine estica.

2. Korienjem sredstava za kvaenje.
3. Podsticanjem kontrolisane flokulacije, tj.
paljivim izborom tipa i koncentracije
flokulanta.
4. Korekcijom viksoziteta suspenzije, tj.
upotrebom sredstava za korekciju viskoziteta,
tzv. reolokih modifikatora.
5. Kontrolom mikrobiolokog kvaliteta i ukusa,
mirisa i boje finalne formulacije, to je
posebno od znaaja za pedijatrijsku
populaciju.

1. Kontrola veliine estica

prihvatljiva veliina i distribucija veliine

opti zahtev za suspenzije: 0,1-100 m
veina farmaceutskih suspenzija: 1-50 m.
posebni zahtevi: ukoliko su suspenzije namenjene za
primenu u oko i za parenteralnu primenu (veliina estica je
najee 5 m, mada mogu biti i vee, ali ne preko 40 m)
problemi sa rastom kristala, usled temperaturne
promene/rekristalizacija npr. sirup paracetamola
ukljuivanje PAM-a i polimernih koloida, koji se adsorbuju na
povrinu svake estice, moe da sprei rast kristala
mora se voditi rauna o moguim tranzicijama polimorfnih
oblika iste l.s

2. Izbor vehikuluma za formulaciju farmaceutskih

suspenzija

Izbor vehikuluma zavisi od osobina lekovite supstance,

bezbednosti i naina primene leka, stabilnosti, ukusa i
mogunosti da se u njemu rastvore potrebne pomone
supstance.

Voda ili vodeni rastvori.

Nevodeni vehikulumi koji se meaju sa vodom
(glicerol, alkohol, propilenglikol).
Nevodeni vehikulumi koji se ne meaju sa
vodom (biljna i mineralna ulja).

Strukturni vehikulumi

3. Sredstva za kvaenje
Hidrofobnost estica l.s. oteano kvaenje
potrebno je da se smanji meufazni napon izmeu vrste i tene faze
istiskivanjem vazduha adosrbovanog na povrini estica; estice se tada
lako disperguju, posebno ako se primeni intezivno meanje.

Najee koriena sredstva za kvaenje su: Povrinski

aktivne materije (PAM), hidrofilni koloidi, odreeni tipovi
solvenasa koji se meaju sa vodom.

PAM kao sredstva za kvaenje

PAM koje poseduju HLB vrednost 7 9 pogodne su kao sredstva za
kvaenje.
Hidrofobni lanci molekula PAM se adsorbuju na hidrofobne povrine
estica vrste faze, dok se polarne grupe okreu ka vodenom
vehikulumu i hidratiu se.
Veina PAM se koristi u koncentraciji od oko 0,1%, mada je, zavisno od
tipa PAM, na raspolaganju raspon koncentracija 0,05-0,5% (svakako
nie od KMK).
Smatra se da je efekat kvaenja mnogo bolji ako se sredstvo za
kvaenje rastvori u delu vehikuluma i takav rastvor postepeno dodaje
praku.

kod suspenzija za peroralnu primenu koriste polisorbati i

sorbitan estri
kod suspenzija za primenu na kou u upotrebi su Natrijum
laurilsulfat i Natrijum dioktilsulfosukcinat
izbor PAM-a za parenterealnu primenu je ogranien, a
najee se koriste polisorbati, neki poloksameri
(polioksietilen/polioksipropilen kopolimeri) i lecitin

Hidrofilni koloidi
Disperzije hidrofilnih polimera koriste se da omogue bolje
kvaenje, posebno u sluajevima kada supstanca nije
izrazito hidrofobna, pa je mogue izbei dodatak PAM.
esto se koriste derivati celuloze, ksantan guma,
tragakanta, alginat ili bentonit, koji se ponaaju kao tzv.
zatitini (protektivni) koloidi, oblaui vrste hidrofobne
estice viemolekulskim slojevima
PROBLEM!!! - mogu, kao i PAM, da proizvedu deflokulovane
suspenzije, posebno kada se koriste u niim
koncentracijama.

Solvensi/sredstva koja olakavaju kvaenje

Solvensi kao to su alkohol, glicerol i glikoli, koji se
meaju sa vodom, smanjuju meufazni napon na granici
tena faza/vazduh.
Ovi ekscipijensi nisu klasina sredstva za kvaenje!!!

4. Flokulovani i deflokulovani sistemi upotreba

flokulanata
sa farmaceutskog aspekta
prihvatljive su tzv.
flokulovane suspenzije
flokulanti ekscipijensi koji
oznaavaju nastajanje
flokulovanih suspenzija
Kod deflokulovanog sistema
dispergovane estice ostaju
diskretne, a taloenje estica
je usporeno (slika).
Kod flokulovanih sistema
supernatant brzo postaje
bistar, poto se velike flokule,
koje se taloe brzo, sastoje od
estica razliitih veliina (od
najsitnijih do krupnih).

Slika - Karakteristike
flokulovanih i deflokulovanih
suspenzija

4. Flokulovani i deflokulovani sistemi upotreba

flokulanata
deflokulovani sistemi imaju prednost male brzine sedimentacije, i stoga
pruaju mogunost ujednaenog doziranja leka, ali se, s druge strane,
javlja veliki problem stvaranja neredisperzibilnog kolaa.
flokulovani sistemi obrazuju rastresite (labave) sedimente, koji se lako
redisperguju, ali je zbog brzog taloenja flokula povean rizik od
nepreciznog doziranja leka.
Kompromis u formulaciji takav da su suspenzije parcijalno flokulovani
sistemi koji omoguuju lako redispergovanje, a viskozitet sistema
kontrolie brzinu taloenja estica leka.
Cilj formulacije je postizanje tzv. kontrolisane flokulacije u sistemu
Kontrolisana flokulacija se obino dostie upotrebom estica leka
odreene (kontrolisane) veliine, primenom elektrolita koji utiu na zeta
potencijal i dodatkom polimera koji omoguuju stvaranje labavih veza
meu esticama. Neki polimeri su jonskog tipa, pa mogu stabilizovati
estice dvojako i elektrostatiki i sternim ometanjem. Za takve polimere
se kae da su polielektrolitnog tipa.

Sredstva za flokulovanje (flokulanti)

VRSTA

FLOKULANT

NAELEKTRISANJE JONA

ELEKTROLITI

Natrijumhidrogenfosfat

anjon

Natrijumdihidrogenfosfat

anjon

Aluminijum hlorid

katjon

Natrijum citrat

katjon

Natrijum hlorid

anjon/katjon

Natrijum laurilsulfat

anjon

Polisorbat 80

nejonska

Sorbitan monolaurat

nejonska

Benzalkonijum hlorid

katjon

Cetilpiridinujum hlorid

katjon

Natrijum
karboksimetilceluloza

anjon

Metil celuloza

nejonska

Polietilengikol

nejonska

Tragakanta

anjon

Magnezijum aluminijum silikat

anjon

Bentonit

anjon

PAM

HIDROFILNI POLIMERI

NEORGANSKA JEDINJENJA

5. Reoloka svojstva suspenzija (reoloki modifikatori)

Idealna farmaceutska suspenzija treba da ispolji visok prividni viskozitet
pri malim brzinama smicanja (slabe spoljanje sile), tako da se u toku
uvanja suspendovane estice taloe veoma sporo, ili, to je poeljno,
zaostaju permanentno suspendovane.
inicijalno postignut visok prividni viskozitet treba da bude, nakon delovanja
spoljne sile, ponovo uspostavljen nakon kratkog vremena zbog
odravanja fizike stabilnosti preparata vremenski zavisno reoloko
ponaanje tiksotropno

moraju se koristiti reoloki modifikatori (viskozitet

poveavajua sredstva, suspendujua sredstva).
Razni polimeri (neki se koriste i kao flokulanti): derivati
celuloze (hidrosolubilne celuloze), polisaharidi (skrobovi i
gume), hidratisani derivati silicijuma (bentonit, magnezijum
aluminijum silikat bentonit), derivati poliakrilne kiseline
(karbomeri), koloidni silicijum dioksid (Aerosil).

