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Williams-Hematologia Tomo 1.abbyy PDF
Williams-Hematologia Tomo 1.abbyy PDF
Williams-Hematologia Tomo 1.abbyy PDF
(HON)
U r i Seligsohn, M . D .
Contenido
Volumen 1
3. E x a m e n de la m d u l a sea
Daniel H. Ryan17
17
29
5. Tejidos linfoides
Thomas J. Kipps
59
6. Respuesta i n f l a m a t o r i a
Peter A. Ward / Jeffrey S. Warren
67
7. H e m a t o l o g a en el recin nacido
George B. Segel / James Palis
77
8. H e m a t o l o g a en el anciano
Marshall A. Lichtman / William J. Williams
93
103
10. C i t o g e n t i c a y r e o r g a n i z a c i n gnica
Michelle M. LeBeau
I 15
f/.Apoptosis
Roberta A. Gottlieb
125
131
141
153
175
185
201
III
Contenido
18. T r a s p l a n t e alognico y autlogo de clulas h e m a t o p o y t i c a s
Robert S. Negrin / Karl G. Blume
209
/ 9 . T e r a p i a gnica
Christopher E. Walsh / Johnson M. Liu / Arthur W. Nienhuis
249
257
2 / . T r a t a m i e n t o del dolor
Richard B. Patt / Neil M. Ellison
261
^ ^ ^ " S C C I N V . Eritrocitos
22. M o r f o l o g a del e r i t r o c i t o
Brian S. Bull
271
23. C o m p o s i c i n d e l e r i t r o c i t o
Ernest Beutler
289
24. M e t a b o l i s m o del h i e r r o
Virgil F. Fairbanks / Ernest Beutler
295
305
26. M e t a b o l i s m o e n e r g t i c o y m a n t e n i m i e n t o de los e r i t r o c i t o s
Ernest Beutler
3 19
27. M e m b r a n a del h e m a t e
Bernard G. Forget / Ernest Beutler
333
28. E s t r u c t u r a y funcin de la h e m o g l o b i n a
Helen M. Ranney / Vijay S. Sharma
345
355
369
31. A n e m i a aplsica
Richard Kingsley Shadduck
375
391
399
407
413
36. H e m o g l o b i n u r i a paroxstica n o c t u r n a
Ernest Beutler
419
37. A n e m i a s megaloblsticas
Bernard M. Babior
425
38. Deficiencia de h i e r r o
Virgil F. Fairbanks / Ernest Beutler
447
471
477
Contenido
4 1 . A n e m i a d e l a e n f e r m e d a d crnica
Alian J. Erslev
481
489
503
519
527
46. Talasemias
David J. Weatherall
547
581
607
61 I
50. A n e m i a h e m o l t i c a t r a u m t i c a cardaca
Alian J. Erslev
619
623
627
629
633
55. A n e m i a h e m o l t i c a a d q u i r i d a d e b i d a a a u t o a n t i c u e r p o s de reaccin en c a l i e n t e
Charles H. Packman
639
56. S n d r o m e s h e m o l t i c o s criopticos
Charles H. Packman
649
657
665
677
60. H i p e r e s p l e n i s m o e hipoesplenismo
Alian J. Erslev
683
6 / . Policitemia
Ernest Beutler
689
62. A s p e c t o s h e m a t o l g i c o s de la porfiria
Shigeru Sassa
703
721
Contenida
SECCIN V I . Neutrfilos, cosinfilos. basfilos v mastocitos
64. M o r f o l o g a de los neutrfilos, eosinfilos y basfilos
Dorothy F. Bainton
729
745
753
761
785
801
817
71. N e u t r o p e n i a y neutrofilia
David C. Dale
823
835
855
865
873
877
77. Monocitosis y m o n o c i t o p e n i a
Marshall A. Lichtman
881
78. Histiocitosis i n f l a m a t o r i a y m a l i g n a
Marshall A. Lichtman / Camille N. Abboud
887
79. E n f e r m e d a d e s de a l m a c e n a m i e n t o de lpidos
Ernest Beutler
899
91 I
919
927
VI
937
Contenido
84. Funciones de los l i n f o c i t o s T : r e c e p t o r e s de las clulas T p a r a el antgeno
Thomas J. Kipps
949
959
965
969
88. Inmunodeficiencias
Thomas J. Kipps
977
89. S n d r o m e de i n m u n o d e f i c i e n c i a a d q u i r i d a
Howard Liebman / Timothy Cooley / Alexandra M. Levine
985
90. S n d r o m e s mononuclesicos
Kuo-Liang Huang / Robert F. Betts
101 I
Volumen 2
SECCIN I X . Enfermedades malignas
9 / . Clasificacin y manifestaciones clnicas de los t r a s t o r n o s mieloides clnales
Marshall A. Lichtman
92. T r a s t o r n o s mielodisplsicos ( e n f e r m e d a d e s mieloides
clnales indolentes y l e u c e m i a oligoblstica)
Marshall A. Lichtman / James K. Brennan
1017
1029
93. L e u c e m i a m i e l g e n a aguda
Marshall A. Lichtman / Jane L. Liesveld
1047
1085
1125
I 137
97. L e u c e m i a linfoblstica a g u d a
Ching-Hon Pui
1141
1163
I 195
1203
1207
/ 02. L i n f o m a de H o d g k i n
Sandra J. Horning
1215
103. Linfomas
Kenneth A. Foon / Richard I. Fisher
1237
1263
VII
Contenido
IOS. G a m m a p a t a m o n o c l o n a l esencial
Marshall A. Lichtman
1271
/ 0 6 . M i e l o m a de clulas plasmticas
Bart Barlogie / John Shaughnessy, Jr. / Nikhil Munshi / Joshua Epstein
1279
/ 0 7 . Amiloidosis
Joel N. Buxbaum / Daniel R. Jacobson
1305
108. M a c r o g l o b u l i n e m i a de W a l d e n s t r m
Thomas J. Kipps
1317
/ 0 9 . E n f e r m e d a d e s de cadenas pesadas
Joel N. Buxbaum / Alice Alexander
1327
1339
1357
1409
1435
1451
1471
/ / 6 . M e c a n i s m o s m o l e c u l a r e s de la fibrinlisis
Katherine A. Hajjar
1479
/ / 7. T r o m b o c i t o p e n i a
James N. George / Mujahid A. Rizvi
1495
/ /8. T r o m b o c i t o s i s y t r o m b o c i t o p e n i a idioptica
Andrew I. Schafer
1541
/ / 9 . T r a s t o r n o s plaquetarios cualitativos h e r e d i t a r i o s
Barry S. Coller / Deborah L. French
1551
1583
1603
1617
1639
/24. A l t e r a c i o n e s h e r e d i t a r i a s d e l fibringeno
Michael W. Mosesson
I659
Vili
Contenido
/ 2 5 . Disfuncin h e m o s t t i c a relacionada con e n f e r m e d a d e s hepticas y
trasplante heptico
Eberhard F. Mammen
1673
/ 2 6 . Coagulacin intravascular d i s e m i n a d a
Un Seligsohn
1677
1697
1715
/ 2 9 . T r o m b o s i s venosa
Gary E. Raskob / Russell D. Hull /
Graham F. Plneo
1735
130. Ateroesclerosis, t r o m b o s i s y e n f e r m e d a d a r t e r i a l c o r o n a r i a
Mark . Taubman
1473
131. T e r a p i a a n t i p l a q u e t a r i a
Harvey J. Weiss
'763
/ 3 2 . A n t i c o a g u l a c i n oral
Sam Schulman
1777
1793
134. T r a t a m i e n t o fibrinoltico
Joseph Loscalzo
1803
/ 3 5 . E n f e r m e d a d d e Von W i l l e b r a n d
David Ginsburg
1813
1829
1843
/ 3 8 . A n t g e n o s leucocitarios y plaquetarios h u m a n o s
Karen A. Sullivan / Thomas J. Kipps
1859
1871
1879
1893
1905
1917
1935
NDICE
1943
ix
Autores
Hemalology/Oncology Unii
Associate Director
Director of Apheresis
University of North Carolina Hospitals
Division ol Hematology-Oncology
University of Pennsylvania School of Medicine
Philadelphia, Pennsylvania
Department of Pathology
Research Scientist
Department of Medicine
University of Arkansas
Division of Biochemistry
La Jolla, California
Department of Medicine
University of Pennsylvania
Philadelphia, Pennsylvania
Department of Medicine
Minneapolis, Minnesota
Lausanne, Switzerland
Professor of Medicine
University of Rochester School of Medicine & Dentistry
Irvine, California
Associate Director
VA Medical Center
Colton, California
xi
Autores
61.63. 65,79)
Experimental Medicine
La Jolla, California.
La Jolla, California
Professor of Medicine
Stanford University
Professor of Medicine
Stanford. California
Philadelphia, Pennsylvania
Professor of Pediatrics
Dennis A. Carson, M.D. (12)
University of Michigan
Professor of Medicine
Department of Medicine
Womens Hospital
Aging
La Jolla. California
Mayo Clinic
Professor of Medicine
Rochester. Minnesota
Clinical Director
Boston, Massachusetts
Seattle, Washington
Department of Medicine
School of Medicine
XII
Autores
Worcester, Massachusetts
Boston. Massachusetts
Department of Pathology
University of Oklahoma Health Sciences Center
Associate Member
Department of Medicine
Seattle. Washington
Professor of Pediatrics
Professor Emeritus
Rochester, Minnesota
Philadelphia, Pennsylvania
Professor of Pathology
of Oncology
Professor of Medicine
Senior Pathologist
Department of Pathology
Boston, Massachusetts
Neil M. Ellison, M.D. (21)
Clinical Professor of Medicine
Maywood, Illinois,
Kenneth A. Foon, M.D. (103)
Professor of Medicine
University of Cincinnati
Cincinnati, Ohio
Philadelphia. Pennsylvania
Director of Palliative Medicine Program
Danville. Pennsylvania
Section of Hematology
Department of Internal Medicine
Professor of Medicine
Attending Physician
XIII
Autores
Genetics
Omaha, Nebraska
University of Michigan
Investigator
Assistant Professor
Department of Medicine
Professor of Medicine
Cornell University
Physician-in-Chief
Associate Professor
Milwaukee, Wisconsin
Portland, Oregon
Associate Professor
Department of Pediatrics
Yale University School of Medicine
Associate Professor
Attending Physician
Department of Pediatrics
La Jolla, California
Experimental Medicine
La Jolla, California
Stanford, California
Attending Pediatrician
Department of Medicine
Hematology-Oncology Section
Jerusalem. Israel
xiv
Autores
Associate Professor
Chairman Emeritus
Department of Medicine
Department of Medicine
Portland, Maine
Professor of Pathology
Philadelphia. Pennsylvania
Director of Hematopathology
Beth Israel Deaconess Medical Center
Boston, Massachusetts
Duke University
Division of Hematology/Oncology
Bethesda, Maryland
La Jolla, California
Professor of Medicine
Stanford University
of Medicine
Boston. Massachusetts
Orange, California
Colton, California
Professor of Medicine
Section of Hematology/Oncology
University of Chicago
Chicago, Illinois
XV
Autores
Minneapolis. Minnesota
Professor of Medicine
Department of Medicine
School of Medicine
Director of Transfusion Medicine
Professor of Medicine
Professor Emeritus
Medical Director
Detroit. Michigan
Chief. Hematology-Oncology
Associate Director
Philadelphia. Pennsylvania
Bethesda, Maryland
Bethesda. Maryland
Professor
Department of Medicine
of Transfusion Medicine
Boston, Massachusetts
Minneapolis, Minnesota
xvi
Autores
Stanford University
Chicago, Illinois
Memphis, Tennessee
Bethesda, Maryland
Division of Hematology-Oncology
Milwaukee. Wisconsin
Houston, Texas
University of Pennsylvania
University of Calgary
Philadelphia, Pennsylvania
XVII
Autores
Professor of Pediatrics
at Chapel Hill
Attending Physician
Memphis. Tennessee
Professor of Medicine
Boston, Massachusetts
Worcester, Massachusetts
Division of Neonatology
Professor of Medicine
Hematology Division
Adjunct Professor
Hematology/Oncology
La Jolla, California
Departments of Medicine
Houston, Texas
University of Ulm
Internal Medicine III
S Infectious Diseases
Ulm, Germany
Gainesville. Florida
XVIII
Autores
La Jolla, California
Karolinska Hospital
Assistant Professor
Stockholm, Sweden
Genetics S Oncology
Chief, Pediatric Hematology/Oncology & Genetics
Associate Professor
Clinical Instructor
and Hemostasis
Department of Medicine
Division of Hematology
Tel-Hashomer
Professor of Hematology
Tel-Aviv University
Israel
Pittsburgh, Pennsylvania
Boston, Massachusetts
(Cardiology)
Department of Medicine
Department of Medicine
La Jolla, California
xix
Autores
Immunology Program
Philadelphia, Pennsylvania
Division of Hematology/Oncology
St. Luke's-Roosevelt Hospital Center
Division of Hematology-Oncology
Chairman
Department of Pathology
Department of Medicine
Glenfield Hospital
Senior Investigator
Medicine Branch
Bethesda, Maryland
Sir David J. Weatherall, M.D (46)
Theodore J. Yu, M.D. (15)
Department of Microbiology
University of Oxford
University of Washington
Seattle. Washington
XX
Prefacio
En los aos que han transcurrido desde la aparicin de la anterior edicin de Williams
Hematologa hemos asistido a un enorme progreso en numerosas reas de la hematologa, incluyendo
los mecanismos de hematopoyesis, el papel de las citocinas, la regulacin gentica y de crecimiento
celular, el funcionamiento del sistema inmunitario y la comprensin de la hemostasis y la trombosis.
Al preparar la presente edicin de este libro, hemos tenido la suerte de aadir a la lista de autores al Dr. Uri Selingsohn. cuyo vasto conocimiento de la hematologa y su experiencia en el campo de
la hemostasis y la trombosis nos han servido de gran ayuda. Todos nuestros colaboradores son expertos reconocidos en su materia. Sin embargo, como en el resto de las ediciones, los autores hemos supervisado cada uno de los captulos, y cuando ha resultado necesario incluso hemos vuelto a redactar parte
del material con el objetivo de mantener cierta homogeneidad y asegurarnos de que el capitulo le resultara de utilidad al lector.
Intentar incorporar los nuevos contenidos que se han ido acumulando durante los ltimos cinco
aos y al mismo tiempo publicar una obra concisa y de fcil lectura ha resultado todo un reto para los
autores. Con este fin hemos decidido eliminar la seccin del libro que trataba las tcnicas de laboratorio. Esta parte del libro haba resultado de gran utilidad desde la primera edicin y pareca cubrir una
necesidad importante. En mayor medida que en el resto de las especialidades mdicas, la hematologa
est basada en el laboratorio, y es esencial tener un acceso rpido a las tcnicas necesarias. Cuando
publicamos nuestra primera edicin el residente poda llevar el libro al laboratorio y llevar a cabo
muchas de las tcnicas necesarias para establecer un diagnstico, a veces quizs con la ayuda de un
tcnico de laboratorio experto en hematologa. La automatizacin de los procedimientos de laboratorio ha reducido drsticamente la necesidad de que los residentes realicen las pruebas, y aunque esta
tendencia ha mejorado indudablemente la Habilidad de los resultados, ha hecho decrecer la importancia de poseer informacin detallada sobre los aspectos especficos de las mismas. Sin embargo, seguimos sosteniendo nuestra creencia de que los residentes deberan saber cmo se realizan los estudios y
cmo interpretarlos de manera crtica; por eso hemos incluido una exposicin de los elementos ms
importantes de las pruebas y de su interpretacin en los captulos correspondientes. Adems, queremos
animar a los residentes a consultar otras referencias o los manuales suministrados por los fabricantes
de los ensayos y del instrumental.
Cuando revisamos la estructura de esta edicin, comprobamos que en las ediciones anteriores
se le dedicaba casi tanto espacio a los hemates como a la hemostasis. Al sistema inmunitario, tal y
como se presenta en la Seccin V I H . "Linfocitos y clulas plasmticas", slo se le dedicaba la mitad
de ese espacio. Los hemates tienen, por supuesto, una gran importancia para el hematlogo. y. de
hecho, para todos los mdicos. Despus de todo, las anemias son algunas de las manifestaciones pato-
xxi
Prefacio
lgicas ms comunes. Aun asi. la naturaleza dinmica de la ciencia nos obliga a reestructurar el espacio. Esto ha sido posible, en parte, mediante la eliminacin de algunas de las extensas recopilaciones
de variantes genticas de la hemoglobina, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y diversas protenas plasmticas. Se han realizado ciertas modificaciones para ayudar al lector de este texto. Se ha aadido un
breve resumen al principio de cada capitulo y para evitar al lector la tarea de buscar una definicin, los
acrnimos o abreviaturas que los autores han permitido utilizar a los colaboradores se definen tambin
al principio de cada captulo.
La realizacin de este texto ha requerido la cooperacin de nuestros muchos colaboradores.
Queremos agradecerles su contribucin, que ha posibilitado la publicacin de un libro tan completo y
exhaustivo. En esta edicin se han revisado y aumentado el nmero de lminas en color. Jean A. Shafer.
B . S . , M.A., Assistant Profesor of Medicine (Hematology) and Pathology de la University of Rochester
School of Medicine and Dentistry nos ha proporcinado la mayora de las microfotografias de la sangre
y de la mdula. Las microfotografias de las secciones de ganglio linftico de las lminas X1V-6 Y
X X I I - 4 a X X I I - 1 0 nos las cedi Joshua Z. Sickle, M.D. de El Camino Hospital. Mountain View.
California, anteriormente en el Department of Pathology and Laboratory Medicine en la University of
Rochester School of Medicine and Dentistry. Michelle Le Beau. Ph.D. contribuy con las microfotografias de la lmina X X I V , y Paul Schneiderman, M.D. con las fotografas de las lminas X X V - 1 a 42.
Virgil Fairbanks. M.D. aport la fotografa de la lmina X X V - 4 3 . y Kart Blume, M.D.. las de las lminas X X V - 4 4 y 45.
Varios colegas nos ayudaron a revisar y criticar partes del texto. Nos gustara agradecer a
Daniel Salomn, M.D. del Scripps Research Institute y a George B. Segal. M.D. de la University of
Rochester su contribucin en este sentido. Organizar la produccin de los muchos captulos de este
libro fue una tarea extremadamente trabajosa, por eso queremos expresar nuestro agradecimiento a
Mrs. Jane Verenini por haberla realizada y por coordinar la produccin de Williams Hematology en La
Jolla. Tambin queremos agradecer a Ms. Alice Nahum. Ruth Aped, Suzanne Riveray Susan M. Daley
por su preocupacin por el detalle y su colaboracin en investigacin bibliogrfica, correccin, revisin y su mediacin con la editorial, los editores y los autores. Por ltimo, y no por ello menos importantes, han sido las familias de los autores y su infinita paciencia los que han hecho que este libro vea
la luz.
xx
Williams
Hematologa
S E C C I N
En la descripcin especfica de las enfermedades, en los siguientes captulos, mostramos los sntomas y signos detallndolos para cada entidad. Este captulo se ha abordado de una
forma ms general y sistemtica.
ANAMNESIS'"
Agentes qumicos
Adems de los frmacos, la mayora de las personas estamos expuestas a una variedad de agentes qumicos en el medio ambiente, de los
que algunos pueden ser potcncialmente dainos en las enfermedades
hematolgicas. As. la exposicin laboral tambin debe tenerse en
cuenta. Si existe esta sospecha, las actividades diarias del paciente y
el medio ambiente en el que se mueve deben ser cuidadosamente revisados, ya que puede darse por casualidad una exposicin significativa a agentes txicos.
Vacunas
Las vacunaciones pueden provocar exacerbaciones de las trombopcnias inmunes.
Nutricin
La informacin sobre la nutricin puede servir para deducir su posible
papel en una anemia deficitaria. La abstinencia de ciertos grupos de
alimentos, como en los vegetarianos, o la ingesta de pescado no cocinado o carne pueden ser pistas para la patognesis de la anemia.
SECCIN I
SNTOMAS GENERALES
El performance status ( P S ) * es un concepto til, en principio, para
establecer la gravedad de la minusvala del paciente y evaluar los
efectos de la terapia . La Tabla 1-1 muestra los criterios, bien establecidos, para evaluar el performance status.
La prdida de peso acompaa a muchas enfermedades graves, incluyendo las hematolgicas. pero no es un signo sobresaliente de la
mayora de las enfermedades hematolgicas. Muchas enfermedades
que producen emaciacin, como el cncer diseminado o la tuberculosis, causan anemia, y la emaciacin pronunciada debera sugerir una
de estas enfermedades ms que la anemia como enfermedad primaria.
La fiebre es una manifestacin comn de leucemias y linfomas. en
ocasiones secundaria a infecciones, pero otras veces como resultado de
la enfermedad misma. En pacientes con fiebre "de origen desconocido"
las leucemias, los linfomas y. en particular, la enfermedad de Hodgkin.
deberan tenerse en cuenta. La mielolibrosis y la leucemia linftica crnica tambin pueden producir fiebre. En casos excepcionales de anemia perniciosa grave o anemias hemolticas la fiebre puede ser elevada.
Las tiritonas pueden acompaar a los procesos hemolticos y a las bacteriemias que pueden complicar al paciente neutropnico o inmunodeprimido. La sudoracin nocturna sugiere la presencia de fiebre de bajo grado, y puede observarse en pacientes con linfoma o leucemia.
2
El cansancio, el malestar y la lasitud son acompaantes tan comunes en enfermedades fsicas y psicolgicas que su evaluacin es
compleja y. a menudo, dificultosa. En pacientes con una enfermedad
grave, estos sntomas son fcilmente explicables por la fiebre, la emaciacin muscular u otros hallazgos. Los pacientes con anemia refieren frecuentemente cansancio, malestar o lasitud, y estos sntomas
pueden acompaar a las enfermedades hematolgicas. El cansancio y
la lasitud pueden aparecer en el dficit de hierro incluso en ausencia
de anemia llamativa. En las anemias que se desarrollan ms lentamente, el paciente puede no ser consciente de su escasa tolerancia al
ejercicio, etc.. pero, s en retrospectiva, si se obtiene una remisin por
el tratamiento. La anemia puede ser responsable de ms sntomas que
los tradicionalmente reconocidos, como lo sugiere la llamativa mejora en la calidad de vida de los pacientes urmicos tratados con eritropoyetina-'.
La debilidad puede acompaar a la anemia o a las enfermedades
que producen emaciacin, en cuyos casos se manifiesta como una
Tabla 1-1
SNTOMAS ESPECFICOS
Sistema nervioso
El dolor de cabeza puede deberse a muchas causas en el contexto de
las enfermedades hematolgicas. La anemia o la policitemia pueden
provocar desde leves a intensos dolores de cabeza. La invasin o
compresin del cerebro por leucemias o linfomas. o la infeccin del
sistema nervioso central por Cryptococcus o tuberculosis tambin
puede causar dolor de cabeza en los pacientes con enfermedades oncohematolgicas. La hemorragia cerebral o subaracnoidea en pacientes con trombopenia u otros trastornos hemorrgicos puede provocar
un dolor de cabeza repentino e intenso.
Las parestesias pueden producirse como consecuencia de la neuropata perifrica en los pacientes con anemia perniciosa o cuando
son secundarias a otra enfermedad hematolgica maligna o a la amiloidosis. Tambin puede deberse a la terapia con vincristina.
I ;i -iinfusin puede acompaar a cualquier proceso maligno o infeccioso que afecte al cerebro, muchas veces por la propia fiebre
acompaante. La confusin tambin puede darse con la anemia intensa, hipercalcemia o tratamiento con glucocorticoides. La confusin o la senilidad aparente pueden ser manifestaciones de la anemia
perniciosa. Una psicosis franca puede aparecer en la porfiria aguda
intermitente o en el tratamiento con glucocorticoides.
La disminucin del grado de conciencia puede deberse al aumento de la presin intracraneal debido a hemorragia o tumor que afecte
al sistema nervioso central. Tambin puede acompaar a la anemia
grave o a la policitemia, o puede deberse al sndrome de hiperviscosidad por la presencia de una paraprotena en plasma.
Ojos
Las alteraciones visuales pueden darse en la anemia, policitemia, leucemias o macroglobulinemia. En ocasiones puede aparecer una ceguera por hemorragia retinal secundaria a anemia y trombocitopenia
o hiperviscosidad intensa. La diplopa o trastornos oculares motores
pueden darse con los tumores orbitarios, o la parlisis del tercer, cuarto o sexto par craneal por compresin tumoral.
Odos
Como consecuencia de anemia intensa, policitemia o hiperviscosidad
provocada por una macroglobulinemia pueden aparecer vrtigo, tunitus o ruidos auditivos.
Nasofaringe y boca
La epistaxis puede observarse en cualquier enfermedad hemorrgica. La
anosmia o alucinaciones olfatorias se pueden manifestar en la anemia
perniciosa. La nasofaringe puede ser invadida por un tumor maligno que
genera sntomas relativos a las estructuras invadidas. La lengua seca
puede presentarse en la anemia perniciosa o en las deficitarias por vitaminas o hierro. La macroglosia se da en la amiloidosis. Las encas sangrantes pueden aparecer en cualquier trastorno hemorrgico. La infiltracin de las encas por clulas tumorales se produce en la leucemia
CAPTULO 1
dadosamente la intensidad de la prdida de sangre. Se puede establecer una semicuantificacin por estimacin de los das de sangrado intenso (habitualmente 1 2). el nmero total de das de sangrado (normalmente de 5 a 7). nmero de lampones o compresas usados, grado
de empapamiento y cogulos detectados. La metrorragia puede observarse en pacientes con trastornos hemorrgicos.
Cuello
La edeinatizacin indolora del cuello es caracterstica del linfoma.
pero puede deberse a otras muchas enfermedades. F.n ocasiones, las
adenopatas de los linfomas pueden ser levemente dolorosas o muy
dolorosas por infeccin secundaria o rpido crecimiento. La edemalizacin difusa del cuello o la cara puede producirse por la obstruccin de la vena cava superior por parte de un linfoma.
Trax y corazn
Tanto la disnea como las palpitaciones, habitualmente de esfuerzo
pero ocasionalmente en reposo, pueden darse por anemia. Puede sobrevenir una insuficiencia cardaca congestiva y angor en pacientes
anmicos. El impacto de la anemia en el sistema circulatorio depende, en parte, de la rapidez de su instauracin; as. la anemia crnica
puede instaurarse sin producir sntomas llamativos, y. sin embargo, el
paciente con sangrado agudo puede desarrollar un shock con niveles
casi normales de hemoglobina. La tos puede deberse a adenopatas
mediastnicas. El dolor torcico puede deberse a la afectacin de las
costillas o el esternn, infiltracin o compresin de las races nerviosas, o herpes /ster; el dolor de herpes /ster suele ir precedido de lesiones cutneas durante das. El dolorimiento esternal puede ser pronunciado en la leucemia mieloide aguda o crnica, en la miclnfibrosis
0 si el esternn ha sido invadido por un linfoma o mieloma.
Sistema gastrointestinal
La disfagia se comenta en el epgrafe "Nasofaringe". La anorexa es
frecuente pero no tiene un significado diagnstico especfico. La hipercalcemia y la a/ocemia causan anorexia. nauseas y vmitos. Una
gran variedad de sntomas que entraran en la calificacin de "indigestin" pueden observarse en las enfermedades hematolgicas.
Sensacin de estmago "lleno ". plenitud pospandrial. meteorismo o
discomfort pueden ocurrir por una csplcnomegalia importante, pero
dicha esplenomegalia tambin podra ser asintomtica. El dolor abdominal puede deberse a obstruccin intestinal por linfoma. sangrado rctroperitoneal. envenenamiento por plomo. leo secundario a la
terapia con alcaloides de la vinca, hemolisis aguda, prpura alrgica,
crisis abdominales de la anemia falciforme. o porfiria aguda intermitente. La diarrea puede presentarse en la anemia perniciosa. Puede
ser intensa en las muchas formas de malabsorcin intestinal, aunque
una malabsorcin significativa puede darse sin diarrea. La malabsorcin puede indicar la presencia de un linfoma de intestino delgado. El
sangrado intestinal por trombopenia 11 otros trastornos hemorrgicos
puede ser oculto o manifestarse en forma de hemaiemesis o melena.
El estreimiento puede darse en casos de hipercalcemia o administracin de alcaloides de la vinca.
Sistemas genitourinario y excretor
La impotencia o las disfunciones de la vejiga pueden darse si hay lesiones de la mdula espinal o de nervios perifricos debidas a enfermedades malignas hematolgicas o con la anemia perniciosa. El prapismo puede ocurrir en la leucemia o en la anemia de clulas
faleiformes. La hematuria puede ser la manifestacin de cualquier
trastorno hemorrgico. Las orinas rojizas pueden darse en las hemolisis, la porfirinuria o mioglobinuria. La infusin de antraciclinas o drogas como la fenazopiridina tien la orina de rojo. La beeturia es una
enfermedad gentica benigna. La amenorrea puede acompaar a cualquier enfermedad grave. Puede estar producida por ciertos frmacos,
como los antimetaholitos o los agentes alquilantes. La metrorragia es
una causa frecuente de anemia ferropnica. y se debe investigar cui-
Espalda y extremidades
El dolor de espalda puede acompaar a reacciones hemolticas o puede ser debido a la afectacin de los huesos o del sistema nervioso por
enfermedades malignas.
La artritis o las artralgias pueden darse en la gota debido la produccin de cido rico en pacientes con enfermedades malignas, mielofibrosis o anemia hemoltica. Tambin pueden aparecer en las discrasias de clulas plasmticas, leucemias agudas o en la anemia
falciforme. sin signos evidentes de gota, y en la prpura alrgica. La
artritis puede acompaar a la hemocromatosis. La hemartrosis produce dolor intenso en las articulaciones de pacientes con trastornos hemorrgicos graves. Las enfermedades autoinmunes se pueden manifestar como anemia y/o trombocitopenia; la artritis puede aparecer
ms tarde. Un dolor de hombro izquierdo puede ser debido a infartos
esplnicos y. en el lado derecho, a patologa de vescula biliar asociada con anemia hemoltica crnica, como en la esferocitosis hereditaria. El dolor seo se puede manifestar por infiltracin de las enfermedades oncohematolgicas o por tumor metasttieo: es comn en las
anemias hemolticas congnitas. como la anemia de clulas faleiformes. y puede darse en la miclolibrosis. En los pacientes con enfermedad de Hodgkin, la toma de alcohol puede producir dolor en cualquiera de las lesiones, incluidas las seas. El edema de miembros
inferiores, algunas veces unilateral, puede deberse a la obstruccin del
retomo venoso o linftico por adenopatas. Las lceras en miembros
inferiores son una queja frecuente de los pacientes con anemia falciforme. y se dan menos frecuentemente en otras anemia hereditarias.
Piel
Las manifestaciones cutneas de las enfermedades hematolgicas
pueden ser de gran importancia; stas incluyen cambios de color,
prurito y la presencia de lesiones especficas o no especficas. La
piel del paciente con anemia ferropnica puede ser seca, el pelo seco
y fino, uas frgiles. En el hipoliroidismo. que puede ocasionar anemia, la piel es seca, tosca y escamosa. La ictericia puede manifestarse en la anemia perniciosa congnita. o en la anemia hemoltica congnita. Se dice que la piel de los pacientes con anemia perniciosa es
amarillo "limn" por la aparicin sucesiva de palidez e ictericia. La
ictericia tambin puede aparecer en pacientes con enfermedades hematolgicas por infiltracin del hgado u obstruccin de la va biliar.
La palidez es frecuente en la anemia, aunque algunos pacientes muy
anmicos no la manifiesten. Una eritrodermia extensa puede aparecer en el linfoma T cutneo y en algunos casos de leucemia linftica
crnica o linfoma linfoctico. La piel se encuentra a menudo afectada gravemente en la reaccin injerto contra husped tras el trasplante de progenitores. Los pacientes con hemocromatosis pueden tener
la piel griscea o bronceada. La cianosis se da en la metahemoglobilinemia. ya sea hereditaria o adquirida, sulfhcmoglobolinemia, hemoglobinas anormales con baja afinidad por el oxgeno y policitemia primaria o secundaria. La cianosis de las orejas o de las yemas
de los dedos puede aparecer tras exposicin al fro en pacientes con
crioglobulinas o aglutininas fras.
El prurito puede darse ausencia de lesin cutnea en la enfermedad de Hodgkin. y puede ser muy intensa. La micosis fungoides u
otros linfomas con manifestaciones cutneas tambin pueden presentarlo. Un nmero significativo de pacientes con policitemia vera suelen notarlo tras un bao.
Los pacientes con trombocitopenia. prpura no trombocitopnica o
trastornos hemorrgicos no trombocitopnicos presentan frecuentcmen-
SECCIN I
le petequial y equimosis. A no ser que sean producidas por un traumatismo, suelen ser indoloras, aunque las lesiones de la prpura psicgena o
del eritema nodoso lo son. El sangrado fcil es un sntoma comn, especialmente entre las mujeres, y cuando no hay otros sntomas, es frecuente no encontrar una causa objetiva despus de estudio concienzudo. Este
sntoma, sin embrago, puede indicar trastorno hemorragia) leve, como
en el von Willcbrand o en otras trombocitopatas.
Las lesiones infdiralivas se pueden dar en leucemias y linfomas y.
a menudo, son el sntoma inicial. Las lesiones necriieas pueden darse en las coagulaciones intravasculares. en la prpura fulminaos, en la
necrosis cutnea producida por anticoagulantes orales, y ms raramente en pacientes con aglutininas fras o crioprotenas a la exposicin al fro.
HISTORIA FAMILIAR
La obtencin cuidadosa de la historia familiar puede ser de gran ayuda
en el estudio las pacientes con enfermedades hematolgicas. En el caso de los trastornos hemolticos. las preguntas deben incidir en la ictericia, anemia o litiasis biliar de los familiares. En los pacientes con trastornos de la hemostasia o con trombosis venosa profunda se debe
prestar particular atencin a las manifestaciones hemorrgicas y trombos en los miembros de la familia. En el caso de los trastornos hereditarios recesivos, como dficit de piruvato kinasa. los padres no suelen
ser afectos, pero un sndrome clnico parecido puede haberse dado en
los hermanos. Es particularmente importante preguntar por hermanos
que hubieran podido morir en la infancia, porque pueden haberse olvidado, especialmente en los pacientes mayores. Cuando se sospecha herencia ligada al sexo, es importante preguntar por sntomas que pudiera haber tenido el abuelo materno, tos matemos, hermanos y sobrinos.
En los pacientes con trastornos hereditarios dominantes, como la esferocitosis hereditaria, podemos esperar que uno de los padres, y posiblemente uno de los hermanos e hijos del paciente tengan estigmas de
la enfermedad. Las races tnicas pueden ser importantes para ciertas
enfermedades como la talasemia. la anemia falciforme. el dficit de
glucosa-6-fosfato-deshidrogcnasa u otras enfermedades hereditarias
concentradas en ciertas reas geogrficas.
HISTORIA SEXUAL
Debido a la epidemiologa de la infeccin por virus de la inmunodeficicncia humana es importante conocer las preferencias sexuales y
los factores de riesgo de los pacientes.
EXPLORACIN FSICA
En cada paciente deberamos practicar una exploracin fsica detallada, con la suficiente atencin dedicada a cada sistema como para obtener una evaluacin completa de la salud del paciente. Ciertas reas del
cuerpo son especialmente pertinentes a la enfermedad hematolgica y.
por tanto, merecen una especial atencin. Estas son: la piel, los ojos, la
lengua, los ganglios linfticos, el bazo, el hgado y el sistema nervioso.
PIEL
Palidez y eritema
El color de la piel se debe a los pigmentos que contiene y al flujo de sangre a travs de los capilares cutneos. La contribucin del flujo sanguneo al color de la piel es una gua til para la anemia o la policitemia. ya
que la palidez podra deberse a cifras de hemoglobina reducidas, mientras que el eritema aparece cuando la cifra de hemoglobina est aumentada. La cantidad de pigmento en la piel puede modificar el color de la
piel y confundir al clnico: as. en individuos plidos de piel o con intensa pigmentacin, la valoracin del color de la piel no es vlida.
Las alteraciones del flujo sanguneo y en el contenido de hemoglobina pueden cambiar el color de la piel, lo cual tambin puede
confundir al clnico. Las emociones tambin pueden provocar palidez
o eritema. La exposicin al calor o al fro tambin. La exposicin
continua al sol o al viento puede provocar enrojecimiento de la piel y
la ingestin crnica de alcohol tambin produce eritema facial. El
grado de eritema de la piel puede ser ev aluado apretndola con el pulgar, por ejemplo en la frente: as se vacan los capilares, y al soltar
compararse el color del rea oprimida con la piel de alrededor.
Las mucosas y los lechos ungueales son ms fiables para el diagnstico de la anemia o la policitemia que la piel. Las conjuntivas o las
encas pueden estar inflamadas, y por tanto, no reflejar el nivel de hemoglobina, o las encas pueden parecer plidas por la presin de los
labios. Las encas y los lechos ungueales pueden tambin estar pigmentados, y los capilares correspondientes oscurecidos. En algunos
individuos, el color de los capilares no es tan evidente a travs de las
uas, a no ser que comprimamos la punta de los dedos lateralmente o
en el extremo de la ua.
Las lneas de la palma de la mano son indicadores fiables del nivel de hemoglobina y aparecen de color rosado en la mano abierta a
no ser que la hemoglobina est en 7 g/dl o por debajo. Las enfermedades hepticas pueden producir enrojecimiento de las eminencias tenar e hipotenar incluso en pacientes con anemia.
Cianosis
La deteccin de la cianosis, como la palidez, puede resultar difcil en
piel pigmentada. La cianosis es funcin del total de la hemoglobina
reducida, metahemoglobina o sulfhemoglobina. La cantidad mnima
de estos pigmentos que puede causar cianosis es de 5 g de hemoglobina reducida, de 1.5 g a 2 g de metahemoglobina y 0.5 g de sulhemoglobina por decilitro de sangre.
Ictericia
La ictericia se puede observar en la piel de individuos que no estn
intensamente pigmentados, o en la conjuntiva y en las mucosas. El
paciente debera ser examinado a la luz del da y no en entornos con
luz. artificial incandescente o fluorescente, porque el color amarillento de stas oculta el del paciente. La ictericia se debe a la tincin de
la piel por el pigmento biliar, y la bilirrubina glucoronizada (bilirrubina directa o conjugada) tie la piel ms fcilmente que la forma no
conjugada. La ictericia en la piel puede no detectarse con niveles de
bilirrubina por debajo de 2 mg-3 mg/dl. La pigmentacin amarillenta
de la piel puede darse en la carotinemia. especialmente en nios pequeos.
Petequias y equimosis
Las petequias son lesiones circulares, pequeas (de I mm a 3 mm).
rojas u oscuras, resultantes de pequeas hemorragias en la piel, y se
presentan en reas de alta presin venosa como la parte baja de las
piernas. Estas lesiones no se aclaran con la presin, lo que puede ser
demostrado fcilmente presionando la piel con un portaobjetos de microscopio o una lupa. Ocasionalmente, las petequias pueden estar sobreelevadas, pueden incluso ser palpables, lo que sugiere vasculitis.
Las equimosis pueden ser de varios tamaos y formas, pueden ser rojas, prpuras, azules o verde-amarillentas, dependiendo del volumen
de hemorragia y de su edad. Pueden ser planas o estar elevadas, y algunas pueden ser dolorosas. Las lesiones de las hemorragias teleangiectticas suelen ser pequeas, planas, no pulstiles y violceas.
Aclaran con la vitropresin.
Escoriacin
El picor puede ser intenso en algunos trastornos hematolgieos. como en la enfermedad de Hodgkin. incluso sin lesiones cutneas. La
escoriacin de la piel debida al rascado es el nico signo clnico de
este sntoma grave.
CAPTULO 1
Trax
F.n la regin del malolo inierno o externo aparecen, en ocasiones, lceras abiertas o cicatrices de lceras curadas en pacientes con anemia
falciforme u otras anemias hereditarias.
Un signo importante es el dolor a la palpacin del esternn o las costillas, a menudo olvidado. El aumento del dolor puede ser generalizado, como en la leucemia, o localizado, como en el mieloma o los tumores metastticos. Las caras superficiales de todos los huesos
deberan ser examinadas aplicando una presin firme, con las yemas
de los dedos, para localizar reas potenciales de enfermedad.
Uas
La deteccin de la palidez o del eritema examinando las uas ya ha
sido tratado. Las uas de los pacientes con anemia ferropnica crnica pueden estar rayadas longitudinalmente y ser aplastadas, o cncavas m;s que convexas. Este ltimo cambio se denomina koiloniquia.
y es poco comn hoy en da.
Ojos
La ictericia, la palidez o la pltora se pueden delectar a travs de los
ojos. La ictericia es ms fcilmente detectablc en la esclera que en la
piel. La exploracin oftalmoscpica tambin es esencial en los pacientes con enfermedades hematolgicas. Las hemorragias retianos y los exudados se observan en pacientes con anemia grave y
trombopenia. Estas hemorragias son tpicamente "flamgeras", pero
pueden ser suficientemente grandes y sobreelevadas como para simular un tumor oscuro. Tambin son distinguibles hemorragias redondeadas con centros claros. La dilalacin de las venas puede verse tambin en la policitenia; en pacientes con macroglobulinemia.
estas venas estn engrosadas y segmentadas, recordando una ristra
de salchichas.
Boca
La palidez de las mucosas ya ha sido tratada. La ulceracin de la
mucosa es habitual en el paciente neutropnico. En las leucemias
puede haber infiltracin de las encas con edema, enrojecimiento y
sangrado. El sangrado de la mucosa puede darse en cualquier enfermedad hematolgica. En la intoxicacin por plomo, una lnea oscura de sulfito de plomo puede depositarse en las encas o en la base
de los dientes. La lengua puede aparecer dcpapilada en la anemia
ferropnica grave o en la perniciosa. Los pacientes con prtesis
dentales superiores pueden tener tambin atrofia papilar, probablemente por causa mecnica. La lengua puede estar lisa y enrojecida
en pacientes con dficit nutricionales. Esto puede ir acompaado de
fisuras en los ngulos, pero estas fisuras pueden deberse a dentaduras mal ajustadas.
Ganglios linfticos
Los ganglios linfticos estn ampliamente distribuidos por el organismo y pueden afectarse con cualquier enfermedad. El objetivo
principal en la exploracin fsica ser detectar ganglios engrosados
o dolorosos en las regiones cervical, supraclavicular. axilar, epitroclear. inguinal o femoral. En condiciones normales, los nicos ganglios fcilmente palpables son los de la regin inguinal, donde varios ganglios de 0.5 cm a 2.0 cm estn asociados a la fase i a densa
situada debajo del ligamento inguinal y en el tringulo femoral. En
los nios se pueden palpar, en la regin cervical, mltiples ganglios
pequeos de 0.5 cm a 1.0 cm. A menudo, los ganglios supraclaviculares slo pueden evidenciarse si el paciente realiza una maniobra
de Valsalva.
Las adenopatas se detecta habitualmente en reas superficiales
por la palpacin, aunque en ocasiones son suficientemente grandes
como para ser vistas. La palpacin debe ser delicada y debe llevarse
a cabo mediante movimientos circulares de las yemas de los dedos
utilizando una presin levemente ascendente.
Las adenopatas no accesibles mediante palpacin por su localizacin ms profunda sern detectadas con radiologa, incluyendo tomogral'a axial computarizada (TC). resonancia magntica (RM). linfografa. linfografa isotpica o ecografa.
Bazo
5 8
Hgado "
La palpacin del borde heptico en el cuadrante superior derecho del
abdomen es habitual para detectar hepatomegalias. aunque se han
descrito errores en la precisin de este mtodo. Es necesario determinar, por percusin, el borde superior e inferior del hgado para precisar su tamao. El hgado normal puede ser palpable incluso hasta 4
cm 5 cm por debajo del reborde costal, pero no en el epigastrio. La
altura del timpanismo heptico se mide mejor con lneas especficas
a 8.10 cm y 12 cm de la lnea media. Las tcnicas deberan estar estandarizadas para que las mediciones seriadas se pudiesen realizar. El
alcance vertical del hgado normal, determinado por esta tcnica, debera encontrarse en un rango de entre 10 cm. en un hombre de estatura media, y cerca de 2 cm menos en la mujer. Debido a las variaciones inherentes de esta tcnica, cada mdico debera determinar el
rea normal de timpanismo heptico por su propio/a tcnica. La correlacin de datos isotpicos con determinaciones extradas de la exploracin fsica indica que. a menudo, un hgado de tamao normal se
SECCIN I
Articulaciones
En los pacientes con hemofilia A. B. o dficit grave de factor V I L y
como consecuencia de repetidas hemorragias, encontramos deformidades de rodillas, codos, tobillos, muecas o caderas. Habitualmcnte
es una la articulacin diana afecta de forma prominente.
BIBLIOGRAFIA
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Radiol 5:10\. 1998.
MEDIDAS CUANTITATIVAS DE L O S E L E M E N T O S
HEMATOPOYTICOS DE LA SANGRE
CLULAS ROJAS
La mayora de los contadores automatizados determinan el recuento
de eritrocitos, el V C M (volumen corpuscular medio), y la hemoglobina directamente. Todos los dems parmetros de la serie roja son
extrados de estos. El recuento total de hemates se obtiene de hacer
pasar una muestra de sangre diluida en una solucin electroltica,
bien mezcladas, a travs de un pequeo orificio en el que la impedancia elctrica es cuantificable-'. Al pasar, cada clula, produce un
salto de impedancia. al no poder transmitir, por la bicapa lipdica de
su membrana, la electricidad. Las clulas rojas son distinguidas de las
plaquetas por la impedancia elctrica, que es proporcional al tamao
celular. De forma alternativa, el ngulo de desviacin y la intensidad
de una luz lser al atravesar las clulas puede emplearse para el recuento y determinar el tamao de las clulas rojas y otros elementos
hematopoyticos.
6 7
10
SECCIN I
Tabla 2-1
Mujeres
7.8(4,4-11,3)
Hemates. 106/ml
Hemoglobina, g/dl
Hematcrto (%)
Volumen corpuscular medio,
fl/hemates
Hemoglobina corpuscular
media, pg/hematies
Concentracin de hemoglobina
corpuscular media, g/dl
4,60 (4.10-5.10)
5,21 (4.52-5,90)
15,7(14,0-17.5)
46 (42-50)
15
17
21
;l
12
25
12
131 1
Tabla 2-2
Basfilos
Lintocitos
Monocitos
Hemoglobina
(g/dl)
3.2(1.0-8,5)
0.30(0.05-0,70)
0.05(0-0.20)
7.0(4,0-10,5)
0.55(0.05-1.1)
12,6(11,1-14,1)
28
2.6
0.4
61
4.8
0.27(0-1.0)
3,5(1.5-7,5)
0.25(0,02-0,65)
0.05(0-0.02)
4.5(2,0-8,0)
0,45(0-0,8)
3.0
39
2.8
0.6
50
5.0
4.3(1.5-8,0)
0.25(0-1.0)
4.0(1.5-7,0)
0.23(0-0.65)
0.05(0-0.2)
3.5(1.5-7.0)
0,40(0-0.8)
51
3.0
48
2.7
0.6
42
4.7
4.4(1.8-8,0)
0.24(0-1,0)
4,2(1,8-7,0)
0.20(0-0,60)
0,04(0-0,2)
3.1(1.5-6.5)
0.35(0-0,8)
54
3.0
51
2.4
0.5
38
4.3
4,4(1.8-7,7)
0,22(0-0.7)
59
3.0
4,2(1.8-7,0)
56
0,20(0-0.45)
2.7
0.04(0-0,2)
0,5
2,5(1,0-4.8)
34
0.30(0-0.8)
4.0
Edad
Leucocitos
(x lOVul)
Total
12 m
11.4(6,0-17.5)
3.5(1.5-8.5)
0.35
31
3.1
3.8(1.5-8,5)
42
4a
6a
10a
21 a
9.1(5,5-15,5)
8.5(5,0-14.5)
8.1(4,5-13,5)
7,4(4,5-11,0)
Cayados Segmentados
12,7(11.2-14,3)
13,0(11,4-14,5)
13.4(11,8-15,0)
M 15.5(13,5-17,5)
F 13,8(12,0-15,6)
Para el recuento leucocilario y diferencial vase PL Altman y DS Diltmor (editores), Blood and Other Body fluids Federation ol American Societies tor Experimental Biology, Washington DC
1961. Con permiso. Para las concentraciones de hemoglobina vase AM Rudolph y Jl Hoffman (editores) en Pediatrics. 18th edition, pp 1011.1012 Appleton and Lange. Norwalk. CT 1907
Los nmeros en itlicas indican porcentaje. Esla tabla debe emplearse como gua Los rangos de normalidad deben ser validados por los distintos laboratorios clnicos y con sus mtodos especficos
CAPTULO 2
11
29
12
1 1
LEUCOCITOS
Recuento leucocitario
Los recuentos leucocitarios son realizados por contadores automticos en muestras de sangre adecuadamente diluidas con una solucin
que lisa los hemates (ej. cido o detergente) pero preserva la integridad leucocitaria. El recuento manual de leucocitos slo se realiza
cuando el instrumento informa de posibles interferencias o el recuento es mayor que los lmites de linealidad del instrumento. Los recuenios manuales estn sujetos a ms variabilidad tcnica que los automatizados debido a factores estadsticos o tcnicos. Los recuentos
leucocitarios pueden estar falsamente elevados debido a las crioglobulinas o al criofibringeno"'. plaquetas agregadas o fibrina de una
muestra no adecuadamente anticoagulada o mezclada'", agregacin
plaquetaria inducida por E D T A ' \ hemates nucleados'". o hemates
no usados, hstas interferencias provocan la aparicin en el histograma de volumen leucocitario de partculas de pequeo tamao que originan una seal que indica la necesidad de revisin manual.
42
41
1 45
PLAQUETAS
* s
12
SECCIN I
Leucocitos*
Neutrfilos
Linfocitos
Monocitos
Eosinfilos
Plaquetas
Caucsicos
n= 100
Afrocaribeos
5.7(3.6-9,2)
3.2(1.7-6,1)
1.7(1.0-2.9)
0.34(0,18-0,62)
0,12(0,03-0,48)
218(143-332)
5,2 (2.8-9.5)
2.5(1,0-5.8)
1.9(1,0-3.6)
0.33(0.18-0.52)
0,13(0,03-0,58)
196(122-313)
Mujeres
Africanos
n = 65
Caucsicas
n= 100
Afrocaribeas
n = 51
Africanas
n = 50
4.5(2,8-7,2)
2,0 (0,9-4.2)
1,8(1,0-3.2)
0.29 (0,15-0,58)
0,12(0,02-0,79)
183(115-290)
6,2(3.5-10,8)
3,6(1.7-7.5)
1.8(1,0-3,5)
0,30(0.14-0,61)
0,13(0,04-0,44)
246(169-358)
5,7 (3.3-9.9)
3.0(1.4-6.5)
2.0(1.2-3.4)
0,31 (0,16-0,59)
0,10(0,03-0,33)
236(149-374)
5.0 (3,2-7,8)
2.4(1,3-4.2)
2,0(1.1-3.6)
0,28 (0,15-0,39)
0,10(0,02-0,41)
207(125-342)
/7=51
* Adaptado de Bain et al 49 Todos los recuentos estn expresados Vi03/mi media geomtrica y el intervalo de confianza del 95% son estudios realizados con un contador Bayer Tecnnicon H 2. Esta
tabla debe emplearse como guia Los rangos de normalidad deben ser vaiic-aoos por los distintos laboratorios clnicos y con sus mtodos especficos.
52
52
54 5 5
57
CAPTLUO 2
13
MORFOLOGA LEUCOCITARIA
La distribucin de los leucocitos en la extensin no es uniforme tendiendo las clulas ms grandes, como los monocitos o los polimorfonuclcares. a concentrarse en las "colas" de la extensin. Las clulas
que normalmente encontramos en la sangre perifrica son: los leucocitos polimorfonucleares neutrtilos. eosinfilos y basfilos: linfocitos: y monocitos (vanse las Ilustraciones V I I y VIII). Estas clulas
son descritas a continuacin y los valores normales de recuento diferencial pueden consultarse en la Tabla 2-2.
Los neutrfilos son clulas redondeadas de dimetro aproximado
de 10 a 14 pm (vase la Ilustracin VII). El ncleo est lobulado, de
2 a 5 segmentos, conectados por una fino puente de cromatina. El elemento definitorio del neutrfilo maduro son los lbulos redondeados
del ncleo de cromatina condensada. dado que el puente de cromatina puede estar sobre el conjunto de la cromatina y ser indistingiblc.
La cromatina se tie de prpura, es tosca y se distribuye en acmulos.
Ente un I y 16 % de los ncleos de los neutrfilos de las mujeres pueden tener un apndice, como una baqueta, que conecta con uno de los
ncleos por un fino puente (vese la Ilustracin V I I ) . Los apndices o
espinas nucleares unidos por una base amplia ocurren en sujetos normales pero puede estar aumentado en pacientes con enfermedades
crnicas, receptores de citostticos o radioterapia' . El citoplasma es
claro aunque contiene granulos de color rosa distribuidos uniformemente por la clula aunque pueden ser inaparentes cuando se superponen al ncleo.
1
MORFOLOGA PLAQUETARIA
En las extensiones adecuadamente teidas las plaquetas aparecen como pequeos cuerpos azulados o incoloros con granulos rojos o prpura (vanse las Ilustraciones X I I y XIII). Las plaquetas normales, de
media, tienen un dimetro de I a 2 pm y muestran una gran variedad
de formas, desde redondeadas a alargadas, como puros. Una aproximacin grosera al nmero de plaquetas se puede hacer sobre la extensin. Si el recuento plaquetario es normal, se podr observar un
nmero de 8 a 15 plaquetas en cada campo de inmersin lOOx.
Debera existir una plaqueta por cada 10 a 30 hemates. Debera estudiarse la extensin siempre que el recuento automatizado sea cuestionable o se obtuviese un resultado no esperable.
En extensiones mal preparadas las plaquetas tienden a formar
agregados en algunas zonas y parecer que estn ausentes o disminuidas en otras. La existencia de plaquetas gigantes o de grandes agregados plaquetarios puede indicar un proceso micloproliferativo (vase el captulo l l X ) o una inadecuada recoleccin de la muestra. Esta
ltima circunstancia puede ocurrir cuando la extraccin sangunea es
inapropiada y las plaquetas son activadas antes de que se mezclen con
el anticoagulante. Estas masas plaquetarias son fcilmente reconocibles (tpicamente en las "colas" de la preparacin) pero esta distribucin errnea puede provocar trombopenias falsas si los agregados no
son detectados. Los agregados plaquetarios o el "satelitismo" (adherencia de las plaquetas a los ncutrfilos) puede deberse a presencia de
aglutininas como ya se ha sealado (vanse las Ilustraciones XII y
XIII).
Los segmentados son idnticos a los neutrfilos slo que su ncleo tiene una forma en U o tienen lbulos rudimentarios conectados
por autntica cromatina y no un fino puente como en los neutrfilos
(vese la Ilustracin VII). La cromatina nuclear esta algo menos condensada que en el neutrfilo maduro.
Los eosinfilos son. de media, algo ms grandes que los neutrfilos. El ncleo habitualmente slo tiene 2 lbulos. El patrn de la cromatina es idntico al del neutrfilo pero el ncleo tiende a estar menos teido. Lo que diferencia a estas clulas es la existencia de
muchos granulos anaranjado-rojizos que se distribuyen uniformemente por el citoplasma y que son visibles incluso si solapan al ncleo. Estos granulos son ms grandes que los del neutrfilo y son ms
uniformes en tamao. Ocasionalmente se puede distinguir algn granulo que se tie ms en azul que en naranja-rojizo.
Los basfilos son similares a las otras clulas polimorfonucleares
y son un poco ms pequeas que los neutrfilos. El ncleo se tie menos intensamente, est habitualmente menos segmentado y tiene menos cromatina condensada distintiva que en los neutrfilos. Los grandes granulos intensamente azurfilos son ms escasos y menos
idnticos en la forma y el tamao que en el cosinfilo. Los granulos
son visibles sobre el ncleo, y en algunos casos, prcticamente tapan
el ncleo, ms escasamente teido. Dado que los componentes del
granulo son solubles en agua algunos granulos slo se teirn escasamente o nada (vase la Ilustracin V).
Los linfocitos. en las extensiones, son habitualmente clulas pequeas, cercanas a los 10 pm de dimetro, pero algunos tan grandes
como de hasta 20 pm pueden llegar a verse. El linfocito pequeo,
normalmente redondeado, es el predominante en la sangre perifrica
y contiene un ncleo redondo, relativamente grande, densamente teido en el que la cromatina se distribuye bastamente en acmulos
(vase la Ilustracin V ) . El citoplasma es escaso y se tie desde plidamente a azul oscuro. En los linfocitos ms grandes la relacin ncleo citoplasma es menor y la cromatina est menos condensada que
14
SECCIN I
INCLUSIONES LEUCOCITARIAS
Los leucocitos pueden tener inclusiones anormales como resultados
de enfermedades genticas y adquiridas.
Granulos anormales
Figura 2-1. Clulas endoleliales en una extensin de sangre perifrica. (Cedidas por
el Dr. H.A. Wurzel).
en los linfocitos pequeos. El ncleo suele ser redondeado pero tambin puede ser o\al o dentado. El citoplasma es abundante y puede
contener algunos granos a/urfilos. Los linfocitos grandes que proseen ms granulos azurfilos y abundante citoplasma se denominan
linfocitos granulares grandes y a menudo representan linfocitos T citotxicos o clulas NK. Los linfocitos reactivos, como se ven en infecciones por V E B . CMV. adenovirus u otros organismos son grandes
con ncleo dentado y un citoplasma abundante y a/urfilo. La condensacin de la cromatina es variable y los nuclolos pueden ser evidentes. La baja ratio ncleo/citoplasma distingue a los linfocitos T reactivos de las clulas neoplsicas.
Los monocitos son las clulas ms grandes en la sangre perifrica alcanzando de 15 a 22 pm de dimetro. El ncleo puede tener distintas formas -redondeado, arrionado. oval o lobulado- y frecuentemente esta doblado (vase la Ilustracin VII). La cromatina esta
ordenada en hebras tinas con mrgenes claramente definidos. El citoplasma es azul plido o gris, contiene numerosos granulos lila o prpura, estn frecuentemente vacuolados especialmente en preparaciones de sangre anticoagulada con EDTA. El citoplasma gris del
monocito. opuesto al azul, se debe a la presencia de finos granulos
(teidos en rosa) visibles sobre el fondo, de citoplasma rico en A R N
(que se tien de azul) y ayuda a distinguir entre monocitos y linfocitos reactivos. La cromatina monoctica esta dispuesta como un cordel
opuesto a los acmulos groseros de la cromatina linfoide. La forma
del ncleo y la vacuolacin ciloplsmica son menos fiables para distinguir entre monocitos y linfocitos.
ARTEFACTOS LEUCOCITARIOS
Clulas aplastadas ("emborronadas", "en cesta")
CAPTULO 2
menie en monocitos y neutrfilos. en sangre conservada durante largos perodos de tiempo en EDTA. Las vacuolas pueden asociarse con
hinchazn del ncleo y prdida de los granulos del citoplasma. En las
extensiones preparadas sin anticoagulantes las vacuolas en los neutrfilos sugieren sepsis.
Clulas endoteliales
Si la extensin de sangre se realiza desde la primera gota de una extraccin capilar algunas clulas endoteliales pueden verse aisladamente o en forma de agregados. Dichas clulas pueden verse en la
figura 2-1. Estas clulas parecen bastante inmaduras y pueden confundirse con blastos o clulas mctasisicas.
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los resultados pueden ayudar en los diagnsticos diferenciales considerados o ayudar en el tratamiento. En muchas enfermedades hematolgicas como en la mayora de las anemias ferropenicas. la talasemia.
la anemia perniciosa, y la enfermedad de Gaucher slo el examen de
la extensin de sangre perifrica puede ser suficiente para realizar el
diagnstico sin la necesidad del estudio de la mdula.
Cuando el estudio de la mdula est indicado debera decidirse si
se requiere slo aspirado o biopsia ms aspirado. El aspirado se realizar siempre por la calidad morfolgica superior que ofrece la extensin del aspirado. Sin embargo la biopsia es superior para cuantificar la celularidad de la mdula y diagnosticar enfermedades
inliltrativas de la medula y debera realizarse siempre que exista esta
sospecha diagnstica . En los linfomas de bajo grado la mdula suele encontrarse infiltrada al diagnstico y esta infiltracin se detecta,
con mayor sensibilidad, con la biopsia*. La biopsia de mdula sea
tambin es til en el diagnstico y seguimiento de aquellas patologas
ms asociadas a fibrosis como la leucemia megacarioctica. la leucemia de clulas peludas y en los procesos mieloproliferativos . En
los sndromes mielodisplsicos la biopsia de mdula es til para detectar la localizacin anormal de precursores celulares inmaduros
( A L I P ) . as como para delectar megacariocitos anormales". La necrosis medular y las transformaciones gelatinosas son ms detectables en
piezas de biopsia que en aspirados. En algunos lugares donde el inters diagnstico es el objetivo principal, como en el diagnstico de la
PT1 infantil o el seguimiento de los pacientes con leucemia, el aspirado slo puede ser adecuado. Es importante considerar si se requerir ms volumen de la muestra para los estudios citogentieos o moleculares.
17
910
Los progenitores de la mdula dan lugar al resto de las estirpes celulares del adulto. As pues, la visin directa de la mdula ha sido clave
en el diagnstico hematolgico. Aun con la llegada de los procedimientos especializados bioqumicos o los ensayos moleculares que
capitalizan el inters de la biologa de la hematopoyesis, el diagnstico de muchas enfermedades hematolgicas malignas y no malignas
depende del estudio visual de la mdula. La mdula puede obtenerse
sin apenas riesgo, con leves molestias para el paciente y se puede procesar fcil y rpidamente.
Tanto para la biopsia como para el aspirado la sedacin consciente minimiza la ansiedad y el dolor", especialmente en nios, pero debe realizarse con la apropiada monitorizacin del paciente para minimizar riesgos. Las biopsias medulares y los aspirados para
estadificacin pueden realizarse cuando el paciente est anestesiado
para otros procedimientos (insercin de una va central). Muchos tipos de agujas, la mayora satisfactorias, existen para el aspirado. Para
adultos una aguja del calibre 18 tiene el tamao apropiado para permitir la aspiracin de suficiente muestra: las agujas ms gruesas son
innecesarias. El paciente se dispone en prono o en decbito lateral izquierdo o derecho. Se debe preservar la esterilidad. La piel sobre la
La mdula sea debe ser examinada siempre que la historia clnica, los
resultados del laboratorio o la extensin de sangre perifrica sugiera la
posibilidad de una enfermedad hematolgica primaria o secundaria
para la que el estudio morfolgico con tcnicas especiales de la mdula ayudara en el diagnstico. Aunque el aspirado de la mdula y la
biopsia son tcnicas seguras, deberan ser realizadas pensando cmo
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en esle captulo son: ALIP. localizacin
anormal de precursores celulares inmaduros; MSB, meiloide/eritroide
17
SECCIN I
18
Figura 8-1. (a) Aguja de Jamshidi. [b] Lugar de la biopsia de mdula sea, [(a) De
Jamshidi y Swaim' con autorizacin: (b) de Ellis. Jenssen y Westerman con autorizacin].
!
TCNICA DE LA BIOPSIA
CAPTULO 3
Se pueden hacer varios tipos de preparaciones de una biopsia medular para aprovechar el uso de este material. La ms importante es la
extensin en porta que se debe realizar inmediatamente sin manipulaciones. Esta es la mejor preparacin para el recuento celular diferencial y el estudio de la morfologa. La "extensin de grumos" es la
mejor para estimar el recuento celular y la presencia de megacariocitos pero la morfologa se desdibuja en las zonas ms gruesas de la
preparacin. Una extensin concentrada, preparada del buffy cual de
la mdula, es til para detectar clulas con escasa presencia, como
megacarocitOS o clulas inmorales, o si la medula fuera hipocelular.
Sin embargo las proporciones relativas de las estirpes celulares no se
respetan en esta preparacin (a menudo los precursores eritroides estn exagerados). Este tipo de preparacin tambin puede verse afectada por los cambios debidos a la adicin de anticoagulante en la
morfologa celular y en la vacuolacin citoplsmica. La "huella" de
la biopsia es esencial para evaluar la morfologa celular en el caso de
un aspirado "seco" y permite conocer la morfologa de ciertas clulas que pueden no aparecer en la muestra de aspirado.
IJ
EXTENSIONES
19
mezclado con la misma cantidad de plasma y se pueden hacer mltiples extensiones de esta preparacin ("concentrado de medula sea").
Estas preparaciones deben ser dejadas a secar, etiquetadas y retenidas
por si fuesen necesarias tinciones especiales.
ESTUDIOS ESPECIALES
Antes de preguntarnos el diagnstico, a partir de una muestra de mdula sea, hay que estar seguros de que se ha obtenido la muestra correcta para los posibles estudios especiales necesarios para un correcto diagnstico. Una muestra estril y anticoagulada que contenga
clulas viables no fijadas es el mejor substrato para cualquier test especial que pudiera ser necesario. Especficamente, la citometra de
flujo se realiza mejor en una muestra anticoagulada con EDTA o hcparina que permanece estable a temperatura ambiente 24 hrs. Para
anlisis citogenticos o anlisis de cultivos celulares hay que aadir,
lo ms tempranamente posible mdula sea anticoagualda a los medios para asegurarnos una viabilidad celular ptima. Las muestra citogenticas no suelen alterarse al dejarlas incubando toda una noche ".
1
CORTES HISTOLGICOS
Se han defendido distintas tcnicas para preparar para examen histolgico una muestra de aspirado. Todas se han diseado para intentar
recopilar el mayor nmero de grumos de mdula en un pequeo volumen para que se puedan realizar los cortes. Esto se puede conseguir
depositando todo el material aspirado en un porta permitiendo a los
grumos posarse por unos segundos y despus volcar el porta para que
se pierda el exceso de sangre. Entonces se juntan todas los grumos
con una varilla y se permite que coagule el resto de la sangre.
Entonces se fija el cogulo con la solucin de Zenker. B5 o formalina
20
SECCIN I
tamponada" para el procesamiento del tejido y su eorte. Se ha empleado otro mtodo filtrando la muestra anticoagulada del aspirado ".
El centro de la muestra de biopsia medular es procesada para examen histolgico tras fijacin con solucin de Zenker. B5 o Ibrmalina
tamponada neutra, con posterior descalcificacin e inmersin en parafina. Las secciones de la ms alta calidad, de 4 mm de espesor, y teidas con hematoxilina y cosina o Giemsa son plenamente satisfactorias para el trabajo rutinario. El mareaje inmunolgico ha sido posible
gracias a los avances en las tcnicas de fijacin, inmersin y dcscalcificacin en los bloques de parafina de biopsias de mdula sea". La
fijacin en Ibrmalina tamponada a pH neutro y la inmersin en plstico han permitido mejorar la morfologa " y la adecuacin a la mayora de los procedimientos inmunoqumicos ', pero requiere ms
destreza tcnica y es ms caro .
1
se si la mdula est empaquetada con clulas leucmicas o hay infiltracin de fibroblastos. Las mdulas que dan como resultado un aspirado "seco" deben considerarse patolgicas (slo el 7% tendrn una
histologa normal en la biopsia' ). lo que indica la necesidad de examinar la biopsia.
Un asuncin tcita es que la muestra de mdula empleada para el
diagnstico es representativa de la mdula en su conjunto. Es razonable
pensar as pero los estudios que han empleado biopsias bilaterales ,
comparaciones con estudios radiolgicos o de marcadores inmunolgicos indican la que naturaleza focal de los tumores contribuye a la
existencia de falsos negativos en los estudios de estadificacin que
afecten a la mdula sea.
4
25
26
27
22
PRESENTACIN
2W
31
24
29
CAPTULO 3
2 1
Tabla 3-1 Valores normales para el recuento diferencial de la mdula en diferentes edades"
Rosse et al10
Mdula sea
tibial infantil
1 mes (n - 7)
18 meses
(n = 19)
Glasser et al"
Sujetos
de 1 a 20 aos
Mdula esternal
Aspirado 1 mi
0.64 0.59
2.49 1.39
1.2 (0-3)
1.8 (0-4)
16.5(8-25)
10
Tipo clula
Mieloblasto
Promielocito
Mielocito
Neutrfilo
Eosinfo
Baslilo
Metamielocito
Cayados
Segmentado
Neutrlilo
Eosmotilo
Basfilo
Linfocito
Monocito
Cel. plasmtica
Proentroblasto
Entroblaslo
Basfilo
Policromatfilo
Orlocromtico
Megacanocito
Macrfago
Otras
Cels. iransicionales"
Cel. rotas
Relacin M/E
< 1 mes
(.)
0.79 0.91
3.95 t 2.93
0.76 0,65
2.50 1.48
15
Bain
Sujetos
de 21 a 56 aos
Mdula ilaca
Aspirado 0,1-0,2 mi
Hombre (n=30)
Mujer (n-30)
1,4 (0-3,0)
7.8 (3.2-12.4)
7,6 (3.7-10.0)
1,3 (0-2,8)
19.37 i 4,84
28,89 t 7,56
11.34 3.59
14.10 4.63
12.42 4.15
14.20 5.63
23(14-34]
7,37 i 4,64
2.70 1,27
0.12 0.20
14,42 t 5.54
0,88 0,85
0,00 0,02
0,02 i 0,06
3.64 2.97
2.61 1 1.40
0,07 0,16
47.05 9,24
1.01 0.89
0,02 0,06
0. 0,14
6.31 3.91
12.9(4.5-29)
2.70 2,16
0,10 0,12
43.55 8,56
2,12 1,59
0.06 0,08
0.08 t 0,13
0.24 0,25
13,06 6.78
0.09 0.73
0,06 0,15
0.34 i 0,33
6.90 t 4,45
0.54 1,88
0.05 0,09
0.50 1 0.34
6.97 i 3.56
0,44 0.49
0,07 0,12
1.7(0-5)
18(5-34)
2.7 (0-8)
1.18 1.13
5,79 t 2,78
4.4
1.95 0,94
5,50 2,46
4.4
1,99 1,00
5,05 2,15
4.8
4,1 (2,3-5.9)
t
16(5-36)
32.1 (21.9-42.3)
37.4 (28.8-45.9)
2.2 (0.3-1,2)
0.1 (0-0,4)
13.1 (6,0-20,0)
1,3 (0-2,6)
0.6(0-1.2)
0,5 (0-1,5)
28,1 (16.2-40,1)t
2.9(1,5)
22.5(13.0-32.0)t
31 (6-77)
0.4 (0-1,3)
11
2,1(1.1-4,1)
2.8(1.6-5.2)
22
SECCIN I
kappa r.v lambda o nmunohistoquimia/citonieta de flujo para determinar el linaje celular y demostrar la restriccin de las cadenas ligeras pueden ser necesarios para distinguir un proceso reactivo de un
linfoma maligno. La cilometra de flujo y el estudio morfolgico de
la mdula sea son pruebas complementarias y pueden ayudar en la
deteccin de procesos linlbmatosos cuando se usan simultneamente.
Fibrosis
La fibrosis de mdula sea slo se puede reconocer en la biopsia dado que el aspirado slo mostrar escasas clulas hematopoyticas o
ninguna. La fase temprana de la fibrosis est caracterizada por la presencia de fibras de reticulina inestables. La fibrosis puede afectar a
muchos procesos hematolgicos ya sean primarios (ej. miclofibrosis)
o enfermedades infiltrativas como un tumor metastsico.
Enfermedades de depsito
Las enfermedades de depsito como la enfermedad de Gaucher o la de
Niemann-Pick (descrita en el captulo 791 se caracterizan por la presencia en los macrfagos de material de depsito variado. Estas clulas
pueden verse tanto en la biopsia como en el aspirado. En este ltimo es
tpico encontrar estas clulas en las "colas" de la preparacin. Las clulas reactivas, como los histiocitos con granulos de inclusin "azul-marino" o clulas pseudo-Gaucher*'. habituales en la leucemia mieloide crnica, pueden remedar aquellas vistas en las enfermedades de depsito.
Infecciones
v1
44
46
D I F E R E N C I A C I N DE LAS E S T I R P E S H E M A T O P O Y T I C A S
Presentacin
La preparacin de aspirado de mdula sea debe estudiarse con poco
aumento para evaluar las cantidades relativas de mdula hematopo-
Las clulas de la mdula reconocibles normalmente son los granulocitos maduro- y sus precursores, los precursores eritroides. Iinfocitos en distintas fases de maduracin, clulas plasmticas, monocitos.
macrfagos (histiocitos). clulas del estroma. megacariocitos. osteoblastos. osteoclastos y clulas cebadas. Hay que reconocer que slo las
clulas ms maduras en la diferenciacin, en las que ya se han comprometido a una estirpe determinada, son las fcilmente reconocibles
en las mdulas normales. Las ms inmaduras son poco caracterizables
e indistinguibles al no tener atributos morfolgicos distinguibles.
Las caractersticas morfolgicas de cada tipo celular se describen,
a continuacin, brevemente. Las detalladas descripciones del desarrollo normal y de la diferenciacin de las estirpes celulares ms importantes son tratadas en los captulos especficos para la serie eritroide
(Caps. 22 y 29). granuloctica (Caps. 64.65.68 y 69). monoctica
(Caps. 73 y 75). megacarioctica (Cap. 110) y linfoide (Cap. 80).
Granulocitos
El trmino granuladlo se refiere a las clulas leucocitarias maduras
y sus precursores caracterizadas por sus granulos ncutroflicos. basoflicos o eosinfilos en el citoplasma de las culas ms maduras de
desarrollo. Este serie es llamada a menudo la serie mieloide. Durante
su maduracin estas clulas tienden a disminuir el dimetro de su ncleo y a mostar ms pliegues en su eromatina a medida que pierden
capacidad proliferativa y ganan granulos en su citoplasma.
Los mieloblastos (Ilustracin X - l ) son redondeados y grandes,
alrededor de 14 a 18mm de dimetro en una preparacin seca. El ncleo ocupa la mayor parte de la clula. La eromatina nuclear es fina y
presenta de 2 a 5 nuclolos. El citoplasma es basfilo. pero menos
que los de la serie roja. No presentan granulacin.
El promielocito (progranulocito) (ilustracin X-2) es ms grande
que el mieloblasto. El patrn de la eromatina es ms grueso que la del
mieloblasto pero el nuclolo est presente. El citoplasma es basoflico. pero ms claro en la zona del Golgi. que se caracteriza por la presencia de pequeos y prominentes granulos rojizos. Se les denomina
granulos primarios, no especficos o azurfilos. y en la mdula, esta
CAPTULO 3
caracterstica indica su compromiso granuloctico. aunque la aparicin de granulocitos similares (aunque con composicin enzimtica
diferenle) pueden verse en linfocitos grandes.
El mielocho (ilustracin X-7| es un poco ms pequeo que el promielocito. Es la clula ms madura que se divide en la estirpe granuloctica. Su ncleo es redondo u oval y est localizado excntricamente.
La cromatina est ms condensada que en el promiclocito y el nuclolo no es visible habitualmente. La caracterstica definitoria es la existencia de granulos (secundarios) en el citoplasma, lo que las identifica
como de esta estirpe. Estos pueden ser neutroflicos (pequeos, de tamao variable y de color lila), eosinoflicos (ms grandes, redondeados
y de color rojo-anaranjado), o basoffiieos (ms grandes, irregulares y
de color azul oscuro). Basndose en los tipos de granulos especficos
presentes, los mielocitos, metamielocitos y los cayados pueden describirse como neutrotilos. eosinfilos o basfilos. Estos granulos primero
aparecen en la zona perinuclear. El citoplasma es levemente basfilo.
El metamielocito (Ilustracin X-8) es del mismo tamao del mielocito y se le parece mucho, excepto en el ncleo que es indentado. la
cromatina es ms grosera y el citoplasma es menos basfilo.
El cayado (Ilustracin X-6) se caracteriza por un ncleo en forma
de herradura o lobulado, pero no segmentado presentando unos lbulos rudimentarios interconectados por una puente grueso de cromatina a diferencia del fino que une los lbulos del neutrfilo maduro. El
citoplasma es amarillo-rosceo y casi sin pigmentacin. Hay granulos finos abundantes en el citoplasma. La cromatina nuclear es densa
pero menos que en el segmentado.
Los granulocitospoliniorfonncleares (segmentadosI (Ilustracin
X-6) difieren de las formas en banda por la segmentacin de sus ncleos. Al menos dos lbulos se diferencian claramente por su forma
Completamente redondeada vindose o no un fino filamento de cromatina que los une. La cromatina nuclear es muy densa. El eosinlilo maduro tiene tpicamente slo dos lbulos mientras que el neutrfilo suele tener 3 o 4. El ncleo del basfilo se encuentra tapado por
la granulacin baslila.
Monocitos
Los monocitos de la mdula son idnticos que los de sangre perifrica (Ilustracin VII). Los promonocilos tienen una cromatina ms delicada, nuclolos visibles, a menudo unos pocos granulos finos y un
citoplasma algo ms basfilo.
23
patrn de punteado fino pero se tie ms intensamente que la cromatina del mieloblasto. Los nuclolos estn presentes y son azulados. El
citoplasma es tpicamente ms basfilo que en el mieloblasto.
El ertroblasto basfilo (Ilustracin V-2) es ms pequeo que el
proeritroblasto y el ncleo ocupa una menor proporcin de la clula.
La cromatina est punteada, y las masas condensadas de cromatina.
ms pequeas y definidas ntidamente estn separadas por paracromatina ms plida. El citoplasma es profundamente basfilo.
El ertroblasto policromatfilo (Ilustracin V-3) es ms pequeo
que el eritroblasto basfilo. El ncleo ocupa menos espacio de la clula y la cromatina es ms densa con grandes masas de cromatina
condensada definidas claramente por paracromatina plida. El citoplasma es griscco-rosado debido a las cantidades crecientes de hemoglobina.
El eritroblasto ortocromtico (Ilustracin V-4) es slo ligeramente ms grande que el eritrocito maduro. El ncleo es pequeo y picntico. El citoplasma es rojizo como el del eritrocito maduro.
El eritrocito (Ilustracin 1-1) es la clula roja madura anuclcada.
Los eritrocitos policromatfilos son clulas maduras anucleadas que
acaban de salir de la mdula sea y tienen el suficiente ARNm residual que le da una tincin griscea al citoplasma. El color gris del citoplasma se debe a la combinacin del A R N citoplsmico y la hemoglobina.
Megacariocitos
Los megacariocitos son clulas grandes (de 30 a 150 pin) con un ncleo multilobulado teido intensamente (Ilustracin I X ) . El citoplasma es azulado tipo "algodn de azcar" y las clulas ms maduras
tienen muchos granulos prpura-rojizos. Cerca de la mitad de los megacariocitos tendrn plaquetas adyacentes.
Linfocitos
Los linfocitos encontrados en la mdula sea son idnticos a los de la
sangre perifrica y su cantidad es variable y depende de la contaminacin de la misma con sangre perifrica. A menudo, en la mdulas
peditricas, se observan linfocitos inmaduros con una alta relacin
ncleo/citoplasma, con cromatina moderadamente condensada pero
finamente distribuida, que hace difcil su diagnstico en ciertas situaciones clnicas como el "rebote" que se produce al cesar el tratamiento de mantenimiento de la leucemia linfoblstica aguda '. La
mayora de las veces representan las distintas fases de la maduracin
de los linfocitos B . Linfocitos maduros y un pequeo nmero de linfocitos inmaduros pueden verse en las mdulas infantiles pero su nmero disminuye con la edad.
5
5 J
Macrfagos (histiocitos)
Estas clulas derivan del monocito pero son ms grandes, alcanzando 20
a 30mm en su dimetro mayor. El ncleo es oval con cromatina delicada reticular con uno o dos nuclolos. El citoplasma es de color azul-grisceo a plido c incoloro y presenta, a menudo, clulas fagocitadas. restos celulares y vacuolas. Normalmente es raro ver clulas rojas intactas
dentro de los histiocitos. Sin embargo, la activacin incontrolada de los
histiocitos lleva a fenmenos de "hemofagocitosis" que se asocia con
muchas enfermedades neoplsicas. virales y procesos reactivos .
52
Clulas eritroides
Durante la diferenciacin el ncleo se hace progresivamente ms pequeo y la cromatina nuclear ms condensada. al ritmo disminuye la capacidad proliferativa de la clula, mientras el citoplasma pierde su color
azulado dado por el ARNm transformndolo en el tinte rosado de la hemoglobina. Las clulas de la serie roja se denominan "eritroblastos" o
'"nomioblastos". Este ltimo trmino se emplea para diferenciar los procedentes de la diferenciacin normal frente a los de una anemia megaloblstica en los que estos precursores se llaman "megaloblastos" por
ser ms grandes. Hay que hacer notar que esta es una compartimentacin arbitraria al tratarse, en realidad, de un fenmeno en continuo.
Los proerinvblastos (Ilustracin V-1) es una clula grande, redonda que mide entre 15 y 20 pm de dimetro. El ncleo ocupa casi toda
la clula. La cromatina est presente en forma reticular fina o con un
Clulas plasmticas
Las clulas plasmticas normales varan algo en tamao pero habilualmente tienen de 12 a 16 pm de dimetro. Son redondas u ovales.
El ncleo es pequeo, redondeado, excntrico y se tie fuertemente
de prpura. La cromatina est condensada y hendida. Los nuclolos
no son visibles. El citoplasma es intensamente azul, a menudo, con
una zona paranuclear ms clara. Las formas binucleadas pueden verse en una mdula normal. (Ilustracin XVI-1 .-2 y -3)
Otros tipos de clulas
Los mastocitos se reconocen fcilmente por sus granulos azul-oscuro
que llenan el citoplasma y pueden cubrir el ncleo. Las clulas son
redondeadas o estrelladas y se encuentran profundamente en los grumos frecuentemente alineadas con los vasos. Los ncleos no son
siempre visibles pero, cuando son visibles, son redondos u ovales con
cromatina vesicular (Ilustracin Vll-5).
Los osteoclastos y los osteoblastics son poco comunes y se ve
ms en mdulas obtenidas de nios y en adultos con hiperparatiroidismo o con reacciones osteoblsticas por tumores. Los osteoclastos
son clulas grandes y pueden medir ms de 100 pm de dimetro.
2 4
SECCIN I
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S E C C I N
I I
Hematologa general
Los estudios cinticos de las clulas de la mdula sea, usando radioistopos y cultivos in vitro. han mostrado que las lneas celulares
estn formadas por clulas maduras con una esperanza de vida funcional finita, capaces de una proliferacin limitada antes de su maduracin completa pero sin la capacidad de autorrenovarsc. La produccin celular sostenida, por otro lado, depende de la presencia de
reservas de clulas primordiales capaces tanto de diferenciarse como
de autorreplicarse . La reserva ms primitiva consiste en clulas madre pluripotenciales con capacidad de autorrenovarse continuamente.
Las reservas ms maduras consisten en clulas progenitoras unipotenciales diferenciadas que tienen la maduracin restringida a una nica
lnea celular y sin capacidad de autorrenovacin. La actividad proliferativa de estas reservas implica la retroalimentacin humoral desde los
tejidos diana perifricos*, as como las interacciones clula-clula en
el microambicnte de la mdula "". El estroma de la mdula ha evolucionado para suministrar un entorno estructural y qumico nico que
favorece la supervivencia, diferenciacin y proliferacin de las clulas
madre (linfohematopoyticas) pluripotenciales. Se pueden identificar
y aislar estas clulas madre usando una secuencia nica de expresin
de antgenos y receptores de membrana, de modo que expresan especialmente CD34 y Thy-1. pero no CD38 ni CD33 . Se pueden cuantificar poblaciones celulares aisladas enriquecidas con clulas madre
mediante ensayos progenitores in viln>' " y ensayos subrogados in vivo de repoblacin a largo plazo en ratones con inmunodefteicncias
graves y modelos de animales xenognicos""-- (vase el Cap. 14).
7
Los acrmmos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: ACM. aortu-gnadameSQMftOt; h-FGF. Factor bsico de crecimiento de fibroblastos; BMP. Proteina morfogentica medular; F.CM, PTotcinas de la matriz extracelular; HI.AM-I. Molcula de
adhesin cndotclial leucocitaria 1 ; GAG. Glucosuminoglucanos; G-CSF. Factor estimulante de colonias de granulocitos; GCSFK. Receptor de G-CSF: GM-CSF. Factor
estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos; HCA. Anlgcno de clulas hematopoyciicas: HCAM. Molcula de adhesin de hnming celular; IAP. Protena asociada a la integrina: ICAM-1. Molcula de adhesin intercelular I: I.IF. Factor inhibidor de la leucemia: M-CSF. Factor estimulante de colonias de macrfagos: MIP-1.
Proteina inflamatoria de macrfagos I ; MMP-9. mctaloproteinasa 9 de la matriz; NK.
Asesina natural: ODF. Factor para la diferenciacin y activacin de ostettclustos: OPG.
Osteoprotcgrina; PC1.PI. Podocalixina I: PDGF. Factor de crecimiento derivado de
plaquetas; PRR2. Protena relacionada con el receptor de poliovirus 2; l'S(l.-l.
Ligando de la glucoprotena P-selectina; SDF-1. Factor derivado del estroma 1 : SIIP1. Proteina losfatasa de tirosina tipo I portadora del dominio de la homologa Src 2;
TGF-p. Factor de transformacin del crecimiento beta: TSP. Trombospondina; IIICS.
Segmento coneclor de tipo III: VAP-1. Proteina I de adhesin vascular: VCAM-1.
Molcula I de adhesin a clulas vasculares: VEF. Factor de crecimiento del endotelio vascular: VLA-4. Amgeno de activacin muy tarda4.
1 1I J
S E C C I N II
3 0
HEMATOLOGA GENERAL
PRENATAL
POSNATAL
MESES FETALES
EDAD EN ANOS
CELULARlDAD
El microambiente inductor temprano para las clulas madre pluripotenciales elabora el ligando KIT. codificado por el locus S I : posteriormenie ocurre en el embrin la transicin de la hematopoyesis precoz independiente a la tarda dependiente del ligando KIT"'. De modo
similar, se ha demostrado que las clulas madre KIT-negativas dan lugar a clulas KIT-positivas con actividad de clula madre pluripotencial". Las clulas madre embrionarias murinas precisan que acten de
manera concertada mltiples factores de crecimiento, tales como el
factor inhibidor de la leucemia ( L I F i . el ligando de KIT. y el factor bsico de crecimiento de fibroblastos (b-FGF)'-*". Las interacciones directas y los factores solubles de crecimiento de las clulas del estroma o endoteliales de AGM y de las clulas del estroma derivadas de
la mdula incrementan la supervivencia de la hematopoyesis primitiva "". Esta accin se ejerce por medio de interacciones clula-clula
ntimas de clulas madre CD34-positivas. que son HLA-DR-negativas
y no confinadas, con clulas reticulares de la adventicia ''.
14
15
34
5 :
54 55
Hacia el cuarto ao de vida ya ha aparecido un nmero significativo de clulas grasas en la dilisis de los huesos largos humanos . Estas
clulas reemplazan lentamente a los elementos hematopoyticos y se
expanden centrpetamente hasta que. hacia los 18 aos, slo se encuentra mdula hematopoytiea en las vrtebras, costillas, crneo, pelvis, y
en las epfisis proximalcs de los fmures y hmeros. La medida directa del volumen de las cavidades seas revela que dicho volumen aumenta desde el \ A'7c del peso corporal al nacimiento hasta el 4.89 en
el adulto , mientras que el volumen sanguneo desciende del 8'/r del
peso corporal en el neonato a alrededor del 79< en el adulto *. La expansin del espacio medular contina a lo largo de toda la vida, dando
lugar a un posterior aumento gradual de la cantidad de tejido graso en
todas las cavidades seas, sobre todo en los huesos largos""'". Se ha
atribuido la preferencia del tejido hematopoytico por los huesos localizados centralmente (alrededor del esqueleto axial) a una mayor temperatura tisular central con una mayor vascularizacin'' . Sin embargo,
deben estar involucrados otros factores, puesto que puede haber una reactivacin completa de la mdula grasa en animales ilc experimentacin en los que se induce la expansin hematopoytiea"-"'.
w
5057
41
HISTOGNESIS
Las cavidades intrascas aparecen en el ser humano alrededor del quinto mes de vida fetal y pronto se convierten en el lugar exclusivo de proliferacin de granulocitos y megacariocitos. En ese momento la activi-
E S T R U C T U R A DE LA MEDULA
VASCULARIZACIN
4
CAPTULO 4
31
7 7J
7V7
77
arteriales que se ven en el bazo y en el rion, lo que permite la compensacin de volumen de los cambios en la presin intramedular. F.n la cavidad medular la sangre fluye a travs de una red muy tupida de senos medulares, que confluyen en un gran seno central desde el cual la sangre
entra en la circulacin venosa sistmica a travs de venas emisarias.
Tambin se pueden formar redes vasculares en el estroma de cultivos de mdula a largo plazo, lo que subraya la ntima relacin de los vasos sanguneos con la actividad hematopoytica: estas redes vasculares
estn formadas por clulas que expresan los antgenos CD31. CD34 y
CD105 (endoglina). pero carecen de las molculas de adhesin I
(1CAM-I). ICAM-2. ICAM-3. y de la molcula de adhesin leucocitaria y endotelial 1 (F.I.AM-I. E-selectina)"'. Un estudio de la hematopoyesis precoz de mdula humana de huesos largos (de 6 a 2S semanas) ha
mostrado la ausencia de progenitores hematopoyticos CD34-positivos
antes del comienzo de la hematopoyesis, un predominio de clulas
CD68-positivas que median la condrolisis. y clulas endoteliales CD34positivas que se transforman en estructuras vasculares especficas organizadas por clulas endoteliales y mioides" . Los receptores para el factor de crecimiento endotelial vascular (VHFG) que se encuentran en las
clulas CD34-posilivas" y en las clulas madre primitivas A G M recalcan la ontogenia comn"* . Los subconjuntos de clulas CD34-positivas que expresan el antgeno AC133 y el receptor endotelial vascular
humano 2 definen el fenotipo del precursor endotelial funcional"* .
7
93
gv
INERVACIN
Hay fibras nerv osas mielnicas y amielnicas en los manguitos periarteriales de la mdula ", donde se piensa que regulan el tono vascular
arterial. Las terminaciones nerviosas se distribuyen entre las capas de
clulas adventicias periarteriales o se localizan cerca de las clulas musculares lisas arteriales '. Las fibras amielnicas acaban en los espacios
hematopoyticos. lo que implica que los neurotransmisores elaborados
por esas terminaciones nerviosas libres pueden afectar a la hematopoyesis. Hay una ntima comunicacin clula-clula entre las clulas nerviosas simpticas y los elementos estructurales del interior de los senos
medulares en menos del 5 /t de las terminaciones nerviosas que acaban
en el interior del parnquima hematopoytico o en las paredes sinusales.
F.sta unidad anatmica, denominada complejo neiirorreliciilar. est formada por nervios eferentes (autonmicos) y clulas del estroma medular conectadas por uniones en hendidura (gapjunctions)'".
7
Las clulas endoteliales vasculares expuestas a estmulos inflamatorios, tales como I L - 1 . interferon gamma y factor de necrosis tumoral
alfa, muestran una regulacin recproca de la expresin de CD34 y de
las molculas de adhesin"". Las citocinas inflamatorias regulan positivamente la presencia de receplores para el componente del complemento Clq en el endotelio microvascular medular" *. Otros receptores que
1
HEMATOLOGA GENERAL
SECCIN
32
8 1
,i:i
i:4
125
127
137
Adipocitos
Los adipocitos de la mdula se desarrollan por lipognesis a partir de clulas parecidas a fibroblastos, muy probablemente las clulas reticulares
adventicias (Fig. 4-5). Las clulas reticulares de la mdula del rain y
del hombre pueden transformarse en clulas grasas n vitm y se pueden
transformar en fibroblastos en cultivo mediante un proceso de lipolisis *. Los adipocitos de la mdula son relativamente resistentes a la lipolisis durante la inanicin. La proporcin de cidos grasos saturados es
menor que en otros depsitos de grasa, pero su composicin depende en
cierta medida de si estn localizados en la mdula roja, hemopoyticamente activa, o amarilla, hemopoyticamente inactiva'"". Durante su diferenciacin los adipocitos expresan leptina. osteocaleina y abundantes
receptores de prolactina, promoviendo as la hematopoyesis e influyendo
en la osteognesis""'". La maduracin de los adipocitos in vitm se inhibe
por citocinas derivadas del estroma tales como la IL-1 y la I L - 1 1 ' "\
La leptina del adipocito medular puede modular el crecimiento de los
88
14
CAPTULO 4
3 3
Figura 4-4. Micrografa electrnica de barrido (SEM) de un seno medular de rata. Se seala el suelo de la luz con L.
La flecha de la izquierda seala el cuerpo de una clula reticular adventicia, que est justo por encima de la capa de
clulas endoteliales. Se pueden ver proyecciones de las clulas reticulares entre la pared sinusal y el compartimento hematopoytico. Algunas de estas prolongaciones aparecen indicadas con flechas pequeas. (Reproducido de
chtman , con autorizacin.)
70
11
46
Los osteoblastos. osteoclastos y clulas planas alargadas con ncleo fusiforme forman el recubrimiento endstico de la mdula' . Las clulas
del endostio en reposo expresan la vimentina. tenascina. actina alfa de
msculo liso, osteocalcina. CD5I y CD56. y no reaccionan con CD3.
CD15. CD20. CD34. CD4S. CD68 ni CDI17' '. Las clulas endsticas
enriquecidas CD56-positivas. CD45-negativas y CD34-ncgativas cultivadas en presencia de citocinas [factor de crecimiento insulnico 1. factor bsico de crecimiento de fibroblastos (FGF-b). ligando KIT. IL-3 y
GM-CSF] no dan lugar a clulas hematopoytieas. lo que sugiere que
no son clulas madre mesenquimatosas totipotentes en estas condiciones de cultivo -'. Las clulas seas humanas cultivadas tienen niveles
altos de integrinas ot/p,. , / p , . a./p, y a./p,. Las clulas endsticas
son una rica fuente de clulas madre (usando el ensayo CEU-S I/I vivo.
vase el Cap. 14) y suministran un nicho para el homing de las clulas madre hematopoytieas recin trasplantadas . Las clulas madre
mesenquimatosas positivas para el anticuerpo STRO-1 se pueden diferenciar a clulas adipocticas. condroclicas y osteognicas"*" . encontrndose un potencial osteognico similar en periciios vasculares
STRO-1 -positivos" . Esta diferenciacin osteognica a partir de la clula madre mesenquimatosa se acompaa de la prdida de la molcula
de adhesin de leucocitos activados (CDI66)' .
61
Las clulas del estroma se obtienen a partir de mdula humana o animal y se estudian en cultivos. Probablemente derivan de fibroblastos.
Tienen caractersticas fenotpicas y funcionales nicas que les permiten nutrir el desarrollo hematopoytico en determinados microambicntes'' . Estas clulas expresan el factor de crecimiento nervioso.
V C A M - I . tenascina. endoglina y colgenos IV y V I . pero no expresan
molculas de adhesin intercelular *: al contrario que los fibroblastos
de la mdula, las clulas del estroma no regulan la colagenasa cuando
se las expone a I L - 1 " " . Las clulas del estroma y las lneas celulares
difieren en su capacidad para favorecer el crecimiento de precursores
de clulas micloides' "-' ". p r o - B ' y T . Esta funcin nutriente es
mediada por diferentes combinaciones de factores de crecimiento de
accin precoz liberados por las clulas del estroma. tales como el ligando Flt.V . ligando KIT ", trombopoyetina' *-" . L I E ' " e I L - 6 " .
Otras interacciones que regulan la supervivencia y diferenciacin dlas clulas hematopoytieas estn mediadas por contacto clula-clula a travs de reguladores negativos de la hematopoyesis, como el factor de transformacin del crecimiento beta (TGF-P). que regula negativamente la expresin de c-KIT
. la ruta Notch/Jagged. que
inhibe la diferenciacin mieloide . y receptores especficos (p. ej.. la
familia de protenas W N T o angiogeninas como la neuropilina-1'")
y molculas de adhesin ( M U C I 8 . CD164 y HCA). todos los cuales
actan sobre las clulas del estroma y clulas hematopovlicas
CD34-positvas" .
4
CLULAS O S E A S
1 4
14
145
16
163
164
165
160
71
Osteoblasto
[J1 l , J
155
1 5 6
l 0
, ?
SECCIN II
3 4
HEMATOLOGA GENERAL
Figura 4-5. SEM de mdula de rala. Son evidentes algunos senos. Se marca con L la luz expuesta de un seno que se ramifica. La flecha horizontal pequea seala el citoplasma de un megacariocito cortado de travs. La Hecha vertical ms larga seala los restos de una clula grasa. La mdula femoral de rala contiene un nmero reducido de clulas grasas.
(Reproducido de Lichtman". con autorizacin.)
17
17
11
12
123
Osteoclasto
10
100
18
11
191
MACRFAGOS Y LINFOCITOS
Los macrfagos y linfocitos forman parte del microambiente de la mdula a travs de la pnxluccin de factores de crecimiento (IL-3. MIP- la)
e interacciones clula-clula con progenitores en desarrollo "*" " -'" . Los
macrfagos-'" y los linfocitos " "* forman parte de la monocapa ailherente que aparece en cultivos linfohematopoyticos a largo plazo. Los
linfocitos maduros T y B y las clulas plasmticas se encuentran cerca de
los focos de granulopoyesis en las capas adherentes de cultivos a largo
plazo en humanos . El estroma medular puede favorecer la diferencia7
14
200
CAPTULO 4
21
35
cin a timocitos ". y la rala madurativa precoz de los progenitores de clulas T ocurre en la mdula. El estroma medular regula la linlbpoyesis
B mediante diferentes nichos celulares y receptores de homing (CVAM1) en el estroma. y la produccin de citocinas tales como el ligando Flt3.
ligando KIT. II.-7 y TGF-P " . Las clulas del estroma facilitan la maduracin de las clulas asesinas naturales ', lo que probablemente est
mediado por el ligando Flt3 derivado del estroma y por IL-5 .
Las clulas del estroma producen y responden a factores de crecimiento peptdicos tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas ( P D G F ) " , el cual regula positivamente la secrecin de M-CSF
por las clulas del estroma. estableciendo un lazo de estimulacin paracrina entre estos dos tipos celulares ". La adicin de PDGF a macrfagos que expresan receptores para PDGF regula positivamente la secrecin de interleucina-1 y por tanto activa las clulas hematopoyticas
primitivas ' . Los macrfagos tambin modulan la estructura y composicin de la matriz extracelulur y su contenido en fibronectina. " El fenotipo de los macrfagos de la mdula -' es regulado por factores estimulantes de colonias y citocinas derivados de las clulas accesorias y de las
clulas del estroma adyacente ; entre ellos se encuentran la regulacin
positiva por M-CSF de la expresin de las integrinas a,/p, a / B , " ' y el
crecimiento extensivo de macrfagos con antgenos asociados a linfocilos B por el ligando Flt3 . Los macrfagos expresan receptores para el
cido silico ' y desempean un papel integral en la eritropoyesis .
MATRIZ EXTRACELULAR
Proteoglicanos
21:
212
214
21
216
21 1
22
222
22J
22
226
Las clulas mesenquimatosas que forman el estroma celular de la mdula son capaces de secretar una amplia gama de protenas de la matriz
extracelular ( E C M ) . como los proteoglicanos o glucosaminoglucanos
( G A G ) ' " \ fibronectina "tenascina - ". colgeno ", laminina"" '". hemonectina " y trombospondina ' . Las seales localizadoras son suministradas por interacciones adhesivas entre las E C M y las
clulas hematopoylicas -' - . junto con pequeas molculas quimioatrayentes. las quimiocinas-"" y citocinas. unidas a estructuras similares a
la heparina en los G A G ' . Estas interacciones forman nichos especializados que pueden facilitar el desarrollo lirifocitaro (B y Ti o linaje-es227
: 2
22
227
21
227 2
227 2 1
1 214
Asociacin c o n la matriz
Quimiocina
Ouimiocina
Fractalina
Cilocina
Citocina
Ligando c-KIT
240
2 6 2
1472
255
256
255
257
26
255262
2 2
126
274
27
276
24V
87
heparn sulfalo)
RANTES: corresoonde a las siglas de la denominacin en ingles Regulated upon Activation
Normal T cell Expressed presumed Secreted PF-4: Factor plaquetario 4. IP-10: Protena indudable por el interferon 10. IL-8: Intefleucina 8
25
7U
280
282
28
28
2 7 72 S 4
36
SECCIN II
H E M A T O L O G A GENERAL
protenas de la matriz extracelular. o que constituyen un potente estmulo mitognico para las clulas mononucleares de la mdula' ". En ratones mulantes deficitarios en tenascina-C est notablemente disminuida
la capacidad formadora de colonias de la mdula' ". Los cultivos medulares a largo plazo procedentes de estos animales deficitarios en tenascina dan como resultado una menor produccin de clulas progenitoras:
la adicin de tenascina-C a estos cultivos restaura la produccin de clulas hematopoyticas' '. Los animales mulantes deficitarios en tenascina-C tambin tienen menos fibronectina en la mdula, lo que sugiere
una posible interaccin mecnica? Entre la tenascina-C y la fibronectina en el microambiente medular estos estudios ponen de manifiesto
el importante papel de las protenas de la matriz extracelular. como la fibronectina y la tenascina-C. en la hematopoyesis.
Fibronectina
2 1
2M
30
La fibronectina se localiza en los lugares de unin de clulas hematopoyticas y del estroma wi vitiv , en los sitios de interaccin entre estas
clulas y en los granulocitos y monocilos en desarrollo-"'-". Los progenitores critroides precoces se unen al dominio de la fibronectina que se
une a las clulas' -' , pudindose inhibir esta unin con anticuerpos bloqueantes contra los receptores de fibronectina integrinas rx B, y a^PA, -'*.
La adhesin de las clulas progenitoras hematopoyticas al estroma est
mediada en parte por la fibronectina " ': esta unin se puede reforzar
con los activadores de la protenquinasa C. como los esteres de forbol. lo
que sugiere el papel de las integrinas en este proceso "" . La forma alternativa, procesada, de la fibronectina (segmento conector tipo III.
IIICS) se expresa exclusivamente en el microambiente de la mdula
sea'" y se as<x:ia con la integrina afi, en las clulas madre hematopoyticas""'. Se han detectado otras variantes de la fibronectina IIICS en
el estroma medular, lo que proporciona un control fino mediante el procesamiento o xplicing del ARNm en las interacciones entre clulas madre y clulas progenitoras"". La adhesin de la fibronectina a los dominios pepldicos. como el dominio CS1 (que activa las alfajintegrinas) o
las clulas del estroma. tiene efectos duales tanto de estimulacin como
de inhibicin del crecimiento de progenitores hemaiopoytcos " ' \
mxl
394
2 8 20<
77
3W
2 30
10
l i :
313
314
315
317
118
320
12
1 2
121
2r
Colgeno
062
1 2
ss>
2 34
230
11
41
142
Laminina
La laminina, una glucoprotena con mltiples dominios y que (ene sitios mitognicos y adhesivos, es un componente importante de la matriz
extraeelular y de la membrana basal
. La laminina interacta con el
colgeno tipo IV y componentes de la membrana basal tales como los
proteoglicanos y la entactina . y as puede regular la quimiotaxis leucocitaria '- ". Del mismo modo, tambin se adhieren a la laminina los
progenitores granulocticos CD34-positvos . monocitos maduros " y
neuirfilos " . Su papel en el interior de la citomatriz puede ser reforzar
las interacciones adhesivas con las integrinas ct,P, (VLA-5) y a,,p,
(VLA-6). presentes en las clulas hematopoyticas ' "'". El VLA-6 media la adhesin de los mastocitos a la laminina" . mientras que las glucoprotcnas del grupo sanguneo Lutheran actan como receptores para
laminina en las clulas critroides ' . Se ha identificado un receptor para
laminina de 67 kDa en clulas de leucemia mieloide aguda con diferenciacin monoctica. Las lamininas son heterodmeros compuestos por
polipptidos alfa, beta y gamma. La laminina-1 (ftfiflH no se expresa
en la mdula, que s expresa las lamininas 2 (cuB,-/,). 8 (PIYI) y 10
(OtjpiYi )'" Las lamininas que contienen la cadena a, se unen a las clulas hematopoyticas multipotcnciales (mezcla de clulas FDCP). al contrario que los heterodmeros de laminina-1 "\ Las clulas del estroma en
cultivos y las clulas CD34-positivas estimuladas por citocinas tambin
expresan la laminina P . que se encuentra en el espacio pcricclular de la
mdula y en el interior de los megacariocitos ' "''. La laminina promueve la proliferacin dependiente de M-CSF de los macrfagos derivados de la mdula sea y de lneas celulares macrofgicas. Este efecto
est mediado en parte a travs de una subunidad a de la integrina" .
227 u l
344
14
34
U7
1 1
1 3
Tenascina
La tenascina es una familia de glucoprotcnas de la matriz extracelular
formada por tres miembros: tenascina-C. tenascina-R (restrictina) y tenascina-X'""' . La tenascina-C se expresa en la superficie de las clulas
del estroma de la mdula y. al igual que la fibronectina y el colgeno III.
se encuentra en el microambiente que rodea a las clulas hematopoyticas en proceso de maduracin ' . En un sistema de cultivo medular a
largo plazo (Whitlock-W'iite). el liol 2-mcrcaptoetanol indujo la expresin de tenascina-C y mejor la diferenciacin del linaje linfoide ". Por
otro lado. los glucocorticoides promueven la diferenciacin mieloide en
cultivos medulares a largo plazo y regula negativamente la expresin de
tenascina ". La tenascina-C tiene varios dominios funcionales que promueven la adhesin de las clulas hematopoyticas al estroma o a las
4
227 1 2
12
17
1 4
CAPTULO 4
Hemonectina
La hemonectina. una glucoprotena de 60 kDa. media la unin de los
granuloeilos a la mdula'' . Esta protena se expresa durante el desarrollo de los tejidos hematopoyticos en embriones murinos"". La hemonectina est relacionada con la glucoprotena plasmtica l'eluna .
La adhesin de los granulocitos a la hemonectina derivada de la mdula esta mediada por galactosa y maosa"'". An est por identificar la
naturaleza exacta de esta molcula y de su receptor, por lo que su papel
en el microambiente hematopoytico medular sigue siendo poco claro.
1
159
Trombospondina
La trombospondina (TSP) es una protena mullifuncional de la matriz
cxtracelular de 450 kDa. identificada inicialmcntc en los granulos a de
las plaquetas. La TSP tiene dominios que interaccionan con el colgeno
y la fibronectina. y puede participar en el alojamiento de las clulas madre"' . Los receptores de las clulas hematopoyticas y no hematopoycticas pueden interactuar con la trombospondina. incluyendo el CD36
y la C L A - 1 . una protena de la familia de genes CD36/L1MP O * . El
perlecn media la unin de la trombospondina a las clulas endoteliales'"''. Kl receptor CD36 para TSP se expresa durante la maduracin eritroide (estadio C F U - E ) y megacarioclica . La TSP tiene un espectro
dual de actividades, desde la supresin de la megacariopoyesis a un
efecto estimulador precoz sobre las primeras clulas madre hematopoyticas' . eritropoyesis y clulas asesinas naturales ". La inhibicin
de la megacariopoyesis es revertida parcialmente por una heparina de
bajo peso molecular, lo que sugiere que el dominio N-terminal que se
une a la heparina tiene un papel en esta interaccin " . Otros efectos moduladores, como la expansin de las clulas asesinas naturales, son consecuencia de la capacidad de TSP para activar el TGF-B latente " . La
diferenciacin granuloctica inducida por cido todo-/ra/t retinoico de
las clulas HL-60 se asocia con un aumento de la secrecin de TSP. Este
proceso se retrasa con un anticuerpo bloqueante anti-TSP . La TSP reduce la proliferacin y promueve la diferenciacin de las clulas HL-60:
estos efectos no son mediados por la activacin del TGF-P latente -'. Un
fragmento de 140 kDa de la TSP se une al FGF-b y tiene propiedades
antiangiognicas '. La expresin de la TSP por las clulas endoteliales
es inhibida por citocinas inflamatorias proangiognicas tales como la
IL-1 y el T N F - a . La TSP estimula la actividad metaloprotcinasa-9 dla matriz, en las clulas endoteliales" y es quimiotctica para monocitos y neutrfilos ". Estas interacciones celulares y microambicntalcs
mltiples subrayan la importancia de la TSP en el homing y diferenciacin de las clulas madre hematopoyticas.
1
164
167
168
71
169
17
1 8
170
17:
17
17
174
17
Vitronectina
404
405
406
Los megacariocitos tambin se apoyan directamente sobre las paredes vasculares " en condiciones normales y en enfermedades micloproliferativas " . mientras que los granulocitos maduran en las partes ms profundas de los cordones hematopoyticos, lejos de los
senos vasculares. Esta peculiar distribucin estructural espacial puede venir determinada por interacciones adhesivas especficas y por la
provisin de factores de crecimiento especficos para un determinado
linaje celular '- '- . La ntima relacin de los megacariocitos con el
endotelio sinusal se explica por su expresin de CXCR4. el receptor
para la quimiocina derivada de las clulas endoteliales medulares
( S D F - 1 ) . El SDF-1 produce un incremento en la migracin transendotelial de los megacariocitos y. al contrario que la trombopoyetina. potencia la formacin de plaquetas "- . La trombopoyesis tambin viene regulada por citocinas sinrgicas producidas localmente.
como la I L - 1 1 ' . ligando K.IT . I L - "
LIE
trombopoyetina
y protenas de la matriz cxtracelular- -' . Las clulas madre
y las clulas progenitoras de granulocitos estn concentradas en las
regiones subcorticales de los cordones hematopoyticos .
40
88
409
410
414
148,417
178
17
18
181
181
18
11
187
88
391
39 1
4 0 14 0 1
182
37
417
4 1 5
1 5 2 4 1 6
115
91
418
Los linfocitos y macrfagos se concentran alrededor de las arterias, cerca del centro de los cordones hematopoyticos. El anlisis de
reconstruccin tridimensional asistida por ordenador de la mdula
humana confirma la aposicin de los megacariocitos contra la pared
sinusal y la posicin de las clulas granulocticas a lo largo de la pared de la arteriola central . Las clulas eritropoyticas localizadas
principalmente alrededor de la pared sinusal forman una red o cordn
continuo en lugar de "islas" separadas. Sobre esta base, se ha definido la estructura unitaria de la mdula como el cordn hematopoytico con una arteriola central y rodeado por los senos ". Una estructura similar, llamada hematona. sirve de unidad funcional multicelular
de la mdula y contiene adipocilos. elementos del estroma. macrgafos. y clulas madre hematopoyticas en un esferoide compacto -'".
419
41
S E C C I N II
3 8
Tabla 4-2
HEMATOLOGA GENERAL
S u b g r u p o s de receptores
Receptor
Ligando
Distribucin celular
Iniegrinas
Subgrupo p,(CD18)
Subgrupo fi,
Subgrupo p
CD110/CD18. Mb (Mac-1)
VP, (VNR)
a,P- (LPAM-1)
?
InmunogloDulinas
CD58 (LFA-3)
CD102(ICAM-2)
CD106(VCAM-1)
CD117(c-KIT)
PRR2 (relacionado con CD155,
el receptor de poliovirus)
CD62L (L-selectina)
CD62E (E-selecima)
CD62P (P-selectina)
CD34
CD43
CD162(PSGL-1)
CD164(MGC-24v)
CDI66(HCA, ALCAM)
CD44
CD38
Subpoblaciones de CD34+.
clulas T y B precoces, clulas
plasmticas, timocitos
CFU-E. clulas del estrorna. EC
CD31. hialuronano
CD31 (PECAM-1)
CD50 (ICAM-3 y -R)
CD54(ICAM-1)
Lectinas
Salomucinas
Hialaherina
Oros
CD 144 (VE-cadherina)
CD157(BST-1)
E-cadherina
Desconocido
AlCAM: Molcula ae adhesin de leucocitos activados b-FGF: Factor bsico de crecimiento de fibroblastos CD: Denominacin de g'upo CFU-E: Unidades tormadcas de colonias entraciticas. Cl_A: Antigeno de linfocitos cutneos EC: Clula endoteliai. FN: Fibronectina GlyCAM: Molcula de adhesin celular dependiente de ghcosilacion. HCA: Antigeno ce clulas nematopoyeticas HGF: Factor de crecimiento de hepatocitos. HSA Antigeno termoestable. ICAM: Molcula de adhesin intercelular IC3b Complejo 3b de complemento inactivo. LFA Anilgeno de
funcin lintocitaria LPAM: Molcula de adhesin especifica de los Imfocitos de las placas de Peyer MAdCAM Molcula de adhesin celular tipo 1 - adresina de mucosa MGC-24: Ncleo mutiglicosilado de 24 kDa PCLP Proteina parecida a la podocalixina. PECAM: Molcula de adhesin entro plaquetas y clulas endoteliales. PRR2: Proteina relacionada con el receptor de poliovirus tipo 2. PSGL Ligando de la glucoprotelna P-selectina. s-Le: Sialil Lewis. VLA: Antlgeno de activacin muy tarda. VCAM Molcula de adhesin a clulas vasculares VNR Receptor de vitronectina.
47
las clulas hematopoyticas '. No se han definido totalmente las seales que regulan las clulas madre hematopoyticas pluripolenciales. pero requieren un contacto ntimo clula-clula para la sealizacin a travs de receptores de citocinas-quimiocinas. integrinas. solos o junto a
glucoprotenas que contienen heparn sulfato o condroitn sulfato.
F.ste paradigma sobre la regulacin est confirmado por varios esludios: (1) un anticuerpo neutralizante contra KIT. aunque era capa/,
de suprimir la miclopoyesis en cocultivos de clulas madre y clulas
del estrorna. no afect a la supervivencia de las clulas madre "': (2)
los B M P derivados de clulas del estrorna (BMP-2. 4 y 7) regulan la
proliferacin y diferenciacin de las clulas CD34-positivas. CD38negativas y linaje-negativas, de modo que niveles altos de BMP-2 y 7
inhiben la proliferacin y mantienen la capacidad repobladora, mientras que el BMP-4 a concentraciones mayores alarga la supervivencia
de estas clulas repobladoras ex rVo *: (3) varios receptores de ad-
A D H E S I N Y HOMING C E L U L A R
42
CAPTULO 4
429
proliferacin estable y regulada " . En la tabla 4-2 se muestran los receptores adhesivos y sus ligandos. presentes en las clulas madre y progenitoras hematopoyticas. y los componentes del microambiente hematopoytico. Se muestran seis subgrupos de receptores, las
integrinas "'"", inmunoglobulinas - ", lectinas (selectinas) ' - ", sialomucinas ' ' . hialadhcrina (CD44. H-CAM) """ . y otros receptores
comoCD38 (ADP-ribosilciclasa) ' . CD144 '"- " (cadherina) y CDI57
(BST-11 . enumerando principalmente las interacciones que afectan a
las clulas CD34-positivas y clulas progenitoras . De este modo,
no se ineluyen de manera exhaustiva las interacciones receptor-ligando
que regulan el trfico de los leucocitos maduros '.
29
427
39
4 2
4 44 5
4 8
LECTINAS (SELECTINAS)
44
441
479442
44
INTEGRINAS
El homing de las clulas madre precisa receptores de lectina con especificidades galactosilo y manosilo" "'-'. Las selectinas son una familia
de molculas de adhesin, cada una de las cuales contiene estructuras de
lectina de lipo C. La selectina de leucocitos (L-sclcctina. CD62L) se
expresa en las clulas madre y progenitores hematopoyticos * y media las interacciones adhesivas con otros receptores (adresinas), como
la sialomucina CD34 presente en el endotelio especializado, usando fucosil-glucoconjugados sializados (vase la Tabla 4-2). El receptor
CD34 de las clulas madre, sin embargo, no se une a la L-seleetina "'.
ya que existe en la superficie de estas clulas un ligando putativo de la
L-selectina an por definir. La familia de las selectinas tambin contiene la CD62E. que es una E-seleetina expresada constitutivamente en el
endotelio sinusoidal de la mdula, y regula la transmigracin de los
leucocitos y el homing de las clulas madre C'D34-positivas. El tercer
miembro de esta familia es la P-selectina. que se encuentra en las plaquetas y se puede unir a las clulas madre hematopoyticas mediante
un receptor de mucina, el ligando de la glucoprotena de la P-selectina
(PSGL-1 ). que se une a las tres selectinas (vase la Tabla 4-2). Estas
protenas son responsables del rodamiento y fijacin de los leucocitos
sobre las superficies endoteliales. permitiendo as que se forme una adhesin firme al endotelio, mediada por integrinas: tambin median los
procesos de homing celular usando sitios especializados para el homing
de linfocitos en el endotelio venular ' .
u
Los miembros de esta familia son protenas heterodimricas (17a subunidudes y 8B) que precisan cationes divalcntcs. y median importantes funciones celulares, incluyendo el desarrollo embrionario, la
diferenciacin celular y las interacciones adhesivas de las clulas hematopoyticas con las clulas inflamatorias y el microambiente circundante vascular y del eslroma - . Se subdividen de acuerdo con
la composicin de la cadena (J. y. como se muestra en la Tabla 4-2. las
cadenas a se pueden asociar con ms de una subunidad |3. Las principales integrinas del subgrupo B, involucradas en las interacciones de
las clulas madre hematopoyticas con el endotelio y el estrorna son
a,B, (VLA-4). a,p, (VLA-5). y en el subgrupo B, es a, P (LFA-1).
Los procesos de adhesin del eslroma basados en a P , in PI/TO * o in
vivo. sola o con la protena asociada a la integrina (IAP. CD47) .
regulan la eritropoyesis. Este receptor tambin media la granulopoyesis selectiva sobre clulas del eslroma medular junto con P E C A M 1 (CD31). un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas '',
y es esencial para el crecimiento y diferenciacin de las clulas preB sobre clulas del estrorna que expresan IL-7. ligando KIT y ligando Fli.'. ' . Un defecto adquirido de la funcin del eslroma. caracterizada por un dficit de VCAM-1 y de la expresin de I L - 7 " es
responsable del retraso en la reconstitucin linfoide B que se ve tras
el trasplante de mdula.
299
444
4 3
446
447
507 516
44
449
452
4 5 7
SIALOMUCINAS
La familia de las mucinas incluye el antgeno CD34 de las clulas madre ' ' , que no es un ligando para L-selectina en estas clulas"", y
CD43. una gran proteina antiadhesin (leucosialina)'-'" capaz, de regular
la supervivencia de los progenitores hematopoyticos . Tanto CD34
como CD43 producen sealizacin a travs de la tirosina quinasa cuando cubren sus receptores de membrana - - ' y. en el caso de CD43.
cuando se agrupa el citoesqueleto con CD44 c ICAM-2' . CD162
(PSGL-1 ) es importante en el trfico celular y el homing de las clulas
madre " ": CD164 (MGC-24v). otra sialomucina" . transmite seales
inhibitorias a clulas progenituras y madre como CD 162 y CD34"". Por
ltimo. CD 166. el antgeno de clulas hematopoyticas (HCA. A L CAM). forma homodmeros (CD 166) y heterodmeros con CD6" .
5 7 518
57
517
458
459
522
51
El quinto subgrupo mostrado en la Tabla 4-2 es el proteoglicano relacionado con el cartlago, CD44. tambin conocido como la molcula
de adhesin celular y "homing" leucocitario (HCAM). Este receptor
de adhesin se expresa en las clulas madre y progenituras y facilita
su homing y adhesin a la mdula de manera coordinada con VLA-4
c I C A M - I y 3. CD44 tiene varias soformas expresadas en tejidos
normales y minrales. Se ha mostrado que la variante de CD44 vlO
regula la movilizacin de progenitores hematopoyticos. lo que subraya su importancia en la mediacin de la adhesin celular con la
matriz y el estroma ''"*.
ri
4 7 7
4 9
480
481
La superfamilia de las inmunoglobulinas " designa a un grupo de molculas que contienen una o ms repeticiones de aminocidos que tambin se encuentran en las inmunoglobulinas: est formada por P E CAM-1 (CD31). ICAM-3/R (CD50) e ICAM-I (CD54).LFA-3
(CD58). 1CAM-2 (CD102). VCAM-1 (CD106 K1T(CD1 I ? ) - ' , y
PRRS. una molcula relacionada con CD155 que acta como receptor
de poiiovirus"" (vase la Tabla 4-21. VCAM-1 es regulado positivamente por citocinas inflamatorias (IL-4. IL-13) ""- " . Las molculas de
adhesin parecidas a las inmunoglobulinas incluyen N C A M . una molcula de adhesin neural que se une a los linfocitos pero no a los pro4 8 2
5 0
77
524
51
HIALADHERINA
40
HEMATOLOGA GENERAL
SECCIN II
54
HOMING CELULAR
54454
El control del trfico celular leucocitario y linfiicitario * es un proceso en mltiples pasos que supone: {1) unin mediada por selectinas y rodamiento sobre las clulas del endotelio vascular que expresan, en una
distribucin tejido-especfica, sialomucinas que se unen a las selectinas.
como la GlyCAM-1 en las vnulas endotelialcs del tejido linftico .
VI AdCAM-1 en el endotelio de las placas de Peyer . la adresina PNAd
de los ganglios linfticos perifricos y la protena de adhesin vascular 1 (VAP-1 ) (las dos ltimas median la migracin de los linfocitos T
CD8) : (2) un paso desencadenante, en los sitios de inflamacin, por
seales de accin rpida como el factor activador de plaquetas ", e integrinas activadoras de citocinas '- o quimiocinas - ; (3) adhesin
fuerte y distribucin de las clulas sobre las superficies endotcliales mediada por los receptores de inmunoglobulinas (ICAM-I y 2. V C A M 1 ) - - ; (4) diapdesis mediada por C D 3 1 en conjuncin con la unin
mediada por selectinas a las uniones de las clulas del endotelio vascular''*'. Otras molculas pueden favorecer el "volteo" de las clulas, como
la tenascina ", y con frecuencia hay cooperacin entre distintos receptores de adhesin durante el proceso de transmigracin .
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Tipo celular
1. Serie roja
Eniroblastos
Reticulocitos
II. Megacariocitos
III.Granulocitos
Reserva
en proliferacin
Reserva posmittica
Tasa
de produccin
clulas/kg
y da
Nmero
clulas/kg
Tiempo
de trnsito
das
5.3 x 10
8,2 x 10
15,0 x 10"
-5.0
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3.0
3,0
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2.1 x 10"
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-5,0
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0.85
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a
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Puede haber seales de homing adicionales por la unin de la integrina a P, a la fibronectina ' " . unin del CD44 al hialtironano de la
citomatriz . unin de la ubiquitina a sitios de las clulas del estroma
que interactan con los progenitores , y la interaccin de la L-selectina con P C L P - 1 " " ' . Esta adhesin heterotpica ocurre porque tanto las
clulas madre CD34-positivas como las clulas cndoleliales expresan
el par receptor/ligando. Otros receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas. PECAM-1 (CD31). ICAM-1 y 2 (CD54 y CD102) y
CD117 tambin participan en el proceso de alojamiento de las clulas
madre ". CD117 ( K I T l puede interactuar con el ligando de KTT o KIT
ligando, unido a la membrana para promover la adhesin as como activar de manera cruzada otros receptores integrnicos .
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As. el homing y alojamiento de las clulas madre en la mdula parece depender de las caractersticas propias del endotelio y del cstroma
medular y de las propiedades intrnsecas de las clulas madre y progenitoras. En primer lugar, las clulas endotelialcs sinusales medulares expresan constitutivamente la E-selcctina. y tras la estimulacin se regulan positivamente la E-selcctina y P-selectina "; tambin expresan
VC A M - 1
". mientras que los progenitores CD34-positivos que hacen el homing expresan P S G L - I (CD162). una siulomucina altamente
glicosilada que se une a todas las selectinas - . as como el receptor
integrina ccjl,. que se acopla a V C A M - 1 . En segundo lugar, la L-selectina de los progenitores CD34-positivos ' puede influir en el proceso de implantacin mediante una interaccin de tipo carbohidrato con la
E-selectina de la cavidad sinusal " y con el estroma subyacente: la Lselectina tambin puede mejorar la supervivencia de los progenitores,
como lo demuestra su capacidad para mejorar el potencial clonognico
de las clulas CD34-positivas ' . Mientras que las clulas del endotelio sinusal rara vez expresan PSGL-1 (CDI62). s exhiben otros ligandos de L-selcctina. como los proteoglicanos de condroitn sulfato y
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5 6 95 7
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Otro receptor de adhesin homotpica de esta familia es la protena relacionada con el receptor de poliovirus humano 2 (PRR2). que se
expresa en las uniones intracelularcs de las clulas endotelialcs y en la
mayora de las clulas CD34-positivas. as como en los precursores
que se diferencian hacia los linajes mielomonocticos y megacariocticos (CD33- y CD4I-positivos) ". Las isoformas de PRR2 se pueden
homodimerizar o heterodimerizar en la superficie de las clulas endotcliales. de una manera similar a la agregacin mediada por P E C A M I (CD31). Los procesos de sealizacin mediante PECAM-1 precisan
la fosforilacin de la tirosina de la parte intracitoplsmica del receptor
y el reclutamiento y activacin de la protena fosfatasa de tirosina I
portadora del dominio de homologa Src ( S H P - I ) y S H P - 2 .
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CAPTULO 4
pxico normal en el interior de los espacios sinusoidales medulares "'. Se evita que las clulas madre y progenitoras hematopoyticas
tengan una proliferacin desordenada por reguladores negativos asociados a la matriz' tales como las B M P " y TOF-B * " * , solas o con
quimiocinas inhibitorias inducidas (ocalmente como MIP-lo: " y
MCP- 1 * . Tambin se desencadenan seales inhibitorias directas
por la unin entre las clulas progenitoras y clulas del estroma mediante sialomucinas como CD34 , CD162 y CD164' .
Las clulas progenitoras tardas unipotenciales responden a citocinas especficas de linaje y maduran a clulas precursoras que pueden experimentar cuatro o cinco divisiones celulares antes de convertirse en clulas sanguneas funcionantes (Cap. 14). Las clulas del
estroma y otros elementos celulares de la mdula producen localmente factores de crecimiento hematopoyticos y citocinas. Factores
como el ligando de KIT se expresan unidos a la membrana ", se unen
a las molculas de proteoglicanos y heparn sulfato de la citomatri/ y
median la unin a las clulas hematopoyticas. donde son presentados en forma activa a los progenitores hematopoyticos portadores de
receptores-'" " . (Vase "Matriz cxtracelular" y Tabla 4-1.) La unin
celular a la citomatri/ medular es un proceso activo que lleva a la sealizacin y activacin de cinasas de adhesin focal en regiones de
agrupamicnto de integrinas' . Estas propiedades explican la capacidad de las clulas del estroma para promover la autorrenovacin de
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Despus de la maduracin de las clulas progenitoras confinadas, las clulas blsticas eritroides y granulocticas experimentan 4
o 5 divisiones mitticas. mientras que las clulas blsticas megacariocticas se dividen probablemente una vez y posteriormente experimentan cinco o seis divisiones endomitticas (nuclearesI. Se ha
calculado el nmero de clulas precursoras de la mdula sea principalmente mediante el estudio de pelculas y secciones de medula
relacionando los recuentos diferenciales de las muestras de mdula
con su contenido en hierro radiactivo previamente inyectado. Se necesitan hacer muchas suposiciones y aproximaciones"'', pero los
dalos resumidos que se dan en la tabla 4-3 concuerdan bien con muchas otras observaciones del contenido celular y cintica de la mdula normal.
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LIBERACIN CELULAR
9 8
Tabla 4-4 Receptores para quimiocinas, quimiocinas que interactan como ligandos y especificidad celular
Receptores
CXCR1
CXCR2
CXCR3
CXCR4
CXCR5
CX3CR1
XCR1
CCR1
Expresin de receptores
Neutrfilos(Neu)
Neulrlilos, eosinfilos (Eos) estimulados por IL-5
Clulas T de m e m o r i a activadas y nalve. clulas asesinas
naturales, clulas T (preferentemente Th1)
Neutrtilos, monocitos. megacanocitos. precursores CD34+
y pre-B. clulas T en reposo y activadas
Lmlocitos B
Monocitos. clulas dendriticas. clulas CD34-. clulas asesinas
naturales (NK); en los tejidos ganglionares, linfocitos
inductores activados, linfocitos B activados y clulas
dendriticas (DC) foliculares
Clulas T en reposo, clulas asesinas naturales
Monocitos. Eos. basfilos. Neu activados, clulas T, clulas
CD34+. y DC inmaduras
Monocitos, clulas T (no Neu, ni Eos. ni clulas B)
CCR2
CCR3
CCR4
CCR5
CCR6
CCR7
CCR8
CCR9
CCR10
CCRI y CCR3
Desconocido
BLC: Quimiocina de homing de clulas B que activa el receptor l del iinloma de Burkitl (BLFtl). CTACK: Quimiocina atrayente de clulas T cutneas. DC-CK-1 Quimiocina de clulas dendriticas 1. ELC: Quimiocina del ligando EBI1. HCC: Quimiocina CC del hemofiltrado humano. IL-8 tambin es un factor quimiotctico para un subconjunto especfico de clulas T (CD3-K
CD8.. CD56. CD26-) l-TAC Quimioatrayente arla de clulas T induoble por mierfern LARC: Quimiocina regulada por el hgado y por activacin. La leucotacuna-1 (Lkn-1). una quimiocina beta, es idntica a CK-B8; CK-B8-1 sufre spiicing alternativo. CK-B8 es 17 aminocidos ms corto. MDC: Quimiocina derivada de macrlagos. La unin a MCP-3 no transduce una seal
y es un antagonista natural del receptor CCR5 MDC es quimotactica para eosinfilos de modo independiente de CCR3 y CCR4. vMlP-tl es una qufntocma antagonista de los receptores CC.
CXC y CXCR t. codificada por el herpesvirus humano 8 MPIF-1 y 2 Factor inhibidor de los progenitores mieic-des 1 y 2 MPIF-1 es idntico a CK-B8 y MIP-3 tambin se conoce a MPIF-2 como CK-B6 o eotaxina-2. PARC: Quimiocina regulada por el pulmn y por activacin SLC Quimiocina secundaria del tejido imloide. tambin conocida como xodo-2 y 6Ckma TARC:
Quimiocina regulada por el timo y por activacin. TECK: Quimiocina expresada por el limo.
SECCIN II
42
HEMATOLOGA GENERAL
Figura 4-6. TEM compuesta de reticulocitos en proceso de salida. (A) Pequea protrusin del reticulocito de la mdula en la luz del seno (L). (B) Un reticulocito
en proceso de salida con cerca de la mitad de la clula en la luz del seno. (C) Un reticulocito casi totalmente dentro del seno La salida ocurre a travs de un poro de migracin localizado cerca de la unin intercelular (las fechas sealan las uniones intercelulares). (Reproducido de chtman y Waugh**. con autorizacin.)
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Ha sido ms difcil identificar los factores de liberacin de reticulocitos y plaquetas y pueden tener tambin menor significacin clnica, puesto que la liberacin precoz de estas clulas tiene poco impacto sobre la gran reserva de clulas circulantes. El tratamiento con
eritropoyetina en pacientes urmicos acelera la salida de los reticulocitos.' ' El citoplasma de las clulas reticulares adventicias es una barrera para los reticulocitos en la superficie extraluminal del endotelio.*"' La flebotoma, la anemia hemoltica inducida por fenilhidracina
y la eritropoyetina tienen como resultado una marcada reduccin del
recubrimiento de clulas adventicias del seno, y se piensa que este
proceso facilita la salida celular a travs del endotelio ' .
1
1 17
Para abandonar la mdula, el reticulocito depende de un gradiente de presin a travs de la membrana que lo conduzca a travs del
poro - (vase Fig. 4-6). La presin dentro de los senos es pulstil,
y las presiones suficientes para causar la salida pueden ser transito616
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: o
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CAPTULO 4
trada de restos nucleares o de megacariocitos enteros con restos de citoplasma tanto en individuos normales"" como en pacientes con enfermedades de la medula sea ' . Los procesos reguladores finales aparecen mediados por la quimiocina S D F - l " y el ligando c - M p l ' " .
De manera ocasional se ven granulocitos inmaduros y ncleos de
megacariocitos o megacariocitos enteros en concentrados celulares
de sangre normal' ". Es infrecuente que clulas de la serie roja nucleadas escapen de la mdula en condiciones normales. La ausencia de
eritroblastos circulantes tambin se puede relacionar con la capacidad
del bazo para secuestrar y enuclear los eritroblastos circulantes. L o s
ltimos mielocitos y metamielocitos tienen capacidad de moverse,
responder a quimioatrayentcs y deformarse, aunque peor que los neutrfilos maduros, y por tanto ocasionalmente pueden salir de la mdula por los mecanismos normales. La invasin de la mdula por clulas tumorales o la sustitucin de la mdula por tejido fibroso se
asocia con una mayor prcvalcncia de clulas inmaduras en la circulacin. La lesin de la arquitectura medular con rotura de la integridad
de las paredes sinusales puede permitir que las clulas entren a la circulacin de una manera menos selectiva. Las clulas tumorales elaboran atocinas quimioatrayentes (quimiocinas). lo que explica su capacidad para facilitar la salida de clulas desde la mdula ".
6
Tabla 4-5
43
i
2
6 7
Los procesos de homing y salida necesitan la interaccin entre distintas vas de adhesin entre las clulas madre y progenitoras hematopoyticas y el endotelio y estroma medular, como se ve en un modelo
murino utilizando anticuerpos bloqueantes frente a otjS, y C D 4 4 " . El
homing de las clulas madre medulares depende de la ruta de adhesin
0 t B , / V C A M - 1 . mientras que el CD44 afecta al homing en la mdula y
en el bazo. La inhibicin de la adhesin mediada por CD44 y/o a B , rpidamente moviliz las clulas madre '". El fragmento de la FN con el
dominio C S I no moviliz a los progenitores, y los anticuerpos frente a
a B , no alteraron el homing''"'. El G - C S F aumenta la accin movilizadora de los anticuerpos bloqueantes de la integrina a B . / V C A M - l en
primates , mientas que la sealizacin c-KITcoopera con este proceso de movilizacin basado en integrinas . confirmando la complejidad
del proceso de salida de clulas madre .
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SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAL
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Un modelo de trabajo de la salida de clulas madre se puede dividir en los cinco procesos mostrados en la Tabla 4-5, Este complejo proceso no depende de ninguna caracterstica nica de las clulas
madre o del microambiente medular: en cambio, el proceso supone
una serie continua de interacciones que afectan al flujo sanguneo ,
contraccin de las clulas reticulares adventicias y de las clulas endoteliales microvasculares "'. alteracin en la expresin de integrinas. selectinas. citocinas y receptores del citoesqueleto""'', o activacin funcional. Las quimiocinas como la I L - 8 pueden movilizar con
eficacia las clulas madre hematopoylicas '. La I L - 8 . un potente
activador de la funcin integrina de neutrfilos. produce descamacin de la L-sclectina y degranulacin, exponiendo los componentes
de la matriz cercanos a enzimas proteolticas tales como la elastasa
y gelatinasa B. conocida como tnetaloproteinasa
de la matriz
( M M E - ^ " - ' " " " " , Los anticuerpos contra la gelatinasa B inhiben la
movilizacin de clulas madre en este m o d e l o " . Tambin la administracin in vivo de G - C S G se acompaa de un incremento de I L - 8
que puede potenciar la liberacin de clulas madre "'. Esta accin es
indirecta, puesto que las clulas madre repobladoras a largo plazo
movilizadas por I L - 8 no expresan a, p/' . mientras que la administracin de anticuerpos anti ct, p, bloquea la salida de clulas madre
inducida por I L - 8 ' .
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Otro ejemplo de la cooperacin entre citocinas y quimioatrayentes viene dado por el estudio de neutrfilos deficitarios en el receptor de G - C S F ( G C S F R ) . que muestra que se precisa un G C S F R
funcionante para la activacin de las integrinas P" ". En ese modelo
de no expresin del gen de G C F R . el ligando Flt3 moviliza los progenitores, mientras que la I L - 8 no" . De hecho, se precisa un G C F R
funcionante para activar las integrinas p. y mediar el proceso de activacin por I L - 8 . con la posterior liberacin de gelatinasa B
. Los
efectos inhibitorios de los anticuerpos frente a a, p, y la necesidad
de un receptor de G - C S F funcionante implican que este proceso de
movilizacin supone la activacin intramcdular de neutrfilos. lo
que lleva a una mayor salida de clulas madre" '. La proteolisis localizada (elastasa. gelatinasa B) es necesaria para la migracin celular activa" '' y es potenciada por seales cooperadoras de neutrfilos activados por I L - 8 y G - C S F que se adhieren al heparn sulfato
de la matriz'*"''". Adems, las clulas progenitoras CD34-positivas
elaboran gelatinasa A y B. un proceso que es potenciado por las c i tocinas .
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19.
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24.
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Por tanto, la salida de las clulas madre est influida por la expresin de la gelatinasa junto con una alteracin en el anclado y migracin basados en integrinas e hialuronano ( a P , - V C A M - l . C D 4 4 ) .
por el aumento del flujo sanguneo por las citocinas. y por la migracin transendotelial dirigida por la E-selectina. Este modelo (vase
la Tabla 4-5) tambin tiene en cuenta la capacidad que tienen los anticuerpos frente a gelatinasa B c integrinas p. para bloquear la cascada de movilizacin inducida por I L - 8 . La sealizacin de la integrina y las influencias recprocas con C D 4 4 . y la produccin local de
citocinas (como en ligando K I T . ligando Flt3. G - C S F y trombopoyctina) crean una compleja matriz de interacciones que tienen como resultado una modulacin positiva (o regulacin negativa) de las interacciones entre las quimiocinas y sus receptores en las clulas CD34
(SDF-1/CXCR4. IL-8/CXCR2. R A N T E S / C C R 1 . MIP-la/CCRl y
S L C / C C R 7 ) . preparando as el escenario para mltiples estrategias
de movilizacin de clulas madre.
25.
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28.
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CAPTULO 4
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45
46
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90.
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SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAL
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57
Tejidos finfoides
Thomas J. Kipps
Los tejidos linfoides se pueden dividir en rganos linfoides primarios y secundarios. Los tejidos linfoides primarios son los
lugares en los que se desarrollan los linfocitos a partir de las
clulas progenitoras en linfocitos funcionantes y maduros. Kl
principal tejido linfoide primario es la medula, donde residen
y se diferencian inicialmente todas las clulas progenitoras de
linfocilos. Se discute este rgano en el captulo 4. Kl otro tejido
linfoide primario es el timo, en el que las clulas progenitoras
de la mdula se diferencian en clulas maduras derivadas del
timo ( T i . Los tejidos linfoides secundarios son los lugares en
los que los linfocitos interactan entre s y con clulas no linfoides para generar respuestas inmunes a antgenos. stos incluyen el bazo, ganglios linfticos, y tejidos linfoides asociados
a la mucosa ( M A L T ) . La estructura de estos tejidos suministra
una perspectiva sobre cmo discrimina el sistema inmune entre los autoantgenos y los antgenos extraos y desarrolla la
capacidad para orquestar una variedad de defensas especficas e inespecficas contra los patgenos invasores.
TIMO
F.l limo es el lugar en el que se desarrollan los linfocilos dependienles del limo, o clulas T. Es uno de los rganos linfoides primarios
porque es un lugar principal de linfopoyesis (desarrollo linlbcilario).
En esle rgano, las clulas T en desarrollo, llamadas limocitos, se diferencian de clulas madre linfoides derivadas de la medula a clulas
T maduras, funcionales. Es aqu donde las clulas T adquieren su repertorio de receptores untignicos especficos para enfrentarse a los
retos antignicos que se reciben a lo largo de toda la vida. Una vez
que han completado su maduracin, las clulas T salen del timo y circulan en la sangre y a travs de los tejidos linfoides secundarios.
ESTRUCTURA TMICA
Una cisura longitudinal divide el timo en dos lbulos asimtricos, el
derecho mayor que el izquierdo, que se derivan de los sacos branquiales derecho e izquierdo, respectivamente. Estas dos panes cmbriogenticamente divididas se separan con facilidad entre s mediante diseccin roma.
Cada lbulo del timo se divide en mltiples lobulillos medante
septos fibrosos. Cada lobulillo est formado por un crtex externo y
una mdula interna. El crtex contiene acmulos densos de timocitos
que aparecen como linfocitos de tamao ligeramente variable con mitosis infrecuentes y dispersas. La mdula, que se lie menos intensamente, est menos poblada por clulas. Contiene timocitos maduros
dispuestos laxamente y formaciones espirales caractersticas, llamadas
corpsculos de Hassall. densamente pobladas por clulas epiteliales de
aspecto escamoso. Parecen ser residuos de clulas en proeeso de degeneracin y son ricos en citoqueratinas de alto peso molecular.
El timo contiene otros tipos celulares importantes adems de los
timocitos. Hay tres tipos de clulas epiteliales especializadas dentro
del timo: Las clulas epiteliales medulares, que se organizan en grupos: las clulas epiteliales corticales, que forman una red epitelial: y
las clulas epiteliales del crtex externo . L a s clulas epiteliales del
crtex y de la mdula con frecuencia tienen forma estrellada, tienen
conexiones entre s mediante desmosomas. y pueden funcionar como
clulas "nodriza" para los timocitos en desarrollo. Adems, el timo
contiene clulas presentadoras de antgenos derivadas de la mdula,
fundamentalmente clulas dendrticas que se interdigitan. y macrfagos. particularmente en la unin corticomedular.
6
El timo est localizado en el mediastino superior, por delante, en orden, de la vena braquioceflica izquierda (o innominada), arteria innominada, arteria cartida comn izquierda y trquea. Se solapa con
el borde superior del saco pericrdico por debajo y se extiende hacia
el cuello por detrs de los arcos anteriores de las costillas superiores.
Recibe su vascularizacin de las arterias torcicas internas. La sangre
venosa del timo drena a las venas braquioceflica y torcicas internas, que se comunican por encima con las venas tiroideas inferiores.
El timo se desarrolla alrededor de la octava semana de gestacin, a
partir de los sacos branquiales 3 y 4, en forma de rgano epitelial poblado por clulas linfoides. El timo aumenta de tamao a lo largo de la
vida fetal y postnatal y sigue siendo grande hasta la pubertad', cuando
pesa unos 40 gramos. Posteriormente, el tamao disminuye progresivamente al avanzar la edad como consecuencia de la involucin tnica- .
o
SECCIN II
6 0
HEMATOLOGA GENERAL
Corpsculo
de Hassall
Cpsula
BAZO
Trabcula
Clula
Clula
madre
Clula
ANATOMA ESPLNICA
17
Tambin se puede estimar el volumen esplnico mediante ecografa. En un estudio de 32 bazos normales de cadveres adultos, se
compararon las medidas ecogrficas de altura, anchura y grosor mximo del bazo con el volumen real desplazado por el rgano resecado-' . El volumen esplnico real medio fue de aproximadamente 148
c m ' (81 c m ' . D E . desviacin estndar), mientras que el volumen esplnico medio estimado por eeografa fue de 284 c m (168 c m ' D E .
desviacin estndar). A pesar de las diferencias entre los volmenes
10
11,12
l: u
:J
CAPITULOS
TEJIDOS LINFOIDES
61
reales y los estimados, estos investigadores encontraron una correlacin lineal aproximada entre el volumen esplnico real y el volumen
esplnico eslimado medido por ccogrufu. Sin embargo, puede haber
variacin interoperador en la medida del volumen esplnico estimado, lo que hace que la utilizacin de la ecografa en estudios lineales
longitudinales sea tcnicamente difcil.
ESTRUCTURA ESPLNICA
Pulpa blanca
F.l bazo tiene una circulacin "abierta", que carece de continuidad endotelial de arteria a vena *. Cuando se perfunden bazos aislados en estudios de lavado, los eritrocitos que aparecen en la vena esplnica parecen estar extrados de tres compartimentos. Los hemates extrados
en primer lugar v ienen de un compartimento que presumiblemente est formado por los vasos esplnicos. Los eritrocitos extrados despus
vienen de un segundo compartimento, donde probablemente estn
unidos de manera laxa al interior de los lechos de filtracin. Los eritrocitos extrados en ltimo lugar probablemente son clulas adherentes a los lechos de filtracin. Aunque el 90'/} del flujo sanguneo pasa
a travs los vasos esplnicos. slo alrededor del l()'/r de los hemates
esplnicos totales se encuentran en este primer compartimento. El segundo compartimento est perfundido por el 9/< del flujo total y sin
embargo contiene el 70CJ de los hemates esplnicos. El ltimo compartimento est perfundido solamente por el \/< del flujo sanguneo
pero contiene el 20'7c de los hemates esplnicos.
2
Figura 5-2. Estructura del bazo. Una rama de la arteria esplnica entre en la pulpa y se convierte en una arteria central. Alrededor de la arteria central hay un PALS. En la periferia del PALS est la zona marginal, que habitualmente separa la pulpa blanca del PALS de la pulpa roja. Hay folculos de clulas B con centros germinativos de manera ocasional (corpsculos de Malpighi) en los mrgenes externos del PALS
de la arteria central dibujada, y de los PALS de arterias centrales que estn en un plano diferente de la figura.
62
SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAL
Predominio de T
Predominio de B
Seno
subcapular
Folculo
secundario
Predominio de clulas
plasmticas
Linltico
aferente
Centro
germinal
Crte
Superficial
( )
28
CAPTULO 5
TEJIDOS LINFOIDES
63
1J
GANGLIOS LINFTICOS
Los ganglios linfticos son tejidos linfoides secundarios. Forman parte de una red que filtra los antgenos del fluido tisular intersticial y la
linfa durante su paso desde la periferia al conducto torcico. As. los
ganglios linfticos son los principales focos de respuesta inmune a
los antgenos tisularcs.
fe
Cada folculo cortical contiene acmulos densos de linfocitos recirculantes pequeos y maduros. Estos acmulos estn formados por
una zona de clulas B (crtex), una zona de clulas T (paracrtex). y
una mdula central con cordones celulares que contienen clulas T. clulas B. clulas plasmticas y macrfagos. Algunos folculos contienen reas dbilmente teidas de uno a dos milmetros de dimetro, llamadas centros germinativos. Los centros germinativos son los lugares
especializados para la generacin de clulas B de memoria y maduracin por afinidad de anticuerpos a travs del proceso de hipermutacin
somtica de la regin variable de las i n m u n o g l o b u l i n a s " ' L o s folculos sin centros germinativos se llaman folculos primarios, y los que
tienen centros germinativos se llaman folculos secundarios. Los folculos linfoides primarios contienen nodulos formados principalmente
por linfocitos B recireulantes pequeos y maduros.
En la primera semana tras la estimulacin antignica. los folculos secundarios desarrollan un centro germinativo, que contiene clulas B en proliferacin y macrfagos . Las clulas B pequeas no
reactivas parecen ser desplazadas hacia la periferia del folculo, donde forman un manto folicular denso. Las clulas B del interior del
centro germinativo, por otro lado, estn altamente activadas, tpicamente formando blastos que tienen abundante citoplasma y formas
redondas, hendidas o convolutas. Tambin se encuentran clulas dendrticas foliculares dentro de los centros germinativos. Estas clulas
pueden atrapar y retener antgenos durante meses, posiblemente en
forma de nmunocomplejos'\ Los centros germinativos de los folculos secundarios pueden regresar gradualmente despus de haber eliminado el estmulo antignico.
27 > :
Rodeando los folculos linfoides del crtex superficial hay lminas de linfocitos que se extienden hacia el crtex profundo (el deno-
64
SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAL
minado paracrtex) y que se fusionan para formar los cordones medulares. Las regiones paracorticales estn formadas principalmente
por clulas T. El cociente de clulas T a clulas B en estas zonas es de
alrededor de 3 : 1 . Sin embargo, la mdula contiene clulas B dispersas, clulas dendrticas. macrfagos. y. durante una respuesta inmune, clulas plasmticas. El crtex superficial y la mdula de los ganglios linfticos son las zonas independientes del timo, mientras que el
crtex profundo est particularmente enriquecido con clulas T. formando un rea a la que a veces se denomina como el rea timodependientc. La principal poblacin de clulas T que se encuentra dentro
del ganglio linftico consiste en clulas T CD4+. La dispersin de las
clulas T CD4+ en los folculos, y en mayor nmero en las zonas interoliculares. revela que la proximidad de las clulas T CD4+ y las
clulas B es importante para la cooperacin T - B durante la proliferacin y maduracin de las clulas B estimuladas por un antgeno .
B pasan por una maduracin de afinidad dentro del centro germinativo. Durante este proceso, los genes que codifican las nmunoglobulina de superficie de las clulas B sufren altas tasas de mutacin, llamada hipermutacin s o m t i c a ' . Las clulas B. incluyendo los
centrocitos. que expresan inmunoglobulinas con poca o ninguna afinidad para el antgeno sufren apoptosis . L o s detritos intracelulares
resultantes se pueden teir, y se encuentran principalmente dentro de
los macrfagos especficamente denominados macrfagos de cuerpos
teibles. Por otro lado, las clulas B que expresan inmunoglobulinas
de membrana con alta afinidad por los antgenos son seleccionadas
para proliferar y diferenciarse a clulas B de memoria o clulas plasmticas'*. Adems de promover la activacin de las clulas B. clulas
T CD4+ y clulas T CD8+. el brazo de clulas T de la de respuesta inmune primaria puede generar clulas T de memoria circulantes CD4+
y CD8+ .
40
41
42
44
51
54 55
54
57
Se encuentran folculos linfticos solitarios con estructuras foliculares y centros germinativos en la mucosa y submucosu del tracto respiratorio, del tracto gastrointestinal (particularmente en el
leon), del tracto urinario y la vagina. Durante estados de inflamacin crnica, los nodulos linfoides pueden formar un centro localizado de linfocitos con marcada actividad folicular. El anillo de
Waldcyer de tejidos linfoides farngeos y las placas de Peyer del
leon contienen tejido linfoide nodular agregado prominente. En estos tejidos linfoides accesorios no hay cpsula ni vasos linfticos
aferentes o eferentes.
45
El reconocimiento del antgeno especfico por las clulas T puede inducir la liberacin de factores solubles, como las interleucinas.
que pueden activar las clulas T. clulas B y/o monocitos *' ''. A d e ms, las clulas T activadas expresan molculas de superficie, tales
como el ligando de C D 4 0 . que tambin pueden al activar clulas B.
clulas dendrticas o macrfagos - .
4
50
552
51
La respuesta inmune dependiente de clulas T incluye la formacin de centros germinativos precoces a los pocos das de la exposicin al antgeno. En los folculos linfoides hay una mezcla de clulas
B y clulas T CD4+ activadas. La cooperacin T - B involucra al antgeno accesorio de clulas B C D 4 0 y al ligando de C D 4 0 expresado
sobre las clulas T activadas (vase el Cap. 15). Las clulas B activadas se transforman en blastos y suponen la mayor parte de las clulas
del centro germinativo precoz". Posteriormente, los blastos de clulas B dan lugar a clulas B ms pequeas, los centrocitos. Las clulas
CAPTULO 5
Placas de Peyer
Las placas de Peyer son los ms importantes y altamente organizados
tejidos linfoides asociados al intestino. Se encuentran en la lmina propia del intestino delgado (debajo de la mucosa, cerca de la unin entre
el leon y el colon) y estn formadas por basta 50 o ms nodulos linfoides cubiertos por una sola capa de epitelio columnar. Estn bien desarrolladas en la juventud y regresan con la edad. Los antgenos del epitelio intestinal son recogidos por clulas epiteliales especializadas
llamadas clulas M. lo que permite la generacin de respuestas inmunes
especficas contra los patgenos intestinales' . Las placas de Peyer son
los sitios en los cuales se diferencian las clulas B. en respuesta a estos
antgenos. en las clulas plasmticas que se encuentran en el intestino"-'.
1
Amgdalas
Las amgdalas son el principal componente del anillo de Waldeycr de
tejidos linfoides farngeos. Estn cubiertas por superficies epiteliales
variables que tienen depresiones profundas y ramificadas llamadas
criptas. Hay nodulos linfticos confluentes adyacentes a las criptas, y
los centros germinativos son prominentes. Una seudocpsula de tejido conectivo condensado rodea las amgdalas, y se forman lobulaciones mediante septos dentro de las estructuras. Junto con los otros tejidos linfoides del anillo de Waldeycr. las amgdalas son la barrera
inicial contra los patgenos que entran a la orofaringe.
65
TEJIDOS LINFOIDES
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SECCIN II
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58.
59.
60.
61.
62.
Respuesta inflamatoria
Jeffrey S. Warren y Peter A. Ward
La respuesta inflamatoria se caracteriza por una serie de acontecimientos que engloban un aumento rpido y relativamente
corto del flujo sanguneo local, el incremento de la permeabilidad vascular y el reclutamiento secuencial de los diferentes tipos de leucocitos. Sobre la respuesta inflamatoria se superpone
una serie de procesos reparadores (p. ej., regeneracin parenquimatosa, angiognesis, produccin de material en la matriz
extracelular y cicatrizacin). Los cambios hemodinmicos precoces en el sitio de la inflamacin establecen las condiciones
que permiten a los leucocitos marginados tomar parte en las
interacciones de rodamiento de baja afinidad mediadas por la
selectina con las clulas endoteliales. En respuesta a los mediadores solubles y de superficie celular producidos localmente.
las elulus endoteliales y los leucocitos "rodadores" se activan
expresando secuencialmente varas series de molculas de adhesin complementarias incluyendo las pVintegrinas, los miembros de la familia de la selectina. y los miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Los leucocitos y las molculas
de adhesin de la clula endntelial median las interacciones adhesivas de alta afinidad necesarias para la migracin de los leucocitos desde el espacio vascular a travs de gradientes especficos. Anlogamente, los mediadores solubles y las molculas de
adhesin celular regulados temporalmente instrumentan tambin la respuesta inflamatoria crnica rica en monocitos y linfoeitos. Este paradigma bsico est modulado por un gran nmero de mediadores inflamatorios activos de superficie y
solubles que incluyen las aminas y lpidos vasoactivos. intermediarios reactivos del oxgeno y del nitrgeno, citocinas, quimiocinas. y muchas protenas plasmticas (p. ej., sistema del
complemento, cininas, y cascada de la coagulacin).
CARACTERSTICAS G E N E R A L E S DE LA INFLAMACIN
HISTORIA
Los rasgos clnicos centinela de la inflamacin aguda, rubor, calor, tumor y dolor, se conocen desde al menos cinco mil aos atrs. El Dr.
John Hunter. conocido cirujano escocs de finales del siglo dieciocho,
observ que la respuesta inflamatoria no constituye una enfermedad
per se sino una respuesta inespecfiea y beneficiosa frente a una gran
variedad de insultos. A partir de los exmenes microscpicos de preparaciones transparentes de la membrana plasmtica. Julius Cohnheim
concluy que la respuesta inflamatoria es fundamentalmente un fen-
l.os acronimo* y abreviaturas que aparecen en este captulo son: cMP. ..5-monofostato cclico de guunosina; KORK factor de relajacin derivado del endotelio: E L A M - 1 . molcula I ile adhesin leucocitaria endotclial: GMP-140, proteina 140 de la membrana de
los granulocitos: 5-HPETE. cido 5-hidroperoxieicosaterraenico: IC'AM-l. molcula I
de adhesin intercelular: ICAM-2. molcula 2 de adhesin intercelular: ICAM-3. molcula .* de adhesin intercelular: IFN-y. interferon y. I L - 1 . imeifeucina I : IL-6. interleucina6: IL-8. inlerleucina 8: IL-[i. intcrlcucina : y-IP-IO. proteina inducible por el interferon y: L A M - 1 . molcula 1 de adhesin leucocitaria: L T B , . Icucouieno B , ; LTC,.
leucixricno C,: LTD^. leucotrieno D,: I.TH,. Icucotrieno E : L F A - I . anigeno I asociado
a la funcin linfocitaria: MCP-1. proteina I de quimioutraccin de los monocitos: M G S A
( GROO), actividad estimlame del crecimiento de los mclanocitos: MIP- l a . proteina
lo inflamatoria de los macrfago*; MIP- I. protena I intlamaloria de los macrfago*:
NADPII. nicotinamida-adenina dinuclctido fosfato reducido; NAP-2. pptido activador
de los nculrfilos: NOS. xido ntrico sinlasa; PAF. factor activador de plaquetas: PLC A M - 1 . molcula de adhesin celular plaqueta/endoielio: PF4. factor plaquetaro 4;
R A N T E S . siglasele la nomenclatura inglesa: regulated upon activation, nonna] Tcell expressed and presumably secreted; RGD; TNF'-a. factor de necrosis tumoral a: V C A M - 1 .
molcula I de adhesin celular vascular: VLA-4. anigeno muy tardo 4.
57
68
SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAL
ciTJ se caracteriza por el crecimiento de nuevos capilares (angiognesis) y por la activacin de los fibroblastos que originan molculas
de la matriz extracelular (tejido cicatricial l. En algunas circunstancias
la respuesta inflamatoria aguda es autoeontcnida y no progresiva. En
otras situaciones la respuesta progresa a un proceso crnico que puede persistir durante aos (p. ej.. granulomas tuberculosos).
INFLAMACIN AGUDA
RECLUTAMIENTO LEUCOCITARIO
CAMBIOS HEMODINMICOS
10
Las selectinas contienen una cola citoplsmica C-terminal. un dominio transmembrana lipoflico. una serie de dominios reguladores del
complemento, un dominio del tactor de crecimiento de tipo epidrmico, y una regin extracelular N-terminal de unin a los carbohidratos
homologa a las lectinas de mamferos (Tabla 6-1)* ". La P-selectina
(anteriormente conocida como GMP-140) es expresada por las clulas
endoteliales y las plaquetas, la F.-selectina (antes E L A M - 1 ) por las clulas endoteliales. y la L-selectina (conocida tambin como I . A M - I )
por la mayora de los leucocitos. La P-selectina se almacena en los granulos intracitoplasmticos endoteliales denominados cuerpos de
Weibel-Palade'' '' . Cuando las clulas endoteliales son expuestas a la
histamina. trombina. o factor activador de plaquetas, la P-selectina se
transloca rpidamente (minutos) a la superficie endotelial donde capta
leucocitos marginados a travs de los extremos de los hidratos de carbono que contienen residuos del cido silico (p. ej.. glicoprotena sialil I.cwis")''". Esta interaccin ligadora de baja afinidad transitoria que
slo puede resistir las condiciones de una fuerza de cizallamiento del
flujo baja, encontradas en la estasis, explica en parte las interacciones
adhesivas de rodamiento leucocito-endoteliales precoces. (Fig. 6-1). La
exposicin de las clulas endoteliales al T N F - a o a la II . - B da lugar a la
expresin de la E-sclectina dependiente de la sntesis proteica, respuesta que aparece en 1-2 horas y alcanza su mximo a las 4-6 h o r a s " .
Como sucede en el caso de la adhesin leucocitaria mediada por la Pselectina. la adhesin mediada por la E-selectina se produce a travs de
-
16
CAPIUIO 6
69
RESPUESTA INFLAMATORIA
Superfamilia
de las
inmunoglobulmas
Integrinas
Contrarreceptor
Estructura
Miembros
P-selectma
E-selectma
L-selectina
Endotelio, plaquetas
Endotelio
Leucocitos
ICAM-1
ICAM-2
ICAM-3
VCAM-1
CD11a/CD18
(LFA-1)
Endotelio
CD11a/CD18
CD11b/CD18
Endotelio
Neutrfilos, monocitos.
macrfagos y linfocitos
CD11b/CD18
(Mac-1)
VLA-4
Neutrtilos, monocitos
y macrfagos
Monocitos, linfocitos
VLA-4
ICAM-1
ICAM-2
ICAM-3
ICAM-1, iC3b. LPS y fibronectina
Heterodimeros: subunidades
a distintas con subunidades p
comunes
1 8
Las interacciones adhesivas y de alta afinidad mediadas por la selectina relativamente dbiles no son temporal ni mecnicamente discontinuas. Por ejemplo, el TNF-a y la IL-p inducen la E-sclectina. que
no es expresada por las clulas latentes, y aumenta en la expresin
endotelial de ICAM-1 y V C A M - 1 . que se expresan esencialmente en
bajas concentraciones y se encuentran implicados en el reclutamiento
de todos los tipos de leucocitos en el caso del I C A M - 1 . y de los leucocitos inflamatorios crnicos (linfocitos. monocitos. eosinfilos. y basfilos) en el caso del VCAM-1 " - . La molcula de adhesin intercelular I se une a las B.-intcgrinas (leucocitos) (es decir. CDI la/CD18.
CD1 lb/CDI8) y el VCAM-1 se une a las p.-integrinas (es decir. V L A 4/a4pi) (Tabla 6-1 ) . Se piensa que las clulas endoteliales activadas
secretan mediadores como el factor activador de plaquetas y la IL-8
que a su ve/, activan a los leucocitos supra-adyacentcs''. Los leucocitos
CD11 a/CD18 (LFA-1) sufren un cambio de conformacin mediante el
cul se produce un aumento en su afinidad de fijacin por el ICAM-1
endotelial. Las p.-integrinas son estructuras heterodimricas que contienen varias cadenas alfa (CDI la. CDI Ib. CDI le) y una cadena beta
6
12
20
;i
Distribucin tisular
VCAM-t y fibronectina
:|
21
32
Endole o Ment
ADHESION
TRANSMIGRACIN
Endotelio activado
Gradiente quimiotctico
Figura 6-1. Interacciones adhesivas leucocito-endoteliales. Precozmente en la respuesta inflamatoria aguda, los leucocitos marginados inician interacciones adhesivas
transitorias de baja afinidad, mediadas por la selectina con las clulas endoteliales. A
medida que evoluciona la respuesta, los leucocitos activados y las clulas endoteliales se implican en interacciones adhesivas de alta afinidad mediadas por la (i-integhna y por la superfamilia de las inmunoglobulinas. Una gran variedad de factores
quimiotcticos puede proporcionar la fuerza motriz para la migracin leucocitaria.
(Modificado y reestructurado a partir de mltiples referencias ".)
7
Los leucocitos estrechamente fijados al endoielio migran desde el espacio vascular al interior del intersticio extendiendo pseudpodos entre las
uniones intercelulares (Fig. 6-1). Las proteasas granulares especficas secretadas desempean un papel en el paso o "invasin" de los leucocitos a
travs del material de la matriz extracelular subendotelial (es decir, la
membrana basal). La migracin y el movimiento de los leucocitos a travs del intersticio estn facilitados por interacciones de unin entre las
integrinas leucocitarias y sitios complementarios sobre las molculas de
la matriz extracelular (p. ej., fibronectina)". Una gran variedad de mediadores solubles puede proporcionar la fuerza motriz (quimiotaxis) para este proceso". Los factores quimiotcticos para los neutrfilos incluyen
pptidos derivados de las bacterias (p. ej.. pptidos N-formil-metionil).
pptidos derivados del complemento (p. ej.. C5a. vase ms adelante), lpidos quimiotcticos |p. ej.. leucotricno B4 iLTB.,) y otros, vase ms
adelante], y citocinas (p. ej.. TNF-a e IL-ip) y quimiocinas (p. cj.. IL-8.
vase ms adelante) producidas localmcnte. Los factores quimiotcticos
varan respecto a su especificidad para los diferentes tipos de leucocitos.
Por ejemplo, el C5a y los pptidos N-formil inducen la quimiotaxis de los
70
SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAL
receptores de superficie leucocitarios. Las opsoninas principales incluyen el dominio Fe de las inmunoglobulinas IgG e IgM y los fragmentos derivados del complemento. C3b e iC3b. que se unen covalentcmente a las superficies de las partculas y de las molculas grandes.
Existe una gran variedad de receptores Fe (FcyRI. FcyRII. FcyRIll.
etc.) y de receptores del complemento (p. ej.. C R 1 . CR2. CR3) que se
unen especficamente a sus respectivas opsoninas cuando stas recubren
a las partculas extraas. Como se ha observado en la Tabla 6-1. algunas
reacciones fagocticas facilitadas se producen independientemente de
las opsoninas (p. ej.. el CR3. la 3,-integrina Mac-1. se une directamente a los lipopolisacridos). La ingestin se desencadena como resultado
de la unin del FeyR y est facilitada por la unin concurrente de los receptores del complemento. En algunas circunstancias, la ingestin est
facilitada por la unin simultnea de los leucocitos a las molculas especficas de la matriz extracelular (p. ej.. libronectina) o a las citocinas
solubles. La ingestin da lugar a la fonnacin de fagosomas que se fusionan con los lisosomas para constituir fagolisosomas en los que se degrada la partcula extraa. Se han dilucidado numerosos mecanismos
para la destruccin y/o degradacin de los microbios (Tabla 6-2).
Aunque estos mecanismos se clasifican como oxgeno-dependientes u
oxgeno-independientes, ambos tipos de procesos pueden estar implicados en la destruccin de un microorganismo determinado, y un determinado microorganismo puede variar ampliamente en su susceptibilidad a
los diferentes mecanismos de destruccin' ".
El resultado principal del reclutamiento de los neutrfilos y monocitos es proporcionar 1) concentraciones elevadas de leucocitos activados que liberen las sustancias lricas y los intermediarios reactivos
del oxgeno y del nitrgeno necesarios para destruir a los invasores extraos, y 2) un vehculo para contener a las partculas extraas durante la fagocitosis. Los productos y funciones de las clulas inflamatorias activadas son a la vez beneficiosos porque contienen y destruyen
a los invasores y deletreos porque producen dao tisular.
La activacin leucocilaria. especialmente la de los neutrfilos y
los fagocitos mononucleares. inducida por los mediadores solubles o
por el proceso de la fagocitosis, origina la secrecin de muchas sustancias lisosmicas (p. ej.. mieloperoxidasa por los neutrfilos). la
generacin de intermediarios reactivos del oxgeno y del nitrgeno
(p. ej.. O-. H.O\. NO), la generacin de metabolitos del cido araquidnico (p. ej.. leucotrienos y prostaglandinas). y la produccin de
otros mediadores (vase ms adelante)''" En algunas circunstancias
estos mediadores son liberados en el interior de los fagolisosomas
donde contribuyen a la destruccin de los microbios ingeridos mientras que en otras son secretados en el medio extracelular donde pueden amplificar la respuesta inflamatoria y producir dao tisular.
14
La fagocitosis implica tres pasos diferentes: reconocimiento y anclaje, ingestin, y degradacin (destruccin) del material ingerido"- *.
La fagocitosis se facilita enormemente cuando las partculas estn recubiertas por opsoninas que a su vez funcionan como ligandos para los
1
R E G U L A C I N DE LA R E S P U E S T A INFLAMATORIA
Las siguientes secciones proporcionan el marco conceptual para la respuesta inflamatoria, especficamente, las alteraciones hemodinmicas.
los mecanismos de las interacciones adhesivas especficas leucocito-clula cndotelial. la quimiotaxis y la activacin y fagocitosis leucocitarias.
Los numerosos pasos que constituyen este paradigma estn regulados
por una gran variedad de mediadores solubles producidos por las clulas endoteliales y los leucocitos en el lugar de la inflamacin, por otras
clulas residentes (p. ej.. macrfagos tisulares. fibroblastos, mastocitos).
as como por productos de las protenas transportadas por la sangre
(p. ej.. sistema del complemento, cascada de la coagulacin). Estos sistemas de los mediadores inflamatorios se resumen en la Tabla 6-3.
Intermediarios reactivos del oxgeno
Desde principios de la dcada de los 70 se conoce que los fagocitos activados muestran un incremento transitorio aunque importante del consumo de oxgeno y la generacin de metabolitos del oxgeno reducidos *. Aunque los intermediarios reactivos del oxgeno se forman pollos productos de una gran variedad de rutas bioqumicas en pequeas
cantidades, la fuente principal es la oxidasa del NADPH asociada a la
membrana leucocilaria. un complejo enzimlico defectivo en los pacientes con enfermedad granulomatosa crnica (vase el Cap. 67). Los
intermediarios reactivos del oxgeno incluyen el anin superxido (O;),
perxido de hidrgeno ( H 0 ) . radical hidroxilo ( H O ) y el oxgeno
monovalente ('O.). Estos productos reducidos del oxgeno desempean
un papel principal en la desmiccin intrafagolisosmica de los microorganismos y cuando se liberan extracclularmente son directa o indirectamente responsables de una gran cantidad de procesos inflamatorios incluyendo la lisis de la clula endotelial. la degradacin de la
matriz extracelular. la activacin de las enzimas proteollicas latentes
(colagenasa. gelatinasa). la inactivacin de las antiproteasas. la interaccin con los metabolitos txicos de la L-arginina. y la generacin de
factores quimiotcticos a partir del cido araquidnico y del componente del complemento. C5. Adicionalmenle a su papel en la cilotoxicidad endotelial. se ha demostrado que los intermediarios reactivos del
oxgeno son citotxicos para los fibroblasios. eritrocitos, clulas tumorales, y diferentes clulas parenquimatosas. Los mecanismos bioqumicos implicados incluyen la peroxidacin de los lpidos. la formacin
de extremos carbonilo y productos de la nitrosilacin. la inactivacin
de las enzimas intracclulares. la oxidacin proteica y el dao del ADN
3
Perxido
de hidrgeno
Radical hidroxilo
Oxigeno
monovalente
N-cloraminas
cidos oxoacidos
s
Oxgeno-independiente
<0 )
(H 0,)
?
(HO-)
C0 )
2
(R-NHC1, R-NCI )
(HO-X)
2
Lactoferrina
Lisozima
Protenas catinicas
(p. ej.. protena bsica
principal, defensinas)
CAPTULO 6
71
RESPUESTA INFLAMATORIA
A c c i o n e s principales
Fuente
Monocitos. macrfagos
y clulas endoteliales
Leucocitos, clulas endoteliales
Membranas celulares (clulas
endoteliales, plaquetas, leucocitos)
Plasma
Plaquetas, mastocitos y basfilos
Plasma, macrfagos
Plasma
42 4
del complemento
generacin proteoltica del pptido quimiotctico. catlisis de la generacin de metabolitos reactivos del oxgeno).
Citoquinas y quimiocinas
Las citocinas son protenas relativamente pequeas (5-20 kDa) que
modulan la funcin de otros tipos celulares. Se ha identificado y caracterizado un gran nmero de citocinas y quimiocinas en los ltimos
aos ' '. Adems de su importante papel en la regulacin de diferentes aspectos de la respuesta inmunitaria. muchas citocinas participan
en los procesos inflamatorios. Entre las citocinas mejor caracterizadas se encuentran la IL-1 y el TNF-a. La interleucina 1 y el T N F - a
son estructuralmente diferentes pero comparten muchas actividades
biolgicas y funcionan como mediadores autocrinos. paracrinos y endocrinos (Tabla 6-4).
45 4
72
SECCIN II
Tabla 6-5
HEMATOLOGA GENERAL
Quimiocinas
Familia
Miembros
n-Quimiocinas
(C-X-C)
p-Quimiocinas (C-C)
interieucina-8
Factor plaquetario 4
Actividad estimulante del crecimiento de los melanocitos
Pptido 2 activador de neutrfilos
Protena inducible por el nterfern-y
Proteina 1 de quimioatraccin de los monocitos
Presumiblemente secretada y expresada por la clula T
normal, regulada sobre la activacin
Protena 1-n inflamatoria macrofgica
Proteina 1 -B inflamatoria macrofgica
Abreviaturas
IL-8
PF4
MGSAo GROa
NAP-2
y-IP-10
MCP- 1/MCAF o JE
Neutrfilos
Neutrfilos
Neutrfilos
Neutrfilos
Neutrfilos
Monocitos, Dasfilos
RANTES
MIP-1a
MIP-1B
vascular y promueve la acumulacin y activacin leucocilarios. Los estudios in vivo utilizando antagonistas especficos del P A F han sugerido
el papel del P A F en la isquemia-reperfusin del corazn y del intestino
y en la lesin mediada por inmunocomplejos en la piel, pulmones y riones . Adicionalmente. se ha medido un lpido de tipo P A F en la sangre de los pacientes con angioedema y urticaria afrigore.
M
1 M
1 de quimioatraccin de los monocitos ( M C P - 1 ) constituye el prototipo, muestran actividad quimiotctica para los monocitos (Tabla 6-5).
Las quimiocinas activan los leucocitos a travs de receptores de membrana (serpentinas) que contienen siete dominios transmembrana y estn ligados a las protenas G de superficie ciloslicas".
Lpidos inflamatorios
El cido araquidnico es un cido graso poli-insaturado de 20 tomos
de carbono (cido 5. 8. 11. 14-eicosatctraenico) que deriva de fuentes dietticas o de la conversin a partir del cido linolico. El cido
araquidnico se encuentra en las membranas celulares en forma de
fosfolpido esterificado. Las dos familias de mediadores inflamatorios derivadas del cido araquidnico se generan a travs de las vas
de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa (dando lugar a la aparicin de
prostaglandinas y leucotrienos. respectivamente)". La activacin c e lular o el estrs mecnico pueden producir la liberacin de cido araquidnico. La activacin de la familia ciclooxigenasa de las fosfolipasas origina la sntesis de prostaglandinas. Los miembros de este
grupo de mediadores muestran varias actividades proinflamatorias
que incluyen vasodilatacin. vasoconstriccin, aumento de la permeabilidad y activacin plaquetaria (agregacin). La activacin de la va
de la lipooxigenasa da lugar a la sntesis de cido 5-hidroperoxieicosatelraenico ( 5 - H P F T F . ) . que es un potente quimioatrayenie de los
neutrfilos que es modificado posteriormente para originar la serie de
los leucotrienos. El Ieucotrieno f ( L T B ) induce la quimiotaxis.
agregacin, dcsgranulacin. y adherencia de los neutrfilos. mientras
que los L T C , . L T D y L T E desencadenan la constriccin del msculo liso y aumento de la permeabilidad vascular. Los miembros de estas dos familias de mediadores derivados de los lpidos se han detectado en los exudados inflamatorios. Los agentes anti-infiamatorios no
esteroideos y la aspirina, que inhiben la ciclooxigenasa. acentan la
importancia de estos mediadores en el desarrollo de la respuesta inflamatoria aguda.
4
El factor activador de plaquetas ( P A F ) es un potente lpido proinflamatorio producido por muchos tipos celulares incluyendo los neutrfilos. monocitos. clulas endoteliales y basfilos sensibilizados por
la I g E " . Derivado del constituyente de la membrana celular, fosfoglicrido colina, el P A F es un acetil-glicerol-ter de fosfocolina que se
sintetiza tras la activacin de la fosfolipasa A . El P A F desencadena la
agregacin y desgranulacin plaquetarias. aumenta la permeabilidad
:
Cininas
El sistema de las cininas se inicia mediante la activacin por contacto
del factor X I I de la coagulacin (factor Hagcman) (vase el Cap. I 12)".
La activacin del sistema de las cininas da lugar a la generacin del
pptido de nueve aminocidos, bradicinina. La bradicinina posee varias
actividades, incluyendo la capacidad de aumentar la permeabilidad vascular, inducir la contraccin del msculo liso, desencadenar la vasodilatacin y producir dolor". El factor Hagcman activado (factor X l l a ) .
conocido tambin como activador de la precalicrcna. convierte la prccalicrena plasmtica en calicrena. La calicrena rompe el ciningeno
de alto peso molecular para producir bradicinina. Los modelos de shock
sptico han revelado que las disminuciones del ciningeno plasmtico
son paralelas a las disminuciones de la resistencia arterial perifrica".
La presencia de cininasas plasmticas impide la determinacin rutinaria de la bradicinina mediante aproximaciones funcionales o inmunoqumicas.
Aminas vasoactivas
La histamina y la serotonina (5-hidroxitriptamina) son aminas vasoactivas de bajo peso molecular. La histamina se encuentra en los granulos de los maslocitos y basfilos mientras que las plaquetas constituyen la fuente principal de serotonina'". La liberacin localizada de
histamina origina la formacin de ronchas debido al aumento de la
permeabilidad vascular. La histamina induce la formacin de aperturas reversibles en las estrechas uniones endoteliales. desencadena la
formacin de prostaciclina en el endotelio, e induce la liberacin de
NO por el endotelio. Adems, la histamina. igual que la trombina, puede inducir la rpida estimulacin de la P-selectina e n d o t e l i a l L a serotonina, que acta a travs de los receptores de las clulas del msculo liso vascular, es responsable de la vasoconstriccin, mientras que la
interaccin con los receptores endoteliales produce vasodilatacin
(mediante la liberacin de N O ) y aumento de la permeabilidad. La liberacin de histamina y serotonina por los mastocitos y plaquetas puede desencadenarse por reacciones de hipersensibilidad de tipo I mediadas por la I g E . directamente por el C3a o C5a. y directamente por
protenas cannicas derivadas de los granulos de los neutrfilos.
Complemento
El sistema del complemento, incluyendo sus reguladores solubles y asociados a la membrana celular, se compone aproximadamente de dos docenas de protenas plasmticas que dan lugar a los mediadores de la quimiotaxis. aumento de la permeabilidad vascular, actividad opsonizantc.
activacin lagoctica y citolisis' . De forma anloga a la coagulacin, el
sistema del complemento se activa mediante una cascada de reacciones
de rotura proteoltica. Existen dos vas convergentes (Figura 6-2). La
5
CAPTULO 6
73
RESPUESTA INFLAMATORIA
Fe
C1qr s
2
C1qr s
(C5 convertasa
de la va clsica)
(C3 convertasa
de la va clsica
C4 + C2
( C5b-9^
(Complejo de ataque
de la membrana)
H,0
C3 soluble
C3b
(C5 convertasa
de la va alternativa)
(C3 convertasa
de la va alternativa)
Factor B
Factor D
C3b (de la va clsica)
Superficie de activacin
de fase slida
VIA ALTERNATIVA
Figura 6-2. Sistema del complemento. El sistema del complemento se compone de una serie de mediadores solubles y asociados a la superficie que se organizan funcionalmenle en las vas clsica y alternativa. Las vias clsica y alternativa del complemento convergen y conducen a la produccin del complejo de ataque de la membrana preformado. La via clsica suele ser activada por inmunocomplejos que contienen IgG e IgM mientras que la va alternativa puede ser activada por un gran nmero de partculas. En
ambos casos, se forman complejos enzimticos mullicomponente denominados convertasas C3 y C5. Como resultado de la activacin del complemento se genera una gran variedad de fragmentos de pptidos proinflamatorios (p. ej.. C3a. C5a).
Sistema de la coagulacin
El sistema de la coagulacin, sus trastornos, y el manejo clnico de los
mismos, se revisan en detalle entre los Caps. 112-134. La activacin de
la cascada de la coagulacin da lugar a la generacin de fibrinopptidos
que aumentan la permeabilidad vascular y son quimiotcticos para los
leucocitos. Se ha demostrado que la trombina induce la expresin endotelial de la P-selectina. originando un aumento en la adhesin de los neutrlilos ''. Adems, la plasmina es responsable de la activacin del factor
Hageman. que puede activar el sistema de las cininas. y puede romper cl
C3 en sus componentes activos; tambin puede generar productos fragmentados de la fibrina. La induccin de la actividad procoagulantc en las
clulas endoteliales expuestas al TNF-rz y a la IL-1 conecta an ms el
sistema de la coagulacin con la respuesta inflamatoria .
5
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74
SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAL
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
La proliferacin de fibroblastos y la induccin de la angiognesis que acompaan a la inflamacin crnica estn mediadas por una
gran variedad de citocinas y factores de crecimiento derivados de las
plaquetas, macrfagos y linfocitos. Por ejemplo, se ha observado la
quimiotaxis de los fibroblastos en respuesta a muchos mediadores
incluyendo el T N F - a . C5a. fragmentos de colgeno y factores de
crecimiento (p. ej.. factor de crecimiento transformante-P. factor de
crecimiento derivado de las plaquetas, factor de crecimiento epidrmico, y factor de crecimiento fibroblstico bsico) '. Las respuestas
inflamatorias crnicas pueden persistir durante largos periodos de
tiempo y son menos estereotipadas que las respuestas agudas.
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El recin nacido representa la culminacin de los acontecimientos evolutivos desde la concepcin e implantacin a travs de la
organognesis. El embrin requiere hemates para el transporte
del oxgeno materno que permitan este crecimiento y desarrollo.
El nacimiento implica cambios drsticos en la circulacin y oxigenacin, que afectan a la hematopoyesis, mientras el recin nacido realiza la transicin hacia la existencia biolgica separada.
Este captulo expone la ontogenia de la hematopoyesis y se centra en la hematopoyesis del recin nacido normal.
HEMATOPOYESIS FETAL
Los progenitores eritroides. clulas germinativas eritroides primitivas ( B F - E ) y los progenitores eritroides tardos, unidades erilroiLos acronimo* y abreviaturas que aparecen en este capitulo son: A G M . aorta-gnada-mesonefros: BKU-i. clula germinativa erilroidc primitiva: BMP. proteina morfogentica
osea: DGP. difosfoglicerato: CFL'-E. unidad eritroide rormadora de colonias; C F U G E M M . unidad formadora de colonia- de granuUtciios-enu-ocitos-monocitos-macmtagos; C'FL'-GM. unidad formadora de colonias de granulocitos-monocitos: G-CSF. factor
estimulante de las colonias de granulocilos-monocitos: N.. intcrlcucina: V C M . volumen
corpuscular medio; NBT. nilma/ul de letra/olio: S M S L . sndrome de muene sbita del
lactante: TNF, factor de necrosis u. moral.
des formadoras de colonias ( C F I I - E ) . estn presentes en el saco vitelino a las 4 semanas de gestacin*. Los eritroblastos primitivos y los
progenitores eritroides entran posteriormente en el propio embrin a
travs de la circulacin. Las B F U - E aparecen en el hgado fetal precozmente a las 5 semanas de gestacin, y las CFL'-E son evidentes
poco despus*. Los progenitores eritroides y no eritroides son evidentes tambin en las regiones extrahepticas del propio embrin''.
Despus de las 7 semanas de gestacin, los progenitores hematopoyticos ya no se detectan en el saco vitelino'". Los eritroblastos primitivos derivados del saco vitelino continan circulando hasta aproximadamente las 12 semanas de gestacin.
Hematopoyesis heptica
El hgado acta como la fuente bsica de hemates desde la novena a
la v igsimocuarta semana de gestacin. Entre las 7 y las 15 semanas
de gestacin, el 60% de los hepatocitos son hematopoyticos". Las
clulas eritroides se diferencian en estrecha asociacin con los macrfagos. y expulsan sus ncleos antes de introducirse en el torrente
sanguneo. Estos "macrocitos" definitivos derivados del hgado letal
son ms pequeos que los megaloblastos del saco vitelino. y contienen un tercio de su cantidad de hemoglobina. La diferenciacin de las
clulas eritroides en el hgado fetal depende de la sealizacin de la
erilropoyctina mediante su receptor y de la kinasa J A K 2 ' ". Los progenitores eritroides derivados del hgado fetal se diferenciarn in vino con critropoyetina sola, en contraste con las B F U - E derivadas de
la mdula sea adulta, que requieren eritropoyetina ms interleucina3 ( I L - 3 ) ' ' \ Las transcripciones de la critropoyetina estn presentes
durante el primer trimestre en el hgado . El hgado contina siendo
el sitio bsico para la transcripcin de la eritropoyetina a lo largo de
la vida fetal . Las transcripciones de la eritropoyetina tambin estn
presentes en el rion humano en desarrollo precozmente a las 17 semanas"'. La eritropoyetina es expresada tanto en el hgado letal como
en el rion postnatal"'. Como sucede con la critropoyesis primitiva en
el saco vitelino. la critropoyesis definitiva en el hgado fetal es necesaria para la supervivencia continua del embrin. La interrupcin dirigida de los factores de transcripcin e-myb y E K L F en el ratn bloquea la critropoyesis heptica fetal, conduciendo a la muerte fetal ' .
Estas mutaciones no efectan la eritropoyesis del saco vitelino. indicando diferencias fundamentales en la regulacin de la transcripcin
de estas formas distintas de eritropoyesis.
;
16
11 8
A diferencia del saco vitelino. donde la hematopoyesis est restringida a las clulas eritroides y macrfagos. la hematopoyesis en el
hgado fetal incluye tambin otras estirpes mieloides as como linfoides. Los megacariocitos estn presentes en el hgado hacia las 6 semanas de gestacin. Las plaquetas son evidentes por primera vez en
la circulacin hacia las 8 9 semanas de gestacin". En la semana 11
de gestacin se observan pequeas cantidades de leucocitos circulantes^ La granulopoycsis se manifiesta en el parnquima heptico y en
algunas reas de tejido conectivo precozmente hacia las 7 semanas de
gestacin. A pesar del bajo nmero y del aspecto inmaduro de los
neutrfilos hepticos, el hgado fetal contiene abundantes clulas
progenitoras hematopoyticas. incluyendo la unidad formadora de
colonias de granulocitos-eritroeitos-monocitos-macrfagos ( C F U G E M M l > la unidad formadora de colonias de granulochos-monocitos ( C F U - G M ) " " . El crecimiento de la C F U - G M depende de algunas citocinas. incluyendo el factor estimulante de colonias de
granulocitos (G-CSF). el factor estimulante de colonias de granulocitos-monocitos (GM-CSF) y las intcrleucinas . En comparacin con
,
:i
78
SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAL
Hematopoyesis medular
Las clulas hematopoyticas se observan por primera vez en la mdula del embrin de 10 u 11 semanas -, y permanecen confinadas a
las regiones diafisarias de los huesos largos hasta las 15 semanas de
gestacin . Inicialmente existe aproximadamente el mismo nmero
de clulas mieloides y eritroides en la mdula fetal. Sin embargo, las
clulas mieloides predominan hacia las 12 semanas de gestacin, y el
ndice mieloide/eritroide se aproxima al nivel adulto de 3:1 hacia las
21 semanas de gestacin". Los macrfagos de la mdula fetal, pero
no los del hgado fetal, expresan el receptor lipopolisacrido CDI4-"'.
La mdula se conviene en el lugar principal de la hematopoyesis despus de la semana 24 de gestacin.
1
24
Linfopoyesis
La linfopoyesis se observa en los plexos linfticos y en el timo al comienzo de la novena semana de gestacin". Las clulas B con IgM de
superficie estn presentes en el hgado, y tambin se observan linfocitos circulantes a las 9 semanas de gestacin . Las subpoblaciones
linfocitanas se detectan hacia las 13 semanas de gestacin en el hgado fetal . Las cifras absolutas de los subgrupos linfoides principales
en el feto de 20 a 26 semanas, como se define por los antgenos CD2.
CD3. CD4. CD8. CD19. CD20 y C D l (vase el Cap. 14 para la importancia funcional de estos fenotipos), son similares a las del recin
nacido (vase "Linfopoyesis neonatal") *- .
:
saco vitelino' '\ Las investigaciones en el embrin de ratn sugieren tambin que antes del hgado fetal, la regin aorta-gnada-mesonefros ( A G M l del propio embrin contiene clulas madre capaces
de injertar u los receptores adultos mielosuprimidos . Esto se correlaciona anatmicamente con la aparicin transitoria de clulas sanguneas CD34 positivas estrechamente asociadas con la pared anterior de la aorta en algunas especies de mamferos, incluyendo el
embrin humano de 5 semanas de gestacin'". Estos estudios sugieren que las clulas madre derivadas de la regin AGM producen
la siembra del hgado y de la mdula para proporcionar la hematopoyesis de por vida. La relacin subyacente de la hematopoyesis primitiva en el saco vitelino con la hematopoyesis definitiva en el hgado y en la mdula fetal no est clara.
36
La Hb Gower 1 ( e') es la hemoglobina principal en los embriones de menos de 5 semanas de gestacin (vase Tabla 7-1 ) . La Hb
Gower 2 (ot- ) se ha encontrado en embriones con una edad gestacional de 4 semanas y est ausente en los embriones de ms de 13 semanas . La Hb Portland V^f) se encuentra en los embriones jvenes, pero persiste en los lactantes con talasemia a homocigtica". La
sntesis de las cadenas y e disminuye a medida que aumenta la de
las cadenas a y y (Fig. 7-1), La activacin de la globina hacia la a
precede a la activacin de la globina e hacia la Y mientras el hgado
sustituye al saco vitelino como lugar principal de la critropoyesis ''' .
41
42
La reconstitucin de la hematopoyesis mediante el trasplante con sangre de cordn indica que las clulas madre hematopoyticas estn
presentes al nacimiento'". Sin embargo, el origen evolutivo de las clulas madre hematopoyticas no se ha definido todava. Inicialmente
se postul que se originan independientemente en cada sitio hematopoylico (saco vitelino. hgado y mdula sea) del embrin . Sin embargo, los experimentos en embriones de mamfero indican que el
rudimento heptico se origina por clulas hematopoyticas exgenas'" ". La mdula tambin se origina por clulas sanguneas derivadas exgenamente. El hgado fetal proporciona la fuente de clulas
madre para la reconstitucin mieloide y linfoide en los receptores de
trasplante fetal de oveja y mono . La reconstitucin inmunolgica de
un feto humano inmunodefieiente con clulas derivadas del hgado
fetal indica tambin que las clulas madre hematopoyticas existen
en el hgado fetal".
3
12
Inicialmente se pens que las clulas madre del saco vitelino daban origen al hgado y cventualmente a la mdula sea". Sin embargo, experimentos posteriores en embriones de aves y anfibios indicaron que las clulas madre hematopoyticas que producen la
siembra medular se originan en el propio embrin en lugar de en el
Tabla 7-1 Hemoglobinas embrionarias
Hemoglobina
Gower 1
Gower 2 .
Portland
Fetal, F
Composicin
de las cadenas
Sitio
primario
(A
Saco vitelino
Saco vitelino
Saco vitelino
Hgado
Ct.
Adulta. A
Mdula sea
A
La Hb F (a y-') es la hemoglobina principal de la vida fetal (vase la Fig. 7-1). La sntesis de la Hb A puede demostrarse en fetos de
tan slo 9 semanas de gestacin * '. En los fetos de 9 a 21 semanas de
gestacin, la cantidad de Hb A (a"p ) supone entre el 4% y el 13% de
la hemoglobina total . Estos niveles de Hb A han permitido el diagnstico prenatal de la P talasemia utilizando la sntesis de las cadenas
de la globina. Despus de las 34 a 36 semanas de gestacin el porcentaje de Hb A aumenta, mientras que el de Hb F disminuye (vase
la Fig. 7-1). La sntesis media de Hb F en los lactantes a trmino fue
del 59.0% 10% (I DE) de la sntesis de hemoblobina total valorada
mediante la captacin de leucina- C \ La cantidad de Hb F en la sangre de los lactantes a trmino vara, constituyendo entre el 53% y el
95% de la hemoglobina total - ".
4
,4
49
<5-6 semanas
4-13 semanas
4-13 semanas
Precoz. 53%-95%
a trmino
9 semanas,
5%-45%
a trmino
47
Aparicin
41
52
CAPTULO 7
ternemente elevados de hemoglobina fetal en los
lactantes fallecidos por el sndrome de muerte sbita del lactante (S.MSL) ".
79
100-1
S A N G R E FETAL
606 1
65
71
HEMATOPOYESIS NEONATAL
HEMATES
Eritropoyesis neonatal
Hemoglobina, hematcrito e ndices. El nivel medio de hemoglobina en la sangre de cordn al final de la gestacin es de 16.8
g/dl. encontrndose el 95% de los valores entre 13.7 y 20.1 g/dl* .
Esta variacin refleja los acontecimientos perinatales. particularmente la asfixia'' , y tambin la cantidad de sangre transferida desde
la placenta al lactante despus del parto. El retraso en la ligadura del
cordn puede incrementar el volumen sanguneo y la masa de clulas rojas del lactante hasta en un 5 S % ' ' ' . El volumen sanguneo total medio despus del nacimiento es de 86.3 ml/kg para el lactante a
trmino y de 89.4 ml/kg para el lactante prematuro"". El volumen
sanguneo por kilogramo disminuye durante las semanas siguientes,
alcanzando un valor medio de aproximadamente 65 ml/kg hacia los
3 a 4 meses de vida.
4
76
80
SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAL
Tabla 7-2 Valores de los hemates para los lactantes a trmino durante las primeras 12 semanas de vida*
Edad
Das
1
2
3
4
S
6
7
Semanas
1-2
2-3
3-4
4-5
5-6
6-7
7-8
8-9
9-10
10-11
11-12
Hb, g/dl de
RBC 1012/litro * de
Hematcrito, % * de
VCM, fl 1 de
CHCM, g/dl * de
19.32,2
19.0i1.9
18.8*2.0
18.6*2.1
17.6*1.1
17.42.2
17.92.5
5,14*0.7
5,15*0.8
5.11*0,7
5,00*0,6
4,97*0.4
5.00*0,7
4,86*0,6
61*7,4
60*6.4
62*9,3
57*8.1
57*7,3
54*7.2
56*9,4
119*9.4
115*7,0
116*5.3
114*7,5
114*8.9
113*10.0
118*11.2
31,6*1.9
31.6*1.4
31.1*2.8
32,6*1.5
30.9*2,2
32.2*1 6
32.0*1.6
$2*1,4
3,2*1.3
2.8*1,7
1.8*1,1
1.2*0.2
0.6*0.2
0.5*0,4
17.32,3
15.62,6
14.2*2.1
12,7*1,6
11.9*1.5
12.0*1.5
11,1*1,1
10.7*0.9
11.2*0.9
11.4*0.9
11.3*0.9
4,80*0,8
4,200.6
4,00*0.6
3.60*0.4
3,55*0.2
3.40*0.4
3,40*0.4
3.40*0,5
3,60*0,3
3,70*0.4
3,70*0,3
54*8,3
46*7,3
43*5,7
36*4,8
36*6.2
36*4,8
33*3,7
31 2,5
322,7
34*2,1
333,3
112*19.0
111*8.2
105*7.5
101*8.1
10210.2
105*12.0
100*13.0
93*12.0
91*9.3
91*7,7
88*7,9
32,1*2,9
33.9*1,9
33.5*1,6
34.9*1.6
34.1*2,9
33.8*2,3
33.7*2.6
34.1*2.2
34,3*2.9
33,2*2.4
34,8*2,2
0.5*0,3
0,8*0,6
0.6*0,3
0.9*0.8
1.0*0,7
1.2*0,7
1.5*0.7
1.8*1,0
1.2*0,6
1.2*0,7
0,7*0,3
Reticulocitos, % * de
Muestras de sangre capilar Las mediciones del recuento de RBC y VCM se han realizado con un contador electrnico
FUENTE: Adaptado de Matoth y cois'"
CHCM = concentracin de hemoglobina corpuscular media.
lanles pequeos para la edad gestacional presentan recuentos de hemates, niveles de hematcrito y concentraciones de hemoglobina superiores en comparacin a los lactantes con un tamao apropiado para su edad gestacional*"* .
Eritropoyetina y anemia fisiolgica del recin nacido. La eritropoyetina es el regulador bsico de la eritropoyesis. Mientras que
la eritropoyetina est presente en la sangre de cordn, desciende a
niveles indetectables despus del nacimiento en los lactantes sanos* . Como consecuencia, el recuento de reticulocitos disminuye
por debajo del 1% hacia el sexto da de vida* . Los valores de los
hemates, hemoglobina y hematcrito descienden slo ligeramente
durante la primera semana, disminuyendo con mayor rapidez en las
siguientes 5 a 8 semanas (vase Tabla 7-21 ". dando lugar a la anemia fisiolgica del recin nacido* . Los valores ms bajos de la hemoglobina en el lactante a trmino aparecen a los 2 meses de vida" .
Cuando la concentracin de hemoglobina desciende por debajo de
I I g/dl. la actividad eritropoytica comienza a aumentar. La eritropoyetina puede ser medida despus del da 60 de vida , coincidiendo con la recuperacin de la anemia fisiolgica. Si existe un estmulo suficiente, como la anemia hemoltica o la cardiopata
ciantica. el recin nacido es capaz de producir eritropoyetina durante los primeros meses de vida .
1
87
84
89
88
De 45 lactantes con hiperviscosidad documentada y con un hematcrito medio superior al 65%. 17 (38% ) presentaron sntomas de irritabilidad, hipotona. temblores, o un reflejo de succin dbil ". La
transfusin con plasmafrcsis parcial redujo la viscosidad sangunea,
mejor el flujo sanguneo cerebral y alivi los sntomas. Sin embargo, el flujo cerebral fue normal en los lactantes asintomticos con hiperviscosidad. y por lo tanto no se obtuvo ningn beneficio con la
transfusin con intercambio ' .
Anlgenos de los hemates. Los antgenos de grupo sanguneo
de los hemates neonatales se diferencian de los del nio mayor y
del adulto. El antgeno i se expresa con fuerza mientras que el anigeno 1 y los antgenos A y B slo se expresan dbilmente en los bemales neonatales. El antgeno i es un hidrato de carbono de cadena
continua que es sustituido por el derivado de cadena ramificada, antgeno I. como resultado de la adquisicin evolutiva de la glucosiltransferasa . Hacia el ao de vida el antgeno i es indetectablc. y
los antgenos A B H aumentan hasta alcanzar los niveles adultos hacia los 3 aos de edad. Los antgenos A B H . Kell. Duffy y Vel pueden detectarse en las clulas del feto en el primer trimestre, estando
presentes al nacer ". Los antgenos Lu" y Lu ' tambin son detectables en los hemates fetales y se expresan ms dbilmente al nacer,
aumentando hasta alcanzar el nivel adulto a los 15 aos de edad" .
El antgeno Xg se expresa de forma variable en el feto y es ms dbil en los hemates del recin nacido que en los del adulto. Adems,
se ha observado una expresin particularmente dbil del Xg en los
recin nacidos con trisoma 13. 18 y 2 1 . Los antgenos del grupo
Lewis (LeVLc ) son adsorbidos en la membrana del hemate y se
hacen detectables en 1-2 semanas tras el nacimiento cuando se desarrollan los sitios del receptor. Las isohemaglutininas anti-A y anti-B se desarrollan durante los primeros 6 meses de vida, alcanzando niveles adultos hacia los 2 aos de edad.
1
1 5
96
97
Vida media del hemate. La vida media de los hemates en el recin nacido es mas corta que en el adulto. El promedio de algunos estudios sobre la vida media de los hemates en el recin nacido, marcados con cromo, fue de 23.3 das en los lactantes a trmino y de 16.6
das en los lactantes prematuros. Una vez realizada la correccin para el ndice de lavado del cromo de las clulas del recin nacido, la eslimacin de la supervivencia media del hemate en el recin nacido es
de 60 a 80 das *. Los motivos de este acortamiento en la supen i\enca no estn claros, aunque la conocida susceptibilidad de los hemates del recin nacido a la lesin oxidante puede constituir un factor
contribuyente.
9
CAPTULO 7
81
20-i
Metabolismo. Se han encontrado muchas diferencias entre el metabolismo de los hemates del recin nacido y del a d u l t o '
.
Algunas diferencias pueden explicarse por la menor edad media de la
clula en el recin nacido, pero otras parecen constituir propiedades
de la clula fetal. El consumo de glucosa en las clulas del recin nacido es inferior al de las clulas adultas'"". En las clulas neonatales
se han encontrado niveles elevados de glucosa-fosfato-isomerasa. gliceraldchdo-3-lsfato-deshidrogcnasa. fosfoglicerato-cinasa y enolasa inexplicables por la edad joven de las clulas"" "". El nivel de fosfofructocinasa es bajo en los hemates de los lactantes a trmino y
prematuros ' '- . El cortocircuito de la pentosa-fosfato es activo en
los hemates de los lactantes a trmino y prematuros'", pero existe
inestabilidad del glulalion y aumento de la susceptibilidad a la lesin
oxidante. Adems, existe una inestabilidad relativa de la concentracin de 2 . 3 - D P G . Se han encontrado actividades de otras enzimas del
hemate inferiores a las del adulto, incluyendo la metahemoglobina
reductasa N A D P - d e p e n d i c n t c " y la glutation peroxidasa'". Los niveles de A T P y A D P son superiores en los hemates de los lactantes a
trmino y pretrmino"". aunque pueden reflejar simplemente la edad
inferior de la poblacin critrocitaria" .
06107
l04
Figura 7-2. Las curvas de equilibrio del oxgeno se Basan en la aceptacin de que la
concentracin de Hb es de 15 g/dl y de que existe una saturacin completa de 0, de
la Hb con una PaO de 100 torr. El 0 liberado es la diferencia en el contenido de 0
enire la PaO de 90 torr y la Pa0 en la sangre venosa mezclada de 40 torr. El 0 disponible es la diferencia en el contenido de 0 entre la Pa0 de 90 torr y la PaO mezclada con sangre venosa de 20 torr. Este es el mximo O; disponible sin evocar los
mecanismos compensadores como el aumento del gasto cardiaco.
2
10
110
120
12
102
LEUCOCITOS
Granulopoyesis neonatal
Factores estimulantes de colonias y grnulo-monopoyesis. La
cifra absoluta de neutrfilos en la sangre de los lactantes a trmino y
prematuros suele ser superior a la de los nios mayores (Tabla 7-3)' '.
El recuento de neutrfilos tiende a ser inferior en el lactante prematuro que en el lactante a trmino, y la proporcin de mielocitos y de
neutrfilos en banda es superior' . La actividad estimulante de colonias srica y urinaria est elevada durante el perodo de neutrofil j i : i . i ' 4 | > j j i granulopoyesis en la sangre del cordn, sangre,
y mdula sea de los lactantes, la unidad formadora de colonias de
macrfagos fue predominante a pesar de la neutrofilia clnica, no alterndose este patrn por las diferentes fuentes de factores estimulantes de c o l o n i a s '
. L a s citocinas endgenas producidas por las
clulas mononueleares de la sangre venosa de cordn o sistmica
mantienen el crecimiento de las colonias de neutrfilos en los ensayos que emplean mdula sea de adultos . Sin embargo, existe una
disminucin en la produccin de G M - C S F . G - C S F e I L - 3 y en la expresin del A R N m en las clulas mononueleares estimuladas del re2
::
e s
a r
25126
125
SECCIN II
8 2
HEMATOLOGA GENERAL
Tabla 7-3 Recuento de leucocitos y recuento diferencial durante las 2 primeras semanas de vida*
Neutrfilos
Edad
Nacimiento
Media
Intervalo
% medio
7 dias
Media
Intervalo
% medio
14 das
Media
Intervalo
% medio
Leucocitos
-ola
Seg.
Banda
Eosinfilos
Basfilos
Linfocitos
Monocitos
18,0
9,0-30,0
11.0
6,0-26,0
61
9,4
1,6
52
0,40
0,02-0,85
2,2
0,10
0-0.64
0.6
0.5
2,0-11,0
31
1,05
0,41-3,1
5,8
5.5
1.5-10.0
45
4.7
0,83
39
0,50
0,07-1,1
4,1
0.05
0 0.25
0,4
5.0
2,0-17,0
41
1.1
0.3-2.7
9.1
4.5
1.0-9.5
40
3.9
0,63
0,35
0.07-1,0
3.1
0.05
0-0.23
0.4
5,5
2.0-17.0
48
1.0
0.2 2.4
12.5
5,0-21.0
11.4
5,0-20.0
34
5.5
cien nacido en comparacin con las del adulto'que puede limitar la respuesta a la infeccin bacteriana en el recin nacido. En la
sangre de los lactantes enfermos, que presentan una disminucin en
la produccin endgena de C S F en los cultivos, se observaron cifras
ms reducidas de colonias C F U - G M * . La disregulacin de la granulopoyesis neonatal puede deteriorar la respuesta neonatal a la infeccin' ". La administracin de factor de clulas madre con G-CSF en
ratas recin nacidas reduce la mortalidad debida a la infeccin experimental por estreptococo del grupo B. pudiendo ser til esta aproximacin para las enfermedades en el ser humano'"' .
U
11
Funciones fagocticas
Las infecciones bacterianas constituyen la principal causa de morbilidad y mortalidad en el perodo de recin nacido" . Las infecciones
se deben con frecuencia a microorganismos de baja virulencia en los
nios y adultos normales, incluyendo Siaphylococcus. estreptococos
p-hemolticos del grupo B de Lancefield. Pseudomonas y otros bacilos Gram-negativos. Los mecanismos de defensa celular y la inmunidad humoral del recin nacido se diferencian de los que aparecen posteriormente, y contribuyen indudablemente a la infrecuente
susceptibilidad a la infeccin observada en el perodo neonatal" .
4
1 7
l,s
14
14114
44
46
144
4<
148
La fibronectina media las interacciones ms eficaces entre los fagocitos y los agentes infecciosos. La fibronectina. una glucoprotena
de 450 kD que se encuentra en el plasma y en la matriz intercelular,
promueve la fijacin de los estafilococos a los neutrfilos '' y facilita
la actividad opsonizante de los anticuerpos contra los estreptococos
del grupo B " " . Debido a que ambos tipos de bacterias son patgenos
frecuentes en los neonatos, el dficit de fibronectina observado en los
neonatos puede comprometer an ms la capacidad opsonizante y.
por lo tanto, la actividad bactericida en el neonato.
14
151
CAPTULO 7
La administracin de IgG intravenosa puede ser lil en el tratamiento o en la profilaxis de la infeccin en los lactantes pretrmino
basndose en la disminucin de la transferencia placentaria de anticuerpos maternos y en la restriccin de la sntesis endgena de I g G .
La IgG administrada a los neonatos spticos parece estimular la capacidad opsoni/ante srica y aumentar la cantidad de ncutrfilos circulantes . La IgG aadida prolonga la fagocitosis de los granulocitos en los neonatos prematuros ' , habindose informado que la IgG
intravenosa es eficaz en el tratamiento de los neonatos prematuros infectados, aunque estos informes incluyeron un nmero pequeo de
sujetos
. La eficacia clnica de la profilaxis con IgG contra los patgenos neonatales no est firmemente establecida
. Se pueden
obtener nuevas preparaciones de IgG con niveles consistentes y adecuados de anticuerpos dirigidos contra los patgenos neonatales mediante la seleccin de sueros con niveles elevados de anticuerpos funcionales' , o potcncialmente mediante la adicin de anticuerpos
monoclonales. que pueden mostrar una eficacia mayor.
152
133
15 1
155156
157158
59
Quimiotaxis. La funcin quimiotctica de los leucocitos est disminuida en el neonato, mientras que la movilidad al azar es normal "
"' . El suero neonatal no genera tantos factores quimioicticos como
el adulto, incluso tras la adicin de C3 purificado. El defecto en la
quimiotaxis puede estar relacionado con la disminucin de la deformabilidad de los granulocitos y con la falta de recubrimiento de los
receptores de superficie celular"''. No est claro el papel de las alteraciones observadas en el AMPc y en el potencial de membrana en la
quimiotaxis defectuosa .
16
163
83
Los monocilos del recin nacido muestran una reduccin del nitroa/ul de letrazolio ( N B T ) normal , una citotoxicidad celular dependiente de los anticuerpos normal", y una destruccin in vitro de
S. aureus y E. coii normal' ' . Sin embargo, son ms lentos que los
monocitos de los adultos en la fagocitosis de las esferas de poliestireno . y presentan una produccin de ATP reducida . Adems, la
quimiotaxis para los factores derivados del suero est disminuida,
como tambin lo est la aparicin de monocilos en las ventanas cutneas' . Estos aspectos funcionales pueden contribuir a la susceptibilidad observada en el recin nacido a una gran variedad de agentes
infecciosos.
182
8 1
185
186
87
91
127129
19219
194
16
7 2
17
72
171
7 6| 7 8
l8
PLAQUETAS
Trombopoyesis neonatal
Los recuentos plaquetarios en los lactantes a trmino y pretrmino se
encuentran entre 150-400 x I07litro (I50.000-4()0.()()()/pl). comparables con los valores adultos " ''"'. La trombocitopenia inferiora 100 x
lO'Vlitro (100.000/pl) puede aparecer en los lactantes de alto riesgo
con distres respiratorio o sepsis' , en los lactantes pequeos para la
edad gestacional . y en los recin nacidos con sndromes de trisoma' . Incluso los recin nacidos normales son incapaces de regular
la trombopoyesis y la mielopoyesis de manera totalmente eficaz'"".
Aunque los progenitores megacariocticos encargados (CFU-Meg)
estn elevados en la mdula y en la sangre del cordn del recin nacido, su capacidad para producir una cifra adecuada de plaquetas anle
tensiones graves es menor. La actividad estimulante de la trombopoyesis es menor en el suero del cordn que en el adulto , y los niveles reducidos de G-CSF. GM-CSF. IL-3 e IL-11 pueden desempear
un papel en la disminucin de la respuesta "'. La II.-11 y la IL-3 actan sinrgicamente facilitando las CFL'-Meg del ratn, y actualmente se est investigando el papel de estos factores de crecimiento y de
otros, como el TPO. IL-6 y factor de Steel.
1
97
198
99
201
84
SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAL
Lactantes
(2 das-11 meses)
Linfocitos. totales
47% (39-59)
4.1 x 10 /litro (2,7-5.4)
CD3
64% (58-67)
2.5 x 10 /litro( 1.7-3,6)
CD4
4 1 % (38-50)
2.2x lOVIitro(1.7-2,8)
CD8
21% (18-25)
0.9 x wmro (0,8-1.2)
Cociente CD4/CD8
1,9(1.5-2.9)
NK(CD3-/CD16
11% (8,0-17)
o CD56+
0,5 x 10/litro (0,3-0,7)
CD20
23% (19-31)
0.9 x 10'/litro (0.5-1.5)
Edad entre 7-17 anos, similar a los adultos.
FUENTE Basado en Erkeller-Yuksel. y cots .
9
Nios*
(1-6 aos)
Adultos
(18-70 aos)
46 (38-53)
3,6 (2,9-5,1)
64 (62-69)
2.5(1,8-3,0)
37 (30-40)
1.6(1.0-1.8)
29 (25-32)
0,9 (0,8-1,5)
1,3(1.0-1,6)
11 (8,0-15)
0,4 (0.2-0,6)
16(12-22)
0,4 (0,3-0.5)
32 (28-39)
2.1 (1,6-2,4)
72 (67-76)
1,4(1,1-1,7)
42 (38-46)
0.8 (0.7-1,1)
35 (31-40)
0.7 (0.5-0.9)
1,2(1,0-1,5)
14(10-19)
223
dicionalmente para valorar estos parmetros. Sin embargo, existen dificultades para aplicar la tcnica de medicin del tiempo de hemorragia a los neonatos o lactantes pretrmino. debido a la necesidad de la
oclusin venosa del antebrazo, donde se realiza normalmente la prueba, y a la incisin mnima para evitar la cicatriz. Los tiempos de hemorragia fueron medidos utilizando un dispositivo automtico para
minimizar el traumatismo en los neonatos normales, con oclusin venosa de 20 torr en aqullos con 1.000 a 2.000 g. y de 30 torr en los de
ms de 2.000 g. En 82 observaciones, el 97% de las mediciones estuvieron por debajo de 3.5 min. tiempo sugerido como lmite superior
de la normalidad en estos lactantes . Se ha obtenido un lmite superior similar (200 s) para el tiempo de hemorragia de los lactantes normales utilizando un dispositivo automatizado e incisiones verticales . Generalmente, los recin nacidos presentan tiempos de
hemorragia ms cortos que los nios y adultos, y esto puede reflejar
su bematcrito ms elevado, el aumento de la concentracin del factor de von Willebrand y la mayor proporcin de multmeros de alto
peso molecular del factor de von Willebrand "'. Los nios tienen
tiempos de hemorragia ms prolongados que los adultos o los recin
nacidos ' , y el lmite superior medido con un dispositivo peditrico
automatizado puede ser hasta de 13 min antes de los 10 aos de edad,
en comparacin con el lmite superior de 7 min en los adultos medido con el mismo dispositivo .
204
205
2 17
207
0.3 (0.2-0,4)
13(11-16)
0.3 (0.2-0.4)
2 6
217
21
2<
21
22
L2
Los tiempos de hemorragia en el recin nacido pueden ser prolongados por varias razones, incluyendo la infeccin neonatal y el sndrome de distrs respiratorio, que no producen necesariamente trombocitopenia . El uso de ndometacina para el tratamiento del conducto
arterioso permeable en los lactantes pretermiti ha sido cuestionado,
ya que este agente interfiere con el metabolismo de las prostaglandinas
y con la produccin de tromboxano A,, un iniciador imprtame de la
agregacin plaquetaria. Aunque los tiempos de hemorragia estn prolongados desde los 3.5 min normales hasta aproximadamente 9 min en
los pacientes tratados con indometacina ". sta no ocasion un aumento en la hemorragia periventricular o intraventricular en los lactantes pretrmino tratados por conducto arterioso permeable.
208
21
212
21
221
UNFOPOYESIS NEONATAL
Funciones del linfocito TInmunidad celular
La cifra absoluta de linfocitos en el recin nacido es equivalente a la
de los nios mayores (Tabla 7-4). con valores inferiores en los lactantes prematuros al nacer. Las clulas derivadas del timo (clulas T)
se desarrollan precozmente en la gestacin . En el Tabla 7-4 se
muestran los diferentes subgrupos de linfocitos en el recin nacido '.
La cifra absoluta de los subgrupos de clulas T CD3+ y CD4+ (colaboradoras/inductoras) en la sangre del recin nacido es significativamente mayor que en el adulto ' . Esto se debe al aumento del recuento total de linfocitos en los neonatos (y en los nios mayores) en
comparacin con los adultos . Los porcentajes de los subgrupos linloides principales (CD2. CD3, CD4. CD8. CDI9 CD16) no son notablemente diferentes en los neonatos, nios y adultos cuando se miden
mediante mtodos de cilometra de flujo . Existe una tendencia al
aumento de los linfocitos CD4 y al descenso de los CD8 en los recin
nacidos y en los nios, originando un cociente CD4/CD8 aumenta222
22
1 224
225
226
Tabla 7-5 Valores de referencia para las pruebas de coagulacin en los lactantes pretrmino y a trmino*
Prueba d e
coagulacin
Lactante
pretrmino de
28-31 s e m a n a s
Dia 1
TP (s)
INR
TTPA <s)
TCT
Fibringeno (g/l)
II (U/ml)
V (U/ml)
VII (U/ml)
VIII (U/ml)
FvW(U/ml)
IX (U/ml)
X (U/ml)
XI (U/ml)
XII (U/ml)
PK (U/ml)
HK (U/ml)
Xlll (U/ml)
Xlll (U/ml)
Dial
15,4(14,6-16.9)
108 (80.0-168)
2.56(1,60-5,50)
0.31 (0.19-0,54)
0.65 (0,43-0.80)
0,37 (0.24-0.76)
0.79(0.37-1,26)
1,41 (0,83-2.23)
0,18(0,17-0,20)
0,36 (0,25-0,64)
0,23 (0,11-0,33)
0,25 (0,05-0,35)
0,26 (0,15-0,32)
0.32 (0.19-0,52)
13,0(10.6-16.2)
1,0 (0,61-1,70)
53,6 (27.5-79,4)
24,8(19.2-30,4)
2,43(1.50-3.73)
0,45 (0.20-0.77)
0,88(0,41-1,44)
0,67 (0,21-1,13)
1,11 (0,50-2,13)
1,36(0,78-2,10)
0,35 (0.19-0,65)
0,41 (0,11-0,71)
0,30 (0,08-0,52)
0,38 (0,10-0,66)
0.33 (0.09-0,57)
0,49 (0,09-0.89)
0,70(0,32-1,08)
0,81 (1,25-1,27)
Da 3 0
11.8(10,0-13,6)
0,79 (0.53-1.11)
44,7 (26,9-62,5)
24,4 (18,8-29.9)
2,54 (1,50-4.14)
0,57 (0,36-0.95)
1,02 (0,48-1,56)
0,83 (0,21-1,45)
1,11 (0,50-1,99)
1,36 (0,66-2,16)
0.44 (0.13-0.80)
0.56 (0,20-0,92)
0,43 (0.15-0.71)
0,43(0,11-0.75)
0,59(0,31-0,87)
0,64(0,16-0,89)
0,99 (0,51-1,47)
1,07 (0,57-1,57)
Da 180
12,5(10,0-13,6)
0,91 (0,53-1,48)
37.5 (27,2-53,5)
25,2(18,9-31,5)
2,28(1,50-3,60)
0.87 (0,5-1,23)
1.02(0,58-1,46)
0,99(0,47-1,51)
0,99 (0.50-1,87)
0,98(0,54-1,58)
0,81 (0,50-1.20)
0,77(0,35-1,19)
0,78 (0,46-1,10)
0,85 (0,22-1,42)
0,78 (0,40-1,16)
0,83(0,41-1,25)
1,13(0,65-1.61)
1,15(0,67-1,63)
Lactantes a trmino
Dial
13,0(10,1-15.9)
1,00(0,53-1,62)
42,9 (31,3-54,5)
23,5(19,0-28,3)
2,83(1,67-3,99)
0,48 (0,26-0,70)
0,72 (0,34-1,08)
0,66 (0,28-1,04)
1,00 (0,50-1,78)
1,53(0,50-2,87)
0.53(0.15-0,91)
0,40 (0,12-0,68)
0,38(0,10-0,66)
0,53 (0,13-0,93)
0,37 (0,18-0,69)
0,54 (0,06-1,02)
0,79 (0,27-1,31)
0,76 (0,30-1,22)
Adultos
Da 3 0
Da 180
11,8(10,0-14.3)
0,79(0.53-1.26)
40,4 (32,0-55,2)
24,3 (19,4-29,2)
2,70(1,62-3,78)
0,68 (0,34-1,02)
0,98 (0,62-1,34)
0,90(0,42-1,38)
0.91 (0,50-1,09)
1.28 (0,50-2,46)
0,51 (0,21-0,81)
0,59(0,31-0,87)
0,53 (0,27-0,79)
0,49(0.17-0,81)
0,57 (0,23-0,91)
0.77 (0,33-1,21)
0,93 (0,39-1,47)
1.11 (0.39-1,73)
12,3(10,7-13,9)
0,88 (0,61-1,17)
35,5(28,1-42,9)
25,5(19.8-31.2)
2,51 (1,50-3,87)
0.88 (0.60-1.16)
0.91 (0.55-1.27)
0,87 (0,47-1,27)
0,73 (0,50-1,09)
1,07 (0,50-1,97)
0,86(0,36-1,36)
0,78 (0,38-1,18)
0,8(0,49-1,34)
0,77 (0,39-1,15)
0.86(0,56-1,16)
0,82(0.36-1.28)
1,04 (0,46-1,62)
1,10(0,50-1,70)
12.4 (10,8-13,9)
0,89 (0,64-1,17)
33.5 (26,6-40,3)
25,0(19,7-30,3)
2,78(1,56-4,00)
1,08(0.70-1.46)
1.06(0.62-1,50)
1.05(0.67-1.43)
0,99(0,50-1.49)
0,92(0,50-1,58)
1,09 (0,55-1,63)
1,06 (0,70-1,52)
0,97(0,67-1,27)
1,08 (0,52-1,64)
1,12(0,62-1,62)
0,92(0.50-1.36)
1,05(0.55-1,55)
0,97 (0,57-1,37)
Todos los factores excepto el libringeno se expresan en unidades por mililitro (U/ml), donde el plasma recogido contiene 1,0 U/ml Todos los valores estn expresados como la media de 40 a 77 muestras para
cada poblacin. El intervalo de valores que engloba al 95% de la poblacin se indica entre parntesis.
ABIEVIAIUHAS: TP. tiempo de protrombina; TTPA, tiempo de tromboplaslina parcial activada; TCT. tiempo de coagulacin de la trombina: FvW, lactor de von Willebrand; PK, precalicreina; HK. ciningeno de alto peso
molecular; INR, razn normalizada internacional.
FUENTE Moditicado de Andrew W-" ^. con autorizacin.
1
86
227
HEMATOLOGA GENERAL
SECCIN II
228
2 1 2
2 3 5
12
24
24
2 5
254
2 5 :
2 92511
255
COAGULACIN EN EL NEONATO
222
2 7
Los linfocitos leales sintetizan pocas inmunoglobulinas. presumiblemente debido al ambiente protegido en el tero. Los animales preservados libres de grmenes despus del nacimiento tienen pocas clulas plasmticas y una produccin marcadamente disminuida de
inmunoglobulinas "'. Los niveles de I g G de los laclantes a trmino son
similares a los niveles maternos debido al paso transplacentario . La
I g M . IgD e I g G no atraviesan la placenta " , y los niveles de estas inmunoglobulinas y de la IgA son bajos o indetectablcs al nacer. La lactancia materna proporciona la transferencia de algunos anticuerpos,
particularmente IgA secretora, lisozima y laetoferrina. En el calostro y
en la leche se encuentra un gran nmero de linfocitos y monocitos (10*
clulas/ml) durante los dos primeros meses posparto . Estos pueden
proporcionar proteccin gastrointestinal local frente a la infeccin ', y
existe cierta evidencia sobre la absorcin de inmunoglobulinas y la
transferencia de la sensibilizacin a la tuberculina al laclante.
2
240
no
r e c
2sl
259
1211
242
24
Tabla 7-6
Los factores II (protrombina). V I L IX y X requieren vitamina K para el paso final en su sntesis, la gamma glutamil carboxilacin ". Estos
factores descienden durante los 3 4 primeros das de vida. Este descenso puede aminorarse mediante la administracin de vitamina K .
que previene eficazmente la enfermedad hemorrgica clsica del recin
nacido, de aparicin precoz (primeros das de \ ida). Se han encontrado
molculas inactivas de protrombina en el plasma de algunos recin nacidos, aunque desaparecen tras la administracin de vitamina K * . La
enfermedad hemorrgica de aparicin precoz suele asociarse con la administracin materna de medicaciones como la lenitona (Dilantin) y
la warfarina . que reducen los factores dependientes de la vitamina K.
En raros casos no se encuentra ningn factor contribuyente.
2
2 6 5
2f
267
268
Niveles de
inhibidor
AT (U/ml)
OjM (U/ml)
C1E-INH(U/ml)
a,AT (U/ml)
HCII (U/ml) .
Protena C (U/ml)
Protena S (U/ml)
Da 30
0.38(0.14-0.62)
1.10(0.56-1,82)
0.65(0.31-0,99)
0.90(0,36-1,44)
0.32 (0,10-0,60)
0.28 (0,12-0,44)
0.26(0,14-0.38)
0.59(0.37-0.81)
1,38 (0.72-2.04)
0.74 (0.40-1.24)
0.76(0.38-1.12)
0,43 (0,15-0,71)
0,37 (0,15-0,59)
0,56 (0,22-0.90)
Da 180
0.90 (0.52-1.28)
2,09(1,10-3,21)
1.40(0.96-2.04)
0,82 (0.48-1.16)
0,89 (0,45-1,40)
0,57 (0,31-0.83)
0.82 (0.44-1.20)
Lactantes a trmino
Adultos
Dial
Da 30
Da 180
0.63 (0.39-0.87)
1,39(0.95-1.83)
0,72 (0.36-1.08)
0.93(0,49-1.37)
0,43 (0,10-0.93)
0.35(0.17-0.53)
0.36 (0,12-0.60)
0.78(0.48-1,08)
1.50(1.06-1.94)
0,89(0.47-1.31)
0,62 (0,36-0,88)
0,47 (0,10-0,87)
0,43 (0,21-0,65)
0,63 (0.33-0.93)
1.04 (0.84-1.24)
1,91 (1.49-2.33)
1.41 (0,89-1.93)
0.77 (0.47-1,07)
1,20(0.50-1.90)
0,59(0.37-0.81)
0,87 (0.55-1,19)
1,05(0.79-1.31)
0.86 (0.52-1.20)
1.01 (0,71-1,31)
0,93 (0,55-1.31)
0,96(0.66-1.26)
0.96(0,64-1,28)
0.92 (0,60-1,24)
Todos los valores se expresan en unidades por mililitro (U/ml) donde el plasma recogido contiene 1.0 U/ml Todos los valores estn expresados como la media de 40 a 75 muestras para
cada poblacin El intervalo do valores que engloba ai 95% de la poblacin se indea entre parntesis
ABREVIATURAS: AT. antitrombina: txM. a,-macrogk>bulina. C1E-INH. inhibidor do la C1 esterasa: alAT. al-antitnpsina; HCII. cofaetc II de la heparina.
FUENTE: Modificado de Andrew M * " " con autorizacin
CAPTULO 7
Tabla 7-7
87
Frmaco
Efecto
Aspirina
Certidumbre"
Conocida
Potencial
Cumadina
Hemorragia
Kernicterus
Hemorragia
Diazxido
Dilantin/lenobarbitai
Hemorragia
Hemorragia
Cuestionable
Sospechada
Acido nalidxico
Nitrofurantoina
RifampicinaV
isoniazida
Sulfamidas
Tiazidas
Hiperbilirrubinemia
Hiperbilirrubmemia
Cuestionable
Potencial
Potencial
Hemorragia
Kernicterus
Hemorragia
Sospechada
Conocida
Sospechada
Mecanismo
Bibliografia
210.214,215
293
267,268
283
267
287
291
290.292
289
293
284,285
La certidumbre refleja el nivel de confianza en ios datos, asignados en orden creciente desde potencial a cuestionable, sospechado y conocido.
FUENTE Basado en Miller. y cois'
27
26
271
272
20
273
En la Tabla 7-5 se muestran los valores de los factores de la coagulacin en los lactantes prematuros sanos de 30 a 36 semanas de gestacin.
Se observan descensos ms importantes en los factores IX. XI y X I I . que
tienden a prolongar el tiempo de tromboplastina parcial. Los valores de
los factores de la coagulacin en los lactantes de 28 a 31 semanas de gestacin se muestran tambin en la Tabla 7-5. Todos los factores de la coagulacin son inferiores para las edades gestacionalcs ms bajas.
No existen diferencias significativas en las determinaciones medias del tiempo de protrombina entre los lactantes prematuros de 30 a
36 semanas y los lactantes a trmino que no han recibido vitamina
K . Los lactantes prematuros que han recibido vitamina K presentan
un tiempo de protrombina medio ms prolongado que los lactantes a
trmino tratados de forma similar. En algunos lactantes pequeos no
se produce mejora en el tiempo de protrombina ni en los niveles de
protrombina y de los factores V I I y X tras las administracin intramuscular de vitamina K
\ Estos resultados sugieren un mayor
grado de "inmadurez" heptica en los lactantes pequeos.
27J
2 6 ,2 7
capilar. Los trastornos ms graves, como la hemorragia periventricularintraventricular y la hemorragia pulmonar, probablemente no son secundarios a trastornos de la coagulacin, aunque dichos trastornos pueden incrementar el sangrado ". La hipoxia parece afectar el estado de la
coagulacin de los lactantes de bajo peso al nacer . Muchos lactantes
con tiempos de protrombina marcadamente anormales han sufrido hipoxia durante el parto o poco despus . El colapso cardiovascular observado junto con episodios de parada cardaca o shock profundo puede
producir coagulacin intravascular diseminada y sangrado generalizado.
En muchos lactantes prematuros enfermos, la combinacin de shock,
sepsis, inmadurez heptica, hipoxia y otros factores puede contribuir a
la patognesis de las anomalas de la coagulacin.
27
277
274
2 6
27
2 1
Hemorragia y trombosis
La hemorragia importante aparece con mayor frecuencia en los lactantes de bajo peso al nacer que en los recin nacidos a trmino. El aumento de la fragilidad capilar se encuentra frecuentemente en los lactantes
prematuros en los 2 primeros das de vida, y no se asocia a trombocitopenia '\ La hemorragia bajo el cuero cabelludo o en otras reas superficiales puede deberse a un traumatismo junto al aumento de la fragilidad
2,
SECCIN II
88
HEMATOLOGA GENERAL
2,
289
Bilirrubina/Kernicterus
La nitrofurantona y el cido nalidxico pueden producir una lesin oxidante en la membrana del hemate y en la hemoglobina * - . Si existe
dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa o disminucin del glutatinn
reducido, como sucede en los hemates del recin nacido, estos frmacos pueden inducir potcncialmente hemolisis y elevacin de la hiperbilirnibincmia neonatal. Aunque no se ha documentado este problema
mediante el paso transplaccntario de la nitrofurantona o del cido nalidxico. la hemolisis ha aparecido en los lactantes con dficit de glucosa6-fosfato-deshidrogenasa que adquirieron los frmacos a partir de la leche materna Alternativamente, las sulfamidas pueden ocasionar el
desplazamiento de la bilirrubina ligada a la albmina y aumentar el riesgo de kernicterus . Los salicilatos. fenilbutazona y naproxeno pueden
tener un efecto similar a concentraciones plasmticas muy elevadas .
2
0 291
291
291
291
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Hematologa en el anciano
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ENVEJECIMIENTO Y HEMATOPOYESIS
A lo largo de la embriognesis y de la lactancia precoz casi todas las
clulas del organismo presentan capacidad mittica. Posteriormente,
determinadas clulas del organismo pierden su capacidad de divisin
(p. ej.. tejido nervioso, msculos) . Otras continan dividindose hasla completarse el crecimiento. Por lo tanto, las clulas no suelen dividirse a un ritmo significativo excepto bajo condiciones de estrs, adquiriendo la capacidad de la divisin celular rpida. Se dice que estas
clulas son '"potcncialmente mitticas" o "replicadoras discontinuas."
ejemplificadas por las clulas hepticas y por las clulas de los tbulos renales . L a s clulas de los rganos que requieren autorenovacin
continua, como la mdula sea, los folculos pilosos del cuero cabelludo y la mucosa gastrointestinal, son mitticas de forma constante
durante toda la vida .
1
Los estudios sobre clulas humanas diploides mantenidas en cultivo continuo han conducido a la afirmacin de que existe un lmite para el nmero de divisiones que puede sufrir una clula ''. un estado de
senectud de la replicacin. que puede relacionarse en parte con el acortamiento de los telmeros . Sin embargo, no existe evidencia del agotamiento de las clulas madre de la mdula sea en las edades extremas.
La capacidad proliferativa de las clulas de la mdula sea de los animales y humanos mayores ha sido estudiada mediante una gran variedad de tcnicas, lano in vivo como in vitro*"". L a mayora de los estudios indican que la mdula puede mantener recuentos normales de
clulas sanguneas en los animales m a y o r e s *
aunque la capacidad de reserva puede estar limitada durante los perodos de demanda
exagerada
* - " - - " . Las limitaciones hematopoyticas observadas en los animales mayores podran ser intrnsecas a las clulas madre de la mdula sea o a las clulas del estroma hematopoytico y/o a
su produccin de c i t o c i n a s - ' " \ Las respuestas hematopoyticas a
corto plazo a los factores de crecimiento como el factor estimulante decolonias de granulocitos-monocitos ( G M - C S F ) . la interleucina 3 ( I L 3) y la eritropoyetina ( E P O ) se mantienen adecuadamente en los sujetos mayores '"*', aunque existe un descenso en la respuesta de las clulas multipotenciales (CD34+) al factor estimulante de colonias de
granulocitos ( G - C S F ) en los cultivos en los pacientes mayores, y la
movilizacin de los neutrfilos por el G - C S F in vivo est disminuida '". No existe evidencia, sin embargo, de que los efectos de la edad
en la capacidad proliferativa de la mdula, o finalmente, en los niveles
de las clulas sanguneas en estado estable, sean clnicamente significativos en los diferentes intervalos de la vida " *.
J
2 7
S B U ,
1U4,,5J
J9
l7
28
,2
40
12,14
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en esle captulo son: BPG. difosfugliecraRK KPO. erilropoyclina: G-CSF, factor estimulante de las colonias de granulocitos:
GM-CSF. factor estimulante de las colonias de granulocitos-monocitos: IL, tnterlcucina; C'HCM, concentracin de hemoglobina corpuscular media: VCM. volumen corpuscular medio: SEKR. Resultados Finales de Vigilancia Epidemiolgica del Instituto
Nacional del Cncer.