Brz klirens supernatanta je nepoeljan - primena uguivaa (derivati

celuloze + bentoniti; viskoziteta medijuma odloena sedimentacija)

5. Reoloka svojstva suspenzija (reoloki modifikatori)

SREDSTVO

pH OBLAST

KONCENTRACIJA (%)

Mikrokristalna celuloza

5-7

1-5

Natrijumkarboksimetil celuloza

3-11

1-2

Hidroksipropilmetil celuloza

6-8

0,3-2

Metilceluloza

2-12

1-5

Bentonit

3-10

1-6

Magnezijum aluminijum silikat

3-11

0,5-5

3,5-4,5

0,25-1,0

Guar guma

1-10

0,6-1,5

Pektin

2-9

1-3

Natrijum alginat

4-11,5

0,5-2,5

Tragakanta

2,5-9

0,2-4

Ksantan guma

2-13

0,3-3

Carbomer 934P

5-11

0,3-3

elatina

3-8

<1

Pregelatinizirani skrob

Natrijum skrob glikolat

5,5-7,5

1-2

Silicijum dioksid, koloidni

6. Ostale pomone supstance u formulaciji

suspenzija/emulzija

Konzervansi
Sredstva za korekciju pH vrednosti (puferi)
Sredstva za izotonizaciju
Antioksidansi
Korigensi ukusa,mirisa i boje
Humektansi

PRINCIPI IZRADE/PROIZVODNJE SUSPENZIJA

Zavise od:
1. Vrste farmaceutskog oblika tipa suspenzije
2. Sastava formulacije suspenzije
3. Koliine lekovitog preparata (veliine are)
Razlike:

Magistralna izrada farmaceutskih oblika tipa

suspenzije/principi

Industrijska proizvodnja/principi

Industrijska proizvodnja npr. tenih farmaceutskih preparata za

peroralnu primenu tipa suspenzije - mogua su tri pristupa
Faze u postupku industrijske proizvodnje lekovitih preparata
tipa suspenzije bile bi:
Priprema lekovite(ih) supstance(i) koje treba da se
disperguju
Priprema vehikuluma
Dispergovanje nerastvornih supstanci u vehikulumu
Dodatak ostalih komponenti
Homogenizacija
Punjenje i pakovanje.

Slika. ema moguih

pristupa u
proizvodnji/izradi
suspenzija.

ESTICE LEKOVITE SUPSTANCE

DODATAK KVASEEG SREDSTVA I DELA VEHIKULUMA

UNIFORMNA DISPERZIJA DEFLOKULOVANIH ESTICA

I
INKORPORIRANJE
STRUKTURNOG
VEHIKULUMA

II
DODATAK
FLOKULANTA

III
DODATAK
FLOKULANTA

FLOKULOVANA
SUSPENZIJA

DEFLOKULOVANA
SUSPENZIJA U
SRRUKTURNOM
VEHIKULUMU
GOTOV PROIZVOD

FLOKULOVANA
SUSPENZIJA
GOTOV PROIZVOD

DODATAK
STRUKTURNOG
VEHIKULUMA

FLOKULOVANA
SUSPENZIJA U
STRUKTURNOM
VEHIKULUMU
GOTOV PROIZVOD

FARMACEUTSKI OBLICI TIPA SUSPENZIJE

(Ph. Eur.; Ph. Jug. V)

FARMACEUTSKI OBLICI TIPA SUSPENZIJE

(Ph. Eur.; Ph. Jug. V)
1.

2.
3.
4.
5.
6.
7.

TENI PREPARATI ZA PERORALNU/ORALNU PRIMENU (TIPA

SUSPENZIJE) (engl. Liquid preparations for oral use; lat.
Praeparationes liquidae peroraliae)
KAPSULE (engl. Capsules; lat. Capsulae)
GRANULE (engl. Granules; lat. Granulata)
PREPARATI ZA INHALACIJU (engl. Preparations for inhalation;
lat. Inhalanda)
PARENTERALNI PREPARATI (TIPA SUSPENZIJE) (engl.
Parenteral preparations; lat. Parenteralia)
PREPARATI ZA UI (TIPA SUSPENZIJE) (engl. Ear preparations;
lat. Auricularia)
TENI PREPARATI ZA PRIMENU NA KOU (TIPA SUSPENZIJE)
(engl. Liquid preparations for cutaneous application; lat.
Praeparationes liquidae as usum dermicum)

FARMACEUTSKI OBLICI TIPA SUSPENZIJE

(Ph. Eur.; Ph. Jug. V)
8.
9.
10.

11.
12.

13.
14.

PREPARATI ZA NOS (TIPA SUSPENZIJE) (engl. Nasal

preparations; lat. Nasalia)
PREPARATI ZA ORALNU SLUZOKOU (TIPA SUSPENZIJE) (engl.
Oromucosal preparations; lat. Praeparationes buccales)
FARMACEUTSKI PREPARATI POD PRITISKOM (engl. Pressurised
pharmaceutical preparations; lat. Preparationes pharmaceuticae in
vasis cum pressu)
REKTALNI PREPARATI (engl. Rectal preparations; lat. Rectalia)
POLUVRSTI PREPARATI ZA PRIMENU NA KOU (engl. Semisolid preparations for cutaneous application; lat. Preparationes molles
ad usum dermicum)
VAGINALNI PREPARATI (engl. Vaginal preparations; lat. Vaginalia)
TAPII (engl. Sticks; lat. Styli)

FARMACEUTSKI OBLICI TIPA SUSPENZIJE

(Ph. Eur.; Ph. Jug. V)
PRAKOVI I GRANULE ZA RASTVORE I SUSPENZIJE
ZA PERORALNU PRIMENU
PRAKOVI ZA ORALNE KAPI
PRAKOVI I GRANULE ZA SIRUPE
Kolokvijalno suve suspenzije

TENI PREPARATI ZA PERORALNU/ORALNU

PRIMENU (TIPA SUSPENZIJE)
Teni preparati za peroralnu primenu su obino rastvori, emulzije ili
suspenzije koje sadre jednu ili vie aktivnih supstanci u pogodnom
vehikulumu; oni mogu, meutim, da se sastoje od tenih lekovitih
supstanci kao takvih (oralne tenosti).
Neki preparati za peroralnu primenu se pripremaju razblaivanjem
koncentrovanih tenih preparata, ili iz prakova ili granula za pripremu
rastvora ili suspenzija za peroralnu primenu, oralnih kapi ili za sirupe
upotrebom pogodnog vehikuluma.
Vehikulum za bilo koji preparat za peroralnu primenu bira se s obzirom
na prirodu aktivne supstance(i), tako da obezbedi organoleptike
karakteristike koje odgovaraju nameni preparata.
Teni preparati za peroralnu primenu mogu da sadre pogodne
konzervanse, antioksidanse i druge ekscipijense, kao to su sredstva za
dispergovanje, suspendovanje, uguivanje, emulogovanje, puferovanje,
kvaenje, solubilizaciju, stabilizaciju, korekciju ukusa, mirisa i boje,
dozvoljenih od kompetentnih tela.