93
I
45
94
SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAI
puede estar relacionada con el ndice proliferativo relativo en el momento del estudio - .
57
59
17
4 1
ERITROCITOS
Nivel de hemoglobina
ESTUDIOS CR0M0SMIC0S
Se han identificado tres cambios citogenticos principales en las clulas hematopoyticas en relacin con el envejecimiento humano:
prdida de cromosomas, aumento de la formacin de microncleos
y acortamiento de los telmeros. Existe un aumento exponencial
durante el envejecimiento en la proporcin de mujeres adultas cuyos linfocitos sanguneos estimulados con fitohemaglutinina muestran aneuploida del cromosoma X como consecuencia de la prdida de dicho cromosoma. Por lo tanto, la proporcin de mujeres con
aneuploida del cromosoma X se eleva desde aproximadamente el
1% de las mujeres menores de 25 aos basta el 15% de las mujeres
mayores de 45 aos "". Esta alteracin no es evidente, sin embargo, en las clulas eritroides o granulocticas medulares. La prdida
del cromosoma Y tambin aumenta con la edad, constituyendo una
caracterstica de las clulas hematopoyticas medulares. La prdida
del cromosoma Y es muy infrecuente por debajo de los 50 aos de
edad, pero aparece en aproximadamente el 10% de los varones
despus de dicha edad, con una frecuencia continuamente creciente
cada dcada entre los 50 y los 90 aos de edad . La prdida del cromosoma Y en los varones con hemopatas clnales aparece con una
frecuencia esperada en los varones no afectados de la misma edad,
constituyendo por lo tanto un fenmeno relacionado con el envejecimiento, en lugar de ser neoplsico. La frecuencia de la prdida de
autosomas aumenta con la edad. Los cromosomas ms pequeos se
pierden con mayor frecuencia que los de mayor tamao". El aumento en las aberraciones cromosmicas estables, incluyendo inserciones, translocaciones y fragmentos cromosmicos dicntricos
y acntricos. es evidente con el envejecimiento ' . Al estudiar los
linfocitos sanguneos aparece un aumento en las mutaciones somticas con la edad, aunque esto puede reflejar la acumulacin en la
frecuencia de mutacin debida al tiempo en lugar de un aumento
dependiente de la edad .
5
57
5 54
55
El aumento de los microncleos es evidente en los linfocitos sanguneos de los individuos mayores en comparacin con los ms jvenes . En las mujeres este fenmeno se correlaciona directamente con
la aneuploida del cromosoma X. ya que la hibridacin in siiu fluorescente muestra las porciones perdidas del cromosoma X dentro de
los microncleos ' .
Los extremos de los cromosomas contienen telmeros formados
por protenas especficas y secuencias de ADN repetidas en fila que
tienen la estructura bsica TTAGGG. Los telmeros se acortan durante el "envejecimiento" de las clulas en los cultivos y en las clulas humanas (y de otras especies) a medida que aumenta su edad. El
envejecimiento de los tejidos hematopoytieos es complejo debido al
reposo prolongado potencial \ a la capacidad de autorrenovacin celas clulas madre, mientras que las clulas que derivan de ellas mueren y son sustituidas en perodos relativamente cortos de tiempo. La
longitud de los telomeres ha sido examinada en los leucocitos sanguneos. El acortamiento de la longitud de los telmeros con la edad
del husped parece, aunque de una forma compleja, no lineal, que
54
51 56
65 7
71
64 t g l
74
75
76
78
97 1
Concentracin eritrocitaria
de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG)
Se ha documentado un descenso del nivel de 2.3-difosfoglicerato eritrocitario con la edad desde un valor medio de 14.9 pmol/g de hemoglobina entre los 18 y los 24 aos de edad hasta 13.9 pmol/g de
hemoglobina entre los 75 y los 84 aos de edad . Esta disminucin
es estadsticamente significativa. Podra explicar el ligero incremento
en la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno, aunque su importancia fisiolgica es dudosa.
818:
CAPTULO 8
HEMATOLOGA EN EL ANCIANO
Fragilidad osmtica
La fragilidad osmlica critrocilaria se encuentra aumentada en los individuos mayores en comparacin a los sujetos mas jvenes"'". Este
fenmeno se asocia con un aumento del volumen corpuscular medio
(VCM) y con una disminucin de la concentracin de hemoglobina
corpuscular media (CHCM) en los hemates de las personas mayores".
NIVELES DEL HIERRO SRICO. DE LA CAPACIDAD DE UNIN
DEL HIERRO Y DE LA FERRITINA
En los individuos de ambos sexos con niveles normales de hemoglobina, v presumiblemente con depsitos de hierro normales, el nivel srico de hierro desciende despus de los 20 o los 30 aos de edad " ".
En un estudio los valores disminuyeron desde un promedio de aproximadamente 130 pg/dl (28 pmol/litro) en los varones y de 116 pg/dl
(21 pmol/litro) en las mujeres, hasta una media de aproximadamente
75 pg/dl (13 pmol/litro) en los varones y 66 pg/dl (12 mmol/litro) en
las mujeres entre los 71 y los 80 aos de edad* . En el 40% de los
varones y mujeres mayores de 50 aos se encontraron niveles de
50 pg/dl (9 pmol/litro) o inferiores**. La capacidad de unin del hierro tambin desciende en el anciano ""- .
Los niveles sricos de ferritina se elevan desde una media de
25 pg/litro hasta 94 pg/litro en los varones en la tercera dcada de la
vida y posteriormente hasta una media de 124 pg/litro a partir de los
45 aos de edad"". Los niveles de ferritina en las mujeres permanecen
bajos hasta la edad media de la \ ida. \ posteriormente aumentan desde un promedio de 25 pg/litro hasta 89 pg/litro en las mujeres posmenopusicas* . Los niveles sricos de ferritina parecen reflejar los
depsitos de hierro en el anciano .
7
95
bitualmente niveles elevados de cido metilmalnico y de homocistena. que disminuirn hasta la normalidad tras la sustitucin con vitamina B,, (vase el Cap. 25).
Tanto los niveles sricos "" de folato como los del hemate "
estaban por debajo del lmite inferior normal habitual (3 pg/1) en una
pequea proporcin (del 3'/r al 7%) de los varones y mujeres mayores
de 65 aos de edad. En un grupo de individuos en la octava dcada de
la vida se encontraron valores medios bajos de los niveles plasmticos
de folato en comparacin con los sujetos jvenes"". De forma similar,
tambin se encontraron niveles inferiores, no obstante, en personas jvenes clnicamente normales y que aparentemente seguan una dieta
normal"""-, creando incertidumbre respecto al nivel "normal" de folato srico y haciendo difcil la interpretacin de estos resultados.
Ninguno de los pacientes con niveles sricos bajos de folato estaba
anmico, siendo incierta la importancia de estos hallazgos.
66
1117
67
u m a r
88
73,110
LEUCOCITOS
Recuento leucocitario total y diferencial
121
Los niveles sricos de eritropoyetina en el anciano sin anemia parecen ser iguales a los que aparecen en personas ms jvenes . aunque se encontraron niveles elevados en un estudio" y niveles inferiores en otro . Generalmente, los niveles sricos de eritropoyetina
estn inversamente relacionados con los de hemoglobina' . sugiriendo que la respuesta de la eritropoyetina en el anciano es similar a
la que aparece en los individuos ms jvenes. El pico y el valle de la
variacin diurna en los niveles de eritropoyetina son iguales en los
individuos jvenes y mayores ".
919i
95
2212
1241
91 9
La ciencia mdica estima que el recuento leucocitario no se eleva tanto en respuesta a la infeccin en los individuos ancianos como en los
jvenes, y que a menudo la principal manifestacin de la respuesta
leucocitaria es el aumento del nmero de formas en banda en un recuento leucocitario normal'-'" . Sin embargo, en dos series de casos
de apendicitis aguda y en una de neumona, la leucocitosis en los pacientes mayores de 60 aos fue igual a la encontrada en pacientes ms
jvenes " . El recuento leucocitario y la proporcin de neutrfilos
se elevan mucho menos en respuesta al pirgeno bacteriano en los individuos mayores de 70 aos que en los adultos jvenes '. De forma
similar, la leucocitosis neutroflica que aparece 5 h despus de la administracin oral de 40 mg de prednisolona disminuye en los pacientes mayores de 55 aos ' . Estas observaciones sugieren una disminucin en la reserva medular de granulocitos en el anciano y/o un
descenso en la liberacin de los factores de crecimiento hematopoyticos ". La disminucin de la respuesta de los individuos mayores a la
liberacin de neutrfilos por la mdula sea inducida por el factor estimulante de colonias de granulocitos apoya estas suposiciones " . La
funcin leucocitaria y la capacidad opsonizantc del suero estn bien
conservadas en los individuos ancianos" " , aunque se han documentado defectos en la capacidad fagoctica" " y disminucin de las
respuestas a los pptidos quimiotclicos"*'"' y al estrs oxidativo .
Los defectos en la funcin de los neutrfilos en los ancianos pueden
ser secundarios a sustancias inhibidoras detectadas en el plasma '. La
funcin csplnica puede estar deteriorada en el anciano, como se evidencia por el aumento en el porcentaje de hemates nucleados en la
sangre .
;>
En un nmero significativo de individuos mayores sin hallazgos clnicos de dficit de vitamina B (es decir, anemia o un trastorno neurologa)) se encuentran niveles sricos bajos de vitamina B,, * "' . Se
trata de determinaciones de cribado muy incspeclieas. La absorcin
de la vitamina B, pura ("prueba de Schilling") es normal en los indi\ idtios mayores", pero la absorcin de la v lamina H ligada a protenas puede estar reducida"" en estos pacientes y tambin en los adultos
aparentemente sanos de aproximadamente 55 aos de edad . La reexaminacin de esta cuestin, sin embargo, mostr una absorcin normal de la cobalamina libre y ligada a protenas en los sujetos mayores " .Por otro lado, los pacientes con anemia perniciosa no tratados
pueden presentar solamente una reduccin moderada del nivel srico
de vitamina B,. sin mostrar anemia ni macrocitosis" . Estos datos requieren la evaluacin cuidadosa de las disminuciones del nivel srico
de vitamina B , ,
S e ha realizado el seguimiento de algunos individuos con niveles sricos bajos de vitamina B durante un perodo de
4 aos sin observarse el desarrollo de anemia ni de otros signos de dficit de vitamina B "". El anlisis del cido metilmalnico srico y
urinario y de la homocistena srica puede ser til en la valoracin de
estos pacientes. Los pacientes con descensos melablicamente significativos en la concentracin plasmtica de vitamina B mostrarn hai ;
47
104
16
1 0 6
l;
l2
i ;
02
129
1 2
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140
14
142
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SECCIN II
HEMATOLOGA GENERAL
0-4
5-9
10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 +85
Edad (aos)
Figura 8-1. E n el eje de a b s c i s a s s e r e p r e s e n t a la edad en i n t e r v a l o s de 5 a o s . E n el eje de ordenadas s e r e p r e s e n t a la incidencia del mieloma. linfoma y leucemia
por cada 100.000 n o r t e a m e r i c a n o s . S e han agregado l o s ndices para cada una de l a s cuatro leucemias principales y l o s diferentes s u b t i p o s de linfoma. E l i n c r e m e n to e n t r e l o s 0 y l o s 4 a o s entre l a s l e u c e m i a s refleja un pico modal en la leucemia linfoctica aguda para dicha edad. E s t o s d a t o s s e han obtenido del P r o g r a m a de
R e s u l t a d o s F i n a l e s de Vigilancia E p i d e m i o l g i c a del I n s t i t u t o Nacional del Cncer ( S E E R ) .
RESPUESTAS INMUNITARIAS
F.xiste la incuestionable evidencia experimental de que la disminucin de la funcin inmunitaria mediada por los linfocitos constituye
el cambio ms significativo que aparece con el envejecimiento* . La
involucin del timo se produce despus de la pubertad, y la atrofia total del timo al final de la edad media de la vida. Con estos cambios,
desaparece el desarrollo de los linfocitos T mediado por el timo. J los
individuos mayores dependen de su reserva existente de linfocitos T
para mediar las respuestas inmunitarias dependientes de la clula T '
10
3J
I20.IJJ.I44
macin de anticuerpos de baja afinidad y de autoanticuerpos antiidiotipo'". Aunque con variaciones entre los diferentes estudios, se
han encontrado concentraciones sanguneas disminuidas de linfocitos B totales "- , linfocitos T totales
y del subgrupo de los linfocitos T
- en los individuos mayores. La cifra de clulas natural killerest aumentada, pero su funcin est alterada
" - .
Como era de esperar, las reacciones de hipersensibilidad retardada
estn reducidas en el anciano"""' . Estos dficit inmunolgicos se
correlacionan con la mortalidad global en los individuos mayores
de 60 aos .
6
68155
154
68154
156
68 1 5 4
201
162
Las concentraciones sricas de las inmunoglobulinas M y G no varan significativamente en los sujetos mayores. Los niveles sricos de
IgA se elevan con la edad"''. En las personas mayores se produce un
aumento en la frecuencia de autoanticuerpos (p. ej.. factor reumatoide
a n t i - I g G ) " " ' " . Las inmunoglobulinas plasmticas monoclonales
(gammapata monoclonal esencial) aparecen con una frecuencia creciente con la edad, alcanzando el 3% en las personas mayores de 70
aos y aproximadamente el 6% entre los 80 y los 89 aos de edad "'
(vase el Cap. 105).
l6J
164
1 1
1501
151
s e
PLAQUETAS
1
168 l 7 J
CAPTULO 8
HEMATOLOGA EN EL ANCIANO
5 1 7 9
1 7 51 7 6, 8
175
761 7 8
1 7 5 176
5181
187
2,1
19
951
98
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CAPTULO 8
104.
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TOO
169.
170.
171.
172.
173.
174.
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178.
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181.
182.
183.
SECCIN II
HEMATOLOGIA
GENERAL
S E C C I N
I I I
nismo adulto completo est codificada en el ADN de una tnica clula, el cigoto. Esta informacin, conocida como genoma incluye los
datos necesarios para la sntesis de todas las enzimas, las protenas
plasmticas incluyendo los factores de la coagulacin, las protenas
de membrana incluyendo los receptores y todas las protenas del citoesqueleto. Las unidades de informacin en las que se organiza el
genoma son los genes. Algunos de estos genes dirigen la formacin
de A R N ribosmico y de protenas que regulan la funcin de los genes. Los restantes codifican protenas involucradas en la estructura y
funcin del organismo. Las enfermedades genticas son el resultado
de cambios o mutaciones en estos genes.
MODO DE HERENCIA
La herencia de cada enfermedad gentica sigue un patrn caracterstico. El concepto de herencia dominante y recesiva es uno de los ms
profundamente integrados en nuestro pensamiento gentico. Ha desempeado durante mucho tiempo un papel importante en la introduccin de cada estudiante de biologa en la gentica y se emplea extensamente en la clasificacin de las enfermedades genticas. Una
enfermedad dominante es la que se expresa cuando el paciente tiene
una sola copia del gen mutado. p. ej. en estado heterocigoto. Por otro
lado, una enfermedad recesiva se expresa solamente cuando ambas
copias del gen son anormales. Si la mutacin en ambos alelos es la
misma, como en el caso de enfermedades muy frecuentes, y con otras
enfermedades menos frecuentes cuando los padres son parientes, entonces se dice que el paciente es homocigoto. Si se han heredado dos
alelos diferentes alterados, entonces al paciente se le denomina heterocigoto compuesto (o menos correctamente, heterocigoto mixto o
doble). Con frecuencia se dice que los genes son dominantes o recesivos. Esto es incorrecto. Es la enfermedad, o el fenotipo, los que son
dominantes o recesivos. El gen de la drepanocitosis se expresa en heterocigotos. por lo que el portador presenta el rasgo drepanoctico.
Por lo tanto, el rasgo drepanoctico es dominante, pero la drepanocitosis. que aparece en el homocigoto es recesiva. Por definicin, el fenotipo heterocigoto de una enfermedad recesiva no se diferencia del
estado homocigoto normal, pero puede ser normalmente identificado
por mtodos bioqumicos.
l.os ucri'mimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: BAC. cromosoma
bacteriano artificia!; 0-6-1*1). glucosa-6-fosfato-deshidrogcnasa: PAC. cromosoma artificial derivado de Pl; PCR. reaccin en cadena de la pnlimcrasa: poliA). cido pclirriboadcnlico: RFLP. polimorfismos de longitud en los fragmentos de restriccin:
RT. transcripcin inversa: YAC. cromosoma artificial de levadura.
103
104
SECCIN III
Con el desarrollo de la tecnologa basada en el A D N ha sido posible utilizar genes ligados al cromosoma X como marcador clonal
incluso cuando no hay una produccin de protena diferente desde los
dos alelos. Un patrn diferente de meiiLicin de citidinas diferencia
la forma activa del cromosoma X de la inactiva". Esto, junto con la
existencia de endonucleasas de restriccin que distinguen las citidinas mediadas de las que no lo estn ha hecho posible utili/ar los polimorfismos de longitud en los fragmentos de restriccin para determinar el origen clonal de las neoplasias "". incluso cuando no se
dispone de polimorfismos para la enzima ligada al X. La existencia
de polimorfismos implicados en la regin codificante de los genes
tambin hace posible la deteccin de clones por transcripcin inversa
1
HERENCIA MIT0C0NDRIAL
17
HISTORIA FAMILIAR
VULO
lo de Barr. El cromosoma X activo permanece asi no solo durante toda la vida de esa
La ausencia de historia familiar no descarta la base gentica de
clula .sino tambin durante toda la vida de sus descendientes. Un tumor con un origen clonal estar totalmente formado por clulas en las que tanto el cromosoma X" o una enfermedad. En algunos casos la enfermedad puede ser tan leve
el X' estn activos. Un tumor con un origen multicntrico puede contener tanto clu- en otros miembros de la familia que no se detecta. Siempre que sea
las X como X.
posible, el mdico debe examinar a los miembros de la familia y no
CAPTULO 9
LIGAMIENTO
1 0 5
se produce durante la meiosis. Durante la formacin de las clulas germinales los pares de cromosomas homlogos se colocan al lado y con
frecuencia intercambian material cromosmico. Por lo tanto, dos genes que estaban al principio en el mismo cromosoma X se pueden situar en cromosomas separados tras la formacin de las clulas germinales (Fig. 9-2). La probabilidad de que sean separados durante la
meiosis depende de la distancia entre uno y otro en el cromosoma que
es expresada en morgans. La centsima parte de un moigan. un centimorgan. representa la distancia gentica que da un uno por ciento de
probabilidad por generacin de un sobrecruzamiento entre dos genes.
Una regla general es que esto corresponde con una distancia fsica de
1.000.000 pares de bases, pero la distancia fsica actual representada
por un centimorgan vara mucho de una localizacin a otra en el genoma: la tendencia al sobrecruzamiento vara dependiendo del lugar
de modo importante. No es infrecuente que genes situados en el mismo cromosoma estn tan alejados que la probabilidad de encontrarlos
en clulas germinales separadas es tanta como si estuvieran en cromosomas separados. Por esta razn, los genes de un mismo cromosoma
pueden estar ligados pero tambin pueden no estarlo; en el ltimo caso se les llama sintnicos. Los genes de la glucosa-6PD y la hemofilia
A estn en el cromosoma X. a distancia estimada de 0.04 morgans. o
4 cenlimorgans-'". Por lo tanto, si los dos genes mutados estn en el
mismo cromosoma X de una mujer, existe un cuatro por ciento de probabilidades de que estn en gametos separados. Los genes para G6-PD
y el grupo sanguneo Xg estn situados tambin en el cromosoma X.
pero aparentemente no van unidos .
21
106
SECCIN III
tes se correlacionan con la secuencia de aminocidos de la protena cuya sntesis determina un gen. pero estos tramos estn separados por secuencias intermedias, o intrones. que no codifican para la secuencia de
aminocidos de la protena (vase la Fig. 47-2). Adems, el ADN no
rene los aminocidos para formar protenas. Esto se realiza mediante
un proceso en el que interviene otro polinucletido. el cido ribonucleico (ARN). Existen dos diferencias entre ADN y A R N . La primera
es que los nucletidos contienen ribosa en lugar de deso.xirribosa. En
segundo lugar, en el A R N la uridina (U) sustituye a la timidina (T) del
ADN. El cido ribonucleico mensajero (ARNm) se sintetiza a partir de
una secuencia base determinada por el ADN nuclear, que sirve como
molde en el proceso de copia que se denomina transcripcin.
EXPRESIN GNICA
TRANSCRIPCIN
2 1
TRADUCCIN
22 2
P R O C E S A M I E N T O DEL ARN
Ya que el codon de iniciacin AUG codifica una metionina. el extremo amino de la protena traducida es siempre una metionina. pero
hubitualmente es eliminada durante el procesamiento. La modificacin de una protena incluye cambios como la eliminacin de una secuencia que dirige la protena a la membrana, la adicin de azcares
a las glucoprotenas. la adicin de cidos grasos y la formacin de enlances sulfhidrilo internos.
P R O C E S O S DE REGULACIN NORMALES
Muchos genes estn altamente especializados en su funcin. La hemoglobina se produce solamente en los precursores eritroides. el cristalino solo por el ojo y las inmunoglobulinas por las clulas linfoides.
Esos genes estn silentes en otros tipos de clulas. Por otro lado, los
llamados genes lumsekeeping dan lugar a sus productos en todas las
clulas. Los ltimos incluyen las enzimas de los procesos metablicos bsicos que proporcionan energa a todas las clulas como hexosa-quinasa. fosfogliccrato-quinasa y G-6-PD. o aquellos que producen estructuras proteicas bsicas.
Existe claramente en lodos los organismos un elaborado sistema
que se encarga de la regulacin de la produccin proteica y este sistema se est solamente empezando a comprender. La regulacin de la
transcripcin determina si una protena se sintetizar ''. Los promotores y potenciadores son activados por los factores de transcripcin fabricados por la clula. Estos factores, en cambio, pueden ser activados o inactivados por fosforilacin o por otros mecanismos. No se
conoce muy bien cmo actan los potenciadores a distancia para aumentar la actividad de los promotores. La regin de control de los genes de la globina est sirviendo como paradigma para entender las
posibles interacciones entre los factores de transcripcin, potenciadores y promotores. La regulacin tambin ocurre a nivel de la traduccin. El ARNm de la ferritina contiene un elemento sensible al
2
CAPTULO 9
107
Figura 9-3. Elongacin de un pohpptido mediante un ribosoma a partir del ARNm. Cada aminocido (aa) se aade al anterior mediante la accin coordinada de los factores de elongacin (EF). De Merrick . con permiso.
28
hierro que une una prolena reguladora de S7 kDa en ausencia de hierro, lo que interrumpe la traduccin"'. El mismo tipo de sitio de unin
en la regin 3' no traducida del ARNm del receptor de la transfernna
permite la unin de la protena en ausencia de hierro" . De igual forma, una regin rica en UA en el extremo 3' del gen del factor de necrosis tumoral inhibe la traduccin de ese A R N m " . Parece incluso
que la estabilidad del propio ARNm est regulada por nucleasas' ".
1
i ;
El descubrimiento de la actividad en/imtica de determinados tipos de ARN representa un gran avance en la comprensin de cmo se
pudo originar la vida en la tierra. La rotura del ARN en secuencias
definidas, al igual que las endonucleasas de restriccin rompen el
ADN. es una de las funciones enzimticas conocidas del A R N . y esta
funcin proporciona un recurso por el que la expresin de un gen
puede ser interrumpida en sistemas experimentales. Este enfoque tibozima se ha usado, por ejemplo, para evitar la replicacin del virus
SECCIN III
1 0 8
CLONACIN
DEADN
Los anticuerpos contra el producto del gen tambin se puede utilizar como sonda utilizando un "vector de expresin" en el que el promotor se sita por delante del A D N clonado. Cuando el fragmento est bien orientado y los tripletos se leen correctamente se puede
producir suficiente producto gnico que permita la deteccin inmunolgica. Las colonias (o. en el caso de bacterifagos, las placas) que
reaccionan con la sonda se recogen y se vuelven a cultivar a una densidad menor hasta que se aisla una sola colonia o placa reactiva.
51
Eco R I
5 . . . TA C T G'AATTC A C G . . . 3
3' . . . A T G A C T T A A G T G C . . . 5'
R E A C C I N E N C A D E N A D E L A P0LIMERASA
Cuando parte de la secuencia es conocida, la amplificacin de una parte del genoma se puede conseguir utilizando la reaccin en cadena de
la polimerasa. una tcnica mucho ms sencilla que la clonacin. Por
Figura 9-4. Representacin esquemtica de Eco R1 rompiendo su secuencia de reconocimiento, indicada en el rectngulo. Si esta endonucleasa de restriccin encuentra la secuencia palindrmica GAATTC. rompe el ADN en los lugares sealados por
las Hechas.
CAPTULO 9
Pr
1 0 9
TGGGCATTAAAGGGACAGAGTCA
54
Las deleciones de material cromosmico. como ocurre en la a-talasemia. tambin producen cambios en el tamao de los fragmentos.
Pueden aparecer fragmentos ms grandes si el fragmento dclecionado
contiene un lugar de restriccin, o fragmentos menores si no lo contienen. Si el rea cubierta por la sonda est delecionada completamente,
como ocurre en el hydrops fetalis. no se ver ninguna banda. Incluso
cuando la lesin que produce la enfermedad no afecta directamente a un
lugar de restriccin, los R L F P pueden tener valor para detectar la enfermedad en virtud del ligamiento del lugar de restriccin con un gen causante de una enfermedad. Los sitios de restriccin mltiples cerca del
gen de inters producen haplotipos que pueden identificar de modo inequvoco un cromosoma. Esos haplotipos han sido particularmente tiles
en el diagnstico prenatal de las talasemias (vase el Cap. 46).
SECUENCIACIN
55
La tcnica de terminacin de cadena se usa frecuentemente para determinar la secuencia de A D N . Se basa en la sntesis de una hebra
marcada de A D N , usando como molde el A D N que se va a secuenciar.
La mezcla de nucletidos usada contiene, adems de desoxinucletidos nativos, un anlogo de nuclctido que produce la finalizacin de
la cadena cuando se incorpora. Los nucletidos normales estn presentes en exceso, y por tanto, la terminacin de la cadena se produce
solo de forma espordica, pero siempre cuando el anlogo es incorporado. Se utilizan cuatro mezclas diferentes de incubacin, cada una
con un anlogo de uno de los cuatro nucletidos. La electroforesis en
gol de los productos marcados da lugar a una escalera de polinuclctidos. El tamao de cada fragmento depende del lugar donde existe un
nucletido correspondiente al anlogo de finalizacin de cadena en la
mezcla ( F i g . 9-5). La secuenciacin ahora se puede realizar de una
forma rpida y correcta mediante mtodos automticos .
56
Figura 9-5. Imagen de un gel utilizado para determinar la secuencia del gen de la glucocerebrosidasa poref mtodo de terminacin de cadena. Se emplean cuatro mezclas de reaccin. Cada mezcla contiene un primer polinucletido (Pr). que tiene una
secuencia complementaria al inicio de la cadena que se va a secuenciar, y los cuatro
deoxinucletidos trifosfato normales marcados con P . La mezcla "G" tambin contiene dideoxiguanosina trifosfato que acta como finalizador de cadena cuando se alcanza una guanina. La mezcla "A" contiene el finalizador de cadena adenina. y asi sucesivamente. Cada mezcla se coloca en una ranura: la mezcla "G" en G y asi
sucesivamente. Mediante la electroforesis, el gel separa los polinucletidos por tamao. De este modo, las posiciones a las que migran los polinucletidos en el gel corresponden a los lugares en el que los nucletidos indicados se aaden al final de la
cadena de ADN segn se va sintetizando. Despus se puede deducir la secuencia del
ADN. La secuencia aparente de alguna de las bandas se muestra a la izquierda.
3?
2<J
molde en el que existe un nuclctido terminal discordante" . Tambin es muy til la hibridacin de sondas de oligonuclctidos marcados de una secuencia definida con un A D N diana amplificado, pero
no con un A D N diana que incluya un solo cambio de nucletido. este
mtodo se conoce como hibridacin de ol'tgonucletidos alelo-espe65 66
cficos (ASOm - . Las sondas que contienen aproximadamente 17
nucletidos encajan tanto en la secuencia normal como en la mutada
y se hibridan con el A D N amplificado por P C R . Una nica diferencia
en un oligonucletido de este tamao produce un cambio suficiente
en la temperatura de fusin (la temperatura a la que las dos hebras de
A D N se separan) que permite distinguir las dos secuencias.
Otras tcnicas han demostrado su utilidad cuando la mutacin no
se conoce. El anlisis de la conformacin de los polimorfismos de cadena nica ( S S C P ) ofrece la ventaja de que la sustitucin de una sola
base generalmente modificar la conformacin de la cadena de A D N
y cambiar su migracin en un gel cuando es sometida a una electroforesis. Esta tcnica es especialmente poderosa, poniendo de manifiesto la mayora de mutaciones en segmentos de A D N de entre 200 y
400 bases de longitud" - . Los cambios de una sola base se pueden
detectar mediante la hibridacin de A R N m de una secuencia conocida con A D N y la rotura de los dplex con tibonucleasa '". o midiendo
la desnaturalizacin de la doble cadena de A D N incompatible (heterodplexl en un gradiente .
7
68
70
no
SECCIN
DUPLICACIN GENICA
III sobrecruzamiento durante la mciosis se produce generalmente con
una gran precisin. Los pares de genes homlogos e incluso los genes
que se situaban juntos en el mismo cromosoma antes de la meiosis
pueden estar en distintos cromosomas tras ella, pero cada cromosoma
sigue conteniendo una dotacin completa de genes (vase la Fig. 9-2).
Sin embargo, de forma ocasional, se puede producir un error y el apareamiento durante la meiosis no es perfecto. Bajo estas circunstancias
-sobrecruzamiento desigual (vase la Fig. 46-10)- uno de los cromosomas hermanos contiene un gen duplicado, mientras que en el otro se
produce la delccin de un gen.
Una vez que la duplicacin se ha producido, pueden producirse
ms duplicaciones fcilmente debido al emparejamiento del primer
gen duplicado en un cromosoma con el segundo gen en el otro, dando lugar a un cromosoma con un gen triplicado y a uno con un nico
gen. La duplicacin, probablemente ha desempeado un importante
papel en el curso de la evolucin , ya que la presencia de dos genes
con la misma funcin permite que ocurran mutaciones en un solo
gen sin perder totalmente la funcin original, que permanece an en
el duplicado. En hematologa abundan los ejemplos del resultado de
la duplicacin gnica. especialmente en relacin con las cadenas de
globina. Los loci de las cadenas a estn duplicados y existen tambin
dos copias casi idnticas del locus de la cadena y (vase el Cap. 46).
Incluso, la gran similitud en la secuencia de aminocidos y el hecho
de que estn fuertemente ligados indica que los loci p, fy O son el
resultado de la duplicacin de un gen ancestral nico. El proceso de
sobrecruzamiento desigual no ocurre solamente entre genes, sino
tambin en el interior de un gen. Cuando esto ocurre, una parte de la
secuencia de aminocidos de una protena est representada dos v e ces en un cromosoma y est ausente en el otro. L a s hemoglobinas
l.epore. que dan lugar a un cuadro clnico de talasemia. son un ejemplo de este tipo de sobrecruzamiento desigual (vase la Fig. 46-6).
Estas hemoglobinas anormales presentan la secuencia de aminocidos de la cadena 5 en el extremo aminoterminal y la secuencia de la
cadena [3 en situacin carboxiterminal. Tambin se ha descrito la hemoglobina anti-Lepore (vase el Cap. 46). Se ha descrito que la mutacin del gen de la glucocerebrosidasa que produce la enfermedad
de Gaucher es el resultado de un sobrecruzamiento entre el gen activo y un pseudogen .
73
74
PSEUDOGENES
Los pseudogenes son secuencias de A D N que se parecen a los genes
funcionales correspondientes, pero que no dan lugar a ningn producto gnico. Existen pseudogenes. por ejemplo, para la cadena p
de globina. factor von Willebrand. ferritina y glucocerebrosidasa.
Estos pseudogenes aparentemente surgen a partir de la duplicacin gnica y simulan al gen verdadero incluso en la presencia de
intrones. Pueden haber surgido durante la evolucin como resultado de la transcripcin inversa de un A R N m procesado por una
transcriptas^ inversa retroviral. Al contrario que los genes que surgen por la duplicacin en tndem como resultado de un sobrecruzamiento desigual, estos pseudogenes se pueden encontrar en
cualquier lugar del genoma. Por ejemplo, el gen de la glulalion-Stransferasa est situado en el cromosoma 11 y el pseudogen en el
cromosoma 1 2 .
75
if
TIPOS DE MUTACIONES
Las mutaciones se pueden producir en genes estructurales (la parte
del A D N que codifica la secuencia de aminocidos de una protena),
en las porciones reguladoras no bien conocidas que determinan si un
gen estar disponible para la transcripcin o no. en los intrones o regiones del A D N situadas entre los genes que no tienen una funcin
conocida. Como se muestra en la Tabla 9 - 1 . las enfermedades hematolgicas proporcionan ejemplos de cada uno de los mecanismos conocidos de produccin de mutaciones.
Un cambio de un nucletido por otro sin que cambie el nmero de
nucletidos en la secuencia se llama mutacin puntual. Otros tipos de
mutaciones son las delcciones e inserciones (ej. duplicacin de tramos de A D N en un gen). Las mutaciones no se producen al azar. Los
cambios en el dinucletido C p G a T p G son especialmente frecuentes
porque las citidinas del A D N seguidas de guanina son fcilmente mediadas y la metilcitosina formada es susceptible de ser oxidada a timina. Por tanto, en la hemofilia A ' y en el dficit de G - 6 - P D " se encuentra una proporcin muy alta de mutaciones puntuales en los
dinucletidos C p G . Las deleciones o duplicaciones de porciones de
genes tienden a ocurrir en zonas donde la misma secuencia se repite
ms de una vez. Son "puntos calientes" en el genoma. donde por una
u otra razn, las mutaciones ocurren con mayor facilidad.
71
Otro mecanismo por el que se producen mutaciones es la conversin gnica. En este proceso no bien conocido, la secuencia de un gen
es transferido en bloque a otro. Se piensa que este fenmeno se produce para mantener una secuencia idntica entre genes duplicados - *.
Muchas mutaciones afectan a la cantidad de A R N m procesado
que se forma. Por ejemplo, las mutaciones que producen un splicing
anormal pueden dar lugar a un A R N m que no se pueda traducir. Las
mutaciones reguladoras que modifican la tasa a la que un gen se
transcribe a A R N m puede ser consecuencia de mutaciones en promotores o potenciadores. Las mutaciones que producen la talasemia al
dificultar la transcripcin de la cadena (3 de globina son las mejor ca78
se discuten
en
Cap. 92
Cap. 45
Cap 72
Cap 88
Cap 123
Cap
Cap
Cap
Cap
Cap
Cap
Cap
43
45
46
47
48
62
79
Cap 124
Cap 135
Cap 127
Cap. 36
Cap. 94
CAPTULO 9
racterizadas (vase el Cap. 46). Sin embargo, la mayora de las mutaciones que producen enfermedades hematolgicas parecen ser mutaciones estructurales, en las que se altera la secuencia de la regin codificante del gen.
Los errores en la secuencia de bases de un gen estructural producen como resultado la incapacidad para sintetizar la protena, la formacin de una protena muy inestable que no puede ensamblarse correctamente o la sntesis de una protena anormal. F.l ltimo caso es el
ms frecuente. La protena anormal puede mantener, toda, parte o
ninguna de las caractersticas funcionales de la protena original.
Incluso cuando ha perdido las propiedades funcionales de la protena
original puede mantener las propiedades antignicas. entonces se le
llama material con reactividad cruzada (CRM). Su estabilidad puede
ser normal o estar disminuida. Las mutaciones que producen protenas estables con caractersticas funcionales normales no tienen significacin clnica, pero son tiles desde el punto de vista de estudios de
poblaciones o familiares, o como marcadores genticos para diferentes investigaciones biolgicas. Algunos "dficits" enzimticos son
clnicamente inocuos. Por ejemplo, la ausencia de las glicosiltransferasas que convierten el antgeno H en el antgeno A o B (vase el Cap.
137). dan lugar al grupo sanguneo O. un estado clnico que no se
puede considerar una enfermedad. Las variantes genticas que alcanzan una frecuencia en una poblacin de ms de un uno por ciento se
conocen como polimorfismos. A veces, algunas variantes genticas
como el gen de la drepanocitosis o del dficit de G-6-PD alcanzan niveles de polimorfismo porque el efecto deletreo que producen est
compensado con un efecto beneficioso en la supervivencia, como
puede ser el aumento de la resistencia a la malaria. Se les conoce como polimorfismos balanceados.
Todas las clulas reciben la misma dotacin gnica. Sin embargo,
algunas mutaciones son especficas de tejido. Algunas enzimas que
parecen realizar la misma funcin son codificadas por genes diferentes
en diferentes tejidos. Por ejemplo, la piruvato-quinasa de los leucocitos
y de los eritrocitos estn bajo diferente control gentico (vase el
Cap. 45). En otros casos, el splicing alternativo del ARNm primario da
lugar a polipeptidos diferentes*" ". Las diferencias en el procesamiento
post-traduccin. incluyendo la proteolisis y glucosilacin del mismo
polipptido por diferentes enzimas en diferentes tejidos, da lugar a productos finales diferentes. Sin embargo, en la mayora de los casos una
mutacin que afecta a una enzima en un tipo de clula sangunea tambin afectar a la misma enzima en otras clulas sanguneas, en el hgado, cerebro y en otros tejidos.
1 1 1
BIBUOGRAFIA
Los tipos de defectos enzimticos encontrados en la clnica dependen de la capacidad de los individuos afectados para sobrevivir.
La ausencia total de una enzima glucoltica clave de todos los
tejidos es incompatible con el metabolismo energtico y casi con
total seguridad ser letal antes del nacimiento. En contraste, la herencia de defectos enzimticos que solo afectan a ios eritrocitos es
compatible con la vida, ya que la mayora de los defectos enzimticos que aparecen en humanos son aquellos que solo afectan a los
hemates.
NOMENCLATURA DE LAS MUTACIONES
Histricamente, las mutaciones se detectaron al principio mediante la
secuenciacin de una protena, generalmente la hemoglobina. La mutacin de la drepanocitosis se describi antes de que se descifrara el
cdigo gentico. Por lo tanto, las mutaciones se designaban indicando el cambio de aminocido. La nomenclatura basada en los aminocidos no define de forma inequvoca la mutacin, ya que el mismo
cambio en un aminocido puede ser producido por sustituciones de
nucletidos diferentes. Tambin aporta mayor ambigedad el hecho
de que se utilicen tres puntos de inicio para numerar los aminocidos
en una protena: ( I ) el codon de inicio metionina: (2) el aminocido
tras el codon metionina de inicio: y (3) el aminocido en posicin
aminoterminal de la protena procesada. Existen muchas mutaciones,
como aquellas que cambian sitios de splicing o promotores, que no
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i-r
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CAPI'TULO 9
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Los anlisis citogenticos proporcionan a los patlogos y clnicos una herramienta poderosa para el diagnstico y clasificacin de las enfermedades hematolgicas malignas. La deteccin
de una mutacin somtica adquirida establece el diagnstico
de una enfermedad neoplsica y descarta la existencia de una
hipcrplasia reactiva o cambios morfolgicos debidos a un dao txico o a un dficit vitamnico. Existen alteraciones citogenticas especficas que identifican subtipos homogneos de
enfermedades malignas y permiten a los clnicos predecir su
curso clnico y la probabilidad de obtener una respuesta al
tratamiento. En muchos casos, la informacin pronostica derivada de los anlisis citogenticos es independiente de la proporcionada por otras caractersticas clnicas. Los pacientes
con pronstico favorable se benefician de tratamientos estndar con un espectro de toxicidad bien conocido, mientras que
aquellos con unas caractersticas clnicas o citogenticas menos favorables se pueden beneficiar de tratamientos ms intensivos o experimentales. La desaparicin de una alteracin
citogentica presente al diagnstico es un importante indicador de remisin completa tras el tratamiento y su reaparicin
anuncia de modo invariable la recada de la enfermedad. Los
anlisis citogenticos pretratamiento pueden resultar de utilidad para la eleccin de los tratamientos posremisin que
varan ampliamente en coste, morbilidad, aguda y crnica y
efectividad.
Las clulas malignas en muchos pacientes afectos de leucemia o lintoma presentan alteraciones clnales adquiridas. Se ha demostrado que
determinadas alteraciones citogenticas estn muy relacionadas con
distintos subtipos morfolgicos y clnicos de leucemia o linfoma' . La
deteccin de una de esas alteraciones recurrentes es til para establecer
un diagnstico correcto, puede influenciar la seleccin de un tratamiento determinado y aportar informacin pronostica. La aparicin de
nuevas alteraciones en el cariotipo de un paciente, con frecuencia indica un cambio evolutivo en la enfermedad, generalmente hacia una mayor agresividad. Existen revisiones que aportan informacin detallada
acerca de las reordenaciones cromosmicas recurrentes " .
J
1 5
CONSECUENCIAS
GENTICAS
MTODOS
115
1 1 6
Tabla 10-1
SECCIN III
Localizacin
Translocacin
Consecuencia
Enfermedad
9q34
t(9:22)
proteina de fusin
LMC/LLA
22q11
1(9.22)
proteina de fusin
LMC/LLA
9q34
1(7:9)
expresin desregulada
LLA-T
5q31
1(5:14)
expresin desregulada
LLA-Pre B
18q21
1(14:18)
expresin desregulada
LNH
19ql3
1q23
19q13
10q24
19q13
8q24
15q22
17q11.2
2tq22
l(14;19)
t(1:19)
1(1:19)
t(10:14)/t(7:10)
1(7:19)
1(8:14)
1(15:17)
t(15;17)
t(8:21)/t(3:21)
1(12:21)
t( 12:21)
t(1;14)
t(11:14)
1(11:14)
expresin desregulada
proteina de fusin
protena de fusin
expresin desregulada
expresin desregulada
expresin desregulada
proteina de fusin
protena de fusin
protena de fusin
protena de fusin
protena de fusin
expresin desregulada
expresin desregulada
expresin desregulada
LLCB
LLA-Pre B
LLA-Pre B
LLAT
LLAT
LLAB
LPA
LPA
LMA
LLA
LLA
LLAT
LLAT
LLAT
TEL'
12p12
TAL 1 (SCL)'
RBTN1 (TTG1)'
1STN2-
1p32
11p15
11p13
dos a u n portaobjetos d e l m i c r o s c o p i o , ( e l F I S H t a m b i n s e p u e d e r e a l i -
Si no se p u e d e o b t e n e r un aspirado de m d u l a se p u e d e utilizar en su l u -
v i a m e n t e f i j a d o ) . L a sonda i n c o r p o r a n u c l e t i d o s m a r c a d o s c o n b i o t i n a
o d i g o x i g e n i n a . q u e se d e t e c t a n m e d i a n t e t i o i s o c i a n a t o de f l u o r e s c e n a
( F I T C ) . a v i d i n a c o n j u g a d a c o n C Y 3 o anticuerpos a n t i d i g o x i g e n i n a m a r -
c a d o s c o n r o d a m i n a . L a s sondas q u e estn m a r c a d a s d i r e c t a m e n t e c o n
u n l l u o r o c r o m o t a m b i n sirven para l a h i b r i d a c i n , l o q u e s i m p l i f i c a l a
c a p a c i d a d para h i b r i d a r y d e t e c t a r 2 o 3 sondas s i m u l t n e a m e n t e .
ha u t i l i z a d o para d e t e c t a r m o n o s o m a s . t r i s o m a s y otras a n e u p l o i d a s .
l a n o e n l e u c e m i a s c o m o e n t u m o r e s slidos ( L m i n a X X I V - A ) . E l p i n -
t a d o c r o m o s m i c o es p a r t i c u l a r m e n t e til para i d e n t i f i c a r c r o m o s o m a s
m d u l a s seas hipocelulares. b n c o n j u n t o , a p r o x i m a d a m e n t e e l 7 5 % d e
m a r c a d o r e s ( c r o m o s o m a s reorganizados de o r i g e n no i d e n t i f i c a d o ) o re-
o r g a n i z a c i o n e s estructurales c o m o translocaciones ( L m i n a X X I V - B ) .
melafase q u e p e r m i t a n u n anlisis c o m p l e t o .
P a r a p r e p a r a r las c l u l a s e n m e t a l a s e , l a m u e s t r a s e e x p o n e d e
m i t o s i s . K C I h i p o t n i c o ( 0 . 0 7 5 M ) p a r a h i n c h a r las c l u l a s y f i j a d o r
24 sondas de p i n t a d o c r o m o s m i c o m a r c a d a s de m o d o d i f e r e n t e : la es-
tos d e l m i c r o s c o p i o y se secan al a i r e . La t c n i c a m s h a b i t u a l de b a n -
d e o c r o m o s m i c o e s l a d e t r i p s i n a - G i c m s a . U s a n d o este m t o d o , s e
m e d i a n t e anlisis i n f o r m t i c o de la i m a g e n se a s i g n a un n i c o c o l o r a
cada c r o m o s o m a ( L m i n a X X 1 V - D ) . S e l e c o n o c e c o n f r e c u e n c i a c o m o
e x p o s i c i n d e las c l u l a s a u n a s o l u c i n d e t r i p s i n a d i l u i d a ( 0 . 1 -
E l a n l i s i s c i t o g e n l i c o d e los t u m o r e s h u m a n o s e s . c o n f r e c u e n -
nes y m l t i p l e s l n e a s c e l u l a r e s , q u e r e q u i e r e n d e u n p e r s o n a l a l t a -
han d e t e c t a d o a l t e r a c i o n e s c i t o g e n t i c a s e n m u e s t r a s c o n s i d e r a d a s
Southern blot
para el
A D N . R T - P C R p a r a e l A R N Jje las c l u l a s t u m o r a l e s o l a F I S H .
L a t c n i c a d e F I S H se basa n e l m i s m o p r i n c i p i o q u e e l
Southern
c o m p l e m e n t a r i o . E n e l caso d e l F I S H . e l A D N d i a n a e s e l A D N nuclear
c i o n e s c r o m o s m i c a s e n las c l u l a s m a l i g n a s d e u n p a c i e n t e c o n c r c -
CAPTULO 10
Tabla 10-3
Aplicaciones
ALTERACIONES ESPECFICAS
1 1 7
Smbolos.
p
brazo corto
q brazo largo
+ antes de un cromosoma, indica la ganancia de un cromosoma entero (ej. +8)
antes de un cromosoma indica la prdida de un cromosoma completo (ej. -7),
despus de un cromosoma indica la prdida de una parte (ej. 5q-, prdida del
brazo largo del cromosoma 5)
indica que se desconoce la identidad de la banda o cromosoma anotado tras l
t
translocacin
del delecin
nv inversin
i
isocromosoma
mar cromosoma marcador
r
cromosoma en anillo
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Praclice and Principies ol Oncology. V ed , editado pot VT De Vita, S Hellman, S
Rosenberg JP opincott. Ptiiladelphia. 1991
V
118
SECCIN
enfermedad
se t r a n s f o r m a a l e u c e m i a m i e l o i d e a g u d a
( L M A ) . e l 8 5 % presentan u n clon a n o r m a l .
L a presencia d e una a l t e r a c i n cromosmiea
al diagnstico no predice
necesariamente
u n a s u p e r v i v e n c i a c o r t a o el d e s a r r o l l o de
leucemia. Un c a m b i o en el cariotipo puede
ser un s i g n o o m i n o s o . L a s c l u l a s de la m d u l a sea c o n f r e c u e n c i a c o n t i e n e n c r o m o s o m a s a d i c i o n a l e s ( + 8 o + 9 ) : estas a l t e r a ciones pueden aparecer j u n t a s , lo que. por
o t r a p a r t e , e s r a r o " . L a s a l t e r a c i o n e s estructurales m s f r e c u e n t e s son l a d e l e c i n d e l
b r a z o l a r g o d e l c r o m o s o m a 2 0 . presente e n
el 3 0 % de los pacientes, o la d u p l i c a c i n de
brazo largo del c r o m o s o m a I. en el 2 0 % de
los p a c i e n t e s . La p e r d i d a d e l c r o m o s o m a 7
( 2 0 % d e los p a c i e n t e s ) y l a d e l ( 5 q ) ( 4 0 % d e
los p a c i e n t e s ) , se o b s e r v a n c o n f r e c u e n c i a
e n l a fase l e u c m i c a , fistos c a m b i o s p u e d e n
estaren relacin con el tratamiento citotxic o p r e v i o r e c i b i d o por estos pacientes.
Figura 10-1. Cariolipos parciales obtenidos a partir de clulas en metafase mediante tcnica de tripsina-Giemsa que
muestran los reordenamientos cromosmicos recurrentes que aparecen en las leucemias mieloides. (a) 1(9:22)
(q34;q11). LMC. (b) t(8;21)(q22;q22), LMA-M2. (c) inv(16)(p13q22), LMA-M4E0. (d) t(15; 17>(q22;q11-12). LPA. (e)
t(9;11)(p22;q23), LMA-M5. (I) del(5)(q13q33|. LMA-t. Los cromosomas reordenados se sealan con flechas.
Mielofibrosis idioptica
Los estudios citogenticos en mielofibrosis c o n m e t a p l a s i a m i e l o i d e h a n d e t e c t a d o
2
a l t e r a c i o n e s c l n a l e s e n e l 3 5 % d e los p a c i e n t e s . E s t a s a l t e r a c i o -
t p i c a p e r o c o n t ( 9 : 2 2 ) ausente h a puesto d e m a n i f i e s t o l a p r e s e n c i a d e
siendo
las
del(20q)
s o l a m e n t e a n i v e l m o l e c u l a r ( 1 - 2 % d e los c a s o s ) ' .
1 - 2
ms comunes
+8.
- 7 . del(7q).
dcl(llq).
del(13q)
leucemia aguda.
BCR/ABL. p r e -
Trombocltemia
M e n o s d e l 5 % d e los p a c i e n t e s c o n t r o m b o c i t e m i a e s e n c i a l p r e s e n t a n
sico, f r e c u e n t e m e n t e l e u c e m i a m i e l o m o n o c t i c a c r n i c a o a n e m i a r e -
u n c l o n a n o r m a l . N o s e han i d e n t i f i c a d o a l t e r a c i o n e s c o n s t a n t e s .
SNDROMES MIEL0DISPLSIC0S
L o s s n d r o m e s m i e l o d i s p l s i c o s ( S M D ) son u n g r u p o h e t e r o g n e o
les r e g u l a d o r a s d e l c r e c i m i e n t o d e s d e l a s u p e r f i c i e c e l u l a r a l n c l e o ,
a t r a v s d e l a r u t a d e t r a n s d u c c i n d e seales d e R A S ' . E l g e n d e
f u s i n BCR/ABL se p u e d e d e t e c t a r m e d i a n t e a n l i s i s d e A D N c o n
t n c i c a d e Souihern Mol o c o n a n l i s i s d e A R N m e d i a n t e R T - P C R .
a l t e r a c i o n e s c r o m o s m i c a s c l n a l e s e n e l 4 0 a 7 0 % d e los p a c i e n t e s
para e l d i a g n s t i c o y l a d e t e c c i n d e e n f e r m e d a d r e s i d u a l . E l F I S H
ARF.B-T. 70%; L M M C , 3 0 % )
AREB
AREB-T.
Los
cambios
L a p r o p o r c i n vara segn e l
cromosmicos
frecuentes.
+8.
L M C ( 8 0 % ) presentan e v o l u c i n c a r i o t p i c a . c o n l a a p a r i c i n d e n u e -
- 5 / d e l ( 5 q ) . - 7 / d c l ( 7 q ) y d e l ( 2 0 q ) , son s i m i l a r e s a los q u e a p a r e c e n
vas a l t e r a c i o n e s c r o m o s m i c a s a d e m s d e l c r o m o s o m a P h " . U n c a m -
b i o e n e l c a r i o t i p o s e c o n s i d e r a u n signo d e m a l p r o n s t i c o " . C o n e x -
m o r f o l g i c o s d e L M A de novo c a s i n u n c a a p a r e c e n e n S M D . C o n l a
e x c e p c i n d e l s n d r o m e 5 q - . los c a m b i o s c r o m o s m i c o s n o m u e s -
t r a n n i n g u n a a s o c i a c i n c o n los d i s t i n t o s t i p o s d e S M D . E l s n d r o -
m a c i n blstica m i e l o i d e . n o existe n i n g u n a a s o c i a c i n d e u n c a r i o t i p o
d e t e r m i n a d o c o n una t r a n s f o r m a c i n blstica l i n l i d e o m i e l o i d e . L a s
a l t e r a c i o n e s a d i c i o n a l e s no se c o r r e l a c i o n a n c o n la respuesta al trata-
m i e n t o d u r a n t e l a fase a g u d a " . L o s c a m b i o s m s f r e c u e n t e s , u n a g a -
n a n c i a de c r o m o s o m a s 8 o 19. un s e g u n d o c r o m o s o m a Ph o un i( I 7 q ) .
s e s u e l e n c o m b i n a r para p r o d u c i r c a r i o t i p o s d e 4 7 a 5 0 c r o m o s o m a s " .
Policitemia vera
1 5
CAPTULO 10
2 0
2 1
1 1 9
( 3 a l t e r a c i o n e s , t p i c a m e n t e c o n a l t e r a c i o n e s e n los c r o m o s o m a s 5
AMLI/ETO
y / o 7) o alteraciones en el c r o m o s o m a 7 " \
d e l a a l t e r a c i n e n l a r e g u l a c i n t r a n s c r i p c i o n a l d e las d i a n a s n o r m a -
les d e l g e n A M L 1 . j u n t o c o n l a a c t i v a c i n d e n u e v o s g e n e s d i a n a q u e
aberrante.
Translocacin 8;21
C o n las t c n i c a s i n i c i a l e s d e b a n d e o c r o m o s m i c o s e d e t e c t a b a n a l t e r a c i o n e s c l n a l e s e n e l 5 0 % d e los p a c i e n t e s c o n L M A . E s t e p o r c e n taje se ha i n c r e m e n t a d o c o n la m e j o r a de las t c n i c a s de b a n d e o y c u l tivo: muchos laboratorios detectan actualmente que al menos el
2
d e los p a c i e n t e s t i e n e n u n c a r i o t i p o a n o r m a l - . L a s a l t e r a c i o n e s m s
mosoma
Translocacin 15;17
la m a y o r a de subtipos
de
sabe q u e e x i s t e n t r a n s l o c a c i o n e s v a r i a n t e s q u e a p a r e c e n e n m e n o s
LMA - .
2
t ( 1 5 : 1 7 ) e s t a b a p r e s e n t e e n t o d o s los casos d e L P A . a c t u a l m e n t e s e
d e l 2 % d e los c a s o s . I n c l u y e n l a t ( l l ; 1 7 ) ( q 2 3 ; q l 1 . 2 - 1 2 ) y l a t ( 5 ; 1 7 )
2 2
(q.34:ql 1 . 2 - I 2 ) .
con t ( 1 5 : 1 7 ) tpica porque esta e n f e r m e d a d es sensible al t r a t a m i e n to con cido todo-rra/i.v-retinoico y t r i x i d o de arsnico, mientras
q u e o t r o s casos d e L M A o L P A c o n t r a n s l o c a c i o n e s v a r i a n t e s n o
responden al cido rctinoico. La K 1 5 ; I 7 ) produce una protena de
fusin ( P M L / R A R A ) que parece interferir con la ruta del receptor
duracin ( L M A - M 2 ) ' . Esta translocacin es la alteracin m s frecuentemente encontrada en nios con L M A . y aparece en el 15 a 2 0 %
d e l c i d o r e t i n o i c o q u e r e g u l a l a d i f e r e n c i a c i n t e r m i n a l d e los p r e 2 2
cursores m i c l o i d e s .
AMLI. q u e c o d i f i c a
tas a l t e r a c i o n e s son r e l a t i v a m e n t e f r e c u e n t e s y a p a r e c e n e n e l 2 5 % d e
2 4 1
los casos d e l e u c e m i a a g u d a m i e l o m o n o c t i c a
AMLI s i t u a d o e n e l c r o m o s o m a 2 1 se f u s i o n a c o n e l g e n ETO s i t u a -
r e s p u e s t a c o n q u i m i o t e r a p i a i n t e n s i v a , c o n u n a tasa d e r e m i s i n c o m -
p l e t a de un 9 0 % a p r o x i m a d a m e n t e y u n a s u p e r v i v e n c i a g l o b a l a los 5
2 1
Alteracin cromsica
t(9;22)(q34;q11.2)
t(9:22) con+8. +Ph. + 19oi(17q)
t(8;21)(q22:q22)
t(15;17)(q22;q11-12)
nv( !6)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22)
t(9;11)(p22:q23)
t(10;11)(p11-p15;q23)
t(11;17)(q23;q25)
t(ll;19)(q23:p13.3)
t(11;19)(q23;p13.1)
t(6;11Kq27:q23)
Otrot(11q23)
del(11)(q23)
LMA
+8
+ 11
-7 o del (7q)
-5 o del (5q)
t(6;9)(p23;q34)
t(3:3)(q21:q26)oinv(3)(q21q26)
del(20q)
t(l2p)odel(12p)
-7 o del (7q) y/o
LMA relacionada con la terapia
-5 o del (5q)
der(l;7)(ql0:p10)
t(9;11)(p22;q23)/t(11)(q23)
t(21q22)
LMMC
t(5;12)(q33;p12)
Genes Involucrados
Frecuencia'
~98%(100%)
-70%
18% (30%)
14% (98%)
8% (-100%)
11% (30%) para
todo t(11q23)
10%
1-2%
10%
10%
1%
2%
5%
2%
75%
2%
3%
2%
2-5%
ABL
ABL
ETO
PML
MYH11
AF9
AF10
MLL
MLL
MLL
AF6
MLL
BCR
BCR
AMLI
RARA
CBFB
MLL
MLL
AF17
ENL
ELL
MLL
MLL
DEK
EVI1
CAN
MLL
AMLI
PDGFfB
TEL
' LMA-M2. leucemia mielobiastica aguda con maduracin. LMA-M4. leucemia mietomonoeftica aguda; LMA-M4Eo. leucemia mielomonoctica aguda con oosinoldia; LMA-M5. leucemia monobiasiica aguda: LMA. leucemia rmeioblastrca aguda. LPA-M3. leucemia promielocilica aguda: M3V leucemia promieoclica aguda variante: LMC. leucemia mielotde crnica. LMMC. leucemia mieiomonociica crnica.
t El porcentaje se refiere a la frecuencia global en la enfermedad Los nmeros entre parntesis se refieren a la frecuencia en el subtipo morfolgico o mmunolgico de la enfremedad
(Re 2).
Los genes se nombran en el mismo orden que en el cariotipo. e|. para la LMC. ABL est en 9q34 y BCR en 22ql t
Algunos pacientes con LMC presentan una insercin de ABL junto a BCR con una apariencia normal del cromosoma 22.
1 2 0
SECCIN III
cas r e c u r r e n t e s o b s e r v a d a s c o n s i s t e n en la p r d i d a de u n a p a r t e o la
CBFB,
t o t a l i d a d de los c r o m o s o m a s 5 o 7 ( - 5 / d c l ( 5 q ) o - 7 / d e l ( 7 q ) ( v a s e la
F i g . 1 2 ) . E n nuestra e x p e r i e n c i a , e l 9 3 % d e los p a c i e n t e s c o n S M D - t
o L M A - t tiene un cariotipo a n o r m a l y el 7 5 % presentan alteraciones
; i
ta A M L I de regulacin de la h e m a t o p o y e s i s " .
c o n t r a r i o , s o l o e l 1 6 % d e los p a c i e n t e s c o n L M A de novo p r e s e n t a n
Las translocaciones recurrentes que afectan a
I l q 2 3 aparecen en
a l t e r a c i o n e s s i m i l a r e s en los c r o m o s o m a s 5 o 7 o en a m b o s - " .
a p r o x i m a d a m e n t e e l 3 5 % d e los p a c i e n t e s c o n L M A - M 5 y son d e i n -
2 :
2 1 , 2
' . Los
lq2l.
2q2l. 6q27.
9p22.
lOplI.
I7q25.
1 9 q l 3 . 3 y 1 9 p l 3 . 1 e n L M A . E n s e g u n d o l u g a r , estas t r a n s l o c a c i o n e s
ocurren en leucemias tanto mieloides c o m o linfoides. U n a translocac i n f r e c u e n t e e n n i o s . t ( 4 : 1 I ) . tiene u n f e n o t i p o l i n f o b l s t i c o . m i e n tras
que
otras
como
la
1(9:11)(q22:q23)
(vase
la
Fig.12) y
la
t ( I I : I 9 ) ( q 2 3 : p l 3 . 1 ) son f r e c u e n t e s e n l e u c e m i a s m o n o b l s t i c a s . L a s
te delecionado.
segmento comnmen-
nar e l s e g m e n t o d e l e c i o n a d o a u n a r e g i n d e I
gen supresor t u m o r a l
cin de G 2
: 5
EGRI
y el gen
CDC25C
Mb que contiene el
del punto de regula-
. C i n c o factores d e c r e c i m i e n t o h e m a t o p o y t i c o ( G M -
CDC25C.
lo q u e sugiere q u e e x i s t e un n u e v o g e n s u p r e s o r t u m o r a l
2
; j >
. Clnicamente,
estos p a c i e n t e s presentan u n p e r o d o d e l a t e n c i a m s c o r t o ( 1 - 2 a o s ) :
c o n l e u c e m i a f r a n c a , g e n e r a l m e n t e de caractersticas m o n o c l i c a s y rar a m e n t e c o m o S M D . T i e n e n u n a respuesta ms f a v o r a b l e a l t r a t a m i e n to intensivo de induccin. Las translocaciones balanceadas o e q u i l i b r a d a s q u e a f e c t a n a l g e n MLL e n I l q 2 3 o a l g e n AMLI e n 2 l q 2 2
2
a p a r e c e n c o n f r e c u e n c i a e n este s u b g r u p o " .
t n i c o : las t r a n s l o c a c i o n e s d a n l u g a r a l a p r o d u c c i n d e p r o t e n a s d e
fusin.
2 7
p l o i d a ) y la a f e c t a c i n del S N C - - * . L o s nios e n t r e 2 y 10 a o s de
e d a d , con un recuento leucocitario menor de 1 0 . 0 0 0 / u l y que expresan
e l antgeno C A L L A ( C D I 0 ) presentan e l mejor pronstico. Diferentes
alteraciones citogenticas recurrentes se asocian c o n subtipos inmunolgicos determinados de L L A (Tabla 10-5) con pronstico dife-
rente " .
Translocacin
9:22 L a
incidencia de la t ( 9 : 2 2 ) en L L A es de un
r e o r d e n a m i e n t o m s f r e c u e n t e e n l a L L A d e los a d u l t o s . C e r c a d e l a
es la presencia de r e c u e n t o s p l a q u e t a r o s por e n c i m a de 1 0 0 . 0 0 0 / u l . a
m i t a d d e los p a c i e n t e s p r e s e n t a n o t r a s a l t e r a c i o n e s a d i c i o n a l e s , u n a
veces por e n c i m a d e I 0 7 u l . c o n m e g a c a r i o c i t o s a u m e n t a d o s e n m d u l a
f r e c u e n c i a q u e e s sustancial m e n t e m s e l e v a d a q u e l a o b s e r v a d a e n l a
f r e c u e n t e e n l a L L A P h + y s e a s o c i a c o n peor p r o n s t i c o . E n l a m -
d u l a sea d e l 7 0 % d e los p a c i e n t e s c o n L L A P h + a p a r e c e u n a l n e a
t a aos, m i e n t r a s q u e otras a l t e r a c i o n e s c o m o - 5 / d c l ( 5 q ) o - 7 / d e l ( 7 q )
c e l u l a r c r o m o s m i c a m e n t e n o r m a l , l o q u e e s raro e n l a L M C n o t r a -
t a d a . L a m a y o r a d e los casos t i e n e n u n f e n o t i p o B p r e c u r s o r , a u n q u e
a l g u n o s casos p r e s e n t a n m a r c a d o r e s de c l u l a B y m i e l o i d e s " . La e n -
p o s i c i n a agentes m u l a g n i c o s c o m o productos q u m i c o s q u e i n c l u y e n
d i s o l v e n t e s , p e t r l e o y pesticidas'".
u n p r o n s t i c o peor. A l i g u a l q u e e n l a L M C . l a t ( 9 ; 2 2 ) p r o d u c e e l g e n
d e f u s i n BCR/ABL. sin e m b a r g o , e n casi l a m i t a d d e los p a c i e n t e s e l
p u n t o de r u p t u r a en BCR es m s p r o x i m a l . lo q u e da l u g a r a una p r o 2 9
tena de fusin de m e n o r t a m a o .
Alteraciones
en
el cromosoma
II
Las
translocaciones
que
afec-
( S M D - t y L M A - t ) son u n a c o m p l i c a c i n t a r d a d e l t r a t a m i e n t o c i t o -
c i e n t e s tratados c o n a g e n t e s a l q u i l a n t e s , las a l t e r a c i o n e s c r o m o s m i -
este o r d e n a m i e n t o n o s e l i m i t a a l a L L A . y a q u e e l 5 0 % d e estos
CAPTULO 1 0
1 2 1
Alteracin cromsica
Frecuencia*
t(12;21)(p12;q22)
t(9;22)(q34;q11)
25%
10%
5%
1%
1%
6% (30%)
5% (95%)
<1%(1%)
<1%(4%)
10%
10%
1%
3%
<1%
<1%
3%
1%
K4;11)(q21;q23)
t(!7;19)(q21-22;p13)
t(11;19)(q23;13.3)
t(1;19)(q23;p13)
t(8;14)(q24:q32)
t(2:8)(p12;q24|
t(8;22)(q24;q11)
Hiperdiploidla (50-60)
del(12p),t(12p)
t(11;14)(p15;q11)
t(11;14)(p13;q11)
t(8;14)(p24;q11)
inv(14)(q11q32)
I(10;14)(q24;q11)
t(1;14)(p32;q11)
t(7;9)(q34-35;q32)
t(7;9)(q34-35;q34)
t(7;19)(q34-35:p13)
del(9p),t(9p)
Pre-B
B (lgS+)
Otro
T
Linfoma
Linfoma de clulas B
Burkitt
LMC
LLP
LLCP
MALT
Linfoma de clulas T
Linfoma LACG (K-1+)
Leucemia linftica crnica
B
Mieloma mltiple B
Leucemia/linfoma T del adulto
AMLI
ABL
AF4
HLF
MLL
PBX1
MYC
IGK
MYC
BCR
MLL
E2A
ENL
TCF3IE2A)
IGH
MYC
IGL
RBTN1
RBTN2
MYC
TCRA
HOX11
TALI
TCRB
TCRB
TCRA
TCRA
TCRA
TCL1
TCRA
TCRD
TAL2
CDKN2A
95%
1%
4%
80%
20%
4 5 % para lodo
t(3q27)
t(3;22J(q27;q11)
t(3;14)(q27;q32)
t(11;14)(q13;q32)
t(9;14)(p13;q32)
1(14;19)(q32:q13.3)
t(11;18)(q21;q21)
TEL
2%
<1%
< 1 % (10%)
t(8;14)(q24;q32)
t(2;8)(p12;q24)
I(8;22)(q24;q11)
t(14;18)(q32:q21)
t(14;18)(q32;q21)
Folicular
LDCG
LDCG
Genes involucrados
MYC
IGK
MYC
IGH
IGH
MYC
IGL
BCL2
BCL6
BCL6
CCND1
PAX5
IGH
IGL
IGH
IGH
IGH
BCL3
t(2;5)(p23;q35)
75%
ALK
NPM
I(11;14)(q13;q32)
t(14:19)(q32;q13)
t(2;14)(p13;q32)
I(14q32)
del(13q)
+ 12
t(8;14)(q24;q11)
inv(14)(q11q32)
Inv(14)(q11q32)
t(11;14)(q13;q32)
I(14q32)
t(14;14)(q11;q32)
inv(14)(q11q32)
+3
10%
10%
5%
20%
30%
30%
5%
5%
5%
10%
CCND1
IGH
IGH
BCL3
IGH
MYC
TCRA/D
TCRA/D
CCND1
TCRA
IGH
TCLI
IGH
TCRA
TCRA/D
IGH
IGH
' Ei porcentaje se refiere a la frecuencia en la enfermedad en conjunto. El nmero entre parntesis se refiere a la frecuencia en el subtipo morfolgico o mmunol jico de la enfermedad
t Los genes se recogen segn su orden en e 1 cariotipo; . ej. para la LIA de precursores E . TEL est en 12p12 y AML1 en 21 q22.
t Mediante anlisis citogenlicos, la frecuencia en nios es del 5% y en adultos del 25%, medanle sondas moleculares esta frecuencia es del 30% en adultos
f r e c u e n c i a d e las t r a n s l o c a c i o n e s q u e a f e c t a n a 1 l q 2 3 e n l a L L A d e
o r d e n a m i e n t o s q u e a f e c t a n a l g e n MLL r e p r e s e n t a n u n t i p o i m p o r -
los n i o s ( 6 0 - 8 0 % ) . U n r e c i e n t e e s t u d i o u t i l i z a n d o R T - P C R d e t e c t
t a n t e d e m u t a c i n e n p a c i e n t e s c o n l e u c e m i a a g u d a q u e les c o n f i e r e
2 7 2 9
. Los pacien-
tes c o n e s t a t r a n s l o c a c i n p r e s e n t a n r e c u e n t o s l e u c o c i t a r i o s m s
2 7
un peor pronstico.
Translocacin
12;2I
La
t(12;21 )(pl2;q22)
se
ha
identificado
res B
monocticos
d e b i d o a la s i m i l i t u d en t a m a o y p a t r n de b a n d a s e n t r e
2 7
o.
menos
frecuentemente de
marcadores de clula
2 8
N o e s d e l e c t a d a f c i l m e n t e e n los a n l i s i s c i t o g e n t i c o s
12p y
l e u c o c i t o s i s . a f e c t a c i n e x t r a m e d u l a r y u n a escasa r e s p u e s t a a l t r a -
p r e s e n t a n u n a tasa d e r e m i s i n c o m p l e t a d e l 7 5 % . p e r o c o n u n a s u 2
2 7
122
SECCIN III
I;I9 y
La
8;I4
t(l:19)
Figura 10-2. (A-D) Microfolografas de clulas en metafase e interfase despus del FISH. En el panel A-C, las
clulas estn teidas con 4,6-diamidino-2-lenilindol-dihidrocloro (DAPI). (A) Hibridacin de una sonda marcada especifica para el centrmero del cromosoma 8 (CEP8 " Spectrum Green. Vysis Inc.). en clulas en metafase e interfase de LMA con tnsoma del 8. Las sondas especificas de centrmero se hibridan con secuencias
repetitivas de ADN presentes en los centrmeros de los cromosomas humanos. Los cromosomas 8 homlogos
se identifican mediante flechas. (B) Hibridacin de una sonda de mareaje cromosmico especfica para el cromosoma 8 (V/CPS" ' Spectrum Green, Vysis Inc.), en clulas en metalase con la trisoma 8 y LMA. (C) HibriLEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA T
dacin de una sonda especfica de locus para la deteccin de una translocacin recurrente, la t(9:22)
(q34;q11.2) en la LMC. La sonda es una mezcla de sondas de ADN marcadas con digoxigenina (detectadas
mediante anticuerpos unidos a rodamina) para la regin de ruptura del gen BCflen 22qH.2 y sondas marca- Ha surgido un patrn caracterstico de alteradas con biotina (detectadas mediante avidina-FITC) para el gen ABL en 9q34 (sonda M-bcr/abl, Oncor). En las ciones cariotpicas recurrentes en las neopiaclulas con la t(9;22), se observa una seal verde y una seal roja en los cromosomas 9 y 22 normales, y una sias de clulas T - ". Los ordenamientos que
seal de fusin amarilla debido a la yuxtaposicin de las secuencias ABL y BCR. (D) Cariotipo espectral de unaafectan a I4qll (vase la Fig. 10-2) y a dos
clula en metafase de LMA-M7. Se cohibridan veinticuatro sondas marcadas de forma diferente, cada una representando un cromosoma humano y mediante anlisis por ordenador, se asigna un color determinado a ca- regiones del cromosoma 7 (7q34-35 y 7pl5)
da uno. Se identific un cariotipo complejo medanle anlisis citogentico convencional, que inclua un cromo- son especialmente frecuentes (vase la Tabla
soma 1 derivativo con material adicional de origen desconocido en ip, una delecin de 8p, un cromosoma 10-5). Las ms frecuentes son la 1(11:14)
derivativo 11 como resultado de una translocacin no balanceada entre los cromosomas 1 y 11, y un cromoso- (pl3;ql l)(~3%), t(10;ll)(q24;qll) (~3%)y
ma derivativo 12, que consista en 11 q y 12q. El resultado del cariotipo espectral confirm la identidad del cro- la t(7;9)(q34-35;q.34) ( ~ 2 % ) - . Estas almosoma 12 reordenado y clarific las otras alteraciones. El material adicional en ip provenia del cromosoma teraciones tambin se han observado en lin8 (seal azul) y el del(11) consista en material de los cromosomas 1,11 y 12 (1lp seal blanca: cromosoma
fomas de origen T. Se han identificado los
12 seal marrn; 1p seal azul rosa).
genes situados en los puntos de ruptura de algunas de estas alteraciones (vase tambin la
Tabla 10-5). Los pacientes con L L A de clulas T son con frecuencia hombres jvenes con masa mediastnica.
mente en el 49 de las L L A ) . En unas series recientes, los pacienalto recuento leucocitario con infiltracin del lquido cefalorraqutes con esta translocacin tiene una S L E a los 5 aos del 9 1 % .
deo. Estas mismas caractersticas clnicas se asocian al linfoma lincomparado con el 65% de los pacientes sin este reordenamiento.
foblstico. otra neoplasia de clulas T.
La mitad de estos pacientes se habra situado en el grupo de alto
T
LEUCEMIA LINFTICA C R N I C A
CAPTULO 10
linfoma
Los esludios cilogenlicos en linfomas se han comunicado en varias
grandes series '"". F.sias investigaciones han demostrado que hasta
el 90% de los casos se caracterizan por presentar alteraciones cromosmicas clnales y. lo que es ms importante, que estas alteraciones
recurrentes se correlacionan con la histologa \ el inmunofenotipo
(vase la Tabla 10-5). Por ejemplo, la t( 14:18) aparece en una alta
proporcin de linfomas foliculares de clula pequea (70-90%). la
mayora de los pacientes con t(3:22)(q27;ql 1) o t(3:14)(q27:q32) tienen un linfoma difuso de clulas grandes B y los pacientes con
t(8:14)(q24;q32) (ienen linfomas de clulas pequeas no hendidas o
difusos de clulas grandes (LDCG). La regin I4q32. donde se sita
el gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas. est involucrada
frecuentemente en las translocaciones de las ncoplasias de clula B
(-70%). Por el contrario, una gran proporcin de neoplasias de clulas T se caracterizan por reordenamientos que afectan a 14q 11. 7q3435. o 7pl5. que son las localizaciones de los receptores de clula T.
2
En 1972 se identific una alteracin constante (I4q+). en las clulas del linfoma de Burkitt ( L B ) en fresco y en lneas celulares cultivadas. Varios aos despus se demostr que el reordenamiento consista en una translocacin recproca que afectaba a los cromosomas
8 y 14. t(8:14)(q24:q32) (vase la Fig. 10-2). La t(8:14) es caracterstica tanto del linfoma de Burkitt endmico como del no endmico, al
igual que de los tumores negativos para Epstein-Barr ( V E B ) y los positivos para V E B . La t(8:14) tambin se ha observado en otros linfomas. especialmente en los de clulas pequeas no hendidas y en los
inmunoblsticos de clulas grandes. LB-asociado a VIH (100%) y en
el LDCG asociado al VIH (30%)" ". Cuando se analizaron otros linfomas de Burkitt se vio que aparecan al menos otras dos translocaciones relacionadas. t(2:8)(pl2:q24) y t(8:22) (q24:qll). Las tres
translocaciones afectan a la regin cromosmica 8q24. Como se describi previamente, estas mismas translocaciones se han detectado en
algunos pacientes con I.LA de clulas B. La t(8:14) produce una ruptura en el interior del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas situado en el cromosoma 14 y en posicin 5' o en el interior del
gen MYC en el cromosoma 8. lo que coloca los exones codificantes
de MYC en el cromosoma I 4 " . M Y C es un factor de transcripcin
que desempea un importante papel en diferentes procesos celulares
incluyendo la proliferacin y apoptosis. y sus propiedades oncognicas se deben a su expresin constitutiva.
V
123
La t( I I;14)(ql3;q32) se observa en una entidad patolgica relativamente nueva llamada linfoma del manto. F.n la mayora de las series, el porcentaje de casos que presentan la t( 11:14) ha variado entre
el 30 y el 55%. pero estas cifras pueden ser inferiores a la realidad si
slo se ha buscado el punto de ruptura mayor. Adems de en el linfoma del manto, la t( 11:14) se ha descrito tambin en el 3% de los mielomas mltiples y hasta en el 20% de las leucemias prolinfocticas *.
Los linfomas del manto se consideran un grupo de mal pronstico,
con una supervivencia media desde el diagnstico de tres aos. La
translocacin produce la activacin del gen de la ciclina DI ICCNDI)
por el gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas". El gen
CCN1 se sita a 100-130 Kb del punto de ruptura en I Iq 13. Las ciclinas de tipo D actan como sensores de los factores de crecimiento,
haciendo que las clulas sobrepasen el punto de restriccin de inicio
del ciclo celular en G , . promoviendo su divisin.
1
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1 1
Apoptosis
Roberta A. Gottlieb
La apoptosis se produce en momentos y lugares concretos durante el desarrollo, por lo que se ha llamado muerte rehilar programada.
Es un proceso crtico durante la embriognesis. donde la rcmodelacin
requiere una muerte celular altamente regulada. La muerte celular programada es el proceso por el que los renacuajos pierden sus colas y ha
sido estudiado en profundidad en el ncmatodo Caenorliahdiiis elegans. Tres de los genes ms importantes que controlan la apoptosis se
han identificado a travs de estudios del desarrollo en C. elegans. Dos
de ellos -llamados ced-3 y ced-4 (genes de muerte de C. elegans)- son
esenciales para que ocurra la muerte celular y otro gen. ced-9. se demostr que era esencial para oponerse a la muerte celular' . Estos genes estn conservados a travs de la evolucin y estn representados
por grandes familias de homlogos en mamferos. Ced-3 es una cisten-proleasa con la caracterstica infrecuente de romper pptidos tras
PROGRAMADA
Las alteraciones mitocondriales. la activacin de las caspasas \ la fragmentacin de la eromalina estn entre los hechos claves que caracterizan la apoptosis y se discuten con mayor detalle posteriormente. Tras el
inicio de la muerte celular programada, las clulas sufren una drstica
reduccin de volumen, la acidificacin del citoplasma, la reorganizacin del citoesqueleto y la prdida de contacto con las clulas adyacentes y con la matriz extracelular. Las clulas presentan alteraciones en la
homeostasis inica que se caracterizan por una disminucin en la eliminacin de protones (y/o produccin aumentada de protones) y prdida de volumen por excrecin de potasio y cloro junto con perdida de
agua. La homeostasis del calcio tambin esl alterada ya que los depsitos mitocondriales de calcio estn daados. Los plegamientos de la
membrana y la externalizacin de la lsfatidilserina se han atribuido a
la rotura proleoltiea de una protena del citoesqueleto de membrana llamada fodrina (un homlogo de la espectrina) y a la activacin de la fosfolpido-scramblasa. como consecuencia del pH bajo y de los elevados
niveles de calcio. Las alteraciones en el citoesqueleto se deben en parte
a la rotura proleoltiea de la actina. as como a cambios en la actividad
de quinasas y protenas G que regulan el ensamblaje de los componentes del citoesqueleto. Diferentes vas de sealizacin que participan en
las seales de supervivencia son inactivadas proteolticamente*.
La clula es marcada para ser ingerida por las clulas vecinas o
por fagocitos profesionales a travs de la activacin de determinados
marcadores de adhesin y la externalizacin de la fosfatidilserina. En
el organismo intacto, las clulas apoptticas son retiradas antes de
que se pierda la integridad de la membrana celular, evitando de este
modo que se derrame el contenido celular. La magnitud de este proceso de limpieza se demuestra por la eliminacin de las clulas inflamatorias durante la resolucin de una neumona' .
1
ALTERACIONES MITOCONDRIALES
Las mitocondrias son organelas complejas que constan de una membrana extema, otra interna, un espacio intermembrana y la matriz que est
limitada por la membrana interna. La membrana externa es permeable a
pequeas molculas, mientras que la membrana interna es altamente
impermeable y capaz de mantener un gradiente de protones equilibrado
a una unidad de pH. El sistema de transporte de electrones se localiza en
la membrana interna y oxida sustratos para transportar protones a travs
Los acrnimos y abrcviaiuras que aparecen en este captulo son: FIA. factor inductor
de apoptosis; C A D . DNAasa activada por caspasas: RADD. dominio de muerte asociado a Fas: G M - C S F . factor estimulante de colonias de granulocilos y macrfagos:
I C A D . inhibidor de C A D : MTP. poro de transicin de permeabilidad mitocondrial
M P T i : TNF-a. factor de necrosis lumoral m; T R A I L . ligando inductor de apoptosis
relacionado con el TNF.
125
126
SECCIN MI
14
Existe una ruta alternativa que implica la activacin de la caspasa9 a travs de la interaccin con Apaf-1. que requiere la unin de citocromo c y dATP o ATP (Fig. 11-5)'\ Apaf-1. que presenta homologa
con Ccd-4. est presente en el citoplasma en forma inactiva hasia que
el citocromo e est disponible para la interaccin. Posee un dominio
de activacin y reclutamiento de caspasas (CARD). que es esencial
para su funcin. Otras molculas de tipo Apaf-1 estn siendo identificadas y probablemente se activarn a travs de diferentes rutas.
Los linfocitos T citotxicos inyectan granzima B en las clulas
para que rompan las caspasas tras los residuos de cido asprtico y
as desencadenar la apoptosis. La granzima B es una sern-proteasa
que rompe las caspasas tras los residuos de cido asprtico para producir caspasas activas. La introduccin de granzima B en el citoplasma de las clulas diana conlleva la activacin rpida de la caspasa-3
y la consiguiente muerte celular.
Generalmente, se cree que la activacin de protcasas es un hecho
irreversible y que las caspasas son los ltimos efectores de la destruccin celular por apoptosis. Sin embargo, existen excepciones. Por
ejemplo, la caspasa-3 se activa en una subpoblacin de clulas T y
participa en el procesamiento de la IL-16 sin conllevar apoptosis. Del
mismo modo, la inhibicin de las caspasas no siempre evita la muerte celular. Ya que en la apoptosis se activan mltiples rutas enzimticas. es razonable pensar que la finalizacin de cualquiera de estos
procesos producir la muerte de la clula, o al menos la prdida de su
capacidad de divisin.
ALTERACIONES NUCLEARES
Las manifestaciones histolgicas clsicas de la apoptosis son la condensacin de la cromatina y la fragmentacin del ncleo. La condensacin del A D N y la formacin de los clsicos cuerpos upoptticos
depende de la proteolisis de la laminilla por una o ms caspasas ''. La
digestin del A D N es realizada por varias endonucleasas diferentes,
dando como resultado la produccin de fragmentos de nucleosomas
de 200 pares de bases (la llamada escalera nucleosmica). La bsqueda de las endonucleasas responsables ha producido varias canddatas, incluyendo la DNAasa I y la DNAasa I I . El factor de fragmentacin del ADN (DFF) es una DNAasa activada por caspasas de
1
CAPTULO 1 1
APOPTOSIS
1 2 7
Apoptosis
Supervivencia
Subfamilia Bcl-2
Subfamilia Bax
Bcl-2
Bax
Bcl-x
Bale
Bcl-w
Bok
Mcl-1
Subfamilia BH3
A-1
Bik
NR-13
Blk
BHRF1
Hrk
LMW5-HL
BNIP3
0RF16
Bim
Bad
Bid
EGL-1
L
KS-Bcl-2
E1B-19K
CED-9
Figura 11-1. Los miembros de la familia Bcl-2 y su papel en la regulacin de la apoptosis. Los dominios de homologa Bcl-2 (BH) representan secuencias conservadas entre los
miembros de la familia. TM representa el dominio transmembrana. La subfamilia Bcl-2 promueve la supervivencia celular. Los miembros proapoptticos se agrupan en las subfamilias Bax y BH3, que tienen una gran divergencia de secuencia fuera del dominio BH3. (Adaptado de JM Adams^. con permiso).
sas c inhiben su accin. La protena modificadora CrmA. es un producto de un gen viral que desempea el mismo papel. La regulacin
transcripcional de los genes antiapoptticos est mediada en par'.- por
N F K B . que es imitada por el factor de transcripcin viral v-Rel.
APOPTOSIS INSUFICIENTE
Ya que la apoptosis se debe producir en momentos definidos durante
el desarrollo, un fallo en el momento de produccin tendr como consecuencia la aparicin de defectos del desarrollo. Sin embargo, no se
han identificado alteraciones definidas genticamente en elementos
(ERICE)
(ICErelll. TX, ICH-2)
prodomino
(ICErelll, TY)
(ICE)
(FLICE, MACH, Mch-5)
(Mch4,FLICE-2)
(CPP32, Yama, Apopain)
(Mch3, ICE-LAP3. CMH-1)
Lugares
catalticos
(Mch2)
(ICE-LAP6, Mch6)
(ICH-1)
Figura 11-2. rbol filogentico de la familia de las caspasas. Se muestra la nomenclatura de las caspasas y sus alias. (Adaptado de ES Alnemri et al y EW Humke et al*,
con permiso).
5
Figura 11-3. Esquema del procesamiento y ensamblaje de las caspasas. Los miembros de la familia de las proteasas cistein-aspartato (caspasa). se caracterizan por un
prodomimo aminoterminal y un dominio cataltico que es procesado por la digestin
tras los residuos de Asp. para liberar una subunidad grande (-20 kDa) y otra pequea
(-10 kDa). Los dos fragmentos se ensamblan en un heterodimero. Dos heterodimeros dan lugar a un tetrmero con la forma activa de la caspasa.
128
SECCIN
A g e n t e s d e e s t r s celular
citocromo-c
A P A F - 1 + dATP
procaspasa-9
prolongada del aloinjerto. Determinadas protenas virales bloquean las seales de apoptosis o las rutas efectoras. El baculovirus p35 y
la protena viral CrmA. inhiben directamente
las caspasas; el adenovirus El I 3 inhibe la activacin de la caspasa-3 y la protena inhibitoria F L I C E de herpesvirus y poxvirus bloquea la sealizacin descendente del dominio
de muerte. La funcin de estas protenas puede ser crtica para la agresividad viral al bloquear las defensas del husped contra la replicacin. Las clulas infectadas engranan la
maquinaria apopttica y se marcan para ser
fagocitadas limitando la extensin de la infeccin vrica.
La policitemia vera se caracteriza por la
presencia de un clon anormal de progenitores
eritroides que proliferan independientemente de
la presencia de eritropoyelina. Estas clulas clnales sobrexpresan Bcl-x . que evita la apoptosis y puede contribuir a la supervivencia de los
progenitores eritroides en ausencia de eritropoyetina .
La tasa de crecimiento tumoral viene determinada por el equilibrio entre apoptosis y
mitosis. Por ejemplo, la funcin del producto
del gen de Bcl-2 se descubri porque su sobreexpresin evitaba la muerte normal de las clulas B. produciendo un linfoma asociado con
una tasa normal de proliferacin pero con
apoptosis reducida " . Una clula maligna se
puede generar al no sufrir apoptosis cuando
debera. La prdida de un factor de erecimicnL
23
Figura 11-4. Las dos principales cascadas de seales que producen las caspasas. Las seales extracelulares de
los receptores de muerte TNFR. Fas y TRAIL activan la caspasa-o y/o 3 c3p^a-10, que a su vez producen la
activacin de la caspasa-3 y de otros electores finales de la apoptosis. Las caspasas-8 y 10 son inhibidas por
CrmA. Los eslresores celulares y las seales relacionadas producen alteraciones mitocondriales que ocasionan
la activacin de la caspasa-3. a travs de la interaccin de Apaf-1. citocromo c y caspasa-9. Bcl-2 se opone a la
ruta que afecta a la mitocondria.
del proceso de apoptosis en los defectos del desarrollo humano. Se
han derivado algunas percepciones del estudio de genes knockout en
ratones. La delecin del gen que Codifica la caspasa-3. probablemente la proteasa de muerte ms importante, produce la muerto intratero de los ratones o de forma precoz tras el nacimiento, con un exceso
de tejido cerebral, debido a un fallo de la muerte celular programada
durante el desarrollo neurona!.
En el sistema inmune, la delecin de las clulas T autorreactivas es esencial para evitar enfermedades autoinmunes . La sealizacin para la deteccin de los linfocilos se produce a travs de
la unin de uno o ms receptores de superficie celular, incluyendo
una molcula conocida como Pas/APO- 1/CD95. La unin de Fas a
su ligando produce la agregacin de protenas (FADD y F L I C E ) . a
travs de regiones de autoasociacin conocidas como dominios de
muerte, que culminan con la activacin de caspasas y la muerte de
la clula. Fas se expresa ampliamente en linfocitos y es uno de los
mecanismos por los que las clulas T no deseadas son eliminadas.
Las mutaciones de Fas o de sus ligandos en ratones producen una
enfermedad muy semejante al lupus eritematoso sisimico. En
humanos, las mutaciones de Fas se producen en sndromes linfoproliferativos autoinmunes hereditarios en los que las clulas T
CD3+CD4-CD8- no sufren apoptosis y producen una enfermedad
autoinmune . En reas de santuarios inmunes como los testculos,
las clulas de Sertoli expresan altos niveles de ligando de Fas para evitar que las clulas T invasoras puedan sobrevivir lo suficiente como para producir una respuesta inmune contra las clulas del
esperma (que son reconocidas como extraas por el organismo).
Un mecanismo similar de proteccin ocurre para limitar la respuesta inflamatoria en rganos sensibles como el ojo. El rechazo
inmune de rganos trasplantados se produce en parte por la induccin de apoptosis en las clulas extraas. Este mecanismo se ha
explorado por manipulacin gentica para expresar Fas ligando en
islotes de clulas pancreticas para evitar la induccin de apoptosis en las clulas trasplantadas, consiguindose una supervivencia
2 1
cit c
21
Apaf-1
ATP
CARD
Procaspasa-9
22
CAPTULO 11
lo necesario o la retirada de la clula de la matriz extracelular normal puede desencadenar el suicidio celular. Sin embargo, si la clula no mucre, puede sobrevivir y proliferar lo necesario para que su
descendencia adquiera otras mutaciones, incluyendo la prdida de
p53 y la activacin de otros oncogenes. El producto del gen p53 es
un factor de transcripcin activado por el dao del ADN que influye sobre una familia de genes dependientes de p53 que regulan el
ciclo celular y producen apoptosis '. Existen mutaciones de p53 en
muchos tumores malignos y en algunas familias con cnceres hereditarios. Por tanto, el primer paso en la oncognesis puede ser un fallo en la apoptosis. La leucemia mieloide crnica representa otro
ejemplo del bloqueo de la apoptosis normal debido a los efectos del
oncogn B C R - A B L . La modulacin de la apoptosis est ampliamente considerada como una clave en la teraputica del cncer ".
Aunque las clulas malignas se consideren generalmente ms resistentes a la induccin de apoptosis. todava poseen la maquinaria
celular necesaria y por tanto, cuando son expuestas a los quimioterpicos adecuados (o a radioterapia), morirn generalmente por
apoptosis y no por necrosis . Los esfuerzos para disminuir su resistencia a la apoptosis se dirigen a dianas como Bcl-2. La evaluacin de la apoptosis en respuesta a agentes quimioterpicos puede
correlacionarse con el pronstico y podra dirigir la seleccin de
quimioterpicos de un modo individualizado.
2
27
APOPTOSIS EXCESIVA
Una muerte celular excesiva es particularmente preocupante en rganos formados por clulas diferenciadas que no se dividen. Cualquier
prdida celular, ya sea por apoptosis o por necrosis, es irremplazable.
En situaciones donde la muerte celular es inevitable, la inhibicin de
los procesos enzimtieos de apoptosis puede no salvar la clula, pero
puede dar lugar a un proceso de necrosis. Sin embargo, si una clula
sufre un dao y la reparacin es imposible, es preferible una muerte
ordenada, apopttica. no inflamatoria, evitando el dao colateral de la
inflamacin.
Una apoptosis excesiva est siendo reconocida en diferentes enfermedades hematopoyticas. En algunos casos, puede deberse a la
no disponibilidad de un factor de crecimiento necesario, a una incapacidad para responder al factor de crecimiento o a alteraciones en el
equilibrio entre miembros proapoptticos o anliapoptticos de la familia de Bcl-2. Los sndromes mielodisplsicos. que se caracterizan
por citopenias perifricas y (al menos en estadios iniciales), hiperplasia medular, se asocian con apoptosis excesiva en los ltimos estadios de la diferenciacin mieloide. dando lugar a una mielopoyesis
ineficaz. A la larga, emergen clones resistentes a la apoptosis, con
progresin concomitante a leucemia aguda mieloblstica. La anemia
de Fanconi se acompaa de un aumento de la susceptibilidad a la
apoptosis mediada por Fas y TNF-oc. Parece que se descubrirn olas
alteraciones en la apoptosis como caractersticas de otras enfermedades mieloides .
28
APOPTOSIS
129
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Vas complejas de retroalimentacin regulan el paso de las clulas a travs de las fases G S, G, y M del ciclo celular. Dos
puntos clave controlan el compromiso de las clulas para la
replieacin del A D N y la mitosis. Muchos oncogenes y genes
supresnres de tumores promueven cambios malignos mediante la estimulacin de la entrada en el ciclo celular o alterando
el punto de control en respuesta al dao del A D N . Este captulo presenta las vas que regulan la replieacin celular y recoge los diferentes oncogenes que estn involucrados en las
neoplasias de origen hematolgico o de otro origen.
fase y d e g r a d a d a e n l a m i t o s i s . A l m e n o s , o c h o m i e m b r o s d e l a f a m i l i a
de las c i c l i n a s en m a m f e r o s han sido c l o n a d o s hasta la f e c h a (ciclinas
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1
(cok) " .
E l c o m p l e j o c i c l i n a / c d k es la c o n t r a p a r t i d a en m a m f e r o s d e l
c o m p l e j o c d c 2 / c d c 1 3 e n las l e v a d u r a s . L a f o s f o r i l a c i n d e l a tirosina
15 es el hecho clave en la regulacin de la actividad del cdc2 h u m a n o .
L a t r e o n i n a 1 4 t a m b i n e s f o s f o r i l a d a e n fase G . S e r e q u i e r e n a m b o s
;
sitios de f o s f o r i l a c i n para el i n i c i o de la m i t o s i s . El c d c 2 i n t e r a c c i o n a
con la c i c l i n a B en la m i t o s i s . m i e n t r a s que el c o m p l e j o c d c 2 / c i c l i n a A
se f o r m a antes de la m i t o s i s y. p r o b a b l e m e n t e , es n e c e s a r i o para la p r o g r e s i n h a c i a el final de la fase G 2
bin son c o n o c i d a s c o m o c i c l i n a s
INTRODUCCIN
. A d e m s , las c i c l i n a s A y B t a m -
mitticas.
y a q u e estn a c t i v a d a s e n
a b r u p t a y la p o s t e r i o r d e g r a d a c i n de la c i c l i n a B. L a s c l u l a s c o n un
c i c l o c e l u l a r - q u e s e p u e d e d i v i d i r e n c u a t r o fases: G , . S . G y M
d e f e c t o en la d e g r a d a c i n de la c i c l i n a B o q u e c a r e c e n de c i c l i n a B
( F i g . I 2 - 1 ) . E x i s t e n v a r i o s sistemas d e v i g i l a n c i a ( p u n t o s d e c o n t r o l ) ,
q u e c o n t r o l a n el c i c l o c e l u l a r e i n t e r r u m p e n su p r o g r e s i n c u a n d o se
otras c i c l i n a s m i t t i c a s n o est a n c l a r o . E x i s i e e v i d e n c i a d e q u e a m -
p r o d u c e e l d a o d e l A D N o c u a n d o las c l u l a s n o han p o d i d o c o m p l e -
bas a c t a n e n l a t r a n s i c i n G . / M y u n e n c d k 2 e n l a fase S . L a s o b r e x -
presin de la c i c l i n a A en la fase G, da l u g a r a la e n t r a d a a c e l e r a d a en
m o d o e m p r i c o : c u a n d o la p r o d u c c i n de un h e c h o B d e p e n d e de la fi-
l a fase S " . D e b i d o a q u e c d c 2 e s c a p a z d e i n t e r a c c i o n a r c o n c i c l i n a s
m i t t i c a s y c i c l i n a s d e G , . p a r e c e p o s i b l e q u e una p r o t e n - q u i n a s a p u e -
asegurar l a f u n c i n e x a c t a d e c a d a p r o t e n a e n c a d a t i p o celular.
p l i c a c i n d e los c u e r p o s p o l a r e s " .
L a c o n s e c u e n c i a f u n c i o n a l d e l f a l l o del p u n t o d e c o n t r o l consiste
q u e i n t e r a c c i o n a n c o n las c i c l i n a s c o r r e s p o n d i e n t e s . O r i g i n a l m e n t e , se
g e n e r a l m e n t e e n l a m u e r t e por a p o p t o s i s . S i n e m b a r g o , u n p e q u e o
e m p l a z a r l a f u n c i n d e f i c i e n t e d e c d c 2 8 e n levaduras: c d k I . c d k 2 y
lulas c o n d e f e c t o s e n los p u n t o s d e c o n t r o l t i e n e n u n a v e n t a j a c u a n d o
cdk3'
l a s e l e c c i n f a v o r e c e los c a m b i o s g e n t i c o s m l t i p l e s . L a s c l u l a s
se conocen c o m o c d k 4 " \ c d k 5
c a n c e r o s a s c a r e c e n c o n f r e c u e n c i a d e u n o o ms p u n t o s d e c o n t r o l , l o
q u e f a c i l i t a una tasa m a y o r d e e v o l u c i n g e n m i c a .
O t r o g r u p o de cdks q u e se unen a la c i c l i n a D ( u n a c i c l i n a ( i.
1 5
q u e f o r m a u n c o m p l e j o con l a c i c l i n a D I . Este c o m p l e j o e s u n e l e m e n -
nasas d e p e n d i e n t e s d e c i c l i n a s h a n sido p a r c i a l m e n t e c a r a c t e r i z a d a s :
cdk7
t e n d e r los m e c a n i s m o s q u e d a n l u g a r a las n e o p l a s i a s h e m a t o l g i c a s
f o s f o r i l a c i n d e p c d c 2 e n una t r e o n i n a e n p o s i c i n 161
t e r a c c i o n a c o n l a c i c l i n a C y s e asocia a l a A R N p o l i m e r a s a I I
{p40MOI5)
interacciona c o n la c i c l i n a H y es la responsable de la
La c d k 8 in2 2 2 J
. La
c f i c a m e n t e c o n e l e l e m e n t o tat del v i r u s d e l a i n m u n o d e f i c i e n c i a h u -
L o s p r i m e r o s e x p e r i m e n t o s sobre e l c o n t r o l d e l a m i t o s i s e n c l u l a s h u -
m a n a s p r o p o r c i o n a r o n l a e v i d e n c i a d e l a e x i s t e n c i a d e factores l l a m a -
dos
de fase-S
m a n a I ( V I H - 1 ) . une d i r e c t a m e n t e a esta q u i n a s a d e p e n d i e n t e de c i c l i n a
2
( M P F . SPF)". Se pens
T o d a s las c i c l i n a s c o m p a r t e n u n a r e g i n d e a p r o x i m a d a m e n t e 150
q u e e l e l e m e n t o clave d e S P F era c d c 2 . L o s e x p e r i m e n t o s r e a l i z a d o s e n
h u e v o s d e X e n o p u s d e m o s t r a r o n q u e c d c 2 e s una histona H l q u i n a s a
L a s c i c l i n a s G l ( C . D y E ) y las c i c l i n a s m i t t i c a s ( A y B )
e s p e c f i c a d e f a s c - M . p e r o e s slo u n a s u b u n i d a d d e u n c o m p l e j o re-
i :
pertene-
c e n a c a t e g o r a s d i s t i n t a s , a u n q u e la c i c l i n a H y las c i c l i n a s de t i p o T
g u l a d o r . U n s e g u n d o c o m p o n e n t e e s l a c i c l i n a B . s i n t e t i z a d a e n inler-
( T , . T . a y T , b ) n o e n t r a n e n estas d o s c a t e g o r a s p r i n c i p a l e s .
La c i c l i n a S se u n e y activa a c d k 2 g e n e r a l m e n t e en la fase S. S i n
l.os acrnimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: COI. inhibidores de
quinasa dependientes de ciclina: C D K . quinasas dependientes de ciclina: L M C . leucemia micloide crnica: L M M C . leucemia miclomonoctica crnica: V I H . virus de la
inmunodeficiencia humana: M P K factor promotor de fase M: R A R - a . receptor u del
cido relinoico: rb. rctinohlastoma: rPTK. quinasas receptoras de proten-quinasa:
SPF, factor promotor de fase S; TAR. elemento de respuesta de transaclivacin.
e m b a r g o , la m i c r o i n y e c c i n de a n t i c u e r p o s de a n t i c i l i n a A en las c l u 1
las, p r o d u c e la parada del c i c l o c e l u l a r j u s t o antes de la fase S " . La integ r a c i n del virus de la hepatitis B en el g e n o m a de una c l u l a se a c o m paa de la f o r m a c i n de u n a c i c l i n a A q u i m r i c a , q u e carece de la c a j a
d e destruccin d e c i c l i n a . y c o n u n a v i d a m e d i a p r o l o n g a d a " . Esta o b 131
132
SECCIN
m a u n c o m p l e j o c o n l a c d k l . S e h a s u g e r i d o q u e esta i n t e r a c c i n seria
necesaria para la r e o r g a n i z a c i n d e l c i t o e s q u e l e t o p r e v i o a la m i t o s i s * .
L a s c i c l i n a s de t i p o B se a s o c i a n c o n c d k l y c d k 2 para f o r m a r los
se S. p e r o el p u n t o e x a c t o en q u e c d k 2 c a m b i a la u n i n de la c i c l i n a E
la fase S y se a c u m u l a j u n t o c o n c d k 2 . La u b i q u i t i n a m e d i a la d e g r a -
por la de c i c l i n a A no se c o n o c e . La m a y o r a c t i v i d a d de c d k 2 / c i c l i n a E
d a c i n d e l a c i c l i n a B . p e r m i t i e n d o a l a c l u l a salir d e l a m i t o s i s . E l
p u n t o d e c o n t r o l c i c l i n a B / c d k 2 . c o n f r e c u e n c i a e s d e f e c t u o s o e n las
c l u l a s q u e sobreexpresan la c i c l i n a E p r o g r e s a n ms r p i d a m n e n t e a
c l u l a s m a l i g n a s , d a n d o l u g a r a la e n t r a d a i n c o n t r o l a d a en fase M y a
l a a n e u p l o i d a . L a l o c a l i z a c i n c e l u l a r d e los c o m p l e j o s c d k l - c i c l i n a
B t a m b i n e s e s t r i c t a m e n t e d e p e n d i e n t e d e l c i c l o c e l u l a r . A u n q u e los
c o m p l e j o s s e a c u m u l a n e n e l c i t o p l a s m a d u r a n t e las fases G , y S , s e
3 8
L a s tres c i c l i n a s D ( D , . D . y D , ) f u n c i o n a n a l f i n a l d e l a fase G , .
p e l e n e l l m i t e G / S . l a c i c l i n a A a c t a a l f i n a l d e l a fase G . . d o n d e for-
donde se unen a c d k 4 y c d k . Estos c o m p l e j o s fosforilan el rb, conten i e n d o sus e f e c t o s i n h i b i t o r i o s sobre E 2 F y los f a c t o r e s d e t r a n s c r i p cin relacionados. La ciclina D, es la principal ciclina D en la m a y o -
Ciclina asociada
Ciclina A. B
Ciclina A, D, E; ciclina H?
Cdk3
Cdk4
Cdk5
Ciclina
Ciclina
Ciclina
Ciclina
Ciclina
Cdk6
Cdk7
Cdk8
Cdk9
?
D
D
D
H
C
Ciclina T I , T 2
G,/S; S
G,/S
G,/S. S
G./S; regulacin transcnpcional
G,/S: GJM. regulacin
transcnpcional
Acta en aiferenciacin,
interaccin con tat, regulador
transcripcional del virus VIH
E n c a m b i o , los n i v e l e s d e c i c l i n a D p u e d e n estar r e g u l a d o s
m e d i a n t e u n b u c l e d e r c t r o a l i m e n t a c i n d e p e n d i e n t e d e rb. L a s a l t e r a c i o n e s d e l g e n d e l r e t i n o b l a s t o m a e n e l c n c e r p u e d e n causar d e
f o r m a secundaria la activacin de la transcripcin de la ciclina D.
El m i e m b r o de la familia cdk identificado ms recientemente.
c d k 9 . se empareja c o n la ciclina T. una protena ciclina de tipo C de
;
8 7 k D a . q u e c o n t i e n e tres s u b u n i d a d e s \ E l c o m p l e j o c d k 9 / c i c l i n a T
es un c o m p o n e n t e esencial del factor h u m a n o de e l o n g a c i n de la
transcripcin
P-TEFb-'".
P - T E F b puede
hiperfosforilar el d o m i n i o
CAPTULO 12
. j
r, -r-r-r-u -
133
Seales
miiogenicas
Ademas. P-TEFb lorma un complejo con la protena lal del V I H que se une a un elememo de respuesta de transactivacin (TARl. La modificacin
de la ARN polimerasa II por medio de la unin de
cdk9/ciclina T facilita la multiplicacin eficiente
del genoma viral . El hecho de que el complejo
ciclina Tl/cdk9 este activado durante la activacin
de las clulas T. permite al V I H utilizar este complejo para la replicaein". Otra pareja de unin de
cdk9 es la molcula transductora de seal del factor de necrosis tumoral. T R A F 2 .
4243
45
SUSTRATOS E INHIBIDORES
DE LAS QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA
Muchos sustratos ciclina-cdk se han identificado
mediante inmunoprecipitacin o tcnicas de doble
hibridacin, pero se piensa que slo algunas de
ellas ejercen una funcin directa en el control del
ciclo celular. En la fase G el sustrato ms imporlante de los complejos cdk4-ciclina D y cdk-ciclina D. es rb (Fig. 12-2). En su estado fosforilado. rb
se une e inhibe a un tipo de factores de transcripcin, de los que el mejor caracterizado es el factor
de transcripcin E2F. La hiperfosforilacin hace
que rb se separe de su sitio de unin, permitiendo
la aclivicacin transcripcional de genes necesarios
para la sntesis de ADN y la divisin celular. Esta
fosforilacin de rb est regulada de un modo dependiente del ciclo c e l u l a r " ' L a interferencia con
la funcin de rb altera la regulacin del punto de
control G, fomenta el crecimiento celular incontrolado y es una caracterstica casi universal de las
neoplasias. Las causas de la reduccin en la actividad de rb incluyen los cambios en el gen estructural, el secuestro c inactivacin de la protena por
productos oncognicos virales y la hiperfosforilacin de rb debido a un aumento de la actividad de
cdk4 y ciclina D o la delecin del gen del inhibidor
de cdk4 / j / ' . Las dclccioncs. mutaciones y
translocaciones de rb son frecuentes en diferentes
neoplasias. mientras que las dclcciones homocigoFigura 12-2. Interacciones entre los inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina (pl6. p14, p2l). p53
tas del gen p76' ' son incluso ms frecuentes. y la proteina del retinoblastoma (rb).
Muchos virus transformantes diferentes, como el
virus del papiloma y el virus simio 40 (SV40). producen protenas que
cambio. pl07 puede unirse e inactivar a los complejos de ciclina A y ciinteraccionan con rb. Tanto los complejos ciclina D,/cdk4 como
clina E. Por lo tanto. pl07 puede regular el ciclo celular mediante varios
ciclinaD,(D>. D)/cdk6 son capaces de fosforilar a rb '"". El momento
mecanismos diferentes. Ya que pl07 y p!30 se regulan a travs de la
de la fosforilacin de rb se correlaciona fuertemente con la aparicin
fosforilacin, la entrada eficiente en el ciclo celular se acompaa de la
del complejo ciclina D,/cdk4. El vnculo entre rb y la ciclina D se apofosforilacin de todas las protenas relacionadas con rb.
ya en la observacin de que la prdida de funcin de rb da lugar a una
Las propias quinasas dependientes de ciclinas son controladas
disminucin en el nivel de ciclina D celular - . Sin embargo, la ciclipor diferentes mecanismos. Adems de su regulacin mediante la fosna D no es la nica involucrada en la va rcgulaloria de rb ' . La exforilacin, se han identificado inhibidores proteicos especficos de la
presin ectpica tanto de ciclina A como de ciclina E restituye la hiactividad enzimtica ''*. Los inhibidores de las quinasas dependienperfosforilacin de rb y produce la parada del ciclo celular en las
tes de ciclina producen la detencin de las clulas en fase G , . seguida
lneas celulares tumorales. Oui's el complejo cdk2-ciclina A contride su diferenciacin y/o envejecimiento. El primer inhibidor de quibuye a la fosforilacin adicional de rb. mientras que cdk2/ciclina E
nasa dependiente de ciclina identificado fue p 2 P ' . Se une a varios
prolonga el tiempo de fosforilacin".
complejos ciclina/cdk. incluyendo a la ciclina A/cdk2. ciclina D/cdk4
y ciclina E/cdk2 (Fig. 12-2I - ' . p2 l' i' est involucrado en varias
Dos protenas relacionadas con rb. pl07 y p130. tambin forman
vas diferentes de regulacin del ciclo celular. Esta molcula presencomplejos con el factor de transcripcin E 2 F - . se unen a la regin
ta un sitio de unin para p53 en su promotor, y el aumento de los nide la protena El A del adenovirus necesaria para la transformacin, y se
veles de p53 da lugar a la activacin transcripcional de p21 enlensobreexpresan en las lneas celulares tumorales humanas'"Al contrateciendo la progresin del ciclo celular. Tambin desempea un papel
rio que rb. las protenas p 107 y p 130 contienen una regin espaciadora
en la diferenciacin celular de los mioblasios"*. Otros miembros de la
que interacciona con cdk2/ciclina A y cdk2/ciclina E*"-". aunque no pafamilia p2 l " son p27 i" y p57 >' ''* .Tras el tratamiento de las clurece que esos dos complejos regulen la actividad de pl07 y pl 30 . En
vj1
VA 44
51
52
5J
62
iplw
46
5255
4 8 6 56 7
56
rl
l,
l,
24
134
SECCIN III
e s p e c i f i c i d a d , q u e p e r m i t e e l r e c o n o c i m i e n t o d e l sustrato. L a s p r o t e -
las c o n T G F - | J los a l t o s n i v e l e s d e e x p r e s i n d e p 2 7
tre p 2 1
o p l
k , p ;
k l
y p 2 7 r - es q u e la p r i m e r a se une p r e d o m i n a n t e m e n t e a
nas p o l i u b i q u i t i n a d a s s e d e g r a d a n m e d i a n t e e l c o m p l e j o p r o t e a s o m a
2 6 S . E x i s t e n d o s sistemas p r i n c i p a l e s d e u b i q u i t i n a c i n e n l a c l u l a ,
llamados S C F y A P C '
. S C F r e c i b e e l n o m b r e d e sus tres c o m p o -
pertenecen a la f a m i l i a d e l i n h i b i d o r de quinasa 4 ( I N K . 4 ) e i n c l u y e a
S o n e j e m p l o s d e sustratos d e S C F : C l n l , S i c l , W e e l . C d c 6 / C d c l 8 .
c i c l o c e l u l a r a travs d e r b "
\ T G F - p " e s u n potente i n d u c t o r d e
j o A P C r e g u l a l a s e p a r a c i n d e las c r o m t i d a s h e r m a n a s as c o m o l a
p i j * * * , PI6 * es p r o b a b l e m e n t e e l i n h i b i d o r de q u i n a s a dependiente
c i c l i n a s A y B. C d c 2 0 . C d c 5 . Pds 1 y A s e . u n a p r o t e n a d e l h u s o m i t -
t i c o ' . L o s m e c a n i s m o s e x a c t o s m e d i a n t e los q u e s e c o n t r o l a l a d e s -
lxkJ
Funcin
Neoplasias asociadas
potenciales
9p34.1. 1q24-25
14q32.2. 19q13 1
21q22.3
proten-tirosn quinasa
sern/treonn-quinasa
factor de transcripcin
18q21; 19q13.1-q13.2
regulacin de apoptosis
17q21| !3q12.3
factor de transcripcin
leucemias de clulas B.
linfomas
cncer de mama
10p11.2
5q33-q35
17q21.1
sern/treonn-quinasa
receptor de factor de
crecimiento
receptor de factor de
crecimiento
receptor de EGF
21q22.3
factor de transcripcin
8q22
factor de transcripcin?
22q12
1p36.2-p36.1
11q24.1-q24.3
sarcoma de Ewing
leucemias mieloides
sarcoma de Ewng
14q24.3
6q21
12q132-q133
factor de transcripcin
tirosn-quinasa
factor de transcripcin
diferentes neoplasias
diferentes neoplasias
gliomas, sarcomas de te|idos
blandos, tumores de piel
cncer de ovario, mama, colon,
pulmn, leucemia y otros
leucemia mieloide aguda
Descripcin
Locus
(os
fyn
gli
jun
1p32-p31
factor de transcripcin
kit
virus
4p11-p12
receptor tirosn-quinasa
8q13
tirosn-quinasa
myb
6q22-q23
factor de transcripcin
myc
8q24.12-q24.13
factor de transcripcin
npml
5q35
tirosn-quinasa
pimi
pml
6p21.2
15q22
sern/treonin-quinasa
factor de transcripcin
3p25
17q12
varios
serin/treonn-qumasa
factor de transcripcin
Proteina G
10q11.2
receptor tirosn-quinasa
6q21-q22
1q22-q24
11p12-p11 22
20q11.2-q12
Chr7 y cbr16
tirosn-quinasa
factor de transcripcin?
factor de transcripcin
tirosin-qumasa
protena de unin
12p13
14q32.1
18p11.31-p11.21
factor de transcripcin
bcl2, bcl3
BRCA(U2)
cot
CSF1R
EGFR
erb
erg
eto
ews
flil
lyn
raf
rar
ras
ret
ros
ski
spi
src
taxi
tei
tml1
yes
7p12
tirosn-quinasa
neoplasias linfoides y
mieloides
enfermedades hematolgicas,
otras neoplasias
neoplasias linfoides
y mieloides, cncer renal
leucemia mieloide aguda
de la infancia
linfoma de clulas T
leucemia promieloctica
diferentes neoplasias
leucemia (pro)mielocltica
neoplasias mieloides,
otras neoplasias humanas
MEN II, carcinoma medular
de tiroides
tumores cerebrales
rabdomiosarcoma?
leucemias mieloides. linfomas?
Imfomas
leucemia aguda de clulas T
leucemia mieloide
leucemia de clulas T y linfoma
cncer de colon, m a m a .
melanoma
-
CAPTULO 12
1 3 5
E l c o m p l i c a d o e n t r a m a d o del c i c l o c e l u l a r t i e n e s u p a r a l e l o e n los d i -
P a c t a a travs de la f a m i l i a S m a d de factores de t r a n s c r i p c i n .
ferentes o n c o g e n e s y g e n e s supresores de t u m o r q u e i n f l u y e n en la
D o s f a m i l i a s m u y i m p o r t a n t e s d e o n c o g e n e s c o d i f i c a n las f a m i -
c a r c i n o g e n e s i s y la p r o g r e s i n t u m o r a l . L o s p r o d u c t o s de los o n c o g e -
nes, las o n c o p r o t e n a s . p r o d u c e n o f a c i l i t a n la t r a n s f o r m a c i n de u n a
c l u l a n o r m a l e n m a l i g n a . L o s o n c o g e n e s p u e d e n ser transportados a l
los t i p o s d e t u m o r e s h u m a n o s . V a r i a s m u t a c i o n e s d i f e r e n t e s d e R a s
i n t e r i o r c e l u l a r m e d i a n t e v i r u s o p u e d e n surgir a p a r t i r de m u t a c i o n e s
son c a p a c e s d e t r a n s f o r m a r las c l u l a s n o r m a l e s e n c u l t i v o * * * . S e h a n
e n los genes c e l u l a r e s n o r m a l e s . L a s o n c o p r o t e n a s p u e d e n i n t e r a c c i o -
nar d i r e c t a m e n t e c o n p r o t e n a s r e g u l a d o r a s d e l c i c l o c e l u l a r o c o n t r o -
R a s e n t u m o r e s ( R a f l . q u i n a s a P I 3 p l 1 0 , R i n l , M e k k l I . p e r o las se-
m u t a c i o n e s en o n c o g e n e s d a n l u g a r a una a l t e r a c i n de la f u n c i n del
c o n e x a c t i t u d . L a s f a m i l i a s d e o n c o p r o t e n a s Ras y R h o estn u n i d a s
sores d e t u m o r y o n c o g e n e s n o s i e m p r e est c l a r a . C o m o g u a g e n e r a l ,
m a c i n por R a s
la p e r d i d a recesiva de la f u n c i n da l u g a r a la d i v i s i n c e l u l a r i n c o n t r o l a d a , esc g e n se p u e d e l l a m a r l e / i
supresorde Umor.
8 6 8
". L a f a m i l i a R h o d e p e q u e a s p r o t e n a s G t a m b i n
f i l a m e n t o s d e a c t i n a e s n e c e s a r i a para l a e n t r a d a e n l a fase G / S . P o r
l o t a n t o , las a l t e r a c i o n e s e n l a v a d e R h o p u e d e n d a r l u g a r a l a e n t r a -
si la m u t a c i n da l u g a r a un p r o d u c t o a l t e r a d o q u e i n t e r a c c i o n a a n o r -
d a p r e m a t u r a e n l a fase S , m e d i a n t e l a i n t e r f e r e n c i a c o n l a o r g a n i z a -
es un
oncogen,
q u e a c t a d e un m o d o d o m i n a n t e . L a s m u t a c i o n e s se
tados frecuentemente en familias afectadas por cncer de m a m a ' " ' " .
S u a c t i v i d a d o n c o g n i c a p o d r a estar a s o c i a d a c o n l a c a p a c i d a d d e
t r a n s a c t i v a c i n d e los e x t r e m o s c a r b o x i l e r m i n a l e s d e los g e n e s , y a
las d e l e c i o n e s h o m o c i g o t a s y la h i p e r m e t i l a c i n de las r e p e t i c i o n e s de
Se h a n d e s c r i t o m s de 1 0 0 o n c o g e n e s y c a n d i d a t o s a o n c o g e n e s
las v a s d e E R K - . J N K 7 S A P K - y p 3 8 . L a s v a s d e las q u i n a s a s M A P
m e n o r . A m b o s estn i n v o l u c r a d o s en la p a t o g n e s i s y el d e s a r r o l l o de
c o n s i s t e n e n tres t i p o s d e q u i n a s a s e n s e r i e . M A P K .
MAPKK y
d o s por m o t i v a c i o n e s c o m p r e n d e n una f a m i l i a d e o n c o g e n e s b i e n c a -
l a p r o g r e s i n d e l a fase G , " * .
t e , m e d i a n t e m u t a c i o n e s q u e p e r m i t e n la d i m e r i z a c i n y a c t i v a c i n de
7
7 1 7
PODS
l a d i m e r i z a c i n d e r P T K e s l a p r o d u c c i n d e translocaciones c r o m o s -
L a p r o t e n a q u i m r i c a altera u n a estructura n u c l e a r l l a m a d a
e n c o n t r a d a e n l i n f o m a s anaplsicos d e c l u l a g r a n d e , l a secuencia a m i -
del t r a t a m i e n t o c o n c i d o t e t n o i c o , fue u n r e s u l t a d o d i r e c t o d e l a i n -
m a 5 . s e fusiona c o n e l d o m i n i o c i t o p l a s m t i c o d e l a p r o t e n a A l k del
7 4
7 5
de
v e s t i g a c i n d e los o n c o g e n e s
1 0 0
. U n a v a r i a n t e d e esta t r a n s l o c a c i n
c r o m o s o m a 2 - . L a t r a n s l o c a c i n caracterstica d e l a l e u c e m i a m i e l o -
c r o m o s m i c a da l u g a r a la p r o t e n a de fusin e n t r e R A R - a y la p r o t e -
m o n o c t i c a c r n i c a ( C M M L ) . t ( 5 : 1 2 ) . f u s i o n a secuencias d e l factor d e
1 0 4
cromosoma Philadelphia,
es una caractersti-
de
un
trasplante
de
7 7
7 9
m d u l a ' . Otros
oncogenes
que
g e n SUI d e l C. elegans".
D u r a n t e varios a o s , la i n v e s t i g a c i n de los o n c o g e n e s se ha d i r i g i do hacia los receptores de los factores de c r e c i m i e n t o , d e b i d o a las p o sibilidades de intervencin teraputica que ofrecen. Por e j e m p l o , la
p r o t e n a del v i r u s d e l a l e u c e m i a m i e l o p r o l i f e r a t i v a m u r i n a ( v - M p l ) e s
u n a f o r m a m u t a n t e d e l receptor h u m a n o d e l a t r o m b o p o y e t i n a ( c - M p l ) .
V - M p l tiene parte d e l a p r o t e n a v i r a l Env u n i d a a l e x t r e m o e a r b o x i t e r m i n a l de c - M p l y es a c t i v a d o m e d i a n t e d i m e r i z a c i n . E s t o b l o q u e a la
diferenciacin normal lo que da lugar al crecimiento celular incontro-
celular. M u c h o s m i e m b r o s de la f a m i l i a de protenas b e l . i n c l u y e n d o a
b e l . b c l - X , . b a x y b a d . son los r e g u l a d o r e s claves de la apoptosis i n d u c i d a p o r e l d a o d e l A D N . B c l - 2 est i n v o l u c r a d o e n l a t r a n s l o c a c i n
c r o m o s m i c a t( 1 4 : 1 8 ) . que aparece en muchas leucemias y linfomas
originados en clulas B
1 0 5
"' . L a a l t e r a c i n d e estos
loci
a u m e n t a la e x -
p r e s i n de bel y da l u g a r a la a c u m u l a c i n i n c o n t r o l a d a de c l u l a s B
1
m a l i g n a s , d e b i d o al e q u i l i b r i o a l t e r a d o e n t r e c r e c i m i e n t o y apoptosis" "'
" . L a apoptosis t a m b i n est c o n t r o l a d a m e d i a n t e d e t e r m i n a d o s genes
supresores d e t u m o r , c o m o p 5 3 , q u e c o n t r o l a l a respuesta c e l u l a r a l d a o d e l A D N . E l c o m p l e j o d e desacctilasas d e histonas n u c l e a r e s , q u e
r e g u l a l a c o n f o r m a c i n d e l a estructura del A D N y . por l o tanto, l a act i v a c i n d e varios g e n e s , e s l a d i a n a d e E t o . l a p a r e j a d e l a f u s i n d e l
gen A M L I d e l a leucemia mieloblstica aguda. L a t ( 8 : 2 l ) permite l a
f o r m a c i n de un c o m p l e j o e s t a b l e e n t r e la desacctilasa de histonas y
1
Eto. dando logara la aparicin de l e u c e m i a " ' " . Oros oncogenes dian a del c o m p l e j o d e l a desacciilasa d e histonas son P L Z F , P L Z F - R A R 4
136
SECCIN III
Locus
crom.
Enfermedades
Cadherina 1 (E-cadherina)
CDKN1A(p21,Cip1)
16q22,1
6p21.2
CDKN1C(p57, Kip2)
CDKN2A(p16)
11p15.5
9p21
CDKN2B(p15)
p14
9p21
9p21
varios tumores
varios tumores
p53
WTI
DMBT1
PTEN
p73
VHL
H19
HIC1
17p13.1
11p13
10q25.3-26.1
10q23
1p36
3p
11p15.5
17p13
Rb
nm23
13q142
17q21.3-22
H-cadherina
N33
S100A2
APC
?
?
varios tumores
tumor de Wilms, nefroblastoma
tumores cerebrales malignos
glioblastoma, cncer de mama
leucemia, linfoma
enfermedad de von-Hippel-Lindau
hepatoblastoma, tumor de Wilms
leucemia aguda mieloide. HCC cncer
de mama
varias neoplasias
neuroblastoma, cncer de mama, prstata.
melanoma
cncer de pulmn
glioblastoma multiforme
cncer de mama
adenomatosis colnica
NF-1, NF-2
17q11.2 22q12.2
16q24
5q21-q22
hipermetilacin de CpG
hipermetilacin de CpG. mutacin
hipermetilacin de CpG. mutacin
delecin homocigota. hipermetilacin
de CpG, mutacin
mutacin
UJ4
codificado en el locus de />/6' por spUcing alternativo, controla la actividad de MDVf. - * El gen pl4 comparte los exones 2 y 3 con
pjfj/mu p,,,.,, , j
i diferente. El descubrimiento de que dos
importantes genes supresores de tumor estn codificados por el mismo
locus cromosmico y que comparten varios exones fue inesperado y es
nico en la biologa humana. La funcin del gen plff depende de
p53. ya que la sobreexpresin de />/6 *" produce la detencin del ciclo
celular en las clulas independientes de p53. pero no en las que dependen de p53'". La transcripcin de p6 est regulada por F.2F. que
est bajo el control de r b " . Esto indica la existencia de otro bucle de retroalimentacin. que une la va de rb con p53 *. La protena Ras es otro
factor pi*** recientemente identificado, que est involucrado en la regulacin de MDM2-p53-p21-rb - .
125
12
ARF
e n e u n e x o n
111
l:
aU
INK4A
,?
,JO
,3
Se encuentran alteraciones en p53 en ms del cincuenta por ciento de los tumores humanos y. sorprendentemente, incluso en algunas
clulas normales. No est claro si estas clulas "normales" representan una poblacin de clulas premalignas en un organismo, por otro lado sano o. si los cambios en p53 son slo un escaln de la gnesis lumoral. Recientemente, se ha descrito un homlogo humano de p53.
p73. que presenta dominios de unin al ADN. transactivacin y oligomerizacin similares a los de p53. El gen p73 se ha localizado en el
cromosoma lp36. una regin comn de cambios citogneticos en el
cncer. Si se sobreexpresa p73. el inhibidor de quinasa dependiente de
ciclina pzl. un elemento descendente en la va de p53. est tambin activado'". La protena p73 tambin puede unir a p53. inhibiendo su actividad reguladora de la transcripcin . Aunque las mutaciones de
p53 se encuentran en muchos tumores, las mutaciones de p73 son aparentemente mucho ms raras. Sin embargo, el gen p73 es inactivado
mediante la hipermetilacin de CpG en la regin de su promotor tanto
en leucemias como en linfomas ". Este hallazgo apoya la hiptesis de
que p73 es un gen supresor de tumor situado en el cromosoma I p.
|iJ
Al gen p53 se le ha llamado "guardin" del genoma porque transmite seales que surgen a partir de diferentes formas de dao del ADN.
produciendo la interrupcin del ciclo celular o la apoptosis. El regulador
principal de la expresin de p53 es MDM2. La protena MDM2 inhibe
la transcripcin de p53 y estimula su degradacin '. La regin de
unin de MDM2 contiene varios sitios de fosforilacin, aunque el mecanismo exacto por el que regula la degradacin de p53 no est claro
an -'
El gen supresor de tumor recientemente descubierto/>/-/"".
121
AI f
561
14
42
148
CAPTULO 12
ciclos de pI4 , esl claro que la sola inactivacin de pl6'^ es un paso importante en la evolucin de una enfermedad maligna. Sin embargo, en lneas celulares minrales establecidas, casi todas las deleciones
del cromosoma 9p21 alteran el locusp]6P /pl4 'completo. El gen
pl5" . tambin situado en el cromosoma 9p21. est dclccionado con
menor frecuencia. El estudio de tumores primarios ha mostrado, sin
embargo, que no todas las deleciones de 9p21 abarcan a estos tres genes supresores de tumor. Un mecanismo de disrrupcin de la regin
pl5 /pl4 'lp!6 en las leucemias de clulas T puede ser la de
una recombinasa V ( D ) J ilegtima ".
ARF
kJA
IK4A
risr
iKJ0
mK4B
ISKA
15
ISKJ
151155
156157
I 6 : | 6
164
165
Adems de las vas de los tres genes supresores de tumor principales descritas anteriormente, se han identificado otras. Es digno de
mencin el hecho de que muchos supresores tumorales diferentes
pueden ser inactivados mediante hipermetilacin.
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SECCIN III
1 3 8
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
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I S K
B 1 N K 4 B
CAPTULO 12
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INKJA
INk,A
INK4
nt4A
NK
ISK
,sk
INK4A
INK
,NK4A
SECCIN
140
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159.
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Quesnel B. Guillerm G. Vereecuue R. et al: Methylation of the
pljiNKiBjiNK'Bj g
j
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Synergy of demcthylation and histone deacetylase inhibition in the reexpression of genes silenced in cancer. Nat Genet 21:103. 1999.
165.
DEFINICIN E HISTORIA
La llegada de la tecnologa de los anticuerpos monoclonales revolucion la clasificacin de los antgenos de la superficie celular. La
disponibilidad de cantidades prcticamente ilimitadas de reactivos de
tipaje monoespecficos permiti el estudio e identificacin de molculas de superficie linlbides o mieloides especficas que se desconocan previamente. S i n embargo, al crecer el nmero de anticuerpos
monoclonales ( A c M ) que detectaban antgenos de diferenciacin de
la superficie celular, se hizo patente la necesidad de una normalizacin internacional.
De igual modo, se han celebrado seis congresos internacionales
para intercambiar anticuerpos monoclonales y comparar su capacidad de reaccin con clulas humanas y/o protenas celulares humanas. Los anticuerpos monoclonales que tienen patrones similares de
reaccin con varios tejidos o tipos celulares se asignan a un grupo.
Un antgeno reconocido por un conjunto de anticuerpos se asigna a
un nmero de CD o grupo de diferenciacin. Si un solo anticuerpo
define a un grupo o si todos los anticuerpos monoclonales que definen un grupo proceden del mismo laboratorio, se aade el sufijo w
a la designacin C D . El ltimo congreso, celebrado en Kobc. Japn,
en noviembre de 1996. reuni los datos obtenidos de los anlisis de
cientos de anticuerpos monoclonales diferentes . En este congreso
se aadieron a la clasificacin ms de tres docenas de nuevos antgenos C D .
1
Todos los antgenos CD definidos en este congreso y en los previos se presentan en la Tabla 13-1, junto con los nombres empicados
antes de que se les asignara un nmero de C D . recogidos en la columna Otitis nombres. La Tabla 13-1 resume lo que se conoce acerca de cada antgeno C D : su tamao molecular, la orientacin o unin
a la membrana plasmtica ( 0 ( . su distribucin tisular y su fisiologa.
Esta tabla tambin indica la localizacin cromosmica del gen que
codifica cada antgeno CD y el nmero de acceso del G e n B a n k al
A D N c de referencia que codifica el antgeno en la columna
Gentica. Para terminar, en la columna Bibliografa seleccionada, se
citan algunos artculos clave y revisiones sobre cada antgeno C D .
En internet se puede encontrar informacin adicional acerca de
cada antgeno C D . L o s nmeros de acceso que aparecen en la columna Gentica se pueden emplear para obtener los cidos nucleicos primarios y las secuencias protenicas de cada antgeno CD a
travs de la pgina G e n B a n k (hiip://www.ncbi.nlm.nih.gov o
http://www3.ncbi.nm.nih.gov/Entrez/) o mediante correo electrnico en: retrieve@ncbi.nlm.nih.gov. Otras pginas tiles para analizar
la estructura genmica o protenica son las del Instituto Europeo de
Bioinformtica (http://wvvvv.ebi.ad.uk). la base de datos de estructura protenica S W I S S P R O T (http://www.cxpasy.ch/). la pgina de
la Iniciativa del Genoma Humano (http://gdbwwvv.gdb.org 1 o el archivo de estructuras en tres dimensiones del Laboratorio Nacional
de Brookhaven (http://pdbpdb.bnl.gov7). S W I S S P R O T proporciona
una lista exhaustiva de otros servidores tiles en internet en
http://www.cxpasy.ch/alinks.htm.
I .os acronimo* y abreviaturas que aparecen en este captulo son: CD. grupo de diferenciacin; GPI. glicosil-fosatidilinosilos: AcM. anticuerpos monoclonales: MDRI. proteina transportadora de resistencia a multidrogas: PI-P1.C. fosfalidilinosilol fosfolipa-si C: HPS', hemoglobinuria paroxslica nocturna: Igs, inmunoglobulina de superficie.
Los antgenos de membrana se clasifican en diferentes grupos, dependiendo de cmo se orientan o se anclan a la membrana plasmtica ( F i g . 13-1).
1 4 2
SECCIN III
Tabla 13-1 Grupos de antigenos de diferenciacin definidos en el sexto Congreso Internacional de Tipaje Leucocitario
Antgeno
Otros nombres
Tamao
Gentica
1q22-23
XO4450. la
CDla-e
T6
43-49
C02
Recepto'de los
hemates de camero
amgeno-2 defuncin
leucoc>lana(LFA-2).
Leu-5:T11 Tp50
45-58
1p13
16445
CD3
CD3r
25-28
1lq23
145
CD3S
20
Distribucin
11q23
Bibliografa seleccionada
Tunelos, clulas T y NK
Actuaccrkgaixx)oeCMyCD58(L-3)
que anenla la adhesin entre celdas T
y CPA y tambin puede tener
un papel en la transduccn oe se"a es
kmwol Re 163217.1996
tmuBJbday 17:177.1996
Na38*m 1996
Timoalos. clulas T
colaboradoras, monocitos,
M0.CD
TransplantProc 31820.1999
rt J Bochen) CeSBx) 29871.1997
Curr Top Microbrol Imtwnot 205.
1996
X03934
I 11q23
XQ3S84
CD3E
Fisiologa
CDJ,
tq22
32
CD4
T4: Leu-3
55
12pter-p12
12807
CD5
Tp67. Leu-I
07
11q13
MI5177
Clulas T y
algunas clulas B
CD6
T12. Tp120
120
11
X60992
Clulas T sanguneas
emeotos medulares, algunos
ornelos corticales, cerebro
CD7
gp40. Tp41
40
17
X0618O
CD8
68
(32-34)
2p12
Clulas T citotxicas/
supresoras, algunas NK.
la mayora de imocitos
vase CD8
Irrmrxro/Joday 15:588.1994
M BMW 7:193 1996
7161
3X8
Cadera 8 del
neterodmeroCOB
68
(32-34)
2
X13444
C09
p24
24
CALLA,
endopeptidasa
neutral, metaioendopeptidasa
95-100
II
3q2l-27
fflOffi
COIti
Caoena aL de las 8.
mtegrinas. artigeno-1
x
a-.a
(LfA-1)
180
1613.1-11
07996
Unlocilos. PMN
monocos.M0
CurrCpmCell8a9643.1997
irmunoIRev 14682 1995
Hnmunol Today 16.479 1995
Re de ccrnpiemento 3
ICR3) C3biR. Mac-i.
Mo-t. cadena oM de
las B mtegnnas
156
16-11
25
Sucfure 3:1333.1995
Cell8031. 1195
Immunol Today 14.145. 1996
CDilc
gp150/95, cadena ax
de las 8 integrinas.
LeuM5
15!
I6p13.1-lt
M6I695
Monocitos, PMN,
algunas clulas B
SutvidaaaDde
asrtegrnas
150
I6p13.t-I1
17028
brmrity 3:683.1995
Monocitos. PMN.
clulas NK (dbil)
Desconocido
Clulas mieloides
Meta cc:'easa que une zinc que cataliza la eliminacin de los NH,-lerminal de los pplidos.
reduce la concentracin local de hormonas
Monocitos. CD
III 12p13
Tet M3869C
90-120
Cewl2
C013
Aminopeptidasa U
(EC3.411 2).gp150
150-170
CD14
gp55, glicoproteina
umdaaGPI
53-55
C015
Le*iy(LeX).3-fuco
sii-W-acetiiHactosami-J
185-260
II
15q25-26
X13276
GPI 5q31
X06882
Ninguno
CAPTULO 13
Otros nombres
Tamao
CDI5S
Lews'saii isLeX)
185-260
CDI&A)
Forma transmembrana
del FCTRIIIA (FcRc
de baja afinidad)
50-65
C016(B|
.17
4&430
GPI
95
C0I9
34
95
C020
Bl Bp35
95
(33,35.37)
C021
CR2.EBV-RC
1Q23
X52645
Clulas NK.M0
Jtmwa 162.735.7999
J Leu* 80 65.875
IntJBkxlmCel'BOl
30:179. 1998
CunOpmCeHBU9i43 1997
Eur J Batum245215. 997
1Q23
X'6863
21Q22.3
FctRII. BLAST-2;
(las formas de sptong
alternativo se llaman
FceRlla y FcrRIIb)
45-50
CD24
Antigeno esabie a
CD26
ilota
Tei
X12SX
plasmticas
1q32,
AdvExpMedBU4S2:l81. 1998
SemlrnmurU 10.279,1998
Immunol Lett 54:201.1996
Immunol Today 456, .'993
19p13.1
X52785-2
X59350-D
19p13.3
6q21
58664
epitelio. s 7 * * t i r r o M o s
difererxac^cecUasByeseliic^^deCDriJP.
10pt4-15
Clulas activadas,
algunos wrocitos.cWas
mielades inmaduras
Una exopeptidasa de tipo seria que rompe dipeplidos del extremo aminoterrninal de protenas con
un penltimo residuo de prolina Con un domino
mtraceluar que se asocia con a adenosn deamirasa.
tambin puede funcionar como moicua coesmuttoria de cMas T.Tambin une colgeno.
II
GPI
55
Dipeolilpeptidasa I
110
II
2q24.3
110(55)
I2p13,
M6392S
2q33
lnteiaccionaconCD80yCD86.UmndosealCD28
sirve como seal de estimuacon y procesa la
transcripcin y la estabilidad del ARNm de la IL-2
10p1l.2
X07979
to JBxxhem CeHBio!30179.
1998
Artie Organs 20.828. 996
Ami Rev CeHDevBU "549.
'995
J Cell Biol 132:211.1996
1p36
Clulas T activadas,
clulas de Reed-Stemberg
CA embrionaria
Semlmmunol 10157.1998
Apmis 106:169. 1998
X01O57
gpl20
C027
CD28
C029
Antgeno Tp44
Cadena 3 de LVA.
plaquetas GPI la.
suburcdadea
80(44)
'
110-130
706
mtegnna 6,
CD30
Antgeno Ki-1.
120(105)
Ber-H2
CD31
cata (HSA)
C025
1999
Trans/uscn 39:593.1999
M15059
3545
JCmkmlMVXS. '997
M26C04
C023
PMN
16p11.2
45
110-130
maslocitos
C3d-Rc
Bibliografa seleccionada
5395
C022
Fisiologa
(Continuacin)
Ninguno
Laclosilceramida
Distribucin
Gentica
(LacCer)
CD18
143
Tabla 13-1
Antgeno
M83554
Motala-loe
adhesin de as
claquetas al endotelo
(PECAM-1)
130-140:
Fciflll. gp40.
'Soformas(A,B1>3.
y C) se producen por
s o t o g alternativo
40
17q234ei
'.'3"C
Iq23
.
M31935.B,
mm.B
X17652...C
144
SECCIN III
Tabla 13-1
Antgeno
G r u p o s d e a n t g e n o s d e d i f e r e n c i a c i n d e f i n i d o s e n el s e x t o C o n g r e s o I n t e r n a c i o n a l d e T i p a j e L e u c o c i t a r i o
Otros nombres
Tamao
CD33
gp67
67
CD34
My10,Spg90
05-120
Gentica
19q13.3
3197
1q32
81104
CD35
Receptor de
complemento tipo 1
(CR1).RcC3b/C4b
160-285
1q32
CD36
GPIV de plaquetas:
GPIIIb, 0KM5.
PASIV
78-90
VI
CD37
gp52-40
40-52
III 19p13-q13.4
Tet X14046
CD38
T10
46
Y00816
05
7q11,2
24795
Distribucin
Fisiologa
(Continuacin)
Bibliografa seleccionada
85:2005, 1995
BicchemSoc Trans 24:150.1996
Clulas de lnea
mielomonoctica pero
ro clulas madre
Monocilos, PMN.CD,
hemates, clulas B. algunas
clulas T. algunos aslrocilos.
podcolos glomeruiares
87:3550. 1996
BOXI87479. 1996
Acta Haematol 97:22, 1997
CD39
II
78
ImmunolToday 15.588.1994
Mot Immunol 33:867.1996
Clulas plasmticas,
clulas T y B precoces
oaclivadas.limoclos,
monocitos, NK. cerebro,
progenitores mieloides
X60592
Clulas B maduras,
monocitos, CD, algunas
clulas epiteliales
I7q21.32.
plq y megacariocitos
&0\1?'5 '335
J Chem 271:6017.19%
J Cbem 271:18610, 19%
plq y megacariocilos
plq y megacariocitos
plq y megacariocitos
plq y megacariocilos
Biochemistry 35:906.19%
Pioc Natl Acad Sci USA 90:8327,
1992
Clulas epiteliales,
hemalies, monocilos.
leucocitos
activados
Clulas B, subpoblacin de
clulas T CD4 nai've,
monocitos
IrmwXogy 2:246.1999
Eur J Immunol 29:2098.1999
In! Immunol 10:1837.1998
4p15
M3446I
10q23.1-24.1
S73813
C040
CD41
CD42a
Bp50
48
13(120,23)
GPIX
22
20q12-13.2
J02764
17pler-p12.
(52997
CD42b
CD42ba,GPIba
160-170
17pter-pl2
J02940
CD42c
CD42b3 GPIbp
22
17pter-p12
J3259
CD42d
GPV
82
22
223091
CD43
Leucosalina
sialolofina
95-135
CD44
Glicoprolena-1
fagoclica(Pgp-l)
antigeno Hermes Re
tipo III de la
matriz extracelular
(ECMRillj Hutch-l
80-90
CD44R
C044R1.COM
restringido
(exon9deCD44)
B5-96
T200, Antgeno
leucocitario comn
(ALC).
180-240
8220
240
CD45
CD45RA
16p112
J04168
11pter-p13
59040
11pter-p13
X56794
1q31-32
: 38
1q31-31
Y0C638
1992
CAPTULO 13
Tabla 13-1
Antigeno
CD45RB
1 4 5
G r u p o s d e a n t i g e n o s d e d i f e r e n c i a c i n d e f i n i d o s e n el sexto C o n g r e s o I n t e r n a c i o n a l d e T i p a j e L e u c o c i t a r i o
Otros nombres
200
CD45RC
Tamao
Gentica
Distribucin
Fisiologia
(Continuacin)
Bibliografia seleccionada
205.220
1q31-32
Subpoolacones de clulas T
de rrertyia. monoctos.
PUN (dbil)
EwJlmmunol28:3435. 199
Ceuttrrnuno! 167:56.1996
190.205.
220
1q31-32
00638
Aigunas clulas T
31-1
Formado por la unin de una secuencia ammoterminai de 8 aminocidos al esqueleto del C345 sin
A. B o C Da lugar a la Moma de menor tamao
1q32.
lestsc
Clulas endoteliales y
erre aes 'c-ccastcs
placenta, esperma todas las
clulas sanguneas excepto
hemates
\.Y::
46433
(51-68)
47-52
III
Tet
GPI 1Q21-23
7766
3q131-2
Z2552I
CD48
HuLy-, Blast-t.
ZH-- ?
40-17
CD49a
Stxndadade
VU-1. subunidad a,
deirtegnna
200(210)
CD49B
SufjuridadadeVLA-2.
suDumdad a, de integrna, subunidad la de
la glicoproteina planetaria la-l la. EMCRI.
Re de colgeno
160
SQ23-31
X7033
CD49c
Subundadode
VLM.suOunidado,
oe ntegnna
150
17q
Monelos, clulas .
glomrulo renal tiroides,
algunas membranas casales
CD49d
Subumdadode
VLA-4. subunidad
a, de integnna
C:49e
Subunidad o de
VLA-5. subunidad o,
de integnna,
subunidad le de
GPlc-lla
CD49!
SuouTidadadeVLA-
subunidad o, de
Hagrina, subunidad
del Re de larmnma.
GPIc plaqueara
C050
Molcuia-3 de
adhesin intercelular
(ICAM-31
C051
Cadena a del Re de
vitronecina.
subunidad a, de la
integnna oj),
5
X68742
M599I1
(25,430)
2031-32
X6983
155
(135/25)
140
19c 13.3-2
X69711
Timocitos clulas T y B.
monoctos. PMN
(123/30)
120-160
150
2q3i-3i
MI4648
Clulas endoteiaies
monootos. M0 pq (dbil).
algunas clulas (dedil)
GPI
1p36
X62466
(125/24)
(CD51;CD61)
CD52
CD53
CD54
21-28
OX-44
Moicuia-ide
adhesin interceiuar
35-42
III
112-13.3
90
Tel
I
M37033
19p133-2
X069X
Leucocitos,
plq,
osteoblastos. osteoclastos
Lexocitos. clulas
yendoteties.
expresin aumentada
coi la activacin
deLFA-l(CD11a/CDl8)
SECCIN
1 4 6
Tabla 13-1
Antgeno
G r u p o s d e a n t g e n o s d e d i f e r e n c i a c i n d e f i n i d o s e n el s e x t o C o n g r e s o I n t e r n a c i o n a l d e T i p a j e L e u c o c i t a r i o
Otros nombres
Tamao
Gentica
COK
Factor acelerador ce
decadencia (DAF)
70
GPI
lq32
M35/56
CDS8
Molcula-1 de
adhesin de clulas
neurales (NCAM).
Leu 19. NKH1
120-220
lo
GPI
11q23.1
X1
C057
Naval Killer-1
Humano (HNK-1),
Leu 7
110
D56
Funcin leucocitana
asocada-3 (LFA-3)
45-70
CD59
Proieciina del
complemento. MIRL
H19. MAClF HRF20
P-18
19
CREO
NeuAc-NeuAc-Gai
UM4D4
CRE
GPIIIa.subumdadde
integnnaSj. cadena 6
de Re de vlronectma
90(1051
COSE
E-seleclra.
moiecuia-1 de
adhesn leucocitaria
(HAM-l),LECAM-2
115
CREA
L-selectina,TQ1.
gp90*''.
mo(cula-1de
adhesion leucocitana
(LAM-t).
LECAM-I.Leu-8
75-80
CD62P
P-seleclina. GMP-140.130-150
LECAM-3,
PADGEM CD62
lo
Damme do
CeU97.791, 1999
PICK Nail Acad Sci USA 964289.
1999
Leucocitos, hemates,
celdas eweliaes y
e-x:e se; c ace^'a
espermatozoides,
fluidos corporales
Subpobiaciones de
clulas T. plq. algunos
monocitos, melanocitos
Ptq mec^carioctos,
rnenocitos. M0
: s . s f x : e 3es
1q23-25
'./:
Endoieiio
CeH84563. 1996
Nature 367 532.1994
FASEBJ9866. 995
1Q23-25
ArnjRevBechem64:113. /995
J Clmlmest 98:1081.1996
Soence 27260 1996
Nature 380:720. '996
J Exp Med 184 1242. 1996
'q21-24
Ip13.l
GPI Y00636
GPI
I1p13
X/6447
17q21.3
JO2703
M25322
CD64
FqRI
CD65
CeramicaOodesacando 4c,
VIM-2
C066a
Gicoprotena
fos'oraoa.
gicopTMeina-1 bikar
(BGP-1).NCA-160
CM6b
Anliguamenle 7.
CGM6. plOO. NCA-95
96 1O0
GPI
19ql31-2
X52378
CD66c
NCA-90
90
GPI
C066d
CGM1
19q131-2
M29541
19q131-2
L00692
CD66e
'80-200
GFI
19ql3 1-2
M17303
160-180
(113,96.
Bibliografa seleccionada
Fisiologia
Distribucin
(Continuacin)
1Q21 1.
XI4356...A
M91645.B
M9/647..C
19q13.1-2
X'6354
1996
Monocilos(lormasByC|,
M0 PMN activados
PMN. hisliocitos. a
progenitores mtades
clulas en cep del
colonico
Metoide resinngioo,
LALpre-B
PMN
Leukemia 13.779.1999
TiSue Antigens 52:1.199
J Leucite Biol60:106.1996
CAPTULO 13
Tabla 13-1
Antigeno
147
Tamao
C066I
PSG (glicoproteina
especifica del
embarazo). Sp-l
54-72
GPI
CD68
gp110.macrosialina
(ratn)
ITO
CD69
Molcula inouctora
de activacin (AIM),
antigeno de activacin
precoz (EA1),
MLR-3, Leu-23
60(28/33)
CD70
ArrgenoKi-24.
Rigando C027
29
CD7t
3c de la transferrira
T9
CD72
Gentica
Distribucin
Fisiologa
(Continuacin)
Bibliografa seleccionada
19q13.1-2
UIS469
17p13
S57235
MonocitosWC
osteodastos.
mastocitos. granulos
otociasmaticosdeos
imfocitos grandes
PrxNaSAcadSoUSA93:14833.
1995
Gentmcs 54165.1996
Proc Nati Acad So USA 92:9560
1995
Am J Cfn Pathel 103425. 1995
II
!2p12.3-13.2
L07555
II
19p13.3
Ce Lias 6 activadas y
algunas cl Tact.
180(96/95)
II
3o26.2-q!er.
X0W60
Lyb-2, Ly-32.2
86(39/43)
II
9p,
M54992
EurJImmunol 28:3003.1998
J immune! 160:4662 1998
CD73
Ecto-5-nucleotidasa
69
GPI
6Q14-21
X55740
Algunas clulas B.
algunas clulas T tunelos
(dbi). algunas
eMetes y erdtxekas.C3
CD74
Cadena manante
asacada a la
clasell, li, b;
33/35/41
II
5032
K03339
X03340
CkjlasB.monootos(do).
CO. clulas Tact.
53/87
II
3q21-28
(SiaT-1)
Blood87:5113, 1996
JCeliB 116:423. 1992
Btaxl87113.1996
EutJImrnunol 222777 1992
19q13.2
L32754
17q23
127587
Clulas B
CDw75
CD*76
C077
Globotriaosilceramida
(GB3), grupo
sanguineo P", antigeno
asociado al linfoma
deBurk,Tt(BLA),
ceramidatntiexsioo
CLV78
82-95
(32-33)
82-95
(37-39)
CD79a
M3-t(igo)
CD79b
B29(lg8)
CD80
B7.B7-1.BB1
60
3q21
M27533
Clulas B activadas,
monocitos, FCC
CD61
22
III
Tet
11p15S
M3368
C082
R2.IA4.4F9.KAI1
50-53
III
Tel
11p112
X53795
Irrvcxuwadoenatransduccindeseales
CD83
HB15
45
6p23-2l.3
Z1697
Epitelios, endotelio.
morcotos. PMN.
plq. linfocitos act
CO(no FDC). clulas ce
Langerhans, clulas B
(dbil), clulas reticulares
mterdigitantes
Clulas B
CLV84
72-86
Desconocido.
CD85
110(83)
Desconocido.
SECCIN III
1 4 8
Tabla 13-1
Antgeno
Tamao
--'.
B7-2. B70
80
CD87
50-65
C088
RcdeC5a|C5aR)
40
CD89
55-75
C090
Thy-i.theta
18
CD91
Re de o, macroglobulina, proteina
asociada al Re de la
lipoproleina de baja
densidad (LDL)
600
(515/85)
CD*92
70
CDw93
110-120
Gentica
Distribucin
Fisiologa
(Continuacin)
Bibliografa seleccionada
3013-23
17404343
Monelos clulas B y
Tact. yCD
A/njRevknrrtxo 14233.
19%
JBmChem 27126762 1996
19q13
M83P46
Monocitos. PMN, NK y
LGL activados
III
19Q133-13.4
XS72S0
Natwe 38386.1996
AmifevImmunDl 12758.1994
tenue 349614, 1991
19q13.4
X54150
GPI
11q233
M11749
Halum379826.1996
Scence 216696 '982
2q13 1-13 3
X13916
Fagocitos maerdtagos y
monocitos. astrosilos.
fibroblastos clulas
eptelales
AmmAcaOSc 737:1.1994
Desconcoda
SPI
CD94
Kp43
70
(30.43)
II
12PI123
13.1
06
NK (aumenta Iras la
activacin),
aojnascMasT
mmmy 5:163,1996
Jlmmunoi 157 4741.1996
CC95
Ape-1, FAS
42
10Q24.1.
M67454
CD96
TACTILE
240/180/
160(160)
Clulas T y NK (aumenta
tras la activacin)
C097
CC98
4F2. FRP-1
74 80.89
III
19p1312-2
X84700
PMN. monelos,
clulas T y B activadas
JExpUeC 1841185.1996
Jlmmunoi 155 1942. /995
120(40))
"q.
Fuerte en monocitos.
miocardio y clulas T
activadas, pero dbil en
clulas T.B, y NK
ood87.3676. 1996
Jlmmunoi 55 3555 1995
Ip13
Z33642
Papel coestimulador en
la activacin de las clulas T.
!7q23-25
XI5606
Nature 339:61.1989
JBU Chem 26821474 1993
inuaepiteWl. 1%-2%de"os
Imfocitos sanguneos,
testculos, ovano. prstata,
pncreas
17qil-qter
X51841
9q34l
X72012
HaiureOenet 8:345. m
JCellBiol 1331109. 19%
Jlmmunoi 154:4456. 1995
jom
CD99
MIC 2 E2 12E7
Huly-mfj.FMC
C01C0
32
Xp22 32-pler
yYpll2-pler
XI6996
300(150)
u&osoo
C0101
V7,pt26
200(126)
CD102
ICAM-2 (molcula-2
de adhesin
intercelular)
54-68
C0103
SuDundafl o de las
megrmas. ntegrina
iinfocitana-1
de las mucosas
humanas (HML-1)
175
(150.25)
CD104
Subundad 6,
mieghnade'Rc
z a - - - a
210(220)
CD105
Endogiina, Re del
tactor de crecimiento
iranslormanle
(TGF-B)tiposlylll
170(95)
CD106
Molcula-1 ce
adhesin celular
vascuar(VCAM-t)
INCAM-tIO
100-110
IP31-32
M73255
Clulas endoteiiaiesaci.
M0 FCC. estroma medulannoblastos algunas M0
miotbulos
CDi07a
Proteina-1 de
membrana asociada a
osBosomas(LAMP-l)
120
I3q34
J04I8?
L2SSS1
CAPTULO 13
Tabla 13-1
Antigeno
Otros nombres
Tamao
Gentica
Desconocida.
Transfusion 35 566,1995
Desconocida.
Monoolos.M0.PMN y sus
precursores
Stood 75 t. 1990
Xp22 32
Yp11.3
se.coi.':
somico
XI7648
CDw1i6eseiRcdeGM-CSFIabaiaafindacoe
la suburidad a por el GM-CSF aumenta cuando
forma un heterodirnero con una subunidad 8 de2040-Ca comunal Re de la L-3(CDt23)y "a FC
de la 1-5 (CDI25). La unen de GM-CSF a CD*l 16
estimula la proliferacin y diferenciacin celular.
4 cen->q21
Progenitores hemalopoyticos.
mastocitos. rrelancotos.
espermalogonias. ovocitos,
algunas NK
6q23^24
J33I43
I2p13.2
Bo Chem 266:18324,1991
Muchos tposceMares-os
niveles mayores en clulas
epiteliales, clulas dendriticas
reticulares del centro germinal
Clulas T, (mocitos,
condrootos. clulas sinoviales,
clulas endoleliaies. fibroblastos, queratinootos. hepatocitos
2q12
M5977
CUasB.monocitos.PMN.
M0
22q112-q13
Clulas madre
plunpolenciales
y precursores
comprometoos
AmuRevBnchemS9783. 1990
J Exp Med 171861.1990
3p26
X6f/76-S,
6256
Eos, OasOliios.
clulas B act
EMBOJ 14:3395.1995
immunity 41483.1996
Precursores de clulas B.
timocitos. clulas T maduras,
monelos
75(80)
GPI
CDI09
Aloantgeno Gov"
175
GPI
C0114
Re del tactor
estimulante Oe cotonas
de granukxitos
150
1p3S-343
X5572(
CO115
Re del factor
estimulante de
colonias (CSFH
protooncogen c-fms
150
5q332-333
Re del factor
esamulante de colonias
degranutooiosy
rroncotos (GM-CSF)
CSF-t R. HGM-CSFR
70435
CO117
145
CD119
R: ce ".er'erc-
90-100
Xg24
.483
Re de 55 del
55
3294
75
Re de la 1-1
(lipol)IL-IR
80
68
75
'
CD*123
1P353tt36
IttW
I
2q12
M27492
IL4R
Cadena fJ del Re de ta
IL-2. p75. IL-2R-oeta
X03663
lactot de necrosis
CD122
M26062
Xp22.3
Yp133
M74782
CD124
16P11-2-
CD*125
55-60
CD126
80
1q21
X2850
COI27
75
5p13
p12t
X52425
CD*128
CDI29
RctjpoAdetalL-8
(tjpol).CXCRl
Re de la IL-8
(upo'B).CXCR2
58-67
RcdelaiL-9
64
Bibliografa seleccionada
Expresado dbilmente en
algunos linfocitos. clulas
estromales y mieoides
Antgeno eritrocitario
JMH
CD.121
Fisiologa
CLV108
CDw121a
Distribucin
(Continuacin)
120
CD120B
1 4 9
Pto,act.PMN.cekias
endcteiiaies act. epitek)
amigdalar, melanoma
riwetna-2de
membrana asociada a
ios lisosomas (LAMP-2)
CD120a
G r u p o s d e a n t g e n o s d e d i f e r e n c i a c i n d e f i n i d o s e n el s e x t o C o n g r e s o Internacional d e Tipaje L e u c o c i t a r i o
CDIOTb
CLV116
III
2q35
:-:?:-
Xq28Vq12
M884747
215:757 1995
Cell61:203.1990
CeWt. t99t
1993
Clulas Tact.,clulasB,
precursores eritrodes y
miek>des. mastocitos
1993
1 5 0
SECCIN III
Tabla 13-1
Antgeno
G r u p o s d e a n t g e n o s d e d i f e r e n c i a c i n d e f i n i d o s e n el s e x t o C o n g r e s o Internacional d e Tipaje L e u c o c i t a r i o
Otros nombres
Tamao
01
130-140
CDM-131
140
CD132
CD134
Gentica
Distribucin
Fisiologa
(Continuacin)
Bibliografa seleccionada
Lamayonade
los leucocitos, clulas
fibroblastos.
hepatocilos, neuronas
1 22q12 2-131
M5994I
Clulas mieloides y
progenitoras. neutrlilos.
algunas clulas B
Blood 82:1960.1993
Leukemia Suppl34'8.1997
Cell 661165.1991
64
Xq13
011056
Sud-Z-Sgatira
IL-4. IL-7. IL-9 e IL-1S
1p36
X7562
Timoctos medulares.
clulas T CD4 act
CD135
130(160)
13ql2
vom
Cequias madre
hematopoyeticas
COw136
Rcepleurd'Ongine 180
NantalseIRONI
(150/40)
3p21.1-22
Monocitos,
clulas epileliales
Re tirosn-quinasa neterocimnco
que proporciona seales de Iransduccin. dando
lugar ai crecimiento celular y diferenciacin.
Oncogene 8:1195,1993
Oncogene 132167.1996
crvs:
4-1BB.ILA(Tiducida
ce actvacion
irfootana)
85(39)
1p36
003397
COI38
Syudecan-i
D-oteoglicano
heparan sulfato
80-250
2p23
Clulas B inmaduras.
clulas pasmaticas. ceiuias
eoitelales y mesenquinales
JCeiBxicnem6l578. 996
ja* Chem 265 6884. 1990
Ann Rev Cell Bol 8:365 992
Desconocida
CD139
5q1i.
M57230
209(228)
delRe x L-2
CD140a
160,175
4q11-12
YI0208
CDl40b
160.180
5q23-31
Clulas mesenquimales,
mrjnocitos. PMN.
varios tumores
BiOChimBiopnysAcla 1305.63,
996
J Biol Chem 269 32023.1994
COM
Tromcomoduiina.
fetomodulina
"5
Ceuasendoteaies PMN.
queratinootos. msculo uso.
megacancotos. monocitos
memorara sinovtai
CD142
Factor tisular
tromboplastina. factor
III de la coagulacin
45-47
Queratinocitos, epitelio,
adventicia clulas del estroma
monocitos acl y clulas
endoleliaies, algunos PMN
FASEBj 9.883.1995
Blood CoagFibnnoi 4.28! 1993
CDI43
Peptidil-dipeplidasa A
ACE (enzima comertidora de angolensT-a)
170
17q23
PI2821
J Hypertension 13:S3.1995
J Biol Chem 269 26806 994
CD144
,E :z-*-'i
cadnenna-5
135
Desconocido
P33I51
Endotelio
Desconocido
CD*145
110.90.25
CD146
118(130)
CD147
M. EMMPRIN
(mducior de la
rretaiooroteinasa de la
matriz extracelularl
54(65)
19p133
X64364
nlociiosact. monocitos,
leucocitos en reposo (dbil)
CD148
HTPT-n. DEP-1.0260
220-250
llpiu
D377S1
CD*U9
MEM-133
120
No clonado
nfociios sanguneos. dt>irrerte en piq, PMN. rncoxtos
Desconocida.
CD*150
SlAM, IPO-3
70
Desconocido
IJ330I7
CD15I
PETA-3. SFA-1
27
III
Tel
Desconocido
U1465C
Rq. megacariocitos,
monocitos, clulas epiteliales
y endoleliaies
CD152
CTLA-4
50(33)
2Q33.
M74363
CuasTact
Scence 271:1734.1996
J Exp Med 185.393. '997
CD153
C030gando
40
9q33
09753
CDI54
C04Cwgando
gp39
39
II Xq26 3-27 1
'5017
CAPTULO 13
Tabla 13-1
Antigeno
151
G r u p o s d e a n t g e n o s d e d i f e r e n c i a c i n d e f i n i d o s e n e l s e x t o C o n g r e s o I n t e r n a c i o n a l d e T i p a j e L e u c o c i t a r i o (Continuacin)
Otros nombres
Tamao
Gentica
Fisiologia
Distribucin
Bibliografa seleccionada
CD155
Re de pocwrus
80-90
190.13.
P151S1
Monocitos
CD156
ADAM8.MS2
69
10O26.3
~$32
Monocrtos. PMN
LeixxcyteTypngM. GafandPub.
NY, p 1063 1998
C0157
Mo5, BST-t
BP-3
4245
GPI
4p15
OI0588
ADP-ribosil ciclasa y
ADPP-nbosa hidrolasa.
M Immunol 8 1395.1998
Inl Immunol 8183. 19%
CD158a
KIR-CI42
NKAT1.058.1.
-
580
19q13.4
L4I267
SuBpoBiacionesdeNK.
algunas clulas T
16 0582.0502.
GL183-reacnvo
5560
19Q13.4
L42S5
Suopcbacones de NK.
algunas clulas "
CDI61
NKR-PIA
80-85(40-44)
II
I2p123-p13.1
U11276
CD162
220(120)
12Q24
U02297
J BU Chem 2716342.1996
CuliBol: 62611996.
CD163
AmgeroMOO.
GHi/61 Ver-
OMJ, SM4
110(1)
Desconocido
222971
Monelos. M0
CD164
MUC-24, proteina
central 24 multiglico
sitada (MGC-24)
160(80)
8q2t
Clulas epiteliales,
monocitos. estoma medular
Blood 92:849.1996
BI0CO92 2613.1998
JBiOChem Tokyo 112:609. 1992
:::
AD2.0P37
37(42)
C0166
3q13.1-2
L3860S
La designacin se recoge en La columna de la izquierda llamada Antgeno. Los nombres de un antigeno previos a la existencia del sistema CD se recogen en la columna llamada Oros Nombres tamao molcula'
OS' antigeno no reducido se ndca en ia columna 'lamada Tamafc Si ef tamao molecular del antigeno reducido es diferente se indica entre parntesis La ot>en(acion o el anciaie de cada proieina a ia membrana
p asmtea se indica en a columna lamada O La xabzaoon cromosorrica del gen que codifica un angeno de superticte y el nmero de acceso del Genflank del ADNc Que codAca la molcula se indican en la columna Bamada Gentica Los tejidos y tipos celulares Que se conoce que expresan un deternwado estn recogidos en ia columna Distribucin La fis<)iogia conocida o supuesta de un antigeno partela' se e>P'esa en ia columna FrsKtoga. En ta columna Bibligrafo seleccionada se recogen referencias clave y.'o revisnos sobre cada angeno .
ABREVIATURAS acr. activados. LAL. leucemia aguda linfooiastica. CD, clulas dendriticas. eos. eosmftlos; esp. especiaimenle; FDC clulas dendriticas foliculares; GPI, glicosii-fosfatidilinositoi. HCL. tncoieucemia; HEV.
vnulas endoleliaies; iCAM, molcula de adnesin mtercolular, IFN. iniertern, IgSF. miembro de la superamilia de las inmunoglobulmas; IL, Interleuquina, LFA. antigeno de funcin leucootana. LGL, linfocitos grandes
granulares; CMH. completo mayor de histocompatibil-dad. M0. macrOfagos; NK, natural Mler. O. orientacin/nclate del antlgeno en a membrana plasmtica. PDGF. factor de crecimiento derivado de plaquetas; HPN
hemogobmuna parox'st>ca nocturna; plq, plaquetas; PMN. poiimorfonudeares neutrottlos. Re. receptor; RGD, secuencia de aminocidos arginina-giicina-acido asprtico; TGF, factor de crecimiento transformante; TNF
'actor de necrosis tumora:. vWF. lacio' von Wiiteprand
ca nocturna).
simtica es defectuosa (vase el Cap. 36. Hemoglobinuria paroxslinal transmembrana relleno de agua. Ningn otro antgeno CD presenta tal organizacin de membrana.
El sitio de unin para el G P I generalmente contiene un dominio hidrofbico de 7 a 20 aminocidos que. a veces, tambin acta como un
dominio transmembrana. En este caso, la molcula puede existir como
cualquiera de sus dos isoformas. una unida a la membrana a travs del
losfi '.ipasa C ( P I - P L C ) . La liberacin de un antgeno desde la superficie celular mediante tratamiento con P I - P L C se emplea con frecuencia para verificar que una pro tena de superficie tiene un anclaje
de G P I . Sin embargo, no es un criterio absoluto, ya que algunas protenas ancladas al G P I son resistentes a la accin de la P I - P L C .
DISTRIBUCIN TISULAR
DE LOS ANTGENOS DE MEMBRANA
Las protenas recin sintetizadas que tienen que recibir un anclaje de G P I contienen una secuencia de seal en el extremo aminoter-
152
SECCIN III
Tipo i
Un paso
transmembrana
CD19
Tipo II
Un paso
transmembrana
NH,
Tipo III
Varios pasos
transmembrana
Tipo V
Anclaje al
glicofosfatidilinositol
CD70
CD20
CD52
NH,
Membrana
extracelular
Figura 13-1. Esta figura representa los tipos principales de protenas de superficie segn su integracin en la bicapa lipidica. Los tipos de protena de membrana se indican
en la parte superior de la figura. Las lneas rectas unidas a los crculos abiertos representan la bicapa lipidica. Las lneas negras representan el esqueleto de polipptidos y los
ganchos que se extienden desde el esqueleto de polipptidos representan a los carbohidratos. A la izquierda est el CD 19. una protena transmembrana de tipo I que atraviesa una vez la membrana y que tiene el extremo carboxiterminal (COOH) en el citoplasma y el aminoterminal (NH2) fuera de la clula. A su lado est el CD70, una protena transmembrana de un nico paso de tipo II con el extremo N-terminal en el interior de la clula. A su derecha se representa el CD20. una protena tipo III de mltiples pasos que es
tambin una molcula tetraspan ya que atraviesa la bicapa lipidica cuatro veces. Las protenas tetraspan tienen ambos exiremos en el citoplasma. A la derecha est el CD52.
que es una protena anclada al glicosil-fosfalidilinosilol. Los letreros de la derecha indican las membranas intra y extracelulares.
F u n c i o n e s d e los l i n f o c i t o s B y c l u l a s p l a s m t i c a s ) . A d e m s , e l
u n t i p o c e l u l a r para u n a n t g e n o C D d e t e r m i n a d o n o q u i e r e d e c i r n e -
lnea B.
S i n e m b a r g o , l a m a y o r a d e los a n t g e n o s C D s e e x p r e s a n a d i f e -
'.
rentes n i v e l e s e n m u c h o s t i p o s d i f e r e n t e s d e c l u l a s . M s q u e l a e x p r e -
sin e x c l u s i v a d e u n n i c o a n t g e n o C D e n u n t i p o d e t e r m i n a d o d e c -
l u l a , es el c o n j u n t o caracterstico de antgenos de s u p e r f i c i e e x p r e s a d o s
A l g u n o s a n t g e n o s d e s u p e r f i c i e son t i l e s p a r a d e t e r m i n a r l a l -
n e a c e l u l a r d e los l e u c o c i t o s . L a a s i g n a c i n n i c a d e u n a n t g e n o d e
s u p e r f i c i e a u n a l n e a d e t e r m i n a d a e s m e j o r c u a n d o e l a n t g e n o est
nes i m p o r t a n t e s d e c l u l a s r e q u i e r e e l a n l i s i s m e d i a n t e c i t o m e t r a d e
finjo e m p l e a n d o dos o m s c o l o r e s .
BIBUOGRAFIA
linfocitos maduros de lnea T. De un modo similar, la i n m u n o g l o b u lina de superficie (Igs) es un marcador especfico de lnea B. Sin e m b a r g o , l a p r e s e n c i a d e I g s e n u n a c l u l a d e t e r m i n a d a p u e d e ser e n g a osa, d e b i d o a la expresin en distintos tipos celulares de receptores
Fe para Ig solubles o agregadas. En c a m b i o , la expresin de C D 7 9 a
y C D 7 9 J J . dos c a d e n a s q u e s e a s o c i a n c o n l a I g s p a r a f o r m a r p a r t e
del r e c e p t o r d e a n t g e n o s d e l a s u p e r f i c i e d e las c l u l a s B . p u e d e ser
m s p r e c i s a para d e f i n i r a las c l u l a s d e l n e a B ( v a s e e l C a p . 8 3 .
1.
1 4
HEMATOPOYESIS
CONSIDERACIONES GENERALES
La sangre en los mamferos incluye diferentes tipos celulares esenciales para la supervivencia. Los hemates transportan oxgeno: las plaquetas intervienen en la coagulacin y en la integridad tisular: los neutrfilos. eosinfilos. basfilos y monocitos son esenciales para la
defensa del husped frente a las bacterias, hongos, parsitos y virus:
los linfocitos T. las clulas natural killer y las clulas dendrlicas funcionan como clulas presentadoras de antgenos en la inmunidad mediada por clulas, y los linfocitos B son la fuente de anticuerpos. El
nivel de estos tipos celulares est controlado por mltiples factores humorales y celulares, y se ajusta rpidamente segn las necesidades. Las
infecciones por diferentes microorganismos producen de forma casi
inmediata la liberacin de neutrlilos maduros del compartimento de
almacenaje medular, y generalmente tambin de monocitos. hasta que
los agentes infecciosos son eliminados. La hemorragia o hemolisis
aguda da lugar a una rpida liberacin de reticulocitos medulares, seguida de un aumento sustancial de la produccin de hemates hasta que
su nmero regresa a la normalidad. La produccin de plaquetas y su liberacin responde a varios estmulos, como el descenso del nmero de
plaquetas, la anemia aguda y la destruccin o inflamacin tisulares. La
modulacin de la produccin de linfocitos T y B es compleja, y se produce en respuesta a estmulos inmunes (antgenos extraos), y la modulacin del aumento de la produccin se produce en diferentes subpoblacioncs de estas clulas (vanse los Cap. 83 y 84).
Los tipos celulares maduros derivan de clulas madre de la mdula sea, que se diferencian a clulas progenitoras. controladas mediante citocinas circulantes o unidas a la membrana u otras protenas
de adhesin. Una proporcin muy pequea de clulas circulantes son
progenitoras y clulas madre, y pueden ser aisladas de la sangre mediante tcnicas especiales.
poblaciones celulares. En la Figura 14-I se muestra el desarrollo secuencial de las clulas progenitoras y de las clulas maduras a partir
de las clulas madre.
Los estudios en clulas hematopoyticas de ratn y humanas indican que dos clulas hijas que provienen de una clula primitiva
indiferenciada pueden pertenecer a lneas celulares totalmente diferentes: as. una clula puede dar lugar a neutrfilos y monocitos.
mientras que la otra puede dar lugar a hemates, megacariocitos y
mastocilos ' . Estas observaciones sugieren un sistema estocstico. en
el que el compromiso para producir diferentes linajes celulares se
produce en el ciclo celular de una clula, aunque la regla an es la
concordancia entre clulas hijas, poniendo de manifiesto un modelo
en el que existe una ordenada y progresiva restriccin de linaje y diferenciacin. Fn general, cuando se van adquiriendo caractersticas
determinadas, el potencial de autorrenovacin va disminuyendo de
modo importante.
La clave para la definicin de una clula madre es la capacidad de
una nica clula para repoblar la hematopoyesis a largo plazo en todo
el animal. La mayora de los estudios sobre clulas madre se han realizado en ratones, aunque se puede inferir la existencia de clulas repobladoras a largo plazo en humanos, basndose en la repoblacin en
pacientes sometidos a un tratamiento micloablativo y posteriormente
a un trasplante alognico de mdula sea. Los estudios en ratones
empleando alteraciones cromosmicas nicas producidas mediante
radiacin o marcadores retrovirales han establecido la capacidad de
unas pocas clulas de repoblar totalmente el sistema linfohematopoytico* ". Cuando se trasplanta un nmero relativamente pequeo de
clulas madre marcadas, la linfohematopoyesis inicialmente puede ser
clonal u oligoclonal. La hematopoyesis policlonal normal deriva de un
nmero relativamente grande de clones. Los estudios de repoblacin
medular competitiva y los modelos matemticos apoyan el modelo de
hematopoyesis policlonal .
1 7
12
cemia: LTC-IC. clula iniciadora de cultivos a largo plazo: MC'AP. factor activador y
quimiolclico de monocitos: M-CSF. factor estimulante de colonias de monocitos:
VHP. protena inflamatoria de maerlagos; MPLV. virus de la leucemia mieloproliferaliva: N K . natural killer. P I X i F . factor de crecimiento derivado de plaquetas: PTB.
unin de l'osfotirosina: SHZ. homologa Sre: V L A . anigeno tardo.
'53
29
SECCIN
1 5 4
Mdula
Clulas
madre/progenitoras-
ir
Clulas madre
pluripotenciales
(renovacin
a largo
plazo)
-SangreReconocibles
Tejido
CAPTULO 1 4
Tabla 14-1
155
in vitro
Citocina primaria
Lnea celular
Neutrfilo-macrfago
GM-CSF
Macrofago
Neutrfilo
Eosinfilo
Eritroide
Eritroide
CSF-1
G-CSF
IL-5, IL-3, GM-CSF
Eritropoyetina y citocinas primitivas (IL-3,
ligando KIT, GM-CSF, IL-4, otras)
Eritropoyetina
Basfilo, mastocito
Macrfago, linfocito B
Megacariocitica
Megacarioctica
GM-CSF. eritropoyetina
l o c i t o s y m a c r f a g o s ( C F U - G M ) y d e las m o l c u l a s q u e e s t i m u l a b a n
in vitro.
y e t i n a . f u e r o n los p r i m e r o s e s t u d i a d o s e n p r o f u n d i d a d . L a p r e s e n c i a
c o m o los g r a n u l o c t i c o s o e r i t r o i d e s . o c l o n e s c o n m l t i p l e s l i n a j e s ,
d e r e t i c u l o c i t o s . l a i n c o r p o r a c i n d e h i e r r o p a r a m a r c a r los h e m a t e s
c o m o los l i n f o c i t o s . E n p a r a l e l o c o n l a d e s c r i p c i n d e estas e n t i d a -
en c u l t i v o s c l n a l e s
in vivo
r r u m p i r la h e m a t o p o y e s i s
p o l i a t m i c o m e d i a n t e la i n h i b i c i n de su p r o p i a hematopoyesis, se le
l a T a b l a 14-1. L a s c a r a c t e r s t i c a s g e n e r a l e s d e las c l u l a s m a d r e l i n -
f o h e m a t o p o y t i c a s s e p r e s e n t a n e n l a T a b l a I4-2. E n g e n e r a l , las c -
v a n p r o g r e s a n d o a t r a v s d e l c i c l o c e l u l a r y d a n l u g a r a un n m e r o
Tabla 1 4 - 2
p r o p o r c i o n un m o d e l o
in vivo
des c l n a l e s s e d e s c r i b i u n n m e r o c r e c i e n t e d e c i t o c i n a s r e g u l a -
pa-
in vivo
permitieron
Caracterstica
Clula madre
Clula progenitora
Potencial proliferativo
Renovacin
Grande
Ms limitado
Probablemente ninguno
Restringido
Potencial de diferenciacin
Caractersticas diferenciadas
Estado del ciclo
Respuesta a citocinas
Clula de origen
Clula madre
Limitada o ninguna
SI
Limitada o ninguna
Adherencia al estroma
156
SECCIN III
Clula m a d r e
(corlo plazo)
U n i d a d formadora
d e colonias
d e eriiroides
burs!
Eritoblasto
policromatfilo
Proeritroblasto
U n i d a d formadora
de colonias eritroides
Eritroblasto
basfilo
Reticulocito
Eritroblasto
ortocromtico
Eritrocito
de sistemas de cultivo in vino y de tcnicas genticas moleculares para poder disponer de la caracterizacin bioqumica y de la clonacin
molecular de la eritropoyctina.
Los estudios con sistemas de cultivo clnales in vitro demostraron la existencia de progenitores eritroides con diferente potencial
proliferativo y de diferenciacin" ". Los progenitores eritroides ms
primitivos, llamados B F U - E . se definieron a partir de una gran respuesta proliferativa a mltiples citocinas. mientras que las unidades
formadoras de colonias eritroides ( C F U - E ) ms diferenciadas respondan a la eritropoyctina y su potencial proliferativo era ms limitado (Fig. 14-3).
Se descubri que la eritropoyetina era activa tanto in vivo como in
W f / w " " y que actuaba a travs de un receptor de la membrana
celular para inducir la diferenciacin eritroide - y para suprimir la
apoptosis o muerte celular programada " . Es una de las citocinas
linfohematopoyticas ms especficas y acta en las clulas eritroides. mientras que muchas otras citocinas ejercen su accin en mltiples lneas celulares. Las acciones concretas de la eritropoyetina se
describen en el Captulo 29. y su uso en el tratamiento de la anemia
asociada con un dficit de eritropoyetina. como es el caso de la insuficiencia renal, se describe en el Captulo 33.
1 0
18
19
41
Las CFU-GM. CFU-G y CFU-M son progenitoras de la va granuloctica macrofgica reguladas por muchas citocinas. pero principalmente por el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).
el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos ( G M CSF) y el factor estimlame de colonias de macrfagos (M-CSF) o
Unidad formadora
Unidad
Clulas m a d r e
(corto plazo)
formadora
d e colonias d e
granulocitos
Mieloblasto
Neutrfilo
de colonias
granufocticomacrofgicas
Macrfago
Unidad formadora
de colonias de
macrfagos
Monoblasto
Monocito
Clula
dendritica
CAPTULO 14
Tabla 14-3
157
Cilocina
Actividad principal
IL-1
Induce la produccin de otras citocinas por muchas clulas, coestimula a las clulas madre inmaduras junto con otras citocinas. modulador de
la respuesta inmune"".
Factor de crecimiento de clulas T. Inhibe la mielopoyesis y eritropoyesis"- .
Estimulador multillnea de eritrocitos, neutrfilos, linfocitos y megacariocitos In vivo aumenta los monocitos. neutrfilos. eosinfilos y
plaquetas sanguneas ' .
Estimula a las clulas B y modula la respuesta inmune-coestimula a CFU-GM y C F U - E ' .
Estimula a las clulas B y eosinfilos " .
Estimula la megacanopoyesis. Acta de forma sinrgica con IL-1. 2.3. 4, GM-CSF y CSF Aumenta la proliferacin de clulas plasmticas
Papel en la enfermedad de Castleman y el mixoma auricular*"".
Clulas pre-B (con el ligando KIT) y clulas madre inmaduras * .
Estimula la produccin y funcin de neutrfilos y acta como factor proinflamatorio Movilizador de clulas madre y progenitoras "**.
Coestimula CFU-GM y CFU-mixtas. Estimula BFU-E con eritropoyetina. Aumenta la produccin de clulas T y, junto con IL-3, la produccin
de mastocitos .
Inhibe la produccin de citocinas. modula a las clulas inmunes y estimula a los mastocitos *.
Comparte la mayoria de las acciones de la IL-6 Aumenta los neutrfilos y plaquetas en sangre en modelos de primates""
Aumenta la produccin de clulas inmunocompetentes .
Aumenta la proliferacin de clulas madre negativas de linea inducida por el ligando KIT. Inhibe la produccin de citocinas por los monocitos.
Estimula las clulas B y activa las clulas T".
Factor de crecimiento de clulas B ' .
Modula la actividad de las clulas T'
Acta como inmunomodulador y ligando quimiotctico de linfocitos para CD-4 .
Induce la produccin de otras citocinas como IL-6. IL-8 y G-CSF y potencia la expresin de molculas de adhesin' .
Induce la produccin de GM-CSF e interferon gamma. Inhibe la produccin de IL-10"' .
14
IL-2
IL-3
1 -50
IL-4
IL-5
IL-6
54
IL-7
IL-8
IL-9
60
IL-10
IL-11
IL-12
IL-13
70
IL-14
IL-15
IL-16
IL-17
IL-I8
74
5n
t i m u l a r o i n h i b i r . E n m u c h o s s e n t i d o s , los p r o g e n i t o r e s estn d e f i n i -
ERITROPOYETINA
d o s p o r sus r e c e p t o r e s d e c i t o c i n a s .
L a e r i t r o p o y e t i n a se d e f i n i por p r i m e r a v e / m e d i a n t e e n s a y o s
in vivo
CITOCINAS ESPECIFICAS
troides i n t e r m e d i o s f a c i l i t a r o n l a i n v e s t i g a c i n a c e r c a d e s u b i o l o g a
c o m p l e j a s y estn e n e v o l u c i n . L a m a y o r a e j e r c e n m u c h a s a c c i o n e s
(Fig.
en d i f e r e n t e s l n e a s y e s t a d o s de d i f e r e n c i a c i n . A c o n t i n u a c i n se
1 4 - 3 ) . L a e i t r o p o y e t i n a s e s i n t e t i z a e n las c l u l a s i n t e r s t i c i a l e s
d e s c r i b e n las c a r a c t e r s t i c a s b i o l g i c a s , b i o q u m i c a s y l a g e n t i c a
m o l e c u l a r d e estas c i t o c i n a s .
1 1
1 2 4
"
1 2 7
. S e p i e n s a q u e son
Tabla 14-4
Citocina
CSF-1 (M-CSF)
G-CSF
GM-CSF
Ligando FLT-3
Ligando KIT
Trombopoyetina
o x g e n o e n los t e j i d o s q u e van u n i d o s a l a e l a b o r a c i n d e l a e r i t r o p o yetina pueden incluir una protena h e m " " . En el C a p t u l o 29 se inclu-
Actividad principal
Eritropoyetina
11
tropoyetina.
La respuesta de B F U - E y C F U - E a la e r i t r o p o y e t i n a se correlaciona directamente con la presencia de receptores de eritropoyetina.
E n e r i t r o b l a s t o s o b t e n i d o s d e los b a z o s d e r a t o n e s i n f e c t a d o s c o n l a
c e p a d e a n e m i a del v i r u s d e F r i e n d s e h a n i d e n t i f i c a d o d o s clases d e
r e c e p t o r e s , d e a l t a y d e b a j a a f i n i d a d " ' . E l r e c e p t o r h a sido c l o n a d o "
y p e r t e n e c e a la f a m i l i a h e m a t o p o y t i c a de p r o t e n a s r e c e p t o r a s . El
ciclo celular de B F U - E "
in vivo
n o est i n f l u e n c i a d o p o r la h i p o x i a
in viiro
en ausencia de
2
in vivo,
p e r o no t i e n e e f e c t o e n el n m e r o d e B F U - E e n
vitro.
e n c u a t r o d a s e l 1 0 0 9 d e las c l u l a s u n e n e r i t r o p o y e t i n a m a r -
cada con
E l m a y o r n m e r o d e r e c e p t o r e s s e e n c u e n t r a e n las
C F U - E . q u e e s l a p r i n c i p a l c l u l a d i a n a para l a a c c i n e r i t r o p o y e t i n a .
L a s C F U - E n o p r e s e n t a n e l p o t e n c i a l p r o l i f e r a t i v o d e las B F U - E . p e ro requieren eritropoyetina para su p r o l i f e r a c i n , supervivencia y
8 8
158
SECCIN III
Tabla 1 4 - 5
Citocinas activas sobre clulas madre hematopoyticas: factores inhibidores de citocinas y otros
atocina
Actividad principal
MIP-1 alia
Inhibe la formacin de colonias multipotenciales inmaduras, pero estimula las colonias de precursores
comprometidos' "".
00
Factor de crecimiento
translormante beta
MCAF. factor plaquetario 4,
subunidad-H de la ferritina
Factor de necrosis tumoral
Adivina
Inhibina
03
Suprime a los progenitores inmaduros multipotenciales. pero estimula a los m a d u r o s ' " .
Similar a TGF-P".
W
Similar a TGF-0 pero con un efecto mas pronunciado sobre BFU-E y C F U - E ' .
,0S
Potencia a las BFU-E y CFU-E estimuladas con IL-3 y eritropoyetina. Inhibe las CFU-GM estimuladas por I L - 3 .
Inhibe a CFU-MIX, C F U - G M y B F U - E ' .
Coinhibe a CFU-MIX, C F U - G M y BFU-E. Inhibe o estimula la produccin de citocinas Modulador
inmune .
Suprime C F U - M con menor actividad o ninguna en C F U - G M . C F U - G . Potencia a BFU-E indirectamente
a travs de linfocitos C D 8 + .
Inhibe la proliferacin de CFU-S y C F U - G M ' .
Inhibe CFU-S y la entrada de otros progenitores en el ciclo celular"".
Inhibe Gm-y G-CSF. C F U - G M y C F U - G ' "
Estimula a los progenitores eritroides y g r a n u l o c i t i c o s " ' " .
Actividad sinrgica sobre los progenitores"'.
0 5
102
Prostaglandina E y 2
, c e
Glu-Glu-Asp-Asp-Lys (pentapptido)
N-acetil-Ser-As-Lys-Pro (tetrapptido)
Factor inhibidor de leucemia
Factor II de crecimiento insulina-Me
Factor de crecimiento de los
06
hepatocitos
Factor de crecimiento bsico
de los fibroblastos
Factor de crecimiento derivado
de las plaquetas
Acta junto con oirs citocinas sobre los progenitores multpotenciales inmaduros y los
megacarioclticos"*'".
Estimula a los progenitores eritroides y granuloclticos"".
jas de eritropoyetina'". Aadirla a las CFU-E in vitro da lugar a la expresin rpida de ARNm para las cadenas alta y beta de la globina. y
la sntesis de hemoglobina comien/.a justo despus'". La eritropoyetina tambin estimula la proliferacin de los proeritroblastos y
eritroblastos basfilos ' . pero a partir del estadio madurativo de
eritroblasio basfilo. las clulas eritroides no parecen ya necesitar
eritropoyetina para su maduracin y funcin ' : muchas clulas eritroides. incluyendo los progenitores tardos, sufren apoptosis o muerte celular programada que es evitada por la eritropoyetina. La accin
de la eritropoyetina en los segundos mensajeros y factores de transcripcin se describe ms adelante.
1 5
1 6
141
,4J
14
I 4 7 I 4 S
14
87
143
IW
140
,4i
111
161
164
El GM-CSF se defini de acuerdo con su capacidad de estimular colonias de neutrfilos y macrfagos en cultivo de agar. pero acta en muchos tipos celulares, incluyendo clulas madre multipotenciales precoces, megacariocitos. progenitores eritroides. eosinfilos y dendrticos y
neutrfilos y macrfagos maduros" " . Se aisl primero de los pulmones de ratn -' y despus de una lnea de leucemia de clulas T humaIJ
17
l?1
C A P T U L O 14
159
de glucosilacin explican, en parte, las diferencias estimadas del lamao molecular. Se han clonado y expresado in vilro los genes tanto
del CSF-1 humano como del murino - . El gen humano codifica
varios transcritos de ARNm que van de 1.5 kb a 4.5 kb. Se ha purificado el CSF-1 de fuentes humanas con diferentes tamaos: el de menor tamao es un producto de la degradacin proteoltica de una glucoprotena mayor de 70 kb o 90 kDa. Se ha descrito que las formas de
alto peso molecular se unen a los protcoglucanos .
207 208
209
ra
172 17
210
214
2152 , 9
Se ha caracterizado'', purificado " , y clonado un cuarto regulador derivado de clulas T murinas. la interleucina 3 (IL-3) o multiCSF. Estimula el crecimiento de los granulocitos y monocitos. pero
tambin tiene una actividad estimuladora del crecimiento de megacariocitos. eritrocitos, mastocitos y posiblemente de las clulas T. Se ha
clonado a partir de una lnea celular T de simio . En un principio se
pens que era especfica de clulas T - ". pero ahora se ha establecido que es un importante estimulador multilnea con capacidad directa de estimular a megacariocitos, mastocitos. basfilos. clulas B y
eosinfilos. Tambin interacciona con la eritropoyetina para estimular a las clulas madre eritroides primitivas , con CSF-1. GM-CSF e
IL-1 a para estimular el crecimiento de las clulas formadoras de colonias de alto potencial proliferativo . y apoya la formacin de clulas blsticas precoces multilineales in vilro '. Es idntico al "factor
activador de clulas madre" que induce la proliferacin de las CFU-S.
La IL-3 recombinante es un factor activador de los basfilos. mastocitos y eosinfilos. pero no de los neutrfilos. La administracin a ratones in vivo produce un aumento de los eosinfilos sanguneos de
diez veces y un aumento de tres veces en los granulocitos y monocitos. Aumenta la hematopoyesis esplnica con un efecto prominente
en los mastocitos. y muchos tejidos muestran un aumento en macrfagos o mastocitos . Las inyecciones nicas de IL-3 hacen que la mayora de progenitores medulares murinos entren en el ciclo celular.
En especies murinas. la IL-3. GM-CSF y CSF-1 en dosis bajas actan
sinrgicamente para inducir la entrada de los progenitores en el ciclo
El G-CSF tiene licencia para su uso teraputico.
celular - , y el tratamiento secuencial de primates con IL-3 humana
recombinante seguido de dosis bajas de GM-CSF humano recombiFactor estimulante de colonias 1
nante aumenta de modo sinrgico los niveles en sangre de neutrfilos.
(Factor estimulante de colonias de macrfagos)
monocitos. linfocitos y eosinfilos. La IL-3 sola aumenta los niveles
El CSF-1 (M-CSF) estimula una poblacin de clulas progenitoras de reticulocitos y plaquetas en primates no humanos . La adminiscon una gran predileccin por la maduracin de los macrfagos. aun- tracin de IL-3 en humanos normales o miclodeprimidos estimula el
que de forma precoz en el perodo de cultivo puede existir cierta pro- aumento en un rango similar de esos tipos celulares, pero su capaciduccin de granulocitos. Se une rpidamente a los macrfagos madu- dad para aumentar los recuentos de plaquetas es marginal - . Esto,
ros y es internalizado y degradado. Niveles bajos de CSF-1 sostienen junto con una incidencia relativamente alta de efectos txicos, ha disminuido el entusiasmo por el uso de la IL-3 como agente teraputico
la supervivencia de macrfagos medulares de ratn al disminuir su
nivel de catabolismo protenico. Niveles mayores de CSF-1 estimulan nico.
la sntesis protenica. la divisin celular" y varias funciones de los
macrfagos. que incluyen la actividad antitumoral'', la secrecin de
productos de la reduccin del oxgeno'" y el activador del plasmin- OTRAS INTERLEUCINAS
g i ' " - i 9 s Tambin induce la produccin de IL-1 por los macrfagos'*'. El producto del gen FMS es el receptor de CSF-1 . Este re- Las citocinas con acciones pleiotrpicas se conocen como inierleuciceptor es una tirosn-quinasa que se autofosforila. El nmero de nas. En la Tabla 14-3 se recogen sus principales acciones sobre la linreceptores en los monocitos aumenta con la maduracin y puede ser in- fohematopoyesis.
ducido por otros factores de crecimiento, como IL-3 e IL-1. lo que explica los efectos sinrgicos de la combinacin de CSF-1. IL-3 e IL-1 en interleucina-1
la formacin de colonias de macrfagos in vilro "- ""- ". El CSF-1 induLa IL-1. idntica al pirgeno endgeno y al factor activador de linfoce a las lneas celulares de macrfagos a progresar a travs del ciclo ce- citos descrito previamente, se defini inicialmente como un producto
lular, modulando los niveles de ciclinas especficas . Tambin puede de macrfagos que induca la expresin del receptor de la IL-2 en los
aumentar los niveles de neutrfilos y disminuir los niveles de coleste- linfocitos T - '. Es producida por diferentes tipos celulares en resrol in vivo.
puesta a estmulos inflamatorios, y tiene dos formas moleculares. IL1-a c li.-l-p. que presentan un bajo nivel de homologa pero tienen
El CSF-l-ha sido purificado - - " de fuentes tanto humanas
acciones comunes y comparten un mismo receptor. La actividad de la
como murinas. El CSF-1 urinario humano es un homodmero de 45
IL-1 est modulada por el antagonista del receptor de la IL- 1 .
kDa" altamente glucosilado. mientras que el material purificado de
un medio celular condicionado es una glucoprotena de 70 kDa "- ". Comparte muchas propiedades con la IL-6 (y probablemente tambin
Su estructura bsica es la de una protena homodimrica de 2X kDa con la IL-11). y est involucrada en la regulacin del sistema inmune,
formada por dos cadenas peptdicas de 14 kDa. Los grados variables la induccin de la fiebre, la produccin de reactantes de fase aguda.
I7J
50
49 22
11
85
221
222
22
71
771 7 8
47
79 88
48 224
225
226 227
190
Cno
1971 9 9
21
202
42
79 80 203
205
228
798
21
160
SECCIN III
4241229
2 5
2 4
240
241
242
lnterleucina-2
262
lnterleucina-7
Tambin conocida como linfopoyeiina-l. es un factor activador de clulas B que parece tener efecto en la estimulacin de las clulas T y
en la regeneracin de megacariocitos esplnicos y granulocitos sanguneos inmaduros en ratones irradiados - - *'. Presenta potentes interacciones con el ligando KIT para inducir a las clulas prc-B en cultivo * (vase el Cap. 94).
58
4 4
59
lnterleucina-8
24
lnterleucina-5
lnterleucina-9
454
lnterleucina-4
5
52
2 4 42 4
24
247
247
24>
24 1
Se la llam previamente interfern B-2. factor de crecimiento del hibridoma. factor 2 estimulador de clulas f. factor de diferenciacin
de las clalas B y factor de crecimiento de liibridoma y plasmocitoma. Es producido por diferentes tipos celulares y fue clonado originalmente de una biblioteca de ADNc de linfocitos T como una molcula capaz de inducir la produccin de inmunoglobulinas por los
linfocitos B - ' - \ Tambin tiene un efecto proliferativo directo en
las clulas hematopoyticas. y acta sinrgicamente con otros factores de crecimiento para estimular la proliferacin mieloide - " *. Es
un potente mitgeno para las clulas B y tambin induce el crecimiento y maduracin de las clulas T. Tiene actividad en las clulas
formadoras de colonias de blastos y es un importante factor en la ress
W2
52
27
65 2
lnterleucina-10
lnterleucina-6
w, 7
57
254
25
27
274
lnterleucina-11
7
277
69
275
277
CAPTULO 14
161
E s t i m u l a l a p r o d u c c i n d e p l a q u e t a s e n r a t o n e s y primates-'"* , p e r o
las T e s t i m u l a d a s C D 4 y C D 8 . e o s i n f i l o s . m a s t o c i t o s y c l u l a s d e l
t a m b i n a u m e n t a los n i v e l e s d e n e u t r f i l o s .
e p i t e l i o p u l m o n a r e s t i m u l a d a s por l a i n f l a m a c i n c r n i c a o p o r e l as-
lnterleucina-12
HIV/SIV-"'
natural killer
Es u n f a c t o r e s t i m u l a d o r d e c l u l a s
7 0
2 8
2 8 4
o f a c t o r de m a d u r a -
. De m o d o sinrgico con la I L - 2 .
en r e p o s o o a c t i v a d a s y por c l u l a s T.
; s
parte m u c h a s a c c i o n e s b i o l g i c a s c o n l a I L - 4 '
\ Tanto la I L - 4 como
l a I L - 3 i n h i b e n l a p r o d u c c i n d e c i t o c i n a s p o r los m o n o c i t o s s a n g u n e o s , a f e c t a n d o a la p r o l i f e r a c i n y m a d u r a c i n de las c l u l a s B
2 s i
. y
p r o d u c e n e l c a m b i o d e i n m u n o g l o b u l i n a d e los l i n f o c i t o s B n a i v e a
I g G 4 c I g E . En contraste con la I L - 4 . induce la p r o d u c c i n de interf e r n - y p o r los l i n f o c i t o s g r a n d e s g r a n u l a r e s , y t i e n e e l e c t o s e s t i m u l a d o r e s d e l c r e c i m i e n t o e n las c l u l a s T a c t i v a d a s .
lnterleuclna-17
i n d u c e l a p r o l i f e r a c i n de las c l u l a s B . i n h i b e la sn-
r o c
u c c
G r
2 8 7 2 8 9
. La
vitro,
Es u n h o m o d m e r o g l u c o p r o t e n i c o d e 1 5 5 a m i n o -
3 0 4
" .
lnterleucina-18
Conocida tambin
<j
Interleucina-14
:wi.:87
103
nes
pus e r i t c m a t o s o s i s t m i c o " y d e r m a t i t i s a l r g i c a de c o n t a c t o -
CTL-8 minino.
peso molecular,
, nefropa3
l.Limada tambin
lnterleucina-13
2 9 9
m i e n t r a s q u e otras c i t o c i n a s e s t i m u l a d o r a s de c l u -
C o n o c i d a t a m b i n c o m o factor inductor de
na-ly.
Est p r o d u c i d a p o r u n a a m p l i a v a r i e d a d d e c l u l a s , a u m e n t a l a i n m u n i d a d m e d i a d a p o r c l u l a s , m o d u l a l a f u n c i n d e las c l u l a s T . B y
N K . i n d u c e a l i n t e r f e r n g a m m a e n las c l u l a s T c o l a b o r a d o r a s d e t i po I y clulas N K . iniciando el efecto inmune y antitumoral. a u m e n tando el G M - C S F y d i s m i n u y e n d o la produccin de I L - 1 0 . El tratam i e n t o precoz con I L - 8 en ratones confiere resistencia o proteccin
2 0
las B . c o m o I L - 2 . I L - 4 . I L - 6 y e l f a c t o r d e n e c r o s i s t u m o r a l , n o t i e n e n
interfern-y O interleuci-
3 4
f r e n t e a m u c h o s t i p o s de t u m o r ' - ' .
in vitro
B s e p o d r a n i n m u n o m o d u l a r para i n h i b i r l a p r o l i f e r a c i n m e d i a n t e
un oligonucleotide antisentido para la I L - 1 4
2 8 8
Ligando kit
L o s ratones SI/SE* y W A V ' presentan a n e m i a m a e r o c t i c a . p i g m e n t a c i n
3 5
3 4 3
m i a m a e r o c t i c a y o t r o s d e f e c t o s m s sutiles en la h e m a t o p o y e s i s m u l t i l i n e a l . j u n t o c o n d e f e c t o s e n las c l u l a s g e r m i n a l e s ( e s t e r i l i d a d ) y e n
los m e l a n o c i l o s . E l r a t n W / W presenta u n d f i c i t d e c l u l a s m a d r e
lnterleucina-15
C o m p a r t e a c t i v i d a d b i o l g i c a c o n l a I L - 2 . as c o m o c o m p o n e n t e s d e l
r e c e p t o r d e l a I L - 2 . E s u n a c i t o c i n a q u e presenta m u c h o s n i v e l e s d e
c o n t r o l de e x p r e s i n . La e x p r e s i n se p r o d u c e en t e j i d o s r e p a r t i d o s p o r
todo el o r g a n i s m o , estimulando la proliferacin de clulas T C D 4 * .
C D 8 * y subpoblaciones yS. clulas
natural killer
y mastocitos. A c t a
290
"
294
q u e el f a c t o r - I de c r e c i m i e n t o h e m o l i n f o p o y t i c o " . y a c t a de m o d o s i n r g i c o c o n m u c h a s c i t o c i n a s pura e s t i m u l a r e l p o t e n c i a l p r o l i f e r a t i v o
p r e c o z d e las c l u l a s f o r m a d o r a s d e c o l o n i a s , p o s i b l e m e n t e a c t u a n d o
c o m o un factor de s u p e r v i v e n c i a . E j e r c e su accin en todas las vas m i e loides y en presencia de 1 L - 7 e s t i m u l a la g e n e r a c i n de c l u l a s p r e - B in
vilro.
lnterleucina-16
5 5
T a m b i n e s t i m u l a la a c t i v a c i n f u n c i o n a l de los m a s t o c i t o s . E l l i -
u n f a c t o r q u i m i o t c t i c o p a r a los l i n f o c i t o s T C D 4 + y c o m o f a c t o r d e
crecimiento estimulante
2 9 5
TROMBOPOYETINA
M u c h o s i n v e s t i g a d o r e s s e h a n e s f o r z a d o para d e f i n i r l a r e g u l a c i n
l a e s t r u c t u r a d e l a I L - 1 6 son n i c a s , sin h o m o l o g a s i g n i f i c a t i v a c o n
retrovirus m u r i n o transformante a g u d o
35
3 5 9
3 6 0
SECCIN III
1 6 2
161
65
106
RECEPTORES DE CITOCINAS
67168
l;l
72
377
09
9A
3 4 93 , 1
178
380
379
381
382
3 8
382
383
8 4
385
INHIBIDORES DE LA HEMATOPOYESIS
187
31
El estudio de los inhibidores de la hematopoyesis ha sido difcil debido a las dudas sobre la especificidad y relevancia fisiolgica de sus
efectos. Sin embargo, debido a la progresiva definicin de las citocinas. junto con los avances en la purificacin celular y el uso de medios de cultivo libres de suero, se han encontrado diferentes molculas que tienen un electo inhibitorio especfico en diferentes clulas
madre o progenitoras. Algunas de estas molculas ejercen un efecto
inhibitorio en las clulas ms primitivas, mientras que estimulan a sus
descendientes ms diferenciados. En la Tabla 14-5 se recogen varios
inhibidores con acciones diferentes.
El factor de crecimiento transformante beta ha recibido una gran
atencin debido a su capacidad para inhibir a las clulas madre precoces, mientras que estimula a las clulas ms maduras "", posiblemente a travs de la modulacin de la expresin de receptores de citocinas en la superficie celular - .
En la Tabla 14-5 se recogen los inhibidores de la familia de las citocinas y los pequeos pptidos. La familia de las citocinas se ha perfilado en la descripcin de la IL-8. La subfamilia beta contiene un do103
37 1
388
390
391
Estos factores de transcripcin han sido caracterizados en mamferos adultos y de un modo ms extenso en diferentes estudios sobre
el desarrollo empleando ratones, xenopus. drosophila. C. elegans y
pez zebra mediante tcnicas transgnicas. Es un campo en constante
evolucin, pero determinados factores de transcripcin parecen ser
responsables de ciertas vas de diferenciacin. Los factores que actan a un nivel ms precoz en las clulas madre incluyen C-myb. p45NF-E2. GATA-2. LMA-1 y tal-l/SCL. mientras que Ikaros y P U - I
actan a nivel linfocitario ms precoz. Fn las vas mieloides. P U - I influencia la diferenciacin de granulocitos y monocitos: PAX-5 el desarrollo de los linfocitos B: GATA-1 a las lneas eritroides. de masto-
CAPTULO 14
163
393
jos, mientras que el nmero de receptores expresados tras la diferenciacin es mayor"*. Otras protenas estn presentes en clulas madre
relativamente primitivas: en el ratn. Ly6. c-Kit. c-mpl. CD34. Thy-I
y Flk-2/Flk-3 ". y en humanos. CD34. c-Kil. Thy-1. Flk-2/Flt-3 y
A C I 3 3 ~ " \ Otras caractersticas de las clulas madre primitivas incluyen la ausencia de expresin de HLA-DR y CD38 y de marcadores diferenciados de lnea '""" . Las clulas de ratn y humanas CD34
negativas tienen un potencial significativo como clulas madre y dan
lugar a clulas CD34+ '" , y la expresin de CD34 puede variar dependiendo del estado de activacin de la clula madre ". Las ms primitivas parecen estar latentes en la fase G o en una fase G, prolongada. La membrana de la clula madre presenta una gran actividad de
la bomba pl 70. Esta bomba es el MDR-1 que expulsa a determinados
quimioterpicos y colorantes supravitales. como rodamina y Hoechst.
del interior celular . Por lo tanto, las clulas madre ms primitivas
se caracterizan por la ausencia de marcadores de lnea y una tincin
dbil con rodamina y Hoechst ' . Estas propiedades se han empleado para purificar y seleccionar clulas madre enriquecidas para experimentos y aplicaciones clnicas.
,
40,JI2
4I2
418
42
421
422 4 2
394
197
12
427
428
41
Tabla 1 4 - 6
R e c e p t o r e s de a d h e s i n y l i g a n d o s de las c l u l a s
madre y progenitoras hematopoyticas
Ligando
VCAM
Rbronectina (RGD)
Laminina
Glucosaminoglucanos sultato
Slalll Lewis X,
Sialil Lewis a
C D 3 4 , Gli CAM-1
Acido hialurnico. colgeno, adresina mucosa
V
Receptor
VLA-4
VLA-5
VLA-6
PECAM
L-selectina
CD44
/
164
SECCIN III
s i n d e l n e a s e n las c o l o n i a s e s p l m c - a s - " . L a i n t r o d u c c i n d e l s i s -
U n a c a r a c t e r s t i c a c r t i c a d e esta c l u l a e s s u p l a s t i c i d a d . E l f e n o -
26
c i o n un m o d e l o
4 6
in vitro
d e la h e m a t o p o y e s i s s o s t e n i d a p o r e l e s -
t i p o d e estas c l u l a s v a r a d r s t i c a m e n t e y d e f o r m a r e v e r s i b l e c u a n -
d o son e s t i m u l a d a s m e d i a n t e c i t o c i n a s ( I L - 1 1 . I L - 3 . I L - 3 . l i g a n d o
E n este l t i m o s i s t e m a , las c l u l a s e s t r o m a l e s . q u e
r i a b l e s s e g n e l s i s t e m a ) , e r a n c a p a c e s d e m a n t e n e r a t o d a s las c -
el c i c l o c e l u l a r , el i n j e r t o a l a r g o p l a / o p a r e c e p e r d e r s e en fase S tar-
4 6
4 6 6
. Las c-
d a o G , p r e c o z , p a r a r e c u p e r a r s e e n fase G , * * . O t r a s c a r a c t e r s t i c a s
f e n o t p i c a s d e esta c l u l a c a m b i a n c o n l a e n t r a d a e n e l c i c l o c e l u l a r
i n d u c i d a p o r c i t o c i n a s . c o m o los r e c e p t o r e s d e a d h e s i n y d e c i t o c i -
s i n j u e g a n u n i m p o r t a n t e p a p e l e n l a u n i n d e las c l u l a s m a d r e a
6 4
in vitro
"
471
diferentes
las c l u l a s d e l e s t r o m a
vo c u a n d o las c l u l a s m a d r e son i n f u n d i d a s y p a s a n a la s u p e r f i c i e
c e l u l a r de la h e m a t o p o y e s i s .
del e n d o s t i o m e d u l a r ( C a p . 4 )
P R O T E N A S DE ADHESIN Y R E C E P T O R E S
y en la m i g r a c i n a la m d u l a
in vi-
l a r " " ' . L a o b s e r v a c i n c r t i c a e s q u e e l f e n o t i p o d e esta c l u l a p u e de variar su capacidad de injerto, lo que sugiere un m o d e l o de ciclo
4 7 2
MOVILIZACIN DE C L U L A S MADRE
0
PROGENITORAS
promocin de la d i f e r e n c i a c i n "
4 4 1
t i p o i n t e g r i n a son h e t e r o d m e r o s de c a d e n a s a y P a s o c i a d a s de m o d o
no c o v a l c n t e . E x i s t e n al m e n o s 18 c a d e n a s a y p d i f e r e n t e s . La c a d e n a | i s e a s o c i a c o n a , a travs d e a para f o r m a r e l g r u p o V L A . a , p ,
h
e s e l r e c e p t o r c l s i c o del f i b r i n g e n o y a P , e s e l r e c e p t o r d e l a m i n i 6
lla. La L - s e l e e t i n a . P E C A M - 1 . C D 4 4 . P, y oc a Ct , se e x p r e s a n en c 4
l u l a s m a d r e p r i m i t i v a s m u r i n a s o h u m a n a s , y su m o d u l a c i n p a r e c e
c o r r e l a c i o n a r s e c o n l a e f i c i e n c i a d e l i n j e r t o . L o s blastos i n m a d u r o s ,
progenitores eritroides. monocitos y clulas C D 3 4 + muestran a y a .
4
4 4 4
442
44
- -
1 8 0
A d e m s , la e x p o s i c i n p r e v i a a c i c l o f o s f a m i d a o a o t r o s a g e n t e s c i t o t x i c o s t a m b i n m o v i l i z a a las c l u l a s m a d r e , se c r e e q u e a t r a v s de
citocinas. La m o v i l i z a c i n se ha e m p i c a d o para recoger clulas m a dre y trasplantarlas posteriormente. El tratamiento previo con c i c l o fosfamida seguido de ligando K I T y G - C S F es el rgimen de m o v i l i z a c i n ms p o t e n t e . E n g e n e r a l , los p r o g e n i t o r e s m o v i l i z a d o s p a r e c e n
restaurar la hematopoyesis ms rpidamente que la m d u l a no estim u l a d a , a u n q u e la m d u l a " t r a t a d a " c o n c i t o c i n a s
in vivo
p u e d e ser
e q u i v a l e n t e a las c l u l a s m o v i l i z a d a s e n sangre para c o n s e g u i r u n i n j e r t o r p i d o . T o d a v a d e b e e s t a b l e c e r s e s i estas c l u l a s m a d r e m o v i l i zadas tendrn la m i s m a capacidad de repoblar la m d u l a a largo plazo q u e las c l u l a s m e d u l a r e s ( C a p s . 4 y 1 4 1 ) .
4 4 6
4 4 5
muri-
BIBLIOGRAFA
. y un a n t i c u e r p o
4 4 7 44
J 4 4
2.
" . El
r e c e p t o r c - K I T t a m b i n e s i m p o r t a n t e para l a p t i m a m o v i l i z a c i n m e d i a n t e a n t i - V L A - 4 o V C A M - 1 e n ratones W / W o S 1 / S I
1.
'.
4 5
4 5 2
3.
los p r o g e n i l o r e s h e m a t o p o y t i c o s se p u e d e n u n i r a la t r o m b o e s p o n d i 4 5
na '-
4 5 4
. interlcucina-3 y ligando K I T
4 4 8
. y estas c i t o c i n a s se u n e n a
los p r o t e o g l u c a n o s h e p a r a n s u l a f a t o . E s t u d i o s c o n r a t o n e s
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8.
9.
10.
Y MICROAMBIENTE
Un aspecto crtico de la hematopoyesis es el lugar en el que residen
las c l u l a s m a d r e : e l m i c r o a m b i c n t e . Est f o r m a d o por las c l u l a s d e l
estroma y la matriz extracelular. Las clulas madre se d i r i g e n hacia
las c l u l a s e s t r o m a l e s d u r a n t e el d e s a r r o l l o o despus de un t r a s p l a n t e . Estas m i s m a s c l u l a s t i e n e n c o m o f u n c i n l a r e g u l a c i n d e l a h e matopoyesis
4 5 6
4 6
i m p o r t a n t e i n f l u e n c i a d e l m i c r o a m b i c n t e e n e l b a z o sobre l a e x p r e -
CAPTULO 14
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
165
SECCIN III
1 6 6
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S E C C I N III
H E M A T O L O G A MOLECULAR Y CELULAR
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Este captulo describe las molculas accesorias y las vas de transduccin que tienen importancia en la funcin y recambio de los
linfocitos. Adems, proporciona una descripcin de las inmunodeficiencias que resultan de los defectos en la expresin de seales de las molculas inmunes accesorias.
El desarrollo, migracin, activacin y maduracin de los linfocitos depende de interacciones clula-clula que son reguladas y coordinadas
por molculas accesorias de la superficie celular y receptores antignicos' \ Durante su desarrollo, las clulas linfoides migran a diferentes lugares del organismo. Los progenitores linfoides interaccionan
con clulas accesorias, como las clulas epiteliales del timo o el estrea de la mdula sea. Estas clulas nutren y ensean a los precursores linfoides a expresar los genes receptores de antgeno, a proliferar y
a diferenciarse a clulas maduras. Despus, los linfocitos recin formados entran en la sangre y se dirigen a los tejidos linfoides perifricos a travs de interacciones celulares con clulas endotelialcs especializadas en las vnulas endotelialcs. Una vez que estn en el bazo o
en un ganglio linftico, el linfocito B nave puede encontrarse con antgenos y con otros tipos de clulas como linfocitos T. clulas dendrlicas y. cuando se forman los centros germinales (CGs), con clulas
dendrticas foliculares y linfocitos T activados. En presencia de esas
clulas y de un antgeno dependiente de la clula T. el linfocito es inducido a convertirse en una clula B de memoria o en una clula plasmtica.
Varias familias de molculas de superficie estn involucradas en
las interacciones clula-clula'' . Estas familias incluyen: 1) integrinas. 2) selectinas. 3) la lectina C de tipo I I . 4) la superfamilia de las
inmunoglobulinas (Ig). 5) el factor de necrosis tumoral. 6) la familia
del receptor de T N F (TNFR). 7) la familia de la protena de control
del complemento. 8) la familia del receptor scaveflger y 9) la familia
del paso transmembrana 4.
7
Los acronimo*, y abreviaturas que aparecen en este captulo son: B C R . receptor de clulas B: DAG. diacilglicerol; 1)1). dominio de muerte: t B V . virus de Kpsiciii-Barr:
G A S . sitio activado gamma: G C . centros germinales: I F N . inierfcrn: Ig. inmunoglobulina: IL-2. intcrleucina-2; IL-2K. receptor de la IL-2; I R h . elementos de respuesta
al interfern: J A K . quinasa Janus: MAP. proteina activada por mitgenos: M A P K . quinasas M A P : M A P K K . quinasas MAC quinasa: M A P K K K . quinasas M A P quinasa
quinasa; PI3K. quinasa fosratulilinositol-3: PLC-ye, tosfnlipasa C-yc. PTK, lirosnprotein-quinasa: PY. I'osfolirosina: SAP. proteina asociada a S L A M ; S H . homologa
src: STAT. iransduelores de seal y activadores de transcripcin: TCR, receptor de clulas T; TNP. factor de necrosis tumoral: TNFR. receptor del factor de necrosis tumoral: V. Ig variable: Xl.P. enfermedad linloproliferaiiva ligada al cromosoma X.
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S E C C I N III
se bloquea ll vilro la interaccin CD154-CD40. las clulas B no pueden proliferar ni producir IgG en presencia de clulas T " . Los pacientes con un defecto ligado al cromosoma X en la expresin de
CDI54 o en su funcin, no producen centros germinales en respuesta a un antgeno. y sus clulas B no cambian la clase de inmunoglohulina i/i vivo". Por lo tanto, son necesarias las clulas T y la interaccin CD154-CD40 para la formacin de centros germinales y el
cambio de clase de inmunoglobulina.
Mientras que la interaccin CD154-CD40 capacita a la clula B
para responder a una clula T activada, una segunda interaccin crtica entre CD80 y CD28 permite a las clulas T responder a una clula B. dividirse y producir las citocinas necesarias para la diferenciacin de las clulas T. El CD80 se expresa en las clulas B
activadas, macrfagos y algunas clulas dendrticas. Tiene dos ligandos conocidos: CD28. que se encuentra en clulas T activadas y
en reposo, y CD152 (CTLA-4). situado en clulas T activadas. La
unin de CD80 a CD28 en las clulas T que han sido previamente
estimuladas, potencia la produccin de interleucina-2 (IL-2) y la
proliferacin de clulas T . La interferencia con la seal de CD80
a las clulas T bloquea su proliferacin y la maduracin de las clulas B mediada por las T. En contraste, los tumores dbilmente inmungenos pueden convertirse en inmunognicos. capaces de inducir una respuesta T protectora transfcctndolos con ADNc de
CD80"'. demostrando que la inmunogenicidad de un antgeno celular depende de la coexpresin de CD80.
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CAPTULO 15
M O L C U L A S INMUNES A C C E S O R I A S Y SEALES D E T R A N S D U C C I N
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Figura 15-1. Seales iniciales Iras la estimulacin de la Ig de superficie en clulas B. Modelo simple de las primeras quinasas involucradas que inician una cascada de molculas electoras que surten un amplio abanico de efectos biolgicos. En particular, las tirosn-quinasas, como Syk y Lyn pueden activar mltiples sustratos de una forma independiente o conjunta. Las enzimas modificadoras de lpidos, como PLC-yy PI3-K son activadas por Syk o Lyn y producen diferentes productos lipideos que activan la clula,
como DAG, IP3 y PIP3. Las vas MAPK tambin pueden ser aclivadas por estos factores iniciales. Este diagrama generaliza el proceso de aclivacin, pero in vivo este proceso es mucho ms complejo y misterioso. Otras molculas, como los coeslimuladores y los receptores de citocinas, parecen intervenir en la modificacin de las seales transducidas hacia el ncleo.
SEALES DE R E C E P T O R E S ANTIGNICOS
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H E M A T O L O G A MOLECULAR Y CELULAR
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M O L C U L A S INMUNES A C C E S O R I A S Y SEALES D E T R A N S D U C C I N
46
Figura 15-3. Representacin de las mltiples vias paralelas de la cascada MAPK. La cascada MAPK transduce seales desde las quinasas asociadas a la superficie celular hasta el ncleo a travs de diferentes serin-trenn-quinasas. En cada va. los miembros de la familia MAPKKK activan a las MAPKK y stas a las MAPK. Las MAPK activadas pueden fosforilar y activar un conjunto de factores de transcripcin que median una amplia variedad de electos
biolgicos.
VA DE LA PROTEN-QUINASA ACTIVADA
POR MITGENOS
Las seales de las cascadas de proten-quinasas activadas por autgenos son un importante mecanismo por el que se trasladan las seales desde la membrana hasta el ncleo. Esta cascada est formada por
tres vas anlogas (Fig. 15-3). En el centro de cada va existen tres quinasas conocidas como quinasa M A P quinasa quinase ( M A P K K K ) .
quinasa MAP quinasa ( M A P K K ) o quinasa MAP (MAPK). Un modelo sencillo propone que existe una activacin secuencia! de estas quinasas. esto es. que una M A P K K K activa a M A P K K . que a su vez. activa a M A P K . Estas protenas son scrn-treonn-quinasas. que son
activadas a travs de estmulos mitognicos inducidos por el estrs.
La importancia de esta cascada se ha subrayado por el hecho de que
existen vas homologas en especies diversas, desde las levaduras al
hombre. El resultado final de la activacin de las vas M A P K da lugar
a diferentes efectos biolgicos, que incluyen la proliferacin y diferenciacin celulares y la induccin de la respuesta al estrs. Actualmente no se sabe si estas quinasas se interrelacionan con otros miembros de las vas MAPK paralelas.
La activacin de un receptor est unida a la activacin de E R K
M A P K por Ras. Ras es una protena que une nucletidos de guanina,
involucrada en diferentes seales mitognicas. Aunque se conocen
varios mecanismos de activacin de Ras. se puede proponer un modelo general donde la dimerizacin del receptor produce la autofosforilacin y el reclutamiento de molculas adaptadoras que contengan
dominios SH2. como Grb2. Grb2 es capaz, de incorporar Sos. un factor de intercambio de guanina (Fig. 15-2). Al unirse a GTP. Ras se
convierte en un potente activador de la seal de transduccin. El primer "paso" de las protenas M A P K K K en esta cascada se ha activado . Raf. la M A P K K K en la va E R K 2 . se activa despus de la traslocacin a la membrana y su dimerizacin.
47
CITOCINA
STAT
DIMERIZADOS
ACTIVADOS
ACTIVACIN D E
TRANSCRIPCIN
DE GENES
Figura 15-4. Esquema que muestra un modelo general de la activacin JAKSTAT. Este modelo ilustra un modelo general en el que la unin de citocinas a su
receptor correspondiente da lugar a la activacin o diferenciacin celulares. Antes
de la unin de la citocina. JAK se asocia con una cadena de un receptor de atocina. Tras la unin de su ligando. JAK se activa, se disocia del receptor y fostorila la cadena del receptor. Luego los STAT se unen a los sitios tosforilados del receptor. Despus, los STAT unidos se fosforilan, se disocian del receptor, se
dimerizan y se trasladan al ncleo, donde se unen a secuencias GAS y activan la
transcripcin.
180
S E C C I N MI
H E M A T O L O G A MOLECULAR Y CELULAR
RECEPTORES DE CITOCINAS
F.n la ltima dcada se han hecho muchos avances en la comprensin
de las seales de citocinas. De alguna forma, el diseo de las vas dess seales ha sido tan desalentador como la comprensin de las seales de los receptores antignicos. Al igual que los receptores antignicos. los receptores de las citocinas tambin carecen de actividad
lirosn-quinasa intrnseca. As. una clula puede expresar mltiples
receptores de citocinas que con frecuencia son complejos multimricos. Adems, algunos de estos complejos comparten componentes
individuales. Cmo puede una clula integrar mltiples seales que
se originan en receptores muy similares? Algunos receptores de citocinas. como el complejo del receptor de la IL-2 (IL-2R) ". recuerdan
al TCR. en tanto que se pueden asociar con quinasas de la familia
Src, como p56'''. Diferentes regiones en las porciones citoplsmicas
de las cadenas IL-2RP c II.-2Ry parecen unirse a diferentes vas de
sealizacin*"-". La activacin a travs de la familia de protenas tirosn-quinasas src requiere la porcin citoplasmtica de la regin
distal de la cadena II.-2R p y la regin SH2 en el extremo de la cadena IL-2Ry. Este grupo de tirosn-quinasas es necesario para la activacin de la cascada M A P K . que da lugar a la expresin de los genes c-fos y c-jun.
5
Una regin de la cadena IL-2Ry ms proximal a la membrana plasmtica es necesaria para la activacin de otra protena lirosn-quinasa.
que es posiblemente un miembro de la familia Janus quinasa (JAK) de
proten-quinasas. El descubrimiento de la va de transduccin J A K STAT ha empezado a desvelar algunos misterios acerca de la transduccin de citocinas . Las quinasas Janus son una familia de tirosn-quinasas que se pueden asociar a algunos receptores de citocinas. Las
activacin de JAK produce el reclutamiento de otra familia de molculas, transductores de seal y activadores de transcripcin (STAT). los
que. tras la activacin, se traslocan al ncleo y se unen a un dominio
funcional consenso llamado sitio activado gamma (GAS) (Fig. 15-4)*-'.
Todava deben ampliarse mucho los conocimientos sobre esta familia
en relacin con su estructura, funcin, regulacin y la posible caracterizacin de otros miembros. Se han encontrado vas JAK-STAT homologas en Dmsophiki y Dicliloslelium. lo que enl'atiza la importancia de
esta va en la diferenciacin y activacin de las clulas eucariotas.
12
QUINASAS JANUS
Actualmente, existen cuatro J A K en mamferos: J A K 1 . J A K 2 . JAK3
y Tyk . En lo que se refiere a su estructura, presentan un dominio cataltico. J H I . en el extremo carboxiterminal. Tambin existe un dominio seudoquinasa. JH2. Las protenas tienen adems otros dominios homlogos. J113 a J117; sin embargo, no se conoce la funcin de
estos dominios. El dominio JH2 tambin es misterioso. Aunque presenta homologa con el dominio quinasa. carece de actividad cataltica. Sin embargo, la mutacin o dclccin de este dominio afecta a la
funcin de J A K . J A K I y 2 estn asociados con mltiples receptores
de citocinas, incluyendo los receptores del interfern a y p. JAK3
presenta unas asociaciones ms restringidas. Se une a la cadena ye del
TRANSDUCTORES DE SEALES Y
ACTIVADORES DE TRANSCRIPCIN
La especifidad adicional en la sealizacin de citocinas se consigue a
travs de la familia STAT de factores de transcripcin. Los STAT son
protenas citoplasmiicas que al activarse se trasladan al ncleo, donde se unen al dominio GAS en los elementos de respuesta al interfern
(IR). Estructuralmente. presentan un dominio de unin al ADN. as
como dominios SH2 y S H 3 . Los dos ltimos dominios suelen mediar
interacciones entre protenas. El extremo carboxiterminal es un dominio de transactivacin no conservado entre los miembros de la familia.
Las J A K pueden fosforilar lugares claves de receptores a los que
los STAT se unen, probablemente a travs del dominio SH2 (Fig. 154). La especificidad de la unin receptor-STAT est mediada por los
residuos del sitio de unin y del dominio SH2 del receptor y de STAT
respectivamente. Despus, son fosforilados. lo que los libera del receptor. Posteriormente, los STAT activados se dimerizan y se trasladan al ncleo.
Existen algunas variaciones de este modelo general de activacin
STAT. Primero, algunos STAT pueden asociarse a algunos receptores
sin una fosforilacin previa. Segundo, a veces los STAT se activan sin
asociarse con un receptor. Tercero. STAT1 tiene un sitio de fosforilacin , y algunos STAT pueden ser fosforilados en los residuos
serina. lo que posibilita que la cascada . se relacione con la va
JAK-STAT Una vez en el ncleo, los STAT se unirn a los I R .
Diferentes miembros de la familia STAT se unen a sitios G A S distintos. Aunque los dominios GAS son similares en la secuencia, la composicin exacta de bases es diferente.
,:
5:
CAPTULO 15
181
M O L C U L A S INMUNES A C C E S O R I A S Y SEALES D E T R A N S D U C C I N
p a r a q u e s e p r o d u z c a l a a p o p t o s i s i n d u c i d a p o r r a d i a c i n e n los l i n f o -
paces de i n d u c i r la p r o l i f e r a c i n de las c l u l a s B o el c a m b i o de c l a -
s e d e i n m u n o g l o b u l i n a . C o m o r e s u l t a d o , slo p r o d u c e n I g M e n res-
d o e n q u e estos d i f e r e n t e s e s t m u l o s p u e d e n i n d u c i r l a a p o p t o s i s .
El entusiasmo se ha centrado recientemente en la definicin de
1 4
puesta a los a n t g e n o s y no f o r m a n c e n t r o s g e r m i n a l e s . L o s p a c i e n t e s
con h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a ligada al c r o m o s o m a X ( X L A ) presen-
XLA (Xq22).
las m o l c u l a s q u e estn i n v o l u c r a d a s en la s u p e r v i v e n c i a y m u e r t e c e -
l u l a r * . P a r e c e q u e e x i s t e n dos v a s a c t i v a s e n u n a c l u l a : l a respuesta
q u e c o d i f i c a la t i r o s n - q u i n a s a
a seales e x t r a c e l u l a r c s q u e i n d u c e n la a p o p t o s i s o a u n a seal i n t r a -
U n g r u p o d e pacientes c o n i n m u n o d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a g r a v e l i g a d a
6 7
6 8
p r i m e r a s i t u a c i n es la s e a l i z a c i n a travs d e l r e c e p t o r de F a s / C D 9 5 ,
del r e c e p t o r d e l a I L - 2 .
IL-2RG
u n p r o t o t i p o d e l a f a m i l i a d e T N F R . a s o c i a d o g e n e r a l m e n t e c o n l a se-
c i d o s o ausentes de c l u l a s T t a n t o m a d u r a s c o m o i n m a d u r a s , lo q u e
a l i z a c i n d e l a m u e r t e c e l u l a r . L a respuesta a l d f i c i t d e u n factor d e
d e m u e s t r a q u e 1 L - 2 R y e s e s e n c i a l para e l d e s a r r o l l o d e las c l u l a s T .
c r e c i m i e n t o e s u n e j e m p l o d e l l t i m o c a s o . Estas dos v a s p r o b a b l e -
S i n e m b a r g o , y a q u e l a c a d e n a I L - 2 R y t a m b i n s e p u e d e asociar c o n
mente convergen.
S e h a c o n s e g u i d o u n i m p o r t a n t e a v a n c e e n l a c o m p r e n s i n d e los
m e c a n i s m o s d e a p o p t o s i s tras e l d e s c u b r i m i e n t o d e tres g e n e s e n e l
nematodo
CD-9,
Caenorhabditis elegans.
CED-3, CED-4 y
C. elegans. d o n d e 131
Estos genes.
estn i n v o l u c r a d o s e n e l d e s a r r o l l o d e
CED-3
c o d i f i c a para u n a p r o t e a s a . E n v e r t e -
protena asociada-
SLAM ( S A P ) " . E s t a m o l c u l a se a s o c i a c o n e l C D 1 5 0 . q u e es u n a
m o l c u l a c o e s t i m u l a d o r a q u e p u e d e m o d u l a r las seales e n las c l u las B y T. L o s p a c i e n t e s c o n u n a m u t a c i n en S A P son s u s c e p t i b l e s a
l a e n f e r m e d a d l i n f o p r o l i f e r a t i v a l i g a d a a l c r o m o s o m a X ( X L P ) tras l a
infeccin con el virus de E p s t e i n - B a r r ( E B V ) . Estos pacientes sufren
CED-3. l l a m a d a s c a s p a s a s . q u e f o r m a n u n a c a s c a d a p r o t e o l t i c a . E l
g e n APAF es s i m i l a r a CED-4. q u e f u n c i o n a c o m o u n a m o l c u l a d e
a n d a m i a j e q u e une CED-3 a CED-9. E s t o s h o m l o g o s en m a m f e r o s
d e CED-9. las p r o t e n a s r e l a c i o n a d a s c o n b c l - 2 , son u n a f a m i l i a d e
e l 5 1 % d e los c a s o s .
m i e n t o l i n f o c i t a r i o o en su activacin p u e d e n d a r lugar a e n f e r m e d a d e s
u n a p r o l i f e r a c i n i n c o n t r o l a d a de c l u l a s T y B q u e r e s u l t a m o r t a l en
7 1
t r u c t u r a s i m i l a r a u n c a n a l i n i c o : sin e m b a r g o , c m o f u n c i o n a esta
p r o t e n a e n l a f i s i o l o g a m i t o c o n d r i a l y c m o este h e c h o a f e c t a g l o -
BCL-2
presentan un desa-
Ipren
ratones interfiere
7 2
r r o l l o e m b r i o n a r i o y h e m a t o p o y t i c o n o r m a l . S i n e m b a r g o , tras e l n a -
c i m i e n t o s u f r e n u n a i n v o l u c i n a p o p t t i c a m a s i v a d e l t i m o y del b a -
BCL-2
j u e g a u n p a p e l f u n d a m e n t a l para
r r o l l o de las c l u l a s T y da lugar a un s n d r o m e a u t o i n m u n e .