TENI PREPARATI ZA PERORALNU/ORALNU

PRIMENU (TIPA SUSPENZIJE)
Emulzije mogu da pokau znak odvajanja faza, ukoliko se mukanjem
mogu lako redispergovati. Suspenzije mogu da pokau talog, koji se lako
redisperguje mukanjem i daje suspenziju koja zaostaje dovoljno dugo
stabilna, kako bi se omoguilo korektno doziranje preparata.

Za pakovanje ovih preparata preporuuje se primena kontejnera koji su u skladu

sa zahtevima farmakopeja.

Razlikuje se nekoliko kategorija ovih preparata:

rastvori, emulzije i suspenzije za peroralnu primenu
prakovi i granule za rastvore i suspenzije za peroralnu
primenu
kapi za peroralnu primenu
prakovi za kapi za peroralnu primenu
sirupi
prakovi i granule za sirupe.

Izrada/proizvodnja (Ph. Eur.; Ph. Jug. V)

Ispitivanja
U skladu sa preporukama farmakopeje (Ph. Eur. 6.0) kod ove grupe preparata
ispituju se ujednaenost pakovanja (jednodozna pakovanja), ujednaenost
sadraja, ujednaenost mase, doza i uniformnost doze kod kapi za peroralnu
primenu, ujednaenost doziranja iz viedoznih pakovanja.

Ostali farmaceutski oblici namenjeni peroralnoj primeni, koji

mogu biti tipa suspenzije, ili se nakon kontakta sa vodom
obrazuje suspenzija su:
efervescentne granule
efervescentni prakovi
disperzibilne tablete
meke kapsule (elatinske; sadraj kojim je ispunjena kapsula
moe biti suspenzija).

FIZIKA STABILNOST SUSPENZIJA

Problem

Uzrok

Reenje problema

keikovanje

deflokulovana suspenzija;
rast kristala

provera zeta potencijala; formulisanje flokulovane

suspenzije; poveanje gustine i viskoziteta
vehikuluma; izmena veliine estica

deflokulacija

prevelika koncentracija flokulanta;

promena zeta potencijala;
rast kristala

proveriti koncentracije flokulanta, PAM,

polimera;
provera formulacije i postupka izrade

sedimentacija

mali viskozitet vehikuluma;

neogovarajue naelektrisanje estica

poveanje viskoziteta vehikuluma;

provera naelektrisanja

rast kristala

polimorfizam;
ekstremne razlike u veliini kristala;
velika koncentracija PAM;
temperaturne promene

sniziti medjupovrinski napon;

ujednaiti veliinu estica;
koristiti zatitne koloide;
proveriti koncentraciju PAM

flotacija

hidrofobne estice;
nedovoljno kvaenje

upotreba podesnog sredstva za kvaenje;

dodavanje u viku hidrofilnog polimera

slaba redisperzibilnost

deflokulovan sistem;
neujednaena veliina estica;
mali viskozitet

dodatak flokulanta; kontrola veliine estica;

poveanje viskoziteta vehikuluma

promena pH preparata

neadekvatan pufer;
promena naelektrisanja;
razgradnja nekog sastojka;
mikrobioloka kontaminacija

koristiti pufer veeg kapaciteta;

provera zeta potencijala;
provera stabilnosti sastojaka;
provera konzervansa

bioloka raspoloivost

adsorpcija leka na sastojke formulacije;

neogovarajua veliina estica

provera kompatibilnosti sastojaka;

provera veliine estica

smanjenje aktivnosti leka

suspenzija nije homogena;

varijacije u veliini estica;
prisustvo vazduha u suspenziji

provera formulacije;
korekcija veliine estica;
provera postuka meanja

promena
boje
mirisa i ukusa

bojena reakcija sastojaka;

suspenzija je ekstremno ispunjena vazduhom;
nestabilna boja
hemijske reakcije

provera stabilnosti sastojaka;

proizvod osloboditi vazduha;
provera stabilnosti boje

mikrobioloka kontaminacija

poveanje broja mikroorganizama

provera konzervansa;
provera postupka izrade;
provera ambalae

BIOFARMACEUTSKI ASPEKTI LEKOVITIH PREPARATA

TIPA SUSPENZIJE - OSLOBAANJE LEKOVITE
SUPSTANCE IZ SUSPENZIJA
Brzina resorpcije leka u sistemsku cirkulaciju je zbog toga bra iz tenih
suspenzija nego iz vrstog farmaceutskog oblika (tablete, kapsule), ali ne
tako brza kao iz rastvora.
to je preparat viskozniji, bie sporije oslobaanje leka.
Prilikom formulisanja preparata, mora se voditi rauna da se fizike
karakteristike suspenzije ne menjaju u kiseloj sredini eluca, ako takve
promene pH znaajno utiu na brzinu rastvaranja leka.
Parenteralne suspenzije - depo
efekat

ISPITIVANJE SUSPENZIJA

Ispitivanje suspenzija obuhvata niz odredjivanja koja treba da potvrde

fiziku, hemijsku i mikrobioloku stabilnost proizvoda, ali i terapijsko
delovanje i tanost doziranja preparata.
Neka ispitivanja propisuju farmakopeje, a neka su data kroz literaturu, ili
preporuke odgovarajuih udruenja.

Farmaceutsko-tehnoloka ispitivanja kod suspenzija

podrazumevaju:
1.
2.
3.
4.
5.

Izgled preparata (organoleptika ispitivanja)

Odredjivanje veliine estica vrste faze
Odredjivanje suspenzionog koeficijenta
Stepen disperziteta
Odreivanje viskoziteta suspenzije
+ Mikrobioloki kvalitet (sterilnost)

Tokom razvoja formulacije preparata tipa suspenzije, zavisno od

namene, ili tokom zavrne kontrole kvaliteta finalnog proizvoda mogu
se sprovesti i druga ispitivanja:

Odredjivanje zeta potencijala

Odredjivanje redisperzibilnosti
Odredjivanje pH vrednosti
Odredjivanje sadraja aktivne supstance
Odredjivanje brzine rastvaranja lekovite supstance iz
preparata
Procena stabilnosti (katrakteristina ispitivanja
temperaturnog i gravitacionog stresa).

Primer jedne magistralno propisane suspenzije za

primenu na koi
Rp/
Sulfuri pp.
Resorcinoli
Zinci oxydi
Talci
Glyceroli
Spiriti diluti
Aquae purificatae
M.f. suspensio
D.S. Spolja

1,2
0,5

aa
aa ad

2,5
25,0

Magistralni lek, suspenzija za oralnu upotrebu.