6 0
e v i t a r l a a p o p t o s i s d e los l i n f o c i t o s .
A u n q u e muchos receptores de la f a m i l i a de T N F R pueden transd u c i r u n a seal a p o p t t i c a . e m p l e a r e m o s C D 9 5 / F a s c o m o e l e j e m p l o
BIBLIOGRAFA
p r o t o t p i c o . S e p u e d e n e n c o n t r a r c a r a c t e r s t i c a s s i m i l a r e s e n las cas1.
cadas a p o p t t i c a s t r a n s d u c i d a s p o r otros r e c e p t o r e s .
En el caso de C D 9 5 . las m o l c u l a s adaptadoras se a s o c i a n c o n la
p o r c i n c i t o p l s m i c a a travs d e unos m d u l o s c o n o c i d o s c o m o
nios de muerte
domi-
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CD40L
( X q 2 5 ) . p o r l o q u e sus
c l u l a s T no e x p r e s a n C D I 5 4 o ste es d e f e c t u o s o y es i n c a p a z de
16.
182
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65.
S E C C I N
I V
Principios teraputicos
1 6
El uso seguro y eficaz de los frmacos anticancerosos en el tratamiento de las neoplasias hematolgicas requiere un conocimiento profundo de la farmacologa de estos agentes. El margen de seguridad es ms estrecho y la posibilidad de efectos
secundarios graves, cuando no letales, es ms real que en cualquier otro campo de la medicina. Al mismo tiempo, los frmacos anticancerosos pueden curar muchas de estas neoplasias
que de otro modo seran agresivas, y su descubrimiento y desarrollo han proporcionado un paradigma para enfoques que
permitan un mejor tratamiento de los tumores slidos ms comunes.
El uso inteligente de estos frmacos comienza con la comprensin de su mecanismo de accin. La mayora de los frmacos anticancerosos inhiben la sntesis del A D N o atacan directamente su integridad a travs de la formacin de complejos de
A D N o de rupturas mediadas por enzimas. Estas acciones dirigidas al A D N son reconocidas por procesos de reparacin y por
los puntos de control que monitorzan su integridad, incluyendo fundamentalmente el p53. Si no se puede reparar el dao en
el A D N , y si el dao en ste alcanza niveles como para activar la
muerte celular programada, entonces el dao en el A D N se convierte en regresin tumoral. La resistencia a la accin de los
frmacos puede surgir por alteraciones en cualquiera de los pasos crticos necesarios para la actividad de los frmacos: estos
pasos incluyen el transporte del frmaco en el flujo sanguneo o
a travs de la barrera hematoenceflica, el transporte a travs
de la membrana celular, la transformacin del frmaco nativo
en su forma activa dentro de las clulas tumorales o en el hgado, la interaccin del frmaco con su protena diana o cido nucleico, la inactivacin enzimtica o qumica del agente y su
transporte fuera de la clula y la eliminacin del agente por medio de los rones o la bilis. La capacidad de mutacin subyacente del tumor lleva a la generacin de clulas con alteraciones
en uno o ms de estos pasos crticos en la accin de los frmacos, lo que lleva a la seleccin y crecimiento exagerado de un tumor resistente al frmaco. La quimioterapia de combinacin
evita lgicamente la resistencia que lleva la especificidad de
agentes nicos, pero cada vez ms la investigacin ha revelado
mutaciones que llevan a la resistencia a mltiples frmacos
( M D R ) , incluyendo la sohrecxpresin de transportadores tales
como el gen de resistencia a mltiples drogas (MDR), as como
a la prdida de la respuesta apopttica.
Panes de este captulo se hasan en el captulo 28. por Joseph Benino, de la cuarta edicin tic este libro.
Los acronimo! y abreviaturas que aparecen en este captulo son: AIIVD. adriamicina
(doxorrubicina). bleomicina. vinblastina y dacarhacina. APL. leucemia promieloctica aguda. ADII, hormona .intidiurctica. ALL. leucemia lintclica aguda. AMI., leucemia mieloide aguda. Ara-C. citosina arabinsido. Ara-ll, urucil arabinsido. BNCU.
biscloroetilnilrosourca. CIJA, clorodeoxiadenosina. CLL. leucemia linfoclica crnica. CML, leucemia mieloide crnica. CYP, citocromo P 450. IX>'. deoxicoformicina.
DIIFR. dihidrofolato reductasa. HPRT. hipoxanlina-guanina fosfornbosil transferasa.
IL. interleucina. MDR. resistencia a mltiples frmacos. MP. mercaplopurina. MKP.
proteina asociada a la resistencia a mltiples frmacos. Mil), dosi* mxima tolerada.
RAR-u. receptor et para el cido relinoico. TG. tioguanina. TGB. factor de crecimiento (ransfonnantc. TRA. cido relinoico lodo-irans.
165
186
S E C C I N IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
QUIMIOTERAPIA EN COMBINACIN
Mientras que la mayora de las leucemias y linfomas son altamente
sensibles a los frmacos, con la excepcin del linfoma de Burkitt tratado con ciclofosfamida. estos tumores raramente se curan con quimioterapia con un solo agente. La quimioterapia en combinacin ha
demostrado ser mucho ms efectiva para prevenir la aparicin de clulas farmacorresistentes. y por tanto tiene potencial curativo en situaciones en las que los agentes individuales son ineficaces. Han surgido
ciertos principios empricos a partir de la experiencia clnica de las ltimas cuatro dcadas de tratamiento en combinacin. Los frmacos seleccionados para tratamientos en combinacin deberan, con algunas
excepciones (como el agente de rescate leucovorn). tener actividad
antineoplsica demostrable propia contra el tumor en cuestin. Los
agentes individuales deberan tener diferentes mecanismos de accin
y no deberan compartir un mecanismo comn de resistencia como la
MDR. Los efectos txicos imitantes de la dosis de los agentes elegidos
no deberan solaparse: de otro modo, no se podran utilizar juntos en
dosis casi mximas. Finalmente, se debera disear el uso clnico de
combinaciones especficas basndose en la evidencia preclnica de interaccin sinrgica. Las interacciones medicamentosas favorables
pueden depender mucho de secuencias especficas y regmenes de administracin. Por estas razones, los protocolos clnicos deberan intentar copiar los regmenes preclnicos ms favorables.
Otra consideracin importante a la hora de disear protocolos clnicos es la intensidad de la dosis, la dosis administrada por unidad de
tiempo, que se debera mantener a lo largo de todo el rgimen teraputico. La consecucin de este objetivo puede requerir el uso de factores de crecimiento hematopoyticos para acelerar la recuperacin de
la mdula sea, evitar episodios repetidos de neutropenia febril y permitir la administracin del siguiente ciclo de tratamiento en el momento adecuado. La interdigitacin de la quimioterapia con la ciruga
y la radioterapia hace que sea posible aprovecharse de la citocintica
favorable o efecto radiosensibilizante de la quimioterapia mientras se
evita potenciar la toxicidad. As, el 5-fluorouracilo y el cisplatino se
utilizan con la radioterapia para aumentar el control tumoral local en
ncoplasias de cabeza y cuello , esfago y ano*. La reduccin quirrgica de la masa tumoral aumenta el ndice de respuesta de los tumores
ovricos a la quimioterapia, tal vez eliminando masas tumorales mal
perfundidas'. En el tratamiento de los linfomas. la toxicidad de la radioterapia sobre los rganos sensibles, como la piel, el pulmn, el corazn y el cerebro, puede aumentar de manera significativa por la administracin concurrente de antraciclinas. una consideracin que ha
dado lugar a la utilizacin de la radioterapia separada o en sandwich
entre los ciclos de la quimioterapia que incluyen doxorrubicina.
6
CAPTULO 16
Tabla 1 6 - 1
1,
2.
3.
4.
5.
Metotrexato
Cisplatlno
Carboplatino
Bleomicina
Etopsido
6
7.
8.
9.
10
Hidroxiurea
Deoxicoformicina
Fludarabina fosfato
2-clorodeoxiadenosma
Topotecn
DISFUNCIN HEPTICA:
Para bilirrubina >1.5 mg/dl reducir la dosis inicial en un 50%
Para bilirrubina >3 mg/dl reducir la dosis inicial en un 75%
Frmacos
1.
2.
3.
4.
Amsacrina
Doxorrubicma
Daunorrubicina
Vincristina
5 Vinblastina
6. Paclitaxel
7 Mitoxantrona
I.a e l e c c i n de la d o s i s y d e l r g i m e n a d e c u a d o s de a d m i n i s t r a c i n
d e f r m a c o s d e p e n d e d e v a r i o s factores: I ) l a d e p e n d e n c i a del f r m a co d e l c i c l o c e l u l a r . 2) su p a t r n de t o x i c i d a d m e d u l a r y s o b r e o t r o s r g a n o s en f u n c i n de la d o s i s y del r g i m e n . 3) su c o m p o r t a m i e n t o farm a c o c i n t i c o . 4) la p o s i b i l i d a d de i n t e r a c c i o n e s c o n o t r o s f r m a c o s y
5) la t o l e r a n c i a del p a c i e n t e . El l t i m o factor v a r i a r e n t r e los i n d i v i d u o s y d e p e n d e r de p a r m e t r o s fisiolgicos tales c o m o la funcin renal y h e p t i c a (Tabla 1 6 - 1 ) . q u e d e t e r m i n a n la c a p a c i d a d d e l p a c i e n t e
p a r a e l i m i n a r la d r o g a y. en l o s t r a t a m i e n t o s p r e v i o s del p a c i e n t e , del
performance Status y de la e d a d . L o s p r o t o c o l o s p a r a la q u i m i o t e r a p i a
del c n c e r d e b e n c o n t e n e r p r e v i s i o n e s p a r a ajustar la d o s i s o la d u r a c i n de la i n f u s i n d e l f r m a c o p a r a a d a p t a r s e a e s t a s v a r i a b l e s , y se
deberan seguir diligentemente cuando se emplean estos frmacos.
RESISTENCIA A FRMACOS
El t r a t a m i e n t o i n a d e c u a d o de un t u m o r s e n s i b l e t i e n d e a s e l e c c i o n a r el
sobrecrecimiento de clones farmacorresisientes del t u m o r original. Se
ha p r o p u e s t o q u e la b a s e de la r e s i s t e n c i a a f r m a c o s es la g e n e r a c i n
1 8 7
e s p o n t n e a de m u l a n t e s r e s i s t e n t e s , c o n la s u b s i g u i e n t e s e l e c c i n de la
m u l a n t e r e s i s t e n t e a un f r m a c o bajo la p r e s i n de los f r m a c o s q u i m i o t e r p i c o s " . A u n q u e falta la p r u e b a formal de la h i p t e s i s de la seleccin c l o n a l . l o s m o d e l o s e x p e r i m e n t a l e s d e r e s i s t e n c i a a f r m a c o s
e n c a j a n b a s t a n t e bien c o n la h i p t e s i s , con la a d v e r t e n c i a a d i c i o n a l de
q u e los f r m a c o s a n t i c a n c e r o s o s y la r a d i o t e r a p i a son m u t a g n i c o s en
s m i s m o s y a u m e n t a n de m a n e r a significativa la v e l o c i d a d a la q u e se
generan mulantes farmacorresistentes. La hiptesis implica que el uso
d e m l t i p l e s f r m a c o s q u e n o c o m p a r t e n u n m e c a n i s m o c o m n d e res i s t e n c i a d e b e r a ser m s e f e c t i v o q u e e l d e los a g e n t e s a i s l a d o s : a d e m s , l a h i p t e s i s s u g i e r e q u e s e d e b e n usar s i m u l t n e a m e n t e m l t i p l e s
agentes, dado de que la probabilidad de que haya una clula resistente
a d o s o tres f r m a c o s es el p r o d u c t o de l a s p r o b a b i l i d a d e s de q u e se
p r o d u z c a n las m u t a c i o n e s de r e s i s t e n c i a a f r m a c o s i n d e p e n d i e n t e s al
m i s i n o t i e m p o e n una sola clula. L a p r o b a b i l i d a d d e q u e una d i v i s i n
c e l u l a r d c o m o r e s u l t a d o una m u t a c i n en c u a l q u i e r locas g e n t i c o dad o e s a p r o x i m a d a m e n t e d e 1 0 ' ' p a r a las c l u l a s s o m t i c a s : as l a probabilidad de q u e aparezcan mutaciones independientes mltiples en la
m i s m a c l u l a ser d e 10'-' o m e n o r . Sin e m b a r g o , los n d i c e s d e m u t a c i n p u e d e n ser m u c h o m a y o r e s e n c l u l a s i n m o r a l e s y p u e d e n a u m e n tar a n m s p o r la e x p o s i c i n a a g e n t e s a l q u i l a n t e s y r a d i o t e r a p i a .
Al elegir los frmacos para la terapia c o m b i n a d a , se deben tener
en cuenta los posibles m e c a n i s m o s de resistencia. La M D R clsica
d e b i d a a una m a y o r e x p r e s i n d e las b o m b a s d e flujo d e f r m a c o s tales c o m o la P-glucoprotena o las protenas M R P ' ' confieren resistencia a un a m p l i o e s p e c t r o de agentes derivados de productos naturales, i n c l u y e n d o los taxanos. antraciclinas. alcaloides de la vinca y
epipodofilotoxinas. Otros mecanismos, c o m o la amplificacin de la
d i b i d r o f o l a t o r e d u c t a s a ' \ son a l t a m e n t e e s p e c f i c o s p a r a u n s o l o frm a c o , e l m e t o t r e x a t o . E n l a T a b l a 16-2 s e e n u m e r a n l o s m e c a n i s m o s
comunes. Mientras que ninguno de estos cambios bioqumicos se mide habitualmentc antes o despus del tratamiento, se deberan consid e r a r los m i s m o s a l d e s a r r o l l a r n u e v o s p r o t o c o l o s y e l e g i r n u e v o s trat a m i e n t o s p a r a p a c i e n t e s q u e sufren r e c a d a s t r a s e l t r a t a m i e n t o
principal.
:
1 4
AGENTES CICLO-ACTIVOS
METOTREXATO
F a r b e r y c o i s , m o s t r a r o n q u e el a n t a g o n i s t a de folato a m i n o p t e r i n a induca una remisin completa en nios con A L L . Por desgracia, estas
remisiones eran breves, y la leucemia invariablemente se hizo resistente a l t r a t a m i e n t o u l t e r i o r e n e l p l a z o d e m e s e s . P o r t a n t o , e l m e t o t r e x a t o r e e m p l a z a l a a m i n o p t e r i n a p o r q u e t e n a u n m e j o r n d i c e teraputico. El metotrexato sigue siendo un frmaco clave en el
tratamiento de mantenimiento de la A L L y en el tratamiento de c o m binacin de linfomas de grado intermedio y alto. T a m b i n se usa para el t r a t a m i e n t o y p r o f i l a x i s de la l e u c e m i a m e n n g e a .
:
1 8 8
SECCIN IV
Tabla 1 6 - 2
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
Frmacos afectados
Metotrexato
Citosina arabinsido
ALL
LMA
LMA
Incierto
Leucemias agudas
6-mercaptopurina
Bleomicina
Agentes alquilantes
ALL
incierto
Incierto
Camptotecinas
Antraciclinas. etopsido
Incierto
Incierto
Metotrexato
5-fluorouracilo
Deoxicoformicina
Leucemia aguda
Tumores slidos
Incierto
Metotrexato
Vinca, taxanos
Camptotecinas
Antraciclinas, etopsido
Incierto
Incierto
Incierto
Incierto
Procarbacma, nitrosoureas
Compuestos de platino
Tumores cerebrales
Cncer de ovario
Leucemias. Imfomas
Cncer de colon
Glulation transferasa
ABREVIATURAS: ANLL. Leucemia aguda no linlocltica. ALL. Leucemia iniocitica aguda, mdr: Gen de rosistencia a mlliples lrmacos. mrp: Protena de resistencia a mltiples
frmacos.
Mecanismos de accin
Farmacologa clnica
El metotrexato entra en las clulas mediante de un proceso de captacin activa mediado en la mayor parte de las clulas por el transportador del folato reducido ", aunque un segundo transportador, la protena de membrana que se une al folato-'". puede contribuir a la
captacin celular de otros untifolatos. El metotrexato inhibe la enzima DHFR. que devuelve los folatos oxidados a su estado activo reducido. La inhibicin de la DHFR lleva a una rpida deplecin de coenzimas intracclulares de folato. Puesto que las coenzimas de folato son
necesarias para la biosntesis de timidilato y purinas. se bloquea la
sntesis de A D N y cesa la replicacin celular. El metotrexato es retenido en algunas clulas por largos perodos de tiempo como consecuencia de un proceso enzimtico que aade hasta 5 molculas adicionales de glutamalo al grupo y-carboxilo del frmaco (vase el Cap.
25). La poliglutamacin puede ser un determinante importante de la
selectividad del metotrexato. puesto que las clulas que ejercen esta
conversin con eficacia, como los micloblastos y linfoblastos leucmicos, son ms susceptibles al frmaco que los precursores mieloides
normales, que tienen una capacidad limitada para la poliglutamacin^. Los linfoblastos hiperdiploides son particularmente eficaces
en la produccin de especies poliglutamadas y tienen un alto ndice
de curacin con quimioterapia". La resistencia adquirida al metotrexato en pacientes con leucemia se debe a un aumento en los niveles
de dihidrofolato reductasa como consecuencia de amplificacin gnica . poliglutamacin defectuosa ', y trastornos en la captacin del
frmaco'". Tambin se han observado alteraciones de la enzima
DHFR que llevan a una menor fijacin del metotrexato .
15
24
25
La concentracin plasmtica de metotrexato se reduce de una manera poliexponencial. Hay una fase de disposicin inicial muy rpida
que dura slo unos pocos minutos despus de la administracin intravenosa. La fase de disposicin intermedia tiene una vida media de 2 a
3 horas, y persiste de 12 a 24 horas tras las dosis. La fase terminal del
descenso del frmaco es considerablemente ms lenta, con una vida
media de 8 a 10 horas. El metotrexato se excreta fundamentalmente
sin cambios por el rion, aunque cuando se dan dosis altas una pequea fraccin del frmaco (del l'/e al 30$ ) se inactiva por hidroxilacin
enzimtica heptica en posicin 7. Por tanto, los pacientes con insuficiencia renal no deberan ser tratados con metotrexato. puesto que la
exposicin prolongada a niveles sanguneos altos puede dar lugar a toxicidad hematolgica y gastrointestinal que puede poner en peligro la
vida. Cuando hay toxicidad renal despus del tratamiento con metotrexato. se deben administrar dosis elevadas ( KM) mg/nv) y frecuentes
(cada 6 horas) de leucovorn hasta que la concentracin de metotrexato en sangre disminuya a niveles no txicos-'' . Se usa el metotrexato a
dosis altas (ms de 0.5 g/nv) junto con rescate con leucovorn para tra1
C A P T U L O 16
189
F A R M A C O L O G A Y TOXICIDAD DE LOS F R M A C O S A N T I N E O P L S I C O S
lar pacientes con linfoma de alto grado o A L L . Esto se consigue habilualmente administrando de 6 a 8 dosis de 10 mg a 15 mg/nr de leucovorn en intervalos de 6 horas, empezando de 6 a 24 horas tras la inyeccin de metotrexato. y continuando hasia que la concentracin
plasmtica del frmaco caiga por debajo de I p M . En los pacientes
que reciben metotrexato a dosis altas, se monitorizan habitualmentc
los niveles del frmaco de 24 a 48 horas tras su administracin para
determinar la velocidad de eliminacin del frmaco y la seguridad de
interrumpir la administracin de leucovorn. En pacientes que reciben
este tratamiento, la toxicidad renal suele ser la causa de un aclaramiento disminuido del frmaco, que puede ser debido a la precipitacin ntrarrenal del frmaco nativo o de su 7-hidroxi metabolito. Se
puede prevenir la disfuncin renal alcalinizando la orina con bicarbonato sdico intravenoso antes y durante el tratamiento hasta un pH de
7. o. de manera alternativa, con hidratacin intensiva. Tamo el metotrexato como su metabolito hidroxilado son cidos orgnicos que. como el cido rico, son mucho ms solubles en la orina levemente alcalina. Si las concentraciones plasmticas sobrepasan 1 p.M durante la
monitorizacin habitual, se debe continuar el leucovorn con dosis de
50 mg a 100 mg/m-' cada 6 horas hasta que las concentraciones de metotrexato caigan por debajo de 0.1 p M . En casos de fracaso renal extremo, con niveles del frmaco estables en el rango de 10 p M . el leucovorn no ser efectivo y la dilisis no proporcionar una reduccin
sostenida de los niveles del frmaco. La nica medida eficaz en este
caso es la administracin de carboxipeptidasa G. una enzima bacteriana que degrada los antifolatos". La enzima se puede obtener del
Programa de Evaluacin del Tratamiento del Cncer, del Instituto
Nacional del Cncer, y puede salvar vidas.
Mecanismo de accin
Ara-C se convierte en el nuclesido trifosfato (ara-CTP) en el interior
de la clula. A r a - C T P es un inhibidor de la A D N polimerasa y tambin
se incorpora en el A D N . donde pone fin a la elongacin de las hebras'". A r a - C y su mononuclctido son inaclivados por dos enzimas
intracelularcs. citidina dcaminasa y dcoxicilidilato deaminasa. respectivamente. El A r a - U formado como consecuencia de la deaminacin
del Ara-C es aclarado ms lentamente del plasma que el A r a - C . y puede inhibir la inactivacin ulterior de Ara-C en regmenes a dosis altas.
La resistencia adquirida a A r a - C en leucemias experimentales es
de manera consistente el resultado de la prdida de la dcoxicitidina
quinasa. que es la enzima activadora inicial en la ruta del A r a - C " .
Otras alteraciones implicadas en los tumores experimentales incluyen
menor captacin del frmaco, aumento de lu deaminacin. aumento
del tamao de la reserva de deoxicitina trifosfato competitiva e inhibicin de la va apopttica. Se han descrito algunos de estos cambios
en estudios de leucemia humana, pero estos resultados no se han confirmado en ensayos definitivos *"-' .
1
Farmacologa clnica
Efectos adversos
Los efectos txicos limitantes de dosis del metotrexato son la mielosupresin y la toxicidad gastrointestinal. Las dosis txicas de metotrexato pueden inducir trombocitopenia y/o leucopenia. aunque la
leucopenia es ms frecuente. Un indicador precoz de toxicidad gastrointestinal por metotrexato es la mucositis oral, mientras que la toxicidad ms grave se puede manifestar como diarrea y hemorragia
gastrointestinal. Otros efectos txicos menos comunes del metotrexato son erupcin cutnea (10%), neumonitis y hepatitis qumica. Esta
ltima es reversible en la mayora de los pacientes, pero la administracin crnica a dosis bajas puede llevar a fibrosis y cirrosis heptica en un pequeo porcentaje de pacientes.
El metotrexato administrado por va intratecal en dosis de 12 mg
cada cuatro das se utiliza para tratar la leucemia y el linfoma menngeos. La toxicidad debida a esta va de administracin incluye la
aracnoiditis aguda con rigidez de nuca y cefalea, as como otros
efectos txicos del S N C . incluyendo demencia, dficit motores, convulsiones y coma-'*. Rara vez estos efectos neurotxicos se desarrollan al cabo de horas despus de la administracin intratecal del frmaco, sino que suelen tener lugar en los das o semanas posteriores
al inicio del tratamiento intratecal. El leucovorn es ineficaz para revertir o prevenir estos efectos txicos. Se debera evaluar a los pacientes que muestran estos signos para descartar una leucemia o linfoma progresivos del S N C . y si no est presente ninguno de stos se
debera dar citosina arabinsido intratecal en lugar de metotrexato.
Efectos adversos
CITOSINAARABINSIDO (CITARABINA)
A r a - C es un untimetabolito anlogo de la citidina que difiere en la
configuracin de la posicin C." del azcar, con el grupo C ' - h i d r o x i lo en posicin c i l respecto al enlace C , " - N glicosilo. en contraposicin a la configuracin trans del nuclesido de ribosa. Ara-C es un pilar en la induccin de la remisin de pacientes con L M A . Cuando se
usa con una antraciclina, se pueden conseguir remisiones en el 6095al 80% de pacientes con esta enfermedad.
Las dosis altas ( I g a 3 g/nr) de A r a - C administradas a intervalos
de 12 horas en 6 a 12 dosis son ms efectivas solas o en combinacin
con antraciclinas que las dosis convencionales (100 mg-150 m g / m
:
190
S E C C I N IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
efectos aumenta al prolongarse la duracin del tratamiento: sin embargo, los efectos txicos desaparecen rpidamente al suspenderlo.
Con frecuencia se observan infiltrados pulmonares debidos a edema
pulmonar no cardiogenico en pacientes con leucemia que reciben
Ara-C. as como lceras gastrointestinales con sangrado, y rara vez
perforacin. Se ha descrito tambin que el tratamiento con Ara-C predispone a la neumona por Sirepiococeus viridatts .
En pacientes de ms de 50 aos de edad, las dosis altas de Ara-C
(3 g/m- cada 12 h) causan toxicidad ccrebelosa. que se manifiesta por
ataxia y habla arrastrada"'. Puede sobrevenir confusin y demencia, que
llevan a un resultado mortal. La toxicidad cerebelosa es ms frecuente
en pacientes con alteracin de la funcin renal, a pesar de que la droga
se elimina fundamentalmente por metabolismo, no por excrecin renal,
y se piensa que se debe a una eliminacin enternecida de Ara-U. con la
consiguiente inhibicin de la deaminacin del Ara-C. Generalmente, el
Ara-C intratccal se lolera bien, aunque se han descrito efectos secundarios neurolgicos (convulsiones, alteraciones del estado mental).
39
5-AZACITIDINA
El nico nuclcsido de ribosa de inters clnico, la 5-azacitidina.
muestra actividad citotxica y tambin induce la diferenciacin de las
clulas malignas en dosis bajas. Se cree que esta ltima accin se debe a una inhibicin de la mediacin de las bases de citosina del A D N .
lo que lleva a un aumento de la transcripcin de genes que de otra manera permaneceran silentes. Los efectos diferenciadores de la 5-azacitidina son la base pura su uso experimental en la induccin de la
sntesis de hemoglobina fetal en pacientes con anemia drepanoctica
y talasemia " y el tratamiento en dosis bajas de los sndromes mielodisplsicos. La dosis administrada habitualmcnte es de 150 mg a 2(K)
mg/m y da durante 5 das.
1
La 5-azacitidina es deaminada con rapidez, lo que origina un metabolito qumicamente inestable que inmediatamente se degrada a productos inactivos". La actividad farmacolgica se debe a la fosforilacin
del compuesto nativo por la cilidina quinasa. con la posterior conversin
en un nuclctido trifosfato que se incorpora en el A R N y ADN. No se ha
definido el mecanismo exacto de la citotoxicidad. La principal toxicidad
clnica incluye mielosupresin reversible, nuseas y vmitos ms bien
graves, disfuncin heptica, miulgias. fiebre y erupcin.
ANLOGOS DE PURINAS
Los anlogos de purinas han ganado un importante papel en la induccin de la remisin y el mantenimiento de la A L L . y en la ltima dcada nuevos anlogos han mostrado una marcada actividad en las leucemias crnicas y en los linfomas de clulas pequeas. Junto con el
metotrexato. la 6-mercaptopurina (6-MP) es un componente crtico en
la fase de mantenimiento del tratamiento curativo de la A L L infantil.
Otros anlogos de purinas tiles en la clnica incluyen la azatioprina. un
precursor de la 6-MP y potente agente inmunosupresor: el alopurinol.
un inhibidor de la xantina oxidasa. til en la prevencin de la nefropata
por cido rico; la 2-clorodeoxiadenosina. eficaz en el iratamiento de la
tricoleucemia y otras neoplasias linfoides: la 6-tioguanina (6-TG). un
agente antileucmico: la fludarabina-fosfato (2- fluoro-ara-adenosina
monofosfato). un agente eficaz para la leucemia linfoclica crnica: y
compuestos individuales como el ara-A (vidarabina). La deoxicoformicina. un potente inhibidor de la adenosina deaminasa, es eficaz en el tratamiento de las neoplasias de clulas T y tricoleucemia.
Mecanismo de accin de las 6-tiopurinas
Tanto la 6-MP como la 6-TG tienen un grupo tiol sustituido por el grupo 6-oxo o 6-hidroxilo de la hipoxanlina y guanina, respectivamente.
Ambos compuestos son transformados en nuclelidos por la enzima
HPRT. No se conoce el mecanismo exaclo por el que estos anlogos
ejercen sus efectos citotxicos ". La sntesis de purinas de novo se bloquea por el nuclctido de 6-TG. as como por la conversin de la inosina monofosiato a monofosfatos de adenosina y guanosina . Los nu1
40
cletidos de 6-MP y 6-TG se incorporan en el ADN. Las tiopurinas incorporadas en el ADN son reconocidas por el sistema de reparacin
del desacoplamiento, lo que desencadena la apoptosis" . La muerte celular se correlaciona con el grado de su incorporacin en el A D N .
En las clulas tumorales experimentales, la resistencia se debe habitualmente a una menor actividad de la H P R T " . En la A L L humana
tambin se ha atribuido la resistencia a un aumento de la actividad de
la fosfatase alcalina de membrana capaz de degradar los nuclctidos .
La ausencia de actividad HPRT es una causa infrecuente de resistencia en la L M A humana: en las clulas blsticas de algunos pacientes
hay una alteracin de esta enzima que lleva a una menor unin de las
tiopurinas. La resistencia tambin puede estar mediada por mediacin
del grupo tiol por la 5-tiopurina met] transferasa '". Los niveles bajos de nuclelidos de tiopurina en los hemates se correlacionan con
un alto riesgo de recadas clnicas en pacientes con A L L .
1
4;
40
44
45
FLUDARABINA FOSFATO
Originalmente sintetizada como un anlogo de adenosina resistente a
la deaminacin. la tludarabina fosfato tiene una actividad sobresaliente en la C L L . Es intensamente inmunosupresora. como los otros
anlogos de pininas, y tiene un uso potencial en el trasplante de mdula sea alognico no micloablativo * y en el Iratamiento de las enfermedades colagcnovasculares.
La farmacologa de la fludarabina requiere la defosforilacin para
permitir la captacin celular, y ms tarde una fosforilacin intracclular.
La fludarabina fosfato sufre una rpida defosforilacin en el plasma hacia el nuclesido fludarabina. que entra rpidamente en las clulas y es
restaurado intracclularmentc al nivel de monofosfato por la deoxicilidina quinasa. El trifosfato inhibe la ADN polimerasa y se incorpora en el
ADN y el ARN ". Se cree que su mecanismo de citotoxicidad se debe a
la finalizacin de la cadena de ADN y a la induccin de la apoptosis -".
4 7
50
C A P T U L O 16
52
191
ma, lo que lleva a la acumulacin intracelular de nuclctidos de adenosina y deoxiadenosina ''. Adems, el trifosfato de DCF se incorpora en el
ADN. El desequilibrio en las reservas de nucletidos de purinas producido por la DCF probablemente es responsable de su citotoxicidad.
Aunque los ensayos iniciales con DCF demostraron una sorprendente toxicidad renal y neurolgica a dosis de 10 mg/nr o mayores,
las dosis ms bajas (4 mg/nr cada dos semanas) han demostrado ser
extremadamente eficaces para inducir respuestas completas confirmadas histolgicamente en la tricoleucemia. A estas dosis ms bajas,
hay dcplecin grave de las clulas T normales, y esto puede predisponer a infecciones oportunistas . La dosis ptima puede ser inferior
a 4 mg/nr cada dos semanas. El frmaco se elimina totalmente por
excrecin renal, precisndose una reduccin de dosis proporcional en
pacientes con reduccin del aclaramiento de crcatinina.
5
60
HIDROXIUREA
La hidroxiurca inhibe la rihonucletido reductasa. la enzima que convierte los difosfatos de ribonuclctidos en dcoxirribonuclctidos. La
hidroxiurea se utiliza habitualmente en el tratamiento de la policitcmia vera y la fase crnica de la C M L y para reducir rpidamente el
nmero de leucocitos durante las crisis blsticas de la C M L . Aparece
resistencia a la hidroxiurea en tumores experimentales como consecuencia de un incremento en la actividad ribonuclctido reductasa. o
a travs de mutaciones que producen una enzima que se une con menor afinidad al frmaco.
2-CLORODE0XIADENOSINA(CLADRIBINA)
Farmacologa clnica
La extrema sensibilidad de los linfocitos normales y neoplsicos a los
anlogos de purinas resistentes a la deaminacin aparece ejemplificada
tambin por la potente actividad de la 2-CdA en la tricolcucemia. leucemia linfoide crnica y linfomas de bajo grado
Un solo ciclo de 2CdA. tpicamente 0.09 mg/kg al da durante 7 das en infusin intravenosa continua, induce una respuesta completa en el 80% de los
pacientes con tricolcucemia, con respuestas parciales en el resto. La administracin por inyeccin subcutnea o por infusiones intravenosas de
dos horas durante cinco das hasta conseguir la misma dosis consigue
resultados similares. El frmaco comparte en gran medida el mismo
destino intracelular que la fludarabina. sufriendo fosforilacin por la deoxicitidina quinasa y una ulterior conversin a un trifosfato que se incorpora en el ADN. El trifosfato de 2-CdA tiene una vida media intracelular muy prolongada, de 9.7 horas en las clulas de C L L aisladas de
pacientes tratados con el frmaco ". El trifosfato tambin se acumula en
las mitocondrias. interrumpiendo la fosforilacin oxidativa. e inhibe la
ribonuclctido reductasa y agota los depsitos de ADN de las clulas tumorales. Todos estos efectos pueden ayudar a explicar la toxicidad del
frmaco en ncoplasias linfoides de divisin lenta tales como la tricolcucemia y la C L L . No se entiende completamente el mecanismo real por
el que la 2-CdA induce las roturas de las hebras de ADN. Sin embargo,
de manera similar a la fludarabina. inhibe la extensin de la cadena de
ADN y la sntesis de hebras hijas' . Adems, el frmaco produce apoptosis (muerte celular programada) en algunas lincas celulares .
54
ALCALOIDES DE LA VINCA
58
2-DE0XIC0F0RMICINA(PENT0STATINA)
Mecanismo de accin
La DCF contiene un sistema anular primario 7-carbono nico que recuerda mucho al estado de transicin intermedio de lu reaccin de lu adenosina deaminasa. Como tal. la DCF es un potente inhibidor de la enzi-
1 9 2
SECCIN IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
l :
TAXANOS
Los frmacos antimitticos ms nuevos son los taxanos. paclitaxel
(Taxol) y docetaxel (Taxolere). El paclitaxel se purific a partir de un extracto de la corteza de laxiis brevifolia. mientras que el docetaxel es un
derivado semisinltico muy relacionado. Ninguno de estos frmacos tiene un papel importante en el tratamiento de las neoplasias hematolgicas.
aunque el paclitaxel tiene una actividad moderada en los linfomas '. Los
taxanos son muy activos en muchos tumores slidos, incluyendo cnceres de mama, ovario y pulmn. Se unen a la subunidad p-tubulina de los
microtbulos y promueven la polimerizacin de los mismos, lo que lleva
a un trastorno en la formacin del huso mittico y un bloqueo en la progresin de la mitosis'' . Ambos frmacos producen apoptosis en las clulas minrales independientemente del status p53 de las clulas, y matan
las clulas a una concentracin de 1 nM a 10 n.M en cultivos celulares de
manera dependiente del tiempo '''*. Los lxanos estn sujetos a la MDR
mediada por los genes mdr y mrp. y tambin a mutaciones de la P-tubulina. Puesto que son altamente nsolubles en solucin acuosa, ambos frmacos aparecen formulados en solventes basados en lpidos que causan
de manera ocasional reacciones de hipersensibilidad. As. el paclitaxel se
da despus de un pretratamiento con antihistamnicos (cimelidina y
Benadryl) y Dccadrn. Ambos frmacos son aclarados principalmente
por el metabolismo C Y P heptico, con vidas medias plasmticas terminales de 10 a 13 horas. Su metabolismo se estimula por la Dolantina y
otros frmacos inductores del CYP. y se inhibe por substratos del C Y P
como el ketoconazol. Su principal efecto txico, aparte de la hipersensibilidad. es una leucopenia muy brusca pero breve, una irombocitopcnia
ms leve y una mucositis. Altas dosis o ciclos repetidos de taxanos producen una neuropata perifrica sensitiva y motora que es reversible con
la suspensin del frmaco. Algunos pacientes han tenido bloqueos de la
conduccin auricular o arritmias auriculares o ventrieulares despus de la
administracin de paclitaxel. y la combinacin de paclitaxel con doxorrubicina puede producir una mayor incidencia de insuficiencia cardaca
congestiva de la que se observa con doxorrubicina sola ". Aparece un sndrome de retencin progresiva de lquidos y edema perifrico en pacientes que reciben mltiples ciclos de docetaxel. y se puede prevenir al menos en parte por un pretratamiento con corticosteroides *.
6
Farmacologa clnica
La vincristina y vinblastina se administran por va intravenosa. La
dosis nica media de vincristina es de 1.4 mg/m . y la de vinblastina.
8 mg a 9 mg/m . Las dosis secuenciales de los frmacos se dan habitualmentc en intervalos de 2 a 4 semanas. Estas dosis permiten tener
concentraciones mximas plasmticas de aproximadamente I pM. El
perfil de concentracin plasmtica de la vincristina se caracteriza por
una fase de disposicin inicial muy rpida, seguida de dos fases ms
lentas de disminucin, con vidas medias de 3 y 23 a 85 horas. Por
otro lado, las fases de disposicin intermedia y terminal de la vinblastina tienen vidas medias de 1 y 20 horas, respectivamente. Casi el
70$ de una dosis de vincristina se metaboli/.a por el hgado y se excreta con las heces. El metabolismo es tambin la principal va de
inactivacin de la vinblastina. pero faltan detalles en relacin con el
lugar de metabolismo y la identidad de los productos metablicos.
Segn esto, la dosis de vincristina o de vinblastina se debera reducir
en pacientes con deterioro de la funcin heptica. Al no haberse desarrollado completamente guas especficas para la reduccin de dosis, se recomienda una reduccin del 50$ de la dosis para pacientes
que tienen una bilirrubina mayor de 3 mg/dl. No es necesaria la reduccin de dosis en pacientes con alteracin de la funcin renal, dado que muy poco frmaco se excreta intacto en orina.
:
Efectos adversos
El efecto adverso limitante de dosis de la vincristina es la ncurotoxicidad. que generalmente se produce cuando la dosis total recibida sobrepasa los 6 mg/m . Los signos iniciales de neurotoxicidad son parestesias de los dedos y extremidades inferiores y prdida de los reflejos
tendinosos profundos. La administracin continuada puede llevar a una
gran prdida de la fuerza motora, como debilidad de la dorsillexin de
los pies y extensin de las muecas. Los pacientes mayores son particularmente susceptibles a este efecto txico. De manera ocasional, la
parlisis de nervios craneales puede llevara parlisis de cuerdas vocales o diplopia. y puede haber un dolor grave de la mandbula tras la administracin de vincristina. Con dosis altas de vincristina (ms de 3 mg
en total en dosis nica) puede haber estreimienlo e fleo paraltico por
neuropata autonmica. Los cambios sensoriales y las anomalas de los
reflejos mejoran lentamente cuando se interrumpe el frmaco: sin embargo, las alteraciones motoras mejoran ms lentamente y pueden ser
irreversibles. A veces se observa una secrecin inadecuada de A D I I .
que origina una hiponatremia dilucional sintomtica.
:
CAMPTOTECINAS
Este grupo de compuestos incluye derivados sintticos de la 20 (S)camptotecina, un compuesto natural inicialmcntc aislado del arbusto
Camptorheca accuminiiin. I.as camptotecinas interactan con una diana nica, la topoisomerasa I. estabilizando el complejo de la enzima
con el ADN y evitando la reparacin de las rupluras del ADN monocatcnario inducidas por la enzima. La rcsisiencia surge a travs de mutacin, delecin o reduccin de la expresin del gen de la topoisomerasa
I. Los principales agentes de uso clnico son el irinotecn. que est
aprobado para el tratamiento del cncer de colon, y el topotecn. aprobado para ser usado contra el cncer de ovario y cncer de pulmn de
clulas pequeas. El irinotecn. habitualmente administrado por va intravenosa en dosis de 125 mg/m una vez a la semana durante cuatro
semanas cada 42 das, ha resultado ser prometedor contra los linfomas
en ensayos en fase I I . pero ha sido evaluado de manera limitada en
Estados Unidos para esta indicacin ' . Por el contrario, el topotecn
tiene una impresionante actividad inductora de la remisin en pacientes con mielodisplasia y leucemia mielomonoctica crnica tanto como
agente aislado (1.5 mg/m /da durante 5 das) como en combinacin
con ara-C . Los dos frmacos difieren de manera sustancial en su perfil de toxicidad y comportamiento farmacocintico. El irinotecn es un
profrmaco soluble en agua que se convierte en el frmaco activo. S N 38 por ruptura de la parte bsica mediada por la carboxil esterasa. F.l
SN-38 y su droga nativa son eliminados por excrecin biliar, directamente como en el caso de la droga nativa o tras glucuronizacin del
metabolito activo SN-38. Por tanto, se debe usar el irinotecn con precaucin y en dosis ms bajas en pacientes con enfermedad de Gilben o
disfuncin heptica . Aproximadamente dos tercios de la dosis de to2
6 1
Ambos frmacos causan dolor agudo y toxicidad local si se extravasan. No se debe administrar ninguno de ellos por va intratecal.
puesto que se han descrito muertes despus de la administracin inadvertida de vincristina en el lquido cefalorraqudeo.
70
71
CAPTULO 16
193
de doxorrubicina en un tercio o la mitad. Aunque se ha utilizado la daunorrubicina como la antraciclinas de eleccin en el tratamiento de la
LMA. generalmente en combinacin con ara-C. la doxorrubicina. la
mitoxantrona y la idarrubicina pueden ser igualmente efectivas.
Efectos adversos
La mielosupresin es el principal efecto txico de esta clase de frmacos, con un nadir a los 7 a 10 das despus de la administracin de una
sola dosis y una recuperacin en dos semanas. La mitoxantrona produce menos nuseas y vmitos que lu daunorrubicina o doxorrubicina. La
doxorrubicina puede producir mucositis, especialmente cuando se utiliza en dosis divididas bien toleradas dadas en 2 a 3 das o cuando se
utiliza en combinacin con otros frmacos que causan mucositis. Estos
frmacos tambin pueden causar una reaccin en tejidos previamente
radiados, especialmente cuando el frmaco se administra justo antes de
o en las semanas siguientes a la irradiacin. Con frecuencia aparece
alopecia. La extravasacin de estos frmacos de lugar a necrosis tisular.
La cardiotoxicidad es un importante efecto txico de la doxorrubicina y daunorrubicina" . Parece estar mediada por la formacin de radicales
libres catalizada por la funcin quinona del ncleo de la antraciclina. y se
puede evitar con agentes que eliminan los radicales libres (compuestos de
sullihidrilo) o por quelantes del hierro tules como el dcxrazoxuno (ICRFI87) ''. No se sabe si estos moduladores afectan a la actividad antitumoral.
Puede haber tanto efectos agudos, manifestados por arritmias y alteraciones de la conduccin y un "sndrome de pericarditis-miocarditis", como
insuficiencia cardaca congestiva crnica. Las medidas de la fraccin de
eyeccin han sido tiles como tcnica no invasiva que demuestra una reduccin de la funcin miocrdiea y un aumento del riesgo de fracaso miocrdico al aumentar la dosis. Se debe suspender la terapia con antraciclina cuando la fraccin de eyeccin cae por debajo del 407<. La mayora de
los pacientes tolerarn dosis totales de 450 mg a 550 mg/m de doxorrubicina 0 daunorrubicina antes de que el riesgo de lesin cardaca sobrepase el 5% . Hay un riesgo elevado de dao cardaco con dosis acumulativas ms bajas en pacientes que reciben radioterapia en manto. Una vez
que es patente la toxicidad cardaca, la cual se manifiesta habitualmente
en forma de insuficiencia cardaca congestiva, la mortalidad es elevada.
La insuficiencia cardaca congestiva se da habitualmente durante el tratamiento o en menos de un mes despus de la finalizacin del tratamiento;
raramente puede aparecer fracaso cardaco varios meses despus o puede
ser desencadenado por una segunda droga, como la mitoxantrona o la mitomicina C. Los nios tratados con antraciclinas pueden mostrar un desarrollo cardiaco anormal y fracaso cardaco congestivo tardo en la adolescencia *. Los que reciben ms de 300 mg/m muestran reduccin de la
contractilidad miocrdiea y aumento del tamao ventricular cuando se les
evala aos despus , lo que lleva a recomendar que la dosis total de antraciclina en nios se limite a 300 mg/nr. Los regmenes de dosis bajas
causan menos toxicidad cardaca. El tratamiento con idarrubicina o mitoxantrona se asocia con un menor riesgo de toxicidad cardaca, pero los datos son menos completos para estos nuevos agentes.
5
Mecanismo de accin
Estos frmacos ejercen su efecto mediante la formacin de un complejo con el ADN y la topoisomcrasa I I . lo que produce roturas de las hebras del ADN bicatenario. Los diversos anlogos de antraciclinas difieren en su especificidad para unirse a las secuencias de bases del A D N " .
En grados variables tambin generan radicales libres a travs de ciclos
de oxidacin-reduccin de sus grupos quinona. un efecto que puede
contribuir a su cardiotoxicidad. Las antraciclinas entran en las clulas a
travs de un proceso de transporte pasivo, y son bombeadas hacia el exterior por la protena MRP y por el sistema transportador de la P-glucoprotena -'. Otros mecanismos para lu resistencia a antraciclinas incluyen
la reduccin o alteracin de la actividad de la topoisomcrasa II.
1
Farmacologa clnica
La doxorrubicina y la daunorrubicina se convierten en hidroximetabolitos activos, y posteriormente en una gama de productos inactivos en el hgado. Slo una fraccin mnima de la dosis se excreta en la orina sin modificaciones o en forma de metabolito activo. La farmacocintica de las
antraciclinas de uso clnico est infinida fundamentalmente por sus fases
de disposicin terminal, que exceden de 10 h. Mientras que se ha demostrado una prolongacin de la vida media de la doxorrubicina en estudios de pacientes con alteracin de la funcin heptica, no se han establecido correlaciones claras con la toxicidad. La idarrubicina es la nica
antraciclinu que muestra una biodisponibilidad oral aceptable, del 20%
para el frmaco nativo y del 40% para el frmaco nativo ms idarrubicinol. el principal metabolito activo . El darrubicinol tiene una vida media biolgica muy prolongada, de 50 a 60 horas, y probablemente es responsable de la actividad antituntoral de este frmaco. Al contrario que la
doxorrubicina y daunorrubicina. se elimina fundamentalmente por excrecin renal. I-a mitoxantrona tiene una vida media plasmtica inicial
breve, de 1.1 horas, y una vida media terminal considerablemente ms
larga, de 23 a 42 horas. Slo una fraccin mnima de frmaco sin modificar se elimina en la orina (menos del 10%) y con las heces (menos del
20%). La mayor parte del frmaco probablemente se metaboliza o se une
a los tejidos. Los pacientes con alteracin de la funcin heptica pueden
tener una eliminacin ms prolongada de la mitoxantrona.
77
79
74
EPIP0D0FIL0T0XINAS
Dos derivados semisintticos de la podofilotoxina. VP-16 (etopsidoi
y VP-26 (tcnipsidol. tienen actividad clnica significativa en las neoplasias hematolgicas. Se ha incorporado el etopsido en regmenes
de terapia combinada para la enfermedad de Hodgkin, linfomas agresivos difusos y leucemias, y frecuentemente se usa como un componente de regmenes de quimioterapia en altas dosis. Se ha usado el tenipsido en investigacin para tratar varias formas de leucemias
agudas infantiles, y parece ser sinrgico con ara-C .
Estos compuestos producen roturas en la doble cadena de ADN a
travs de su unin especfica de secuencia al ADN en complejo con la
topoisomcrasa I I . una enzima de reparacin del ADN* . Un mecanismo de resistencia es un aumento de la expresin del fenotipo M D R ' .
Un segundo mecanismo se debe a una reduccin de la actividad de la
topoisomerasa II o una mutacin de la enzima, lo que da lugar a una
menor unin de la droga - .
80
82
83
1 9 4
SECCIN IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
Farmacologa clnica
Farmacologa clnica
F l e t o p s i d o tiene u n a e x c e l e n t e b i o d i s p o n i b i l i d a d o r a l y s e p u e d e a d -
a s , c o n s e c u t i v o s o a l t e r n o s . C u a n d o se da p o r v a o r a l ,
se d e b e
b e del 5 0 $ a l 6 7 $ d e l a dosis. A p r o x i m a d a m e n t e u n 3 0 $ o u n 4 0 $ d e
c i n d e l a f u n c i n r e n a l : estos p a c i e n t e s t i e n e n r i e s g o d e u n a t o x i c i -
n e n a l t e r a c i n d e l a f u n c i n renal p e r o n o d e l a f u n c i n h e p t i c a " . L a
v i d a m e d i a b i o l g i c a del e t o p s i d o e s d e 1 5 h o r a s . L a a c t i v i d a d c l n i c a
derar una
d e l e t o p s i d o d e p e n d e m u c h o d e l r g i m e n . L a s dosis n i c a s c o n v e n -
creatinina.
reduccin
de
dosis
proporcional
al
aclaramiento de
cionales carecen esencialmente de actividad antilumoral en c o m p a r a c i n con las dosis diarias consecutivas de 3 a 5 das. La a d m i n i s t r a c i n
Efectos adversos
t u a l m e n t c u t i l i z a d o q u e a p r o v e c h a esa d e p e n d e n c i a d e l r g i m e n .
e m b a r g o , e n p a c i e n t e s a los q u e s e les d a n o t r o s f r m a c o s m i e l o s u L a f a r m a c o c i n t i c a del t e n i p s i d o e s m u y s i m i l a r a l a d e l e t o p sido. c o n una vida m e d i a plasmtica terminal de 20 a 48 horas. Sin
embargo, aparece poco frmaco intacto en la orina, y no es necesaria
la m o d i f i c a c i n de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
p r e s o r e s o en los q u e se r e c u p e r a n de la t o x i c i d a d m e d u l a r de estos
agentes, se puede observar una mielosupresin leve a d i c i o n a l . Los
p r i n c i p a l e s e f e c t o s t x i c o s d e l a b l e o m i c i n a son l a f i b r o s i s p u l m o n a r
y los c a m b i o s c u t n e o s . E n u n e n t o r n o e x p e r i m e n t a l , e l f r m a c o p r o duce la secrecin de numerosas citocinas. incluyendo I L - 6 y T G B - P .
Efectos adversos
E l r i e s g o d e t o x i c i d a d p u l m o n a r s e r e l a c i o n a c o n l a dosis a c u m u l a t i -
n i p s i d o d e b e n ser i n f u n d i d o s e n u n p e r o d o d e 3 0 m i n u t o s para e v i t a r
d a m s d e 4 5 0 mg". E l r i e s g o e s t a m b i n m a y o r e n p a c i e n t e s d e m s
te.
p r e d i s p o n g a n a este e f e c t o t x i c o . L o s s n t o m a s d e l a t o x i c i d a d p u l -
m o n a r i n c l u y e n tos y d i s n e a . L a r a d i o g r a f a d e t r a x m u e s t r a i n f i l -
trados i n e s p e c f i c o s . d e p r e d o m i n i o e n l b u l o s i n f e r i o r e s . P u e d e ser
Es m u y probable que
las d o s i s n i c a s d e 2 5
m g / n r o ms
h i a l i n a s y m e t a p l a s i a e s c a m o s a d e las c l u l a s d e r e c u b r i m i e n t o a l v e -
olar. E s t o s c a m b i o s p r o g r e s a n a fibrosis i n t r a a l v e o l a r e i n t e r s t i c i a l en
s 5
un perodo de meses. L o s pacientes c o n toxicidad p u l m o n a r por bleo m i c i n a tienen un trastorno de la capacidad de difusin de m o n x i do de c a r b o n o , una prueba que puede tener valor para predecir la
9 5
BLEOMICINA
m o n a r e s y a los c a m b i o s r a d i o l g i c o s p r e c o c e s . En los p a c i e n t e s c o n
L a b l e o m i c i n a e s u n a m e z c l a d e pptidos p r o d u c i d o s por e l h o n g o
1
Slreptomyces verrirUli.s' .
Puesto q u e tiene a c t i v i d a d a n t i l u m o r a l c o n
i n t e r r u m p i r e l f r m a c o , p e r o l a f i b r o s i s p u l m o n a r suele ser i r r e v e r s i -
p o c a o n i n g u n a t o x i c i d a d m e d u l a r , h a b i t u a l m e n t e se u t i l i z a c o m o p a r l e
d e r e g m e n e s d e c o m b i n a c i n ( A B V D ) para tratar l a e n f e r m e d a d d e
m i c i n a : F e ( I I ) c o n e l A D N que l l e v a a l a abstraccin d e u n p r o t n d e l a
d e o x i r r i b o s a y a l a ruptura e n e l c a r b o n o 4 * *
M B
. En tumores e x p e r i m e n -
e i n c l u s o u l c e r a c i n c u a n d o s e d a e l f r m a c o e n dosis d i a r i a s c o n v e n c i o n a l e s d u r a n t e m s d e d o s a tres s e m a n a s . S e a f e c t a n i n i c i a l m c n t e
tales, se ha a t r i b u i d o la resistencia a la b l e o m i c i n a a m a y o r e s c o n c e n t r a -
c i o n e s de una a m i n o h i d r o l a s a q u e r o m p e e i n a c t i v a el
frmaco'".
t i c u l a c i o n e s . T a m b i n p u e d e h a b e r c a m b i o s e n las u a s y a l o p e c i a
c o n e l uso c o n t i n u a d o d e l f r m a c o . E n r e g m e n e s d e c o m b i n a c i n
( p o r e j e m p l o . A B V D ) . d o n d e l a b l e o m i c i n a s e usa d e m a n e r a i n t e r -
m i t e n t e , n o suele h a b e r t o x i c i d a d c u t n e a .
L a f i e b r e y e l m a l e s t a r son s n t o m a s c o m u n e s q u e s e p u e d e n a l i v i a r c o n e l uso d e p a r a c e t a m o l . T a m b i n s e h a n o b s e r v a d o r e a c c i o n e s
de hipersensibilidad. R a r a vez se ha descrito colapso cardiovascular
i d i o s i n c r s i c o . U n a d o s i s de p r u e b a de 1 mg 2 mg a d m i n i s t r a d a a
estos p a c i e n t e s s u s c e p t i b l e s p u e d e p r o d u c i r h i p o t e n s i n , t a q u i c a r d i a ,
insuficiencia respiratoria o reacciones analilactoidcs en un plazo de
30 a 60 minutos. Su aparicin excluye un tratamiento posterior con
bleomicina.
C A P T U L O 16
195
ASPARAGINASA
La enzima L-asparaginasa se utiliza clnicamente en el tratamiento de
neoplasias linfoides, en particular en A L L de clulas B de alto riesgo.
A L L de clulas T. y linfomas.
Mecanismo de accin
I-as clulas que causan estas ncoplasias linfoides precisan L-asparagina exgena para su crecimiento, y obtienen este aminocido de la reserva circulante de aminocidos generada principalmente en el hgado.
La enzima L-asparaginasa. que cataliza la hidrlisis de asparaginasa a
cido asprtico y amonaco, puede agotar rpidamente el nivel srico
de l.-asparagina. lo que produce un dficit de asparagina en las clulas
linfoides malignas. Los tumores resistentes pueden responder por induccin rpida de la asparagina sintetasa'*'. Se puede detectar la resistencia por incubacin in vitro de clulas leucmicas con asparaginasa ".
gulacin que se observan habitualmente como consecuencia del tratamiento con L-asparaginusa incluyen descensos iniciales de los factores anticoagulantes antitrombina I I I . protena C y protena S. lo que
lleva a trombosis arteriales o venosas en algunos pacientes. Con tratamientos ms prolongados, puede haber trastornos hemorrgicos por la
inhibicin de la sntesis de protenas procoagulantes, como el fibringeno y los factores I I . VIL IX y X. Por tanto, se recomienda la monitorizacin de los factores de la coagulacin. Las dosis altas del L-asparaginasa pueden producir trastornos cerebrales manifestados por
confusin, estupor y coma, y en algunos pacientes se ha documentado
trombosis del seno cortical mediante R M " ' . Puede haber pancreatitis
aguda no hemorrgica como complicacin del tratamiento con L-asparaginasa. especialmente en pacientes que tienen elevaciones extremas de los triglicridos plasmticos (ms de 2 g/dl)"''.
:
Farmacologa clnica
La L-asparaginasa se administra por va intravenosa o intramuscular.
I-os regmenes de dosis habitualmente utilizados son de 6.000 lU/nr. o
en ensayos europeos, de 5.000 a 10.000 I U / m a das altemos durante
tres a cuatro semanas para la enzima no modificada y de 2.500 IU cada
dos semanas para la pegaspargasa* "". Se pueden detectar niveles sanguneos de L-asparaginasa al menos tres das despus de una dosis nica administrada por va intravenosa o intramuscular. Las concentraciones de l.-asparagina en sangre y lquido cefalorraqudeo caen por debajo
de I pM a los pocos minutos de la inyeccin de la enzima, y comienzan
a poderse medir de nuevo de 7 a 10 das despus una sola dosis. La vida
media plasmtica de la enzima no modificada de E. coli es de 14 a 24
horas, mientras que la de la pegaspargasa es 5 10 veces mayor.
FRMACOS ALQUILANTES
Efectos adversos
Las reacciones a la primera dosis son infrecuentes, pero despus de dos
o ms dosis del frmaco se puede desarrollar hipersensibilidad. que vara de reacciones urticariales a hipotensin, laringoespasmo y paro cardaco. Las pruebas cutneas para predecir reacciones alrgicas son tiles en algunos casos, pero no en todos, y se deberan llevar a cabo para
confirmar una sospecha clnica de hipersensibilidad. Los pacientes hipersensiblcs pueden tener anticuerpos plasmticos frente a la L-asparaginasa. Sin embargo, ms de la mitad de los pacientes que tienen estos
anticuerpos circulantes no tendrn una reaccin alrgica manifiesta al
frmaco "", sino que tendrn una desaparicin ms rpida del frmaco
desde el plasma y un ucluramiento inadecuado de la asparagina del
plasma y las clulas. Se debera vigilar cuidadosamente a los pacientes
tratados con L-asparaginasa durante varias horas despus de la dosis, y
se debe disponer de epinefrina en caso de que se den reacciones anafilcticas. La anafilaxia es menos probable cuando se da la L-asparaginasa por va intramuscular que cuando se administra por va intravenosa.
1
Los otros efectos txicos principales de la L-asparaginasa se deben a la capacidad de este frmaco para inhibir la sntesis protenica en
tejidos normales"". La inhibicin de la sntesis protenica en el hgado
dar como resultado hipoalbuminemia. reduccin de los factores de la
coagulacin, reduccin de las lipoprotenas sricas y un marcado aumento de los triglicridos plasmticos. La inhibicin de la produccin
de insulina puede llevar a hiperglucemia. Las alteraciones de la coa-
106
Mecanismo de accin
Todos los agentes alquilantes tienen en comn lu generacin de intermediarios de carbonio altamente reactivos que atacan los sitios ricos
en electrones del ADN. como las posiciones N-7. -2 y 0-6 de la
guanina y la N-l. N-3 y N-7 de la adenina. Para muchos de estos
S E C C I N IV
1 9 6
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
c l o f o s f a m i d a y la i f o s f a m i d a son m o l c u l a s m u y
Tabla 16-3
Frmaco
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Tiotepa*
Melfaln*
Busulfn'
Aumento
sobre la
dosis estndar'
7.000
7,0
2,7
Cardiaco
( M E S N A ) s i m u l t n e a m e n t e e n dosis e q u i v a l e n -
Renal. SNC
18,0
sis altas de c i c l o f o s f a m i d a . La m o s t a z a n i t r o g e -
5,6
Gl, SNC
Gl
9.0 .
5,3
Gl, heptico
Pulmonar, heptico
p u e d e a d m i n i s t r a r por v a t p i c a , intravenosa o
2,0
Renal, neuropatia
5.0
6,0
Heptico, renal
Gl
16.000
1.005
180
640
BCNU*
Cisplatino
Carboplatino
Dosis
mxima
tolerada m g / m "
1.050
5
Etopsido
Citosina arabinsido
200
2.000
3.000
6.000
10-30
Principales
efectos
secundarios
m e n t e t x i c o , la a c r o l c n a . q u e se e x c r e a en la
o r i n a " " . Para contrarrestar la t o x i c i d a d r e n a l y
vesical se a d m i n i s t r a m e r c a p t o e t a n o s u l f o n a t o
nada es un c o m p u e s t o a l t a m e n t e r e a c t i v o q u e se
i n t r a p l e u r a l . Es un p o t e n t e v e s i c a n t e , y se d e b e
tener p r e c a u c i n en la m e z c l a y a d m i n i s t r a c i n
del f r m a c o . L a e x t r a v a s a c i n p u e d e l l e v a r a
graves lesiones tisulares. L o s agentes alquilantes
Neurologico, mucositis
d e segunda g e n e r a c i n , q u e i n c l u y e n c i c l o f o s f a -
m i d a , m e l f a l n . busulfn y c l o r a m b u c i l . son ms
Efectos adversos
La t o x i c i d a d medular, que es acumulativa y es
agentes, el g r u p o alquilante debe sufrir una reaccin de activacin
una f u n c i n d e l a dosis t o t a l , e s e l e f e c t o t x i -
p r e l i m i n a r m e d i a d a t a n t o por r e o r g a n i z a c i n q u m i c a d e l a m o l c u l a
c o m s i m p o r t a n t e d e estos c o m p u e s t o s . O t r o s e f e c t o s t x i c o s , i n c l u -
y e n d o la lesin p u l m o n a r , c a r d a c a y e n d o t e l i a l . se han d e s c r i t o a n t e -
r i o r m e n t e . Puesto q u e t o d o s los a g e n t e s a l q u i l a n t e s r e a c c i o n a n c o n e l
A D N . las m u t a c i o n e s y l e u c e m i a s s e c u n d a r i a s son e f e c t o s i m p o r t a n -
d o c o n l a dosis t o t a l a d m i n i s t r a d a . L o s a g e n t e s m e t i l a n t e s m o n o f u n -
c i o n a l e s ( p . e j . . p r o c a r b a c i n a ) son e s p e c i a l m e n t e p o t e n t e s e n este
p e r o p u e d e n ser a l t a m e n t e c a r c i n g e n o s , c o m o por e j e m p l o l a p r o c a r -
b a c i n a y l a d a c a r b a c i n a . E n g e n e r a l , los f r m a c o s m s c o m n m e n t e
d e n c i a d e s e g u n d o s t u m o r e s o b s e r v a d o s e n p a c i e n t e s q u e han s i d o
u t i l i z a d o s d e esta c l a s e , i n c l u y e n d o l a c i c l o f o s f a m i d a . i f o s f a n i i d a .
t r a t a d o s c o n q u i m i o t e r a p i a . E l e f e c t o t x i c o l i m i t a n t e d e l a dosis d e
losupresoras. c a r c i n o g n i c a s y g e n o t x i c a s .
ms que la supresin de la m d u l a .
r s t i c a q u e a l c a n z a u n n a d i r d e c u a t r o a seis s e m a n a s tras l a a d m i n i s -
t r a c i n . E l b u s u l f n . c o m o las n i t r o s o u r e a s . p r o d u c e d e p l e c i n d e c -
lantes ( p . e j . . m e n o r c a p t a c i n d e m o s t a z a n i t r o g e n a d a c o m o c o n s e -
sea o u n a a p l a s i a p e r m a n e n t e c u a n d o s e a d m i n i s t r a e n p e r o d o s d e
0 d e l e c i n del transportador de a m i n o c i d o s u s a d o p o r el m e l f a l n ) .
t i e m p o p r o l o n g a d o s , y s e d e b e u t i l i z a r c o n c u i d a d o . T o d o s los a g e n -
tes a l q u i l a n t e s , p e r o e s p e c i a l m e n t e e l b u s u l f n y las n i t r o s o u r e a s .
c e l u l a r c s . y a u m e n t o de la r e p a r a c i n de la escisin de n u c l e l i d o s de
m g / m de B C N U o melileiclohcxilcloroetilnitrosourea" .
1.200
E l d e s a r r o l l o d e t c n i c a s d e rescate d e las c l u l a s m a d r e m e d u l a r e s h a
h e c h o q u e sea c l n i c a m e n t e p o s i b l e a d m i n i s t r a r dosis d e q u i m i o t e r a -
pia que de otro m o d o produciran una aplasia que podra poner en pe-
a l q u i l transferasa e s p e c f i c a ( n i t r o s o u r e a s . p r o c a r b a c i n a , d a c a r b a c i -
l a t e r a p i a e n altas dosis d e b e u t i l i z a r a g e n t e s q u e t e n g a n u n a r e l a c i n
d o s i s - r e s p u e s t a r e l a t i v a m e n t e p r o n u n c i a d a , y n o d e b e n tener t o x i c i -
reas): r e d u c c i n de la c a p t a c i n ( m e l f a l n . m o s t a z a n i t r o g e n a d a ) ; y m e -
los a l q u i l a n t e s t i e n e n u n a r e l a c i n l i n e a l p a r t i c u l a r m e n t e f a v o r a b l e
Farmacologa clnica
En g e n e r a l , los agentes alquilantes y sus i n t e r m e d i a r i o s reactivos tienen
t i e m p o s de residencia cortos en la c i r c u l a c i n sistmica y en el interior
d e las c l u l a s . S e e l i m i n a n p r e d o m i n a n t e m e n t e p o r h i d r l i s i s , c o n j u n c i n q u m i c a o b i o q u m i c a c o n los grupos s u l f i h i d r i l o del g l u t a t i n o de
las protenas, o por m e t a b o l i s m o o x i d a t i v e ; por tanto, no hace falta una
r e d u c c i n d e dosis e n pacientes c o n r e d u c c i n d e l a f u n c i n renal. L a c i -
CAPTULO 16
Tabla 1 6 - 4
F A R M A C O L O G A Y T O X I C I D A D D E LOS F R M A C O S A N T I N E O P L S I C O S
197
Efectos txicos y dosis de los regmenes de altas dosis administradas con soporte de clulas madre
Fraccin
de m t d ' (promedio)
Dianas
tumorales
Rgimen
Dosis
mg/m
Ciclolosfamida
Tiotepa
Carboplatino
6.000
500
800
0,86
0.5
0,4
(0,59)
G l , cardaco
Mama
134
Ciclolosfamida
BCNU
Etopsido
6.000
300
750
0.86
0.29
0,25
(0,47)
Pulmonar. Gl
Linfomas
135
Busuiian
Ciclolosfamida
640
8.000
1,0
1,0
(1,0)
Leucemia
Linfomas
136
16000
1 800
1.500
1,0
0,9
0.5
(0,8)
Renal, heptico, Gl
Linfomas
Mama
Testicular
137
Ciclolosfamida
BCNU
Cisplatino
5625
600
164
0.8
0,57
0,82
(0,73)
Mama
105
Ciclofosfamida
Etopsido
Cisplatino
5.250
1.200
180
0,75
0,4
0,9
(0.68)
Gl. renal
Mama
138
Ifoslamida
Carboplatino
Etopsido
Principales efectos
secundarios
Bibliografa
Esta os la fraccin del agente individual (MTD) (Tabla 16-3. Col 2) Clculo basado en Eder y c o i s "
ABREVIATURAS: MTD Dosis mxima tolerada. Gl Gastrointestinal BCNU: Biscloroetilnitrosou'ea
agentes en un rgimen de dosis altas, la toxicidad cxtramedular de estos agentes se puede solapar, y esto se debe tener en cuenta para evitar nuevos efectos txicos aditivos y/o sinrgicos. No se puede e\ itar
completamente que se solapen los efectos txicos extramedularcs
(particularmente el riesgo de disfuncin pulmonar o heptica o leucemias secundarias), pero una seleccin racional de los frmacos
puede minimizar la reduccin de dosis de los agentes individuales necesarios para hacer un rgimen de combinacin seguro, en comparacin con su dosis mxima tolerada como agentes individuales. F.sto se
ilustra en la Tabla 16-4. que muestra la fraccin del agente individual
MTD que se puede administrar en combinacin con otros frmacos.
Como cabra esperar, esta fraccin es muy variable dependiendo de
las combinaciones de frmacos, con un promedio de la fraccin de
MTD utilizado en combinacin que vara de 0.5 a I. Dependiendo del
rgimen, pueden aparecer efectos txicos significativos gastrointestinales, pulmonares, hepticos y/o renales, y pueden ser limitantes de
dosis. Por estas razones, los regmenes en dosis altas son los ms seguros en pacientes ms jvenes (menores de 70 aos) y que han tenido mnima quimioterapia y radioterapia previas.
AGENTES DIFERENCIADORES
Diversos agentes qumicos tienen la capacidad de producir la diferenciacin de las clulas malignas"''. Los ms importantes son los
miembros de la familia de lu vitamina A (carotenos y retinoides). la
vitamina D y sus anlogos, el cido fenilactico. agentes citotxicos
utilizados en concentraciones bajas (como la citosina arabinsido y
5-azacitidina). y una amplia clase qumica conocida como agentes de
diferenciacin polar-planar. de los cuales el hexamctileno bisacetamida ( H M B A ) es el que se estudiado con ms detenimiento ".
Adems, los agentes biolgicos como los interferones c intcrleucinas
inducen la diferenciacin de clulas tanto malignas como normales,
pero el papel de diferenciacin de la accin anticancerosa de estos
frmacos en humanos se desconoce, puesto que tienen mltiples efectos biolgicos. Entre los agentes diferenciadores. los retinoides son
los nicos frmacos que tienen un valor teraputico claramente identificado en el tratamiento y prevencin del cncer, aunque el HNBA
ha producido resultados precoces interesantes.
12
RETINOIDES
Dos retinoides. el cido 13-a's-retinoico (cRA) y el cido todo-f/wuretinoico (tRA). se usan en la clnica. El cRA previene el desarrollo
de segundos tumores en pacientes con cncer de cabeza y cuello , y
cuando se utiliza con el interfern induce un ndice de respuesta del
50% en carcinomas epidermoides de piel -' y cuello uterino , mientras que el tRA induce respuestas completas en un alto porcentaje de
pacientes con A P I . . Este apartado se limitar al tRA. aunque hay
otros retinoides que pueden tener utilidad clnica en el tratamiento de
las enfermedades hematolgicas en el futuro.
121
12
121
124
26
198
S E C C I N IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
10.
I I.
12.
13.
14.
c i a r e n a l p u e d e n l l e v a r a la m u e r t e . I n f o r m e s a n e c d t i c o s i n d i c a n q u e
los g l u c o c o r t i c o i d e s e n dosis altas p u e d e n r e v e r t i r estos h a l l a z g o s , q u e
15.
16.
17.
18.
TRIXIDO DE ARSNICO
19.
20.
1 1
y produce remisio-
21.
manas de t r a t a m i e n t o ' - " ' " . No se han o b s e r v a d o efectos colaterales c o n sistentes, a u n q u e a l g u n o s pacientes se q u e j a n de f a t i g a , disestesias y
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53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
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138.
139.
1 7
La infeccin es una causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes que reciben quimioterapia para el tratamiento de neoplasias hematolgicas. Las infecciones bacterianas pueden producir un deterioro clnico rpido y. si no se
tratan adecuadamente, la muerte. Las infecciones fngicas. vricas y parasitarias tambin pueden producir complicaciones
potcncialmentc letales durante la quimioterapia y despus de
ella. Se analiza el reconocimiento y tratamiento de estas infecciones en el contexto de diferentes situaciones clnicas. Se tiene en cuenta la introduccin de la antibioterapia domiciliaria,
que puede ser adecuada para algunos pacientes. Puesto que la
prevencin de la infeccin durante los perodos de neutropenia debera reducir la morbilidad y mejorar el pronstico,
tambin se presta atencin a varios medios de profilaxis de las
infecciones bacterianas, parasitarias, vricas y fngicas.
StreptoCOCCUS viridans
microorganismos
Haemophilus.
La profunda pancilopenia que aparece c o m o consecuencia de la q u i -
encapsulados
tales
como
Pneumococcus
T a m b i n se o b s e r v a n c o n f r e c u e n c i a i n f e c c i o n e s p o r
m i o t e r a p i a c i t o r r e d u c t o r a e s u n a m a n i f e s t a c i n c o m n y d r a m t i c a del
f r a c a s o d e las c l u l a s m a d r e . D u r a n t e los p e r o d o s d e n e u t r o p e n i a q u e
c o m o un p a t g e n o i m p o r t a n t e e n
L a s i n f e c c i o n e s f n g i c a s t a m b i n son f r e c u e n t e s d u r a n t e p e r o d o s
d e n e u t r o p e n i a p r o l o n g a d a , as c o m o e n p a c i e n t e s c o n l i n o m a s o l e u c e m i a linfoide crnica. Las especies de
Candida
son las q u e se a i s l a n
Aspergillus y
PhycomyceUS. E l t r a c t o g a s t r o i n t e s t i n a l sirve c o m o r e s e r v o r i o p a r a
Candida: p u e d e h a b e r u n m u g u e t y e s o f u g i t i s e r o s i v a . L a Candida
con
se e n c u e n t r a n
t a m b i n p u e d e e n t r a r al flujo s a n g u n e o a t r a v s de c a t t e r e s i n t r a v e nosos p e r m a n e n t e s . L o s
Aspergillus
Phyomyceles
tienden a colo-
n i z a r e i n f e c t a r los s e n o s p a r a n a s a l e s y el r b o l b r o n c o p u l m o n a r .
Puesto q u e es necesaria la i n m u n i d a d m e d i a d a por clulas para la d e -
p u e d e n c a u s a r i n f e c c i n e n los p a c i e n t e s n e u t r o p n i c o s . L a s i n f e c -
Candida
s e a n m s f r e c u e n t e s en p a c i e n t e s c o n l e u c e m i a o l i n f o m a
graves. El riesgo de infeccin bacteriana aumenta algo cuando el rec u e n t o d e n e u l r f i l o s cae p o r d e b a j o d e 5 0 0 / u . l ( 0 , 5 X l O ' V l i t r o ) y s e
L a s i n f e c c i o n e s v r i c a s son e s p e c i a l m e n t e f r e c u e n t e s e n p a c i e n t e s
hace e s p e c i a l m e n t e a c u s a d a c o n r e c u e n t o s d e n e u l r f i l o s p o r d e b a j o
c o n a l t e r a c i o n e s d e l a i n m u n i d a d m e d i a d a por c l u l a s . E n t r e los v i r u s
q u e c a u s a n i n f e c c i o n e s e n p a c i e n t e s i n m u n o c o m p r o m e t i d o s . los m s
t r o p e n i a y l a v e l o c i d a d d e l d e s c e n s o del r e c u e n t o d e g r a n u l o c i t o s
t a m b i n son i m p o r t a n t e s a l a h o r a d e d e t e r m i n a r e l r i e s g o d e i n f e c -
c i n b a c t e r i a n a . L a p r d i d a d e l a i n t e g r i d a d d e las b a r r e r a s n a t u r a l e s
p o r herpes s i m p l e . L a s i n f e c c i o n e s p o r e l v i r u s herpes z s t e r p u e d e n
del o r g a n i s m o f a v o r e c e a n m s e l d e s a r r o l l o d e l a i n f e c c i n p r o p o r -
ser e s p e c i a l m e n t e g r a v e s y t i e n d e n a ser d i s e m i n a d a s . La i n f e c c i n
c i o n a n d o puertas de entrada.
p r i m a r i a por v a r i c e l a s e a s o c i a c o n u n a l t o n d i c e d e m o r t a l i d a d s i n o
s e trata. E l C M V puede causar e n f e r m e d a d e s febriles asociadas c o n
H i s t r i c a m e n t e los b a c i l o s g r a m - n e g a l i v o s h a n s i d o los p a t g e n o s
a i s l a d o s c o n m a y o r f r e c u e n c i a . Estos m i c r o o r g a n i s m o s i n c l u y e n
Proteus,
n e u m o n a , h e p a t i t i s y / o lceras e n e l tracto g a s t r o i n t e s t i n a l . S e p u e d e
Pseu-
y son r e s p o n s a b l e s
c u m e n t a d o i n f e c c i o n e s r e s p i r a t o r i a s c a u s a d a s por R S V e n a l r e d e d o r
a no ser q u e h a y a u n a sonda u r i n a r i a o q u e se h a y a d e s a r r o l l a d o o b s -
Pneumocyslis carinii.
D u r a n t e las l t i m a s d o s d c a d a s h a a u m e n t a d o l a i n c i d e n c i a d e
enterococos y
Corynebacierium
un p a r s i t o e n d g e n o u b i c u o , p u e d e p r o d u -
c i r n e u m o n a e n p a c i e n t e s n e u t r o p n i c o s y e n los q u e t i e n e n a l t e r a c i o -
las i n f e c c i o n e s p o r g r u m - p o s i t i v o s . L a s e s p e c i e s d e e s t a f i l o c o c o s ,
nes e n l a i n m u n i d a d m e d i a d a p o r c l u l a s . C o n f r e c u e n c i a s e hace p a -
tente c l n i c a m e n t e despus d e r e d u c i r o i n t e r r u m p i r e l t r a t a m i e n t o c o n
corticoides.
Toxoplasma gondii.
o t r o p a r s i t o p r o t o z o a r i o . p u e d e ser
r e s p o n s a b l e d e abscesos c e r e b r a l e s e n p a c i e n t e s c o n l i n f o m a o l e u c e -
l-os Jernimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: CMV. citomcgalovirus. G-CSF. factor estimulante de colonias de granulocitos. G M - C S F . factor estimulante de colonias tic granulocitos y macrfagos. P C R . reaccin en cadena de la polimerasa. RSV. virus respiratorio sincitial.
Strongyloides.
SECCIN IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
go, la obtencin de dos o tres muestras aumenta la probabilidad de aislar micr(x>rganismos con requerimientos nutricionales complejos. Para
incrementar la probabilidad de aislar patgenos fngicos. se deben
conservar las muestras en el laboratorio durante al menos diez das.
Los cultivos de orina y esputo pueden ser tiles. Sin embargo, se deben interpretar con precaucin los resultados de estos ltimos, puesto
que pueden reflejar la flora que coloniza la orofaringe ms que los patgenos que infectan el pulmn. Se deben biopsiar y cultivar las lesiones cutneas de naturaleza sospechosa. Se deben examinar las heces
en busca de la toxina Clostridiitm difficile en los pacientes con diarrea.
Se deben cultivar las vas venosas potencialmente infectadas cuando
se retiran. Los cultivos nasales puede ser tiles para predecir la aspergilosis pulmonar". Las infecciones fngicas. que pueden ser difciles
de demostrar con medios de cultivo convencionales, pueden ser diagnosticadas por PCR y por deteccin de antgenos -". Sin embargo, en
la actualidad slo hay datos limitados que validen estos ensayos, y no
suelen estar disponibles en el prsenle.
14
2000
NIVEL DE GRANULOCITOS
Figura 1 7 - 1 . Relacin entre la cifra de granulocitos y el porcentaje de pacientes-dia
con infeccin ( - ) y los episodios de infecciones graves por 1.000 das ( ) .
(Basado en los datos de Bodey cois').
TRATAMIENTO
RECONOCIMIENTO Y DIAGNSTICO DE INFECCIN
El desarrollo de una infeccin en un paciente neutropnico puede ser
acompaado de manifestaciones clnicas drsticas o de ninguna en
absoluto. La fiebre, cuando se desarrolla, es muy sugestiva de infeccin. Sin embargo, la hipotermia, el deterioro del estado mental, las
mialgias o la letarga pueden indicar infeccin en estos pacientes. Los
signos locales habituales de infeccin pueden estar ausentes porque
estn mediados por neutrfilos''.
Se debe llevar a cabo un examen fsico cuidadoso cuando se observa este cambio en el estado del paciente. Se debe prestar especial atencin a la boca y los dientes, buscando evidencia de muguct
o de enfermedad periodontal. Se debe examinar en detalle la piel.
Lesiones cutneas de apariencia inocua pueden ser en realidad embolias spticas, y heridas triviales producidas por punciones venosas o
catteres intravenosos se pueden infectar y producir una septicemia.
Hay un aumento de la incidencia de infeccin perianal y perirrectal
en los pacientes neutropnicos" : el examen del recto puede dar pistas
sobre el origen de la fiebre en pacientes sin otros hallazgos clnicos.
Mientras que estos exmenes no se deberan llevar a cabo innecesariamente en un paciente inmunocomprometido. no se debe retardar el
examen rectal o plvico cuando se busca la causa de la fiebre.
1
Se deben obtener radiografas de trax al principio, y puede ser necesario repetirlas, aunque se ha puesto en duda esta prctica en los pacientes que no tienen sntomas respiratorios". La tomografa compuiarizada torcica puede revelar lesiones no detectadas en radiografas
habituales -". Las radiografas de senos pueden ser tiles si hay sntomas.
Se deben recoger hemocultivos antes de comenzar la antibioterapia y despus peridicamente si persiste la fiebre. Si hay catteres venosos permanentes, se deberan obtener algunos cultivos del catter.
No parece haber una base fisiolgica o experimental para la prctica
frecuente de separar los hemocultivos en 10 15 minutos. Sin embar1
TRATAMIENTO INICIAL
Infecciones bacterianas
La necesidad de un tratamiento rpido y eficaz es muy alta por el hecho de que el ndice de mortalidad se aproxima al 100% en pacientes
neutropnicos con bacteriemia tratados con regmenes que carecen de
actividad contra los microorganismos aislados posteriormente . Por
el contrario, los pacientes que reciben un tratamiento adecuado tienen
ndices de mortalidad mucho menores'". Por tanto, es crtico seleccionar antibiticos potentes de amplio espectro cuando se inicia un
tratamiento antimicrobiano emprico en el paciente neutropnico. Es
particularmente importante que se d un tratamiento eficaz contra los
microorganismos gram-negativos: los microorganismos gram-positivos tienden a ser menos virulentos, y retrasos breves en el inicio del
tratamiento de estos microorganismos no se van a ver acompaados
de un aumento en la mortalidad ", al menos en las instituciones en las
que son infrecuentes los Siaphylococcus aureus mcliciln-resistenles
o las infecciones fulminantes por gram-positivos .
18
21
En general, se deben dar los antibiticos en las dosis mximas recomendadas (vase Tabla 17-1). Se deben medir los niveles de aminoglucsidos y vancomicina para establecer las dosis adecuadas. Es
muy til obtener niveles mximos elevados de aminoglucsidos. La
prctica cada vez ms frecuente de administrar los aminoglucsidos
en una sola dosis diaria parece ser eficaz en los pacientes neutropnic o s " - ' . La seleccin del aminoglucsido depender de los patrones
de sensibilidad de la institucin. En el caso de los |i-laclmicos. la administracin frecuente o continua despus de una dosis de carga asegura niveles teraputicos constantes"' y puede ser ventajosa.
Se han evaluado muchos regmenes diferentes que han resultado ser
aceptables para la terapia emprica en pacientes neutropnicos' .
Algunos se enumeran en la Tabla 17-2. Generalmente se han favorecido
las combinaciones de dos o tres frmacos para el tratamiento emprico
1
CAPTULO
Tabla 17-1
17
2 0 3
Categora
de frmacos
Penicilinas
antiseudomonas
Cefalospormas
antiseudomonas
Frmaco
TicarcilinaTimentin
acido clavulnico
Piperacilina
Pipril
Piperacilinatazobactam
Tazocel
Cefiazidima
4.5 g c/4 h
4-5 m g / k g / d '
Gentamicina
Vancomicina
Diatracin
30 mg/kg/d
15 mg/kg/d"
+++
++
Toxicidad
Hipopotasemia, efecto
antiplaquetario
Pseudomonas
aeruginosa,
bacilos entricos gramnegativos. Staphylococcus
meticiln-sensible
Bacilos entricos gram-negativos
y Pseudomonas aeruginosa
Nefrotoxicidad,
Staphylococcus
(incluyendo MRSA),
Streptococcus,
Corynebacterium
Ototoxicidad,
sndrome del
hombre rojo si se
infunde rpidamente
Bacilos gram-negativos.
Pseudomonas
aeruginosa.
Staphylococcus, enterococo,
anaerobios
Nuseas, convulsiones
(Tienam)
ototoxicidad
4-5 mg/kg/d*
en dos dosis'
Carbopenem
Actividad
Staphylococcus
meticiln-sensible
(ticarcilina-cido
clavulnico. piperacilinatazobactam). Streptococcus,
anaerobios. Pseudomonas
aeruginosa
4 g c/4 h
Biclin
Tobradistln
Gevramycln
Amikacma
Ajuste en
insuficiencia
renal
3,1 g c/4 h
2 g c/8 h
2 g c/8 h
2gc/12h
Tobramicina
Glicopptido
Dosis
Fortam
Tazicef
Maxipime
Cefepime
Aminoglucsidos
Nombre
comercial
Imipenem
Tienam
Meropenem
MerremH
0,5-1 g c/6 h
[30-60 mg/kg/da]
1 g c/8 h
Monobactam
Aztreonam
Azactam
2 g c/6 b
Bacilos gram-negativos.
Pseudomonas
aeruginosa
Sultonamidas
Tnmetroprim-
Septrim
10-20 mg/kg/d
(basado en la
dosis de
Alergia a sulfamidas.
aumento de la
creatinina, nuseas,
erupcin
Nuseas. No se deben
usar en nios
Cristaluria
suifametoxazol
trimetroprim)
en 2-4 dosis/d
Fluroquinolonas
Ciprofloxacino
Baycip
Levotloxacino
Tavanic
Aciclovir
Zovirax
500-750 mg
c/12 b o
200-400 mg
i.v.c/12h
5 0 0 mg PO
O i.v. c/24 h
Nuclesidos
Valaciclovir
Valtrex
Famciclovir
Famvir
Ganciclovir
Cymevene
15 mg/kg/d
i.v. (30 mg/
kg/d i.v. para
la encefalitis
herptica) en
tres dosis; la dosis
oral equivalente es
aproximadamente
el doble
1 0 0 0 mg bid
(tid en herpes
zster) PO
250-500 mg
tidPO
10 mg/kg/d
en dos dosis
Fosfonoformato
Foscarnet
Foscavir
Antifngicos
polinicos
Anfotencina B
Fungizona
CMV
Insuficiencia renal,
trastornos
0.7-1,0 mg/kg/d
en una dosis
nica diaria
en 2-6 h
Candida.
Aspergillus.
Torulopsis. otros hongos
Nuseas, vmitos.
5 mg/kg/d
Candida.
Aspergillus,
Torulopsis, otros hongos
4 mg/kg/d
Candida.
180 mg/kg/d
en tres dosis
electrolticos
Anfotericina B
Abelcet
complejo lipidico
Anfotencina B.
Amphocil
complejo coiesteril
Aspergillus,
escalofros, fiebre,
insuficiencia renal.
hipopotasemia.
hipomagnesemia
Fiebre, escalofros.
nuseas, vmitos.
aumento de la
creatinina
Fiebre, escalofros.
nuseas, vmitos.
aumento de la
creatinina
(Contina)
204
SECCIN IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
Tabla 1 7 - 1
Categora
Nombre
Frmaco
de frmacos
Dosis
comercial
Anfotericina B
Ambisome
liposomal
Amphocil'
Anfotericina B
dispersin coloidal
Ajuste en
insuficiencia
renal
Toxicidad
Actividad
Candida. Aspergillus.
5 mg/kg/d
otros hongos
Fiebre, escalofros,
nuseas, vmitos,
aumento de la
creatinina
Candida. Aspergillus,
6 mg/kg/d
Fiebre, escalofros.
nuseas, vmitos,
aumento de la
creatinina
Azoles
Fluconazol
Dillucn
400 mg/d
p.o./i.v.
++
Itraconazol
Sporanox
400 mg/d en
Nuseas, alteraciones
de LFT
histoplasmosis. Aspergillus
Nuseas
Pentamidina
Peniacarinat
4 mg/kg/d i.v.
++(?)
Pneumocystis carinii
Insuficiencia renal,
hipotensin,
hipoglucemia
i n i c i a l , p e r o el t r a t a m i e n t o en m o n o t e r a p i a t a m b i n puede ser e f i c a z . Se
han
e s t u d i a d o c o m o agentes
individuales el
i m i p e u e m \ merope-
tente. S i n e r c i d ( q u i n u p r i s t i n a / d a l f o p r i s t i n a ) e s e f i c a z c o n t r a a l r e d e d o r
n e u t r o p n i c o s . y la p o s t e r i o r m o d i f i c a c i n de la terapia p u e d e servir p a -
2 5 2
2 7
r a o p t i m i z a r e l t r a t a m i e n t o . L a t o x i c i d a d d e los a n t i b i t i c o s s e r e d u c e
e v i t a n d o los a m i n o g l u c s i d o s . S i n e m b a r g o , e l d e s a r r o l l o d e m i c r o o r g a -
C a p . 1 4 1 ) . p u e d e p r o d u c i r t r a n s m i s i n d e l a e n f e r m e d a d por C M V y
n i s m o s resistentes d u r a n t e l a m o n o t e r a p i a e s p r e o c u p a n t e . L o s a m i n o -
Corynebacteriiim.
Infecciones fngicas
El cefepime
L a a n f o t e r i c i n a B e s e l f r m a c o d e e l e c c i n para l a m a y o r a d e las i n -
A l g u n o s a u t o r e s h a n p r o p u e s t o e l t r a t a m i e n t o c o n dos p - l a c t m i -
c o s . p e r o e l d e s a r r o l l o d e m i c r o o r g a n i s m o s resistentes h a s i d o u n p r o -
sis t e r a p u t i c a c o m p l e t a e l p r i m e r o s e g u n d o d a . S e d e b e n m o n i t o r i -
e f e c t o s t x i c o s sin m e j o r a r l a e f i c a c i a . L a s q u i n o l o n a s . usadas j u n t o
los e s c a l o f r o s a s o c i a d o s c o n l a a d m i n i s t r a c i n d e este f r m a c o s e
c o n o t r o a n t i b i t i c o , son e f e c t i v a s e n p a c i e n t e s q u e n o h a n r e c i b i d o
p u e d e n t r a t a r o p r e v e n i r con m e p e r i d i n a ( D o l a n t i n a ) o d i f e n h i d r a m i -
y la c e f t a z i d i m a c a r e c e n de a c t i v i d a d contra el e n t e r o c o c o .
na h i d r o c l o r u r o ( B c n a d r y l ) y p a r a c e t a m o l . E s t o no ser n e c e s a r i o en
2,1
t o d o s los p a c i e n t e s , y las r e a c c i o n e s s i s t m i c a s t i e n d e n a d i s m i n u i r
c o n f r a c a s o d e las c l u l a s m a d r e . E l t r a t a m i e n t o c o n m o n o t e r a p i a
p u e d e ser a d e c u a d o p a r a p a c i e n t e s c o n n e u t r o p e n i a m e n o s p r o f u n d a ,
dos a la i n f u s i n p u e d e n a t e n u a r las r e a c c i o n e s . L a s i n f u s i o n e s se d e -
b e n d a r en 2 a 6 h o r a s . Se h a n e s t u d i a d o i n f u s i o n e s m s r p i d a s , p e r o
L a f l u c i t o s i n a es s i n r g i c a c o n t r a
g u n a s cepas d e
Cundida,
pero no contra
m i e l o t x i c o y p u e d e p r o d u c i r h e p a t i t i s y c o l i t i s , p o r lo q u e no se d e -
b e u t i l i z a r d e f o r m a h a b i t u a l e n e l t r a t a m i e n t o d e las i n f e c c i o n e s f n -
m e n e s , i n c l u y e n d o c l o r a n f c n i c o l e n m o n o t e r a p i a o e n c o m b i n a c i n con
g i c a s e n este g r u p o d e p a c i e n t e s .
Recientemente se puede disponer de diversos preparados de anfotericina B l i p o s o m a l " . Es ms probable que cause sntomas relaTabla 1 7 - 2
c i o n a d o s c o n l a i n f u s i n q u e l a a n f o t e r i c i n a n o l i p o s o m a l " . p e r o son
4
Candida alhicans.
Cryptococcus neoformans
Es menos activo
Coccidioides immitis.
C A P T U L O 17
205
frente a especies de Candida no albicans y es completamente inactivo contra Candida krusei. Se puede utilizar para tratar pacientes con
cepas sensibles de hongos que son incapaces de tolerar la anfotericina B o que suspenden el tratamiento con ella. Se ha utilizado como
tratamiento de primera linca en la candidiasis hepaloesplnica (vase
ms adelante), y puede ser adecuado para pacientes con infecciones
lungicas no sistmicas.
El itraconazol no est aprobado para el tratamiento de la candidiasis. Se puede utilizar en el iratamiento de la infeccin por
Aspergillus, aunque la anfotericina es ms potente y fiable. En la actualidad slo est disponible por va oral: se espera que se disponga
de una presentacin intravenosa en un futuro prximo. El kctoconaz.ol y el miconazol no tienen ningn papel en el tratamiento de los pacientes gravemente enfermos con infecciones lungicas.
Infecciones vricas
Hay un nmero limitado de opciones para el tratamiento de las infecciones vricas. El aciclovir es activo frente al virus herpes simple y.
en dosis mayores, contra el varicela zster. No es til contra el C M V
ni el virus de Epstein-Barr. Los nuevos agentes (por ejemplo, famciclovir y valaciclovir) se pueden administrar con menor frecuencia,
pero no estn disponibles para la administracin intravenosa. Se ha
mostrado que el valaciclovir es eficaz en la prevencin del C M V en
los pacientes con trasplante renal'". pero por otra parte estos agentes
no han sido bien estudiados en pacientes inmunodeprimidos.
El ganciclovir y el foscarnet tienen una eficacia documentada en
el iratamiento de la enfermedad por CMV. y tambin son activos contra el herpes simple. Son ms efectivos cuando se utilizan en las primeras fases de la infeccin. Por tanto, el despistaje frecuente de la antigenemia en pacientes de alto riesgo (por ejemplo, trasplante de
mdula) puede permitir mejorar los resultados'*. Ambos agentes se
han usado con xito en conjuncin con la inmunoglobulina lenle al
C M V para tratar la neumona por C M V en pacientes con trasplante
de mdula'". El ganciclovir produce neutropenia en un porcentaje significativo de pacientes que lo reciben. El tratamiento con foscarnet se
puede complicar con azoemia y anomalas electrolticas. La ribaravina se puede utilizar para tratar el RSV. La rimantadina se debera utilizar si se sospecha influenza A.
Infecciones parasitarias
El Pneumocystis carinii se puede tratar con trimetroprim-sulfametoxazol 0 con pentamidina. Se presentan las dosis en la Tabla 17-1.
Muchos otros regmenes, incluyendo dapsona-trimetroprim. primaquina-clindamicina. y atovaquona. han mostrado ser eficaces en pacientes con sida pero no se han probado de forma generalizada en pacientes con inmunosupresin relacionada con la quimioterapia.
AJUSTE DE LA TERAPIA
Por motivos diversos puede ser necesario ajusfar 0 modificar el rgimen antimicrobiano inicial. Los resultados de los cultivos pueden sugerir que otro rgimen sera ms activo o menos txico. Todos los
cultivos pueden seguir siendo negativos aun cuando el paciente no
responda al rgimen utilizado. Por ltimo, puede reaparecer la fiebre
despus de una respuesta inicial al tratamiento, lo que sugiere la posibilidad de una sobreinfeccin.
El ajuste del tratamiento basado en el informe de un cultivo es habimalmcntc sencillo, pero las otras dos situaciones pueden suponer
un dilema. En estas circunstancias se deben considerar microorganismos resistentes o causas no infecciosas de la fiebre. La repeticin de
los cultivos y una nueva valoracin clnica cuidadosa pueden mostrarse tiles. Puede tener xito la modificacin emprica del rgimen
antibitico para potenciar el efecto sobre los patgenos gram-positivos o fngicos. La vancomicina es activa frente a los microorganismos gram-positivos: se debe considerar insistentemente el tratamien-
DURACIN DE LA TERAPIA
Se pueden suspender habitualmente los antibiticos cuando se ha resuelto la neutropenia, si no hay evidencia clnica de infeccin. Sin embargo, con frecuencia se puede resolver la fiebre, mientras que se espera que la neutropenia contine un perodo prolongado de tiempo. La
antibioterapia habitualmente se contina hasta que el recuento de granulocitos alcanza los S0XV1 (0.5 X lO'Vlitro). Mientras que este enfoque
reduce el nmero de infecciones recurrentes, es probable que aumente
el riesgo de sobreinfecciones y el riesgo de toxicidad por antibiticos.
La recuperacin de la mdula puede retardarse por las cefalosporinas y
sulfamidas. Por tanto, es razonable suspender los antibiticos despus
de un ciclo adecuado en pacientes que han respondido rpida y completamente al tratamiento
. Si se suspenden los antibiticos, se precisa una observacin cuidadosa y se debe reinstaurar el tratamiento ante cualquier dato que sugiera una infeccin recurrente.
21M
La duracin del tratamiento antifngico variar considerablemente. La infeccin parasitaria por Pneumocystis precisa de dos a
tres semanas de tratamiento. Las infecciones herpticas se tratan habitualmente durante siete das.
FIEBRE DESPUS DE LA RECUPERACIN
DE LA QUIMIOTERAPIA
Ocasionalmente persistir la fiebre una vez que el recuento de granulocitos haya vuelto a niveles normales. En esta situacin se debe considerar la fiebre medicamentosa, pero ms frecuentemente hay una infeccin
profunda" . Se deben considerar las infecciones pulmonares y hepticas'" de origen fngico. La elevacin de la fosfatasa alcalina srica y una
imagen caracterstica en la tomografa computariz.ada son frecuentes en
la afectacin heptica- . La ecografa heptica y la resonancia magntica '' tambin son tiles en el diagnstico, pero puede ser necesaria una
biopsia para establecer este diagnstico. La candidiasis hepaloesplnica
precisa un iratamiento prolongado. Se han propuesto varios regmenes,
incluyendo flucona/ol " y anfotericina B liposomal'*. La curacin es difcil de conseguir independientemente del rgimen utilizado.
12
14
45
TERAPIA AMBULATORIA
Hace 10 aos, el iratamiento del paciente neutropnico febril fuera
del hospital habra sido impensable. Ms recientemente, la presin
2 0 6
SECCIN IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
econmica, junto con la amplia disponibilidad de servicios de antibiotcrapia domiciliaria y antibiticos orales ms potentes han hecho
que el tratamiento ambulatorio sea una opcin para algunos de estos
pacientes -". Los resultados parecen ser comparables a los observados en pacientes hospitalizados, siempre que se seleccionen adecuadamente los pacientes y que se pueda asegurar una monitorizacin
adecuada. Los candidatos para la terapia intravenosa domiciliaria incluyen aquellos pacientes que se espera que tengan una breve duracin de la neutropenia. Los individuos que permanecen febriles, que
requieren mltiples antibiticos, o que son informales, no son candidatos para un tratamiento intravenoso domiciliario. Las enfermeras
deben tener experiencia en la evaluacin de los pacientes en quimioterapia, y deben tener familiaridad con el cuidado y mantenimiento
de los catteres. Una educacin completa y rigurosa de los familiares
es un ingrediente crucial para tener xito.
52
21
71
72
55
Los antibiticos profilcticos son beneficiosos en algunos pacientes con leucemia aguda que reciben quimioterapia de induccin.
An est por determinar el mejor rgimen, y puede variar de unas instituciones a otras. Probablemente sea igualmente importante para prevenir la infeccin la atencin cuidadosa a las tcnicas estriles y la higiene personal . Se recomienda la terapia con isoniacida para lodos
pacientes tubcrculn-positivos que precisen quimioterapia, a no ser
que hayan sido tratados previamente.
La capacidad del G M - C S F y G - C S G para elevar el recuento de
granulocitos en pacientes neutropnicos puede servir como otro
medio de prevencin de la infeccin bacteriana en este grupo de
pacientes (vase el Cap. 15). Mientras que algunas series muestran
una pequea reduccin del ndice de infecciones en los pacientes
que reciben estos agentes , otros n o . Aunque es probable que
un grupo de pacientes se beneficien este tratamiento, faltan datos
definitivos.
Se ha revisado la inmunoterapia de varios tipos . Se ha propuesto la inmunoglobulina intravenosa para la prevencin de la infeccin
bacteriana en algunos pacientes con hypogammaglobulinemia crnica grave, como puede ocurrir en la leucemia linfoide crnica y micloma mltiple, pero no se ha demostrado su valor. No se ha establecido el valor de las dietas especiales y del aislamiento reverso. Las
61
62
6165
66
Los estudios sobre la prevencin de las infecciones fngicas en pacientes neutropnicos son difciles de evaluar. Los resultados de los diversos estudios han sido contradictorios, en parte porque se han aplicado diferentes definiciones y se han administrado diferentes dosis de
agentes antifngicos. y en parle por el pequeo nmero de pacientes.
Se han estudiado la nistatina . anfotericina B . clotrimazol y ketoconazol . Todos ellos han sido eficaces para reducir la colonizacin
y la mucositis. pero ninguno ha sido eficaz de una manera consistente
en la prevencin de las infecciones fngicas sistmicas y en la mejora
de la supervivencia.
Algunos estudios han documentado una reduccin estadsticamente significativa de las infecciones fngicas superficiales e invasivas cuando se utiliza fluconazol de manera profilctica * ''. Sin embargo, tambin se han observado muchos fracasos, incluyendo un
brote de fungemia . No todos los estudios han demostrado un beneficio del uso profilctico de fluconazol"'* . Se ha visto sbreinfeccin
por Aspergillus. Torulopsis glabrata y Candida krttsei cuando se utiliza fluconazol de manera profilctica '. El itraconazol puede ser eficaz para prevenir la infeccin por Aspergillus* .
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77
80
As, mientras que la profilaxis antifngica parece disminuir la incidencia de la mucositis. la observacin meticulosa y el tratamiento
precoz de la mucositis sera tambin un enfoque razonable de este
problema. La capacidad de los agentes antifngicos para evitar la infeccin sistmica no es consistente. Puede que el uso profilctico de
estos agentes seleccione las cepas ms resistentes de hongos, y puede
no reducir la mortalidad. Por tanto, en espera de los resultados de estudios adicionales, es preferible una terapia antifngica emprica ms
precoz, y agresiva que la profilaxis. Las excepciones a este enfoque
pueden incluir los pacientes a los que se les realiza trasplante de mdula sea y los pacientes en instalaciones de las que hay una alta incidencia de infeccin invasiva por C. albicans.
C A P T U L O 17
23.
24.
L o s p a c i e n t e s q u e r e c i b e n t r a s p l a n t e tic m d u l a t i e n e n r i e s g o d e tener
las m i s m a s i n f e c c i o n e s q u e los p a c i e n t e s q u e son n e u t r o p n i c o s c o mo consecuencia de la quimioterapia. La enfermedad de injerto con-
25.
tra h u s p e d y los a g e n t e s i n m u n o s u p r e s o r e s u t i l i z a d o s p a r a t r a t a r l a
tienen c o m o resultado una incidencia particularmente alta de i n f e c c i n e n este g r u p o p a c i e n t e s . L a s i n f e c c i o n e s v r i c a s , e s p e c i a l m e n t e
8 6
y se c o m e n t a en el C a p t u l o 18.
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HISTORIA
El trasplante de mdula para rescatar a los pacientes de la radiacin
letal 0 quimioterapia o para reemplazar la mdula anormal ha pasado
en las ltimas tres dcadas de ser un acto de desesperacin administrado solamente a pacientes con enfermedad terminal a ser una forma
de tratamiento aceptable y. en algunos casos, "de primera lnea", utilizada en las primeras fases del curso de multitud de enfermedades
malignas y no malignas. Los avances en la biologa del trasplante y el
tratamiento de soporte han hecho posible esa evolucin y han ayudado a introducirnos en la moderna era de trasplante de mdula.
El primer trasplante de medula humano documentado se intent
en 1939. cuando a una mujer con aplasia inducida por oro se le dio
mdula intravenosa de un hermano con antgenos del grupo sanguneo
idnticos. El trasplante no tuvo xito, y la paciente falleci cinco das
despus . A primeros de la dcada de 1950. los experimentos de laboratorio demostraron que la proteccin esplnica o la administracin intravenosa de clulas medulares protega a los animales de la radiacin
letal Posteriormente se trat a los pacientes con ncoplasias hematolgicas en estadio terminal con dosis micloahlativas de radiacin y
quimioterapia seguidas de infusin de mdula. Estos intentos iniciales
de trasplante de medula humana generalmente no tuvieron xito pero
demostraron al menos una implantacin transitoria del injerto en algunos pacientes y suministraron un marco conceptual para futuros estudios . La implantacin sostenida del injerto se document por primera vez en 1965 en un paciente con leucemia linfoblstica aguda que
recibi irradiacin y quimioterapia seguida de infusin intravenosa de
mdula de seis donantes emparentados distintos . Se demostr la implantacin del injerto de uno de los donantes por el fenotipo de los eritrocitos, aceptacin de un injerto cutneo de ese donante, y desarrollo
de enfermedad de injerto frente a husped. El paciente muri de leucemia recurrente a los 20 meses de la infusin de mdula.
1
Los estudios en perros han demostrado la importancia de la compatibilidad inmunolgica para tener un resultado con xito''. El descubrimiento del sistema de antgenos leucocitarios humanos (HLA) y
el desarrollo de los mtodos de tipado o tipaje de histocompatibilidad
en la dcada 1960 llevaron a una nueva fase en el trasplante de mdula sea. Los primeros trasplantes con xito se hicieron en nios con
inmunodeficiencia combinada severa y se llevaron a cabo en 1968 .
as como un trasplante con xito en un paciente con sndrome de
Wiscoit-Aldrich''. Este ltimo caso tambin demostr la necesidad de
terapia inmunosupresora previa a la infusin de mdula a fin de asegurar la implantacin del injerto en pacientes inmunocompetentes.
Entre 1969 y 1975 se hicieron trasplantes de mdula de donantes gemelos idnticos y de hermanos histocompatibles"' a nmeros cada vez mayores de pacientes con leucemia en los que haba fracasado
la terapia convencional y en pacientes con anemia aplsica avanzada.
Por primera vez hubo una supervivencia a largo plazo y libre de enfermedad en un porcentaje significativo de pacientes".
7s
Los acrnirnos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: ALL, leucemia linfoblstica aguda: LMA. leucemia mieloide aguda: ATO. globulina antitimocito: ATI f l , antilrombina-lll; B H A M . curmusiina I B C N U ) . eiopsido. citosina arabinsido y
melfain: C l . intervalo de confianza: C L L . leucemia linfoide crnica: C M I . . leucemia
mieloide crnica: CMV. citomegalovirus: GSF. factores estimulantes de colonias:
CTL. linlbcitos T eitotxicos: KPO. erilropoyetina: FACS, seleccin celular activada
por fluorescencia: G-CSF. factor estimulante de colonias de granulocitos: GM-CSF.
factor estimulante de colonias de granulocilos-macrfagos: 4HC. 4-hidroperoxicicIofosfamida: HI.A. unlgcno leueociiario humano: 1L. interleucina: MACOP-B. melotrexato. adriamicina. cclofosfamida. vincristina. prednisona. bleomicina; MDS. sndrome mielodisplsico; M H C . complejo principal de histocompatihilidad: M o A b .
anticuerpo monoelonal: NK. asesino natural: PCR. reaccin en cadena de la polimcrasa: PtIVA. psoralenos ms radiacin ultravioleta; RC. remisin completa; SCF. factor de clulas madre: SCID. trastorno por inmunodeficiencia combinada severa;
T M O . trasplante de mdula sea: TNF. factor de necrosis tumoral: tPA. activador l i sular del plasmingeno: TPN, nutricin parenteral total: TPO, irombopoyetina: Vv'BC.
recuento leueociiario.
10
210
S E C C I N IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
logo se lleva a cabo con ms frecuencia que el alognico. Ms recientemente, la introduccin de clulas progenitoras de sangre perifrica ha
reducido la morbilidad y mortalidad asociada con el trasplante.
21
15
21
Usando un enfoque similar de tincin mediante anticuerpos monoclonales y clasificacin celular activada por fluorescencia, ha sido
posible aislar y caracterizar una poblacin de clulas madre hematopoyticas putativas capaces de crecimiento multilinaje en ensayos in
vilro y subrogados in vivo. Las clulas madre hematopoyticas humanas expresan el antgeno CD34 y tambin son linaje negativas. Se
ha encontrado que expresan cantidades bajas de Thy- 1 '. carecen de
la expresin D R y excretan el colorante vital rodamina I23 . Ms
recientemente se ha descrito una poblacin de clulas madre hematopoyticas que no expresan CD34 y que son funcionalmente capaces
de excretar el colorante vital que se une al ADN Hoechst 33342"''. Sin
embargo, en el trasplante clnico, las clulas CD34+ infundidas se correlacionan ntimamente con la capacidad funcional del injerto hematopoytico. A pesar de que en el trasplante de mdula sea el marcador ms til para definir a las clulas capaces de la reconstruccin
hematopoytica multilinaje ha sido CD.34. se reconoce que slo una
parte de las clulas CD34+ son autnticas clulas madre hematopoyticas. La separacin de subgrupos de clulas CD34+ ha tenido xito a escala clnica, y ensayos preliminares utilizando clulas madre
hematopoyticas altamente purificadas demuestran que esta poblacin de clulas, a pesar de su frecuencia relativamente escasa, pueden
reconstituir la hematopoyesis multilinaje de una manera oportuna-"*.
22 2
24
25
20
MDULA SEA
MODELOS DE CLULAS MADRE HEMATOPOYTICAS
El papel de las clulas madre hematopoyticas es fundamental en la base biolgica del trasplante. Se han desarrollado diversos ensayos precoces in vi tro c in vivo para identificar la actividad biolgica de las clulas madre hematopoyticas. A travs de estos sistemas se ha hecho
evidente que las poblaciones inmaduras de clulas capaces de dar lugar
a todas las clulas hematolinfoides esln presentes en la mdula.
Diversas clulas accesorias y presentadoras de antgeno presentes en el
hgado, tracto gastrointestinal, pulmn y cerebro tambin derivan de las
clulas madre hematopoyticas. Las clulas madre hematopoyticas se
definen biolgicamente como aquellas clulas que son capaces de rescatar a animales Ictalmente irradiados, una definicin que es coneep
ui.ilineme^Larajgo^^c^^i^c^Le^
La mdula sea ha sido la fuente tradicional de clulas madre hematopoyticas para el trasplante tanto alognico como antologo. La tcnica de la extraccin medular se ha convertido en relativamente rutinaria. '' Se aspira la mdula de las crestas ilacas posteriores bajo
anestesia general o regional. No se ha definido con certeza la dosis de
clulas precisada para una implantacin estable del injerto a largo
plazo: sin embargo, las extracciones tpicas contienen ms de 2 x 10*
clulas por kilo de peso corporal del receptor. Esto requiere habitualmente entre 700 y 1.500 mi de mdula para un receptor adulto. Las
normativas actuales indican que generalmente se considera segura la
extraccin de hasta 15 ml/kg.
2
Las complicaciones de la extraccin de mdula son raras y generalmente son complicaciones de la anestesia. En un estudio de i 2<>
7
CAPTULO 18
2 1 1
c o m p l i c a c i o n e s g r a v e s " . E s t o es s i m i l a r a la lasa d e s c r i t a en i n d i v i -
L a s i g n i f i c a c i n c l n i c a d e las c l u l a s t u m o r a l e s e n l a e x t r a c c i n
National Marrow
d e c l u l a s p r o g e n i t o r a s d e sangre p e r i f r i c a m o v i l i z a d a s h a g e n e r a d o
t a m i n a c i n p o r c l u l a s t u m o r a l e s d e las c l u l a s p r o g e n i t o r a s d e s a n -
b o u n a i n c i d e n c i a g r a v e ( a p n e a ) . y tres p a c i e n t e s ( 0 . 6 % ) p r e c i s a r o n
t r a c c i n d e m d u l a n o c a r e c i d e u n a m o r b i l i d a d s i g n i f i c a t i v a , puesto
munofluorescencia
c a r g a l u m o r a l d e l a m d u l a y l a sangre p e r i f r i c a s e m i d i c o m o m e -
p a c i e n t e s , y e l 1 0 % d e los d o n a n t e s t o d a v a n o s e h a b a r e c u p e r a d o
4 4 4 5
c o n u n i n j e r t o n o m a n i p u l a d o d e c l u l a s p r o g e n i t o r a s d e sangre p e r i -
3 2
f r i c a es del o r d e n de 10 a 15 veces m a y o r q u e c u a n d o se u t i l i z a m dula, el nmero total de clulas tumorales i n f u n d i d o podra lgicam e n t e ser m a y o r c o n las c l u l a s p r o g e n i t o r a s d e s a n g r e p e r i f r i c a .
SANGRE PERIFRICA
P o r t a n t o , s e h a n d e s a r r o l l a d o m t o d o s d i s e a d o s para d e p u r a r e l p r o L a s c l u l a s m a d r e h e m a t o p o y t i c a s c i r c u l a n e n l a sangre p e r i f r i c a e n
cantidades e x t r e m a d a m e n t e bajas. D e s p u s de la a d m i n i s t r a c i n de
factores e s t i m u l a n t e s d e c o l o n i a s ( C S F ) y / o q u i m i o t e r a p i a s e o b s e r v a
S e han u t i l i z a d o a m p l i a m e n t e c l u l a s p r o g e n i t o r a s d e sangre p e -
u n a u m e n t o t i e m p o - d e p e n d i e n t e d e las c l u l a s m a d r e h e m a t o p o y t i -
r i f r i c a e n e l t r a s p l a n t e a u t l o g o : sin e m b a r g o , t a m b i n s e h a e x p l o -
cas y c l u l a s p r o g e n i t o r a s . d e n o m i n a d o m o v i l i z a c i n . L o s p r o d u c i o s
r a d o este e n f o q u e e n e l t r a s p l a n t e a l o g n i c o e n u n e s f u e r z o para m e -
o b t e n i d o s despus d e l a e s t i m u l a c i n s e h a n d e n o m i n a d o c l u l a s p r o -
j o r a r l a r e c u p e r a c i n h e m a t o p o y t i c a . L a p r e o c u p a c i n c o n e l uso d e
g e n i t o r a s d e sangre p e r i f r i c a . S e h a e n c o n t r a d o q u e d i v e r s o s C S F son
c l u l a s p r o g e n i t o r a s d e sangre p e r i f r i c a m o v i l i z a d a s e n u n t r a s p l a n -
agentes m o v i l i z a d o r e s e f i c a c e s , i n c l u y e n d o G - C S F . G M - C S F . I L - 3 y
E l rgimen d e m o v i l i z a c i n ms habitual
incluye la administracin de G - C S F a
10 p g / k g / d a . seguido por
d e e n f e r m e d a d c r n i c a d e i n j e r t o f r e n t e a h u s p e d p u e d e ser m a y o r .
L a r a z n p a r a este f e n m e n o p a r e c e p o c o c l a r a . S i n e m b a r g o , p u e d e
c a c o n G - C S F e n l a m o v i l i z a c i n d e las c l u l a s C D 3 4 + . " S e h a
estar r e l a c i o n a d a c o n l a m a y o r p r o d u c c i n d e c i t o c i n a s d e l t i p o T H - .
4 ,
4 s
4 9
v i l i z a c i n d e las c l u l a s p r o g e n i t o r a s d e sangre p e r i f r i c a , as c o m o
j e r t o f r e n t e a husped'"'. S e e s t n e v a l u a n d o a c t u a l m e n t e los b e n e f i -
l a d e las c l u l a s d e n d r t i c a s . d e m a n e r a t i e m p o - d e p e n d i e n t e e n s i n e r -
g i a c o n G - C S F . " L a a d m i n i s t r a c i n d e c l u l a s p r o g e n i t o r a s d e sangre
autlogo.
f u e n t e rica e n c l u l a s m a d r e h e m a t o p o y t i c a s . L a r e l a t i v a i n m a d u r e z ,
d e las c l u l a s s a n g u n e a s d e l c o r d n p u e d e f a v o r e c e r l a i m p l a n t a c i n
l u t o d e c l u l a s C D 3 4 + / k g d e p e s o d e l r e c e p t o r h a d e m o s t r a d o ser u n
d e l i n j e r t o a travs d e las b a r r e r a s i n m u n o l g i c a s c o n m s f a c i l i d a d
m t o d o f i a b l e y p r c t i c o para d e t e r m i n a r l a a d e c u a c i n d e l p r o d u c t o
q u e c u a n d o s e u t i l i z a n otras f u e n t e s d e c l u l a s m a d r e .
d e c l u l a s m a d r e . L a m a y o r a d e los l a b o r a t o r i o s m i d e e l c o n t e n i d o e n
b l e c i d o registros q u e p e r m i t e n l a e x t r a c c i n , c r i o p r e s e r v a c i n . t i p a d o
c l u l a s C D 3 4 + m e d i a n t e F A C S . S e h a h e c h o u n g r a n e s f u e r z o para e s -
y c o n t r o l de c a l i d a d de los p r o d u c t o s de sangre d e l c o r d n . Se p u e d e
j e t a a c o n t r o v e r s i a . S i n e m b a r g o , l a m a y o r a d e los c e n t r o s q u e e f e c -
para p a c i e n t e s d e g r u p o s m i n o r i t a r i o s q u e estn r e l a t i v a m e n t e i n f r a -
c o n t i e n e n m s d e 2 X 10'' c l u l a s C D 3 4 + / k g p r o d u c e n una r e c u p e r a -
c i n h e m a t o p o y t i c a r p i d a . D o s i s ms altas d e c l u l a s m a d r e p u e d e n
5 1
S e han e s t a -
41
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d e m o r a u n a vez q u e s e h a i d e n t i f i c a d o u n d o n a n t e p o t e n c i a l .
u t i l i z a n d o G - C S F slo o q u i m i o t e r a p i a ms G - C S F . A d e m s , h a s i d o
d i f c i l i d e n t i f i c a r p r o s p e c t i v a m e n t e los p a c i e n t e s q u e son m a l o s m o v i lizadores. Para conseguir una m e j o r m o v i l i z a c i n de clulas C D 3 4 + se
h a n u t i l i z a d o dosis m a y o r e s d e G - C S F . e n t r e 2 0 y 4 0 p g / k g . para m e j o r a r l a r e c u p e r a c i n d e las c l u l a s C D 3 4 + y r e d u c i r e l n m e r o d e das
d e afresis precisados p a r a c o n s e g u i r e l o b j e t i v o d e l a e x t r a c c i n .
L o s a n t g e n o s d e l sistema H L A son u n a serie d e m o l c u l a s d e l a superf i c i e c e l u l a r crticas para l a f u n c i n i n m u n e . Estn c o d i f i c a d o s por g e nes d e l c r o m o s o m a s 6. Se h a n reconocido g r u p o s de genes q u e se h a n
d e n o m i n a d o de clase I. II y I I I . Se ha m o s t r a d o q u e los genes de clase I
4 2
C o m p a r a d a s c o n e l G - C S F s o l o , las c o m b i n a c i o n e s d e c i t o c i n a s q u e
u t i l i z a n G - C S F y S C F han p e r m i t i d o o b t e n e r m s c l u l a s C D 3 4 + e n
e s t u d i o s a l e a t o r i z a d o s d e p a c i e n t e s c o n c n c e r d e m a m a a las q u e s e
h i z o trasplante a u t l o g o ' . S i n e m b a r g o . S C F t a m b i n a c t i v a los m a s tocitos. que pueden producir efectos colaterales graves no deseados.
2 1 2
SECCIN IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
nes diferentes de clase II. de los cuales los ms importantes son los genes
de la regin HLA-D. que incluyen DR. DQ. DO. DN y DP. siendo DR
el ms importante para el trasplante de mdula. Se lleva a cabo de manera rutinaria el tipado para las molculas HLA de clase I y II mediante ensayos scrolgicos. Ms recientemente, el uso de genotipado basado en ADN ha tenido un impacto significativo para establecer la
identidad entre donantes y receptores, especialmente cuando se utilizan
donantes no emparentados. La mayor parte de los centros utilizan lipado serolgico para los hermanos compatibles: si los genes identificados
son serolgicamente idnticos, entonces son con mucha probabilidad
genotpicamentc idnticos, puesto que el donante y el receptor estn
emparentados. Sin embargo, cuando se trata de donantes no emparentados no hay seguridad, y se han identificado mltiples alelos diferentes
para un antgeno HLA dado. F.l anlisis de los linfocitos T citotxicos
tambin ha identificado antgenos menores de histocompatibilidad que
tienen una importante funcin adicional despus del trasplante.
5;
La importancia de la compatibilidad del HLA ha sido bien documentada despus del trasplante alognico de mdula. Cuanto mayor
sea la incompatibilidad H L A . mayor es el riesgo de enfermedad de injerto frente a husped y de fracaso del injerto. Por ejemplo, en un estudio, la tasa de fracaso del injerto utilizando mdula de donantes en los
que solamente haba concordancia en un haplotipo era del \239i. Por
el contrario, la lasa de fracaso del injerto es de slo aproximadamente
el 2% en receptores de clulas madre de donantes HLA-compatibles".
Entre los hermanos, el grado de incompatibilidad se correlaciona con la
severidad de la enfermedad de injerto frente a husped. La incompatibilidad en ms de un antgeno produce una incidencia inaceptable de
enfermedad de injerto frente a husped utilizando tcnicas convencionales de trasplante de mdula no manipulada. La incompatibilidad de
un solo antgeno produjo una mayor incidencia y severidad de enfermedad de injerto frente a husped: sin embargo, no tuvo impacto sobre
la supervivencia global '. Las incompatibilidades del H L A - B parecen
ser las mejor toleradas, seguidas de las de HLA-A. siendo las incompatibilidades de HLA-DR las peor toleradas. Sin embargo, puesto que slo
aproximadamente el 30% de los receptores potenciales de trasplante de
mdula tienen un donante HLA-compatiblc o con un solo antgeno incompatible, hacen falta otras fuentes de clulas medulares. Un enfoque
ha sido utilizar grandes nmeros de donantes voluntarios, ya sea a travs del o de registros emparentados. Hasta la fecha, ms de tres millones de individuos altruistas han entrado en el National Marta* Donar
Program y son voluntarios para ser donantes de mdula.
5
Estos registros han suministrado grandes listas de donantes potenciales que pueden ser buscados para identificar los donantes adecuados
en todo el mundo. Los registros de donantes son particularmente tiles
para receptores caucsicos: los donantes de minoras aparecen menos
representados, aunque esta discrepancia est mejorando con el tiempo.
Los resultados iniciales de los procedimientos de trasplante llevados a
cabo con donantes no emparentados demostraron que esta forma de
trasplante era factible y tena xito, aunque los resultados iniciales eran
inferiores a los que se conseguan con donantes emparentados compatibles . Se asociaron mltiples razones con estos peores resultados, incluyendo la adecuacin del paciente, aumento del riesgo de infecciones
oportunistas, aumento del riesgo de fracaso del injerto y de enfermedad
de injerto frente a husped. Con el desarrollo del tipado molecular, especialmente en la regin de clase I I . han mejorado sustancialmcnte los
resultados. La identidad a nivel molecular entre donante y receptor en
los alelos HLA/DR1 y D Q B I ha reducido el riesgo de enfermedad
aguda letal de injerto frente a husped y ha mejorado la superv ivencia
despus del trasplante de mdula de donante no emparentado , El
uso del lipaje molecular para la regin de clase II se ha convertido en
una prctica rutinaria para identificar los donantes adecuados para el
trasplante de donantes no emparentados.
54
55 5 6
C A P T U L O 18
213
La eleccin entre estas diversas fuentes de clulas madre hematopoyticas depende fundamentalmente de la enfermedad subyacente y
el estado de remisin, as como del enfoque elegido por el centro que
efecta el trasplante.
supervivencia total o supervivencia libre de enfermedad. En los pacientes que tenan enfermedad de bajo riesgo, la supervivencia estimada libre de enfermedad era del 55% (11%) para los pacientes que
recibieron irradiacin corporal total fraccionada y elopsido. Por el
contrario, el 34% (+10%) de los pacientes que recibieron busullan y
ciclofosfamida tuvieron supervivencia libre de enfermedad . Oros
regmenes que utilizan elopsido en combinacin con busullan tambin han tenido resultados excelentes en trasplante de mdula autloga en pacientes con leucemia aguda no linfoctica .
En el trasplante autlogo se han utilizado otros diversos regmenes que contienen carmustina en el rango de 300 a 500 mg/m adems
de ciclofosfamida y elopsido *. Adems, el rgimen B E A M . que
contiene carmustina ( B C N U ) . elopsido. citosina arabinsido y melfaln. se ha utilizado ampliamente en pacientes con linfomas despus
del trasplante autlogo . Se han explorado oros regmenes, incluyendo el uso de cisplatino y carboplatino. en pacientes con cncer de
mama y de ovario * .
71
REGMENES PREPARATORIOS
7476
El objetivo del rgimen preparatorio es doble, erradicar la enfermedad subyacente y suministrar una inmunosupresin suficiente como
para permitir la administracin del injerto sin posterior recha/o. El
injerto trasplantado da lugar a una reaccin inmunolgica. el efecto
de injerto frente a tumor. No se conoce con certeza la contribucin relativa de estos diversos mecanismos a un trasplante con xito. Sin embargo, cada vez se ha hecho ms aparente que el efecto injerto frente
a tumor tiene una contribucin importante. En el trasplante autlogo.
el nico propsito del rgimen preparatorio es dar un aumento sustancial de la dosis en un intento de superar la farmacorresistencia. con
un ulterior rescate usando clulas hematopoyticas.
65
7:
777
77
78
214
S E C C I N IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
pueden combinar con regmenes preparatorios estndar y que se pueden administrar con xito dosis mayores de radiacin. Actualmente se
est evaluando la demostracin de una mayor supervivencia libre de
enfermedad utilizando anticuerpos rudiomarcados.
Se ha utilizado otro enfoque en 15 pacientes con leucemia linfoctica crnica (CLL) a los que se trat con lludarabina a dosis de entre 90
y 150 mg/m y ciclofosfamida a dosis entre 900 y 2.000 mg/nr. seguido de una infusin de clulas hematopoyticas alognicas de un hermano donante HLA-compatible. Los pacientes que desarrollaron un
quimerismo mixto recibieron una infusin adicional de leucocitos del
donante si no haba enfermedad de injerto frente a husped. En este estudio inicial. 11 pacientes tuvieron un implantacin rpida de las clulas del donante, y los otros cuatro pacientes recuperaron la hematopoyesis autloga. Ocho de los once pacientes consiguieron RC. lo que
indica la factibilidad y eficacia clnica potencial de este enfoque**. Sin
embargo, en algunos pacientes los remisiones no fueron duraderas, y
el procedimiento se asoci con una alta morbilidad y mortalidad.
:
Un enfoque alternativo basado en una experimentacin cuidadosa en un modelo canino ha utilizado radioterapia a dosis bajas de 200
cGy seguida de inmunosupresin con micofenolato mofetilo y ciclosporina en un intento de evitar que las clulas T del receptor rechacen el injerto. Se han iniciado estudios en pacientes con diversos
tumores, habindose obtenido sorprendentes implantaciones hematopoyticas y habindose conseguido el quimerismo en todos los linajes*' . Estos nuevos conceptos requieren validacin y mayor nmero
de pacientes con demostracin de control a largo plazo de la enfermedad. Sin embargo, el hallazgo de que se puede conseguir un quimerismo estable parcial o completo con una mnima inmunosupresin y dosis bajas de quimioterapia o radioterapia es un hallazgo
sorprendente. Probablemente ser til en el futuro tratamiento de
mltiples neoplasias malignas que son relativamente indolentes, as
como en el tratamiento de pacientes con enfermedades genticas o
autoinmunes.
1
INCOMPATIBILIDAD ABO
La identidad HLA no asegura la compatibilidad A B O de los hemates. Las incompatibilidades mayores A B O pueden producir severas reacciones hemolticas tras la infusin del injerto como resultado de tener eritrocitos incompatibles. Segn esto, se deben retirar los
hemates.'" Se puede conseguir la deplecin de hemates por diversos
mtodos, incluyendo la sedimentacin en hidroxietil almidn y tcnicas de separacin celular" . Las incompatibilidades A B O menores
pueden producir ocasionalmente complicaciones hemolticas por isoaglutininas derivadas del donante"-": sin embargo, generalmente estos
tipos de disparidades A B O no precisan tratamiento.
La infusin de clulas progenitoras de mdula y sangre perifrica
se asocia generalmente con efectos txicos mnimos o menores, como tos. enrojecimiento y febrcula. Las complicaciones graves son
infrecuentes pero pueden ocurrir y pueden incluso ser ocasionalmente amenazantes para la vida . La seleccin de las clulas CD34+ se
ha asociado con menores toxicidades por la infusin". Sin embargo,
no est claro que esta razn sola justifique por s misma la utilizacin
de esta metodologa.
1
91
C A P T U L O 18
215
x i c i c l o f o s f a m i d a r e v e l q u e los p a c i e n t e s q u e h a b a n t e n i d o m e n o s d e
u n 1 % d e C F U - G M d e s p u s del p r o c e d i m i e n t o d e d e p u r a c i n t e n a n
d u c i d o s i g n i f i c a t i v a m e n t e la d u r a c i n de la a n t i b i o t e r a p i a . el g r a d o de
u n a m e n o r tasa d e r e c i d i v a y u n a m e j o r s u p e r v i v e n c i a l i b r e d e l e u c e -
m i a d e l 3 6 % frente a \29< ( p = 0 . 0 0 6 ) e n p a c i e n t e s c o n m s d e 1 % d e
SOPORTE
HEMATOPOYTICO
G-CSF y GM-CSF
l a P C R y u n a d r a m t i c a r e d u c c i n e n l a tasa d e r e c i d i v a p o s t e r i o r ' .
s e r v u n a r e d u c c i n e l n m e r o d e das precisos p a r a l a i m p l a n t a c i n
d e los n e u t r f i l o s e n t o d o s los e s t u d i o s , c o n u n a r e d u c c i n a s o c i a d a
de los das de a n t i b i o t e r a p i a y de la d u r a c i n de la h o s p i t a l i z a c i n en
a l g u n o s e s t u d i o s . E n s a y o s c l n i c o s a l e a t o r i z a d o s p o s t e r i o r e s e n fase
I I I c o n f i r m a r o n estos b e n e f i c i o s d e r i v a d o s t a n t o d e G - C S F c o m o d e
n e u r o b l a s t o m a , l e u c e m i a a g u d a o l e u c e m i a m i e l o i d e c r n i c a , las c l u l a s
GM-CSF"'
mtnisiraon
7 1
los p a c i e n t e s d e s p u s d e u n T M O a u t l o g o para m e j o r a r l a r e c u p e r a -
tudios se p u d o d e m o s t r a r q u e la c o n t a m i n a c i n por c l u l a s t u m o r a l e s se
e n s a y o s se l i m i t a r o n a la i m p l a n t a c i n de los n e u t r f i l o s y a las c o m -
t o d a v a n o h a h a b i d o ensayos c l n i c o s a l e a t o r i z a d o s p r o s p e c t i v o s q u e
p l a n t a c i n de h e m a t e s ni de p l a q u e t a s y no se d e m o s t r q u e se i n c r e -
v a l o r e n e l papel d e l a d e p u r a c i n e n e l trasplante a u t l o g o d e m d u l a .
m e n t a r a l a s u p e r v i v e n c i a d e los p a c i e n t e s .
Movilizacin
e n los p r o d u c t o s . L o s e n f o q u e s basados e n c o l u m n a s s e l e c c i o n a n p o -
s i t i v a m e n t e las c l u l a s p r o g e n i t o r a s C D 3 4 + y d e p l e c i o n a n p a s i v a m e n -
t e las c l u l a s t u m o r a l e s . U n a m e t o d o l o g a a l t e r n a t i v a u t i l i z a u n p a s o
c r e m e n t o l i m i t a d o en el t i e m p o de la m o v i l i z a c i n de clulas madre
l u a c i n actual e n e l trasplante a l o g n i c o . T r a s l a r e i n f u s i n d e c l u l a s
s e h a i n t e n t a d o l a u l t e r i o r p u r i f i c a c i n d e las c l u l a s m a d r e h u m a n a s
m e d i a n t e l a s e l e c c i n d e las c l u l a s C D 3 4 + q u e c o e x p r e s a n T h y - 1 .
E s t o h a p r o d u c i d o u n a d e p l e c i n s i g n i f i c a t i v a d e las c l u l a s m i c l o m a -
tosas y d e otras c l u l a s m a l i g n a s
1 0 6
. E s t o s m t o d o s son e f i c a c e s p a r a
t u a c i o n e s c l n i c a s d i f e r e n t e s ; sin e m b a r g o , h a c e n f a l t a m s e s l u d i o s
p a r a d e m o s t r a r q u e u n a r e d u c c i n e n l a carga t u m o r a l s e t r a d u c e e n u n
n a d e s e g u i m i e n t o d e 3 1 1 d a s ) f u e r o n s i m i l a r e s e n a m b o s grupos.
T a m b i n se ha acelerado la implantacin hematopoytica en el
t r a s p l a n t e a l o g n i c o c o n e l u s o d e l a m o v i l i z a c i n por G - C S F
1 7 1
*" .
S i n e m b a r g o , s i g u e sin d e t e r m i n a r s e e l b e n e f i c i o g l o b a l a l a r g o p l a z o
ces e n e l s o p o r t e h e m a t o p o y t i c o . a n t i b i t i c o s , a g e n t e s a n t i l u n g i c o s
e s p e c i a l m e n t e c r n i c a " . S e estn d e s a r r o l l a n d o e n l a a c t u a l i d a d e n -
y f r m a c o s a n l i v i r a l e s . as c o m o m e j o r e s m e d i c a m e n t o s p a r a c o n t r o -
sayos c l n i c o s a l e a t o r i z a d o s e n N o r t e a m r i c a y E u r o p a .
rrea y d o l o r , han t e n i d o t o d o s e l l o s u n i m p o r t a n t e i m p a c t o b e n e f i c i o -
d e sangre p e r i f r i c a est t a m b i n p e o r d e f i n i d o . L a a d i c i n d e G - C S G
P r o b a b l e m e n t e e l avance i n d i v i d u a l ms importante e n l a r e d u c c i n
c e n t r o s u t i l i z a n G - C S F despus d e l a i n f u s i n d e u n i n j e r t o d e c l u l a s
v a r a e n t r e 5 y 10 p g / k g / d a , y se m a n t i e n e h a b i t u a l m e n t e h a s t a q u e
m o l a fuente c l u l a s m a d r e . L a r e c u p e r a c i n h e m a t o l g i c a ms r p i d a
2 1 6
SECCIN IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
Eritropoyetina
Se ha usado la eritropoyetina en un esfuerzo para acelerar la recuperacin de los hemates despus del trasplante. La base terica para esto se ha desarrollado en parte a partir de la observacin de que los niveles de EPO eran menores de los predichos para el grado de anemia
que haba despus del trasplante"".
En el trasplante aullogo. estudios aleatorizados pequeos no han
mostrado reducciones en las necesidades de transfusiones" . En un
estudio se observ un aumento modesto en la recuperacin de los rcticulocitos cuando los pacientes se trataban con G-CSF y E P O . Despus del trasplante alognico se han observado resultados variables. Los
ensayos pequeos iniciales sugeran que la administracin de EPO produca una recuperacin ms rpida de los hemates y reduca las necesidades de transfusiones
Tambin se han llevado a cabo ensayos
aleatorizados con mayor nmero de pacientes. Uno de estos ensayos
aleatoriz a 215 pacientes a los que se hizo TMO a recibir placebo o tratamiento con EPO (150 U/kg por da en infusin continua) desde el momento de la infusin de la mdula hasta que se obtenan niveles estables
de hemoglobina durante siete das. La mediana del tiempo de independencia de transfusiones se redujo de 27 a 19 das, pero las necesidades
totales de transfusiones de los dos grupos fueron similares. Otro ensayo
australiano evala 91 pacientes a los que se hizo trasplante alognico de
clulas hematopoyticas seguido de alcatorizacin a placebo o a EPO
(300 U/kg. tres veces a la semana). El tratamiento con eritropoyetina se
asoci con aumento del recuento de reticulocitos. concentracin de hemoglobina y hematopoyesis medular el da 14: sin embargo, las necesidades de transfusiones de hemates no fueron diferentes en los grupos .
9120
120
121
121
125
INFECCIN
Los pacientes a los que se trasplanta, especialmente un trasplante alognico. estn en situacin de riesgo para infecciones bacterianas, lungicas y virales (vase el Cap. 17)"'. Las infecciones bacterianas son
frecuentes durante el perodo de neutropenia severa y son debidas con
mayor frecuencia a microorganismos gram-positivos. aunque tambin
aparecen infecciones por gram-negativos. La administracin temprana
de antibiticos de amplio espectro en pacientes febriles y neutropnicos es crticamente importante. Los catteres residentes y la lesin tisular producida por el rgimen preparatorio o la enfermedad de injerto frente a husped, especialmente en la boca, piel e intestino, son
mecanismos frecuentes por los cuales los microorganismos entran en
la circulacin. Las infecciones causadas por Streptococcus milis pueden ser particularmente virulentas despus del trasplante" .
1
Se ha explorado la profilaxis con fluconazol en un ensayo aleatorizado de 356 pacientes. En este estudio, se administr profilcticamente fluconazol (400 mg/dal o placebo desde el comienzo del rgimen acondicionador hasta que el recuento de ncutrfilos se recuperaba
126
127
1 7118
C A P T U L O 18
Infecciones vricas
Las infecciones vricas son frecuentes despus del trasplante y son
una fuente importante de morbilidad. Afortunadamente, han tenido
lugar avances importantes en este campo con la introduccin de frmacos eficaces.
Infeccin por cUomtgalovirus. La infeccin viral ms grave se
debe al CMV. una complicacin que ocurre tpicamente entre los das
.35 y 100 despus del trasplante. La incidencia de la infeccin por
C M V despus del trasplante autlogo no difiere significativamente de
la que se observa despus de trasplante alognico: sin embargo, la incidencia de enfermedad por C M V es claramente mayor entre los pacientes que reciben trasplante alognico . La infeccin por citomegalovirus puede surgir por activacin viral dentro del paciente 0 por
infusin de hemoderivados CMV-positivos. La transfusin exclusivamente de hemoderivados seronegativos elimina eficazmente el riesgo
de enfermedad por C M V en pacientes CMV-negativos y que tienen
donantes CMV-ncgativos . La introduccin del ganciclovir ha abierto paso a una nueva era en la prevencin y tratamiento de esta infeccin que previamente era letal. La introduccin precoz de ganciclovir
a pacientes que tienen riesgo de infeccin por CMV disminuye dramticamente la incidencia de la infeccin clnicamente significativa y
se asocia con una mejora del resultado global
\ Adems, tambin
ha sido efectiva la expansin de linfocitos T citotxicos dirigidos
contra C M V para prevenir la enfermedad por C M V .
141
142
14114
146
15
15
154
55
217
IS
157 1 5 8
Infecciones tardas
Debido a la inmunosupresin prolongada, los pacientes a los que se
hace trasplante alognico tienen mayor riesgo de infeccin despus
de la recuperacin de neutrfilos que los pacientes con trasplante autlogo. Se ha visto que las infecciones que ocurren ms tarde del da
50 son ms frecuentes despus de un trasplante de donante no emparentado (84.7%) que despus de un trasplante de donante emparentado (68.2%: p=0.009)' .
w
SOPORTE DE HEMODERIVADOS
Prcticamente todos los pacientes a los que se hace trasplante de clulas hematopoyticas requieren un soporte de hemoderivados en forma
de transfusiones de hemates y plaquetas hasta que las clulas madre
trasplantadas prenden. En el trasplante alognico. las necesidades de
transfusin son generalmente mayores debido a los efectos inmunosupresores de frmacos como la ciclosporina. metotrexato y ganciclovir.
as como por las complicaciones como la enfermedad de injerto frente a husped. Despus del trasplante alognico de clulas hematopoyticas. todo los pacientes CMV-negativos que reciben clulas de un
donante CMV-negalivo deben recibir hemoderivados seronegativos.
Adems, todos los centros de trasplante utilizan hemoderivados irradiados o filtrados para evitar el riesgo de enfermedad de injerto frente
a husped asociada a la transfusin.
Las indicaciones de la transfusin de hemates varan. Sin embargo, la mayora de los centros utiliza un nivel de hematcrito de aproximadamente el 30%. La necesidad de transfusiones de hemates puede estar influida por diversos factores, incluyendo el nmero de das
desde el trasplante de clulas hematopoyticas. la condicin clnica
del paciente, la evidencia de implantacin de otros tipos celulares y el
recuento de reticulocitos. Los pacientes con enfermedad de injerto
frente a husped o los que se trata con frmacos inmunosupresores
como ciclosporina pueden tener necesidades continuas de hemoderivados por sangrado y/o hemolisis microangioptica.
Los pacientes que tienen trombocitopenia y tienen sangrado activo
necesitan transfusiones de plaquetas. La mayora de los pacientes trasplantados necesita este soporte. Por el contrario, el papel de las transfusiones profilcticas de plaquetas sigue siendo controvertido. Muchos
centros de trasplante se han basado en valores umbral de recuentos plaquetarios para determinar el momento de las transfusiones de plaquetas. Se ha cuestionado esta prctica debido al riesgo de aloinmunizacin. la vida media relativamente corta de las plaquetas transfundidas y
el gusto de la transfusin. Se evalu a 798 pacientes trasplantados en 18
centros de los Estados Unidos y Canad para analizar el ritmo de la recuperacin de las plaquetas y la incidencia de complicaciones hemorrgicas. Se identificaron numerosas variables que se asociaron con una
recuperacin acelerada de plaquetas, incluyendo un mayor recuento de
clulas CD34+ en el producto de clulas madre infundidas. un mayor
recuento plaquetario al comienzo del tratamiento mieloablativo y un injerto procedente de un hermano donante con HLA idntico. " La recuperacin de plaquetas fue ms rpida en pacientes que recibieron clulas progenitoras de sangre perifrica que en los que las recibieran de la
mdula. Los pacientes que haban recibido radioterapia previa, que tenan fiebre postrasplante, que tenan enfermedad vcno-(Klusiva heptica o que requirieron factores de crecimiento postrasplante recuperaron
ms lentamente las cifras de plaquetas. En este estudio retrospectivo, el
11% de todos los pacientes tuvo una incidencia hemorrgica significativa durante los primeros 60 das despus del trasplante, lo que contribuy a la muerte en el 2%: sin embargo, sorprendentemente estas
muertes fueron ndc|X-ndientes del recuento plaquetario"'". Se observaron resultados similares en estudios de pacientes que se volvieron
trombocitopnicos despus de quimioterapia por leucemia aguda. La
reduccin del umbral de transfusin plaquctaria de 20.000/pl a
10.000/pl llev a una menor utilizacin de transfusiones de plaquetas
sin ningn efecto significativo sobre la morbilidad y slo un pequeo
efecto adverso sobre las hemorragias.
16
161
218
S E C C I N IV
Tabla 18-1
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
Trasplante alognico de mdula sea frente a trasplante autlogo de mdula sea y frente a quimioterapia en la A M L en
primera remisin
Tratamiento
N. de
pacientes
Supervicencia
libre de
enfermedad
Valor
de P
Royal Marsden(1982)"'
AloTMO
QT
53
51
54%
21%
p < 0.005
AloTMO
OT
AloTMO
OT
33
43
43
43
48%
21%
40%
21%
p < 0.05
AloTMO
QT
23
44
AloTMO
OT
19
18
UJCLA(1985)
SW
Genova ( 1 9 8 5 ) "
64%
13%
Valor
Supervivencia
d g
Recidiva
Valor
deP
p = 0.07
p<0,05
40%
27%
NS
70%
21%
ND
NS
AloTMO
11
36%
QT
27
15%
40%
71%
p<0.01
9%
p<0,01
85%
AloTMO
14
70%
QT
25
10%
AloTMO
ATMO
QT
20
12
20
66%
41%
16%
AloTMO
ATMO
23
32
51%
35%
p = NS
66%
37%
0.05
34%
60%
p = 0,03
UCLA(1992)"
AloTMO
QT
42
28
45%
38%
p = NS
45%
53%
NS
32%
60%
p = 0,05
ECOG(1992) "
AloTMO
QT
54
29
42%
30%
p = NS
43%
42%
NS
"Francia (1994)'
AloTMO
QT
27
31
41%
27%
p = NS
41%
46%
NS
43%
67%
p = 0,1
'Boston (1995)"'
AloTMO
ATMO
AloTMO
ATMO
23
27
31
53
62%
62%
56%
45%
p = NS
0%
38%
20%
50%
p = SIG
AloTMO
QT
34
110
38%
28%
p = NS
AloTMO
ATMO
QT
168
128
126
55%
48%
30%
p = SIG-
AloTMO
ATMO
QT
67
67
61
45%
47%
53%
p = NS
AloTMO
ATMO
QT
AloTMO
ATMO
113
116
117
92
63
43%
34%
34%
47%
48%
Francia (1989)'
570
GOELAM(1997)' '
'U.S. lntergroup(1998)'
p = NS
10%
p < 0,005
88%
18%
50%
83%
p < 0.004
p = NS
p = NS
p = ND
59%
56%
46%
46%
43%
52%
45%
55%
ND
p
p
=
=
0.04
0,05
ND
p < 0,0002
p = 0,04
27%
41%
57%
p = ND
38%
44%
43%
p = NS
29%
48%
62%
ABREVIATURAS: LMA: Leucemia mieloide aguda AloTMO: Trasplanto alognico de mdula. ATMO: Trasplante autlogo de mdula QT Quimioterapia SIG Signiicativo. NS: Nosignificativo. ND: No descrito.
" Pacientes asignados a trasplante basndose en la disponibilidad de herrrenos donantes compatibles o a quimioterapia, y analizados segn intencin de tratar.
Una preocupacin significativa entre los pacientes y sus familiares es el riesgo de transmisin de enfermedades vricas por la transfusin. Afortunadamente, con los anlisis mejorados y sistemticos
de los hemoderivados. los riesgos por unidad de sangre son bajos y en
el rango de 1 de cada 493.000 unidades para HIV. 1 de cada 103.000
unidades para virus hepatitis C, y 1 de cada 63.000 unidades para virus hepatitis B (vase el Captulo 5 0 ) . Las mejoras actuales en el
despistaje pueden reducir an ms estos riesgos.
lw
C A P T U L O 18
219
Diagnstico
Buen pr anstico
t(15 :17)
t(8 21)
inv 16)
Pronstico
intermedio
o malo
Quimioterapia de
induccin/consolidacin
Quimioterapia de
induccin/consolidacin
RP/FI
RC
Hermano compatible
Si
TMO MUD
NO
Tratamiento experimental
56
Figura 18-1. Algoritmo para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. (De KE Stockerls-Goldstein, KG Blume '. con permiso.)
r a c a n d i d a t o s para e l T M O a l o g n i c o . E n u n e s t u d i o , a 1 6 d e estos p a -
c i e n t e s c o n fracaso e n l a i n d u c c i n s e les h i z o T M O a l o g n i c o u t i l i -
P a r a d o c u m e n t a r an ms l a e f i c a c i a p o t e n c i a l del T M O a l o g n i c o
e n p a c i e n t e s c o n L M A e n s u p r i m e r a R C . s e han l l e v a d o a c a b o e s t u -
q u e va de 18 m e s e s a 11 a o s , o c h o de estos p a c i e n t e s e s t a b a n v i v o s
dios a l e a t o r i z a d o s . E s t o s e s t u d i o s u t i l i z a r o n u n a a l e a t o r i z a c i n b i o l -
g i c a p o r l a c u a l los p a c i e n t e s c o n h e r m a n o d o n a n t e H L A - c o m p a t i b l e
r e c i b i e r o n e l trasplante y a q u e l l o s q u e n o l o t e n a n r e c i b i e r o n q u i m i o -
3 1 % ) d e los p a c i e n t e s c o n f r a c a s o d e i n d u c c i n e s t a b a n v i v o s y libres
que n o t e n a n h e r m a n o d o n a n t e H L A - c o m p a t i b l e e n t r e T M O a u t l o g o
E l p a p e l del trasplante a u t l o g o e n p a c i e n t e s c o n L M A e s c o n s i -
d e r a b l e m e n t e m s c o m p l e j o . S l o se p u e d e rescatar a unos p o c o s p a -
M u c h o s estudios a l e a t o r i z a d o s q u e c o m p a r a n e l T M O a l o g n i c o c o n l a
T M O a u t l o g o " . U n e s t u d i o i n i c i a l d e m o s t r u n a tasa d e s u p e r v i -
q u i m i o t e r a p i a han d e m o s t r a d o u n b e n e f i c i o consistente, a u n q u e n o
L M A e n s e g u n d a o t e r c e r a r e m i s i n a los q u e s e h i z o t r a s p l a n t e c o n
En seis de estos e n s a y o s se e n c o n t r u n a d i f e r e n c i a e s t a d s t i c a m e n t e
u n a s u p e r v i v e n c i a c o n t i n u a d a l i b r e d e e n f e r m e d a d e n e l 2 8 % d e los
1 7
t i g a d o r e s h a n p r e s e n t a d o tasas d e s u p e r v i v e n c i a l i b r e d e e n f e r m e d a d
b a l , c o n r e d u c c i n d e l r i e s g o d e recidivas. L a s causas p r i m a r i a s d e f r a -
similares e n pacientes con L M A que haban tenido una r e c i d i v a ' ' " .
1 8
1 4
in vitro d i s c u t i d o s m s a r r i b a h a n
sugerido q u e
220
S E C C I N IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
S e h a u t i l i z a d o e l trasplante d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s t a n t o a l o g n i -
c o c o m o a u t l o g o e n p a c i e n t e s c o n A L L . A l i g u a l q u e e n los p a c i e n t e s
c i e n t e s a los q u e s e h i z o T M O a u t l o g o c o n m d u l a d e p u r a d a c o n
c o n L M A . los resultados v a r a n d e m a n e r a m a r c a d a , d e p e n d i e n d o d e l
e s t a d o d e r e m i s i n e n e l m o m e n t o del t r a s p l a n t e . L o s a v a n c e s e n l a
A pesar de la c o n s i d e r a b l e e v i d e n c i a q u e s u g i e r e q u e la d e p u r a c i n
p u e d e t e n e r u n p a p e l para r e d u c i r l a tasa d e r e c i d i v a s d e s p u s d e u n
T M O e n los p a c i e n t e s c o n L M A . n o h a h a b i d o n i n g n e n s a y o c l n i c o
m i e n t o d e los a d u l t o s c o n q u i m i o l c r a p i a h a m e j o r a d o d e m a n e r a c o n -
q u e d e m u e s t r e d i r e c t a m e n t e e l b e n e f i c i o d e esta m a n i p u l a c i n d e l i n -
sistente, e s p e c i a l m e n t e para a l g u n o s s u b t i p o s d e A L L . S i n e m b a r g o ,
j e r t o . A causa de esto y de la m i e l o t o x i c i d a d . t o d a v a no se ha a p r o b a d o
se p u e d e i d e n t i f i c a r a los p a c i e n t e s c o n a l t o riesgo de r e c i d i v a s en el
m o m e n t o del d i a g n s t i c o y u n a v e z q u e se ha c o n s e g u i d o una p r i m e r a
r e m i s i n . P o r t a n t o , los e s t u d i o s sobre t r a s p l a n t e d e c l u l a s h e m a t o -
p o y t i c a s se h a n c e n t r a d o en p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d r e c u r r e n t e o
adultos con enfermedad de alto riesgo en su primera R C .
c e d i m i e n t o d e n o m i n a d o d e p u r a c i n tu vivo'* .
F.l p a p e l d e t r a s p l a n t e a u t l o g o e n l a p r i m e r a R C h a s i d o c o n t r o -
s u p e r v i v e n c i a libre d e e n f e r m e d a d d e l 3 5 a l 7 6 % , c o n tasas d e r e c i d i -
I W
, Cuando se ha comparado el T M O
S 5
, r M W
u n m e j o r p r o n s t i c o despus d e l t r a s p l a n t e a u l l o g o '
1 7
1 9 2
8 7
" o no hay d i -
. L a s c o m p a r a c i o n e s e n t r e e l tras-
p l a n t e a u t l o g o d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s y l a q u i m i o t e r a p i a para
pacientes con L M A e n l a p r i m e r a R C han dado resultados c o n l l i c t i -
Oncology Group.
A l c a b o de una m e d i a de c i n c o aos de s e g u i m i e n t o , la
c o n 1 9 6 6 pacientes
de 163 i n s t i t u c i o n e s a s i g n p a c i e n t e s a trasplante a l o g n i c o si t e n a n
un h e r m a n o d o n a n t e H L A - c o m p a t i b l e y a l e a l o r i / . a los d e m s p a -
cientes a T M O a n t o l o g o 0 a c u a t r o c i c l o s d e q u i m i o t e r a p i a i n t e n s i v a .
En este e s t u d i o , se a l e a t o r i z a r o n 3 8 1 p a c i e n t e s , y de los 1 9 0 p a c i e n t e s
c e d i m i e n t o a 1 2 6 ( 6 6 % | . U t i l i z a n d o u n anlisis d e i n t e n c i n d e tratar,
n a n u n h e r m a n o d o n a n t e H L A - c o m p a t i b l e s e les h i z o u n t r a s p l a n t e
l i b r e d e e n f e r m e d a d a los 7 a o s d e s e g u i m i e n t o ( 5 3 % f r e n t e a 4 0 % ;
p = 0 . 0 4 0 ) e n c o m p a r a c i n c o n los p a c i e n t e s q u e r e c i b i e r o n q u i m i o t e -
t r a s p l a n t e ( 1 2 % f r e n t e a 4 1 % : p = 0 . 0 0 1 ) : sin e m b a r g o , t a m b i n h u b o
e m p i c u n d i s e o s i m i l a r . D e n u e v o a q u l a tasa d e r e c i d i v a s era m s
u n a m a y o r m o r t a l i d a d r e l a c i o n a d a c o n e l t r a t a m i e n t o e n los p a c i e n t e s
d e e n f e r m e d a d fue s u p e r i o r e n e l g r u p o d e T M O a u t l o g o e n c o m p a -
d a d ( 6 9 % p a r a T M O f r e n t e a 5 2 % para q u i m i o t e r a p i a ) " .
r a c i n c o n e l g r u p o t r a t a d o c o n q u i m i o t e r a p i a ( 4 8 % frente a . 3 0 % ) . S i n
e m b a r g o , l a s u p e r v i v e n c i a g l o b a l n o f u e d i f e r e n t e d e b i d o a l uso d e t r a t a m i e n t o d e s a l v a c i n c o n t r a s p l a n t e d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s para
9
2 1
E n g e n e r a l , los adultos con A L L tienen u n pronstico considerablemente peor que los nios. Se han correlacionado diversos parmetros clnicos con un a u m e n t o del riesgo de recidivas, i n c l u y e n d o la edad a v a n z a d a , leucocitos elevados e n e l m o m e n t o del diagnstico, e n f e r m e d a d d e
m o s o m a s P h i l a d e l p h i a ( P h ) . S e h a u t i l i z a d o e l T M O a l o g n i c o para tratar
| ,
pacientes consigue remisiones a largo p l a z o " ' " ' . El uso de irradiacin
Intergroup Triol
1 9 5
. E l U.S
2 0 7
a l o g n i c o y q u i m i o t e r a p i a . A l i g u a l q u e los e s t u d i o s e n n i o s , los d a -
c i e n t e s a los q u e se hace t r a s p l a n t e de c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s q u e en
trasplante a u t l o g o y que r e a l m e n t e r e c i b i e r o n el t r a t a m i e n t o ( 5 4 % )
los q u e r e c i b e n q u i m i o t e r a p i a . S i n e m b a r g o , d e b i d o a l m a y o r r i e s g o
E s p r o b a b l e q u e l a m e j o r a a c t u a l d e las e s t r a t e g i a s p a r a t r a s p l a n -
e d a d ) a los q u e s e h i / o t r a s p l a n t e a l o g n i c o d e c l u l a s h e m a t o p o y t i -
rifrica j
cas e n c o m p a r a c i n c o n q u i m i o t e r a p i a
la
i n m u n o m o d u l a c i n postrasplante - v a s e a continua-
2 1 0
c i n - , as c o m o l a m e j o r a e n los r e s u l t a d o s c o n l a s e l e c c i n d e
p t i m o d e t r a t a m i e n t o sea u n a f u e n t e d e d e b a t e e n e l s i g l o X X I .
CAPTULO 18
2 2 1
207
212
15
225
2 2 4
52 , 7 2 2 5
2 2 6
12 2 72 2
pectivamente (p<0.00l) '\ En el futuro puede ser posible utilizarensayos sensibles de enfermedad residual mnima para la identificacin
de pacientes que tienen alto riesgo de recidivas y en los que se deberan considerar nuevos enfoques innovadores, de pacientes que probablemente se beneficien de trasplante de clulas hematopoyticas. y
de otros pacientes que ya pueden estar curados de su enfermedad y en
los que se puede evitar el riesgo de trasplante.
217
10
14
238
El factor pronstico ms importante para la supervivencia despus del trasplante alognico de clulas hematopoyticas en la C M L
es la fase de la enfermedad "' j***. Entre el 50 y el 75% de los pacientes con C M L trasplantados en la primera o segunda fase crnica
2
SECCIN IV
2 2 2
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
A o s desde el diagnstico
Figura 18-4. Comparacin histrica del trasplante alognico trente a hidroxiurea o interfern-a en pacientes con leucemia mieloide crnica. (De RP Gale et a l . con permiso.)
; , f
52
24
240
24
24
< 2 1 aos (n = 9)
ble durante el primer ao del diagnstico, cerca del 80% estarn vivos
y libres de enfermedad cinco aos despus. Esto hace que el TMO sea
el tratamiento de eleccin para los pacientes ms jvenes con C M L .
Se han realizado ensayos clnicos aleatorizados que exploran el
uso de regmenes preparatorios sin radioterapia, como busulfn/ciclofosfamida. en comparacin con la irradiacin corporal total fraccionada con ciclofosfamida. En estos estudios no hubo diferencias en
la supervivencia libre de enfermedad \ Sin embargo, en un estudio
se present un menor riesgo de recidivas en el grupo de pacientes tratados con busulfn/ciclofosfamida '. Los niveles plasmticos de busulfn por debajo de la mediana de 917 ng/ml se asociaron con una
mayor tasa de recidivas en un pequeo grupo de 45 pacientes trasplantados con rgimen de busulfn/ciclofosfamida " .
7124
24
24
CAPTULO 18
56
Con frecuencia es difcil decidir si hacer un trasplante de donante no emparentado o usar interfern-a en pacientes que no tienen un
hermano donante HLA-compatible. Se ha aplicado el anlisis de decisin a esta cuestin. Se concluy que. en los pacientes ms jvenes
con C M L recin diagnosticada, el trasplante en el primer ao del
diagnstico ofreca la mayor supervivencia esperada ajustada a la calidad " y que esta modalidad tena un cociente aceptable de coste-efic a c i a . Tambin se ha utilizado la sangre del cordn umbilical en un
pequeo nmero de pacientes con C M L - .
25
251
2 5 2
2 5 3
255
256
Ha habido considerable debate sobre si el tratamiento de los pacientes con interfern-a afela el pronstico despus del T M O . La discusin viene complicada por el hecho de que los pacientes en los que
se retrasa el trasplante tienen un peor pronstico independientemente
del tratamiento con interfern-a. Diversos anlisis retrospectivos han
tratado esta cuestin. En un estudio, el uso prolongado de interfern-a
se asoci con un peor pronstico, debido fundamentalmente a un mayor riesgo de infeccin y fracaso del injerto . Otro estudi en trasplante de donante compatible no emparentado apoy el concepto de
que el tratamiento prolongado con interfern-a durante ms de seis
meses se asociaba con un peor pronstico despus del trasplante *. Sin
embargo, otros estudios no han encontrado que el uso de interfern-a
afecte el pronstico despus de un ulterior trasplante ''- * .
257
2 2 3
lucin postrasplantc mediante la produccin de citopenias refractarias. Se ha utilizado tanto la csplenectoma como la irradiacin espinica sin ningn efecto adverso sobre la supervivencia ' . Un estudio
aleatorizado de irradiacin csplnica a una dosis total de 10 Gy en
239 pacientes con C M L no indic ningn beneficio significativo ".
Sin embargo, en otro estudio. 37 pacientes que recibieron radiacin
csplnica (2.5-5 G y ) en los primeros diez das tras el trasplante de clulas hematopoyticas tuvieron una supervivencia global del 8 2 % .
26 1
27
2?1
SNDROMES MIELODISPLSICOS
Se ha utilizado el trasplante de clulas hematopoyticas para tratar
pacientes con sndromes mielodisplsicos ( M D S ) pero est limitado
por la disponibilidad de los donantes y la edad avanzada de la mayor
parte de los pacientes con estos trastornos. Con las mejoras en el tratamiento de soporte y la prevencin de la enfermedad de injerto frente a husped, diversos grupos han extendido el limite superior de edad
para el T M O alognico a 60 aos. Sin embargo, muchos pacientes
con M D S son mayores de 60 aos de edad. Por tanto, esta modalidad
teraputica slo se puede ofrecer a un subgrupo de individuos con esta enfermedad.
En un estudio se trat con trasplante a 93 pacientes, todos los cuales tenan neutropenia grave, trombocitopenia. o ms del 5% de blastos medulares. Se prepar a los pacientes con irradiacin corporal lolal y ciclofosfamida (irradiacin corporal total/ciclofosfamida: 88
pacientes) o busulfn/ciclofosfamida (busulfn/ciclofosfamida; 5 pacientes). Sesenta y cinco pacientes recibieron injertos de hermanos
donantes HLA-compatibles y 28 pacientes recibieron injertos de mdula de otros miembros de la familia o de donantes no emparentados.
Con un seguimiento de cuatro aos, el 4 1 % de los pacientes estaba
vivo y libre de enfermedad. Hubo recidiva en el 28% de los pacientes,
y el 43% muri de complicaciones relacionadas con el trasplante. Los
pacientes que tuvieron el mejor resultado global eran ms jvenes
(<40 aos) o tenan menos del 5% de blastos medulares en el momento del trasplante de clulas hematopoyticas ' .
2 2
27
276
277
25
25
Tambin se ha explorado el trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en un nmero limitado de pacientes con C M L . Los datos
de registros y los estudios de instituciones aisladas han sugerido que
los pacientes a los que se hace trasplante autlogo de clulas hematopoyticas mientras estn en la fase crnica pueden obtener una fase
crnica prolongada de la enfermedad y posiblemente disfruten de una
mayor supervivencia " '. Estos efectos beneficiosos no parecen extenderse a los pacientes que estn en la fase acelerada o fase Mastic a ' . Se han utilizado diversas estrategias en un intento de enriquecer
las clulas madre normales no afectadas del injerto, incluyendo el
cultivo in vitro "". seleccin celular por F A C S
y extraccin de clulas despus de la recuperacin de la quimioterapia '''' '' '' . El trasplante autlogo puede servir como plataforma para ulteriores estrategias de inmunoterapia. como I L - 2 . clulas NK aullogas '' . o clulas
efectoras CD3+ CD56+ *.
El trasplante alognico de clulas hematopoyticas conlleva riesgos significativos, especialmente en una poblacin de pacientes an-
261
26
26
2 6 4
5,2
26
272
27
224
S E C C I N IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
c h o trasplante d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s . h a c e n d i f c i l o b t e n e r c o n -
c l u s i o n e s f i r m e s . D e b i d o a l p r o n s t i c o r e l a t i v a m e n t e f a v o r a b l e d e los
trasplante d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s . E n u n e s t u d i o d e 6 0 p a c i e n t e s ,
los q u e t e n a n c i t o g e n t i c a d e a l t o r i e s g o , d e f i n i d a segn l a e a t e g o r i -
te de c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s . a u n q u e la d e c i s i n de c u n d o c o n s i d e -
p a r a los g r u p o s de r i e s g o i n t e r m e d i o y b u e n o ) y u n a tasa de r e c i d i v a s
significativamente mayor ( 8 2 % frente a 1 2 - 1 9 % . p = 0 . 0 0 2 )
2 U
T a m b i n se h a n e x p l o r a d o los i n j e r t o s d e p l c c i o n a d o s de c l u l a s T
rar e l trasplante e s c o n f r e c u e n c i a d i f c i l . L a p r e s e n c i a d e f i b r o s i s m e 29
para e l t r a t a m i e n t o d e p a c i e n t e s c o n M D S . L a v e n t a j a d e este e n f o q u e
m i s i n a l a r g o p l a z o en este t r a s t o r n o . Es interesante a d v e r t i r q u e . d e s -
p u e d e ser u n a r e l a t i v a m e n t e m e n o r m o r t a l i d a d r e l a c i o n a d a c o n e l
t r a s p l a n t e d e b i d o a u n a r e d u c c i n en la i n c i d e n c i a de e n f e r m e d a d de
rios m e s e s
ba v i v o y l i b r e de e n f e r m e d a d a los tres a o s de s e g u i m i e n t o - .
R a r a v e z los n i o s d e s a r r o l l a n M D S . y s e h a r e a l i z a d o u n t r a s -
2 9 1
c o n esta e n f e r m e d a d
p a c i e n t e s p e d i t r i c o s . Este e s f u e r z o h a p r o d u c i d o u n a s u p e r v i v e n c i a
s u p e r v i v e n c i a total a los c u a t r o a o s f u e d e l 7 1 % y l a s u p e r v i v e n c i a
2 1
l i b r e d e i n c i d e n c i a s f u e d e l 5 9 % . a pesar d e l h e c h o d e q u e a estos p a -
c i e n t e s s e les h a b a t r a t a d o p r e v i a m e n t e d e m a n e r a m u y i n t e n s i v a .
p e c i a l m e n t e en los q u e t i e n e n e n f e r m e d a d a v a n z a d a , es si se d e b e r a
lulas h e m a t o p o y t i c a s . D e b i d o al r e s u l t a d o e x t r e m a d a m e n t e m a l o y a
d e trastornos m i c l o p r o l i f e r a t i v o s d i s t i n t o s d e l a C M L .
r a p i a d e los p a c i e n t e s c o n M D S i n c r e m e n t a e l r i e s g o d e c o m p l i c a c i o -
e x p e r i e n c i a d e u n s o l o c e n t r o e n esta e n f e r m e d a d p r o c e d e d e S e a t t l e .
versas i n f e c c i o n e s o c u l t a s , i n c l u y e n d o i n f e c c i o n e s f n g i c a s . E n l o q u e
1 9 2 8 7
'
2 8 8
s e les p u e d e c u r a r d e s p u s d e l t r a s p l a n t e a l o g n i c o d e c l u l a s h e m a -
m o d a l i d a d e s d e t r a t a m i e n t o q u e s e han e v a l u a d o p a r a esta d i f c i l e n -
f e r m e d a d . S i n e m b a r g o , a causa d e l a a v a n z a d a e d a d d e l a m a y o r a d e
mano donante H L A - c o m p a t i b l e
los p a c i e n t e s c o n M D S . s l o u n p e q u e o p o r c e n t a j e d e p a c i e n t e s son
m u e s t r a q u e esos p a c i e n t e s s i g u e n d i s f r u t a n d o d e u n a e x c e l e n t e
2 9 4
nos t x i c o s c a p a c e s d e i n d u c i r u n e s t a d o d e q u i m e r i s m o m i x t o p u e d e
a c t u a r i a l d e l a s u p e r v i v e n c i a d e 9 2 % a los d e 8 a o s tras e l t r a s p l a n -
p e r m i t i r e l t r a t a m i e n t o d e p a c i e n t e s m a y o r e s c o n esta e n f e r m e d a d , e s -
te
otros g r u p o s i n v e s t i g a c i n q u e u t i l i z a n e n f o q u e s s i m i l a r e s .
l e n t e . S i n e m b a r g o , este n o v e d o s o c o n c e p t o r e q u i e r e u n a p o s t e r i o r
evaluacin.
2 9 5
. T a m b i n s e han o b s e r v a d o e x c e l e n t e s r e s u l t a d o s a l a r g o p l a z o e n
E n a l g u n o s p a c i e n t e s c o n M D S s e h a i n t e n t a d o e l trasplante a u t -
c i e n t e s c o n a n e m i a a p l s i c a g r a v e u t i l i z a n d o trasplante d e c l u l a s h e -
l o g o d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s . S i n e m b a r g o , s e h a e v a l u a d o slo e n
t r a s p l a n t e a l o g n i c o de c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s e n t r e 1 9 7 6 y 1 9 9 2 y
nidas c o n l a q u i m i o t e r a p i a d e i n d u c c i n . P o r t a n t o , c u a l q u i e r r e s u l t a d o
v a l o s d i f e r e n t e s e n t r e los a o s 1 9 7 6 y 1 9 8 0 . 1 9 8 1 y 1 9 8 7 . y 1 9 8 8 y
m e n t e s e l e c c i o n a d o s . S i n e m b a r g o , s e h a n h e c h o e s f u e r z o s para d e s a -
1 9 9 2 . La s u p e r v i v e n c i a a los c i n c o a o s a u m e n t d e l 489/ en la p r i m e -
r r o l l a r e s t r a t e g i a s p a r a r e c o g e r c l u l a s m a d r e n o r m a l e s e n estos p a -
c i e n t e s . Se ha i n t e n t a d o e l uso d e m o v i l i z a c i n y d e p u r a c i n in viva.
1988 y 1 9 9 2
s i m i l a r a l a e s t r a t e g i a usada e n L M A . e n u n p e q u e o n m e r o d e p a -
d e b i f u n d a m e n t a l m e n t e a la r e d u c c i n de la m o r t a l i d a d en los p r i m e -
tos c a r i o t p i c a m e n t e n o r m a l e s por l e u c o a f r e s i s en 6 de 9 p a c i e n t e s
b i e n d o sido la i n t r o d u c c i n de la c i c l o s p o r i n a el f a c t o r m s i m p o r t a n t e .
despus d e l a r e c u p e r a c i n d e q u i m i o t e r a p i a i n t e n s i v a
265
2 9 7
. L o s resulta-
T a m b i n h a h a b i d o m e j o r a s e n e l t r a t a m i e n t o d e l a a n e m i a aplsica
g r a v e c o n a g e n t e s i n m u n o s u p r e s o r e s sin trasplante d e c l u l a s h e m a t o -
r i a a los q u e s e i n d u j o c o n x i t o e n R C r e v e l a r o n u n a s u p e r v i v e n c i a l i -
p o y t i c a s . N o h a y ensayos a l e a t o r i z a d o s prospectivos q u e c o m p a r e n e l
28
t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r c o n e l trasplante d e c l u l a s h e m a t o p o y t i -
h i s t r i c o s c o n s e g u i d o s c o n e l trasplante d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s
con l a terapia i n m u n o s u p r e s o r a c o n A T G o m s r e c i e n t e m e n t e A T G . c i -
TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS
el l a r g o s e g u i m i e n t o q u e se n e c e s i t a , la v a r i a b i l i d a d de los p a c i e n t e s
tratados c o n a m b o s e n f o q u e s ( s i e n d o h a b i t u a l m e n t e r e m i t i d o s los p a -
CAPTULO 1 8
225
o :
. P o s t e r i o r m e n t e s e d e s c r i b i o t r a serie d e 7 0 0 p a c i e n t e s tras-
1
0
10
12
14
16
18
Aos
U n o d e los p r i m e r o s t r a b a j o s f u e u n e s t u d i o d e 1 7 p a c i e n t e s c o n
Figura 18-6. Comparacin histrica de los resultados a largo plazo del trasplante alognico de mdula sea y del tratamiento nmunosupresor en pacientes con anemia
aplsica grave. (De K Doney et a l , con permiso.)
300
m i e n t o . 9 p a c i e n t e s e s t a b a n v i v o s y en r e m i s i n c o n t i n u a d a ' . A
c i o n a d a y c i c l o f o s f a m i d a y se les h i z o trasplante de m d u l a de un h e r -
anemia aplsica m u y g r a v e
; , , s
. C u a n d o s e c o m p a r a n los resultados d e l
T M O en pacientes con a n e m i a aplsica grave y m u y grave, no se e n c u e n t r a n d i f e r e n c i a s s i g n i f i c a t i v a s . S i n e m b a r g o , a la vista de este a n lisis parece c l a r o q u e los p a c i e n t e s a los q u e se trasplant en la era m s
0 4
m a n o d o n a n t e H L A - c o m p a t i b l e . S i e t e d e estos p a c i e n t e s e n t r a r o n e n
R C . y seis d e e l l o s e s t a b a n v i v o s y l i b r e s e n f e r m e d a d e n e l m o m e n t o
del i n f o r m e : sin e m b a r g o , e l s e g u i m i e n t o f u e s o l a m e n t e d e a p r o x i m a 5
r e c i e n t e . 1 9 8 4 a 1 9 8 9 . t u v i e r o n una s u p e r v i v e n c i a g l o b a l del 7 2 % ,
e n c o n t r u n r e s u l t a d o s i m i l a r e n n i o s . L a tasa d e s u p e r v i v e n c i a e s t i -
te
100 -i
tamiento i n m u n o s u p r c s o r .
En un estudio retrospectivo de 3 9 8 pacientes con a n e m i a aplsica
g r a v e , l a s u p e r v i v e n c i a a c t u a r i a l a los 1 5 a o s fue del 6 9 % e n los p a cientes a los q u e s e h i z o T M O . c o m p a r a d o c o n e l 3 8 % e n los pacientes
que recibieron tratamiento nmunosupresor ( F i g . 18-6)'"". Recientem e n t e se ha r e v i s a d o la c a l i d a d de v i d a de los p a c i e n t e s a los q u e se
h i z o t r a s p l a n t e d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s c o n s e g u i m i e n t o d e hasta
26 aos. Se estudi c o n ms detalle a 2 1 2 pacientes que sobrevivier o n m s d e 2 a o s . L a s u p e r v i v e n c i a a los 2 0 a o s e r a d e l 6 9 % e n los
pacientes que desarrollaron e n f e r m e d a d crnica de injerto frente a
15
30
45
r1
60
75
90
O.
w
Figura 18-7. Resultados de un ensayo controlado aleatorizado prospectivo que compara el trasplante autlogo con la quimioterapia convencional en pacientes con linfoma recidivado quimiosensible. (De T Phillips ", con permiso.)
3
2 2 6
SECCIN IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
lante hallazgo de que la mayora de los pacientes entran en RC despus del tratamiento, algo que se observa rara vez con la quimioterapia convencional. Sin embargo, la seleccin de los pacientes, el nmero limitado de pacientes tratados y el corto seguimiento limita la
interpretacin de estos hallazgos. Se estn realizando esludios ms
grandes con criterios uniformes para la seleccin de pacientes.
Tambin se ha explorado el trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en pacientes con C L L . De nuevo, los criterios utilizados para seleccionar a los pacientes fueron variables y en algunos casos no se
describieron, lo que complica la interpretacin de los resultados. F.n algunos estudios se trataron los injertos de clulas madre en un esfuerzo
para depurar de las clulas de C L L . y la metodologa utilizada vari entre los centros. En un informe de 12 pacientes a los que se hizo autoinjerto con mdula depurada con MoAb y complemento. 10 consiguieron
la R C " " . Un estudio de seguimiento que evala la enfermedad residual
mnima utilizando PCR demostr que la persistencia de positividad por
PCR despus del trasplante autlogo o alognico se correlaciona con
un alto riesgo de recidiva posterior. Es evidente que todava se necesita mucho trabajo para determinar el papel del trasplante de clulas hematopoyticas en el tratamiento de los pacientes con CLL.
LINFOMA
El trasplante de clulas hematopoyticas en pacientes con linfoma ha
tenido un xito considerable. La experiencia ms extensa se ha conseguido utilizando trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en
pacientes con recidiva de linfoma de grado intermedio. Diversos estudios en fase II han documentado una mejora en la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con recidivas quimioscnsibles a los
que se hizo trasplante autlogo de clulas hematopoyticas. con supervivencia libre de enfermedad que va del 20 al 60%'''''* ' - .
Una crtica a estos estudios ha sido la falta de grupos control y la
posibilidad de que la mejora de los resultados fuera debida a la seleccin de pacientes. Pura tratar estos temas se ha llevado a cabo un
ensayo clnico prospectivo aleatorizado que utiliza el anlisis de intencin de tratar. En este estudio, llamado ensayo P A R M A . se incluy un total de 215 pacientes, de los cuales 109 (58%) tuvieron una
respuesta a la quimioterapia de combinacin y se les aleatoriz a un
ciclo adicional de quimioterapia o a un trasplante autlogo de clulas hematopoyticas. A los cinco aos de seguimiento, lu supervivencia libre de incidencias era del 46% en el grupo trasplantado y
del \2 /t en el grupo tratado con quimioterapia (p = 0.001). La supervivencia global fue del 53% para el grupo de trasplante y del 32%
para el grupo de quimioterapia (p=0.038). debido sobre todo al hecho de que a algunos pacientes del grupo de quimioterapia se les pudo rescatar con trasplante de clulas hematopoyticas en una ulterior
recidiva (Fig. 18-7)" . Estos resultados han documentado claramente el beneficio del trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en
pacientes con linfoma recidivado quimiosensible. Con la introduccin de las clulas progenitoras de sangre perifrica, la morbilidad y
mortalidad relacionada con el trasplante han disminuido considerablemente . Adems, se han desarrollado tcnicas para depurar las
clulas progenitoras de sangre perifrica y reducir la carga tumoral.
como se ha descrito ms arriba. Es probable que estos avances produzcan mejoras adicionales en los resultados del trasplante.
08
515
315
Un problema significativo en la aplicacin del trasplante de clulas hematopoyticas a los pacientes con recidiva de linfoma ha sido el
alto nivel de farmacorresislencia observado en esta poblacin de pacientes. Puesto que aproximadamente el 40% de los pacientes con
linfoma disfrutan de una supervivencia libre de enfermedad a largo
plazo con quimioterapia estndar'"', se han hecho intentos para predecir qu pacientes tienen alto riesgo de recidiva basndose en parmetros clnicos observados al inicio de la enfermedad. Un gran esfuerzo internacional ha dado lugar a un ndice de riesgo, basado en la
edad, estadio tumoral. lactato deshidrogenasa srica, performance
status, y nmero de localizaciones extraganglionares de la enfermedad, que permite identificar cuatro grupos de riesgo'".
12
122
24
27
Tambin se ha utilizado el trasplante alognico de clulas hematopoyticas en pacientes con recidiva de linfoma de bajo grado. En un
estudio inicial de 10 pacientes con linfoma de bajo grado refractario
a quimioterapia y recurrente. 8 pacientes consiguieron RC sin recidiva durante ms de dos aos' *. Una mayor experiencia de 113 pacientes trasplantados en 50 centros diferentes remitidos al International
Bone Marrow Transplant Registi? describi una probabilidad de supervivencia libre de enfermedad a los 3 aos del 49%. Los pacientes
que tenan un performance status de Karnolsky mayor de 90%. enfermedad sensible a quimioterapia, edad menor de 40 aos y preparacin con un rgimen basado en irradiacin corporal total tuvieron un
mejor pronstico. En otro pequeo estudio de 28 pacientes que comparaba el trasplante de clulas hematopoyticas alognico con el autlogo. los pacientes a los que se hizo trasplante alognico tuvieron
una tasa de recidivas mucho menor (0% frente a 93%: p=0.002) y
2
C A P T U L O 18
una mayor supervivencia libre de progresin a los 2 aos (68% frente a 22%: p=0.049)". Por tanto, se debe considerar el trasplante alognico de clulas hematopoyticas en pacientes con linfoma de bajo
grado recidivado que tienen un hermano donante HLA-compatible.
En estudios sobre el uso del trasplante autlogo de clulas hematopoyticas con mdula depurada en pacientes con linfoma de bajo
grado en primera RC o en remisin parcial se ha descrito una excelente supervivencia libre de enfermedad, y despus de cinco aos de
seguimiento aproximadamente el 85% de los pacientes estaba viMI.M:_ g idente que se precisa una observacin continuada de los
pacientes trasplantados y ensayos aleatori/ados para determinar el
beneficio clnico en esta enfermedad indolente aunque grave.
F.l linfoma de clulas del manto es un subtipo de linfoma que se
diagnostica cada vez con ms frecuencia. Estos pacientes responden
mal a la quimioterapia a dosis estndar y muchos son ancianos ". Se
han descrito diversos estudios que utilizan el trasplante autlogo de
clulas hematopoyticas. con resultados ampliamente variables, dependiendo fundamentalmente del estado de remisin de los pacientes
antes del trasplante. En un estudio de 28 pacientes. 8 de los cuales estaban en la primera RC. la supervivencia libre de enfermedad estimada a los cuatro aos fue slo del 31% - . Se describieron resultados similares en otra investigacin '. Por el contrario, otros han descrito
resultados mucho ms optimistas en este trastorno'" - . Es evidente que hacen falla estudios adicionales para definir mejor el papel
del trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en este trastorno.
Sin embargo, parece claro que si se va a considerar el trasplante, se
debe realizaren las primeras fases del curso clnico de la enfermedad.
sev
VO
227
1J
MIELOMA MLTIPLE
11
116
118
El linfoma de Burkili se trata con xito con quimioterapia estndar en la mayora de los casos: sin embargo se puede rescatar con un
trasplante autlogo de clulas hematopoyticas a los pacientes con
enfermedad recurrente" ' - .
Los pacientes con linfoma linfoblstico en estadio avanzado tienen un mal pronstico con quimioterapia estndar, y el trasplante autlogo de clulas hematopoyticas ha tenido xito en pacientes en la
primera RC y en pacientes con recidiva quimiosensible' ' ' . Se ha
aplicado el trasplante alognico de clulas hematopoyticas a un nmero limitado de pacientes con linfoma. como se discuti ms arriba.
Al igual que en otras enfermedades, la tasa de recidiva es generalmente menor despus del trasplante alognico de clulas hematopoyticas: sin embargo, la supervivencia global es contrarrestada por el
aumento del riesgo de complicaciones relacionadas con el procedimiento. En pacientes con linfoma linfoblstico de alto riesgo, los resultados del trasplante alognico son similares en la primera RC pero
parecen ser superiores a los del trasplanle autlogo en pacientes con
enfermedad recurrente
.
8 39
340
41
Se ha utilizado terapia a altas dosis y trasplante de clulas hematopoyticas en el tratamiento de los pacientes con mieloma mltiple.
Puesto que la mayora de los pacientes responden a la quimioterapia
a dosis estndar, el concepto de utilizar terapia a altas dosis para tratar el mieloma mltiple es intelectualmentc atractivo. Se ha estudiado el uso de terapia a altas dosis seguida de trasplante autlogo de clulas hematopoylicas. con tasas de respuesta del 60 al 80% y tasas
de RC de 20 a 7 5 % ' . Tambin se ha aplicado quimioterapia secuencial a altas dosis similar a la que se utiliza en pacientes con linfoma en pacientes con mieloma mltiple, consiguindose la RC en 10
de 13 pacientes (77%). La supervivencia global utilizando este enfoque fue superior a la de los controles histricos . Se ha explorado el
trasplanle autlogo en tndem utilizando melfaln a altas dosis seguido de irradiacin corporal total fraccionada y melfaln. En un es5 7 m
161
141144
ENFERMEDAD DE HODGKIN
Puesto que la mayora de los pacientes con un enfermedad de Hodgkin
responde bien a la quimioterapia, el trasplante de clulas hematopoyticas se ha reservado para pacientes que no consiguen RC (fracasos de
induccin) y para pacientes con enfermedad recurrente. El desarrollo
de una puntuacin pronostica para la enfermedad de Hodgkin puede
permilir la identificacin de un grupo de pacientes de alto riesgo en
los cuales se debe considerar el trasplante de clulas hematopoyticas en la primera R C \ Los pacientes con fracaso de induccin responden mal a la quimioterapia estndar, y se puede rescatar del 35 al
50% de estos pacientes con trasplante autlogo de clulas hematopoyticas' " .
1 J
46
350
u,35:
34
1
0
1 5
3 0
4 5
1
6 0
Mes
Figura 18-8. Ensayo aleatonzado prospectivo de trasplante autlogo comparado con
quimioterapia convencional en pacientes con mieloma mltiple recin diagnosticado.
(De M Attal et a l , " con permiso.)
228
S E C C I N IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
ludio de 496 pacientes recin diagnosticados, el 95% complet el primer trasplante, meluln a altas dosis (2(M) mg/m ). y el 73% completo el segundo trasplante con irradiacin corporal total fraccionada y
melfaln. Se consigui la remisin completa en el 36$. con una mortalidad relacionada con el tratamiento de T7< **. La mediana de supervivencia libre de incidencias y global fue de 26 y 41 meses, respectivamente, siendo los niveles bajos de p\-microglobulina y protena C
reactiva los factores pronsticos ms importantes asociados con una
supervivencia prolongada y libre de incidencias. En un anlisis posterior, se compar a 123 pacientes no tratados previamente a los que
se hizo esta estrategia teraputica y que tambin recibieron interfern-a despus del trasplante de clulas hematopoyticas, con 1.123
pacientes pareados extrados de ensayos clnicos. La supervivencia libre incidencias fue de 49 meses para los pacientes trasplantados,
comparado con 22 meses (p=0.00OI 1 en los controles histricos que
haban recibido quimioterapia estndar. Tambin se prolong la supervivencia total (62 frente a 48 meses: p=().OI
Recientemente se
han actualizado y confirmado estos resultados"*'. Mientras tanto, otro
anlisis ha cuestionado el uso de controles histricos. Se encontr
que la mediana de supervivencia de los pacientes con mieloma mltiple a los que se considera candidatos para trasplante de clulas hematopoyticas que era de cinco aos, similar a la que se consigue con
el trasplante de clulas hematopoyticas"' . Tambin se ha utilizado el
tratamiento a altas dosis con el trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en pacientes con mieloma mltiple en etapa avanzada, y
se ha encontrado que es beneficioso principalmente en las primeras
etapas de la enfermedad"'*"'''.
3
Se han explorado diversos enfoques para mejorar los resultados obtenidos con el trasplante de clulas hematopoyticas en el mieloma
mltiple. Puesto que las clulas clnales se detectan con facilidad en
extracciones de mdula y de clulas progenitoras de sangre perifrica
de estos pacientes ', se han estudiado diversas tcnicas para reducir
la masa tumoral en el injerto. El uso de mtodos basados en anticuerpos monoclonales y complemento ha demostrado que se pueden deplecionar las muestras de mdula de clulas antgeno-positivas por debajo
de los lmites de deteccin de la clasificacin celular (aproximadamente 1%)' . Tambin se ha intentado la extraccin positiva de clulas madre en esta enfermedad mediante columnas de clulas CD34+ o mediante FACS para purificar las clulas madre CD34+ y Thy-I+. Se ha
llevado a cabo un ensayo clnico aleatorizado que compara los injertos
seleccionados CD34+ frente a los no manipulados, con unos resultados
preliminares que muestran una implantacin equivalente del injerto, sin
cambios en el riesgo de infecciones, y una supervivencia libre de enfermedad similar aunque hace falta ms seguimiento para evaluar el
impacto sobre las tasas de recidiva y supervivencia .
1711 7
74
575
En otro enfoque se ha utilizado interfern-a despus del trasplante de clulas hematopoyticas. puesto que este agente ha mostrado ser
eficaz en algunos estudios despus de la quimioterapia estndar. En
un estudio aleatorizado de 85 pacientes no se observan diferencias en
la supervivencia libre de progresin entre los dos grupos' ". La vacunacin es un concepto atractivo, puesto que ln inmunoglobulina producida es monoclonal y puede ser reconocida por el sistema inmune.
Los hermanos donantes sanos han mostrado tener respuestas antiidiotipo que se pueden transferir al receptor'". Tambin se ha explorado la vacunacin idiotpica en el trasplante autlogo mediante el
aislamiento de protenas del idiotipo del paciente, pulsado de clulas
dendrticas. y reinfusin de las clulas dendrticas pulsadas. Se han
observado respuestas inmunes frente a la paraprotena en una minora
de pacientes .
7
578
Tambin se ha intentado el trasplante alognico de clulas hematopoyticas en pacientes con mieloma mltiple en un esfuerzo de explorar
un efecto de injerto frente a mieloma ''. Los resultados han sido generalmente decepcionantes a causa de una mortalidad significativa relacionada con el trasplante'*" * . Se ha llevado a cabo un anlisis retrospectivo de casos pareados que compara el trasplante alognico y
autlogo en el mieloma mltiple. La supervivencia total fue superior para el trasplante autlogo (46 meses para el trasplante autlogo. 30 meses
para el alognico: p=0.(XK)3). debido sobre lodo a la mayor mortalidad
relacionada con el tratamiento despus del trasplante alognico (41%
frente a 13%: p = 0.000l )'* . Adems, se siguen viendo recidivas tardas
despus del trasplante alognico. Estos resultados han limitado la aplicacin del trasplante alognico de clulas hematopoyticas en los pacientes con mieloma mltiple. Merece la pena estudiar otros enfoques
que utilicen trasplante alognico de clulas hematopoyticas deplecionado de clulas o enfoques mieloablativos con menos toxicidad.
17
TUMORES SLIDOS
Se ha utilizado quimioterapia a altas dosis y trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en diversos tumores slidos, con la mayor experiencia en pacientes con cncer de mama. Se ha explorado el trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en enfermedad metastsica y en
enfermedad de alto riesgo primaria en estudios II y III. Los estudios en
pacientes con cncer de mama metastsico han mostrado tasas de RC
de 45 a 60% y supervivencia a largo plazo libre de enfermedad en el 15
a 25% de las pacientes'*"*''. Un pequeo estudio aleatorizado mostr
un modesto beneficio para las pacientes que reciban quimioterapia a
altas dosis en contraposicin a las dosis convencionales'" . En la actualidad se estn llevando a cabo estudios aleatorizados mayores. Se ha realizado trasplante alognico de clulas hematopoyticas en un nmero
limitado de pacientes con cncer de mama metastsico y se han observado pruebas de un efecto de injerto frente a tumor"'*.
7
Tambin se ha evaluado la quimioterapia a altas dosis y el trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en pacientes con cncer de
mama de alto riesgo, definido como estadio II con diez o ms ganglios
axilares positivos o estadio III. Las pacientes a las que se hace trasplante autlogo de clulas hematopoyticas parecen tener una mayor
supervivencia en comparacin con controles histricos " ''. Se estn
realizando dos grandes ensayos aleatorizados que deberan suministrar
la prueba ms definitiva de la eficacia potencial del trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en esta situacin clnica. La quimioterapia a altas dosis con trasplante autlogo de clulas hematopoyticas
tambin se ha explorado en pacientes con cncer de mama con cuatro
a nueve ganglios axilares, con resultados prometedores ''. Se est llevando a cabo un estudio aleatorizado que compara la terapia altas dosis ms trasplante autlogo de clulas hematopoyticas con la terapia
convencional, aunque a dosis altas, sin trasplante.
8
18
18
Tambin se ha utilizado el trasplante autlogo de clulas hematopoyticas en pacientes con cncer de ovario recurrente o refractario,
con una tasa de supervivencia libre de enfermedad de aproximadamente 10 a 3 3 %
. Los estudios actuales continan evaluando esta forma de tratamiento en pacientes en fases anteriores del curso de
m M 1
CAPTULO 18
ANEMIA DE FANCONI
SNDROMES DE INMUNODEFICIENCIA
Y TRASTORNOS METABLICOS HEREDITARIOS
Se han tratado otras diversas enfermedades con trasplante alognico
de clulas hematopoyticas. De hecho, uno de los primeros informes
de un trasplante de mdula con xito fue en el tratamiento de nios
con sndromes de inmunodeficiencia en I968 ". El trasplante de clulas hematopoyticas se ha convertido en el tratamiento de eleccin
en pacientes con trastorno de inmunodeficiencia combinada severa
(SCID). con tasas de xito de 70 a 80% -. Es interesante advenir que
los pacientes con SCID no precisan acondicionamiento previo al trasplante alognico de clulas hematopoyticas aunque generalmente s
precisan alguna forma de inmunosupresin para evitar el rechazo del
injerto si se realiza deplecin de clulas T. Tambin se han llevado a
cabo trasplantes de donante no emparentado para tratar a los pacientes con S C I D " . Se ha descrito recientemente el seguimiento a largo plazo de 193 pacientes con SCID a los que se hizo trasplante alognico de clulas hematopoyticas. A los seis meses del trasplante.
116 pacientes (60%) estaban vivos. Se consigui una funcin de clulas T normal al cabo de una mediana de 8.7 meses despus del trasplante, mientras que la reconstitucin de las clulas B normales precis una mediana de 14.9 meses ".
7
41
2 2 9
4I2
Tambin se ha utilizado el trasplante alognico de clulas hematopoyticas en un intento de tratar una amplia gama de trastornos metablicos hereditarios, que incluyen la enfermedad de Gaucher, mucopolisacaridosis (sndrome de Hurler), leucodistrofia metacromtica.
osteoporosis infantil y porfiria critropoytica congenita -" .
414
TRASTORNOS AUT0INMUNES
TALASEMIA
El trasplante de clulas hematopoyticas ha tenido mucho xito en
el tratamiento de pacientes seleccionados con taiasemia grave que
tienen un hermano donante HLA-compatible. En un estudio de 222
pacientes a los que se hizo trasplante alognico de clulas hematopoyticas se consigui una supervivencia libre de enfermedad del
75% '. Los pacientes con hepatomegalia y fibrosis portal tuvieron
un peor pronstico. Los individuos que tenan estos dos factores de
riesgo tuvieron una supervivencia libre de incidencias del 6 1 % .
comparado con el 94% en los que no tenan ninguno de estos problemas'"". Los resultados iniciales del trasplante alognico de clulas hematopoyticas en pacientes talasmicos de ms de 16 aos
fueron malos. Sin embargo, ciertos avances han producido mejores
resultados, con supervivencia libre de incidencias de aproximadamente el 7 5 %
.
40
404405
DREPANOCITOSIS
En 1984 se describi la erradicacin de la drepanocitosis en un nio de ocho aos al que se le hizo un trasplante alognico de clulas
hematopoyticas por LMA "", Desde entonces han aparecido diversos estudios que detallan el uso del trasplante alognico de clulas
hematopoyticas para tratar este trastorno. El principal reto ha sido
identificar los pacientes con una enfermedad lo suficientemente
avanzada que justifique aceptar los riesgos inherentes al trasplante
alognico de clulas hematopoyticas. pero no tan avanzada que
sean incapaces de tolerar el procedimiento. En un estudio de 22 nios menores de 16 aos de edad con drepanocitosis sintomtica y
con un hermano donante HLA-compatible. 20 pacientes estaban vivos tras una mediana de seguimiento de 2 aos. Diecisis de los pacientes tuvieron implantacin estable de las clulas hematopoyticas del donante. La estimacin actuarial de la supervivencia libre
de enfermedad a los cuatro aos fue del 7 3 %
. Un estudio mayor con 50 pacientes con este trastorno describi igualmente resultados impresionantes ". Es evidente que hace falta ms exploracin
en este rea.
419,42
Es evidente que hace falta una posterior evaluacin. Se deben estudiar mediante ensayos clnicos cuidadosamente llevados a cabo
cuestiones importantes que se relacionan con el origen del injerto
(alognico o autlogo). rgimen preparatorio y necesidades de extender an ms la deplecin de clulas T en el trasplante autlogo.
407408
40
C O M P L I C A C I O N E S Y SU TRATAMIENTO
2 3 0
SECCIN IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
dad de injerto frente a husped incluyen: disparidad HLA entre donante y receptor, edad, disparidad de sexo, tipo y estado de la enfermedad subyacente y profilaxis utilizada.
Por definicin, la enfermedad aguda de injerto frente a husped
ocurre antes del da 100. mientras que la enfermedad crnica de injerto frente husped ocurre a partir del da I (X). La enfermedad de injerto frente a husped afecta fundamentalmente a tres rganos: Piel,
tracto gastroiniestinal e hgado. Se ha establecido un sistema de gravedad que va del grado 0 al IV. que tiene en cuenta el grado de afectacin de cada sistema orgnico y que define un grado total entre II y
IV para la enfermedad clnicamente significativa. La enfermedad de
injerto frente a husped es un diagnstico clnico, aunque los resultados de las biopsias tisulares pueden ser tiles para hacer un diagnstico definitivo. Sin embargo, siempre se deben valorar los datos de
gravedad en los especmenes histopatolgicos a la vista de la situacin clnica del paciente.
brazo de ciclosporina. lo que se piensa que se debe a que se aleatoriz un mayor nmero de pacientes con enfermedad avanzada a recibir
el FK506.
Tambin se ha utilizado FK506 con metotrexato en la prevencin
de la enfermedad aguda de injerto frente a husped en el trasplante con
donante no emparentado. Los estudios en fase II han permitido obtener una incidencia del 42 al 50% de enfermedad aguda de injerto frente a husped de grado II a IV. lo que parece prometedor ''""". En un
ensayo aleatorizado. 136 pacientes recibieron regmenes basados en
FK506 o ciclosporina. Para los 69 pacientes que recibieron trasplante
de donante no emparentado, la incidencia de enfermedad aguda de injerto frente a husped se redujo de 51.4% en el grupo de ciclosporina
a 20.6% en el gmpo de FK506 (p<0.05) ". Estos resultados necesitarn ser confirmados en un grupo mayor de pacientes pero son consistentes con una reduccin en la incidencia de enfermedad aguda de injerto frente a husped con el uso de FK506 respecto a la ciclosporina.
Ocurre enfermedad aguda de injerto frente a husped clnicamente significativa en el 9 a 50'7r de los pacientes que reciben un trasplante alognico de clulas hematopoyticas de un hermano donante
histocompalible. Los pacientes que desarrollan enfermedad aguda de
injerto frente a husped moderada (grado II) o grave (grados I1I-IV)
tienen un riesgo significativamente aumentado de mortalidad. Una
vez establecida, la enfermedad aguda de injerto frente a husped es
difcil de tralar. y los esfuerzos se han extendido de manera intensiva
hacia la profilaxis. Se han utilizado dos enfoques generales en un intento de evitar la enfermedad aguda de injerto frente husped, a saber,
medicamentos nmunosupresores y deplecin de clulas T.
Se han utilizado diversos frmacos como profilaxis de la enfermedad de injerto frente a husped. El metotrexato. la ciclosporina y
la prednisona han sido los pilares de la profilaxis, generalmente en
combinacin. Diversos ensayos clnicos aleatorizados han establecido que la ciclosporina dada durante al menos seis meses y el metotrexato administrado los das 1. 3. 6 y 11 despus del trasplante constituyen un rgimen eficaz
'. Las actualizaciones posteriores de
estos estudios han documentado que la profilaxis eficaz con ciclosporina/metotrexato no produjo un aumento significativo en el riesgo
de recidiva, que es siempre una preocupacin con cualquier agente
que evita la enfermedad aguda de injerto frente a husped .
Un enfoque alternativo a la prevencin de la enfermedad de injerto frente a husped ha sido deplecionar el injerto de clulas T del donante antes de la infusin. Se han utilizado diferentes tcnicas, incluyendo separacin fsica (elutriacin o centrifugacin por gradiente de
densidad), deplecin basada en MoAb. o seleccin de clulas CD34+.
Como se discute ms arriba, la retirada extensa de clulas T derivadas
del donante ha sido muy eficaz para erradicar la enfermedad de injerto frente a husped pero se ha asociado con un riesgo inaceptablemente alto de rechazo del injerto y de recidiva - - ' . Las modificaciones de la deplecin de clulas T que producen solamente una
retirada parcial han tenido un xito considerable.
4 2 2 42
424
425
42
42
12
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254
432J
A 39 pacientes con LMA se les hizo deplecin de clulas T utilizando aglutinacin con lectina de soja y formacin de rosetas con eritrocitos de camero, lo que produce una deplecin de clulas T de aproximadamente tres log. Se les prepar para el trasplante con irradiacin
corporal total fraccionada, liotepa y ciclofosfamida. y muchos recibieron adems inmunosupresin adicional con globulina antitimocitos. No
se observaron casos de rechazo o de enfermedad aguda de injerto frente a husped. La supervivencia libre de enfermedad tras un seguimiento mediano de cuatro aos o ms fue de 77% para pacientes tratados en
la primera remisin y de 50% para los pacientes a los que se hizo trasplanle de clulas hematopoyticas en una segunda remisin ".
4
417
44
Tambin se ha utilizado la deplecin de clulas T en el trasplante de donante no emparentado con resultados alentadores '''' . Es
evidente que la nica manera eficaz de comparar estas diferentes estrategias para reducir la incidencia de enfermedad de injerto frente a
husped es a travs de un ensayo clnico prospectivo aleatorizado.
Este ensayo se est llevando a cabo comparando la deplecin de c25
42
CAPTULO 1 8
T R A S P U N T E A L O G N I C O Y A U T L O G O D E CLULAS HEMATOPOYTICAS
2 3 1
t o frente B h u s p e d . P o r e l c o n t r a r i o , h u b o d e m a n e r a p a r a d j i c a u n a
m a y o r i n c i d e n c i a e n los p a c i e n t e s t r a t a d o s c o n e l f r m a c o e n u n p e -
rentado.
45
p e d " . S e h a d e s c r i t o r e c i e n t e m e n t e e l uso d e e t r e t i n a t o . q u e e s u n d e -
1 5
h u s p e d son los c o r t i c o s t e r o i d e s . L a d o s i s h a b i t u a l m e n t e o s c i l a e n t r e
r i v a d o s i n t t i c o d e v i t a m i n a A . e n u n a serie d e 3 2 p a c i e n t e s c o n e n -
I y 2 m g / k g de p r e d n i s o n a , c o n u n a r e d u c c i n p o s t e r i o r segn la res-
fermedad
p u e s t a . Se ha c o m p a r a d o la 6 - m e t i l p r e d n i s o l o n a i n t r a v e n o s a a dosis
b a j a s ( 2 m g / k g / d a ) c o n dosis altas ( 1 0 m g / k g / d a ) e n 9 5 p a c i e n t e s
c o n e n f e r m e d a d a g u d a d e i n j e r t o f r e n t e a h u s p e d . L a respuesta e n
s e h a d e s c r i t o q u e l a i r r a d i a c i n l i n f o i d e total a d o s i s bajas ( 1 0 0 c G y )
a m b o s g r u p o s f u e s i m i l a r ( 6 8 % f r e n t e a 7 1 % ) , sin q u e s e o b s e r v a r a n
crnica
de
injerto
frente
husped
esclerodermatosu
4 5 8
. Tambin
4 5 9
4 4
e x p l o r a d o otros d i v e r s o s e n f o q u e s e n e l t r a t a m i e n t o d e l a e n f e r m e d a d
de i n j e r t o f r e n t e a h u s p e d . A v e c e s es til la i n m u n o g l o b u l i n a i n t r a -
las T c o m o A T G . O K T 3 d i r i g i d o s c o n t r a C D 3 . B T 1 - 3 2 2 d i r i g i d o s
4 4 4
. S e h a n o b s e r v a d o respuestas
i n f e c c i o n e s r e c u r r e n t e s , e s p e c i a l m e n t e los q u e estn h i p o g a m m a g l o -
e n m u c h o s d e estos e s t u d i o s . S i n e m b a r g o , h a y p r o g r e s i n d e l a e n -
a n t i c u e r p o s e n l a m a y o r a d e los p a c i e n t e s . S e p i e n s a q u e los n i v e l e s
n u e v o s e n f o q u e s p a r a e l t r a t a m i e n t o d e esta c o m p l i c a c i n .
( T N E ) son c r t i c o s e n l a p a t o g e n i a d e l a e n f e r m e d a d d e i n j e r t o f r e n t e
a h u s p e d . E n los m o d e l o s m u r i n o s . los a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l c s
a n t i - T N F evitan la e n f e r m e d a d de injerto frente a husped. Se ha explorado e l uso d e M o A b a n t i - T N F e n ensayos clnicos l i m i t a d o s d e
19 p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d de i n j e r t o f r e n t e a h u s p e d m o d e r a d a a
g r a v e , d e los cuales r e s p o n d i e r o n c a t o r c e
4 4 5
ENFERMEDAD VEN0-0CLUSIVA
L a e n f e r m e d a d v e n o - o c l u s i v a h e p t i c a e s u n a d e las c o m p l i c a c i o n e s
m s t e m i d a s d e s p u s d e los trasplantes a l o g n i c o s y a u t l o g o s d e c lulas hematopoyticas. La incidencia de e n f e r m e d a d veno-oclusiva
S e estn i n v e s t i g a n d o d i v e r s o s a g e n t e s f a r m a c o l g i c o s n u e v o s
v a r a s i g n i f i c a t i v a m e n t e de unos c e n t r o s a o t r o s , d e p e n d i e n d o de q u
pura el t r a t a m i e n t o de la e n f e r m e d a d de i n j e r t o f r e n t e a h u s p e d t a n -
criterios diagnsticos se u t i l i z a n
4 6 0
ascitis. N o s e d i s p o n e d e p r u e b a s d i a g n s t i c a s d e f i n i t i v a s . S i n e m b a r -
a los q u e se t r a t c o n dos g r a m o s de m i c o f e n o l a t o m o f e l o al d a . se
observaron m e j o r a s en 11 pacientes ( 6 5 % ) . A d e m s . 3 de 6 p a c i e n -
sin d e e n c l a v a m i e n t o h e p t i c o y e l a u m e n t o d e l n i v e l s r i c o del i n -
4 4 1
m s c o m n , a u n q u e n i n g n p a c i e n t e p r e c i s suspender e l f r m a c o .
La e n f e r m e d a d crnica de injerto frente a husped es otra c o m plicacin significativa despus del trasplante de clulas h e m a t o p o yticas. Por d e f i n i c i n , la e n f e r m e d a d crnica de injerto frente a
h u s p e d o c u r r e a p a r t i r de c i e n d a s despus del t r a s p l a n t e . L a s m a n i f e s t a c i o n e s c l n i c a s de la e n f e r m e d a d c r n i c a de i n j e r t o f r e n t e a h u s p e d son v a r i a d a s y r e c u e r d a n a las de las e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s
c o m o la eselerodermia y d e r m a t o m i o s i t i s
4 4 7
4 4 8
h i b i d o r - I del a c t i v a d o r del p l a s m i n g c n o se h a n a s o c i a d o a p a c i e n t e s
que tienen o que desarrollan una e n f e r m e d a d veno-oclusiva c l n i c a 4
mente significativa '' . El diagnstico definitivo precisa con frecuencia una biopsia heptica, que es f r e c u e n t e m e n t e peligrosa y poco
p r c t i c a e n las p r i m e r a s fases despus d e l t r a s p l a n t e d e c l u l a s h e m a topoyticas en pacientes con disfuncin heptica. A p r o x i m a d a m e n t e
el 25 a 3 0 % de los casos son g r a v e s , y la m o r t a l i d a d en estos p a c i e n tes e s casi g e n e r a l i z a d a . L o s p a c i e n t e s c o n i n f e c c i n h e p t i c a p r e v i a
p o r v i r u s h e p a t i t i s B o C y a l t e r a c i o n e s de la f u n c i n h e p t i c a o los
q u e tenan donantes scroposivos tienen un riesgo a u m e n t a d o de de46
f e r m e d a d c r n i c a e x t e n s a d e i n j e r t o frente a h u s p e d t i e n e n u n a m a y o r tasa d e
m o r t a l i d a d , e s p e c i a l m e n t e los q u e t i e n e n
menos de
1 0 0 . 0 0 0 p l a q u e t a s / m l p a s a d o e l d a 1 0 0 . los q u e p r o g r e s a n d e e n f e r m e d a d a g u d a a c r n i c a de i n j e r t o f r e n t e a h u s p e d , los q u e t i e n e n
c a m b i o s l i q u e n o i d e s en la b i o p s i a c u t n e a , y los q u e t i e n e n a f e c t a c i n
44
sarrollar e n f e r m e d a d veno-oclusiva - -
464
. No se ha i m p l i c a d o a ningn
r g i m e n preparatorio particular c o m o causa del desarrollo de enfermedad veno-oclusiva. Sin e m b a r g o , parece haber una m a y o r i n c i d e n cia de e n f e r m e d a d veno-oclusiva en pacientes que reciben regmenes
que contienen busulfn. especialmente si el busulfn alcanza un rea
bajo la curva de ms de 1.500 p m o l / m i n u t o / l i i r o
7 2
4 6 M M
. En un estu-
4 5
S e h a n e x p l o r a d o otras m e d i c a c i o n e s p a r a e l t r a t a m i e n t o d e l a e n -
t u l i d o m i d a . q u e s e u l i l i / i n i c i a l m e n t e c o m o u n sedante p e r o s e a b a n -
4 6
d o n p o r q u e p r o d u c a f o c o m e l i a e n los hijos d e m u j e r e s e m b a r a z a d a s
q u e t o m a b a n el f r m a c o , t i e n e p r o p i e d a d e s i n m u n o s u p r e s o r a s y se ha
p r o n s t i c o d e los p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d v e n o - o c l u s i v a g r a v e ,
t a n t o e n a d u l t o s c o m o e n n i o s , h a b i n d o s e o b s e r v a d o respuestas
multiorgnico.
alentadoras
4 5 2
"
1 5 5
232
S E C C I N IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
q u e d e s a r r o l l a n rasgos c l n i c o s d e e n f e r m e d a d v e n o - o c l u s i v a . F.n u n
Se ha e v a l u a d o la e f i c a c i a de u n a i n f u s i n c o n t i n u a de h e p a r i n a a
e s t u d i o se e v a l u a r o n los factores de r i e s g o a s o c i a d o s c o n el d e s a r r o l l o
dosis bajas e n u n e n s a y o c l n i c o a l e a t o r i z a d o p r o s p e c t i v o d e 1 6 1 p a -
del t r a s p l a n t e d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s e n u n a c o h o r t e d e 3 5 5 p a 4
m a t o p o y t i c a s . Se a l e a t o r i z a los p a c i e n t e s a r e c i b i r u n a dosis b a j a de
d i a n t e l a p r e d i c c i n d e los r e s u l t a d o s e n u n a c o h o r t e d i s t i n t a d e 3 9 2
c o n t i n u a ) o p l a c e b o . S e i n i c i l a i n f u s i n d e h e p a r i n a antes d e l c o -
m i e n z o d e l r g i m e n p r e p a r a t o r i o y s e c o n t i n u hasta 3 0 d a s despus
d e n c i a d e e n f e r m e d a d v e n o - o c l u s i v a e n e l g r u p o tratado c o n h e p a r i n a
i n d e p e n d i e n t e s ms i m p o r t a n t e s de la p r o g r e s i n u e n f e r m e d a d g r a v e .
d o u n a e f i c a c i a l i m i t a d a . A l g u n o s estudios han e v a l u a d o l a u t i l i z a c i n
p o y t i c a s ( 0 f r e n t e u 1 8 % ) . N o h u b o a u m e n t o e n e l riesgo d e s a n g r a d o
del a c t i v a d o r d e l p l a s m i n g e n o tisular r e c o m b i n a n t e ( t P A ) y d e h e p a r i -
478
47
- *.
d u c e h i p e r c o a g u l b i l dad l o c a l i z a d a y c o a g u l a c i n . El g e n e r a l se ha
e n c o n t r una r e d u c c i n e s t a d s t i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v a d e l a e n f e r m e -
1 4 6 7
4 6 8
. Basndose en
t o r i z a d o n o c o n f i r m e l b e n e f i c i o d e l t r a t a m i e n t o c o n h e p a r i n a : sin
48
m i e n t o con t P A y h e p a r i n a e n los p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d v e n o - o c l u -
siva g r a v e q u e y a han d e s a r r o l l a d o d i s f u n c i n m u l t i o r g n i c a . E n l a m a -
m a d r e , n o a l c o m i e n z o del r g i m e n p r e p a r a t o r i o ' . O t r o s a n l i s i s r e -
t r o s p e c t i v o s t a m p o c o h a n d e m o s t r a d o los b e n e f i c i o s d e l uso p r o f i l c -
tico de h e p a r i n a
4 8
4 8 2
46
cas
E l t r a t a m i e n t o c o n h e p a r i n a d e b a j o peso m o l e c u l a r s e a s o c i c o n
. E l d e f i b r t i d o tiene poca a c t i v i d a d u n t i c o a g u l a n t c s i s t m i c a . l o
l o t o d e 6 1 p a c i e n t e s a los q u e s e h i z o T M O y a los q u e s e a l e a t o r i z
para r e c i b i r h e p a r i n a d e b a j o peso m o l e c u l a r ( e n o x a p a r i n a 4 0 m g / d a )
o p l a c e b o desde antes del a c o n d i c i o n a m i e n t o hasta el d a 40 despus
4 8
q u e s u g i e r e q u e p o d r a t e n e r u n a v e n t a j a t e r a p u t i c a sobre e l t P A y l a
heparina. Se obtuvieron resultados alentadores en un estudio retrospectivo de 19 pacientes con e n f e r m e d a d veno-oclusiva grave y d i s funcin multiorgnica
4 7 2
COMPLICACIONES PULMONARES
seis d a s despus d e l d i a g n s t i c o . S e d i o e l d e f i b r t i d o p o r v a i n t r a -
pus del t r a s p l a n t e a n t o l o g o o a l o g n i c o de c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s .
v e n o s a a dosis q u e v a n de 5 a 60 m g / k g / d a d u r a n t e 14 d a s , c o n r e -
L a s causas de la lesin p u l m o n a r o de la n c u m o n i t i s i n t e r s t i c i a l p u e -
tes q u m i c o s ( l a B C N U . o c a r m u s t i n a . e s e l a g e n t e m s f r e c u e n t e ) , l a
m i e n t o . U n e n s a y o p r o s p e c t i v o m a y o r est e n c u r s o .
S e h a n e x p l o r a d o otros d i v e r s o s a g e n t e s pura e l t r a t a m i e n t o d e l a
h e m o r r a g i a o p u e d e ser i d i o p t i c a . H a y n e u m o n i t i s intersticial en el 10
al 1 5 % de los p a c i e n t e s , y c o n f r e c u e n c i a es d i f c i l d i s c e r n i r la e t i o l o 4 8 4 4 8 5
e n f e r m e d a d v e n o - o c l u s i v a . S e han u t i l i z a d o c o n c e n t r a d o s d e a n t i -
ga
q u e t i e n e n d e f i c i e n c i a d o c u m e n t a d a d e esta p r o t e n a p l a s m t i c a . E n
factores d e r i e s g o para d e s a r r o l l a r n e u m o n i t i s i n t e r s t i c i a l i n c l u y e n m a -
i n t e r s t i c i a l i d i o p t i c a s e trata t p i c a m e n t e c o n c o r t i c o s t e r o i d e s . L a t o -
c o n m e j o r a c l n i c a e n t o d o s p a c i e n t e s e n t r e u n o y diez, d a s d e s p u s
x i c i d a d p u l m o n a r s e h a asex-iado c o n c a r m u s t i n a e n p a c i e n t e s c o n t u -
4 7
del c o m i e n z o d e l t r a t a m i e n t o ' .
T a m b i n se han a n a l i z a d o enfoques quirrgicos para el tratamiento de la e n f e r m e d a d veno-oclusiva grave. Se ha llevado a c a b o la
insercin de un
stent-shun p o r t o s i s t m i c o i n t r a h e p t i c o t r a n s y u g u l a r
. Se ha l l e v a d o a c a b o c o n x i t o el t r a s p l a n t e h e p t i c o
4 7 5
4 8 6
. La neumonitis
m o r e s slidos y p u e d e ser fatal si no se trata p r e c o z m e n t e c o n c o r t i costeroides. g e n e r a l m e n t e con una dosis diaria de prednisona de 1
m g / k g con un ritmo de reduccin s e m a n a l
4 8 7
. C o n frecuencia se nece-
h a b i e n d o t e n i d o a l g u n o s p a c i e n t e s r e g r e s i n d e los s n t o m a s h e p t i cos y r e n a l e s
. H a b i t u a l m e n t c s e r e q u i e r e una b r o n c o s c o p i a d i a g n s t i c a p a -
La hemorragia alveolar difusa es un sndrome clnico que gener a l m e n t e o c u r r e e n los p r i m e r o s 4 0 d a s despus del t r a s p l a n t e d e c lulus h e m a t o p o y t i c a s y se c a r a c t e r i z a por d i s n e a , h i p o x i a . i n f i l t r a d o s
pulmonares difusos en la radiografa de trax, y sangrado progresivo
en el lavado broncoalveolar. Se ha descrito h e m o r r a g i a a l v e o l a r d i f u -
E n a u s e n c i a d e u n t r a t a m i e n t o e s p e c f i c o e f i c a z , s e han h e c h o e s -
f u e r z o s para d e s a r r o l l a r r e g m e n e s p r o f i l c t i c o s n o t x i c o s q u e r e -
s i g n i f i c a t i v a e n t r e los c e n t r o s d e t r a s p l a n t e
c o n c o r t i c o s t e r o i d e s a d o s i s altas h a t e n i d o x i t o e n este t r a s t o r n o ,
. El tratamiento precoz
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4 7 7
OTRAS COMPLICACIONES
D e s p u s del t r a s p l a n t e d e c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s p u e d e h a b e r c o m -
cas a r e c i b i r c i d o u r s o d e o x i c l i c o o p l a c e b o ames d e l r g i m e n p r e -
p l i c a c i o n e s c a r d a c a s , q u e c o n f r e c u e n c i a p u e d e n ser a m e n a z a n -
tes
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CAPTULO 18
495
494495
15
496
497
49
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50
5 1
2 3 3
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NEOPLASIAS SECUNDARIAS
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El xito del trasplante ha llevado al desafortunado reconocimiento deque los pacientes que son supervivientes a largo plazo tienen un mayor riesgo de segundos tumores. Esto es especialmente cierto en pacientes con anemia aplsica grave y anemia de Fanconi, como se discuti ms arriba, pero tambin se ha observado despus de trasplante
de clulas hematopoyticas por diversas neoplasias. Por ejemplo,
despus del trasplante de clulas hematopoyticas por linfoma o enfermedad de Hodgkin. el riesgo estimado de MDS y L M A secundarias a los cinco aos es de 8 a 18%* . Las alteraciones citogeniicos ocultas que se detectan en la mdula antes de la extraccin de
clulas madre pueden ayudar a identificar los pacientes que tienen
riesgo de esta complicacin " . Se ha implicado a la quimioterapia administrada a los pacientes antes del trasplanle de clulas hematopoyticas como una causa probable de MDS por la observacin de que
los pacientes con mieloma mltiple a los que se expuso a tratamiento
alquilante prolongado tenan un riesgo mucho mayor de desarrollar
L M A despus del trasplante . Tambin puede haber neoplasias secundarias despus del trasplante alognico de clulas hematopoyticas. En un anlisis retrospectivo de 557 pacientes. 9 pacientes desarrollaron 10 cnceres secundarios con un riesgo actuarial acumulativo
de 12% a los 11 aos despus del trasplante de clulas hematopoyticas. La incidencia ajustada por edad de cnceres secundarios fue 4.2
veces mayor de la esperada en una poblacin similar de individuos de
25 0 5
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51
519
521
2 3 4
SECCIN IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
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I r o c n
l X
U e n a s
51
Un enfoque alternativo ha sido utilizar inmunoterapia celular para tratar las ncoplasias. Por ejemplo, se ha tratado con infusiones de
leucocitos del donante a los pacientes que han padecido una recidiva
despus de un trasplante alognico de clulas hematopoyticas.
Desde los informes iniciales en la dcada de 1980. diversos estudios
han documentado que la reinfusin de leucocitos no manipulados derivados de un donante HLA-compatible puede producir respuestas
clnicas significativas en pacientes con recidiva, especialmente en los
que tienen C M L ' - " " ' . Tambin se han visto respuestas en otras
enfermedades, como L M A o mieloma mltiple, pero ha sido menos
eficaz en pacientes con A L L . Dos grandes estudios retrospectivos han
puesto de manifiesto tanto las promesas como los problemas asociados con la infusin de leucocitos del donante. En un anlisis de los resultados obtenidos de 135 pacientes tratados en 27 centros de trasplante , al 73% de los pacientes con recidiva de C M L se les reindujo
una RC con una infusin de leucocitos del donante. Los pacientes con
L M A no respondieron tan bien, y slo 5 (29%) desarrollaron una RC.
Ninguno de los pacientes con A L L respondi. Las remisiones fueron
duraderas, y muchos de los pacientes continan en remisin completa hcmatolgica y molecular durante aos. El tratamiento con infusin de leucocitos del donante tuvo una toxicidad considerable, de
modo que el 42% de los pacientes desarroll una enfermedad de injerto frente a husped clnicamente significativa y el 34% de los pacientes desarrollo mielosupresin. Diecisiete (12.6%) de los pacientes murieron por causas distintas a su neoplasia. En otro segundo gran
anlisis retrospectivo de resultados de la infusin de leucocitos del
donante se observ una lasa de respuesta similar del 60% entre pacientes con C M L . Como era de esperar, las respuestas fueron superiores en los pacientes que tenan slo recidivas citogenticas o en los
pacientes u los que se trat con infusin de leucocitos del donante en
fase crnica, comparados con los pacientes que haban progresado a
fase acelerada o a fase blstica. Los resultados no fueron favorables
para los pacientes con L M A (RC en 15.4%) o A L L (18.2% de RC).
De nuevo, las complicaciones incluyeron enfermedad de injerto frente a husped (60%) y pancitopenia (18.6%).
8
2 0
19
288
51
5 7
4 65 4 0
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5 4 7
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C A P T U L O 18
Las terapias innuinomoduladoras tambin se han explorado despus del trasplante de clulas hematopoyticas. Despus de retirar la
ciclosporina, los animales desarrollan un sndrome similar a la enfermedad de injerto frente a husped ' . Esta estrategia de inducir la enfermedad autloga de injerto frente a husped se ha extendido a los
ensayos clnicos, en los que se observ una reduccin de la tasa de recidivas y un beneficio en la supervivencia libre del tumor en pacientes con linfoma a los que se trat con ciclosporina en comparacin
con controles histricos '. Se han llevado a cubo estudios adicionales en pacientes con cncer de mama tratadas con ciclosporina en
combinacin con interfern-a -'.
5 1
55
55
Los anticuerpos monoclonales tambin son agentes atractivos para la inmunoterapia debido a su alto grado de especificidad. Se han
utilizado MoAb anii-CD20 humanizados para tratar pacientes con recidiva de linfoma ' . Se estn realizando ensayos clnicos que utilizan
los MoAb anti-CD20 y anti-Hcr2/Neu en pacientes con linfoma y
cncer mama, respectivamente. Tambin pueden ser tiles en el futuro anticuerpos biespeclicos que acoplan los marcadores de las clulas inmorales con las clulas T .
5 4
555
CALIDAD DEVIDA
El xito de trasplante de clulas hematopoyticas ha producido una
supervivencia a largo plazo en un nmero rpidamente creciente de
pacientes, lo que ha trado al primer plano los temas relativos a la calidad de vida. Diversos estudios han evaluado la calidad de vida de
los supervivientes a un trasplante de clulas hematopoyticas. El primer estudio que examinaba supervivientes de trasplante alognico de
clulas hematopoyticas revel que la mayora de los individuos estaba trabajando y gozaba de buena salud, con niveles funcionales objetivos y subjetivos aceptables. Sin embargo, una minora de individuos (10-15%) tena evidencia de estrs psicosocial ''. Otro estudio
revel una disfuncin cognitiva leve a moderada entre los pacientes
que recibieron irradiacin corporal total como parte del rgimen preparatorio . Otros estudios han confirmado que la calidad de vida de
los supervivientes a largo plazo de un trasplanle alognico de clulas
hematopoyticas es generalmente excelente, con ms del 90% de los
pacientes con puntuaciones de Karnofsky de 80% o ms - ''. Las
principales limitaciones la calidad de vida se asociaron generalmente
con la enfermedad crnica de injerto frente a husped ''". Se han obtenido resultados similares en pacientes que sobrevivieron ms de
cinco aos despus de un trasplante alognico de clulas hematopoyticas. en los cuales el 93% de los pacientes disfrutaba de buena salud y el 89% haba vuelto a su trabajo o escolarizacin a tiempo completo"' . La calidad de vida de los pacientes despus del trasplante
autlogo de clulas hematopoyticas es generalmente excelente. En
un estudio al cabo de un ao despus del trasplante de clulas hematopoyticas. el 88% de los pacientes a los que se investig describieron una calidad de v ida por encima de la media o excelente y el 78%
se encontraba trabajando " .
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Terapia gnica
Christopher E. Walsh, Johnson M. Liu y Arthur W. Nienhuis
I . . i comprensin de las interacciones entre el husped y la clula vector ayudar a guiar el campo de la transferencia gnica. Estas complejas interacciones precisan comprender la virologa, biologa celular, respuesta del husped e inmunologa,
y las distintas enfermedades. El entusiasmo inicial por la
correccin gentica de diversos trastornos hematopoyticos
hereditarios se ha visto empaado por la ausencia de una
transferencia gnica eficiente en algunos estudios clnicos. El
desarrollo y aplicacin de vectores diseados para infectar clulas hematopoyticas ha llevado al pseudotipado. vectores
quimricos y mtodos no vricos de reparacin gnica.
El desarrollo de la tecnologa del A D N recombinante en los
ltimos veinte aos ha abierto la posibilidad de que las enfermedades definidas genticamente, ya sean hereditarias o adquiridas, se puedan tratar por terapia gnica. la terapia gnica humana consiste en la insercin de un gen funcionante en
las clulas diana apropiadas de un individuo afecto para corregir un gen defectuoso o aadir una nueva funcin a las clulas. Este captulo revisa los principios bsicos de la transferencia gnica y los resultados de algunos estudios clnicos
seleccionados sobre transferencia gnica.
mas d e A R N d e c a d e n a s i m p l e e n A D N d e d o b l e c a d e n a . E l c o m p l e j o
p r o t e i c o n u c l e a r d e p r c i n i e g r a c i n d e los o n c o r r e t r o v i r u s . c o m o e l v i rus de la l e u c e m i a m u r i m i , es r e l a t i v a m e n t e i n e s t a b l e y no p u e d e a t r a vesar la m e m b r a n a nuclear. Por t a n t o , estos vectores p u e d e n i n t e g r a r su
g e n o m a e n las c l u l a s e n d i v i s i n . P o r c o n t r a r i o , e l c o m p l e j o d e p r e i n t e g r a c i n d e los l e n t i v i r u s . c o m o los b a s a d o s e n e l V I H . e s r e l a t i v a 1
m e n t e e s t a b l e y se t r a n s p o r t a a travs de la m e m b r a n a n u c l e a r i n t a c t a .
Los vectores derivados de lentivirus tienen una m a y o r capacidad de
integrar su g e n o m a en
las c l u l a s q u i e s c e n i c s . T a n t o los
vectores
d e r i v a d o s d e o n c o r r e t r o v i r u s c o m o los d e r i v a d o s d e l e n t i v i r u s c o m o
lentivricos se integran en el g e n o m a de la clula husped de m a n e r a
aleatoria. La insercin aleatoria puede producir la inhibicin de la ex:
p r e s i n d e transgenes d e b i d o a l s i l e n c i a d o t r a n s c r i p c i o n a l .
L o s vectores d e A D N tales c o m o A A V o a d e n o v i r u s s e c o m p o r t a n
de manera diferente. El genoma de r A A V se compone de molculas de
A D N d e c a d e n a sencilla f l a n q u e a d a s p o r r e p e t i c i o n e s t e r m i n a l e s invertidas p a l i n d r m i c a s . T r a s e n t r a r e n e l n c l e o , e l g e n o m a d e c a d e n a senc i l l a se d e b e c o n v e r t i r a la f o r m a de d o b l e c a d e n a antes de q u e se p u e d a
transcribir e l gen c o d i f i c a d o . E l g e n o m a d e d o b l e cadena puede ser e p i s o m a l . puede f o r m a r g r a n d e s c o n e a t m e r o s en t n d e m o se p u e d e i n t e grar en una c o n f i g u r a c i n de una o m l t i p l e s copias. Se puede c o n s e g u i r
l a e x p r e s i n g n i c a persistente tanto e n e l estado e p i s o m a l c o m o e n e l
i n t e g r a d o . E l g e n o m a d e A D N d e d o b l e cadena d e los v e c t o r e s a d e n o v ricos es e p i s o m a l . y p o r tanto estos vectores son tiles p a r a c o n s e g u i r la
e x p r e s i n transitoria e n una p o b l a c i n c e l u l a r p r o l i f e r a n t e .
TRANSFERENCIA GNICA:
UNA RUTA EN MLTIPLES PASOS
v i r u s . P o r e j e m p l o , l a respuesta i n m u n e m e d i a d a p o r c l u l a s d i r i g i d a
m i n i s t r a r los g e n e s . L o s v e c t o r e s v r i c o s i n t e n t a n a p r o v e c h a r l a e f i -
c o n t r a las p r o t e n a s d e r e c u b r i m i e n t o a d e n o v r i c a s p r o d u c e u n a r e s -
c i e n c i a i n h e r e n t e d e los v i r u s p a r a t r a n s f e r i r y e x p r e s a r s u i n f o r m a -
puesta i n f l a m a t o r i a s i g n i f i c a t i v a . L a respuesta d e l h u s p e d f r e n t e a l
cin gentica en
las a p l i c a c i o n e s d e
p r o d u c t o de la p r o t e n a iransgnica d e p e n d e de la a n t i g e n i c i d a d del p r o -
d e s e n c a d e n a r respuestas i n m u n e s m e d i a d a s p o r clulas y h u m o r a l e s .
las c l u l a s c u c a r i o t a s .
Para
VECTORES
m e n t e r e t r o v i r u s . a d e n o v i r u s y A A V p a r a ser u t i l i z a d o s e n h u m a n o s .
T a m b i n se estn c o n s i d e r a n d o para a p l i c a c i o n e s teraputicas m t o -
Vectores retrovricos
d o s f s i c o s d e t r a n s f e r e n c i a d e A D N a m p l i a m e n t e usados e n e l l a b o r a t o r i o d e i n v e s t i g a c i n . ( P a r a la d e f i n i c i n d e
vector
L o s v e c t o r e s r e t r o v r i c o s p a r a los e s t u d i o s d e t r a n s f e r e n c i a g n i c a d e -
y d e o t r o s tr-
m i n o s u t i l i z a d o s e n este c a p t u l o , vase l a T a b l a 1 9 - 1 ) .