Rp/
Bismuti subnitratis
Natrii citratis

aa

Cinnamomi aetherolei
Aquae purificatae

4,0
gtt I

ad

M.f. suspensio
D.S. 2 x dnevno, 1 kaika pre jela

30,0

FARMACEUTSKI/LEKOVITI
PREPARATI TIPA EMULZIJE

Nastajanje emulzija

Emulgator

 Emulzije su heterogene disperzije dve tene faze (ulje i voda) koje

se ne meaju, gde je jedna faza u vidu kapi dispergovana u drugoj.

emulzije spadaju u grube disperzije (1-100 m);

kod farmaceutskih emulzija za peroralnu primenu,
dijametar kapi unutranje faze iznosi izmeu 1 i
20 m;
parenteralne emulzije za i.v. primenu -uobiajena
veliina kapi 200-500 nm (nanoemulzije);
za razliku od micelarnih rastvora, kod izrade
emulzija mora da se utroi energija koja je
potrebna da se savlada granina povrina
sistema, koja je proporcionalna povrini kapljica
unutranje faze;

Ph. Eur. (takoe i Ph. Jug. V) ne vodi posebnu

monografiju o emulzijama, ali ih pominje, kao to je
sluaj i sa suspenzijama, u monografijama odreenih
farmaceutskih preparata:
TENI PREPARATI ZA PERORALNU/ORALNU
PRIMENU
TENI PREPARATI ZA PRIMENU NA KOI
PREPARATI ZA UI
PREPARATI ZA NOS
FARMACEUTSKI PREPARATI POD PRITISKOM
PARENTERALNI PREPARATI (INJEKCIJE I
INFUZIJE).
Farmakopeja navodi da se kod emulzija mogu
pojaviti znaci separacije (odvajanja faza), to se
mukanjem mora lako otkloniti.

Tipovi emulzija

Konvencionalne dvofazne
emulzije

Viestruke (multiple) emulzije

Mikroemulzije - jednofazni sistemi, tene konzistencije (niskoviskozni), koji

nastaju spontano, bez utroka energije, izborom odgovarajuih sastojaka.
dispergovane globule/estice koloidnih dimenzija (1 nm do 1 m u preniku),
sistem transparentan (bistar), ili translucentan (blago zamuen).

 Nanoemulzije (submikronske, miniemulzije), zajedno sa

liposomima i masnim lipidnim) nanoesticama, pripadaju grupi

tzv. nanodisperznih sistema.
Sastoje se od kapi ulja koje su okruene monomolekularnim
filmom (uljano jezgro), najee od fosfolipida (lecitin) i vode
kao spoljanje faze.
Srednji dijametar kapi je od 50 1000 nm, najee od 100
500 nm. Za njihovu izradu potrebni su posebni ureaji koji
rade kao homogenizatori pod visokim pritiskom. Mogu da se
koriste kao potencijalni nosai za kontrolisano oslobaanje
lekovitih (posebno lipofilnih) supstanci za parenteralnu,
peroralnu, lokalnu ili transdermalnu primenu.
Ovi sistemi se ve due vreme koriste u parenteralnoj ishrani
kao i.v. u/v emulzije masti. Sastoje se od 10 20 % sojinog
ulja, koje je stabilizovano sa 0,5 2 % lecitina (emulgator) iz
umanceta jajeta ili soje, i vode za injekcije.

FORMULACIJA EMULZIJA
Izbor tipa emulzije
za internu upotrebu koriste se emulzije tipa u/v, a za
spoljanju primenu emulzije tipa u/v ili v/u
i.v. aplikacija - mora da se koristi tip emulzije u/v, a i.m. se
mogu primenjivati injekcije tipa u/v ili v/u (za postizanje
produenog oslobaanja leka depo efekat).
Prema kozistenciji - teni emulzioni sistemi emulzije,
poluvrsti emulzioni sistemi - kremovi.
U/V emulzije se uglavnom koriste za lokalnu primenu hidrosolubilnih
lekova, kod subakutnih i subhroninih procesa, npr. masne (seboroine)
koe.
V/U emulzije imaju okluzivan efekat, to takoe moe da povea sadraj
vlage u koi (vano kod leenja dermatoza praenih suvoom koe) i da
dovede do poboljanog ulaska (penetracije) lekova u kou.

 Izbor uljane faze emulzije

-

Teni parafin, ricinusovo ulje, riblje ili ulje kikirikija su primeri

masnih ulja koja se mogu koristiti u terapijske svrhe, a formuliu se kao
emulzije za peroralnu primenu.
Pamukovo, sojino ili suncokretovo ulje se koriste zbog visoke
kalorine vrednosti u emulzijama za i.v. primenu (pareneteralna
ishrana), dok je primer uljane lekovite supstance koja je i masna faza
emulzionog losiona za terapiju uge benzil benzoat.
Primena na kou:
- ugljovodonici (vazelin, laki teni parafin, vrsti parafin)
- zamena za ugljovodonike polusintetski masni ekscipijensi:
trigliceridi srednje duine lanca serija Miglyol-a, estri oleinske
kiseline Cetiol V, izopropil miristat (IPM).
formiranje filma na koi ukljuivanjem voskova, kao to su pelinji i
karnauba vosak ili vii masni alkoholi.
dimetikon (silikonsko ulje) u koncentracijama od 10-20% - barijerni,
zatitni kremovi

KONZISTENCIJA EMULZIJA

tene i poluvrste (kremovi)

Idealna emulzija treba da
ispolji plastino ili
pseudoplastino reoloko
ponaanje, poeljno sa
umereno izraenom
tiksotropijom.
visok prividni viskozitet pri
malim brzinama smicanja
pri veim brzinama smicanja
treba da doe do pada
prividnog viskoziteta

Volumen i viskozitet dispergovane faze

kako raste koncentracija (tj. volumenski udeo) dispergovane
faze dolazi do porasta prividnog viskoziteta proizvoda
mora se povesti rauna da udeo dispergovane faze ne bude
preko 60% - moe doi do inverzije faza

Veliina estica (kapi) dispergovane faze

Prividni viskozitet moe da se povea smanjenjem srednjeg

prenika (veliine) kapi dispergovane faze postie se
homogenizacijom.
Emulzija koja se sastoji od polidisperznih kapi (veliki broj
kapi razliitih veliina) ima tendenciju da ispolji viskozitet
nii nego da se radi o monodisperznom sistemu, zbog
razlika u veliini elektrinih dvoslojeva i usled toga energiji
interakcije kapi.
Ako se koristi neki hidrokoloid (hidrofilni polimer) da
dodatno stabilizuje emulziju, formirae multimolekularni film
oko dispergovanih kapi. Smanjenje veliine kapi dovee
do porasta ukupne povrine i usled toga e vie koloida biti
adsorbovano na povrini kapi. Ovo e efektivno poveati
volumenski udeo dispergovane faze.

Veliina estica (kapi) dispergovane faze

Veliina kapi dispergovane faze uglavnom se kontrolie
postupkom i uslovima (parametrima) postupka izrade
(izbor opreme/meaa, brzina i vreme meanja,
temperatura meanja), kao i tipom i koncentracijom
izabranog emulgatora.

 Viskozitet kontinualne faze

- Opte pravilo to je vei viskozitet spoljanje faze vei je
viskozitet finalne emulzije
- Viskozitet spoljanje faze se koriguje dodatkom zaslaivaa
(npr. Sirup simplex, glicerol) u emulzijama za peroralnu
primenu problem promene gustine mogui creaming
(kremiranje) emulzije
- Dodatakom hidrokoloida kod u/v emulzije dodatna
stabilizacija
- Kod v/u emulzija u uljanu fazu dodaju se voskovi ili vrsti
parafin (faktori konzistencije)

Izbor emulgatora stabilizacija emulzija

Emulgatori su jedinjenja razliite hemijske strukture koja
omoguavaju nastajanje i poboljavaju stabilnost emulzija.
Za farmaceutske i kozmetike emulzije koriste se kao
emulgatori jedna ili vie supstanci, koje pripadaju jednoj od
sledeih grupa:
Povrinski aktivne materije (PAM) surfaktanti, tenzidi
Polimerni emulgatori i hidrofilni koloidi
Nerastvorni emulgatori (fino usitnjene vrste estice)
Njihove kombinacije.