M o l o n c y . E l g e n o m a est f l a n q u e a d o p o r L T R q u e c o n t i e n e n los e l e -
m e n t o s de c o n t r o l t r a n s c r i p c i o n a l . seales de p o l i a d e n i l a c i n y las s e -
c i n p r o d u c t i v a , e l g e n o m a v r i c o e s transportado a l n c l e o , d o n d e u t i liza
la
maquinaria
celular
del
husped
para
dirigir
la
sntesis
de
r i c o c o n t i e n e secuencias q u e c o d i f i c a n p r o t e n a s e s t r u c t u r a l e s ( G A G ) ,
protenas especficas d e l v i r u s y el e n s a m b l a d o de n u e v a s p a r t c u l a s v-
t r a n s c r i p t a s a i n v e r s a ( P O I . ) y otras e n z i m a s v r i c o s , y E N V . U n a s e -
ricas. Este c o m p l e j o p r o c e s o s e m u e s t r a e n l a F i g . 1 9 - 1 . L a e n t r a d a d e l
al d e e m p a q u e t a d o , f o c a l i z a d a e n e l e x t r e m o 5 " d e las s e c u e n c i a s c o -
v i r u s se p u e d e c o n s e g u i r m e d i a n t e la u n i n a receptores de la s u p e r f i c i e
dificadora
c e l u l a r o a travs de u n a u n i n i n e s p e c l i c a . En la T a b l a 1 9 - 2 se m u e s t r a
s i d e r a q u e los r e t r o v i r u s c a p a c e s d e i n f e c t a r c l u l a s m u r i n a s y unas
p o c a s l n e a s d e c l u l a s d e rata t i e n e n e s p e c i f i c i d a d e c o t r p i c u . q u e s e
basa e n l a i n t e r a c c i n d e l E N V v r i c o ( g p 7 0 ) c o n u n a p r o t e n a t r a n s -
v e c t o r d e b e ser m o d i f i c a d o y t r a n s p o r t a d o a l n c l e o . L o s vectores b a -
LM aernimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: AAV. virus adcnoasnciudo: ADA. adenosinudeuminasa: ENV. prolena de la cubierta: HbF. hemoglobina fetal; VIH. virus ile lu inmunodeficienci humana: HLA. anteeno leucocilario humano:
IL. inlerleucina: LCR. regin de control del INCUS: LTR. repeliciones terminales largas;
rAAV. viras adenoasociudo recombinante: TIL. linfoeilos que infiltran el tumor.
c e l u l a r p a r a los v i r u s a n f o t r p i c o s e s u n a p r o t e n a t r a n s p o r t a d o r a
aninica. El receptor anfotrpico retrovrico se expresa a niveles m u y
8
b a j o s e n las c l u l a s m a d r e m u r i n a s y h u m a n a s . L a s c a n t i d a d e s l i m i t a n t e s d e r e c e p t o r e s v r i c o s y l a n e c e s i d a d d e q u e las c l u l a s e s t n
249
250
SECCIN IV
Tabla 19-1
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
Glosario de trminos
L o s v i r u s a d e n o a s o c i a d o s son p a r v o v i r u s d e A D N d e c a d e n a s e n c i l l a
Episoma: El A D N transferido permanece separado del A D N celular Los episomas que carecen de los elementos necesarios para la replicaciOn son
eliminados finalmente en el curso de divisiones celulares sucesivas.
Marcado gnico Introduccin de secuencias vricas extraas en el A D N cromosmico de la mdula de un paciente para monitorizar el trtico celular.
Integracin: Proceso por el cual el material gentico exgeno se incorpora
en el genoma celular; habitualmente se refiere al estado latente o provlrico de ciertos virus en las clulas infectadas.
Pseudotipado: Vector disertado por ingeniera gentica que expresa distintas
protenas de recubrimiento, lo que permite una mejor unin a la clula
diana y entrada en la misma.
Marcador Seleccionable" Para optimizar y enriquecer en clulas transducidas. se incorporan en el vector genes que codifican las protenas bacterianas de resistencia a antibiticos (p e j . los genes de resistencia a la
neomicina o a la gromicina) Despus de la transduccin, la incubacin
con el antibitico permite la supervivencia slo de las clulas transducidas.
Transduccin: La transferencia de material gentico en una clula La elicacia de la transferencia de A D N en las clulas depende del mtodo utilizado, es decir, vinco o no vrico.
Vector: Sistema recombinante de ARN o A D N utilizado para introducir genes
en las clulas.
q u e r e q u i e r e n protenas v r i c a s c o o p e r a d o r a s ( p r o t e n a s d e a d e n o v i r u s
0 h e r p e s v i r u s ) para la r e p l i c a c i n y posterior p r o d u c c i n v r i c a en c lulas p e r m i s i v a s . E n a u s e n c i a d e v i r u s c o o p e r a d o r e s , los A A V p u e d e n
persistir e n e l A D N g e n m i c o d e l a c l u l a h u s p e d c o m o u n c o n c a t e 1 7
n a d o m u l t i m o l e c u l a r o c o m o u n e p i s o m a . S e p u e d e n detectar a l g u n a s
o todas estas especies m o l e c u l a r e s , d e p e n d i e n d o de la c l u l a o t i p o t i sular transducido. A l c o n t r a r i o q u e otros vectores v r i c o s potenciales, e l
A A V salvaje es n i c o en lo q u e se r e f i e r e a su i n t e g r a c i n e s p e c f i c a en
una r e g i n p a r t i c u l a r d e l c r o m o s o m a 1 9 ' * . L a i n t e g r a c i n v r i c a n o tien e e f e c t o s aparentes sobre e l c r e c i m i e n t o o m o r f o l o g a celular. E l v i r u s
a d e n o a s o c i a d o tiene u n a a m p l i a g a m a d e huspedes p o r q u e usa h e p a rn sulfato c o m o m o l c u l a d e u n i n ; s e p u e d e i n f e c t a r d e m a n e r a p r o d u c t i v a o latente a p r c t i c a m e n t e c u a l q u i e r l n e a c e l u l a r de m a m f e r o s .
A pesar d e s u a m p l i a g a m a d e huspedes, e l A A V n o s e h a asociado c o n
n i n g u n a e n f e r m e d a d en p o b l a c i o n e s h u m a n a s o a n i m a l e s .
La produccin de A A V recombinante depende de la cotransfeccin
de los p l s m i d o s c o o p e r a d o r e s y vectores en u n a l n e a c e l u l a r p e r m i s i -
r e a l i z a n d o u n c i c l o c e l u l a r e x p l i c a l a b a j a t r a n s d u c c i n d e las c l u l a s
madre/progenitorus humanas. Para aumentar la unin del virus, se
puede sustituir (pseudotipar) el E N V retrovrico anfotrpico o ecotrpico por el de otros virus, c o m o el virus de la leucemia del g i b n
O el virus de la estomatitis vesicular por rhabdovirus ". El pseudotipado vrico confiere la especificidad del receptor del E N V y mejora
l a s u s c e p t i b i l i d a d d e las c l u l a s d i a n a a l n u e v o v i r u s h b r i d o " .
S e han d e s a r r o l l a d o m e d i a n t e i n g e n i e r a lincas celulares e m p a q u e tadoras para p r o d u c i r vectores r c t r o v r i c o s q u e Mesan genes de inters
sin l a p r o d u c c i n d e v i r u s c a p a c e s d e r e p l i c a r s e ( v a s e l a F i g . 1 9 - 2 ) .
Estas l n e a s c e l u l a r e s e x p r e s a n u n g e n o m a " c o o p e r a d o r " q u e c o d i f i c a
las protenas estructurales del v i r u s , m i e n t r a s q u e u n g e n o m a p r o v r i c o
separado c o n t i e n e el g e n q u e se va a transferir y retiene los e l e m e n t o s
a c t i v o s en cis n e c e s a r i o s para la e n c a p s i d a c i n . r e p l i c a c i n c i n t e g r a :
ca'
4 l s
. L o s vectores l e n t i v r i c o s p s e u d o t i p a d o s o f r e c e n una s o l u c i n
p o t e n c i a l a los p r o b l e m a s de la b a j a e x p r e s i n de receptores v r i c o s y a
l a presencia d e c l u l a s m a d r e h u m a n a s quicscentes.
T a m b i n s e d e b e e l i m i n a r l u c o n t a m i n a c i n por v i r u s c a p a c e s d e
r e p l i c a r s e ( s a l v a j e s o c o o p e r a d o r e s ) d e las r e s e r v a s d e v e c t o r e s r e trovricos. L o s estudios mostraron que monos Rhesus irradiados letalmcntc desarrollaron l i n f o m a s tnicos despus del trasplante a u tlogo de clulas medulares que haban sido transducidas con una
preparacin de vectores contaminada con virus capaces de replicarse.
1 6
v r i c o s e n e l A D N d e las c l u l a s t u m o r a l e s . l o q u e i m p l i c a b a l a m u tagnesis
insercional
c o m o mecanismo de curcinognesis.
Para
evitar la produccin de virus capaces de replicarse mediante r e c o m b i n a c i n e n t r e los g e n o m a s d e l v e c t o r y d e l c o o p e r a d o r , s e h a n e l i m i n a d o las reas d e h o m o l o g a e n t r e los d o s . S e h a n i n t r o d u c i d o e n
e l g e n o m a d e l v e c t o r m u t a c i o n e s d e las s e c u e n c i a s c o d i f i c a d o r a s v r i c a s r e s i d u a l e s y / o s e h a n s e p a r a d o los g e n e s e s t r u c t u r a l e s n e c e s a rios para la funcin c o o p e r a d o r a en 2 unidudes transcripcionales.
Las nuevas lneas empaquetadas han e l i m i n a d o prcticamente la
produccin detectable de virus capaces de replicarse. Estrategias s i m i l a r e s d e e m p a q u e t a d o u t i l i z a d a s e n los v e c t o r e s b a s a d o s e n e l
V I H son f u n d a m e n t a l e s p a r a e v i t a r c u a l q u i e r p o s i b i l i d a d d e p r o duccin d e V I H salvaje.
CAPTULO
19
Tabla 1 9 - 2
251
TERAPIA G N I C A
s.
Vector
Receptores celulares
p u e d e n r e t i r a r los a d e n o v i r u s c o n t a m i n a n t e s p o r
c e n t r i f u g a c i n p o r g r a d i e n t e o se p u e d e n i n a c t i var por e l c a l o r ; e l a d e n o v i r u s e s t e r m o s e n s i b l c .
p e r o el A A V es resistente al calor. L o s avances en
la preparacin de r A A V han eliminado la prod u c c i n de a d e n o v i r u s y se p u e d e l l e v a r a c a b o
una p u r i f i c a c i n r p i d a u t i l i z a n d o c r o m a t o g r a f a
de afinidad de heparn. La purificacin de A A V
r e c o m b i n a n t e p e r m i t e o b t e n e r ttulos d e
I0
I0
i :
Retrovirus
Retrovirus anlotrpicos
Retrovirus ecotropicos
Lentivirus (VIH-1)
Retrovirus pseutotipados
Virus de la estomatitis vesicular
(VSV)
Virus de la leucemia del gibn
(GAL-V)
Fostatidilserina
Adenovirus
AAV
Heparn sulfato
Integrina a, fi
Factor de crecimiento de fibroblastos
partculas. L a c a p a c i d a d para p r o d u c i r v i r u s
madre hematopoyticas. Si se realiza la transferencia gnica con x i t o , las c l u l a s m a d r e p o d r a n asegurar l a p r o d u c c i n c o n t i n u a d e c l u las h e m a t o p o y t i c a s m o d i f i c a d a s g e n t i c a m e n t e d u r a n t e toda l a v i d a
del p a c i e n t e . E n g e n e r a l , las c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s m s m a d u r a s
son d i a n a s i n a d e c u a d a s p a r a la t r a n s f e r e n c i a g n i c a d e b i d o a la f a l l a
S e han d e s a r r o l l a d o d i v e r s o s m t o d o s n o v r i c o s para p e r m i t i r q u e las
de a t i i o r r e n o v a c i n y s u p e r v i v e n c i a a l a r g o p l a z o . U n a i m p o r t a n t e e x -
c l u l a s d i a n a c a p t e n e l A D N . O r i g i n a l m e n t e , estos m t o d o s p e r m i t a n
c l u l a s a i s l a d a s . E s t o s m t o d o s p a r e c e n ser m e n o s e f i c i e n t e s e n l a
t r a n s c r i p c i n g n i c a q u e los vectores v r i c o s y la e x p r e s i n g n i c a es
transitoria. T o d a v a no se ha conseguido la transduccin de clulas
m a d r e r e p o b l a d o r a s a l a r g o p l a z o u t i l i z a n d o estos m t o d o s .
L a u t i l i z a c i n d e o l i g o n u c l e t i d o s d e A R N o A D N para reparar m u -
f r m a c o s c i t o t x i c o s y / o citocinas. L a s c l u l a s C D 3 4 + m o v i l i z a d a s d e
para l a t r a n s f e r e n c i a g n i c a t e r a p u t i c a . L a s c l u l a s m s p r i m i t i v a s
C D 3 4 + / C D 3 8 - . q u e conservan u n m a y o r p o t e n c i a l d e r e p o b l a c i n , son
m f e r o s , t i l e s p a r a g r a n d e s A D N c o p a r a u n a g r a n c a p a c i d a d d e se-
lulas m a d r e d e sangre p e r i f r i c a m o v i l i z a d a s c o n c i t o c i n a s : c o m b i n a -
c i o n e s d e c i t o c i n a s ( p o r e j e m p l o , factor d e c l u l a s m a d r e . I L - 3 . I L - 6 .
y e n e l e m e n t o s g e n t i c o s q u e p e r m i t e n s u p r o p i a r e p l i c a c i n . Estos
l i g a n d o F l t 3 . y t r o m b o p o y e t i n a ) : soporte de l i b r o n e c t i n a r e c o m b i n a n t e :
CLULA EMPAQUETADORA
CLULA PRODUCTORA
24
d e los c r o m o s o m a s a r t i f i c i a l e s d e m a m f e r o s e n las c l u l a s .
VECTOR
RETROVlRICO
Figura 19-3. Generacin de vectores retrovricos de ARN recombinantes. El diagrama muestra la estrategia para generar virus anfotrpicos recombinantes que contienen un gen de inters (rea sombreada). Se introduce el plsmido de AON que contiene el genoma provirico recombinante y la regin retrovrica v (empaquetadora) en
una clula empaquetadora que contiene un genoma integrado de tipo salvaje que carece de la regin y. La integracin del provirus del vector permite la produccin estable de partculas retrovricas. Los clones identificados como los que producen las mayores concentraciones de partculas de vector se utilizan posteriormente para generar
virus para estudios de transferencia gnica.
252
SECCIN
IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
GENOMA DE AAV
d e r i v a d a s d e sangre d e l c o r d n u m b i l i c a l r e c o g i d a s d e
r e c i n n a c i d o s c o n u n d f i c i t d e A D A . C u a t r o aos d e s pus de q u e a tres r e c i n nucidos se les d i e r a n i n f u s i o n e s
AAV
ITR
de clulas
CD34+ a u t l o g a s d e
sangre d e l c o r d n u m b i -
Hemoglobinopatas
Es necesaria u n a expresin gnica de globinas regulada
de alto nivel para el tratamiento de pacientes con anem i a drepanoctica y beta talascmia gravemente afectad o s " . La introduccin de un gen normal de p-globina
e n las c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s d e b e ser til para c o r r e gir el defecto en la p talascmia h o m o c i g o t a . En la e n fermedad drepanoctica se necesita un a u m e n t o en la
expresin de un gen n o r m a l de globina y una reduccin
e n l a c a n t i d a d d e l a c a d e n a p ' e n los h e m a t e s m a d u r o s
para q u e sea t e r a p u t i c a m e n t e e f i c a z . L'n a u m e n t o e n l a
p r o d u c c i n d e h e m o g l o b i n a fetal m e j o r a l a g r a v e d a d d e
la a n e m i a d r e p a n o c t i c a y de la t a l u s e m i a . P o r t a n t o , la
produccin de cadenas de Y-globina q u e lleva a la acum u l a c i n d e H b F ( a y . ) e n c l u l a s e r i t r o i d e s p u e d e ser
:
t e r a p u t i c a . Este r e s u l t a d o p o d r a c o n s e g u i r s e m e d i a n t e
Figura 19-4. Produccin de AAV ADN recombinantes. Se cotransfecta una linea celular permisiva con
plsmidos cooperadores y recombinantes y se infecta con adenovirus. Tanto el adenovirus como el plsmido cooperador (que procesa las protenas REP y CAP) son necesarios para la replicacin y empaquetado del rAAV. Debido a la taita de homologa entre los dos plsmidos, no se genera AAV salvaje. La
formacin del virin recombinante ocurre en el ncleo celular, y se liberan el rAAV y el adenovirus tras
la lisis celular. El adenovirus se inactiva por calor o se retira por centrifugacin por densidad.
in vitro
vitro,
c e l u l a r i n i c i a l . La interleucina 2 y un a n t i c u e r p o a n t i - r e c e p t o r de c l u l a s
T actan s i n r g i c a m e n t e c o m o m i l g e n o s d u r a n t e el c u l t i v o
in vitro.
t i c o s ' . L o s g e n e s d e g l o b i n a s l i g a d o s a los e l e m e n t o s L C R e x h i b e n
u n a e x p r e s i n d e a l t o n i v e l e n m o d e l o s d e r a t n t r a n s g n i c o y lincas
celulares de t r i c o l e u c c m i a ' " . S i n e m b a r g o , los c l o n e s p r o d u c t o r e s de la
m a y o r p a r t e d e los vectores q u e t i e n e n e l e m e n t o s d e L C R t i e n e n bajos
t t u l o s , y estos vectores son susceptibles de s u f r i r o r d e n a m i e n t o s al
ser i n s e r t a d o s e n las c l u l a s d i a n a h e m a t o p o y t i c a s . L o s v e c t o r e s retrovricos que utilizan elementos de L C R truncados ligados a un gen
d e P-globina h u m a n a han p r o d u c i d o n i v e l e s d e e x p r e s i n e q u i v a l e n t e s
a los de los genes e n d g e n o s en lneas c e l u l a r e s de e r i t r o l e u c c m i a >
1 7
c l u l a s h e m a t o p o y t i c a s m u r i n a s . S e han m o d i f i c a d o e x t e n s a m e n t e
los vectores r e t r o v r i c o s para e l i m i n a r secuencias susceptibles de p r o -
L a d e f i c i e n c i a d e A D A ( vase e l C a p . 8 8 ) e s e l m e j o r e j e m p l o del p a r a -
d u c i r r e o r d e n a m i e n t o v r i c o ' . E l uso d e e l e m e n t o s L C R d e - g l o b i n a
d i g m a actual d e l a t e r a p i a d e r e m p l a z a m i e n t o g n i c o . I n c l u s o c o n m e -
nos del 591 de los niveles n o r m a l e s de A D A . los pacientes h a b i t u a l m e n te mantienen una funcin inmune n o r m a l . La transduccin retrovrica
del gen n o r m a l de A D A en los l i n f o c i t o s T de la sangre de los pacientes
afectos c o r r i g i la d e f i c i e n c i a del f e n o t i p o y sugiri la f a c t i b i l i d a d de un
CD34+
son el r e s u l t a d o
c o n c o r r e c c i n del g e n . c o n u n r e p e r t o r i o i n m u n e c o m p l e t o , m i e n t r a s
q u e es p r o b a b l e q u e la t r a n s f e r e n c i a g n i c a d i r i g i d a a c l u l a s T c o r r i j a slo las c l u l a s d e u n a e s p e c i f i c i d a d a n t i g n i c u p r e v i a m e n t e d e t e r -
Enfermedad de Gaucher
L a e n f e r m e d a d d e G a u c h e r e s u n o d e los d i v e r s o s t r a s t o r n o s p o r d e -
lulas T c o n el g e n c o r r e g i d o s u m i n i s t r a u n a v e n t a j a de c r e c i m i e n t o
s e l e c t i v o , a pesar de la b a j a e f i c i e n c i a de la t r a n s f e r e n c i a g n i c a en c -
a las c l u l a s m a d r e h e m a t o p o y t i c a s es p o t e n c i a l m e n t c t e r a p u t i c a .
ir-
CAPTULO 1 9
Se ha demostrado la correccin tenotpica de los fibroblastos y linfocitos del paciente tras la transferencia mediada por retrovirus del gen
de la glucoccrebrosidasa . Se ha conseguido la transduccin de clulas madre hematopoyticas murinas. con expresin a largo plazo del
gen de la glucocerebrosidasa en los macrfagos de ratones trasplantados '. Tambin se ha descrito la expresin en clulas hematopoyticas
humanas despus de la transduccin de clulas madre y progenitoras
capaces de iniciar cultivos medulares a largo plazo . Dos ensayos clnicos que usan vectores retrovricos basados en el virus Moloney y
dirigidos a las clulas CD34+ produjeron resultados similares con baja transduccin de las clulas de sangre perifrica .
TERAPIA G N I C A
2 5 3
TRASTORNOS ADQUIRIDOS
42
44
4546
48
4 1
Anemia de Fanconi
TRASTORNOS NEOPLSICOS
Se puede controlar con eficacia la enfermedad de injerto frente a
husped asociada con la infusin teraputica de linfocitos del donante despus del trasplante alognico de mdula sea mediante la expresin del gen suicida de timidina qtiinasa del virus herpes simple en
los linfocitos alognicos *. Esto se consigui mediante la eliminacin
selectiva de los linfocitos transducidos mediante la infusin de ganciclovir. Este ensayo clnico ha demostrado la mejor evidencia hasta la
fecha de una transferencia gnica eficiente.
5
Se han introducido mediante ingeniera gentica los genes complementarios A y C de la anemia de Fanconi (FANCA y FANCC) en vectores vricos retrovricos y rAAV " . Se demostr la correccin fenotpica de lneas celulares linfoblastoides en la anemia de Fanconi.
mediante el crecimiento celular en presencia de agentes clastognicos
a los cuales las clulas de la anemia de Fanconi son tpicamente sensibles, y por la menor susceptibilidad a la rotura eromosmica. Las
clulas madre con los genes corregidos deben tener una ventaja selectiva de crecimiento cuando se trasplantan a pacientes. Se usaron
estos vectores para transducir progenitores hematopoyticos purificados de pacientes que tenan alelos FANCA y FANCC defectuosos. La
transferencia gnica mediada por retrovirus en cuatro pacientes con
FANCC indic el marcado gnico de las clulas sanguneas, mejora
en el crecimiento clonognico. y mejora transitoria de la celularidad
de la mdula sea y de los recuentos hemticos.
5
51
Quimioproteccin
COAGULOPATAS HEREDITARIAS
Hemofilia
Los niveles teraputicos sostenidos de los factores V I I I y IX afectaran de manera significativa al curso clnico de las hemofilias. Se ha
establecido la transferencia de los factores VIII y IX a animales con
hemofilia A y IT -'". Los vectores adenovricos que portan el ADNc
de los factores V I I I y IX producen altos niveles de factores circulantes. Sin embargo, debido a la eliminacin del virus por la respuesta
inmune del husped, la produccin de factores dura slo un perodo
de varias semanas.
2
El uso de rAAV en la hemofilia es prometedor. L'na sola inyeccin intramuscular o intravenosa del vector produce una expresin
sostenida a largo plazo O I . 5 aos) del factor IX en ratones" y en
cnidos con hemofilia B " D i r i g i r el vector hacia el msculo esqueltico o el hgado en cnidos con hemofilia B produce unos niveles de factor IX del I a 3% de los valores normales. Al contrario
que los vectores adenovricos. la toxicidad se limita a la contaminacin adenovrica y una respuesta humoral modesta a la cpside de
rAAV.
'S-
254
S E C C I N IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
25.
n o v r c a s l i m i t a r o n la e x p r e s i n de irunsgenes al final de la g e s t a c i n .
La transferencia gnica neonatal usando r A A V llev a la correccin
27.
g e n e r a l i z a d a d e l a p a t o l o g a e n u n m o d e l o m u r i n o d e d e p s i t o lisos1
in ulero
se r e f i e r e n a la m a d r e ,
al f e t o , y a las g e n e r a c i o n e s f u t u r a s , d a d a la p o s i b i l i d a d de q u e el v e c t o r s e inserte e n l a l n e a g e r m i n a l . E n l a a c t u a l i d a d h a y i n s u f i c i e n t e s
datos d e s e g u r i d a d q u e a p o y e n u n e n s a y o e n fuse I .
6 7
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CAPI'TUIO
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19
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65.
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67.
2 0
Los dispositivos de acceso venoso son esenciales en el tratamiento de las enfermedades hcmutolgicas avanzadas. Se dispone de diversos diseos, incluyendo dispositivos tuneli/ados
y no tunelizados, y la eleccin se debe personalizar segn las
necesidades del paciente. Es necesario un cuidadoso mantenimiento de los dispositivos para evitar oclusin, formacin de
trombos o infeccin. Esta ltima puede limitarse al lugar de
salida del catter o el tnel, o puede incluir bacteriemia o septicemia. Las complicaciones trombticas e infecciosas son frecuentes y precisan intervenciones teraputicas especficas.
El acceso venoso central es fundamental en el tratamiento de enfermedades hematolgicas avanzadas que precisan tratamiento intensivo. Sin embargo, cateterizar venas centrales de manera repetida es
poco prctico y conlleva riesgos. Por tanto, se han desarrollado VAD
para suministrar una puerta de entrada continua a las venas centrales
durante perodos prolongados de tiempo. Estos dispositivos son tubos
de silicona o de plstico diseados para maximizar su vida til.
DISEOS BSICOS
Aunque se dispone de diversos dispositivos, hay algunos diseos bsicos (Tabla 21-1)'. Los dispositivos tunelizados pasan a travs de los
tejidos subcutneos de la pared torcica anterior o del cuello a lo largo de varios centmetros antes de entrar en una vena central. Su extremo exterior sale a travs de la piel (Fig. 21-1) o termina en un reservorio que se inserta por debajo de sta (Fig. 21 -2). A causa de esta
caracterstica, slo se puede acceder a los reservnos mediante puncin percutnea con una aguja sin fiador. Los dispositivos externalizados tienen un manguito fibroso que los ancla en el tnel segn van
curando la herida de insercin. Los reservnos se aseguran en sus
bolsas subcutneas mediante suturas.
Los dispositivos no tunelizados se insertan directamente en una
vena perifrica del brazo o en una vena subclavia (catteres centrales) . Se aseguran a la piel con esparadrapo o suturas.
Se fabrican los catteres con una o tres luces de dimetros internos variables (de 0.5 mni a 2,6 mnt.). El nmero y tamao de los calibres de las luces determinan el dimetro externo del catter, que se
mide en french (vafrench equivale a 0.33 mml. Las puntas de los catteres pueden estar abiertas de manera continua (p. ej.. tipo Hickman
o Broviac) o pueden estar dotadas de una vlvula que se abre con la
presin positiva o negativa (p. ej.. tipo Groshong).
2
SELECCIN DE UN DISPOSITIVO
DE ACCESO VENOSO
Para minimizar la obstruccin intravenosa y el trauma, el dimetro
externo de los dispositivos debe ser tan pequeo como sea posible, y
debe suministrar el acceso necesario. La eleccin del dimetro de la
luz depende de la viscosidad y velocidad de flujo deseadas de los fluidos que se administran. Cuando slo se necesita el catter para quiLos acrnimos y abreviaturas que aparecen en esle capilulo son: P1CC. calcter central
de insercin perifrica. VAD. dispositivo de acceso venoso.
257
mioterapia estndar y fluidos, por ejemplo, son adecuadas luces pequeas, mientras que los procedimientos de afresis precisan dispositivos de luz amplia.
Tambin es importante saber cunto tiempo se va a necesitar el
catter. Es ms probable que los catteres tunelizados funcionen bien
durante meses e incluso aos, mientras que las variedades no tunelizadas son ms adecuadas para uso a corto plazo.
Tambin se deberan considerar las preferencias de los pacientes,
puesto que los dispositivos externos presentan problemas cosmticos
y pueden restringir las actividades. Adems, todos los catteres requieren un cuidado continuo, que puede resultar imposible de mantener por los propios pacientes.
SECCIN
2 5 8
IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
Extraccin
de s a n g r e
Fluidos
i.v.
+++
Insercin
Hemoderivados
Duracin
de u s o
Localizacin
++++
+++ +
Semanas a aos
SC. Yl
++++
++++
++++
Semanas a aos
SC. Yl
++++
++++
++++
Meses a aos
++++
+++
++++
++++
Operador
Asegurado
con
Frecuencia
Manguito fibroso
Diario
Manguito fibroso
Semanal
SC
Cirujano
Radilogo
Cirujano
Radilogo
Cirujano
Implantacin
Mensual
<3 meses
AC
Enfermera
Esparadrapo
Diario o semanal
<3 semanas
SC. Yl
Mdico
Sutura
Diario
" SC. vena suDclavia. Yl. vena yugular intcna AC. vena amecubitai
s
go. puede haber quedado bloqueado con lpidos. precipitados de frmacos o fosfato calcico. Estas oclusiones a veces se pueden despejar
con instilaciones de cido clorhdrico de 0.1 No ctanol al 70%.
Un tipo ms frecuente de oclusin se limita slo a la extraccin
de lquidos. Esto no slo interfiere con la extraccin de muestras sanguneas, sino que tambin sugiere la posibilidad de que la punta del
catter haya emigrado a una vena pequea y est alojada contra la pared del vaso. Los agentes quimioterpicos concentrados infundidos a
travs de esc catter no se diluirn rpidamente, y pueden lesionar la
pequea vena. Por tanto, se debe aliviar o investigar este tipo de oclusin antes de usar el catter. Este problema se puede remediar a menudo haciendo que el paciente cambie de postura o que haga una maniobra de Vlsalva a fin de mover la punta del catter. Si esto no
resuelve el problema, puede haber una vaina oclusiva de fibrina.
Prcticamente todos los dispositivos acaban recubiertos de fibrina al cabo de unos pocos das de su insercin. Si esta envoltura progresa y afecta a la punta del catter, puede bloquear la luz cuando se
aplica presin negativa. Uno o dos mi de uroquinasa (5.000 unidadcs/ml) inyectados en el catter y dejados en el brazo que tiene el catter durante un mximo de 30 minutos disolver la mayor parte ciclas oclusiones por fibrina. Si este tratamiento falla, se debe evaluar radiolgicamente la obstruccin.
Una radiografa de trax puede revelar que la punta de catter ha
emigrado a un vaso pequeo. Si ste no es el caso, se debe inyectar una
pequea cantidad de contraste radiolgico a travs del catter bajo fluoroscopia. Si hay una vaina oclusiva de fibrina el flujo del colorante estar desviado o se podr mover retrgradamente a lo largo del exterior del
Figura 20-1. Ilustracin esquemtica de un catter externo colocado, (a) Punto de salida y extremo del tnel subcutneo, (b) Manguito de Dacron en el tnel subcutneo,
localizacin tradicional, (c) Tnel subcutneo, localizacin ptima del manguito para
minimizar el desplazamiento accidental, (d) Punto de insercin en la vena subclavia.
Se debe colocar la punta tan cerca como sea posible de la unin entre la vena cava
superior y la aurcula derecha. (Usado con permiso de Alexander HR y Lucas A: Longterm venous access catheters and implantable reservnos, en Vascular access: The
Cancer Patient Lippincott. Philadelphia. 1994.)
C A P I T U L O 20
Uso DE DISPOSITIVOS DE A C C E S O V E N O S O
TROMBOSIS VENOSA
La incidencia de trombos murales asociados a los dispositivos de acceso venoso vara mucho, desde prcticamente cero a casi el 40%***. Los
trombos tienden a aparecer en los puntos de entrada del catter a la vena 0 cerca de la punta del catter, particularmente si no est colocado
adecuadamente en la vena cava'- . Estos trombos son generalmente asinlomlicos porque obstruyen slo parcialmente el finjo y/o porque se desarrollan rpidamente venas colaterales'. Sin embargo, se pueden agrandar y pueden causar dolor e inflamacin del brazo ipsilateral o de la fosa
supraclavicular y dilatacin de las venas subcutneas.
Se deben considerar varios apartados en el tratamiento de los
trombos asociados con los dispositivos de acceso venoso. Si todava
se necesita el acceso venoso central, no se debe retirar el dispositivo
excepto en casos extremos. Con frecuencia se consigue alivio sintomtico elevando el brazo. Se recomienda heparinizacin completa seguida de anticoagulacin oral crnica '. Aunque se han descrito mbolos pulmonares en hasta el 15% de los pacientes con trombos
relacionados con el dispositivo de acceso, el riesgo parece ser mucho
menor con los nuevos catteres de silicona"'". Tambin hay riesgo de
que se disgreguen mbolos a partir de un trombo cuando se retira el
catter. Radiolgicamente se ha demostrado que esto ocurre, pero las
complicaciones serias relacionadas con estos mbolos son raras". Por
tamo, no se ha establecido el papel de un ciclo de anticoagulacin
prcv io a retirar un dispositivo a travs de un trombo.
7
259
l4:
1415
15
16
417
260
S E C C I N IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
9.
c e n las i n f e c c i o n e s de los c a t t e r e s v e n o s o s c e n t r a l e s a c o r t o p l a z o ,
p e r o esto p u e d e no ser e f i c a z para los d i s p o s i t i v o s t u n e l i z a d o s o d i s -
10.
p o s i t i v o s a l a r g o p l a z o - ' " " . T a m b i n se ha d e m o s t r a d o q u e la v a n c o micina profilctica ms lavados con heparina reducen el ndice de in-
11.
12.
L a t c t i c a m s e f i c a z p a r a p r e v e n i r las i n f e c c i o n e s r e l a c i o n a d a s
con el catter es establecer un e q u i p o e x p e r i m e n t a d o d e d i c a d o a la
13.
i n s e r c i n y m a n t e n i m i e n t o de t o d o s los catteres d e n t r o de u n a i n s 1 6
titucin .
14.
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23.
2 1
Los uernimos y abreviaturas que aparecen en esle captulo son: AINE. anliintluinulorios no esteroideos. INF. interfern. SNC, sistema nervioso central. VIH. virus de la
inniunodclieiencia humana.
El dolor neuroptico es el resultado de la lesin del sistema nervioso central o perifrico . Con frecuencia se acompaa de alteraciones de
las sensaciones, con o sin hallazgos objetivos de lesin nerviosa, y se
expresa en trminos poco familiares, a veces caprichosos, que son distintos de las experiencias prev ias de dolor. Las molestias son de naturaleza disestsica. y se describen comnmente como quemantes, hormigueo, entumecimiento, opresin o picor. El dolor neuroptico puede ser
continuo, intermitente o en descargas. Este ltimo fenmeno ha sido
equiparado a convulsiones, y se puede caracterizar como en disparo,
lancinante, elctrico o en sacudida. Al contrario que el dolor nociceptivo. el dolor neuroptico responde peor al tratamiento con opioides y AINE. pero con frecuencia responde favorablemente a los analgsicos adyuvantes o coanalgsicos. incluyendo los antidepresivos heterocclicos.
anticonvulsivantcs. anestsicos locales orales y otros (vase ms adelante)''. A pesar de la utilidad de las descripciones clnicas expuestas
ms arriba, los mecanismos subyacentes al dolor, especialmente cuando se deben a un cncer progresivo, son con frecuencia mixtos. La presencia de un dolor mixto junto con datos ms oscuros que influyen en
las respuestas clnicas de manera idiosincrsica con frecuencia requieren llevar a cabo ensayos de analgsicos sobre una base emprica individualizada. Esto se consigue mejor cuando se introducen los frmacos
en dosis bajas, de manera ideal en un rgimen a lo largo de las 24 horas
del da. despus del cual las dosis se titulan rpidamente para conseguir
el equilibrio ptimo entre el efecto teraputico y la toxicidad.
5
DOLOR CANCEROSO
El dolor acompaa a un diagnstico de cncer en cerca de dos tercios de
los casos, incluyendo a alrededor del 259c de los pacientes a los que se
trata con terapias antineoplsicas y hasta el 9()',f de los que tienen enfermedad avanzada '*. Alrededor del X0'7c de los pacientes respondern
a la analgesia cuando se utilizan con precaucin medicamentos orales y
transdrmicos para conseguir un equilibrio favorable entre el alivio y
los efectos colaterales. La mayora de los pacientes con dolor de moderado a agudo que no responden al tratamiento conservador con medicamentos orales o transdrmicos pueden conseguir alivio con opioides parenterales" . medicamentos adyuvantes'', o enfoques combinados
ofrecidos por anestesilogos o ncurocirujanos' . Es raro el paciente que
no responde a las intervenciones adecuadas. Sorprendentemente, a pesar de la disponibilidad de tratamientos efectivos, el dolor canceroso no
aliviado sigue siendo un problema epidmico de salud pblica en
Estados Unidos* y en el extranjero". El tratamiento insuficiente se relaciona ms con factores culturales que mdicos. Ocupan un lugar prominente enire estas barreras el fracaso al distinguir el tratamiento mdico del abuso de drogas, la preocupacin exagerada por parte del mdico
en lo que se refiere a la adiccin y "represalia reguladora". el fracaso al
adoptar el principio de ajuste de la dosis segn el efecto, la incapacidad
para tratar los efectos secundarios y usar medicamentos adyuvantes, y
una falta total de responsabilidad"". La legislacin est prestando ahora una mayor atencin a estas limitaciones, y tambin existen guas
prcticas de consejos con base cientfica e iniciativas desde el punto de
vista del paciente como consumidor. El dolor asociado a los procedimientos diagnsticos es un problema frecuente en pacientes con trastornos hematolgicos. especialmente en los nios. Las punciones venosas, las punciones lumbares y las biopsias de mdula sea son ejemplos
tpicos de pruebas que se pueden llevar a cabo con poco dolor o molestia si se planifican adecuadamente .
7
i :
l6J1
262
S E C C I N IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
VALORACIN
Se realiza una historia del dolor a fin de determinar la causa del mismo. Teniendo cuenta la naturaleza subjetiva de los sntomas, el proceso incluye la evaluacin de factores que son nicos para cada individuo y que pueden influir en las recomendaciones teraputicas, una
tarea que se lleva mejor a cabo con un enfoque en equipo que incluye
al personal de enfermera. Se dispone de cuestionarios fciles de responder y que han sido validados en pacientes con dolor canceroso" ''.
20
,,l
Los mdicos deben documentar la intensidad del dolor basndose en la informacin que suministra el paciente y aplicar el mismo esquema en las revisiones para guiar el tratamiento. Las opciones incluyen escalas de valoracin numrica (p. ej.. de cero a diez, siendo
cero la ausencia de dolor y diez el peor dolor que puede imaginar el
paciente), escalas analgicas visuales, o escalas categricas que califican el dolor como ausente, leve, moderado, agudo o insoportable.
Incorporado con facilidad a la prctica diaria, este esquema permite
que los pacientes ayuden a los mdicos para establecer la necesidad
de modificar los tratamientos.
Tabla 2 1 - 1
24
Opioides utilizados
convencionalmente para tratar
el dolor moderado (opioides
"dbiles")
Comparacin de los agonistas opioides potentes usados en el tratamiento del dolor canceroso*
Nombre genrico
Sulfato de morfina
Sulfato de morfina de
liberacin
inmediata
Sulfato de moruna
e n tabletas d e
liberacin controlada
Sulfato de morfina
en cpsulas de
liberacin controlada
Sulfato de morfina
Hidromorfona
Hidromorfona
Hidromorfona
Oximorfona
Oximorfona
Metadona
Metadona
Levortanol
Levorfanol
O x i c o d o n a de liberacin
inmediata
O x i c o d o n a d e liberacin
controlada
Fentanilo
Fentanilo
Fentanilo
Meperidina
Meperidina
Nombre comercial
Varios
Sevredol*
Uni M i s t
Dosis, mg
Ruta
Duracin, H
10
20-30
IV, SC
Oral
2-4
2-4
20-30
Oral
12-8
20-30
Oral
24-12
20
1,5
7,5
3-4
2-4
2-4
3-4
3-6
4-6
4-12"
4-12'
4-8
4-8
2-4
12-8
Varios
Dilaudid
Dilaudid
Dilaudid
Numorphan
Numorphan
Metasedln
Metasedin
Levodromoran
Levodromoran
Roxycodone. Oxy-IR, etc.
6
1
5-10
20
10
4
2
20-30
Rectal
IV, SC
Oral
Rectal
IV
Rectal
Oral
IV
Oral
IV
Oral
Oxycontin
20-30
Oral
Fentanest
Durogesic*
Actiq
Dolantina
Dolantina
0,1
:
5
IV
TD
OTCF
IV
Oral
75-100
300
2-3
2-3
ABREVIATURAS IV. intravenoso. SC. subcutneo TD. transdrmico. OTCF. citrato de fentanilo transmucosa oral
' Indica la conversin en situaciones de atencin aguda. Los datos procedentes de pacientes tratados de manera crnica con metadona sugieren una mayor potencia al avanzar el tiempo debido a la acumulacin
- Potencias relativas y gula para inicia' el tratamiento o conversin de frmaco a frmaco. La dosis correcta es variable y se debe individualizar.
' Los datos de estudios con dosis nica sugieren que la equivalencia 10 mg de morfina parenteral = 60 mg de morfina
oral es sustituida en el tratamiento crnico del dolor por dalos extensos de investigacin que sugieren una equivalencia de 3: l ya veces de 2: l.
La dosis habitual de inicio para los individuos relalivamenle vrgenes a opioides es de 25 mg/n; si se pasa de dosis
moderadas a altas de un opioide potente, relerirse al prospecto para las conversiones recomendadas y titulacin del
efecto.
* El citrato de fentanilo transmucosa oral (OTCF) es un nuevo medio de gran avance para suministrar fentanilo para
el tratamiento del dolor en los pacientes con cncer. Se impregna el frmaco en una gragea edulcorada montada en
un palo. Se debe comenzar el tratamiento con la mnima unidad de dosis disponible y titularlo hasta conseguir el
electo.
Son nombres comerciales del mercado espaol,
CAPTULO 2 1
Tabla 21-3
Individualizacin y normas de dosificacin pura los analgsicos opioides. Los decios teraputicos y adversos de los opioides varan ampliamente segn factores como la edad,
la historia previa de frmacos, el metabolismo
y el aclaramiento de frmacos, la extensin de
la enfermedad, el dolor ncuroptico. el dolor al
movimiento y otros factores-"' *. Las dosis
efectivas pueden exceder a las dosis recomendadas para el dolor agudo en los libros estndar, y la dosis correcta de opioides es la que
alivia el dolor sin producir efectos colaterales
intolerables (Tablas 21-1 y 21-2)'". Puesto que
la aparicin precoz de efectos colaterales empeora el cumplimiento, se inicia el tratamiento
con dosis bajas que se aumentan gradualmente
hasta que se consigue el control del dolor o
aparecen los efectos colaterales.
Fenmeno
Tratamiento
Retirada de opioides
si se suspenden
bruscamente o se
administra naloxona
Casi
invariable
Evitar por
reduccin
gradual
Tolerancia'
Fisiolgica,
farmacolgica
Aumento de la dosis
necesaria para
conseguir la
analgesia"
Casi
Restablecer
la analgesia
con titulacin
hacia arriba
Adiccin
(tolerancia
psicolgica)
Psicolgica,
dudosas
influencias
genticas
Uso no mdico
a pesar de
producir dao
Rara (<1
Identificar,
maneio
multidisciplinano
Retirada
(sndrome de
abstinencia)
Fisiolgica,
farmacolgica
Signos y sntomas
caractersticos
Casi
Evitar, revertir
con opioides
invariable
invariable
' Aunque hasta cieno punto es inevitable, este fenmeno es considerablemente menos frecuente de lo que antes se
pensaba En cambio, se reconoce que los aumentos de dosis en tos pacientes con cncer se deben con loda probabilidad a la progresin de la enfermedad
' Tambin se desarrolla tolerancia a la mayora de los efectos adversos, especialmente nuseas y sedacin, y mas lentamente, si ocurre, al estreimiento y mtosis.
' Los signos y sntomas caractersticos incluyen lagrimeo, diaforesis, rinorrea, midnasis, "carne de gallina", temblor
muscular, nauseas y vmitos, retortijones, diarrea, taquicardia, laquipnea e hlperlonsin. escalofros, niperlermia, enrojecimiento facial, bostezos, intranquilidad, irritabilidad, anorexia. trastornos del suerio y dolores gonoralizados.
:9
Morfina oral
mg/24 h'
Morfina IM
mg/24 h'
Fentanilo TD
ug/h
45-134
135-224
225-314
315-404
405-494
495-584
585-674
675-764
765-854
855-944
945-1.034
1.035-1.124
8-22
23-37
38-52
53-67
68-82
83-97
98-112
113-127
128-142
143-157
158-172
173-187
25
50
75
100
125
150
175
200
225
250
275
300
if
Incidencia
Fisiolgica,
farmacolgica
Efectos adversos de los analgsicos opioides. El estreimiento es muy frecuente y se debe tratar profilcticamente, habitualmcntc con
un estimulante suave y lubrificante. Se pueden
usar los laxantes alternativos (p. ej.. lactulosa.
un agente procinlico. o enemas) hasta que se haya restablecido un
hbito intestinal regular*. Cuando no se alivia el estreimiento o alterna con diarrea, se debe excluir la impactacin fecal o la obstruccin intestinal. Cuando se empieza el tratamiento con un nuevo opioide o se aumenta la dosis, la tolerancia a la depresin respiratoria se da
rpidamente, pero son frecuentes nuseas y sedacin de manera transitoria. Con el uso continuado, los sntomas normalmente se resuelven de manera espontnea en unos pocos das. A no ser que los sntomas sean graves, se debe animar a los pacientes a que cumplan el
tratamiento con los analgsicos y. si fuera necesario, a que utilicen un
antiemtico (p. ej.. haloperidol. clorpromacina. metoelopramida. eseopolamina. glucocorticoides. ondansetron, etc.). que se debe reducir
gradualmente. Se debe considerar la posibilidad de estreimiento grave como etiologa de las nuseas y vmitos. La sedacin que se rcla-
Definicin
Dependencia
fisica
Tabla 21-2
263
ciona con el uso de opioides puede responder a un opioide alternativo o un tratamiento con un psicocstimulante (metilfenidato. comenzando con 10 mg al levantarse y 5 mg con la comida del medioda, o
dextroanfetamina) ". Es improbable que los cambios cognitivos bruscos que aparecen en pacientes que se mantienen con dosis relativamente estables de opiceos se relacionen con el analgsico, y se deben considerar otras causas".
Cuando persisten los efectos colaterales, un ensayo con un analgsico opioide diferente est justificado, puesto que los efectos colaterales son con frecuencia idiosincrsicos y pueden no desencadenarse por agentes incluso farmacolgicamente similares' . La presencia
de efectos colaterales intratables puede ser una indicacin para modalidades teraputicas invasivas, como el bloqueo nervioso o los
opioides intrarraqudeos .
Aunque es un efecto colateral temido de la terapia con opioides.
la adiccin (Tabla 21-3) es un resultado infrecuente del tratamiento
mdico. Se ha descrito en menos de uno de cada 3.000 tratamientos
con opioides por dolor relacionado con el cncer y en menos del 396
de los pacientes tratados por el dolor relacionado con la anemia drepanoctica . La adiccin se refiere a un patrn de comportamiento de
uso aberrante del frmaco dirigido a conseguir los efectos psquicos,
y no analgsicos, de los opioides. e implica la prdida de control y la
interferencia con las actividades de la vida diaria ". Se considera que
la adiccin es sinnimo de dependencia psicolgica, y no se relaciona con la dependencia fsica y la tolerancia, fenmenos farmacolgicos que son en cierto modo inevitables con el uso crnico . Aunque
frecuente. I.i tolerancia parece ser un fenmeno menos grave de lo
que antao se pens y clnicamente no suele ser problemtica, puesto
que se puede aumentar la dosis, ya que tambin hay tolerancia a la
mayor parte de los efectos colaterales. Se debe ensear a los pacientes a que esperen que la dependencia fsica lleve a un sndrome de retirada si se interrumpe bruscamente el tratamiento o si se administra
un antagonisia. y se les debe tranquilizar dicindoles que si el dolor
remite se pueden reducir sin dificultades las dosis de opioides. Se ha
usado el trmino seudoudicc'um para referirse a un sndrome yatrgeno de bsqueda del frmaco, debido a una prescripcin inadecuadamente baja .
1
14
11
14
95
16
SEGUIMIENTO
Una vez. que se ha establecido un rgimen farmacolgico, es responsabilidad del mdico volver a valorar la adecuacin del mismo. Los
264
S E C C I N IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
pacientes pueden ser reacios a pedir analgsicos ms potentes y pueden no describir los cambios en el carcter del dolor que significan
nuevos hechos, como una compresin medular inminente o una fractura. La primera manifestacin de tolerancia farmacolgica es una
menor duracin del efecto analgsico, y la mejor manera de tratarla
es un ajuste de dosis hacia arriba mejor que reducir el intervalo entre
dosis. Un aumento de las necesidades del frmaco despus de un perodo de analgesia estable se relaciona con ms frecuencia con la progresin o recurrencia de la enfermedad.
Rgimen de utilizacin
Se prefiere habitualmente un rgimen dependiente del tiempo (las 24
horas del da) para la administracin de analgsicos a la administracin dependiente de los sntomas (a demanda). Cuando no se dan hasta que el dolor es agudo, los analgsicos pueden ser ineficaces debido
a estimulacin simptica y a patrones establecidos de anticipacin y
memoria del dolor. En la mayor parte de los casos, el dolor canceroso
es relativamente constante, con exacerbaciones intermitentes (dolor en
accesos) y se trata de manera ideal con una combinacin de tratamiento de mantenimiento con un analgsico de accin prolongada basal (p. cj.. morfina de liberacin controlada u oxicodona de liberacin
controlada o fentanilo transdrmico) y "dosis de escape" o "dosis de
rescate" de un agente de accin rpida (p. ej.. morfina de liberacin inmediata, hidromorfona. oxicodona. o citrato de fentanilo transmucosa
oral) administrado a demanda para el dolor accesiforme y episdico".
La frecuencia con la que se utilizan las dosis de rescate es una medida
de la eficacia del tratamiento de mantenimiento. Se instruye a los pacientes para que lleven el registro de su uso de analgsicos: la necesidad de dosis de rescate ms de tres o cuatro veces en un perodo de 24
horas significa que es necesario incrementar la dosis del analgsico de
accin prolongada, mientras que si no se necesitan dosis de rescate se
puede bajar la dosis de mantenimiento. Las dosis de rescate se comienzan habitualmente a una dosis equivalente al 59 al 1 5 % de la dosis diaria del analgsico de accin prolongada, administradas idealmente cada cuatro horas, pero a veces con tanta frecuencia como cada dos horas,
segn sea necesario ". Aunque la regla emprica del "59c al 15%" es segura y habitualmente eficaz, los estudios con citrato de fentanilo transmucosa oral no revelaron esa correlacin'\ lo que supuestamente refleja la heterogeneidad del dolor accesiforme. Un error clnico habitual
supone elevar gradualmente la dosis de fondo de analgsico basal sin
considerar alterar la dosis de rescate. La mejor manera de resolver este
dilema es permitiendo a los pacientes formales que utilicen un rango de
dosis a demanda en el caso de accesos de dolor.
1
ANALGSICOS ADYUVANTES
Los analgsicos adyuvantes son frmacos desarrollados para otros fines
distintos del alivio del dolor. > se ha \ isto que promueven el alivio del dolor en situaciones clnicas especficas. Puesto que la eficacia depende del
<8t-r
mecanismo subyacente del dolor, los adyuvantes se resean generalmente para situaciones especficas, generalmente el dolor neuroptico. Otras
indicaciones para los analgsicos adyuvantes incluyen el uso de psicoestimulantes (p. cj.. metilenidato o anfetaminas) para mejorar la alerta y el
uso de glucocorticoides para el dolor seo y otros sndromes.
Ciertos antidepresivos alivian el dolor, especialmente cuando es
neuroptico e independiente del estado de nimo, una propiedad que se
ha confirmado en ensayos clnicos controlados ''. La amitriptilina y sus
anlogos (p. cj.. nortriptilina c imipramina) inducen el alivio del dolor
en dosis que son inadecuadas para combatir la depresin (de 10 mg a
100 mg por la noche). Los tricclicos parecen ser efectivos en presencia
de dolor neuroptico constante de carcter disestsico (p. cj.. quemante, adormecimiento u hormigueante). El dolor que es predominantemente intermitente, en descargas o en pualudu. puede tratarse mejor en
primer lugar con un anticonvulsivante"'. como carbamacepina. gabapentina. fenitona. cido valproico y clonazepam. Las aplicaciones especficas de estos agentes incluyen neuralgia postherptica. neuropata
diabtica, dolor de miembro fantasma y dolor posmastectoma o postoracotoma. polincuropatu mediada por quimioterapia e invasin Inmoral de estructuras nerviosas. La gubapentina ha tenido buena acogida
porque, cuando se elevan las dosis gradualmente desde 100 mg tres veces al da. los efectos adversos son infrecuentes, incluso a dosis de hasta 3.600 mg al da*'. Se ha demostrado que el mexiletcno. un antiarrtmico y anestsico local oral, es til como agente de segunda linca en el
dolor neuroptico refractario'". Los glucocorticoides orales son eficaces
para diversos sndromes de dolor canceroso, especialmente cuando hay
un tumor voluminoso (p. ej.. cncer rectal, plvico y esofgico, y plexopata braquial y lumbosacra). posiblemente debido a la reduccin del
edema e inflamacin peritumoral . Hay pocos datos que apoyen un
efecto analgsico directo de los antihistamnicos. antipsicticos y ansiolticos. Puesto que los analgsicos adyuvantes no son tan eficaces de
manera consistente como los opioides. el tratamiento se hace habitualmente como ensayos secuenciales de frmacos. Para la mayora es necesario un uso regular de hasta una semana antes de que se establezca la
eficacia, y por tanto no se debera depender de estos agentes en el caso
de una "urgencia dolorosa". Se utilizan tpicamente en conjuncin con
la terapia opioide. y se deben dosificar cuidadosamente para evitar los
electos adversos y las interacciones farmacolgicas.
5
i:
OPIOIDES ESPECFICOS
Los agentes preferidos para una analgesia basal prolongada incluyen
la morfina de liberacin controlada (MST Continus cada 12-8 horas o cpsulas de Uni Mist cada 24 h 12 h ). la oxicodona de liberacin controlada (Oxycontin cada 12-8 h) o el fentanilo transdrmico (parches de Durogesic aplicados cada 72-48 h)" . dosificados
hasta que hagan efecto. Mientras que nunca se deben romper, machacar o masticar las tabletas de liberacin controlada, el contenido de
las cpsulas de Uni Mist se puede espolvorear en los alimentos o se
puede pasar por una sonda nasogstrica de alimentacin. Todos los
agentes de accin prolongada se deben prescribir en dosis adecuadas
JJ
J5
C A P T U L O 21
265
para evitar la necesidad de intervalos ms conos entre dosis. El Tentando transdrmico se acepta especialmente bien por los pacientes y
se puede asociar con menos estreimiento que otros opioides. Los
factores de conversin de la Tabla 21-1 son conservadores, de modo
que en algunos pacientes se necesita un ajuste de dosis a la alta. Una
pequea proporcin de pacientes puede necesitar cambiar los parches
cada 48 horas. La epidermis y un efecto de depsito subcutneo hacen que sea necesario un perodo de tiempo para que ocurra el equilibrio para el ajuste de dosis, tanto a la alta como a la baja. Por tanto, el
tratamiento transdrmico no es til para tratar el dolor agudo.
Si los agentes de liberacin controlada se toleran mal. se pueden
utilizar opioides de accin rpida las 24 horas del da. o analgsicos de
accin prolongada inherente, como metadona o levorfanol. La metadona y. en menor medida, el levorfanol tienen vidas medias prolongadas
que sobrepasan la duracin de la analgesia. Los pacientes que tienen un
mayor riesgo de depresin respiratoria incluyen aqullos que nunca
han tomado opioides. pacientes con dolor remitente, pacientes ancianos
y aqullos que tienen la funcin renal alterada""'. Adems de sus efectos opioides. la metadona se une al recin descubierto receptor de nmetil-D-aspanato", y as puede dar una mejor analgesia que otros
opioides. especialmente cuando el dolor tiene rasgos neuroplicos.
Frmacos a evitar: meperidina y opioides
agonistas-antagonistas
sivas es de inicio abrupto y de intensidad elevada, muchos pacientes sufren dolor crnico de bajo nivel entre los episodios. Se ha citado el dolor
como causa de muerte en los pacientes con drepanocitosis \ sirve como marcador de la gravedad de la enfermedad ' y se debe tratar eficazmente para que los pacientes puedan desempear sus actividades con ms
eficacia . Excepto en presencia de evidencia especfica, los mdicos deben asumir que el informe que el paciente hace de su dolor es fiable, y sobre esta base deben evaluar su causa y ofrecer alivio sintomtico .
Como con otros estados del dolor, el tratamiento debe ser individualizado, y con frecuencia se necesitan dosis relativamente altas de
analgsicos para controlar el dolor. Cuando el dolor es crnico, es
esencial ampliar los objetivos teraputicos para mantener la funcin
y la comodidad. La analgesia adecuada implica un sueo nocturno
ininterrumpido, el mantenimiento de las actividades diurnas normales y la relativa ausencia de efectos colaterales como la sedacin, nuseas y vmitos. A pesar de la percepcin del mdico ', la incidencia
de adiccin en los pacientes con drepanocitosis es baja, y el comportamiento de bsqueda del frmaco puede estar ligado ms ntimamente a un tratamiento insuficiente (scudoadiecin)"\
51 , 5
54
55
51
Se debera evitar la administracin crnica de meperidina. particularmente cuando la funcin renal est deteriorada (vase "Dolor en la enfermedad drepanoctica"). Cuando se administran de manera crnica,
especialmente en dosis altas, todos los opioides tienen la posibilidad
de causar espasmos musculares (mioclonus). generalmente manifiestos como sacudidas en todo el cuerpo, pero la meperidina es el nico
opioide clnicamente relevante que puede producir convulsiones. La
acumulacin de normeperidina puede producir convulsiones tipo gran
mal resistentes a naloxona ". Los factores predisponentes incluyen la
edad avanzada, el uso oral, el uso prolongado y la disfuncin renal.
5
En Estados Unidos slo est disponible de forma parenteral un analgsico no opioide (ketorolaco). y aunque no se ha demostrado especficamente su eficacia para el tratamiento del dolor de la drepanocitosis. cuando no est contraindicado es una opcin teraputica razonable que no
produce habituacin . Se han utilizado todos los analgsicos opioides
para el tratamiento del dolor de la drepanocitosis. Aunque la meperidina
(Dolantina) es el tratamiento parenteral utilizado con ms frecuencia, es
una mala eleccin para la administracin repetida, porque es el menos
potente de los opioides fuertes, tiene una duracin de efecto relativamente corta (de 2 a 3 horas) y su baja biodisponibilidad oral hace que el tratamiento ambulatorio sea ineficaz y arriesgado " *. La normeperidina. un
metabolito primario, se puede acumular como resultado de su vida media
de 18 horas. Aunque no es un analgsico, sus propiedades estimulantes
pueden producir nerviosismo, temblores, agitacin, mioclonus multifocal y convulsiones generalizadas, efectos que no son reversibles con naloxona . Adems, las concentraciones mximas medias de meperidina
son menores en los pacientes con drepanocitosis que en los pacientes
postoperados. y se han descrito variaciones diurnas inexplicadas de los
niveles plasmticos de meperidina y de la eficacia en pacientes con enfermedad drepanoctica con dolor"'. Estos factores lomados en conjunto
indican que. a pesar de su papel de larga tradicin, se debe evitar la meperidina para el tratamiento del dolor agudo y crnico en el paciente con
drepanocitosis, y que no debera ser un analgsico de primera lnea. El
tratamiento del dolor en pacientes con drepanocitosis es en la mayora de
los aspectos similar al tratamiento del dolor relacionado con el cncer* .
555 7
30
Se pueden usar opioides orales en el tratamiento del dolor agudo relacionado con la drepanocitosis""' . El tratamiento oral con meperidina
1
266
S E C C I N IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
o m o r f i n a ha p r o d u c i d o r e d u c c i o n e s i m p o r t a n t e s en la f r e c u e n c i a cic-
DOLOR EN EL MIEL0MA
g e n c i a s , e l 8 8 % d e los p a c i e n t e s c o n d o l o r n o c o m p l i c a d o p o r d r e p a -
S e o b s e r v a d o l o r s e o e n a l r e d e d o r del 7 0 % d e los p a c i e n t e s e n e l
n o c i t o s i s c o n s i g u i e r o n e l a l i v i o a los 3 0 m i n u t o s d e e m p e z a r u n r g i -
m o m e n t o del d i a g n s t i c o d e m i c l o m a ( v a s e e l C a p . 1 0 6 ) . E l d o l o r e s
m e n t e r a p u t i c o c o m p u e s t o f u n d a m e n t a l m e n t e por j a r a b e d e s u l f a t o
c a r a c t e r s t i c a m e n t e g r a v e y de c o m i e n z o b r u s c o , y a f e c t a f u n d a m e n -
d e m o r f i n a o r a l . D e s p u s d e u n a dosis i n i c i a l d e 6 0 m g d e j a r a b e d e
t a l m e n t e a v r t e b r a s , c o s t i l l a s y huesos l a r g o s . C o m o r e s u l t a d o de las
m o r f i n a , s e d i e r o n dosis a d i c i o n a l e s d e 1 5 m g c a d a v e i n t e m i n u t o s
l e s i o n e s o s t e o l t i c a s y de la o s t e o p e n i a se d a n f r a c t u r a s p a t o l g i c a s en
hasta q u e se c o n s i g u i la a n a l g e s i a o la s e d a c i n . U n a v e z q u e se h a -
a p r o x i m a d a m e n t e dos t e r c i o s d e los p a c i e n t e s . L a s e c r e c i n e x a g e r a -
ba c o n s e g u i d o u n a a n a l g e s i a a c e p t a b l e , s e a d m i n i s t r a b a n dosis o r a l e s
r i n a u o t r o A I N E e h i d r a t a c i n oral (de 2 0 0 m i a 3 0 0 m l / h o r a ) .
a s o c i a d o e s c o n f r e c u e n c i a a g u d o . L a r e d u c c i n d e l a m o v i l i d a d aso-
A u n q u e c o n f r e c u e n c i a s e u t i l i z a n las i n f u s i o n e s i n t r a v e n o s a s
continuas de morfina ( 0 . 0 8 m g / [ k g - h l ) y meperidina ( 0 . 5 8 mg/[kg-h])
en nios hospitalizados con dolor agudo por drepanocitosis. se debe2
*. El dolor
6 7 , 6
L a a n a l g e s i a c o n t r o l a d a por e l p a c i e n t e p a r a e l t r a t a m i e n t o d e los
d a e n estos f r m a c o s d e m a n e r a c o n c u r r e n t e c o n l a q u i m i o t e r a p i a a n -
t i m i e l o n i a p a r a r e d u c i r las c o m p l i c a c i o n e s e s q u e l t i c a s i n d u c i d a s por
tosis t i e n e u n a t r a c t i v o c o n s i d e r a b l e . S u u t i l i z a c i n e n e l t r a t a m i e n t o
e l m i c l o m a . i n c l u y e n d o e l n m e r o total d e f a c t u r a s p a t o l g i c a s , e l re-
del d o l o r p o s t o p e r a t o r i o y c a n c e r o s o y las e x p e r i e n c i a s p r e l i m i n a r e s
t r a s o d e l a a p a r i c i n d e nuevas f a c t u r a s p a t o l g i c a s , l a r e d u c c i n d e
c i e n t e s d o s i f i c a n l a c o n c e n t r a c i n d e a n a l g s i c o s m n i m a e f i c a z sin
gsicos y u n m a y o r a l i v i o d e l d o l o r s e o q u e e n p a c i e n t e s tratados s -
les r e c o m e n d a d a s d e 9 0 m g d e p a m i d r o n a t o f u e r o n r e l a t i v a m e n t e
p o c o s , y e l f r m a c o s e t o l e r a bastante b i e n ( v a s e e l C a p . 1 0 6 ) .
e d a d . A u n q u e l a r e d u c c i n d e l uso d e o p i o i d e s t p i c a m e n t e a c o m p a a a la r e s o l u c i n del d o l o r , p u e d e n s u r g i r p r e o c u p a c i o n e s e x a g e r a d a s
en relacin a la posibilidad de a d i c c i n en poblaciones a d o l e s c e n g
DOLOR EN EL SNDROME DE
INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
6 ,
d r e p a n o c i t o s i s h a t e n i d o u n x i t o c o n s i d e r a b l e e n u n h o s p i t a l d e una
n a ( V I H ) e x p e r i m e n t a n u n a m p l i o espectro d e s n d r o m e s dolorosos c o n
travenosos \ el t r a t a m i e n t o de m a n t e n i m i e n t o c o n m o r f i n a oral de l i b e -
r a c i n c o n t r o l a d a p r o d u j o u n a r e d u c c i n d e l 6 7 % e n las visitas a u r -
i m p e d i m e n t o s a l c o n t r o l d e l d o l o r q u e s e han i d e n t i f i c a d o e n otras e n -
d e ingreso y u n a r e d u c c i n d e l 2 3 % e n l a d u r a c i n d e l a e s t a n c i a " .
t r e m e n d o i m p a c t o de lu e n f e r m e d a d , su e s t i g m a , y un a n t e c e d e n t e de
abuso d e drogas e n algunos i n d i v i d u o s afectos. L a i n f e c c i n V I H s e asoc i a con un g r u p o h e t e r o g n e o de s n d r o m e s dolorosos, de los cuales las
incidencia de la adiccin
E l t r a t a m i e n t o d e l d o l o r e n otras e n f e r m e d a d e s m d i c a s , c o m o e l c n -
d r o m e s dolorosos especficos de e n f e r m e d a d
cer, c e f a l e a y q u e m a d u r a s , m e d i a n t e la a d m i n i s t r a c i n c r n i c a de
cncer, la i n t e n s i d a d del d o l o r se c o r r e l a c i o n a c o n la p r o g r e s i n de la
y . a l i g u a l q u e para e l
,,
65
e n r e l a c i n a l r i e s g o d e a d i c c i n c o m o c o n s e c u e n c i a d e tratar e l d o l o r
d e l a d r e p a n o c i t o s i s v i e n e d e m o s t r a d a p o r u n a r e c i e n t e encuesta q u e
sas, a u n q u e e l t r a t a m i e n t o i n a d e c u a d o e s m u c h o ms f r e c u e n t e e n a q u -
g e n c i a s , r e s p e c t i v a m e n t e , c r e a n q u e h a b a u n a i n c i d e n c i a d e m s del
56
A l r e d e d o r d e l 5 0 % d e los p a c i e n t e s i n g r e s a d o s e n u n h o s p i t a l te-
n a n d o l o r , y e l 3 0 % d e los i n g r e s o s s e d e b e n p r i n c i p a l m e n t e a l m i s -
p o c o s estudios han i n v e s t i g a d o c o n a t e n c i n e l r i e s g o d e a d i c c i n e n
t e r i e s g o e s e x a g e r a d a . U n i n f o r m e d e ms d e 6 0 0 p a c i e n t e s seguidos
e n e l R e i n o U n i d o n o p u d o r e v e l a r n i n g u n a p r u e b a d e a d i c c i n a fr-
m a c o s , m i e n t r a s q u e u n e s t u d i o n o r t e a m e r i c a n o d e 101 p a c i e n t e s e n -
l o r p e r s i s t e n t e o f r e c u e n t e e n las l t i m a s d o s s e m a n a s : e l 8 5 % t e n a
u n t r a t a m i e n t o a n a l g s i c o i n a d e c u a d o . E n este l t i m o e s t u d i o , a m e -
nos d e l 8 % d e 1 1 0 p a c i e n t e s c o n d o l o r s e v e r o s e les r e c e t a b a u n
del r i e s g o d e a d i c c i n . U n i n f o r m e d e 1 6 0 p a c i e n t e s c o n d r e p a n o c i t o -
o p i o i d e " f u e r t e " , y se u t i l i z a b a n a n a l g s i c o s a d y u v a n t e s s o l a m e n t e en
e l 1 0 % d e los c a s o s . E l d o l o r y e l m a l e s t a r son i n c l u s o ms f r e c u e n -
b o m b a s de i n f u s i n para o b t e n e r o p i o i d e s no a u t o r i z a d o s o se v i e r o n
c i e n t e s d e s a r r o l l a b a n d o l o r d u r a n t e a l m e n o s 4 8 h o r a s e n este i n t e r -
i n v o l u c r a d o s en el t r f i c o de p r e s c r i p c i n de d r o g a s o de c o c a n a .
7 6
7 7
77
C A P T U L O 21
TRATAMIENTO DEL D O L O R
m s e s l u d i o s q u e i n v e s t i g u e n las r e l a c i o n e s e n t r e s i d a y d o l o r , se re-
28.
c o m i e n d a l a a p l i c a c i n d e las n o r m a s e s t a b l e c i d a s c o n u n a c o m b i n a c i n de a n a l g s i c o s o p i o i d e s y a d y u v a n t e s s i m i l a r a la d e s c r i t a p a r a el
10
29.
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9.
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35.
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19.
20.
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22.
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2 6 8
59.
60.
61.
62.
63.
SECCIN IV
P R I N C I P I O S TERAPUTICOS
69.
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78.
S E C C I N
Eritrocitos
2 2
5 0
SERIE ROJA
in vitro.
Las
m i n a d e c l u l a s e s t r o m a l e s a d h e r e n t e s . D e l a m i s m a f o r m a , los e r i t r o -
este r g a n o p r o v i e n e n de c l u l a s m a d r e p l u r i p o t e n c i a l e s e i n d i f e r e n c i a -
das
5 1
5 2
D e s p u s d e l c o m p r o m i s o , los p r o g e n i t o r e s c r i t r o i d e s p r o g r e s a n a
L o s eritroblastos e n m a d u r a c i n unidos a u n f r a g m e n t o d e m a c r f a g o
l l a el r e t i c u l o c i t o y por fin el e r i t r o c i t o m a d u r o c i r c u l a n t e .
S l o e n las situaciones c l n i c a s c o n a c t i v i d a d e r i t r o b l s t i c a a c e l e r a d a ,
c o m o la a n e m i a h e m o l t i c u a g u d a y la c r i t r o l e u c e m i a . se pueden ver c o n
f r e c u e n c i a las islas eritroblsticas en las muestras m e d u l a r e s .
L o s d e t a l l e s del m e t a b o l i s m o d e l h i e r r o s e d e t a l l a n e n e l C a p . 2 4 . E n
los i n d i v i d u o s n o r m a l e s , e l m a c r f a g o m e d u l a r d e s e m p e a u n g r a n p a pel e n l a c o n s e r v a c i n d e l h i e r r o . L o s e r i t r o c i t o s v i e j o s y d a a d o s ,
identificados y atrapados en el interior de la microcirculacin m e d u -
6 0 m i n l a d i g e s t i n del e r i t r o c i t o d e v o r a d o s e h a c o m p l e t a d o p r c t i c a m e n t e . La m e m b r a n a se r e d u c e a varias l m i n a s de m i e l i n a . y el h i e r r o
eritrocitario se transforma en agregados de ferritina ( F i g . 2 2 - 2 ) .
L a f e r r i t i n a e s una p r o t e n a d e 4 4 0 k D a c o m p u e s t a por 2 4 3 s u b u n i dades dispuestas c o n f o r m a d e esfera h u e c a . L a c a v i d a d central p u e d e
ISLA ERITROBLSTICA
eritroblstica .
d e a l r e d e d o r d e 6 n m ( 6 0 A ) ( F i g . 2 2 - 2 ) . L a s tcnicas d e m i c r o d i f r a c -
e l c e n t r o y r o d e a d o s d e c l u l a s critroides e n m a d u r a c i n ( F i g . 2 2 - 1 ) . L a
t r u c t u r a h e x a g o n a l . L a h e m o s i d e r i n a e s e l p i g m e n t o a m a r i l l e n t o n-
tracclular q u e c o n t i e n e h i e r r o y q u e es v i s i b l e al m i c r o s c o p i o p t i c o en
5 4
los t e j i d o s ricos e n h i e r r o . C o n e l m i c r o s c o p i o e l e c t r n i c o s e o b s e r v a
e x t e n s i o n e s c i t o p l a s m t i c a s s i m i l a r e s a s c u d p o d o s se m u e v e n r p i d a -
m e n t e p o r las s u p e r f i c i e s celulares de la c o r o n a c i r c u n d a n t e de e r i t r o -
tina se c o n v i e r t e en h e m o s i d e r i n a m e d i a n t e la d e g r a d a c i n parcial de su
blastos. E n e l m i c r o s c o p i o e l e c t r n i c o d e b a r r i d o e l m a c r f a g o central
de la isla e r i t r o b l s t i c a es s i m i l a r a u n a e s p o n j a , c o n i n v a g i n a c i o n e s su-
r e c u b i e r t a s d e c l a t r i n a . L a a d h e r e n c i a d e l a t r a n s f e r r i n a a estos s e g -
m a c r f a g o . a l e j n d o s e del c u e r p o p r i n c i p a l . C u a n d o m a d u r a n l o s u f i -
m e m b r a n a , y se f o r m a n las v e s c u l a s i n t r a c i t o p l a s m t i c a s . Estas se
d e s p r e n d e n r p i d a m e n t e de sus c u b i e r t a s de c l a t r i n a y se f u n d e n c o n
p e r m i t e l a t r a n s f e r e n c i a d e l h i e r r o desde l a t r a n s f e r r i n a " a l a m o b i l -
f e r r i n a . l a c u a l e n l a z a u n o a u n o e l h i e r r o a los l u g a r e s d e f o r m a c i n
los m a c r f a g o s m e d u l a r e s .
d e h e m o g l o b i n a " . L a a p o t r a n s f e r r i n a y las m o l c u l a s r e c e p t o r a s d e
4
transferrina vuelven hacia la membrana celular, donde la apotransferrina se libera hacia el m e d i o extraceltilar. L a s m o l c u l a s de ferritina
t a m b i n son c n d o c i l a d a s por las fosas r e c u b i e r t a s de los e r i t r o b l a s t o s .
Este f e n m e n o se d e n o m i n
rofeociiosis"'
antes d e h a c e r s e e v i d e n t e
q u e este m e c a n i s m o d e a d q u i s i c i n d e l h i e r r o e r a t a n slo u n e j e m p l o
Los acrnimos y las ahn aturas, que aparecen en este capitulo son: B F U - E . unidad tomadora Uc estallidos eritroides: C F l ' - K . unidad tomadora de colonias eritroides:
M C I I C . concentracin tic hemoglobina corpuscular media: R B C . hemates.
272
SECCIN V
Tabla 22-1
ERITROCITOS
CFU-GEMM
BFU-E
CFU-E
Proeritroblasto
Erilroblaslo
RBC
CD
34
Sinnimos o Funcin
Clulas madre pluripolenciales
Antigeno AC133
Bibliografa
1,2. 3
4
13
5
6
33
Precursores mieloides
62
PSG-i. glucoprotena-ligando
de la P-seleclina
62
10
11
10
44
H-CAM. Pgp-1
10
49
10
41
Gp llbllla plaguetario
41
Gp Hb piaquetario
15
<
17
Glicoporina C
HLA-DR
11
7/
Receptor de fibroneclina
71
7.8,9
3, 6. 11-15
15, 16
18
19-25
26
15, 27, 28
29
30,31
32
21,33.34
15.35
15
36
36
Especirina
38-40
Anquirina
40. 41
40.41
celular heptica)
Hle-1
43
Leucosialina O-glicosilada
Glucoporina A
28
37
15. 29. 38. 39
Banda 4.1
Adducina
42
Banda 3
40.41.43
Hb alia
15
44. 45
' Esta tabla est basada en una valoracin serolgica que utiliza anticuerpos especficos para la designacin CD indicada. Sm embargo, mientras que las integrinas receptoras estn compuestas
por dos subunidades diferentes y ninguna subunidad se expone sobro la superlicie de las clulas sin la otra, la columna "Sinnimo o funcin" designa la integrina receptora completa Para otros sinnimos de los receptores, vase el Cap. 14.
Noia: Esta tabla muestra el patrn de distribucin antignica duranie la diferenciacin de los eritrocitos adultos. La CFU-GEMM es la clula madre pluripotencial capaz, con la estimulacin adecuada
in vivo para desarrollarse en colonias mixtas de granulocitos. enuobiastos. macrfagos y megacanocitos. El CD34 y el antlgeno de la AC133. que se expresan en todos los progenitores, desaparecen en el estadio de CFU-E
k.
J
CAPTULO
22
273
M O R F O L O G A DEL ERITROCITO
Figura 2 2 - 1 . Isla eritroblstica. (a) Isla eritroblslica con tincin Giemsa de la mdula. (>) Isla eritroblstica in vivo observada con microscopio de contraste de fase. El macrfago muestra movimientos dinmicos en relacin con los eritroblastos que le rodean.
SERIE ERITROBLSTICA
v e s c u l a s c u b i e r t a s t r a n s f i e r e n 1 . 0 0 0 veces m s h i e r r o por l a v a d e l a
57
f e r r i t i n a q u e por la v a de la t r a n s f e r r i n a .
A pesar de la e f i c a c i a de este m e c a n i s m o de t r a n s f e r e n c i a , a n no
est c l a r o s i e l h i e r r o d e l a f e r r i t i n a p u e d e s o p o r t a r l a b i o s n t c s i s d e l
6
- 6 2
PROGENITORES PRECOCES
L a s B F U - E y las C F U - E r e p r e s e n t a n n u m r i c a m e n t e tan s l o u n a
p e q u e s i m a p r o p o r c i n d e l a m e d u l a h u m a n a . E n los r a t o n e s las
tesis de la h e m o g l o b i n a , m i e n t r a s q u e el c o n g l o m e r a d o de f e r r i t i n a de
m e d i a n t e e l u c i n c e n t r f u g a y c e n t r i f u g a c i n por g r a d i e n t e d e d e n s i -
los e r i t r o b l a s t o s m a d u r o s r e p r e s e n t a u n a l m a c n d e l e x c e s o d e h i e r r o .
d a d d e P e r c o l l . M e d i a n t e e l m i c r o s c o p i o e l e c t r n i c o estas c l u l a s
6 3
Proeritroblastos
su f o r m a f r r i c a , la t r a n s f e r r i n a e x t r a c e l u l a r y la f e r r i t i n a i n t r a c e l u l a r (y
el hierro almacenado en el interior de la m e m b r a n a c o m o hemosideri64
n a i f u n c i o n a c o m o d e s i n t o x i c a n t e eficaz del h i e r r o .
E n las p r e p a r a c i o n e s t e i d a s , e l e r i t r o b l a s t o ( F i g . 2 2 - 4 ) e s una g r a n
clula, de 20 pg a 25 pm de dimetro, irregularmente redondeada o l i -
Figura 22-2. Aspecto ultraestruclural de la ferritina. (a) Fotografa al microscopio electrnico de un siderosoma eritroblslico unido a la membrana,
(b) Fotografa al microscopio electrnico de una combinacin de ferritina teida negativamente y apoferritina. que muestra la molcula de ferritina (f)
con su capa protenica y su ncleo central de hierro denso; molculas de apoferilina (a) sin ncleos de hierro central (De Bessis y Breton-Gorius' ).
74
SECCIN V
2 7 4
ERITROCITOS
Figura 22-3. Cuadrcula derecha: Seccin sin tincin de un CFU-E presuntamente normal que fue enriquecida mediante lavado medular, utilizando el
anticuerpo monoclonal FA-152' . Este blasto tiene un gran nuclolo (Un). La incubacin en un medio con diaminobenzidina muestra un pico de actividad de peroxidasa en el retculo endoplsmico (RE). En el rea de Golgi. aparecen gran cantidad de granulos como vacuolas (Hecha). Figura principal:
Sobre el detalle del rea de Golgi. se puede ver una parte del ncleo (N) rodeada de una cisterna perinuclear que contiene un pico de actividad de peroxidasa. Mltiples granulos con una matriz plida contienen molculas de ferritina (flechas). Cuadrcula izquierda: Gran detalle de un granulo mostrando las molculas de ferritina (F) de estructura y densidad caractersticas. (Adaptado con el permiso de Breton-Gonus y cois.".)
75
La b a s o f i l i a c i t o p l s m i c a en este e s t u d i o se d e b e a la p r e s e n c i a
rea y c o n t i e n e c r o m a t i n a l i n a d i s t r i b u i d a e x q u i s i t a m e n t e en p e q u e o s
g r u p o s . E s t n presentes u n o o varios n u c l o l o s b i e n d e f i n i d o s .
Eritroblastos policromatfilos
la q u e p r o p o r c i o n a al c i t o p l a s m a de estas c l u l a s su c a r a c t e r s t i c a b a s o f i l i a s u p r a v i t a l . C o n u n a g r a n a m p l i a c i n , las m o l c u l a s d e f e r r i t i -
na se p u e d e n v e r dispersas i n d i v i d u a l m e n t e a lo l a r g o d e l c i t o p l a s m a ,
ma c a m b i a de a z u l a rosa c o n f o r m e la h e m o g l o b i n a se d i l u y e en el c o n -
y la r o f e o c i t o s i s se o b s e r v a f c i l m e n t e en los b o r d e s c e l u l a r e s .
12 pg a 15 u n de d i m e t r o . El n c l e o o c u p a menos de la m i t a d de la c -
i n d i c a n d o su n a t u r a l e z a l i s o s m i c a . y d i f i e r e n de otras clases de g r a -
r e g u l a r m e n t e a l r e d e d o r del n c l e o , p r o d u c i e n d o un patrn c u a d r i c u l a d o .
fusa c i t o p l s m i c a e n los c o r t e s t e i d o s c o n p e r o x i d a s a i n d i c a q u e l a
El n u c l o l o se p i e r d e , y el h a l o p e r i n u c l e a r persiste.
estn presentes e n e l c i t o p l a s m a .
Eritroblastos b a s o f i l o s
s o m a s e n e l i n t e r i o r d e l c i t o p l a s m a " j u n t o c o n m o l c u l a s dispersas d e
f e r r i t i n a . Esta d i s t r i b u c i n n o r m a l d e h i e r r o e n l a f e r r i t i n a d e n t r o del
sideroblasto normal.
L o s e r i t r o b l a s t o s b a s f i l o s son m s p e q u e o s q u e los p r o c r i t r o b l a s -
eritroblasto caracteriza al
t o s . m i d i e n d o e n t r e 1 6 p g y 1 8 u n ( F i g . 2 2 - 5 ) . E l n c l e o o c u p a las
n o r m a l m e n t e no es a p a r e n t e , a u n q u e es a q u d o n d e el h i e r r o se i n c o r -
El hierro mitocondrial
ms p e q u e o y p u e d e c o n t e n e r l i s o s o m a s .
d o s d e rosa d e e u c r o m a t i n a u n i d a por h i l o s l i n e a l e s i r r e g u l a r e s . T o d a
esta d i s p o s i c i n a v e c e s se a s e m e j a a los r a d i o s de u n a r u e d a o a la c a ra de un reloj. El citoplasma se tie de azul oscuro, dejando un halo
Eritroblastos ortocrmicos
p e r i n u c l e a r q u e s e e x t i e n d e hasta l a z o n a c l a r a y u x t a n u c l e a r a l r e d e d o r
D e s p u s d e l a d i v i s i n m i t t i c a f i n a l d e l a serie e r i t r o p o y t i c a . l a c o n -
del a p a r a t o d e G o l g i .
C A P T U L O 22
275
M O R F O L O G A DEL ERITROCITO
L a e x p u l s i n d e l n c l e o in vino n o es c o m o p a r e c e un f e n m e n o
4
In vivo,
la e x p u l s i n d e l n c l e o p u e d e tener l u g a r m i e n t r a s e l e r i -
t r o b l a s t o est t o d a v a e n p a n e e n u n a isla e r i t r o b l s t i c a ( F i g . 2 2 - 8 ) . o
p u e d e p e r d e r el n c l e o d u r a n t e el p a s o a travs de la p a r e d de un seno medular. El ncleo, incapaz de atravesar la pequea a p e n u r a . qued a e n l a m d u l a . E n a m b o s casos, e l n c l e o e x p u l s a d o e s i n g e r i d o rpidamente por un macrfago.
S e han p r o p u e s t o d o s e x p l i c a c i o n e s sobre l a s a l i d a d e l r e t i c u l o c i to de la m d u l a : el m e c a n i s m o preciso an se desconoce. El reticulo4
cito puede atravesar activamente el epitelio s i n u s a f o ms p r o b a b l e mente, c o m o parece incapaz de llevar a cabo una m o v i l i d a d ameboide
d i r e c t a , p u e d e ser c o n d u c i d o a s u t r a v s m e d i a n t e u n a p r e s i n d i f e rencial
7 5 7 6
MADURACIN
Figura 22-4. Proeriiroblaslo. Microfotografia de contraste de fase (cuadricula) de un proentroblasto. mostrando el ncleo inmaduro con nuclolo y cromatina nuclear finamente
dispersa. El centrosoma (zona clara yuxtanuclear) se distingue por su densa acumulacin de mitocondrias. Corte al microscopio electrnico del proeritroblasto mostrando el
nuclolo (Un) en contacto con la membrana nuclear. La cromatina est finamente dispersa y forma pequeos agregados en la membrana nuclear adyacente. El canal perinuclear es estrecho pero bien definido. Los grupos de polirribosomas. muchos en configuracin helicoidal, estn dispersos a lo largo de todo el citoplasma. El aparato de Golgi (g)
est bien desarrollado, y se ven las regiones de retculo endoplsmico (Hechas).
T a n p r o n t o c o m o e n t r a e n l a c i r c u l a c i n e l r e t i c u l o c i t o r e t i e n e las
m i t o c o n d r i a s . a l g u n o s r i b o s o m a s . el c e n t r o l o y los restos de los c u e r pos de
Golgi.
El
reticulocito
no
contiene
retculo
endoplsmi-
M s q u e e n c u a l q u i e r a d e sus p r e c u r s o r e s , esta c l u l a s e t i f i e c o m o u n
e r i t r o c i t o m a d u r o ( F i g . 2 2 - 7 ) . S i n e m b a r g o , d e b i d o a los m o n o r r i h o somas y polirribosomas residuales, siempre es algo p o l i c r o m a t f i l o .
C o n e l m i c r o s c o p i o , e l n c l e o p a r e c e casi c o m p l e t a m e n t e o p a c o
y sin f o r m a : est c o n s i d e r a b l e m e n t e d i s m i n u i d o d e t a m a o . E s t a c l u l a es la m s p e q u e a de la serie c r i t r o b l s t i c a : v a r a de 10 pg a 15
u m d e d i m e t r o . F.l n c l e o o c u p a a p r o x i m a d a m e n t e una c u a r t a p a r l e
de la c l u l a y es e x c n t r i c o .
C o n e l m i c r o s c o p i o d e contraste d e fase s e p u e d e a p r e c i a r u n a m o v i l i d a d s o r p r e n d e n t e . A p a r e c e n s b i t a m e n t e p r o y e c c i o n e s redondeadas
en distintas partes de la p e r i f e r i a c e l u l a r y se retraen r p i d a m e n t e de la
m i s m a m a n e r a . L o s m o v i m i e n t o s son p r o b a b l e m e n t e p r e p a r a t o r i o s p a 4 6
ra la e y e c c i n d e l n c l e o .
La ultracstructura de la c l u l a se c a r a c t e r i z a p o r los bordes i r r e g u lares, r e f l e j a n d o su m o v i l i d a d . El n c l e o es e x c n t r i c o : la h e t e r o c r o m a tina f o r m a grandes masas. L o s r i b o s o m a s c i t o p l s m i c o s se d i s p e r s a n
p o s t e r i o r m e n t e en d i r r i b o s o m a s y m o n o r r i b o s o m a s . L a s m i t o c o n d r i a s
se r e d u c e n en n m e r o y t a m a o . I J h e m o g l o b i n a se presenta en el inte68
RETICULOCITOS
.
NACIMIENTO
A n t e s de la e n u c l e a c i n , los f i l a m e n t o s i n t e r m e d i o s y la b a n d a m a r g i nal de microtbulos desaparecen. La v imentina disminuye en cantid a d a lo l a r g o del c i t o p l a s m a . S i n e m b a r g o , la t u b u l i n a y la a c t i n a se
7 0
72
nen e n l a e x p u l s i n n u c l e a r ' - .
fe-
pr
276
SECCIN V
Figura 22-6. Eritroblasto policromatfilo. Micrototografa de contraste de fase {retamao de esta clula en comparacin
con sus precursores, adems de los agolpamientos de cromatina nuclear que dan al
ncleo la apariencia de una tabla cuadriculada. El corte al microscopio electrnico
muestra una reduccin relativa de la densidad de los polirribosomas y una dilucin
por la osmofilia moderada de la hemoglobina en el citoplasma. La cromatina nuclear
muestra un marcado aumento en el agrupamiento, y los poros nucleares (P) estn
agrandados).
ERITROCITOS
Figura 22-7. Eritroblasto ortocrmico. Apariencia con contraste de fase de esta clula en
su estado vivo (recuadro): muestra los bordes irregulares indicativos de su movilidad caracterstica, el ncleo excntrico contactando con el plasmalema. ms all de la picnosis
de la cromatina nuclear, y la condensacin del centrosoma, El corte con microscopio
electrnico muestra una dilucin posterior de los polirribosomas, algunos de los cuales
parecen haberse desintegrado en monorribosomas. debido al aumento de hemoglobina.
El nmero de mitocondrias ha disminuido, y algunas han degenerado. La cromatina nuclear est agregada en grandes masas, y se observa un canal perinuclear (pnc).
L a m a d u r a c i n in virio es m u y s i m i l a r a l a q u e se p r o d u c e i n v i -
m i a . Estas a l t e r a c i o n e s i n c l u y e n l a a n e m i a s i d e r o b l s t i c a i d i o p t i c a
v o . S i n e m b a r g o , e n u n c o g u l o d e p l a s m a los n c l e o s l i b r e s s e m a n -
a d q u i r i d a , la a n e m i a sensible a p i r i d o x i n a . la a n e m i a sideroblstica
t i e n e n i n t a c t o s ( F i g . 2 2 - 9 ) . S i e l c o g u l o s e l i s a , los m a c r f a g o s s e
ERITROBLASTOS PATOLGICOS
MEGALOBLASTOS Y DISERITROPOYESIS
Las anormalidades morfolgicas que caracterizan a la maduracin m e g a loblstica y a las anemias diseritropoyticas se describen en el C a p t u l o 3 7 .
SIDEROBLASTOS PATOLGICOS
Existe un grupo heterogneo de alteraciones en la maduracin eritrocitaria que se a c o m p a a n de eritropoyesis ineficaz y de hipersiderc-
Ss Wfcw.
Slll WI.olUuyp'l W
--J8EJE*>;
CAPTULO 22
M O R F O L O G A DEL ERITROCITO
277
Figura 22-9. Maduracin del eritroblaslo en un cogulo in vitro de plasma con BFU-E. (a] En el da 9 del cultivo, una clula parecida al proenlroblasto in
vivo muestra numerosas invaginaciones rofeocticas (flechas), (b) Una invaginacin vista con gran aumento. Obsrvense las numerosas molculas de ferritina (F) dispersas en el citoplasma, (c) En el da 12 del cultivo, se observa un ncleo expulsado cerca de un reticulocito. Recuadro: Cuando la hemoglobina se remarca mediante tincin histoqumica, el lino borde de citoplasma que rodea al ncleo se observa claramenle. (d) En la suspensin celular producida por la lisis del cogulo un macrlago fagocita el ncleo eritroblstico rodeado de hemoglobina que ha sido expulsado recientemente (Las partes c
y d han sido adaptadas con el permiso de Breton-Gorius y cols. .)
a
Los estudios con microscopio electrnico muestran que los granulos en los sideroblastos en anillo son mitocondrias cargadas de hierro.
Debido a que este hierro mitocondrial es distinto de la termina tanto
antignica como ultracstructuralmcntc y mediante los anlisis con sondas de electrones, se les ha llamado ncelas ferruginosas"'. En la anemia sidcroblstica hereditaria estos depsitos de hierro mitocondrial se
producen primariamente en la ltima fase, la de los eritroblastos policromatfilos. En la anemia sidcroblstica adquirida la sobrecarga de
hierro afecta a los proeritroblastos precoces . En las clulas con estas
81
278
SECCIN V
ERITROCITOS
Anillos de Cabot
Las estructuras similares a anillos o con forma de ocho que se observan a veces en el interior de los reticulocilos en la anemia megaloblstica y en algn tnegaloblasto intermedio tardo, muy punteado.
ocasional ", se denominan anillos de Cabal. Su composicin exacta
an es una pregunta sin respuesta. Se ha sugerido que se originan de
material del huso que ha sido maltratado durante una mitosis anorm a l . Por otra parte, no se han hallado seales de ADN o de filamentos del huso, pero se ha observado que los anillos se asocian con material granular adherente que contiene tanto histonas ricas en arginina
como hierro sin hemoglobina'". Como la biosntesis de la histona y el
metabolismo y la movilizacin del hierro son anormales en la anemia
perniciosa, estas estructuras pueden ser un marcador de "sucesos ciloplasmticos" en el interior de la clula ''.
1
FIGURA 22-10. El sideroblasto patolgico es un eritroblasto caracterizado por la presencia de unos depsitos mitocondriales de micelas ferruginosas que contienen hierro (flechas) entre el cristae.
mitocondrias cargadas de hierro, muchas molculas de ferritina se depositan entre las membranas adyacentes del eritroblasto (Fig. 22-10)"-.
PATOLOGA DE LOS RETICULOCITOS Y DE LOS ERITROCITOS
El reticuloeito puede mostrar alteraciones patolgicas en el tamao o
en las propiedades de tincin. Puede contener a veces inclusiones visibles mediante el microscopio o identificablcs tan slo en el anlisis
ultraestructural. La mayora de las inclusiones patolgicas atribuidas
normalmente a los eritrocitos se encuentran actualmente en los reticulocitos (Tabla 22-2). y son restos nucleares o citoplsmicos derivados de los ltimos estadios de los normoblastos.
Cuerpos de Howell-Jolly
83
Los cuerpos de Howell-Jolly son pequeos restos nucleares que tienen el color de un ncleo pientico en las preparaciones teidas con
W'right y una reaccin positiva de Fculgen para el A D N . Tienen forma esfrica, normalmente no son mayores de 0.5 um de dimetro.
Normalmente slo hay uno. pero puede haber varios. En los estados
patolgicos parecen representar cromosomas que han sido separados
del huso mittico durante la mitosis anormal" . Con ms frecuencia,
durante la maduracin normal, surgen de una fragmentacin nuclear
(Cariorrcxis) o de una expulsin incompleta del ncleo *. Los cuerpos
de Howell-Jolly son arrancados de los reticulocilos en su paso a travs ilc las hendiduras interendoteliales de los senos esplnicos. Estn
presentes caractersticamente en la sangre de las personas csplenectomizndas y en aquellos que sufren u n a a n e m i a hemoltica, una
anemia megaloblstica y un estado de hipoesplenismo. Ms recientemente, las situaciones de hipoesplenismo y la sangre Iras una esplencetoma han sido caracterizadas con mayor sensibilidad y especifi84
-,r
Punteado basfilo
El punteado basfilo consiste en granulaciones de tamao y nmero
variable que se tien de azul oscuro con la tincin de W'right. Los estudios con microscopio electrnico han demostrado que la basafilia
planeada representa ribosomas agregados* . Estas agrupaciones se
forman durante la tincin posvital y en seco de las clulas, a pesar deque el "retculo" en los reticulocitos es una precipitacin de ribosomas durante el proceso de tincin supravital. Los ribosomas agregados pueden incluir tambin mitocondrias y siderosomas degenerados.
En situaciones como la intoxicacin con plomo y la talasemia. los ribosomas reticulocitarios alterados tienen una mayor propensin a la
agregacin. Como resultado, la granulacin basfila parece mayor y
alude a una granulacin basfila gruesa.
1
Cuerpos de Heinz
Los cuerpos de Heinz se componen de protenas desnaturalizadas,
principalmente hemoglobina, que se forman en los hemates como
resultado de una agresin qumica (vase el Cap. 53): en las alteraciones hereditarias del ciclo de la hexosa monofosfato (vase el
Cap. 45): en las talasemias (vase el Cap. 46): en los sndromes con
hemoglobinas inestables (vase el Cap. 48). o en la enfermedad de
clulas faleiformes'". No se observan en las preparaciones de sangre
habituales que se tien con GiemSa o Wright. y son visibles en los
hemates que han sido teidos con tincin supravital con azul brillante de cresil o con cristal violeta. Tienden a adherirse en el interior
de la membrana de los hemates, protruyendo hacia el citoplasma.
En las preparaciones sanguneas teidas y secas se disponen caractersticamente a un tercio de distancia aproximadamente del borde
del disco, donde la curvatura de la membrana es mnima, presumiblemente debido al endurecimiento de la membrana que originan. La
rigidez de la membrana tambin provoca la eliminacin de los hemates conforme atraviesan las hendiduras intcrepiteliales de los senos esplnicos *.
1
C A P T U L O 22
Tabla 22-2
279
M O R F O L O G A DEL ERITROCITO
Composicin
Inclusiones
Apariencia en
preparaciones
teidas con Wright
Tipo celular
Comentarios
Referencia
bibliogrfica
"Sustancia
retculo-filamentosa"
Agregacin artefacto
de ribosomas
Reticulocitos
Invisible
46
Cuerpos de Howeil-Jolly
Fragmento nuclear
q u e contiene
cromosomas
aberrantes
Reticulocitos;
raramente
en eritrocitos
Grnulo(s)
esfricos, d e n s o s
y azules
Anillos de Cabot
Reticulocitos; fuertemente
moteado
en los megaloblastos
intermedios tardos
Visible en algunas
situaciones
de hemolisis
Punteado basfilo
Precipitacin
patolgica
d e ribosomas
Reticulocitos
Granulaciones azules
dispersas
Cuerpos de Heinz
Hemoglobina
desnaturalizada
Eritrocitos, ocasionalmente
en reticulocitos
c o n metileno
o con tinte azul del Nilo
Raramente visible
tras la tincin
Inclusiones retrctiles
95.96
Inclusiones
de hemoglobina H
Hemoglobina
desnaturalizada
(inducida in vino
por la exposicin
a azul de cresil
brillante, azul de
metileno. nuevo
azul de metileno)
Eritrocitos; reticulocitos
Invisible
Da apariencia de "pelota
de golf" a los eritrocitos
tras la incubacin
con las tinciones
intensas apropiadas
97-101
83-86
46,91-93
94
I n c l u s i o n e s de h e m o g l o b i n a H
d e l a h e m o g l o b i n a a n o r m a l ' ' . E l a z u l b r i l l a n t e d e c r e s i l p r o v o c a l a form a c i n de un gran n m e r o de pequeas inclusiones j u n t o a la m e m b r a na, d a n d o a la c l u l a u n a a p a r i e n c i a caracterstica en " p e l o t a de g o l f "
cuando se observa con el microscopio. El azul de m e t i l e n o y el nuevo
a z u l d e m e t i l e n o c r e a n escasas inclusiones flotantes d e t a m a o v a r i a b l e
ficado. E s t o se r e a l i z a f r e c u e n t e m e n t e m e d i a n t e la a p l i c a c i n de u n a
tincin fluorescente al material agregado ribosomal. y d i v i d i e n d o despus los r e t i c u l o c i l o s en c a t e g o r a s de f l u o r e s c e n c i a alta, m e d i a y b a ja u t i l i z a n d o un c i t m e t r o de f l u j o sensible a fluorescencia. L o s retic u l o c i t o s " d e e s t r s " d e l a b i b l i o g r a f a t r a d i c i o n a l suelen c o r r e s p o n d e r
j u n t o a la m e m b r a n a " . C o n m s f r e c u e n c i a se o b s e r v a n en la P-talase-
1 0
m i a . Estos c a m b i o s t a m b i n s e p u e d e n h a l l a r e n pacientes c o n h e m o 1
S i d e r o s o m a s y c u e r p o s de Pappenheimer
L a s c l u l a s n o r m a l e s o las p a t o l g i c a s q u e c o n d e n e n s i d e r o s o m a s
( " c u e r p o s d e h i e r r o " ) son n o r m a l m e n t e r e t i c u l o c i t o s . E n s i t u a c i o n e s
p a t o l g i c a s , las g r a n u l a c i o n e s d e h i e r r o son g r a n d e s y m s n u m e r o sas, y e l m i c r o s c o p i o e l e c t r n i c o h a m o s t r a d o q u e m u c h a s d e e l l a s
son m i t o c o n d r i a s q u e c o n t i e n e n n c e l a s f e r r u g i n o s a s m s q u e a g r e 1
La forma final normal del eritrocito es un disco bicncavo. Las variac i o n e s en la f o r m a y en las d i m e n s i o n e s de los h e m a t e s son tiles en el
d i a g n s t i c o d i f e r e n c i a l d e las a n e m i a s . L o s h e m a t e s h u m a n o s n o r m a les t i e n e n u n d i m e t r o d e 7 . 5 p m a 8 . 7 p m . c o n u n l i g e r o descenso d e
la clula con la edad. Tienen un volumen medio de 90 f l
:
r o s o m a s se h a l l a n n o r m a l m e n t e en la p e r i f e r i a de la c l u l a , m i e n t r a s
q u e el p u n t e a d o b a s f i l o t i e n d e a d i s t r i b u i r s e h o m o g n e a m e n t e a i r a vs d e l a c l u l a . L o s c u e r p o s d e P a p p e n h e i m e r son s i d e r o s o m a s q u e
s e tifien c o n l a t i n c i n d e W r i g h t . C o n e l m i c r o s c o p i o e l e c t r n i c o e s tos c u e r p o s m u e s t r a n q u e e l h i e r r o est c o n t e n i d o n o r m a l m e n t e e n e l
interior de un lisosoma. lo que se c o n f i r m a mediante la presencia de
fosfato cido. Los siderosomas tambin pueden contener m i t o c o n d r i a s d e g e n e r a d a s , r i b o s o m a s . u o t r o s restos c e l u l a r e s .
1 0 7
y u n rea
En p r e s e n c i a de g r a n c a n t i d a d de e r i t r o p o y e t i n a en respuesta a u n a
a n e m i a a g u d a , o e x p e r i m e n t a l m e n t e en respuesta a g r a n d e s d o s i s de
e r i t r o p o y e t i n a a d m i n i s t r a d a e x g e n a m e n t e . los r e t i c u l o c i t o s " d e e s t r s " son l i b e r a d o s e n l a c i r c u l a c i n " " . Estas c l u l a s p u e d e n tener m s
donut'
280
SECCIN V
11
St.
ERITROCITOS
125
Las propuestas de que el esqueleto de la submembrana se comporta como un gel inico '' y de que la red de espectrina como un
muelle entrpico han aportado datos de las propiedades mecnicas
de la membrana celular de los hemates que son excesivamente complejos y estn muy lejos de comprenderse por completo.
Equilibrio estomatocito-equinocito-discocito. En un pH fisiolgico y en presencia de niveles normales de protenas plasmticas
(sobre todo de albmina), los hemates sanos siempre sern discos
bicncavos lisos (Fig. 22-11 ). Conforme aumenta el pH o disminuye
la concentracin de albmina, o en presencia de lisolecitina o de derivados amnicos de fenotiacinas. el borde del disco se llena de bul12
127
CAPTULO 22
Tabla 2 2 - 3 3
281
M O R F O L O G A DEL ERITROCITO
N o m e n c l a t u r a de las f o r m a s de l o s h e m a t e s y de las e n f e r m e d a d e s a s o c i a d a s
Terminologa
(acepcin griega)
Sinnimos,
trminos antiguos
Descripcin
Microfotografa
Enfermedades asociadas
Discocilo (Disco)
Disco bicncavo
Equinocito (l-lll)
(erizo de mar)
'Clula en cardo",
clula crenada.
"clula baya"
Eritrocito espiculado
con proyecciones cortas,
iguales y separadas
en toda la superficie;
progresando desde el "disco
crenado" (equinocito I) a la esfera
crenada (equinocito IV-sin
imagen) con una prdida
casi completa de las esplculas
Uremia, hepatopatas
Hemates con poco potasio
Inmediatamente
postransfusiona! con sangre
envejecida o agotada
metablicamente
Carcinoma de estmago y
lceras ppticas sangrantes
Acantocilo (pa)
"Clula picada",
Clula acantoide,
acantocito
Hemates espiculados
irregularmente
con proyecciones de longitud
y posicin variable
Abetalipoproteinemia
Hepatopata alcohlica
Postesplenectoma
Malabsorciones
Estomatocito (l-lll)
(boca)
Esferocitosis hereditaria
Estomatocitosis hereditaria
Alcoholismo, cirrosis,
hepatopata obstructiva
Defectos en la bomba de sodio
del eritrocito
Esferostomatocito
(esfera)
Esferocito.
esfera prelitica,
microesferocito
Hemate esfrico
con contenido denso
de hemoglobina;
con el microscopio electrnico
se ve un pequeo hoyuelo
persistente
Esferocitosis hereditaria
(actualmente
esferoestomatocitos)
Anemia hemolitica inmune
Postransfusional
Anemia hemolitica
con cuerpos de Heinz
Hemolisis por dilucin con
agua
Hemolisis por fragmentacin
Esquizocito (incisin)
Esquistocito.
clula en casco,
clula fragmentada
Anemia hemolitica
microangioptica (PTT. CID.
vasculitis, glomerulonefntis.
rechazo de injerto renal)
Carcinomatosis
Hemolisis por las vlvulas
cardiacas (vlvulas
protsicas o patolgicas)
Quemados graves
Hemoglobinuria manifiesta
Ehptocilo (oval)
Ovalocito
Eliptocitosis heredilaria
Talasemia
Dficit de hierro
Anemias mieloptisicas
Anemias megaloblsticas
Drepanocito (hoz)
Clula falciforme
(Contina)
i
282
Tabla 2 2 - 3 3
SECCIN V
ERITROCITOS
N o m e n c l a t u r a de las f o r m a s de l o s h e m a t e s y de las e n f e r m e d a d e s a s o c i a d a s ( c o n t i n u a c i n )
Terminologa
(acepcin griega)
Sinnimos,
trminos antiguos
Descripcin
Microfotografa
Enfermedades asociadas
Codociio (campana)
Clula en diana
Hepatopata obstructiva
Hemogiobinopatlas (S, C)
Talasemia
Dficit de hierro
Postesplenectomia
Deficiencia de LCAT
Dacnocito (lgrima)
Clula en gota
Lepiocilo (delgada)
Talasemia
Hepatopata obstructiva
( dficit de hierro)
Oueralocilo (cuerno)
Clula en cuerno
tos. Estos bultos son pequeos, estn muy espaciados y afectan tan
slo a la membrana del borde del hemate. Esta forma es un equinocito I. Las fuerzas medioambientales aadidas provocarn una transformacin en equinocitos II y I I I . Estas clulas soportan de 10 a 30
proyecciones de dimensiones sorprendentemente uniformes, espaciadas equitativamente sobre toda la superficie celular. Conforme las
fuerzas del medio ambiente son lo suficientemente intensas o de la
duracin suficiente como para que el equinocito III se convierta en
un esferoequinocito I o en un esferoequinocito I I . el proceso se hace
irreversible.
Las fuerzas del medioambienie provocadas por el pll bajo, el exceso de albmina, o los derivados catinicos de la feniotiacinas. transformarn el discocito en una forma intermedia entre las hiconcavidades
profundas, es decir, en una clula con forma de copa con slo una concavidad, un estomatocito. Hasta aqu los cambios son realmente reversibles, pero si la depresin profunda nica sobre la superficie del estomatocito se tapona por la prdida de membrana, la transformacin se
hace irreversible y se produce un esferoestomatocito.
Adems del pH y de la albmina existe una amplia ama de frmacos que producen cambios de estomatocito-equinocito en la forma
del hemate. Se piensa que actan preferentemente ampliando la miFigura 22-11. Transformacin del discocito-equinocito en discocito-estomatocito. El grfico
tad externa (equinocitognicos) o la mitad interna (estoniniocitognisuperior representa la transformacin del equinocito inducido por un aumento del pH, una
carencia de albmina en la suspensin, o la exposicin a derivados aninicos de fenotiacos) de la bicapa de fosfolpidos. Esta explicacin se denomina la hicina. Obsrvese particularmente que las pequeas protuberancias que anuncian la transptesis del emparejamiento de la bicapa *. Mientras que esta
formacin equinodtognica aparecen preferentemente en el borde del disco bicncavo. El
hiptesis realiza una cuantificacin de los efectos de estos agentes
grfico inferior representa esquemticamente la formacin del estomatocito inducido por los
farmacolgicos activos en la membrana sobre la membrana del hederivados catinicos de la fenotiacina. una bajada de pH. o un exceso de albmina en el
mate, probablemente no es una explicacin completa para todos los
medio de suspensin, obsrvese que la forma intermedia entre el disco y la copa precoz
estomatocitos o equinocitos. Es raro que el pH y la albmina estn
no es un disco torcido, sino una forma de lazo arqueado con los lados de los hoyos muy
empinados' * . La apanencia microscpica en las preparaciones in vivo de los estomatociactuando mediante la expansin directa de la mitad interna o externa
tos {derecha), discocitos {medio), y equinocitos {izquierda) se muestran en el panel central.
de la bicapa de fosfolpidos" .
12
CAPTULO 2 2
M O R F O L O G A DEL ERITROCITO
Clulas viejas
Mientras que hay un acuerdo general acerca de que el reticulocito
pierde membrana conforme madura hacia el discocito. hay menos
certeza de que la prdida de membrana contine durante el resto de la
vida del eritrocito. La nocin de que el envejecimiento del eritrocito
es sinnimo de prdida de membrana, aumentando la C H C M . y disminuyendo la deformabilidad. es el resultado en gran parte de esludios de clulas separadas por densidad y de la comparacin de la densidad de las clulas con su edad. Realmente, las clulas densas lo son
debido a que la CHCM est aumentada, y una elevacin de la CHCM
ejerce un gran efecto de disminucin en la deformabilidad de los hemates. As. las clulas densas siempre sern relativamente indeformables, aunque no est establecido que por ello sean viejas. Una cosa est clara: a diferencia del reticulocito. el hemate viejo no se
distingue morfolgicamente con facilidad. El envejecimiento del hemate y su vejez se tratan en el Captulo 29.
Codocitos
El codocito circulante es una clula con forma de campana que asume
una configuracin en diana cuando se seca sobre una placa en la preparacin de una muestra de sangre"". En una superficie plana el codocito tiende a volver su concavidad hacia una proyeccin central en la
que la hemoglobina se redistribuye. Esto produce una densidad central (dianal en la preparacin de sangre. El codocito se caracteriza mediante el exceso relativo de membrana, debido tanto a un aumento del
rea superficial del hemate como a una disminucin de la hemoglobina intracelular. En los pacientes con hepatopata obstructiva hay una
disminucin en la actividad de lu lecitina-colcstcrol acetiltransferasa
(LCAT). Esto aumenta la relacin de colesterol/fosfolpido' . y produce un aumento absoluto en el rea superficial de la membrana del
hemate. Por el contrario, el exceso de membrana tan slo es relativo
en los pacientes con anemia por dficit de hierro y (alasemia. debido
a la disminucin de la cantidad de hemoglobina intracelular.
:9
2 8 3
en barras que estn alineadas normalmente con el eje largo del drepanocito. Con la reoxigenacin el drepanocito vuelve a su forma de discocito. y en este proceso pierde membrana mediante microesferulacin y
fragmentacin durante la retraccin de las largas espculas'". Hay evidencias que sugieren que la mayora de las tpicas clulas con forma ele
hoz se fonnan con la desoxigenacin lenta. As. lu membrana celular ser forzada de forma mxima, y se perder la mayora durante el ciclo de
prdida de la forma de hoz. tras la desoxigenacin lenta"". El proceso de
prdida de la forma de hoz tambin induce la formacin de microcuerpos de Heinz que se adhieren a la superficie interna de la membrana del
hemate y contribuyen al aumento de rigidez y de la carga catinica de
la membrana'". Con cada ciclo de falciformacin y prdida de la forma
de hoz se acumulan los daos en la membrana, hasta que la clula se
vuelve incapaz de retornar a su forma de disco bicncavo a pesar de estar completamente oxigenado. Se convierten entonces en clulasfalcifannes irreversibles . Estas clulas tienen una concentracin aumentada de hemoglobina y un aumento de la permeabilidad a los cationes, con
una disminucin del potasio y un aumento del sodio. Adems, hay una
disminucin marcada de la deformabilidad de la membrana"'. Aparte
de las clulas falcilrmes irreversibles, la sangre de los pacientes con
anemia falciforme contiene otras pocas clulas con una membrana rgida daada (el secuestrocito). Estas clulas se caracterizan por zonas lineales de fusin de la membrana que atrapan lagos de hemoglobina. En
el microscopio aparecen vacuoladas masivamente. Presumiblemente
surgen por una combinacin de dao fsico en los ciclos de falciformacin y prdida de la forma de hoz y por un dao oxidativo en la membrana que provoca una alteracin en el cntrecruzamicnto transcelular de
la membrana celular"".
01
Esquizocitos
Los filamentos de fibrina en los vasos sanguneos daados pueden conformar una criba en el paso de los hemates. Conforme un hemate pasa,
se dobla sobre el filamento, o lo afronta de otra manera, la corriente sangunea empujar la clula atrapada y la aplastar, rompindola a vec e s " . Si antes de la ruptura se aproximan las dos superficies internas
de la membrana del hemate, las membranas torcidas se cizallarn '" y
el esquizocito contendr hemoglobina. Los esquizocitos ms rgidos y
aquellos con un rea superficial relativamente baja son extrados rpidamente por el bazo: el resto puede circular durante muchos das.
9140
Acantocitos
Los acantocitos se forman a partir de los hemates normales bajo condiciones que alteran su contenido lipdico en la membrana, posiblemente por la prdida de glicerol-osolpidos que produce un aumento relativo de esfingomielina"". Una vez producido la forma es
irreversible, excepto en el raro sndrome de McLeod. donde la incubacin de las clulas acantocticas con fosfatidilserina o con clorpromacina har que recuperen la forma discoide" . Es frecuente un
aumento importante de la relacin de colestcrol/lecitina en los acantocitos de pacientes con hepatopata y abetalipoproteinemia.
1
Esferocitos
Los hemates marcados con anticuerpos, complemento o complejos
inmunes sufren una prdida de colesterol y por tanto del rea superficial, lo que provoca una fragilidad osmtica aumentada del esferocilo . La formacin de cuerpos de Heinz conduce a una disminucin
de la membrana por fragmentacin, con formacin de esferocitos" .
Un mecanismo de esferognesis frecuente tanto para las anemias hemolticas por cuerpos de Heinz como para las hemolisis autoinmunes
es la fagocitosis parcial de las partes de la clula que contienen agregados de hemoglobina desnaturalizada"' y de las partes de membrana marcadas , respectivamente. La estomatocitosis es una forma rara de esferocitosis . La anomala se debe a una permeabilidad inica
anormal de la membrana del hemate que provoca mayores niveles de
sodio y menores de potasio en el interior de lu clula (vase el Cap.
43). Las clulas toman agua, hacindose macrocticas e hipocrmicas. y mostrando un aumento intenso de la fragilidad osmtica. En las
preparaciones de sangre hay muchos estomatocitos esferoclicos. Estos esferocitos. al contrario de los que se observan en la esferocilosis
hereditaria, son grandes c hipocromos.
U2
144
145
Una variedad de clulas anormales que varan desde los discocitos normales a los estomatocitos. los esferoestomatocitos. o los microesferocitos densos, se observan en la esferocitosis hereditaria .
146
2 8 4
SECCIN V
Eliptocitos
En las preparaciones de sangre de individuos normales, las clulas
elpticas u ovales normalmente constituyen menos del \'k de los eritrocitos. En varias enfermedades, con o sin anemia (rasgo talasmico.
dficit flico y de hierro, etc.). el nmero de eliptocitos puede aumentar hasta el 10%. Exccpcionalmente. como en la diseritropoyesis.
la proporcin puede ser mayor del 50%. En la cliptocilosis hereditaria (vase el Cap. 43) el nmero de eritrocitos elpticos vara mucho,
desde el Ol al 98% . Dichas fluctuaciones han for/ado a los hematlogos a sustituir la definicin bioqumica y funcional (reolgica) de
la eliptocitosis hereditaria por la morfologa original'". Tanto las
anomalas cuantitativas como las cualitativas de la espeetrina" "
y de la protena 4 , 1 " ' " \ dos grandes protenas del esqueleto de la
membrana, estn asociadas con la eliptocitosis hereditaria. Como
consecuencia, las propiedades reolgicas de la membrana estn daaj i . i M j bargo. slo se observa una anemia hemollica grave
en la forma homocigtica de la enfermedad, donde los esquizocitos
se hallan tpicamente.
l41<
8149
a s
em
Dacriocitos
160
162
l 6
164
ERITROCITOS
147
141
COMPORTAMIENTO OSMTICO
16
El hemate se comporta como un osmmetro '. Cuando se encuentra en una solucin hipertnica se contrae, y las superficies internas de
las biconcavidades se tocan a lo largo de una gran regin central. Cuando los hemates se alargan en las soluciones hipotnicas hasta su volumen hemoltico crtico, aparecen huecos mayores de 10 nm 1100 ) de
tamao ', y la hemoglobina sale. Alternativamente, se puede desarrollar una gran gota en la membrana del hemate. A continuacin de la
hemolisis (salida de la hemoglobina), los agujeros o lgrimas se cierran, y la clula vuelve a su forma bicncava original.