Emulgatori iz grupe PAM, tzv. klasini emulgatori

Prema IUPAC ovoj definiciji, emulgator je povrinski
aktivna materija koja sniava meupovrinski napon u
medijumu (fazi) u kojem je rastvoren i pokazuje pozitivnu
adsorpciju na meupovrini izmeu ulja i vode (slika).

Slika - Ponaanje molekula PAM (emulgatora) na graninoj

povrini izmeu ulja i vode (levo) i vazduha i vode (desno).

IZBOR EMULGATORA
Za formulaciju emulzije nije lako odabrati najpogodniji
emulgator, ili vie emulgatora. Mora se uzeti u obzir vie
faktora, kao to su: vrsta sastojaka masne i vodene faze u
konanoj emulziji, mesto primene i postupak izrade finalne
emulzije.
HLB broj (vrednost) - hidrofilno-lipofilna ravnotea
(engl. Hydrophile Lipophile Balance) (slika)

HLB broj
HLB sistem koristi skalu od 0-20 (slika 14).
Baziran je na afinitetu PAM prema ulju (PAM koje se
rastvaraju u ulju imaju nie brojeve HLB, do 10) ili prema
vodi (PAM koje se disperguju/rastvaraju u vodi, imaju vie
brojeve, HLB od 10-20).
lipofilne PAM (0 < HLB < 10)
hidrofilne PAM (10 < HLB < 20)
Generalno, PAM sa HLB 3-6, dae emulzije tipa v/u,
dok one sa HLB od 8-18, obrazuju emulzije tipa u/v.
Primer:
Span 60 - sorbitan monostearat (HLB = 4,7)

Tween 60 - polioksisorbitan monostearat

(HLB = 14,9)

 Primenom HLB sistema moe se izraunati HLB broj za

sastojke uljane faze i tip emulzije koji se eli.
Svaki tipa ulja zahteva emulgator odreene HLB vrednosti da
bi se dobila stabilna emulzija.
Na primer, kada se eli emulzija tipa v/u sa mineralnim
uljem kao masnom fazom, treba izabrati emulgator iji je
HLB priblino 4,0-4,5. Za pripremanje emulzije tipa u/v sa
istim mineralnim uljem, treba koristiti emulgator iji je HLB
broj oko 12.
HLB sistem daje informaciju o tipu emulzije koju obrazuje
upotrebljeni emulgator, ali ne daje podatke o potrebnoj
koncentraciji emulgatora za tu emulziju.

Tabela 5. HLB vrednosti za neke povrinski aktivne materije

koje se koriste u farmaciji
Naziv

HLB

Sorbitan trioleat (Span 85)

1,8

Oleinska kiselina

4,3

Sorbitan monooleat (Span 80)

4,3

Sorbitan monostearat (Span 60)

4,7

Sorbitan monolaurat (Span 20)

8,6

Polisorbat 60 (polioksietilen sorbitanmonostearat)

14,9

Polisorbat 80 (polioksietilen sorbitanmonooleat - Tween 80)

15,0

Polisorbat 20 (polioksietilen sorbitanmonolaurat - Tween 20)

16,7

Kalijum oleat

20,0

Na dodecil (lauril) sulfat

40,0

Tabela 6. Potreban HLB broj za razliita ulja i voskove pri

formulisanju odreenog tipa emulzije
Masna komponenta

Za v/u emulzije

Za u/v emulzije

Pelinji vosak

12

Cetil alkohol

15

Teni parafin/Mineralno
ulje

12

Meki parafin

12

Lanolin

10

Pamukovo ulje

7,5

Vazelin

8,5

Dodekan

9-9,5

Cikloheksan

12

Odreivanje potrebnog HLB broja

Ako formulacija neke emulzije sadri smeu ulja, masti ili voskova moe se
izraunati ukupan HLB koji je potreban za izradu stabilne emulzije.
Na primer:
Teni parafin
Lanolin
Cetil alkohol
Emulgator(i)
Preiena voda

35%
1%
1%
5%
do 100%

Ukupni udeo uljane faze je 37%, tako da za svaku komponentu masne

faze proporcijom dolazimo do udela pojedinanih komponenti u smei:
Teni parafin
35/37 x 100 = 94,6%
Lanolin
1/37 x 100 = 2,7%
Cetil alkohol
1/37 x 100 = 2,7%

Ukupan traeni HLB broj je:

Teni parafin (HLB 12)
Lanolin
Cetil alkohol
Ukupni traeni HLB broj

94,6%/100 x 12 = 11,4
2,7%/100 x 10 = 0,3
2,7%/100 x 15 = 0,4
= 12,1

U konkretnom sluaju smea sorbitan monooleata (Span

80)
HLB = 4,3 i polioksietilen sorbitan monoleata (Tween
80) HLB
= 15 moe da se koristi kao meani emulgator, iji odreeni
procenat treba dodati u formulaciju da bi se priblino dostigao
traeni HLB od 12,1.

Ako je A procentna koncentracija hidrofilnog, a B procenat hidrofobnog

(lipofilnog) emulgatora potrebnih da se dobije smea HLB vrednosti x tada
je:
A = 100 (x HLB (B)) / (HLB (A) HLB (B)); B = 100 A
U naem primeru je:
A = 100 (12,1 4,3) / (15-4,3) = 72,9
B = 100 72,9 = 27,1
Kako je ukupan udeo smee emulgatora 5% sledi da e procenat svakog
zasebno biti:
Sorbitan monooleat
5 x 27,1/100 = 1,36%
Polioksietilen sorbitan monoleat
5 1,36 = 3,64%

 Hemijske grupe PAM

Anjonski emulgatori
Katjonski emulgatori
Amfoterni emulgatori
Nejonski emulgatori
Anjonski emulgatori
alkalni sapuni (Na stearat, Na-oleat, Na-ricinoleat) u/v
emulgatori
metalni sapuni (Ca-palmitat, Al-stearat) v/u emulgatori
aminski sapuni (TEA stearat kao u/v emulgator)
estri sumporne kiseline (Natrijum dodecilsulfat - Natrijum
laurilsulfat, Na cetilsulfat i Na stearilsulfat)

Na laurilsulfat je oficinalan prema Ph.Eur., BP, USP/NF i

moe se koristiti kao solubilizator, kvasee sredstvo i u/v
emulgator u farmaceutskim preparatima za lokalnu,
dentalnu, oralnu i vaginalnu primenu. Stabilan je u kiseloj
sredini.
Katjonski emulgatori
Katjonski ili invertni sapuni ili kvati-Quats su u alkalnom
podruju (pH=9) dobra dezinfekciona sredstva, zbog ega
se koriste za ienje rana i opekotina.
Konzervansi
Veoma retko se upotrebljavaju kao u/v emulgatori za
izradu u/v emulzija za spoljanju primenu
Primer: benzalkonijum hlorid, cetrimid i
cetilpiridinijum hlorid.

Amfoterni emulgatori
Proteini (elatina, kazein, obrano mleko u prahu, umance
jajeta) obrazuju u/v emulzije i koriste se za emulzije za
internu primenu
Lecitin - iz umanceta jajeta, soje
Koristi se kao u/v, ree kao v/u emulgator. Kada u sastav
emulzije sa lecitinom ulazi vei udeo vodene faze, nastaje
u/v emulzija. HLB lecitina je od 4,5-6,5.
Preieni lecitin slui kao emulgator za injekcije tipa
emulzija i u/v emulzije masti za i.v. ishranu.

Nejonski emulgatori

U vodenoj sredini ne disosuju na jone, reaguju neutralno,

stabilni su u pH podruju od 4-9 i manje su osetljivi na
prisustvo elektrolita.
Najduu upotrebu u izradi farmaceutskih emulzija sa
nejonskim emulgatorima ima pelinji vosak (uti pelinji
vosak), odnosno njegovi sastojci znaajni za emulgovanje miricil palmitat i slobodna cerotinska kiselina (v/u emulgatori).
Podela:
-masni alkoholi (lauril-, cetil- i stearil alkohol se koriste kao
v/u emulgatori)
-parcijalni estri masnih kiselina i polihidroksilnih alkohola
(glicerol) se koriste kao v/u emulgatori - etilenmonostearat,
glicerolmonostearat (GMS) i glicerolmonooleat (GMO)

- parcijalni estri masnih kiselina i sorbitana dobijaju se iz

sorbitana (anhidrovani oblik sorbitola) i masnih kiselina,
najee laurinske, palmitinske, stearinske i oleinske (v/u
emulgatori)
Primeri:
Span 20 sorbitan monolaurat (HLB = 8,6)
Span 60 sorbitan monostearat (HLB = 4,7)
Span 80 - sorbitan monooleat (HLB = 4,3)
sorbirtan monooleat VG (HLB = 4,0)
Span 85 sorbitan trioleat (HLB = 1,8)
sorbitan trioleat VG (HLB = 2,0)

parcijalni estri masnih kiselina i polioksietilovanog

sorbitana - polisorbati - komercijalni naziv Tween - dobri
u/v emulgatori
Primeri:
Tween 20 = polioksietilen (20)-sorbitanmonolaurat =
Polisorbat 20 (HLB = 16,7)
Tween 60 = polioksietilen (20)-sorbitanmonostearat =
Polisorbat 60 (HLB = 14,9)
Tween 65 = polioksietilen(20)-sorbitantristearat (HLB =
10,5)
Tween 80 = polioksietilen(20)-sorbitanmonooleat =
Polisorbat 80 (HLB = 15)
Polisorbat 80 VG
Tween 81 = polioksietilen(5) -sorbitanmonooleat
(HLB = 10,0).

 Polisorbati se koriste: kao u/v emulgatori u izradi

farmaceutskih emulzija, u peroralnim suspenzijama, za
injekcije (npr. polisorbat 20 ili 80, kvaliteta za injekcije i
apirogen) ili kao solubilizatori za izradu vodenih rastvora
liposolubilnih vitamina.
polioksietilovani estri masnih kiselina makrogolni
estri - komercijalna imena Myrj i Cremophor S9
- dobri su u/v emulgatori, npr. polioksil 8 stearat, polioksil
40 stearat i polioksil 50 stearat.
Primeri:
Myrj 45 = polioksietilenstearat = Makrogolstearat (HLB =
11,1)
Myrj 51 = polioksietilenstearat = Makrogolstearat (HLB =
16)
Cremophor S9 = polioksietilen (400) monostearat =
makrogolstearat 400 (HLB = 11,6)

 polioksietilovani etri masnih alkohola (polioksil etri ili

makrogolni etri) - dobijaju se iz etilenoksida i viih masnih
alkohola - dobijaju iz etilenoksida i viih masnih alkohola - u
zavisnosti od HLB vrednosti, mogu da budu u/v ili v/u
emulgatori.
Primeri: Brij 30 = polioksietilenlauriletar =
Makrogollauriletar (HLB = 9,7)
Brij 92 = polioksietilen(2)oleiletar (HLB = 4,9)
Cremophor A6 = polioksietilen(6)steariletar = Makrogol-6cetilsteariletar (HLB = 10-12)
Cremophor A 25 = polioksietilen(20)steariletar =
Makrogol-25-cetilstearil etar (HLB = 15-17)
Prema USP/NF koriste se kao emulgatori sledei polioksil etri:
stearet-20 (iz stearil alkohola), cetearet-20 (iz cetostearola) i olet10 (iz oleil alkohola).

 poloksameri (blok polimeri) su polioksipropilenpolioksietilen-blok polimeri pod komercijalnim nazivima

Pluronic ili Lutrol, a slue kao u/v emulgatori, solubilizatori
u injekcijama i sredstva za kvaenje.
Primeri: Poloxamer 188, Poloxamer 407
estri saharoze i masnih kiselina, poznati kao eerni estri
(HLB izmedju 7 i 13). Slue kao u/v ili v/u emulgatori i
kvasea sredstva.
Primer: saharozadistearat, saharozamonolaurat, itd.
poliglicerolski estri masnih kiselina su preteno v/u
emulgatori i koriste se u farmaciji, kozmetikoj i prehrambenoj
industriji .

Meani emulgatori
Kombinacijom odreenih odnosa jonskih (natrijumlaurilsulfat) ili nejonskih (cetomakrogol 1000) hidrofilnih
PAM-a i masnih amfifila pogodne geometrije molekula
(cetostearil alkohol, masna kiselina, gliceril monostearat),
dobijaju se meani emulgatori.
Meani emulgatori se sastoje iz lipofilnog tenzida
(cetostearol) i hidrofilnog tenzida (Na laurilsulfat ili Na
cetostearilsulfat) koji se meaju u odreenim odnosima.
Oni omoguuju izradu stabilnih u/v kremova sa visokim
sadrajem vode.

Ph. Eur. i Ph.Jug.V propisuje:

Cetostearil alkohol emulgujui (tip A) koji
sadri najmanje 90% cetostearil alkohola i
najmanje 7% Na cetostearilsulfata, i
Cetostearil alkohol emulgujui (tip B)
sastavljen iz 90% cetostearola i najmanje 7%
Na laurilsulfata.

Ph. Eur. oficinalni meani emulgatori -anjonski

emulgujui voskovi

Tabela 8. Primeri meanih nejonskih emulgatora

v/u
emulgator

deo

u/v emulgator

deo

Cetostearil
alkohol

Cremophor S9 (PEG400-stearat)

Cetostearil
alkohol

Tween 6O
POE-sorbitanmonostearat

Cetostearil
alkohol

POE glicerilmonostearat

Cetostearil
alkohol

4*

Cetomakrogol 1000

1*

*cetomakrogol emulgujui vosak

 Korienjem razliitih koncentracija meanog emulgatora,

mogu se izraditi stabilni emulzioni sistemi, ija konzistencija
moe biti od tene (emulzije) ako se koristi manja
koncentracija do poluvrste (u/v kremovi), kada se koristi
vea koncentracija emulgujueg voska.
Poluvrsti emulzioni sistemi (kremovi) dobijaju se
korienjem od 5-10% jonskog emulgatora ili 7-12%
nejonskog meanog emulgatora.

Polimerni emulgatori
Kada se za izradu emulzija tipa u/v koriste polimerni
emulgatori, dolazi do adsorpcije polimera na graninoj
povrini dve faze, a stabilizacija sistema se postie
mehanizmom sterne stabilizacije.
Npr., hidrofobno modifikovani umreeni polimer akrilne
kiseline Carbomer 1342 i HPMC - u koncentracijama od
0,2 - 0,5 %

Hidrofilni koloidi kao stabilizatori emulzija

Hidrokoloidi (metilceluloza, Na CMC, ksantan guma,
arapska guma) se ponekad koriste u farmaceutskim i
kozmetikim u/v emulzijama kao stabilizatori, poto bubre u
vodi, poveavaju viskozitet spoljanje faze i postiu
indirektan efekat u stabilizaciji emulzija.
Hidrokoloidi kao emulgatori: proteini (elatina, kazein),
polisaharidi (arapska guma), derivati celuloze i alginati
Hidrokoloidi su uglavnom sekundarni emulgatori i
kombinuju se sa PAM tipa u/v (primarni emulgatori).

Nerastvorni emulgatori (fino usitnjene vrste

supstance)
Stabilan film na graninoj povrini izmedu uljane i vodene faze moe da
se obrazuje od vrlo gusto upakovanih, fino usitnjenih, vrstih,
nerastvorljivih estica.

Neophodno je da vrste etice imaju sposobnost kvaenja masnom i

vodenom fazom da bi mogle da se koriste kao stabilizatori emulzija. Potrebno
je da vrste estice budu sfernog oblika i da se lociraju na meupovrsini
izmedju dve tenosti - grade mehaniku barijeru za koalescenciju.

 Za oralne u/v emulzije mogu da se primene estice

magnezijum ili aluminijum hidroksida.
Bentonit moze da nagradi emulziju tipa u/v (za spoljanju
primenu).
Poslednjih godina se poklanja velika panja emulzijama
stabilizovanim fino usitnjenim esticama koloidnog silicijum
dioksida (Aerosil), ili ultramikrofinim esticama
(submikronskih, nanometarskih veliina) pigmenata kao to
su titan dioksid (TiO2) i cink oksid (ZnO).
Emulzije koje su stabilizovane na ovaj nain oznaavaju se
kao pikering emulzije (engl. pickering emulsions).

STABILIZACIJA EMULZIJA
Generalno, za
dugoronu stabilnost
emulzija vano je
delovanje emulgatora
kao meupovrinske
barijere (film) za
spajanje kapi
unutranje faze.

U stabilizaciji emulzija daleko su efikasnije smee PAM od

pojedinanih emulgatora.
Ovo se deava usled formiranja sloenog (meanog) daleko
rigidnijeg stabiliueg filma na meupovrini dve faze koje se ne
meaju.
Slika ematski prikaz meanog
filma iz v/u i u/v emulgatora.

Vea efikasnost u stabilizaciji

emulzija primenom meanih
emulgatora postie se usled
visoke gustine pakovanja
pojedinanih komponenti ovog
emulgatora, koji na meupovrini
stvaraju prilino gustu gel
strukturu i stabilnu emulziju.

Slika Lamelarna faza tenih

kristala.
Stabilizacija kremova
Slika Uljana kap stabilisana vieslojnim
lamelama tenih kristala.

Teorija lamelarne teno-kristalne

gelske mree

Slika ematski prikaz tipinog viefaznog u/v krema koji ilustruje sastav
viskoelastine kontinualne faze model Hidrofilna mast sa vodom (DAB 10): a
meani kristalni dvoslojevi cetostearil alkohola i cetostearil sulfata, b
interlamelarno fiksirana voda, a + b hidrofilna gel faza; c lipofilna gel faza
(semi-hidrati cetostearil alkohola), d "bulk" slobodna voda, e lipofilne
komponente (dispergovana faza).

Viefazni sistem:
1. Dispergovana uljana faza
2. Kristalna gel faza sastavljena
od dvoslojeva PAM i amfifila
(npr. molekuli masnih
alkohola) odvojenih debelim
slojevima vode
3. Kristalni hidrati amfifila
4. Depovi (engl. bulk)
"slobodne" vode, koja sadri
razblaeni rastvor PAM

Na osnovu predloenih mehanizma stabilizacije na koju utie emulgator ili

emulgatori, i strukturnih karakteristika, emulzije se mogu podeliti na

dvofazne i trofazne (viefazne) emulzije.
Dvofazne emulzije mogu da budu:
Emulzije stabilizovane sa PAM.
Emulzije stabilizovane polimernim emulgatorima.
Trofazne emulzije se mogu podeliti u zavisnosti od prirode tree faze na:
1. Emulzije kod kojih je trea faza teni kristal.
2. Emulzije kod kojih fino usutnjene vrste estice predstavljaju treu fazu.

Dvofazne emulzije sa PAM-om sadre uljane kapi dispergovane u vodi (tip u/v) ili
vodene kapi dispergovane u ulju (tip v/u). Emulgator je adsorbovan na
meupovrini u vidu monomolekularnog filma (slika) ili su na povrini kapi
monomolekularni film i micele istog emulgatora (slika).

Slika 22. ematski prikaz adsorpcije PAM na meupovrini ulje/voda.

Na stvaranje odreenog tipa emulzije utie

nekoliko faktora:
a) Faza zastupljena u veoj koliini ima
tendenciju da bude spoljanja faza.
b) Priroda emulgatora odreuje tip emulzije
(Bancroft-ovo pravilo) - faza u kojoj je
emulgator vie rastvorljiv, verovatno e biti
spoljanja faza.

Sumirano, emulgatori tipa PAM mogu da stabiliu dvofazne

emulzije jednim od tri poznata mehanizma:
1. Smanjenjem meupovrinskog napona koji postoji na
meupovrini izmeu ulja i vode, tzv. termodinamika
stabilizacija.
2. Stvaranjem monomolekularnog filma oko dispergovanih
kapi (PAM se nakupljaju na meupovrini dve faze i
orijentiu svoj hidrofilni deo ka vodenoj, a lipofilni deo ka
masnoj fazi) postie se mehanika barijera za
koalescenciju kapi.
3. Ako je PAM jonskog tipa, na meupovrini dispergovanih
kapi masne faze, stvara se difuzioni dvostruki elektrini
sloj (slika 23a), koji predstavlja elektrinu barijeru za
spajanje kapljica (vai samo za u/v emulzije).

Slika ematski prikaz mehanizma stabilizacije dvofaznih u/v emulzija:

a) elektrostatika u prisustvu jonske PAM i b) sterna stabilizacija u
prisustvu nejonske PAM.

Slika ematski
prikaz orijentacije
Polisorbata 40 i
Span-a 80 na u/v
meupovrini.

Razlikuju se jo:
Dvofazne emulzije stabilizovane polimernim emulgatorima
Stabilizacija emulzija sa kvazi (pseudo) emulgatorima
Stabilizacija emulzija kod kojih je trea faza teni kristal
Ostale komponente formulacije farmaceutskih
emulzija
brojne pomone supstance (ekscipijensi): puferi, modifikatori
gustine i reoloki modifikatori, humektansi, konzervansi,
antioksidansi, arome, boje ili parfemi, korigensi ukusa
(zaslaivai).

Izrada/proizvodnja emulzija
Izrada emulzija uglavnom se izvodi metodom
suspendovanja ili metodom rastvaranja.
Ureaji za proizvodnju emulzija
Izbor pogodne opreme za proces emulgovanja uglavnom zavisi
od inteziteta sile smicanja, koja je potrebna da se dobiju estice
optimalne veliine.
Druga razmatranja se odnose na karakteristike formulacije i
ukljuuju volumen i viskozitet emulzije i veliinu meupovrinskog
napona na granici faza ulje/voda, odnosno koncentraciju
emulgatora, koji smanjuje meupovrinski napon i pomae procese
emulgovanja i fizike stabilizacije emulzije.

 Uredjaji za emulgovanje se razlikuju u zavisnosti od toga da li se rade

tene emulzije ili kremovi (masti-emulzije).
Koriste se razliite vrste opreme (u laboratorijskim uslovima ili u
proizvodnji), za razbijanje tene faze i emulgovanje. Bez obzira na
veliinu i male varijacije, takva oprema se moe svrstati u etiri velike
grupe:

mehanike mealice
homogenizatori (homogenizeri)
ultrazvune mealice
koloidni mlinovi.

Slika Mealica homogenizer (tzv.

in-line mea).

Slika Turbinske mealice razliitih kapaciteta.

Slika Sistem za
meanje iz tri
elementa: rotorstator homogenizer
+ mea tipa sidra
sa kontrarotitajuim
lopaticama.

Vidovi nestabilnosti emulzija

Stabilna je ona emulzija u kojoj dispergovane kapi
zadravaju poetni karakter i ostaju uniformno distribuirane
unutar kontinualne faze.
Slika 25.
Prikaz razliitih
procesa koji
izazivaju
nestabilnost
emulzija

Raslojavanje (creaming)
Izdvajanje dispergovanih kapi pod uticajem
gravitacije
Dispergovane kapi ulja isplivavaju na povrinu (U/V
emulzije), a kapi vode sedimentiraju na dno (V/U
emulzije)
Vee kapi imaju veu sklonost ka raslojavanju
Reverzibilna pojava

Flokulacija
Adhezija kapi u vidu trodimenzionalnih grozdova
(flokula)
Film emulgatora oko kapi ostaje ouvan

Koalescencija
Ireverzibilno spajanje kapi (nedovoljno
emulgatora)

Separacija faza
Krajnja posledica nestabilnosti
Ireverzibilna (nepovratna) pojava

Pokretai reakcija: starenje, temperatura

Metode za procenu stabilnosti emulzija

Testovi stresa (testovi ubrzanog starenja) - cilj predvideti
rok trajanja proizvoda (engl. shelf life) pod normalnim
uslovima uvanja.

Stres uslovi koji se rutinski primenjuju pri

proceni stabilnosti emulzija su termalni stres i
gravitacioni stres (test centrifugiranja).

Gravitacioni stres (centrifugiranje)

ubrzava efekat gravitacije
centrifugita se i standard
Najei uslovi:
500-5000 o/min
500-2000 o/min
500-2000 o/min, t = 35-40 C
4000 o/min 1h, uzorci prethodno uvani 24h
na t = 50 C
3000 o/min (15 min)
3000 o/min (2x15 min ili 30 min)
Smatra se da centrifugiranje na 3750
o/min
(radijus centrifuge = 10 cm) u toku 5 sati
odgovara
efektu gravitacije u toku jedne godine

Termalni stres
Uticaj temperature
Emulzija moe biti izloena povienim i/ili snienim
temperaturama u toku skladitenja, transporta, upotrebe
Poveanje temperature ubrzava hemijske reakcije
(Arrhenius-ova jednaina)
Za test ubrzanog starenja treba izabrati odgovarajuu
temperaturu. Testiranje emulzija na visokim temperaturama
(iznad 50 C) nije opravdano (visoke temperature rue
emulziju)
Ako se masivna separacija deava brzo na temperaturama
ispod 45-50 C, emulzija je sigurno nestabilna

 Veina testova se izvodi na temperaturama od 37-45 C

Na primer:
Temperatura (C)
50 (retko 54)
45
37
sobna (25)

Vreme
(meseci)
1
3
6
9 12

Smatra se da e proizvod biti stabilan na

sobnoj temperaturi 2 godine ako pokae
prihvatljivu stabilnost posle uvanja na 45 C
u toku 3 meseca

Niske temperature (zamrzavanje)

- 12 C (6 nedelja), - 20 C (24h)

Testovi izmene temperature (ok testovi)

Ciklini testovi izmedju 4C i 45C
Testovi zamrzavanja i odmrzavanja
-10 C (24h)
sobna temperatura (24h)

6 ciklusa

stabilan proizvod

3 ciklusa

stabilan proizvod

40 C (24h)
- 10 C (24h)
25 C (24h)

Vano: sporo zamrzavanje i odmrzavanje uzoraka

Uporedo sa ispitivanom emulzijom

testu se podvrgava i stabilna
emulzija sa trita (tzv. standard)
Procena odn. ispitivanja (vizuelni
pregled, odreivanja: reolokih
karakteristika, veliine i raspodele
veliina kapi, elektrine
provodljivosti, pH vrednosti,
sadraja konzervanasa, sadraja
lekovitih supstanci itd.) sprovode
se u odreenim vremenskim
intervalima u cilju donoenja
zakljuaka

 Praktino termalni stresovi se izvode u klima

komorama ili klima sobama, a izvode se
ciklini testovi stresa

Ispitivanje emulzija

Organoleptiki izgled
Veliina kapi i distribucija veliine kapi
Merenje elektrine provodljivosti emulzija
Odreivanje pH vrednosti
Ispitivanje mikrobilokog kvaliteta emulzija, zavisno
od puta primene (parenteralno, peroralno, spolja)

Odreivanje reolokih parametara

Biofarmaceutski aspekt emulzija

Pri formulisanju oralne emulzije sa simetikonom upotrebljeni su odreeni

farmaceutski ekscipijensi. Zaokruiti one supstance koje se mogu nai u
sastavu pomenute formulacije:
makrogol stearat
d) karmeloza-natrijum
natrijum-hlorid
e) natrijum-citrat
kalijum-sorbat
f) aroma maline
(1p)
Potrebno je formulisati emulzioni losion sa ureom 5% (w/w). Kratko opisati
nain i uslove izvoenja gravitacionog testa i ciklinog testa stresa, koje
treba sprovesti u cilju procene fizike stabilnosti navedene emulzije za
primenu na koi.
______________________________________________________
___________________________________________________________
___________________________________________________________.
_______________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________.
(2p)
Navesti fizike karakteristike koje treba da ima oralna suspenzija
azitromicina koja se priprema ex tempore u uslovima apoteke iz Praka za
oralnu suspenziju:
________________________________________________________________
________________________________________________________________
________________________________________________________________
________________________________________________________________.
(2p)

Zaokruiti taan odgovar i dopisati komentar.

Ako je kritina micelarna koncentracija (KMK) neke PAM 0,15%, a njen kritini parametar
pakovanja (CPP) iznosi 0,17, koja od ponuenih koncentracija date PAM rastvorene u vodi
teorijski moe da solubilizuje diazepam?
Dodatno, naznaiti koji tip koloidne strukture moe da nastane pri datim koncentracijama PAM.
0,15% ________________________________________________________
0,09% ________________________________________________________
0,20% ________________________________________________________
1,0% _________________________________________________________
(2p)
Od PAM ponuenih na listi napraviti mogue kombinacije koje predstavljaju meane emulgatore:
Sorbitan oleat, Sorbitan stearat, Cetostearilakohol, TEA stearat, Polisorbat 80, Stearinska kiselina,
Polisorbat 60, Palmitinska kiselina, Natrijum-cetostearilsulfat, Makrogol 7 glicerolkokoat, Lecitin, Natrijumlaurilsulfat.
U svakom meanom emulgatoru naznaiti tip PAM koje ulaze u njegov sastav.
1._______________________________________________________________________
2._______________________________________________________________________
3._______________________________________________________________________
4._______________________________________________________________________
5.______________________________________________________________________.
(2p)
Navesti ispitivanja koja bi trebalo sprovesti kod Paracetamol oralne suspenzije za decu
120mg/5ml u cilju procene njenog kvaliteta:
________________________________________________________
________________________________________________________
________________________________________________________
________________________________________________________
________________________________________________________
________________________________________________________.
(2p)