161
DEFORMABILIDAD
Un determinante importante en la supervivencia de un hemate en la
circulacin es su deformabilidad. La deformabilidad de la clula intacta se consigue mediante las contribuciones de la deformabilidad intrnseca de la membrana misma, la viscosidad interna (en la prctica, la
CHCM). y la relacin superficie/volumen de la clula. La deformabilidad de la clula intacta se puede medir por el tiempo que tarda una suspensin de hemates en atravesar un libro con un tamao de poro conocido : o se pueden suspender las clulas en un medio viscoso y
exponerlas a una fuerza de cizallamienio. y se observan los cambios en
la forma con el microscopio, como en el reoscopio ", o mediante la difraccin con lser, como en el ectacitmetro ". La informacin adicional se puede obtener del anlisis ectacitomtrico mediante la variacin
de la osmolaridad del medio de suspensin y como un cambio en la relacin superficie/volumen, as como por la viscosidad interna de las clulas durante el procedimiento analtico "". Alternativamente, el hemate puede ser doblado sobre un filamento de telaraa en presencia de un
tope. De la relacin entre el flujo del tope y la deformacin del hemate puede medirse la deformabilidad de la membrana .
167
Clulas "picadas"
16
16
Las clulas picadas se forman cuando los cuerpos de Heinz son extirpados de la clula por los mucrfagos esplnicos . El nfasis en la
porcin perdida ms que en los cuernos que quedan ha llevado al trmino de clula picada ''. La exposicin in vivo a sulfonamidas como
la dapsona y la sulfasalacina > los antispticos del tracto urinario como la fenazopiridina provocar clulas "picadas" * en individuos
susceptibles. Las clulas picadas son obviamente una forma de que.ratocito. Es. sin embargo, til distinguirlos de otros queratocitos. ya
121
|S
Or-
171
CAPTULO 22
M O R F O L O G A DEL ERITROCITO
U n a u m e n t o e n l a C H C M d e u n 20'/' p r o d u c e u n a u m e n t o d e l a
viscosidad interna de aproximadamente el 6 0 0 %
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. Un aumento de
esta m a g n i t u d d e j a u n h e m a t e c o n l a d e f o r m a b i l i d a d s u f i c i e n t e p a r a
s o b r e v i v i r e n l a c i r c u l a c i n . N o e s e l caso d e los e r i t r o c i t o s d e los p a -
c i e n t e s c o n x e r o c i t o s i s o d e s i c o c i t o s i s . A q u los e r i t r o c i t o s s i e m p r e
son p e l i g r o s a m e n t e c e r c a n o s a los l m i t e s superiores de la c o n s i s t e n c i a viscosa i n t e r n a c o n l a q u e a t r a v i e s a n l a v a s c u l a r i z a c i n " * ;
En la circulacin, la causa p r i m a r i a de d i s m i n u c i n de la detorm a b i l i d a d d e l h e m a t e p a r e c e ser l a c a n t i d a d d e m e m b r a n a i n s u f i ciente (esferocitosis). ms que la rigidez de la m e m b r a n a . Los espac i o s i n t e r e n d o t e l i a l e s de los senos e s p l n i c o s f u e r z a n a las c l u l a s
con una relacin
normal
de
superficie/volumen,
y los f a g o c i t o s
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170.
288
171.
SECCI6N V
ERITROCITOS
2 3
Se han publicado datos cuantitativos sobre muchos componentes del hemate, incluyendo los minerales, los carbohidratos, las enzimas y otras protenas, las vitaminas y los lpidos.
Algunos de ellos estn equivocados por el defecto en la extraccin rigurosa de los leucocitos del sedimento de hemates en la
centrifugacin, pero este captulo proporciona acceso a muchos de estos datos disponibles.
Tabla 2 3 - 2
mg/g
Referencia
hemates
hemoglobina
bibliogrfica
Lipidos totales
5,10 i 0,51
15,45 1 , 5 4
Foslollpidos
Plasmalgenos
2 , 9 8 i 0,2
0.56
1,20 t 0,08
9.03 0.61
1.69
Lpidos
Colesterol total
(no esterificado)
cidos grasos
2.00
0.92*0.1
Oros
6.06
2 . 7 8 0.54
6
6
6
6.7
6.8
6
Lurico (n-C, )
Miristico ( n - C )
2
Zi
Pentoenoico (n-C, )
Paimitoleico(l6:i)
5
Palmllico ( n - C )
( C ) ramificado
16
(n-C)
Lmoleico
0.3
0.3
9
9
9
Cantidades mnimas
Esterico ( n - C )
Araquidnico (20:4)
7.9
7,9
C insaturado (a)
C insaturado (b)
2.5
2,0
i9
2 2
9
9
1.1
41,0
15.3
18.9
Oleico
Ismero oleteo
9
9
9
9
9
9
n-C,
Componente
mg/ml
hemate
Referencia
bibliogrfica
0.6
9
9
Cantidades mnimas
0.4
n-C,
C , altamente ramificado
C , ramificado
24.2
1.7
7,5
n-C,
C , monoeno
1.3
6,0
C , isomrico monoeno
2a
n-C
C, desconocido
42,5
2,9
C desconocido
C.-,, desconocido
3,1
5,6
n-C,
18:2y3
e
0,0-0.6
1,1-2.2
5,9-17,3
3.2-6.0
15.2-22,6
11,4-21,1
28.8-29,1
5,7-10,7
721 17,3
1,2
Protenas totales
371
2-5
18:1
n-C,
C,,A insaturado
Protenas no hemoglobnicas
9?
2.3
Araquidnico
Cantidades mnimas
7.4-8.3
6.3
Cjo Poliinsaturado
Cantidades mnimas
Proteinas enzimlicas
2.9
Agua
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
C , altamente ramificado
C , monoeno
n-C,
Tabla 23-1
Cantidades mnimas
0,88
<
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
2 9 0
SECCIN V
Tabla 2 3 - 3
ERITROCITOS
Cantidad
Referencia bibliogrfica
Fosfolipidos totales
Cefalina
Fosfatidilelanolamina
Contenido medio de plasmalgeno
Fosfatidilserina
Contenido medio de plasmalgeno
Lecitina
Esfingomielina
Lisolecitma
6
6
6
6
6
6
11
11
12
cidos grasos que componen los fosfolfpldos del eritrocito" (moles por ciento)
Tabla 2 3 - 4
Designacin abreviada
12:0
14:0
14:0
16:0
Cis 16:0
17:0
18:0
Cis 18:1
trans 1 8 : 1
os.cis 18:2'
cis.cis.cis 1 8 : 3 ' " "
19:0 iso o ante-iso
0.1
0.5
0.3
28.8
0.7
0,4
15,1
18,3
2,9
10,6
Cantidades mnimas
0,1
0.2
20 2 * "
20:2""
20:3 "
20:4 "''
20:5 "- "
(22:insal.?|
225
225
1
226
i T
ia>3.i6.iii
14:0
15:0 ramificaao
15:0 iso o ante-iso
15:0
Desconocido
cis 16:1"
16:0
17:0 insat.? ramificado
17:insat.? ramificado
17:0 ramificado
17:0 iso o ante-iso
cis.cis 1 8 : 2
cis 1 8 : 1
18:1 isomrico
18:0
^ Desconocido
,z
Tabla 2 3 - 5
Serlna
0,2
0,2
18.9
0.6
Cantidades mnimas
8,0
21,6
3,6
7,0
Cantidades mnimas
0,2
Cantidades mnimas
Cantidades mnimas
7.1
0,4
0.3
41,6
7,9
5,1
2,8
0,1
0,5
0.3
33,0
0,1
0,5
11,7
17,9
2,7
18,2
Cantidades mnimas
Cantidades mnimas
0,2
0.3
Cantidades mnimas
0,1
1,0
21.9
1.4
4.7
0,8
2,3
0,1
1.6
10.8
0.8
1.7
0.7
2.3
lo
2.1
Cantidades mnimas
2,8
0,1
0,2
0,1
Cantidades mnimas
18,2
0.9
2.4
5,4
1,1
Cantidades mnimas
6,8
13,2
37,1
1,3
5 8
5 8
Etanolamina
2,1
119,7
0,3
2.2
0.9
2.0
3,9
4.2
2,6
5,5
0,4
1,6
15.9
1.5
3.0
5,5
0,8
17.
umol/ml hemates
0,021 0,003
0,216 0 . 0 3 6
Difosfato de adenosina
Trifosfato de adenosina
Monolosfato cclico de adenosina
Monofosfato cclico de guanina
Difosfato de guanina
Referencia bibliogrfica
13-19
1.35 0,035
13-18
15-17. 19-22
0.015 0,0024
0,013 0.0042
23
23
0.018 0.005
0.052 0.012
Trifosfato de guanina
Monofosfato de inosina
0.031 0.005
15
14.15
15-19
24,25
0,0018 0,001
0.049 0.006
24.25
0.032 0.002
24.25
24.25
0.0014 0 . 0 0 1 1
S-adenosilmetionina
Nucletidos totales
0.005
1,534 0,033
26
27
0.031 0 , 0 0 5
0.018
15,28
28
11,3
0,7
1,4
5,4
10,5
32,3
7,0
18.8
40.4
2.1
Monofosfato de adenosina
0.2
1,6
5,0
0,5
0,3
1.7
2,7
1.0
1.1
0.8
0,3
Nucletidos
Componentes
Colina
1.0
0.2
49.8
6,9
2,9
5,3
7,7
19,2
CAPTULO 23
Tabla 23-6
Componente
Alanina
a-amino butirato
pmol/ml
hemates
Referencia
bibliogrfica
0.275 0.060
29,31,31,32.33
29,30,31
291
T a b l a 23-8
Referencia
bibliogrfica
Cantidades mnimas
0.0094 0.0028
57
Componente
Acido desoxirribonucleico
Argmina
0,016 0,009
0,040 0 , 0 1 3
Asparagina
0.121 0.041
29.30,31,34.35
29,30
Aspartato
Carnitina
0.306 0.081*
0.23
29
36.37
Fructosa 3-P
Fructosa 2.6-bifosfato
Citrulina
Glutamato
0.036 0.005*
0,265 0.089
29
Glutamina
Glicina
0,624 0 , 1 3 6
0,347 0,070
29.31,38
29,31,39
29,30
Fructosa 1.6-difosfato
cido glucurnico
Histidina
0,086 0,013
29,31.35.40
Isoleucina
Leucina
0.058 0 . 0 1 3
29.30
Lisina
Metionma
0,110 0 , 0 0 9
0.139 0.032
0,015 0,006
29.30
29.31,35
Ornitina
Fenilaianina
0,120 0,028
0,049 0,006
Prolina
Serina
0,137 0 , 0 3 5
29,30,31,35
29.30.31
Taurina
0.149 0.032
0.349 0,057
29,30
29
Treonina
Tirosina
0.116 0.022
0,059 0,009
Vallna
Creatina
0,171 0,028
0,33 0,11
29,30,31,35
29,30,31.35
41
Creatinina
Cistma
0,159
0.016 0.002
42
35
cido silico
Sorbiloi
Ergotionina
Etanolamina
Glutation oxidado
0,355 0.112
0,007
31
31
0,0036 0,0014
2.234 0,354
43
Glutation reducido
Triptlano
Acido rico
Urea
29,31,35
29,31
29,30.31
0.024 0.004
13
31.34.35.44
0.113
31.42
4.121 0 , 4 2 0
31
Tabla 23-7
Componente
cido ascrbico
Colina (libre)
Cocarboxilasa
Coenzima A
Acido nicotinico
Acido pantotnico
Piridoxina
(piridoxal. pindoxamina)
Riboflavina
DinucleOtido
adenina-llavina
Tiamina
pmol/ml
hemates
Referencia
bibliogrfica
0.0199 0.0023
Cantidades mnimas
45.46,47
0.00021
0.0027
49
0.105
51
52
48
50
0.001 i 0.00028
5
1%-10
0.00059 0.00021
53
54
0.000398 0,000042
0.00027
55
56
Dihidroxiacetona fosfato
2.3-difosfoglicerato
4,171 i 0.636
0.0093 0.002
Fructosa 6-P
0.013 0.001
48 13*
0.0019 0,0006
Cantidades mnimas
En equilibrio con el plasma
Glucosa
Glucosa 6-P
Glucosa i .6-difosfato
Gliceraldehido 3-P
cido lctico
Maosa 1.6-difosfato
Octulosa 1,8-difosfato
3.13.66
65
67
0,150
Cantidades mnimas
0.0073 0,0025
0.0122 0.0022
cido ribonucleico
Ribosa 1,5-difosfato
1.355 mg
<0.02
Cantidades minimas
16.65
13
13
13.21
13.21
13
68
69,70
71
Cantidades mnimas
Cantidades minimas
71
0.825 0.028
69
60.73
31,1 5 , 3
72
Referencia
bibliogrfica
0.0026
0,1225
0.0086 0,0030
78
0.0004
0.0002
0 018
0.0131
0,0013
0,0082
3.06
0,0034
0.0009
74
75,76
76,77.78
76,79
80
Electrlito
Aluminio
Bromuro
Calcio
Cloruro
Cromo
Cobalto
Cobre
Fluoruro
Yodo, unido a protenas
Plomo
Magnesio
Manganeso
Nquel
Fsforo (cido soluble)
P total
P inorgnico
P lipldico
P no identificado
Potasio
Rubidio
Silicio
Plata
Sodio
Azufre
Estao
Zinc
62
63.64
0.932 0,211
2-fosfoglicerato
Fosfoenol piruvato
Tabla 23-9
61
13.16.17.21.58
13,16.21,58
0,0533 0 , 0 2 1 5
0,0449 0,0051
Sedoheptulosa difosfalo
13.16.21.58
59,60
0,0278 0,0075
0,18-0,30
No detectabie
Piruvato
3-fosfoglicerato
Ribulosa 5-P
Sedoheptuiosa 7-P
23
13,17.21,22
13.2
0.466
3.840
0,955
102.4 3,9
0.054
Cantidades mnimas
Cantidades mnimas
6.2 0 , 8
0,0044
0,0022
0.153
76.81
80.82.83
84
85
74.86.83,76
80,87,88,89
74,90
80
91
91
92
91
93.94,95.87.
96.97
76
47
74
93,94,95
98
74
80,99,100
SECCIN V
2 9 2
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El hierro es un componente que est presente en todos los organismos vivos. Desempea un papel importante, particularmente en las reacciones de transferencia de electrones. La mayor
parte del hierro en el cuerpo humano se encuentra en los hemates circulantes, que contienen 1 mg de hierro por cada mililitro
de clulas. El hierro se almacena en forma de ferritina o de hemosiderina. En la mioglohina y en muchas enzimas est presente el hierro en cantidades menores. Como el cuerpo pierde poco
hierro, su contenido se regula mediante el ajuste de la absorcin
del metal. Existen distintas rutas para la absorcin del hierro
inorgnico y en forma de grupo hemo. El mecanismo exacto por
el que el hierro atraviesa la mucosa intestinal hacia el plasma no
se ha dilucidado an. En el mecanismo parecen estar implicadas la ferrorreductasa, un transportador de hierro divulente del
tipo l ' M D l . la hepaestimi. una integrina,] nm\ probablemente
la protena H F E . La absorcin de hierro aumenta en presencia
de dficit de hierro, y disminuye cuando hay sobrecarga del
mismo. Una vez que entra en el plasma, el hierro en forma frrica se une a la transferrins, que transporta el metal al interior
de las clulas despus de ser captado por el receptor de transferrina. El receptor de transferrina se internaliza junto a la transferrina transportadora y el hierro, y ste se libera dentro de la
clula en el interior de una vacuola acida. El receptor de transferrina vuelve entonces a la superficie celular.
Muchas de las protenas implicadas en el transporte del hierro
estn reguladas por la cantidad de hierro disponible a travs de
los elementos sensibles al hierro (F.SH), que consisten en estructuras en bucle de A R N . Los ESH pueden utilizarse para regular
tanto la transcripcin como la estabilidad del A K N m . Esta regulacin se consigue por las PRH (protenas reguladoras del hierro). La PRH ms importante en el citoplasma es la aconitasa,
que se une a los ESH cuando no forman complejos con el hierro
y no se une cuando el hierro est presente.
gar activo de las peroxidasas que protegen a las clulas de las lesiones oxidativas reduciendo los perxidos a agua.
Muchas protenas con hierro estn relacionadas cstructuralmente.
Las protenas con hierro-azufre tienen un grupo Fe-S en sus lugares activos. stos incluyen a la ferredoxina en las plantas, la ribonucletido
reductasa. la aconitasa y la succinato deshidrogenasa. Las protenas
con grupo hemo incluyen a la hemoglobina, la mioglohina. los citocromos, la citocromo oxidasa, la oxidasa homogentsica. las peroxidasas y
la catalasa. Las flavoprotenas fnicas incluyen la citocromo c reductasa. la NADH deshidrogenasa. la acil-coenzima A deshidrogenasa y la
xantina oxidasa. Un grupo heterogneo de protenas contiene hierro en
una gran variedad de configuraciones moleculares .
1
El hierro es un elemento clave en el metabolismo de lodos los organismos vivos. En las plantas, la ferredoxina es esencial para una
de las primeras reacciones de la fotosntesis. La sntesis de A D N necesita la enzima ribonucletido reductasa para convertir los ribonucleotides en desoxirribonucletidos. Ni las bacterias ni las clulas
nueleadas proliferan cuando el aporte de hierro es insuficiente. El
hierro es una parte del grupo hemo. que es el lugar activo de transporte de electrones en los citocromos y en la cilocromo oxigenasa.
coenzimas esenciales en el ciclo de Krebs. El grupo hemo tambin
es el lugar de captacin del O. de la mioglohina y de la hemoglobina,
proporcionando el mecanismo de transporte de O, a los tejidos. En
los nodulos de las races de las legumbres, la hemoglobina cataliza
la fijacin del N. atmosfrico mediante bacterias simbiticas. Este
es un mecanismo natural importante de fertilizacin del suelo y de la
sntesis de las protenas de la planta. El grupo hemo tambin es el lu-
RESERVAS DE HIERRO
El hierro se almacena tanto en forma de ferritina como de hemosiderina. La primera es hidrosoluble: la ltima es insoluole en agua.
La ferritina est compuesta de un ncleo de cristal de ferrohidrita
(Fe-O, 9 HjO), en el interior de una cubierta de apoferritina .
La apoferritina est compuesta de 24 subunidades idnticas o similares dispuestas en 12 dmeros que conforman un dodecaedro que
se aproxima a una esfera hueca (Fig. 24-3a y b). Los monmeros de
apoferritina son de tipo H (pesado) o L (ligero). Los monmeros L
tienen 15 residuos hidroflicos que pueden unirse al hierro, por eso
permiten su retencin y sirven como lugares de crecimiento del cristal de ferrohidrita. Los monmeros H licnen menos residuos hidroflicos. pero un grupo hisiidilo fijador de hierro contribuye al poro intermonomrico (por donde los tomos de hierro entran o salen). Los
monmeros H tienen una actividad ferroxidasa. de este modo la apoferritina se capacita para captar o liberar hierro muy rpidamente
5
Los cronimoi y las abreviaturas que aparecen en esle captulo son: T D C - I . transportador de cationes divalentes l : T M I ) l . transportador de metales divulcntcs I:
L E C . Huido exlracclular; H. pesado: E S H . elementos sensibles al hierro; P R H .
protenas reguladoras del hierro; L. ligero; mk. anemia microctica: rTf. receptor
de transferrina: ais. anemia ligada al sexo.
2z
SECCIN V
2 9 6
ERITROCITOS
Carbohidratos
Protenas
Grasas
ARNm
+ Fe
ESH
Aconitasa
PRH-1
CO,
Apoferritina
. R e c e p t o r de t r a n s f e r r i n a
A L A sintetasa
TMD1
Metabolismo energtico
Figura 24-1. Interrelacin del metabolismo del hierro y del metabolismo energtico. La aconitasa es crtica en la regulacin de ambos. La aconitasa mitocondrial es una enzima crtica en el ciclo de Krebs {izquierda). En la derecha, el metabolismo del hierro se regula a nivel del ARNm/ribosomal (a nivel transcripcional y/o traduccional) mediante la
aconitasa citoplsmica, la cual, cuando escasea el hierro, se convierte en PRH-1.
Hierro transportado
0,08
' Eslos valores representan clculos fle una persona "media". Que pese 70 kg y mioa 1.77 cm.
Se derivan de los datos de varias fuentes
CAPTULO 24
297
HIERRO TRANSPORTADO
Desde el punto de vista del contenido total de hierro, normalmente alrededor de 3 mg, el hierro en transporte del plasma es el menor pero
ms activo reservorio de hierro: su hierro normalmente da la vuelta al
menos 10 veces al da. Esla es una va frecuente para el intercambio
de hierro entre los distintos reservnos (Fig. 24-4).
Las transferrinas y las lacloferrinas comprenden un grupo de glucoprotenas que transportan hierro en el plasma y en la leche, respectivamente. Son cadenas simples de polipptidos con un peso molecular de aproximadamente 80 kDa. Cada molcula tiene dos lugares de
unin para el F e * * * y el bicarbonato. Cada uno est bilobulado. y en
el interior de cada lbulo el lugar de fijacin del hierro est en una
hendidura entre dos dominios que se denominan N y C (para uminotermiiuil y carboxitermmal). As. cada molcula completa de transferrina o lactoferrina tiene dos dominios N y dos dominios C. En el interior
de cada lbulo, el F e * se fija tanto a los dominios N como a los C.
que se pliegan sobre l y encierran el F e * * * " .
+
2 2
rro se produce cuando el hierro perdido supera a la absorcin de hierro. La movilizacin de la reserva de hierro implica la reduccin de
F c * * a F e * * , que se libera del ncleo de cristal y difunde fuera de
la cubierta de apoferritina. Conforme pasa del citosol al plasma, debe
ser reoxidado. tanto por la hepaestina en la membrana celular como
por la ceruloplasmina en el plasma, antes de fijarse a la transferrina.
27
HIERRO ALIMENTICIO
MIOGLOBINA
La mioglobina estructuralmente es similar a la hemoglobina, pero es
monomrica: cada molcula de mioglobina consiste en un grupo nenio casi rodeado totalmente por bucles de una larga cadena polipcptdica que contiene aproximadamente 150 residuos de aminocidos. La
mioglobina est presente en pequeas cantidades en todas las clulas
de los msculos esqueltico y cardaco, en los que puede servir como
una reserva de oxgeno para proteger contra las lesiones durante los
perodos de falta de oxgeno.
RESERVA INESTABLE DEL HIERRO
La reserva inestable del hierro se ha propuesto desde el estudio del
grado de desaparicin del " F e inyectado del plasma *. F.l hierro
abandona el plasma y pasa a los fluidos intersticiales e intracelularcs
durante un corto espacio de tiempo antes de incorporarse al grupo fiemo o a los componentes de la reserva. Parte del hierro vuelve a entrar
en el plasma, provocando una curva bifsica de desaparicin de ' F e
141
Tabla 2 4 - 2
29
Cantidades m n i m a s
que deben ser
ingeridas
diariamente, mg
Bebes
10
Nios
0,5
Mujeres jvenes
20
Mujeres embarazadas
30
Hombres y mujeres
posmenopusicos
t,
10
no embarazadas
298
SECCIN V
ERITROCITOS
Figura 24-4. Esquema de la captacin y oxidacin del F e " por la apoferritina. Se han propuesto dos lugares de fijacin
de hierro en el interior de cada canal. La parte ms externa de ellos tiene una mayor afinidad por el Fe**, y la parte ms
interna tiene una mayor afinidad por el Fe* * *. Conforme dos iones de hierro entran en el poro, son captados, y entonces,
oxidados a Fe * * *. El hierro se desplaza al interior del sitio de unin, donde la ferrihidrila (Fe 0 9HjO| se forma y se aade al cristal de ferrihidrita en la cavidad central de la apoferritina. De este modo, la apoferritina acta como una ferroxidasa
en la oxidacin del Fe * a Fe * * *. (Crichton y Romncon el permiso del Journal ol Molecular Catalysis.)
2
neas. En las mujeres, el hierro absorbido debe ser suficiente para reemplazar las prdidas de la menstruacin o el que es desviado al feto
durante el embarazo.
El hierro captado desde el alimento cocinado o sometido a otros
procesos est en forma de sales inorgnicas simples o de aminocidos de hierro complejos. El grupo hemo. tanto de la hemoglobina como de la mioglohina. comprende normalmente un tercio del hierro
de la dieta.
La hepaestina es una protena transmembrana de la membrana basal que es esencial para la liberacin del hierro al plasma. F.s estructuralmenie homologa a la ceruloplasmina . Ambas son ferroxidasas.
La ceruloplasmina se combina fcilmente con el F e * * en el plasma,
convirtindolo en Fe* * *. el cual puede ser captado por la transferrina monofrrica. En ausencia de ceruloplasmina plasmtica, los tomos de hierro ferroso se introducen realmente en las clulas y son depositados en los tejidos de todo el cuerpo, con consecuencias graves
(vase Aceruloplasminemia. Cap. 42).
Mientras que las clulas epiteliales de las vellosidades de la mucosa
duodenal son el lugar principal de absorcin del hierro, la programacin de estas clulas para grado de absorcin de hierro se produce en las
criptas epiteliales -'. En las ltimas clulas, la protena HFE y el receptor de transferrina (rTf) se recolocan en el retculo endoplsmico perinuclear '. (Esta localizacin es nica de las clulas de las criptas epiteliales del hemiabdomen superior. En la mayor parte de otras clulas, el
rTf es una protena de membrana, la protena HFE se interna en la
membrana celular, y en la membrana la prolena HFE regula la captacin de hierro a travs de su unin con el rTf.) F.n el retculo endoplsmico perinuclear de las clulas de las criptas epiteliales, el complejo
HFE-rTf regula de algn modo la funcin de absorcin del hierro que
la clula tendr conforme migre a lo largo de las vellosidades hacia la
luz. convirtindose en una clula de absorcin.
41
4 15
1637
17
D2638X-01
CA-861309
Fairbanks. V
CW
Luz
CLULA
PLASMA
29 Junio 99
DUODENAL
Hemo +
polipptidos
Figura 24-5. Esquema del mecanismo de la captacin del hierro por las clulas epiteliales del duodeno y su transporte a travs de la clula epitelial hasta el plasma de los capilares
subepiteliales. Al menos nueve protenas parecen estar implicadas en este mecanismo: la mucina en la luz gstrica y duodenal: reduclasa frrica, integrina (5,, T M D 1 , HFE y hepaestina. que son protenas de la membrana celular: la ceruloplasmina y la transferrina, en el plasma de la red capilar. El hemo parece entrar en la clula directamente, de una forma desconocida todavia. El hierro es liberado mediante la hemo oxigenasa. La captacin de Fe * * en el borde en cepillo puede ser mediada por la T M D 1 . El F e ' ' atraviesa el citosol. En la
membrana contraluminal (basal) se une a la hepaestina, una proteina de membrana similar a la ceruloplasmina que lo oxida a Fe * * ' . Asi. sale de la clula, y en el plasma se une a
la translerrina-monofrrica. La absorcin del hierro frrico an no se comprende bien. Una reductasa frrica en el borde en cepillo de la membrana puede reducirlo a su forma ferrosa, capacitndolo para entrar en la clula. El Fe * " que est unido a la mucina tambin parece ligarse a protenas de las microvellosidades. como la integrina | ) , El complejo hierrointegrina p\ puede ser internado entonces para formar, en el citosol, un complejo con la calreticulina (mobilferrina) y una flavina monooxigenasa. Este complejo se ha llamado paralerrilina. aunque en absoluto contiene semejanzas con la ferritina. En este complejo, el Fe * * * se reduce a F e ' * . En su forma ferrosa puede atravesar la clula para ser captado por
la hepaestina, que lo oxida a Fe* *' y lo libera al plasma.
La avidez de las clulas epiteliales vellosas por el hierro est "programada" cuando estn en las criptas, antes de que migren hacia arriba en la vellosidad. En las criptas, la proteina HFE determina de alguna manera si, unos pocos das despus como clulas de absorcin, absorbern poco o mucho hierro.
3 0 0
tooo
SECCIN V
ERITROCITOS
Los oxalatos. fttatos y fosfatos forman complejos con el hierro y
retrasan su absorcin. Muchas sustancias reductoras simples aumentan la absorcin del hierro. Algunas de ellas son la hidroquinona, el
ascorbato. el lactato. el piruvato. el succinato. la fructosa, la cisterna
y el sorbitol ''"'''. Hay evidencias contradictorias en lo que concierne
al efecto del etanol en la absorcin de hierro .
Algunos de los factores que influyen fuera del tracto alimentario
al aumento en la absorcin de hierro son la hipoxiu. la anemia, la disminucin de las reservas de hierro y la eritropoyesis aumentada. Cada
uno de estos factores parece ejercer un efecto independiente, pero no
se conoce cmo "ordenan" al intestino que absorba ms hierro. El
grado de saturacin de transferrina. la concentracin plasmtica de
hierro, el nivel de desaparicin del hierro plasmtico y la concentracin de eritropoyetina plasmtica se han considerado "mensajeros"
humorales. El control lino del grado de absorcin de hierro puede depender de ms de un mecanismo humoral.
64,65
52
58
Eritropoyesis y sntesis
del grupo hemo
Mdula sea
END0CIT0SIS DE LA TRANSFERRINA
La transferrina difrrica se une al receptor de
transferrina sobre la superficie celular y el
complejo transferrina-rTf forma agrupaciones
en hondonadas de la membrana celular ". El
complejo se interna entonces mediante endocitosis. En el interior del citosol el complejo
transferrina-rTf est dentro de una vescula recubierta de clatrina. Las vesculas se fusionan
con endosomas. en los que se produce una acidificacin y la liberacin del hierro de la transferrina. La transformacin no se produce dentro de los lisosomas. Ni la transferrina ni el rTf
se degradan en el proceso. En el interior de la
vescula, el bajo pH (aproximadamente pH 5)
en la vescula provoca la liberacin de un tomo de hierro " . Esta liberacin puede ser
mediada por ATP. otras molculas pequeas, o
por la hemoglobina. El proceso puede necesitar la reduccin del hierro de la forma frrica a
la ferrosa. El compiejo apotransferrina-rTf
vuelve entonces a la membrana celular, donde
hay un pH neutro: la apotransferrina se libera
69 72
75
Reservorios
(ferritina
y hemosiderina)
Fagocitos
Sangrado
Destruccin entrocitaria
y catabolismo
de la hemoglobina
y otras prdidas
Figura 24-7. Ciclo del hierro en humanos. El hierro permanece en un sistema casi cerrado en el que cada tomo de
hierro realiza repetidamente un ciclo desde el plasma y el lquido extracelular (LEC) hasta la mdula, donde se incorpora a la hemoglobina Entonces se moviliza a la sangre en el interior de los eritrocitos y circula durante 4 meses: viaja a
los fagocitos del sistema retculoendotelial. donde envejecen los eritrocitos, se sumergen y se destruyen, la hemoglobina se digiere y el hierro se libera al plasma, donde el ciclo contina. Con cada ciclo, una pequea parte del hierro transiendo a los lugares de reserva, donde es incorporado a la ferritina o a la hemosiderina. se libera al plasma, otra pequea parte se pierde en la orina, en el sudor, en las heces o con la sangre, y una pequea cantidad equivalente de hierro
se absorbe del tracto intestinal. Adems, una pequea proporcin (alrededor del 10%) de los eritrocitos normales formados recientemente se destruye en el interior de la mdula sea y su hierro se libera, saltndose la parte de la circulacin sangunea del ciclo (eritropoyesis ineficaz). Las cifras indican la cantidad aproximada de hierro (en mg) que entra
y sale de cada uno de estos reservorios cada da en los adultos sanos que no han sangrado ni sufren enfermedades
sanguneas.
75
CAPTULO 24
301
HFE
Eritroblasto
Figura 24-8. Captacin celular y ciclo del hierro, representado en un eritroblasto en la
mdula sea. (Vase el texto para la explicacin.)
77
78
79
HIERRO EN EL ERITROBLASTO
Una ve/ en el interior del eritroblasto en formacin, el hierro debe ser
transportado hacia la mitocondria para ser incorporado al hemo o captado por la ferritina en el interior de los siderosomas. Dentro de la vescula, otra protena llamada TMDI (transportador de metales divalentes 1) lleva a cabo la liberacin del F e * * * al citosol. donde es captado
por la mitocondria para la sntesis del grupo hemo (Fig. 24-8).
Dentro de la mitocondria. el hierro se inserta en la protoporfirina
por la hemo sintetasa (ferroquelatasa). Cuando la sntesis del hemo
aumenta, como en la intoxicacin por plomo o en las anemias sideroblsticas (vase el Cap. 63). la mitocondria acumula las cantidades
excesivas en agregados amorfos de hierro*'. La mitocondria puede ser
teida entonces mediante la reaccin de azul de Prusia y puede verse
G U
A
G
C C
AU
AU
C G
U de
G grandes granulos siderlicos
con el microscopio como un anillo
U A
azules enmarcando al ncleo del eritroblasto
(sideroblastos en anillo).
C sideroclicos
C
En la mdula normal, los granulos
tambin se pueden
G :
observar en el citoplasma del eritroblasto. Sin embargo, son muy
U :
pequeos, normalmente de uno aCtres,
G y distribuidos aleatoriamente
en el citoplasma. Estos granulos siderocticos
normales son agregaC G
dos de ferritina localizados en losUrganos
lisosmicos se denominan
-186
Figura 24-9. Estructura de bucle, que es el elemento sensible al hierro del ARNm de
la apoferritina. (De Hentze y cois"', con su permiso.)
REGULACIN INTRACELULAR DEL METABOLISMO
DEL HIERRO
302
SECCIN V
ERITROCITOS
Hierro bajo
Hierro alto
Figura 24-10. Regulacin del rneabolismo a nivel del ARNm citoplsmico mediante la interaccin de la protena reguladora del hierro (PRH-1) y los elementos sensibles al hierro (ESH) del
ARNm de la apoferritina (arriba) y del ARNm del receptor de la transferrina (rTf) (abajo). Cuando la concentracin de hierro citoplsmico es baja (izquierda), la PRH-1 se une a los ESH de ambos ARNm. Esto reprime la traduccin del ARNm de la apoferritina, por tanto reduce la cantidad de apoferritina formada, y estabiliza y aumenta la traduccin del ARNm del rTf, aumentando
por tanto la cantidad de rTf formado, lo que vuelve a capacitar a la clula para unirse a la transfenina difrrica. Por el contrario, cuando hay una gran abundancia de hierro en el citoplasma
(derecha), la PRH-1 se desplaza de ambos tipos de ARNm. Esto produce una disminucin de la sntesis de apoferritina y una desestabilizacin y degradacin del ARNm del rTf. Entonces, la
apoferritina aumenta en el citosol y hay una disminucin en el nmero de molculas de rTf sobre la membrana celular. (Modificada de: Knisely'"', con el permiso de Mosby/Year Book.)
105
CAPTULO 24
m e n s t r u u n d o . las p e r s o n a s c o n u n a g r a n s o b r e c a r g a d e h i e r r o , c o m o
20.
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a c u m u l a c i n del h i e r r o de reserva' .
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t i n a . L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e f e r r i t i n a srica son d e m i l e s d e p g / m L . L a
f e r r i t i n a en estos casos parece c o n t e n e r slo m o n m e r o s L.
28.
29.
El dficit de hepacstina es el responsable de una anemia m i c r o c tica c o n g n i t a e n l a ais ( a n e m i a l i g a d a a l s e x o ) , h e r e d i t a r i a e n los r a t o n e s ' " . E n l a a n e m i a m i c r o c t i c a (mk) los r a t o n e s son i n c a p a c e s d e
absorber el hierro del tracto intestinal. T a m b i n falla la respuesta a la
a d m i n i s t r a c i n p a r e n t c r a l d e h i e r r o . A s . sus p r e c u r s o r e s c r i t r o i d e s
30.
31.
son t a m b i n i n c a p a c e s d e c a p t a r h i e r r o d e l p l a s m a . E x t r a o r d i n a r i a m e n t e , fue e n c o n t r a d a l a m i s m a m u t a c i n e n e l T M D I i n s e n s i b l e e n
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Los acrnimos y tas abreviaturas que aparecen en este captulo son: PKCI.
5'fosforribosil 4-carboxamida 3-imidazol: ATP. adenosina .V-irifosfalo: NADP.
dinuclclidode nicotinamida y adenina tosalo: NADPH. dinucletidodc nicotinamida
y adenina fosfato (forma reducida): TG I I . transcobalamina I I .
CIDO FLICO
QUMICA
El cido flico (cido pteroilglutmico) est compuesto por un derivado de la pteridina. un residuo /-aminobenzoato y un cido L-glutmico (Fig. 25- la). Los dos primeros juntos se denominan cido pteroico'. En la naturaleza, el cido flico se encuentra en gran parte
como conjugado en el que varios cidos glutmicos estn unidos por
un enlace peptdico que incluye a sus grupos y-carboxilo (Fig. 25-1 b).
Los conjugados se nombran segn la longitud de la cadena de glutamato(p. ej., pteroilglutamato. pteroikliglutamato. pteroilhexaglutamato). El cido flico farmacolgico (abreviado como GluPte o F) tiene un cido glutmico.
Para formar un compuesto funcional, el folato debe ser reducido a tctrahidrofolato ( F H ) (vase la Fig. 25-\b). En esta reduccin, el dihidrofolato (FH.) es un intermediario. Una nica enzima,
la dihidrofolato reductasa, cataliza tanto el paso F FFL como el
paso FFL - F H . .
La familia del folato est compuesta en gran parte por derivados del
F l l . que caiga un grupo monocarbonado (simbolizado como FH -C).
Las variedades de FH,-C se diferencian en la identidad de la unidad de
carbono y en el lugar de su unin al F H (Fig. 25-2). Los grupos monocarbonados de inters bioqumico son:
4
formilo - CH = O
formimino - CH = N H .
metenilo - CH =
metileno - C H ,
metilo - C H ,
5
306
SECCIN V
ERITROCITOS
CH
COOH
X - C + F H , * F H - C + X
FH - C - Y > Y - C + FH,
4
Residuo de ptendma
Residuo de cido
p-aminobenzoico
Residuo
de cido
L-glutmico
Suma: X - C + Y - Y - C + X
Los sistemas metablicos de los tejidos
animales conocidos que necesitan las coenzimas del cido flico se resumen en la Tabla
25-1 y se tratan en las referencias 3, 6. 25 y 26.
Las unidades de un carbono entran en el depsito de folato principalmente a travs de la
reaccin de la serina hidroximetiltransferasa'':
Serina + EHj- Glicina
+ A".A"-metilen F H . + H.O
Residuo de pterolio
Tabla 25-1
Necesidades diarias
En el adulto normal, la necesidad diaria mnima de cido flico es de
aproximadamente 50 pg. La dieta media contiene muchas veces esta cantidad, pero una pane puede no estar disponible. Por convencin, la racin
diaria recomendada oficialmente de alimentos con folato para el adulto
es de 0.4 mg'. Se piensa que el organismo contiene aproximadamente
5 mg de folato : cuando la absorcin de folato se reduce a 5 pg/da. se
desarrolla anemia megaJoblstica en 4 meses aproximadamente'.
Los requerimientos de cido flico son mayores en la anemia hemoltica. en la leucemia y en otros tipos de cncer: en el alcoholismo":
durante el crecimiento: y en el embarazo y en la lactancia, con un
aumento de entre tres y seis veces de las necesidades . Por las razones
descritas en el Captulo 38. los aportes adecuados de folato son particularmente importantes en la mujer embarazada, en la que la cantidad
recomendada es de 400 pg al da*.
Sistema
Senna. ^ glicina
Sntesis de timidilato
Catabolismo de
la histidina
Formiminoglutamato F H , - W-formimino
F H , + giutamato
Sntesis de meiionina
Homocistena + N -metil F H , - F H , +
metionina
Sntesis de punna
5'fosforribosilglicinamida + W-formil F H , - j
F H , + 5'fosforribosil W-formilglicinamida
Sntesis de purina
Transformaciones relacionadas
con las conezimas del cido flico
CAPTULO 25
307
Fotmiminoglutamato
FH
17
FH
HCOOH
Sntesis de purina
NAOPtM)
Sntesis de motionma
Figura 25-2. Derivados del cido tetrahidroflico (FHJ, sus conversiones de uno a otro y las vas metablicas
Importancia de los
folilpoliglutamatos
Los folatos intracelulares se encuentran inicialmente en forma de conjugados de poliglutamato'"*'"'. Alrededor del 75% del folato en los eritrocitos y los leucocitos
humanos est conjugado '"*. El folato plasmtico, sin embargo, est
compuesto casi exclusivamente de /V-metil FH., y es transportado en
el interior de las clulas en esta forma. Dentro de las clulas, la cadena
de poliglutamato se agrega mediante una folilpoli-y-gluiamil sintaxa
dependiente de ATP'""' . La actividad de la sintetasa humana depende
fundamentalmente de la forma del sustrato de folato. en orden decreciente A .A"-metileno F H A""-formil F H -> /V-metil F H . siendo
la enzima en esta ltima casi inerte '. En los humanos, los folatos conjugados transportan una media de siete a ocho residuos de glutmico":
la longitud de la cadena de poliglutamato puede determinarse por la capacidad de los poliglutamatos de folato mayores para inhibir la folilpoliglutamil sintetasa' . Hay evidencias de que la folilpoliglutamil sintetasa est regulada en el interior de las clulas, su actividad tiene unos
ndices paralelos a la sntesis del A D N " .
FISIOLOGA
29
/,
Absorcin intestinal
El yeyuno proximal es el lugar principal de absorcin de folato. La absorcin de una dosis, tanto de folato conjugado como libre, comienza
en minutos, y los niveles mximos se consiguen en 1 hora a 2 horas.
Puesto que slo el folilmonoglutamato aparece en plasma, todos los
folilpoliglutamatos se dcsconjugan durante la absorcin a lo largo del
intestino' .
Las enzimas de la dcsconjugacin ("conjugasas") desempean un
papel importante, pero poco conocido en la absorcin intestinal del folato " . El folilpoliglutamato puede hidrolizarse en el interior de la luz
del intestino, y el monoglutamato producido se puede absorber a continuacin " . De forma alternativa, la hidrlisis se puede producir en
las microvellosidadcs de la clula intestinal (Fig. 25-7). Una conjugasa
de esta zona de la membrana celular purificada del yeyuno humano cataliza la desconjugacin dependiente del Z n " del folato poliglutamato.
abarcando desde el PteGlu, hasta al menos el PteGlu- (K,= 0.6 \xM para
ambos sustratos) . sta es una exopeptidasa que extrac sucesivamente
residuos aislados de glutamato desde el extremo de la cadena de poliglutamato hasta producir el folilpoliglutamato.
9,40
11
41
44
308
SECCIN V
ERITROCITOS
CHO
Meiionina
Metilitro-adenosma
S-adenosilmelionina
ADO
H , N
Metiltioadenosina
S-adenosllmetionina
desea rboxilada
5 1
5 4
Pohaminasas
5 4
concentracin de folato del plasma n o r m a l ' ' . con la excrecin biFigura 25-3. Produccin de formiato durante la biosintesis de poliamina.
liar c o n t e n i e n d o c o m o m x i m o 0 . 1 m g d e f o l a t o a l d a . Esta c a n t i d a d
es de sobra suficiente para que la interrupcin del c i c l o enterohept i c o p o r l a d e s v i a c i n b i l i a r p r o v o q u e u n a d i s m i n u c i n d e los n i v e l e s
s r i c o s d e f o l a t o d e m s d e l 509c e n m e n o s d e u n d a ' . S e h a p r o -
p u e s t o q u e e l c i c l o e n t e r o h e p t i c o sirve para r e d i s t r i b u i r e l f o l a t o e n -
45
46
5 5
d e los a p o n e s e x g e n o s d e f o l a t o : e s t a o p i n i n , sin e m b a r g o , s e h a
5
debatido ''.
(AL',
fli
4 7 4 8
gracias a un m e c a n i s m o de
a 2 u A f ) q u e es i n d e p e n d i e n t e d e l
Metabolismo
c l u l a e p i t e l i a l para c o n d u c i r a l f o l a t o d e n t r o d e l a c l u l a c o n t r a u n
c o s m i n u t o s . L a c a p t a c i n a f e c t a a d o s clases d e p r o t e n a s f i j a d o r a s
5 0
d u c i r s e . E n l a c l u l a i n t e s t i n a l , los m o n o g l u t a m a t o s d e f o l a t o absor5
5 7
de
5 8
folato '' :
los
bl
c e n t r a n el f o l a t o en v e s c u l a s i n t r a c e l u l a r e s . y un transportador de fo-
bidos se r e d u c e n , si es n e c e s a r i o , p a r a ser c o n v e n i d o s e n t o n c e s a A/ -
lato de la membrana, q u e t r a n s p o n a el
mctil F H
5 2
c o r r i e n t e s a n g u n e a sin c a m b i o s a d i c i o n a l e s " - .
f o l a t o al
siolgicos ''
5 8 6 4 6 6
, en particular al AP-metil
Sntesis
de punna
Sntesis
de pirimidina
Ribonucleotide)
reductasa
U T P (U R P P P ) -
q u e p u e d e ser i n h i b i d o por e l p r o b e n e c i d . q u e
CTP
(C
e n t r e otras c o s a s , transporta f o l a t o s r e d u c i d o s
R PPP)
y m e t o t r e x a t o ( p e r o no al f o l a t o o x i d a d o en s
5 6
5 8
6 8
m i s m o ) d e n t r o y f u e r a del c i t o p l a s m a - - ' - .
ATP (A R PPP)
S u K p a r a e l f o l a t o e s t e n e l r a n g o d e los
ni
u A / . Estas d o s clases d e r e c e p t o r e s c o o p e r a n
G T P ( G R - PPP)
6 9
CAPTULO 25
309
Tetrahidrofolato
sus r e c e p t o r e s d e a l t a a f i n i d a d c a p t a n o t r a c a r g a
fu
-lormiminote1rahidrotolato
CH'NH-fm.
de A^-metil F H . .
COOM
Ciclo
de Krebs,
Be
p e r o t a m b i n m e d i a n t e l a a s o c i a c i n d b i l con u n
grupo de protenas fijadoras de foleto inlracelula-
(,7.72-74 -j- r e s
res
H,
p r o t e n a s son e n z i m a s i m -
C00M
formiminoglutmico
IFIGIu/
a h i d r o g e n a s a ( m i t o c o n d r i a l ) \ as c o m o l a g l i c i n a
Acido
gluiamico
por q u estas e n z i m a s f i j a n e l f o l a t o c o n tanta a v i d e z o si sus u n i o n e s i n f l u y e n sobre t o d o el m e t a bolismo del grupo metilo, aunque se ha especula-
d o q u e l a g l i c i n a A ' - m e t i l transferasa r e g u l a e l m e t a b o l i s m o d e l g r u p o
s i l h o m o c i s t e n a . u n o de los p r o d u c t o s de la r e a c c i n y un p o t e n t e i n -
h i b i d o r de la m a y o r a de las m e t i l t r u n s f e r a s a s .
no, e l l u g a r p r i n c i p a l d e l a a b s o r c i n del f o l a t o l i b r e . E l f i j a d o r d e f o -
L o s f o l a l o s s e h a n e n c o n t r a d o e n t o d o s los t e j i d o s c o r p o r a l e s q u e
l a t o l c t e o , u n a g l u c o p r o t e n a . t a m b i n p r o m u e v e e l t r a n s p o r t e del
han s i d o a n a l i z a d o s . L a f o r m a p r i n c i p a l d e l a v i t a m i n a e n los t e j i d o s
f o l a t o a l i n t e r i o r d e l h g a d o por l a v a d e l r e c e p t o r d e a s i a l o g l u c o p r o -
7 5
h u m a n o contiene de 0.7 pg
9 :
a p o r t e d e f o l a t o i n f a n t i l e v i t a n d o q u e las b a c t e r i a s e x t r a i g a n l a v i t a -
l i b e r a d a c u a n d o se e s t i m u l a a los g r a n u l o c i t o s - ' .
de la m i t a d de la pteridina no se c o n o c e .
Excrecin
Protenas fijadoras de folato del plasma y de la leche
L o s f o l a t o s son t a n t o r e a b s o r b i d o s c o m o s e c r e t a d o s p o r e l r i o n . L a
L a s p r o t e n a s fijadoras de f o l a t o solubles d e l p l a s m a y de la l e c h e t i e -
d a d u n i d o a la m e m b r a n a (K p a r a el A ^ - m e t i l F H
5 6 s :
. Estas p r o t e n a s s e
= 0 . 4 nM) l o c a l i -
p u e d e n d e t e c t a r e n a p r o x i m a d a m e n t e e l 1 5 % d e los i n d i v i d u o s n o r -
l e s . E l f o l a t o f i l t r a d o e s t r a n s p o r t a d o r p i d a m e n t e p o r este r e c e p t o r
f o l a t o s e secreta e n e l t b u l o p r o x i m a l p o r u n t r a n s p o r t a d o r d e a n i o -
8 4
n a ) . y en los p a c i e n t e s c o n u r e m i a , cirrosis h e p t i c a y l e u c e m i a m i e -
9 5 9
nes o r g n i c o s s e n s i b l e a l p r o b e n e c i d q u e est r e l a c i o n a d o n t i m a -
m e n t e o es i d n t i c o al t r a n s p o r t a d o r de f o l a t o de m e m b r a n a y es t a m -
das en al m e n o s las d o s t e r c e r a s p a r t e s y m u e s t r a n u n a c a p a c i d a d de
f i j a c i n d e f o l a t o d e a p r o x i m a d a m e n t e 175 p g por m i l m e t r o c b i c o d e
s 7
p l a s m a . L a f a l t a d e d e t e c c i n d e las p r o t e n a s e n a l g u n a s p e r s o n a s
p a r e c e ser d e b i d a a s u s a t u r a c i n p r e v i a c o n f o l a t o n o m a r c a d o * " . L a
c r e t a d o s por el r i o n en u n a c a n t i d a d q u e va de 2 p g / d a a 5 p g / d a .
los r e d u c i d o s * " .
L o s f o l a t o s d a d o s e n dosis m e n o r e s d e 1 5 u g / k g son e x c r e t a d o s e n l a
LUZ INTESTINAL
EPITELIO INTESTINAL
9 7
CIRCULACIN
MESENTERICA
PteGI
PteGlu
SECCIN V
3 1 0
ERITROCITOS
COBALAMINAS
QUMICA
Estructura y nomenclatura
La molcula de cobalamina tiene dos grandes porciones: un anillo policclico porfirinoide casi plano conocido como corrina y un nucletido simado casi perpendicular al anillo de corrina (Fig. 25-8). La molcula de corrina contiene cuatro anillos pirrlicos reducidos ' -" -"
que se unen al tomo central de cobalto, donde dos lugares restantes
de coordinacin estn ocupados por un grupo 5.6-climctilbenzoimidazlico (bajo el anillo) y varios ligandos (sobre el anillo: en este
caso. CN).
8 16
Figura 25-9. Anillo de corrina. que muestra las designaciones y las numeraciones
estndar de los tomos del anillo.
98
100
NUTRICIN
Origen
La cobalamina se sintetiza slo por cienos microorganismos, y los
animales dependen en ltimo trmino de la sntesis microbiana para
su aporte de cobalamina. Los alimentos que contienen cobalamina
son aquellos de origen animal: carne, hgado, pescado y productos
lcteos. La cobalamina no se encuentra en plantas.
Necesidades diarias
La media diaria en la dieta en los pases occidentales contiene de
5 pg a 30 pg de cobalamina. De sta, se absorbe de 1 pg a 5 pg"". Menos de 250 ng aparece en la orina; el resto no absorbido aparece en las
heces. El contenido corporal total es de 2 mg a 5 mg en un adulto "-',
con aproximadamente I mg en el hgado. El rion es tambin rico en
cobalamina"". En relacin con las necesidades diarias, las reservas corporales de cobalamina son mucho mayores que las de folato.
La cobalamina tiene unas cantidades de prdidas constantes diarias menores del 0.1 k aproximadamente, de la reserva corporal total,
independientemente de la cantidad de reserva. Por esta razn, no se
desarrollar un dficit durante varios aos tras el cese en la ingesta de
cobalamina. Las recomendaciones diarias oficiales calculadas para
los adultos son de 5 pg"': el crecimiento, las situaciones hipermetablicas y el embarazo aumentan las necesidades diarias. Las recomendaciones diarias calculadas para los nios durante el primer ao son
de 1 pg a 2 pg. Para las personas con dficit de cobalamina. una dicta normal que contenga alrededor de 15 pg al da repondr las reservas corporales deficitarias .
1
104
CAPTULO 25
311
OH OH
OH OH
cianocobalamtna
o hidroxi coba lamina
adenosilcobalamma (AdoCbl)
trpoltfosfaio
PAPEL EN EL METABOLISMO
Las dos nicas enzimas dependientes de cobalamina halladas en clulas
humanas son una meiilmalonil CoA mutasa dependiente de la adenosilcobalamina y una metltetrahidrofolato-homocistena metiltransferusa dependiente de la metil cobalamina. La presencia en humanos de
una tercera enzima dependiente de cobalamina, la leucina 2,3-aminomutasa. es un tema en controversia"" .
105
reacc on
10
29
Metabolismo no enzimtico
VIA DE S A L V A M E N T O
VIA DE NOVO
Desoxiuridina
Desoxiundiiaio
Debido a que la cobalamina tiene capacidad de fijar cianuro, es posible su participacin en el metabolismo de esta toxina en humanos. El
tabaco y ciertos alimentos (frutas, habas y nueces| contienen cianuro.
Aunque no hay evidencias concluyentes. se piensa que la cobalamina
puede jugar un papel en la neutralizacin del cianuro introduciendo
en la va estas sustancias" .
5
Tinvdiliito
Sintetasa
Timidiiato
Timidrna-ADN
Tanto en el dficit de folato como en el de cobalamina, las anemias mcgaloblsticas se corrigen completamente mediante el tratamiento con la
vitamina adecuada. La anemia megaloblstica por dficit de cobalamina tambin se corrige en gran parte con los suplementos de cido flico, incluso si no se da cobalamina. mientras que. por el contrario, la
anemia por dficit de folato no se corrige en absoluto con la cobalamina. Estas observaciones clnicas indican que en el dficit de cobalamina la anemia megaloblstica es. por el momento, consecuencia de un
fallo en el metabolismo del folato" . Ocasionalmente pueden aparecer
6
312
SECCIN V
Me F H ,
ERITROCITOS
Membrana celular
Me F H ,
Homocis
Hotnocis
Met
Met
(b)
Figura 25-13, Cmo provoca el dficit de cobalamina la disminucin en los nivejes de folato intracelular. El metil FH la forma principal de lolato en la circulacin sangunea,
circula en forma no conjugada (p. ej no tiene cadena lateral de poliglutamato). sta y otras formas de FH, no con|ugadas pueden ser captadas al interior de las clulas, pero
escapndose de nuevo salvo, que sean conjugadas. El metil F H , es un sustrato pobre para la enzima de conjugacin, por lo que la conjugacin no puede tener lugar hasta que
el metil F H , se convierta en otra forma de folato. La cobalamina es necesaria en este proceso, ya que es el cofactor de la reaccin que convierte el metil F H , a FH,. En el dficit
de cobalamina. la conversin de metil FH,a F H e s deficiente. El folato recin transportado se mantiene por tanto en la forma de metil FH,, el cual no puede ser conjugado y se
vuelve a escapar de la clula. De acuerdo con la hiptesis del atrapamiento de metiltolato (a), todas las formas de FH excepto el metil FH pueden ser conjugadas, por lo que
el metil F H , es el nico tipo de folato que se escapa de la clula. La hiptesis del dficit de lormiato (6) se diferencia de la hiptesis del atrapamiento del metilfolato tan solo en
que asume que slo los folatos formilatados (AfMormil FH,y/o /vMV'-metenil FH ) pueden ser conjugados, por lo que el metil FH , el nf.AT-metileno F H , recin transportado y
el FH, libre se escapan por completo de la clula. (CH ) FH, rV , W -metileno FH,; (CHO) F H , = /VMormil FH., o iV\W -metenil FH.
;
e v i d e n c i a s d e q u e e l m e t a b o l i s m o d e l f o l a t o sufre a l g n t r a s t o r n o d e b i -
u n sustrato a p r o p i a d o ( p . e j . . e l F H l i b r e o e l f o r m i l F H ) . A s . m i e n -
F I G l u y P R O . u n desarreglo q u e s e observa n o r m a l m e n t e e n e l d f i c i t
p u e d e e x p l i c a r a l g u n o s d e los e f e c t o s d e l b l o q u e o e n l a a c t i v i d a d d e l a
absoluto de cobalamina'"'.
m e l i l t r a n s f e r a s a . e l m a y o r p r o b l e m a p a r e c e ser u n f a l l o e n e l f o l a t o a d -
S e h a n p l a n t e a d o dos e x p l i c a c i o n e s para l a r e s p o n s a b i l i d a d d e l f o -
l a t o e n l a a n e m i a m e g a l o b l s t i c a p o r d f i c i t d e c o b a l a m i n a : hiptesis
c o n f o r m e e l f o l a t o s e escapa ( F i g . 2 5 - 1 4 ) . E s t e p r o c e s o s e a g r a v a p o r
del
La
hiptesis del
u n a c a d a e n los n i v e l e s tisulares d e 5 - a d e n o s i l m e t i o n i n a . c o n f o r m e e l
a p o r t e de m e t i o n i n a se restringe por la d i s m i n u c i n de la a c t i v i d a d de
124 1 2 5
la mctiliransferasa*''
la a c t i v i d a d de la m e l i l t r a n s f e r a s a c o m o se ha t r a t a d o antes, t a m b i n es
t a m b i n e s d e p e n d i e n t e d e l a c o b a l a m i n a . Esta h i p t e s i s e s t a b l e c e
q u e e n e l d f i c i t d e c o b a l a m i n a los f o l a t o s t i s u l a r c s son d e s v i a d o s
responsable d e l a p r o d u c c i n d e l A ^ - m e i i l F H . L a d i s m i n u c i n d e esta
i n h i b i c i n c o n f o r m e d i s m i n u y e n los n i v e l e s d e 5 - a d e n o s i l m e t i o n i n a
. L a 5 - a d e n o s i l m e t i o n i n a . q u e e s necesaria por
2 4
. l a n i c a ruta q u e sale d e l a
r e s e r v a d e f o l a t o . C o n f o r m e a u m e n t a n los n i v e l e s d e A / ' - m c t i l F H .
m e t a b l i c o q u e se p r o d u c e por la d i s m i n u c i n de la a c t i v i d a d de la m e -
d i s m i n u y e n los n i v e l e s d e otras f o r m a s d e f o l a t o . c o n l a c o n s i g u i e n t e
liltransferasa.
de la reaccin de la meliltransferasa
1 m
E s t e p r o b l e m a p u e d e superarse s i e l A " - m c t i l F H
p u e d e ser c o n -
f o r m a s . E n p a r t i c u l a r , l a sntesis d e d T M P s e e n l e n t c c c y s e p r o d u c e
la a n e m i a megaloblstica.
F H reductasa o m e d i a n t e e l c a t a b o l i s m o d e l / V - m e t i l F H p o r l a v a d e
dficit de c o b a l a m i n a "
v i : i
. los n i v e l e s d e f o l a t o t i t u l a r r e a l m e n t e d i s -
7 8 1 2 0
o no '
1 2 2
. Los fola-
2 8 1 2 2 1 2
' . S u c a d a p a r e c e es-
sible i/i
11
Esta h i p t e s i s sustenta
q u e l a c a r e n c i a d e f o r m i a t o e s l a base para l a a n e m i a m e g a l o b l s t i c a
por dficit de c o b a l a m i n a sensible a f o l a t o
1 2 4 1 2 7
. E s t a t e o r a est basa-
d a e n l a c a p a c i d a d d i s m i n u i d a d e los l i n f o b l a s t o s d e f i c i t a r i o s d e c o b a -
es i n c a p a z de l l e v a r a c a b o la y - g l u t a m i l a c i n d e l m o n o g l u t a m a t o A/*-
y e n los e x p e r i m e n t o s q u e m u e s t r a n q u e e l A " - f o r m i l F H e s m s e f e c -
m e i i l F H r e c i n i n t e r n a d o e n las c l u l a s d e f i c i t a r i a s d e c o b a l a m i n a . d e -
t i v o q u e e l F H e n l a c o r r e c c i n d e a l g u n a s d e las a n m a l a s d e l m e t a -
b i d o a q u e e l f o l a t o n u e v a m e n t e a d q u i r i d o n o p u e d e ser c o n v e r t i d o e n
Tabla 2 5 - 2
Succinil C o A
1 2 4 1 2
* ' " . La
Protena
Metilmalonil C o A
1 2 5
Fuente
Funcin
Factor intrinseco
Clulas parietales
gstricas
Facilita la absorcin
de cobalamina
en el ileon
Transcobalamina II
Probablemente
todas las clulas
Cobalofilinas
Glndulas exocrinas.
fagocitos
Facilita la captacin
de la cobalamina
por las clulas
Ayuda a deshacerse
fle los anlogos
de cobalamina (?)
CAPTULO 25
Tabla 2 5 - 3
Valor
eco
105
E a 279 nm
9,5
107
5.75
101
30,1
105
Asociacin constante de la
150
105
1.5 x 10'
cianocobalamina. W
Composicin:
mina se fija mucho ms dbilmente a los fijadores R que al factor intrnseco ". En todo el duodeno, la cobaiamina se libera del complejo
cobalamina-fijador R por la digestin con las protcasas pancreticas,
que acta en las personas normales por la degradacin selectiva de los
fijadores R y de los complejos cobalamina-fijador R mientras escasca
el factor intrnseco"' . Es en este punto en el que la cobaiamina alcanza finalmente al factor intrnseco para formar el complejo factor
ntrnseco-cohalaminu.
El complejo factor intrnseco-cobalamina. que es muy resistente
a la digestin , viaja entonces a lo largo del intestino hasta que alcanza el receptor ciibnlnico del factor intrnseco
. una protena
de membrana perifrica de 460 kDa que se localiza en las criptas de
las microvellosidades de la mucosa del leon '. ( E l mismo receptor
se encuentra en el borde en cepillo de las clulas del tbulo proximal
renal' ' . Su funcin se desconoce.) La mucosa del leon ocupa la
mitad distal del intestino delgado, su concentracin crece progresivamente hasta alcanzar el mximo cerca del leon terminal *. Un lugar
especfico en la molcula del factor intrnseco se enlaza con avidez al
receptor en una reaccin de unin que necesita un pH de 5.4 o mayor
y C a (u otro catin divalentc). pero no necesita energa' ''" '.
14
Referencia
M. (aproximado)
313
15115:
Contenido de carbohidrato, %
15,0
105
6.9
107
Hexosamina, residuos/mol
4,1
107
1,7
107
15
54
57
15
hiptesis establece que con la disminucin en la produccin de melionina en el dficit de cobaiamina. la produccin de formiato disminuye (ya que normalmente el grupo metilo del exceso de metioninu es
oxidado rpidamente a formiato -" -'"). llevando a la disminucin
en la produccin de rV-formil F H . Si el AP-formil FH es el sustrato
de la enzima de conjugacin y no el F H
. entonces los bajos niveles de folato tisular observados en el dficit de cobaiamina no pueden
ser debidos solamente a la disminucin de la dcsmctilacin del N'mctil FH por una homocistenu metiltransferasu deficitaria de cobalamina, pero debe reflejar una produccin disminuida de metionina.
la fuente de formato necesaria para producir el sustrato conjugable, el
A^-formil F H .
124
1 2 8
2 +
A continuacin del enlace del factor intrnseco-cobalamina al receptor, la vitamina es captada hacia el interior de las clulas de la mucosa del leon en 30 a 60 minutos por endocitosis' "' '. entonces durante varias horas pasa de las clulas de la mucosa a la sangre portal,
mientras que los receptores recirculan hacia la superficie de la microvellosidad para otra carga de factor intrnseco-cobalamina'". Durante
su estancia en el enterocito del leon, la vitamina primero aparece en
los lisosomas. pero unas 4 horas ms tarde se localiza en el citosol .
Durante la absorcin todo el complejo factor intrnseco-cobalamina
parece ser captado al interior de la clula, donde la cobaiamina se libera mientras que el factor intrnseco se degrada' '- ' .
61
140,14
El jugo gstrico tambin contiene otras protenas fijadoras de cobaiamina ' . Se conocen como los fijadores R debido a su rpida
movilidad electrofortica. comparada con la del factor intrnseco. Los
fijadores R son un grupo de protenas relacionadas inmunolgicamenle de una M, aproximada de 60.000 que estn compuestas por un
tipo nico de polipptido sustituido de forma variable con oligosaeridos que terminan con distintas cantidades de cido silico' .
Estas protenas se encuentran en la leche, en el plasma, en la saliva,
en el jugo gstrico y en muchos otros fluidos corporales. Parece que
se sintetizan en la clulas de la mucosa de los rganos que los secretan y tambin en los fagocitos . Aunque fijan cobaiamina. carecen
de la actividad del factor intrnseco, por ejemplo son incapaces de facilitar la absorcin intestinal de la vitamina.
142
4I
44145
146
147
164
FISIOLOGA
16
16 -167
Como los folatos. la cobaiamina participa en un ciclo enteroheptico. En los humanos, se secretan entre 0.5 pg y 9 pg/da de cobalamina en la bilis, donde la cobaiamina se une a un fijador R y entra
en el intestino . En el intestino, el complejo cobalamina-fijador R de
origen biliar es tratado exactamente igual que el formado en el estmago: la cobaiamina se libera por digestin del fijador R por las proleasas pancreticas y es captada entonces por el factor intrnseco y
reabsorbida. Se ha calculado que del 659c al 759b de la cobaiamina
biliar se reabsorbe por este mecanismo' *. Debido al tamao de las reservas de cobaiamina almacenada y a la existencia de esta circulacin
cnteroheptica. lleva mucho tiempo -algunas veces 20 aos- el desarrollo de un dficit de cobaiamina clnicamente significativo por
una dieta que provea una cobaiamina insuficiente (p. ej.. una dieta estrictamente vegetariana). En los pacientes que no pueden absorber la
vitamina, sin embargo, la deficiencia se manifiesta clnicamente en
slo 3 a 6 aos, ya que se pierde tanto la cobaiamina biliar como la
diettica .
171
176
17
SECCIN V
314
FH
ERITROCITOS
Homocistena
Metii-Cbl
Metil Iransterasa
ra las cobalaminas. la TC II tambin puede lijar ciertas corrinas que estn qumicamente relacionadas con las cobalaminas pero que no tienen
ninguna funcin en los sistemas de los mamferos y que han sido conocidas como "anlogos" de la cobalamina ". La TC II se sintetiza por
muchos tipos de clulas, incluyendo los enterocitos. los hepatocilos, los
fagocitos mononucleares. los fibroblastos, los precursores hematopoyticos en la mdula y probablemente otras -"*' ".
Aunque laTC II circulante transporta slo una pequea fraccin
de la cobalamina en el plasma, es la protena a la que se fija por primera ve/ la cobalamina recin adquirida. La cobalamina parenteral
tambin se asocia inmediatamente con la TC II insaturada " . mientras que la cobalamina absorbida por el intestino es transportada probablemente en la sangre portal como un complejo preformado cobalamina-TC I I . Unos minutos despus de su aparicin en la corriente
sangunea, estos complejos cobalamina-TC II son transportados al interior de los tejidos ' '. El proceso de transporte comien/a con la fijacin del complejo cobalamina-TC II al receptor de la membrana
que est presente en una amplia variedad de clulas
. El complejo receptor-fijador se internaliza entonces por pinocitosis y se forma
un lisosoma. donde laTC II se digiere y la cobalamina se libera
.
La cobalamina es transportada entonces activamente del lisosoma al
citosol por un transportador especfico dependiente de Mg ~ (K para CNCbl = 3.5 \iM) que utiliza el gradiente de protones como fuente
de energa " .
Enfermedad
TC 1 aumentada (cobalofilina)
Alteraciones mieloproferativas
Policitemia vera
Mielofibrosis
Neutrofilia benigna
Leucemia mieloclica crnica
Hepatoma (ocasionalmente)
Cncer metastsico
TC II aumentada
Alteraciones mieloproliferativa
Hepatopatia
Alteraciones inflamatorias
Enlermedad de Gaucher
Anticuerpos anti-TC II
11
161
18 18
1 8 41 8 5
185 1 8 8
189
Formacin de la AdoCbl y de la MeCbl. Para ser til a la clula, la CNCbl y la OHCbl tienen que convertirse en AdoCbl y MeCbl.
las cobalaminas activas como coenzimas. Esto se consigue mediante
una reduccin y una alquilacin. La CNCbl y la OHCbl son reducidas
primero a la forma C o * lcob(II)alamina) mediante unas reductasas
dependientes de NADPH y NADH que estn presentes tanto en la milocondria como en los microsonias' "' . (La actividad de la
NADPH-cobalamina reductasa puede ser idntica a la de la
NADPHcitocromo c reductasa "' y a la NADHcobalamina reductasa para el sistema de citocromo b</citocromo b reductasa.) El
CN y el O H " son desplazados del metal durante la reduccin. Parle
de la cobdlialamina de la mitocondria se reduce adems a la forma
C o ' intensamente nucleoflica |cob(l|alamina]. Es entonces alquilada por ATP a la forma AdoCbl en una reaccin en la que la molcula
de 5'-desoxiadenosilo del ATP se transfiere a la cobalamina y los tres
fosfatos del ATP se liberan como trifosfato inorgnico " . El resto
de la cobalamina se une al A^-metiltetrahidrofolato-homocistena metil transferasa citoslico. donde se convierte en MeCbl "". El papel
de la cobalamina en la clula se resume en la Figura 25-15.
:
192
194
195
Neutropenia ransitoria
Aumento de TC 1
Disminuidos
Hepatopatia
Cobalamina srica aumentada
202 2 0 4
205
21
180
208
21
Un segundo fijador R circulante se conoce como transcobalamina III (TC I I I ) " . Esta protena se halla en el plasma tanto como en
los granuiocitos " - - ", donde constituye la protena fijadora de cobalamina de los granulos especficos y de los que se libera al suero
cuando la sangre se coagula' '. F.structuralmente. la TC I es ms rica
en cido silico que la TC III. Es probable que los fijadores R del
plasma consistan actualmente en media docena o ms especies cuyos
rangos de valores pl van de 2.9 a 4.0. representando la " T C I" y la
"TC I I I " la divisin arbitraria de estos fijadores R en un grupo de bajo-pl y un grupo de alto-pl.
21
207
1981
213
214
CAPTULO 25
d e t e c t a b l e c o n f r e c u e n c i a . E n e l p l a s m a f i j a d o , e l 7 0 % o ms d e l a c o -
24.
217
25.
1 0 % a l 2 5 % del total d e l a c o b a l a m i n a
2 :
2 1 7
26.
momento.
Las alteraciones en la capacidad de fijacin de c o b a l a m i n a insa-
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2 6
Los hemates poseen una maquinaria metablica activa que proporciona energa para empujar los iones contra los gradientes
electroqumicos y para mantener la hemoglobina en su forma reducida. I.a fuente principal de energa metablica proviene de la
glucosa. La glucosa se metaboliza mediante una va glucoltica y
la va de las hexosas monofosfato. La gluclisis cataboliza la glucosa a piruvato y lactato. que representan los productos finales
del metabolismo de la glucosa en el eritrocito, debido a la falta de
la mitocondria necesaria para la oxidacin posterior del piruvato.
La A 1)1 es fosforilada a ATP y el NAD* es reducido a N A D H en la
gluclisis. II hifosfoglicerato. un regulador importante de la afinidad del oxgeno de la hemoglobina, se genera durante la gluclisis.
La va de la hexosa-monofosfatn oxida la glucosa-6-fosfato, reduce el NADP* a NADPH. Adems de la glucosa, el hemate tiene la
capacidad de utilizar algunos otros azcares y nuclctidos como
fuente de energa. El hemate no tiene capacidad para la sntesis
de purinas. pero tiene una va de rescate que le permite sintetizar
nuclctidos de purina desde las bases de purina. II hemate contiene una alta concentracin de gliitation, que es mantenido casi
por completo en su forma reducida mediante el NADPH a travs
de la actividad cataltica de la glutation reductasa. El glutation se
sintetiza de la glicina, la cistena y el cido glutmico en un proceso de dos pasos que necesita ATP como fuente de energa. La catalasa y la glutation peroxidasa sirven para proteger el hemate de
los daos oxidativos. La maduracin de los reticulocitos en eritrocitos est asociada con una disminucin rpida en la actividad de
varias enzimas. Sin embargo, la disminucin en las actividades enzimticas de las enzimas se producen de forma mucho ms lenta o
no se producen con el envejecimiento.
e r i t r o c i t o . L a c l u l a ser e n t o n c e s i n c a p a z d e r e a l i z a r s u f u n c i n d e
transpone de oxgeno y d i x i d o de carbono.
El proceso de e x t r a c c i n de e n e r g a de un sustrato, c o m o la g l u c o s a , y d e u t i l i z a c i n d e esta e n e r g a , e s r e a l i z a d o por u n g r a n n m e r o d e e n z i m a s . C o m o e l h e m a t e p i e r d e s u n c l e o antes d e e n t r a r e n l a
c i r c u l a c i n y la m a y o r parte de su A R N en 1 2 d a s d e s d e su l i b e r a c i n a l a c i r c u l a c i n , n o tiene l a c a p a c i d a d d e s i n t e t i z a r n u e v a s m o l c u l a s d e e n z i m a s p a r a r e e m p l a z a r l a q u e p u e d e ser d e g r a d a d a d u r a n t e s u v i d a . L a s e n z i m a s presentes e n los h e m a t e s f u e r o n f o r m a d a s e n
g r a n parte por l a c l u l a n u e l e a d a d e l a m e d u l a , y e n u n a m e n o r p r o porcin por el eritrocito.
METABOLISMO DE LA GLUCOSA
1
cosa a l i n t e r i o r d e los h e m a t e s e s i n d e p e n d i e n t e d e i n s u l i n a .
A u n q u e la fijacin, el t r a n s p o n e y la l i b e r a c i n del o x g e n o no req u i e r e n el gasto de energa metablica por p a n e del h e m a t e , se nece-
sita u n a f u e n t e de e n e r g a si el h e m a t e r e a l i z a su f u n c i n e f i c a z m e n t e
y s o b r e v i v e en la c i r c u l a c i n d u r a n t e toda su v i d a , a p r o x i m a d a m e n t e
Va glucoltica directa
En la va glucoltica directa de E m b d e n - M c y e r h o f ( F i g . 2 6 - 1 ) . la g l u -
cosa se c a t a b o l i z a a n a e r b i c a m e n t e a p i r u v a t o o a l c l a l o . A u n q u e se
puesto por el a l t o n i v e l de c a l c i o y s o d i o p l a s m t i c o s y el b a j o n i v e l de
u t i l i z a n 2 m o l e s d e f o s f a t o d e alta e n e r g a e n f o r m a d e A T P e n l a p r e -
p a r a c i n de la g l u c o s a para su m e t a b o l i s m o posterior, ms de 4 m o l e s
m a t e s , la h e m o g l o b i n a y la m e m b r a n a en la f o r m a r e d u c i d a a c t i v a , y
4 ) l a f o r m a b i c n c a v a d e l a c l u l a . S i e l h e m a t e s e v e p r i v a d o d e una
m o l d e g l u c o s a , d a n d o u n r e n d i m i e n t o n e t o d e 2 m o l e s d e A T P p o r ca-
f u e n t e de e n e r g a , a u m e n t a el s o d i o y el c a l c i o y p i e r d e el p o t a s i o , y la
f o r m a d e l h e m a t e c a m b i a d e u n d i s c o b i c n c a v o a una e s f e r a . E s t a c-
t e n g r a n p a r t e l i m i t a d o p o r las r e a c c i o n e s d e l a h e x o q u i n a s a y d e
l u l a e s e x t r a d a r p i d a m e n t e d e l a c i r c u l a c i n por l a a c c i n d e f i l t r a d o
la f o s f o f r u c t o q u i n a s a . A m b a s e n z i m a s c a t a l i z a n esas r e a c c i o n e s y t i e -
del
nen u n p H a l t o r e l a t i v a m e n t e p t i m o ; t i e n e n m u y p o c a a c t i v i d a d a n i -
bazo y
mediante
un perceptivo
sistema
monocito-macrfago.
v e l e s d e p H m e n o r e s d e 7 . P o r esta r a z n , l a g l u c l i s i s d e l h e m a t e e s
gradualmente m a r r n c o n f o r m e la h e m o g l o b i n a se oxide a m e t h e m o -
m u y sensible a l p H . s i e n d o e s t i m u l a d a m e d i a n t e u n a u m e n t o e n e l p l I .
g l o b i n a d e b i d o a las altas c o n c e n t r a c i o n e s d e o x g e n o e n e l i n t e r i o r d e l
l^)s acrnimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: ADA. adenosina dcsaminasa: ADP. adenosina difosfato: APRT. adenina fosforribosiltransferasa: ATP. adenosina trifosfato: 2.3-BPG. 2.3-hifosfoglicerato: cAMP. adenosina 3'-5"-monofosfato cclico: G-6-PD. glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: GSH. glutation reducido: GSSG.
glutation oxidado: IIGPRT. hipoxantina-guanina fosforrihosiltransferasa: I 'H laetato
deshidrogenas,-!: N A D . nicotinamida adenina dinueleotido: PEP. fosfoenolpiruvato: R-1 P. ribosa I-fosfato; IDOS, inmunodefkiencia combinada severa: l'DPG. uridina dil'osfoglucosa.
SECCIN V
320
H0 f 'A MO
Giutaoon Peroxtasa
GSH *GSSG
Gluiarfon Fteductasa
NADP* NADPH
GLUCOSA 6 P -
Givcosa'csteto tWBWMM
FRUCTOSA 6 P -
VlA 06 LA
HEXOSA
MONOFOSFATO -
ERITROCITOS
Sin embargo, la capacidad evidente sugiere que el pH es el factor
controlador primario .
El metabolismo de la glucosa mediante la va de EmbaenMeycrhof puede tambin producir una disminucin de la energa en
forma de NADH. La reduccin del NAD* a NADH se produce en el paso de la gliceraldchdo fosfato deshidrogenasa. Si el NADH se reoxida
reduciendo la methemoglobina a hemoglobina, el producto final del
metabolismo de la glucosa es el piruvato. Si el NADH no se reoxida
por la methemoglobina. sin embargo, el piruvato es reducido en el paso de la lactato deshidrogenasa. formando lactato como producto final
del metabolismo de la glucosa'. El lactato o el piruvato formado es
transportado desde el hemate" y es metabolizado en cualquier lugar del
cuerpo. As. el eritrocito tiene una va flexible de Embden-Meyerhof
que puede ajustar la cantidad de ADP fosforilado por mol de glucosa de
acuerdo con las necesidades de la clula.
7
Va de la hexosa monofosfato
No toda la glucosa metabolizada por el hemate pasa a travs de la va
de la gluclisis directa. Una va de metabolismo oxidalivo directo, la
va de la hexosa monofosfato. tambin funciona. En esta va la glucosa 6-fosfato se oxida en la posicin 1, producindose dixido de
carbono. En el proceso de oxidacin de la glucosa, el NADP* se reduce a NADPH. La pentosa fosfato formada cuando la glucosa es
descarboxilada sufre una serie de rccolocamientos moleculares, produciendo la formacin de una triosa. el gliceraldchdo 3-fosfalo. y
una hexosa, la fructosa 6-fosfato (Fig. 26-2). Son intermediarios norFigura 26-1. Metabolismo de la glucosa en el eritrocito. Los detalles de la via de la hemales en la gluclisis anaerobia, y as. pueden volver a la corriente
xosa monofoslato se muestran en la Figura 26-2.
metablica. Debido a que la reaccin de la glucosa fosfato isomerasa
es libremente reversible, permitiendo a la fructosa 6-fosfato ser confosfoglicerato (2,3-BPG), tambin conocido como 2.3-difosfogliccvertida en glucosa 6-fosfato. el reciclado a travs de la va de la herato (2.3-DPG). "gastando" as el fosfato de alta energa unido en la
posicin I del glicerato. Extrayendo el grupo fosfato de la posicin 2
mediante la bifosfoglicerato fosfatasa se produce la formacin del 3GSSG
fosfogliccrato. Alternativamente, el 3-fosfogliceralo puede formarse
directamente del 1,3-bifosfoglicerato a travs del paso de la fosfoglicerato quinasa. produciendo una fosforilacin de un mol de A D P a
GLUCOSA
ATP. Mientras que el metabolismo de la glucosa a travs del paso del
6-FOSFOGLUCONOLACTONA
2.3-BPG se produce sin ninguna ganancia neta de uniones de fosfato
de alta energa en forma de ATP, el metabolismo a travs del paso de
la fosfoglicerato quinasa produce la formacin de dos uniones por
6-FOSFOGLUCONATO
mol de glucosa metabolizada. Esta parle de la va de la gluclisis diGSH
recta ha sido llamada la "presa de energa"''. La regulacin del metabolismo en este punto de la va determina no slo la cantidad de fosSEDOHEPTULOSA-7-P
f
\ A NADPH * GSSG
forilacin de ADP a ATP. sino tambin la concentracin de 2.3-BPG,
RIBULOSA-5-P
" CO
un importante regulador de la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno (vase el Cap. 28). La concentracin del 2.3-BPG depende del
RIBOSA-5-P
equilibrio entre su cantidad de formacin desde el 1,3-BPG mediante
la bifosfoglicerato mutasa y su degradacin mediante la bifosfogliceXILULOSA-5-P
rato fosfatasa. Los iones de hidrgeno inhiben la reaccin de la bifosfoglicerato mutasa y estimulan la reaccin de la fosfatasa. As. los
niveles de 2.3-BPG del hemate son exquisitamente sensibles al pH:
Un aumento del pll produce un aumento en los niveles de 2.3-BPG,
mientras que la acidosis provoca una disminucin del 2,3-BPG.
Puede ser que la cantidad de paso de oxihemoglobina a desoxihemoblobina tambin influya en la sntesis de 2.3-BPG en virtud del hecho
LACTATO
de que slo la desoxhemoglobina se une a este compuesto, y afecta
Figura 26-2. Via de la hexosa monofosfato del eritrocito: (1) glucosa-6-fosfato deshias a la concentracin del 2.3-BPG libre que es capaz de inhibir medrogenasa. (2) glulation reductasa: (3) fosfogluconato deshidrogenasa; (4) ribulosadiante retroalimentacin las enzimas que conducen a su formacin.
fosfato epimerasa, (5) ribosafosfato isomerasa, (6) transquetolasa y (7) transaldolasa.
CAPITULO 26
321
Tabla 26-1
Enzima
Actividad a
37C (lU/g Hb)
(media desviacin
estndar)
Referencias
bibliogrficas
36,93 3,83
1,11 0.23
Adenilatoqumasa
258 2 9 . 3
Aldolasa
3.19 0.86
Acetilcohnesterasa
Adenosma desammasa
ATPasa (-)
0,121 * 0.031
ATPasa (Mg*-)
0.278 0.066
21
14
Como en el caso de la gluclisis anaerbica. los esfuerzos se deben dirigir a la construccin de un modelo informtico de la va de la
hexosa monofosfaio de los hemates' " *.
6
Catalasa
Bifosfogliceromutasa
Enolasa
153.117 2 . 3 9 0
4,78 0.65
5.39 0.83
0,231 0.061
Galactosa-4-epimerasa
0,0291 0.004
60,8 1 1 , 0
Glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa
8,34 1,59
Galactoqumasa
26 28
32
1.05 0,19
30.82 4,65
7.18 1,09
10,4 1,50
Glutation-S-transterasa
6.66 1,81
Glutation sintetasa
0.34 i 0,06
Glutation peroxidasa"
Gliceraldeshldo tosalo
deshidrogenasa
2 2 6 41,9
3,02 0,67
5,04 0.90
Hexoquinasa
1,78 0 , 3 8
Lactato deshidrogenasa
2 0 0 26,5
Monofostogliceromutasa
37,71 5,56
NADH-methemoglobina
reductasa
2,26 0 . 1 6
N A D P H diatorasa
Nucletido fosforilasa
359 3 2
23
Fosfotructoquinasa
11.01 2 . 3 3
Fosfoglucomutasa
5,50 0.62
Fosfoglicerato quinasa
3 2 0 36,1
Fosfoglicolato loslatasa
1.23 0.10
Fosfomanosa isomerasa
0.054 0.026
0.138 ,018
Piruvato quinasa
15,0 1,99
6-fosfogluconolactonasa
50,6 5.9
24
8.78 0,78
200
Los reticulocitos de conejo parecen contener fracciones de hexoquinasa que estn unidas a la membrana y libres " . Se ha propuesto
que el sistema de la ubiquitina-ATP proteoltica degrada selectivamente la forma unida a la membrana de la enzima, pero el significado fisiolgico de cada proceso no est claro . Una pequea cantidad
de la hexoquinasa de tipo III tambin est presente en los eritrocitos.
El dficit ilc hexoquinasa es una causa rara de anemia hemoltica
no esferoctica hereditaria - (vase el Cap. 44).
4
41
6-fosfogluconato
deshidrogenasa
Ribosafostato isomerasa
Superxido dismutasa
2.255 303
Transaldolasa
1.21 0,24
25
Transquetolasa
0.725 0 . 1 7
25
Triosafosfato isomerasa
2.111 3 9 7
42
41
44
gen de la G P I humana ha sido clonado, y se ha determinado su estructura y se ha codificado su secuencia ' . El dficit de glucosafosfato isomerasa es una de las causas de anemia hemoltica no esferoctica hereditaria (vase el Cap. 45).
4 147
Glucosafosfato isomerasa
La glucosafosfato isomerasa cataliza la interconversin de la glucosa 6-fosfato y la fructosa 6-fosfato . La electroforesis separa la enzima normal en tres bandas, todas productos del mismo gen ': se conocen las mutaciones que afectan a la movilidad electrofortica . El
1
45
Fosfotructoquinasa
Los hemates contienen dos tipos distintos de fosfofructoquinasa. La
forma clsica (o tipo I) de la enzima cataliza la fosforilacin del carbono 1 de la fructosa 6-fosfato mediante ATP. La enzima de tipo I I . la
322
SECCIN V
fructosa 6-fosfaio-2-quinasa. fosforila el segundo carbono de la fruclosa 6-fosfato *. TI produelo de esta reaccin, la fructosa 2.6-difosfato.
es un potente alostrico activador de la fosfofructoquinasa de tipo I.
La enzima de tipo I necesita magnesio para su actividad, y est estimulada por el ADP. el fosfato inorgnico, el amonio y la fructosa 2.6difosfato . La existencia del ltimo elector ha sido demostrada en los
hemates .
La fosfofructoquinasa de tipo I del hemate existe como una serie
de tetrmeros incluidos en las subunidades del msculo (M) y del hgado (H). Tambin se ha identificado una subunidad plaquelaria (P) ".
Las subunidades M y H de la fosfofructoquinasa I y de la fosfofructoquinasa II han sido clonadas y secuenciada . El dficit de fosfofructoquinasa de tipo I. que puede estar asociado con la anemia hemoltica leve y con la enfermedad por depsito del glucgeno de tipo
V I I . se trata en el Captulo 44.
4
48
51 a
Aldo lasa
La aldolasa rompe reversiblemente la fructosa 1.6-difosfato en dos
triosas. La mitad "superior" de la molcula de fructosa 1.6-difosfato se convierte en dihidroxiacetona fosfato I D H A P ) . y la mitad "inferior" en gliceraldehdo-3-fosfato. Los hemates contienen aldolasa A. que tambin se encuentra en el msculo, y no aldolasa B
(aldolasa heptica). En el enfoque isoelctrico de los hemozados.
sin embargo, se pueden distinguir cinco soenzimas. como en el caso de otros tejidos . Las isoenzimas representan presumiblemente
mezclas de tetrmeros de cadenas polipcptdicas a nativas y cadenas que han sufrido una desanimacin postranscripcional. las cadenas a". Los hemates jvenes contienen ms i soenzimas no desaminadas. La aldosa A ha sido clonada y s e c u e n c i a d a E l dficit de
aldolasa es una causa rara de anemia licmollica no esferoctica hereditaria (vase el Cap. 44).
54
55
Triosafosfato isomerasa
ERITROCITOS
anemia hemoltica no esferoctica. frecuentemente asociada con alteraciones neuromuseulares (vase el Cap. 54).
Bisfosfogliceromutasa-bisfosfoglicerato
fosfatasa
La misma molcula protenica es responsable de ambas actividades
de bisfosfoglicerato mulasa y bisfosfoglicerato fosfatasa en el eritrocito '"*. Esta enzima es particularmente importante, debido a
que regula la concentracin del 2.3-BPG en el eritrocito. En su papel de bisfosfogliccromutasa. la enzima compite con la fosfoglicerato quinasa por el 1.3-bifosfoglicerato como sustrato. Su cambio
de 1.3-bifosfogIicerato a 2.3-bifosfoglicerato. disipa por tanto la
energa de las uniones acilfosfato de alia energa *. Est inhibida
por su producto. 2.3-bifosfoglicerato, y por el fosfato inorgnico, y
es activada por el 2-fosfogliccrato y por el aumetno de los niveles
de pH. Necesita el 3-fosfoglicerato para su actividad. La bifosfogliccrato fosfatasa cataliza la extraccin del grupo fosfato del carbono 2 del 2.3-BPG ''. Es inhibido por su producto. 3-fosfoglicerato. y por los reactivos sulfhidrilos. Es ms activa con un pll
levemente cido, y es estimulado fuertemente por el bisulfato y el
fosfoglicolalo.
6
Un dficit de bifosfogliccromutasa-bifosfoglicerato fosfatasa provoca una disminucin marcada de los niveles de 2.3-BPG en el hemate. La desviacin a la izquierda consiguiente de la curva de disociacin del oxgeno conduce a la polieilemia (Cap. 61). El ADNc de
la enzima ha sido clonado y seeuenciado .
El fosfoglicolalo. el activador ms potente de la actividad fosfatasa. est presente en los eritrocitos en una concentracin muy baja - ,
pero la fuente de esta sustancia en el hemate es un misterio . La
fosfoglicolalo fosfatasa. la enzima que hidroliza el fosfoglicolalo.
tambin ha sido identificada en los eritrocitos ' .
7011
72
71
74 7 6
7 78
Monofosfogliceromutasa
57
Est establecido un equilibrio entre el 3-fosfoglicerato y el 2-fosfoglicerato por la fosfogliceromutasa ''"". El 2.3-bifosfoglicerato acta
como un cofactor esencial para la transformacin.
7
Enolasa
La enolasa establece un equilibrio entre el 2-fosfoglicerato y el
l'osl'oenolpiruvato ( P E P ) " . La electroforesis de la enolasa del hemate da tres bandas, apoyando la hiptesis de que est compuesta
por dos subunidades diferentes que se asocian aleatoriamente en
dmeros" .
1
Piruvato quinasa
La transferencia de fosfato del P E P al ADP. formando ATP y piruvato. est catalizada por la piruvato quinasa" . ste es uno de los pasos
que consumen energa en la gluclisis. Hay dos grandes tipos de piruvato quinasa. El tipo R de la enzima hallada en los eritrocitos se
parece mucho a la enzima H o heptica: ambos son producios del
mismo gen. Las pocas diferencias entre la enzima heptica y del hemate son debidas a diferencias en el procesamiento del A R N " (vase el Cap. 8). Los leucocitos contienen una enzima de tipo M o
muscular. sta es algo distinta en sus propiedades cinticas y es el
producto de otro gen. La piruvato quinasa del hemate es una enzima
alostrica. manifestando una cintica sigmoide con respecto al P E P
en ausencia de fructosa difosfato. La cintica hiperblica se observa
en presencia de algunos minutos junto a la fructosa difosfato"*"', de
modo que con bajas concentraciones de P E P la actividad de la enzima est aumentada enormemente por la fructosa difosfato. Los genes
de las formas H y M han sido clonados -"*. El dficit de piruvato quinasa es la causa ms frecuente de anemia hemoltica no esferoctica
(Cap. 44).
61
Fosfoglicerato quinasa
la fosfoglicerato quinasa realiza la transferencia al ADP de un fosfato de alta energa desde el carbono I del 1,3-BPG para formar ATP.
La reaccin es reversible. Se han descrito las mutaciones detectables
electroforticamcnte de la enzima - , y su transmisin en las familias
confirman que el gen estructural de la fosfoglicerato quinasa est ligado al sexo. La secuencia de aminocidos de la fosfoglicerato quinasa se ha determinado , se ha clonado y seeuenciado el ADNc de la
fosfoglicerato quinasa '. y se han determinado sus relaciones con el
cromosoma X . El dficit de fosfogliceratoquinasa es una causa de
62
64
6 6
61
87
CAPTULO 26
323
Lactato deshidrogenasa
Transquetolasa
E l e f e c t o d e l a t r a n s q u e t o l a s a e s l a t r a n s f e r e n c i a d e dos t o m o s d e
c a r b o n o de la x i l u l o s a 5 - f o s f a t o a la r i b o s a 5 - f o s f a t o . p r o v o c a n d o la
tlidades C ( c a r d a c a ) y M ( m u s c u l a r ) . En los h e m a t e s la s u b u n i d a d
s u b u n i d a d C p a r e c e ser u n a s i t u a c i n b e n i g n a , n o r m a l m e n t e sin m a -
p r o d u c i e n d o f r u c t o s a 6 - l b s f a t o y g l i c e r a l d e h d o 3-fosfato. L a t i a m i n a
n i f e s t a c i o n e s h e m a t o l g i c a s c o m o sin e l l a s . A n a l i z a n d o e l o r i g e n d e
t r a n s q u e t o l a s a del e r i t r o c i t o s e h a u t i l i z a d o c o m o u n n d i c e d e l a a d e -
las p u b l i c a c i o n e s , e l d f i c i t d e L D H p a r e c e ser m s f r e c u e n t e e n
Transaldolasa
Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
t r a s a l d o l a s a " . ste e s o t r o m s d e l a serie d e r e c o l o c a m i c n t o s m o l e culares que se producen en la conversin del carbono 5 del azcar
c e a N A D P H e n l a r e a c c i n . L a e n z i m a h a sido c r i s t a l i z a d a " , y s u
9
gen"* y el A D N c "
1 0 1
h a n sido c l o n a d o s y s e c u e n c i a d o s . L a e s t r u c t u r a
Leuconostoc mesenteroides ha s i d o d e d u c i d a d e su e s -
d e la e n z i m a
10
tructura cristalina *.
L-hexonato deshidrogenasa
Los hemates contienen L-hexonato deshidrogenasa. una e n z i m a que
tiene la c a p a c i d a d de r e d u c i r las aldosas a g l u c o s a , g a l a c t o s a o g l i c e -
E x i s t e m u c h a i n f o r m a c i n d i s p o n i b l e sobre l a e s p e c i f i c i d a d d e l
sustrato, l a c o n s t a n t e d e M i c h a c l i s . y l a c u r v a d e p H p t i m o . L a M , d e
lactosa a d u l c i t o l . y g l i c e r a l d e h d o a g l i c c r o l ) . E l N A D P H sirve c o m o
u n d o n a n t e d e h i d r g e n o s p a r a esta r e a c c i n " * . L a a l d o s a r e d t i c t a -
s a " . o t r a e n z i m a q u e p u e d e c a t a l i z a r esta r e a c c i n , p u e d e t a m b i n
estar presente en los h e m a t e s .
I 0 S
siolgicas del A T ?
y , e n m e n o r c a n t i d a d , p o r las c o n c e n t r a c i o n e s f i 1 0 6
1 0 7
. E s m u c h o m s a c t i v a e n los r c t i c u l o c i t o s q u e
7 -
Fosfogluconolactonasa
f a n e n l a g l u c o s a c o m o f u e n t e d e e n e r g a , l a u t i l i z a c i n d e otros sus-
tratos, p a r t i c u l a r m e n t e d u r a n t e e l a l m a c e n a m i e n t o d e l a sangre ( v a s e
d e l a g l u c o s a - 6 - f o s f o n a t o por l a g l u c o s a - 6 - f o s f a t o d e s h i d r o g e n a s a s e
h i d r o l i z a e s p o n t n e a m e n t e c o n u n a rapidez, r e l a t i v a a p H f i s i o l g i c o ,
la hidrlisis e n z i m t i c a es m u c h o ms rpida y es necesaria para el
f l u j o m e t a b l i c o n o r m a l a travs d e l a v a d e l a h e x o s a m o n o l b s f a t o
1 1 0
, y proba-
blemente es b e n i g n o " .
ADEN0SINAE INOSINA
La adenosina ha sido usada c o m o un conservante sanguneo e x p e r i m e n t a l , y se ha s u g e r i d o q u e t a m b i n p u e d e ser m e t a b o l i / a d a por los
12
Fosfogluconato deshidrogenasa
La fosfogluconato deshidrogenasa cataliza la oxidacin del fosfogluconato a ribulosa 5-fosfato y C O . y
la reduccin del
NADP
mente i n o c u o " .
Adenosina
1 2 1
inosina + N H ,
2 2 1 2 1
Ribosafosfato isomerasa
124
. P o r r a z o n e s q u e no se c o m p r e n d e n , la
con s i d a
1 2 5 1 2 6
2 7
Ribulosafosfato epimerasa
La ribulosafosfato epimerasa conviene la ribulosa 5-fosfato en xilu-
rlisis p a r a f o r m a r h i p o x a n t i n a y r i b o s a I - f o s f a t o ( R - l - P ) :
I n o s i n a + P, " c ^ - i o f o . f o n b a R - i - p + h i p o x a n t i n a
)
324
SECCIN V
ERITROCITOS
UDPgnlattosaz=S
12
FRUCTOSA
La fructosa es utilizada enseguida por el eritrocito, aunque algo ms
lentamente que la glucosa . La fructosa sufre una fosforilacin en la
posicin 6 en la reaccin de la hexoquinasa:
129
a-glucosa-1 - P
01
MAOSA
UDPG
S A D '
W , M
(
a-glucosa-6-P
La a-glucosa-6-fosl'ato formada puede unirse a la corriente metablica directa tras la conversin por la fosfoglucosa isomerasa a fructosa-6-fosfato. Puede tambin sufrir una anomerizacin a a-glucosa6-lbsfato y entrar en la va de la hexosa monofosfato si el N A D P * est
disponible. Las concentraciones muy altas de galactosa parecen ser
metabolizadas mediante otras vas, muy poco definidas hasta ahora.
Se sabe que esta va no afecta a la galactosa-1-fosfato uridil transferasa ni a la capacidad de reducir el N A D * .
2 0
DIHIDROXIACETONA Y GLICERALDEHDO
Como se indic previamente, el gliceraldehdo puede ser reducido en
los eritrocitos a glicerol en la reaccin de la L-hexonato deshidrogenasa. Adems, el gliceraldehdo y la dihidroxiacetona pueden ser fosforilados por el A T P en presencia de la enzima trioquinasa" . Como
otras quinasas. esta enzima necesita magnesio. Un hecho a sealar de
esta enzima es su K, extraordinariamente bajo para la dihidroxiacetona. Est saturada a la mitad con este sustrato a una concentracin de
slo 0.5 p M . Los productos de la reaccin de la trioquinasa. la dihidroxiacetona fosfato o el gliccraldehdo-3-fosfato. son intermediarios
metablicos normales, y pueden ser metabolizados de forma normal.
Debido a su capacidad para actuar como un sustrato alternativo para
el metabolismo energtico del hemate y para la formacin del 2.3B P ( i . la dihidroxiacetona ha sido estudiada como un aditivo experimental para los bancos de s a n g r e ' ' .
6
19
HI
>J
La maosa 6-fosfato debe ser isomcrizada a fructosa 6-fosfato antes de su metubolizacin por los eritrocitos. Esto se consigue por la
fosfomanosa i s o m e r a s a " ' :
2
13
37
38
GALACTOSA
La utilizacin de la galactosa por parte de los eritrocitos es ms compleja que la de la mayora de los otros sustratos. Con bajas concentraciones de galactosa, el metabolismo se produce mediante la va de
la galactoquinasa. la galactosa-1-fosfato uridil transferasa y la fosfoglucomutasa" . Al contrario que la fructosa, la maosa y la glucosa,
la galactosa es fosforilada en la posicin 1:
41
a-galactosa + A T P
-i^^p^a-galactosa-1-P + A D P
La galactosa-1 -fosfato formada en la reaccin de la galactoquinasa cambia con la molcula de glucosa-1 -fosfato de la uridina difosfoglucosa (UDPO) en la reaccin de la galactosa-1-fosfato uridil transferasa:
42
Glutamato + cistena + A T P
> y-glutamil cistena + A D P + P
Y-glutamil cistena + glicina + A T P
> G S H + A D P + P,
CAPTULO 26
325
Ambos pasos estn catalizados por los hemolizados del hemate ". El hemate necesita un sistema de sntesis de GSH debido a la
actividad de transporte del GSSG desde el eritrocito '. Tambin se ha
sugerido una necesidad de sntesis de G S H por la funcin de transporte de aminocidos del ciclo del Y-glutamilo . Sin embargo, esta
va no est presente en los hemates
.
Una funcin importante del GSH en el eritrocito parece ser la detoxificacin de los bajos niveles de perxido de hidrgeno que puede formarse espontneamente o como resultado de la administracin de frmacos. En cualquier caso, el radical superxido puede formarse primero
y ser convenido entonces a H,0, por la accin de la enzima que condene cobre superxido dismutasa . El perxido de hidrgeno se reduce a
agua mediante la mediacin de la enzima glutation peroxidasa ". La
glutalion peroxidasa es una enzima que contiene selenio . En Nueva
Zelanda, el contenido de selenio de la dieta es extremadamente bajo, y la
actividad de la glutation peroxidasa es mucho ms baja que la observada
en cualquier otro lugar . Tambin se ha descrito un polimorfismo que
afecta a la actividad de la enzima ms frecuente en personas descendientes de habitantes de la zona mediterrnea ''. La disminucin consiguienle en la actividad de la enzima no tiene efectos clnicos. Los genes pura
varias glutation peroxidasas. incluyendo la del eritrocito, han sido clonados . El triplele UGA normalmente acta como un codn de parada en
este mensaje en particular, e inserta la selenocistena en el lugar adecuado ". Un nico ARNt que tiene el anticodn UCA complementario es
aminoacetilado con serina. El seril-ARNt es convertido entonces en selenocistcil-ARNt. y es entregado al ribosoina ''. Los elementos de reconocimiento en el ARNm son esenciales para la traslacin del UGA como
selenocistena en lugar del codn normal de parada *.
-
14
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REDUCCIN DE LA METHEMOGLOBINA
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152
La reduccin de la methemoglobina en los hemates normales se consigue principalmente a travs de un sistema ligado al N A D H ' ' (Cap.
48). Una methemoglobina reductasa (conocida tambin como NADH
diaforasa o citoweomo b5 reduclusu ) utiliza el NADH generado en la
reaccin de la gliccraldehdo-fosfato deshidrogenasa para reducir el
citocromo b5. que en cambio reduce el hierro de la methemoglobina
de su forma trivalente a la divalente. El gen de esta enzima ha sido
clonado y secuenciado .
Los hemates tambin contienen un sistema de reduccin de la
methemoglobina ligada al N A D P H
que slo funciona en presencia de un transportador artificial de electrones, como el azul de metiIcno. La reduccin no enzimtica de la methemoglobina por parte del
(SH y el cido ascrbico constituye slo una pequea parte del ndice total de reduccin de la methemoglobina de los hemates.
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La membrana del hemate contiene grandes cantidades de acetilcolincsterasa ". Aunque la actividad de esta enzima esi disminuida en la
liemoglobinuria paroxstica nocturna, no desempea un papel etiolgico. Tan slo es una manifestacin del defecto subyacente en el anclaje
del fosfatidilinositol (vase el Cap. 35). La carencia hereditaria de actividad de colinesterasa en el hemate no est asociada con ningn efecto
hcmatolgico clnico . La AMP-deaminasa '*' parece ser particularmente importante debido al papel regulador que tiene en los niveles de
nucletidos de adenina en el hemale. Una enzima separada por completo de la ADA. la AMP desaminasa. extrae el amonio de la molcula de
adenina del AMP, convirtindolo en inosina monofosfato. Se ha publicado un dficit grave de esta enzima , y produjo unos altos niveles de
ATP en el hemate. Sin embargo no tuvo consecuencias hematolgicas.
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SECCIN V
l97 ,99
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prtico para formar el carbamilo aspartato. Varios intermediarios incluidos, el dihidroorotato. el orotalo y la orotidina 5'-fosfato. son convertidos finalmente en uridina S'-fosfato.
Aunque todas las reacciones de la sntesis de los nueletidos de
purina y pirimidina se producen presumiblemente en los precursores
eritroides. el eritrocito maduro depende de la llamada va de rescate
para su aporte de nueletidos de purina. Las reacciones de la adenina
fosforribosiltransferasa (APRT) y de la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT) sirven para incorporar la adenina (en el caso de la APRT) o la hipoxantina o la guanina (en el caso de la
HGPRT) a los nueletidos:
Adenina + P R P P ^
AMP
ERITROCITOS
2 9
SNTESIS DE NUCLETIDOS
La mayor parte de las clulas consiguen la sntesis de nueletidos nuevos de purina mediante la construccin del anillo hetcrocclico de purina en una serie de reacciones enzimticas que comienzan con la sntesis del fosforribosii pirofosfato (PRPP) desde la ribosa 5-fosfato y
el ATP. Los grupos metilo son aadidos mediante la mediacin de las
coenzimas del folato. y los nitrgenos son aportados por la glutamina,
la lisina y el cido asprtico. El producto inicial de la va de novo es lu
inosina 5'-monolbsfato (IMP). que es convertida entonces a A M P y a
Guanosina .V-Fosfato mediante nuevas transformaciones enzimticas.
Los nueletidos nuevos de pirimidina son sintetizados mediante vas
que comienzan con la reaccin del carbamilo fosfato y del cido as-
24124
244
245
24
El eritrocito maduro contiene pequeas cantidades de nueletidos de pirimidina. Se sabe poco sobre su funcin en esta clula. La
capacidad de los eritrocitos para metabolizar galactosa refleja una
funcin de un nucletido de pirimidina. la UDPGlueosa. en el eritrocito. Sin embargo, puesto que el hemate es un lugar ocasional de
metabolismo de la galactosa en el cuerpo, esta funcin del nucletido de pirimidina difcilmente puede ser considerada como de mucha
importancia fisiolgica. La enzima pirimidina 5'-nucleotidasa defosforila especficamente los nueletidos de pirimidina. y as presumiblemente tiene un papel en el catabolismo de los polinucletidos
de ribosa en el hemate.
24
21 25
252
250
CAPTULO 26
327
Sintetasa
Figura 25-3. Via del cido nicotinico para la biosintesis del dinucletido de mcotmamida adenina.
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SECCIN V
ERIIROCITOS
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University Park Press. Baltimore. 1974.
LPIDOSDE LA MEMBRANA
INTRODUCCIN
Composicin
La membrana del eritrocito constituye slo el 1% del peso total del
eritrocito: no obstante, desempea un papel integral en el mantenimiento de la integridad del eritrocito. La membrana del hemate y su
esqueleto proporcionan la flexibilidad, la duracin y la fuerza de tensin del eritrocito para soportar grandes deformidades durante los
pasos repetidos a travs de los estrechos canales de la microcirculacin. La membrana del eritrocito mantiene una tersura exterior que
permite a los eritrocitos no adherirse a las clulas endoteliales o
agregarse ocluyendo la microcirculacin. La membrana tiene un papel importante en el metabolismo mediante la unin selectiva y reversible y la inactivacin de las enzimas glucolticas. La membrana retiene los fosfatos orgnicos y otros componentes vitales y ayuda a
extraer los detritus metablicos. La membrana captura a los reducto-
Los acrnimos y las abreviaturas que aparecen en este capitulo son: I A I . inlcrcambiador de aniones-1 ; A Q P I . acuaporina-1 : ATP. adenosina 5'-trifosfato: KH. eliptocitosis hereditaria; l.C'AT. lecitina-colestcrol aciltransferasa: G K A M . uanilto quinasa
asociada a la membrana; ASI', cido peryodico de Schiff; P I . fosfatidilinositol; PIP. P I 4-monofosfato: PIP-2. PI-4.5-hifosfato: S D S . sodio dodecil sulfato.
333
SECCIN V
334
Interaccin
espectrina-proteina
ERITROCITOS
Interaccin
espectrina-proteina
4.1-glucoforina
Interaccin
espectrina-anquirina-
Figura 27-1. Diagrama esquemtico que ilustra el montaje de las protenas de membrana principales del eritrocito y un modelo del defecto molecular principal en la esferocitosis hereditaria (EH), en la eliptocitosis (E) y en la piropoiquilocitosis (PP|. Las asociaciones proteina-proteina y protena-lpido de membrana pueden ser divididas en dos categoras: f) interacciones verticales, que son perpendiculares al plano de la membrana y afectan a la interaccin de la
espectrina-anquirina-banda 3, de la conexin espectrina-proteina 4.1-glucoporina C y, a las dbiles interacciones entre la espectrina y los lipidos cargados
negativamente de la mitad interna de la bicapa lipidica de la membrana, y 2) interacciones horizontales, que son paralelas al plano de la membrana.
y se han p r o p u e s t o c o m o p a r t c i p e s en el c o n t r o l de la t r a n s f o r m a c i n
pasas
t r a s l a d a n a c t i v a m e n t e la P S y e l
P E a la c a r a i n t e r n a : las flopasas c a t a l i z a n l a t r a s l a c i n a l a c a r a e x -
en la forma diseocito-cquinocilo".
En el eritrocito, el colesterol se encuentra en f o r m a libre, no este-
t e r n a . L a a s i m e t r a p a r e c e d e p e n d e r del h e c h o d e q u e s e p r o d u z c a e l
r i f c a d a . y e s h i d r o f b i c o casi p o r c o m p l e t o . S u p a p e l p r i n c i p a l p a r e -
c e ser e l c o n t r o l d e l a f l u i d e z d e l a m e m b r a n a , i n c l u s o b a j o c o n d i c i o -
nes q u e p u e d e n l l e v a r a la c r i s t a l i z a c i n d e l f o s f o l p i d o y la r i g i d e z de
m e m b r a n a d e 1 3 0 - k D a . q u e e s u n m i e m b r o d e las P - g l u c o p r o t e n a s
la b i c a p a .
Se h a a i s l a d o y c l o n a d o u n a
acopladora
a c t i v a d a por el c a l c i o i n -
L o s f o s f o l p i d o s estn d i s t r i b u i d o s a s i m t r i c a m e n t e e n l a m e m b r a n a
p a l m e n t e en la m i t a d i n t e r i o r , m i e n t r a s q u e la e s f i n g o m i e l i n a y la f o s -
f o l p i d o s d e m e m b r a n a e n las c l u l a s a c t i v a d a s , lesionadas o a p o p t -
f a l i d i l c o l i n a estn o r i e n t a d a s e x t e r n a m e n t e . F.sta d i s t r i b u c i n a s i m -
trica
de
los
fosfolpidos
es
un
sistema
dinmico que
sufre
un
d e l a b i c a p a . E l m a n t e n i m i e n t o d e esta a s i m e t r a p a r e c e ser i m p o r -
s n d r o m e d e Scott e s u n a a l t e r a c i n c o n g n i t u c o n s a n g r a d o e n l a q u e
r a e x t e r n a p r o p o r c i o n a u n l u g a r para l a f i j a c i n d e l a p r o t r o m b t i c a .
l o n o r m a l e n l a s u p e r f i c i e e x t e r n a e n respuesta a l c a l c i o , p e r o n o p a -
L o s g l u c o l p i d o s y el c o l e s t e r o l estn i n t e r c a l a d o s e n t r e los f o s f o -
d u c c i n d e t r o m b o s i s e n varias p a t o l o g a s , i n c l u y e n d o l a e n f e r m e d a d
b i c a p a . L o s g l u c o l p i d o s del h e m a t e estn l o c a l i z a d o s e n s u t o t a l i d a d
c i a d e P S sobre l a s u p e r f i c i e e x t e r n a d e l h e m a t e e s u n o d e los c a m -
e n l a m i t a d e x t e r n a d e l a b i c a p a . c o n sus m o l c u l a s d e c a r b o h i d r a t o s
b i o s p r e c o c e s en la a p o p t o s i s . y se ha r e l a c i o n a d o c o n la a c t i v a c i n
d e l c o m p l e m e n t o y c o n l a a c l a r a c i n d e h e m a t e s por los m a c r f a g o s .
i m p o r t a n t e s de los h e m a t e s , i n c l u y e n d o el A. el B. el H y el P. y p u c -
CAPTULO 27
den realizar oirs funciones importantes. La localizacin del colesterol en la membrana es menos segura, pero parece que el colesterol est presente en proporciones similares en ambos lados de la bicapa.
Sntesis y renovacin de los lpidos
La sntesis y el ensamblaje de los lpidos de la membrana del hemate se colocan durante la eritropoyesis. Los eritrocitos maduros son
incapaces de sintetizar cidos grasos, fosfolpidos o colesterol nuevo
y dependen del intercambio de lpidos y de la acetilacin de los cidos grasos para la reparacin y la renovacin de los fosfolpidos.
Estas vas de renovacin, aunque son limitadas, permiten un reemplazo lento de los componentes lipideos de la membrana.
La intensidad de intercambio vara considerablemente. El intercambio del colesterol no esterificado tiene lugar en varias horas,
mientras que los fosfolpidos fosfatidilcolina y esfingomiclina de la
parte externa de la bicapa se intercambian con los fosfolpidos de las
lipoprotenas del plasma a lo largo de un perodo de das. Debido a su
inaccesibilidad, los fosfolpidos del interior de la bicapa foslatidilscrina y fosfatidiletanolamina son incapaces de participar en el intercambio de lpidos. El colesterol no esterificado de la membrana se intercambia realmente con el colesterol no esterificado de las lipoprotenas
plasmticas, donde es transformado parcialmente en colesterol esterificado por la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCATl. Debido a que
el ster de colesterol recin formado no puede volver a la membrana
del hemate, la LCAT cataliza una va unidireccional que disminuye
el colesterol de la membrana y reduce su rea de superficie, y virtualmente no hay colesterol esterificado en la membrana. Este proceso es
revertido cuando su enzima est ausente o inactiva, llevando a una
acumulacin neta del colesterol libre en las clulas.
Adems del intercambio pasivo, los cidos grasos libres pueden
incorporarse a los fosfolpidos del hemate en una reaccin de dos pasos que necesita un lisofosfolpido. ATP. magnesio y la coenzima A.
Siguiendo la formacin de la acilcoenzima A. los cidos grasos son
incorporados al interior de los lisofosfolpidos al interior de la cara de
la bicapa. Esta va tambin participa en el mantenimiento de la asimetra de los fosfolpidos. que se evidencia por un transporte rpido
hacia fuera de la nueva fosfatidilcolina sintetizada. Aunque esta va
consume una pequea cantidad de energa, puede ser importante para
la desintoxicacin de los lisofosfatos formados de forma natural en
las clulas, como se evidencia por su acumulacin gradual durante la
disminucin de ATP.
Fluidez de la bicapa lipdica
En condiciones fisiolgicas, la bicapa lipdica est en un estado lquido, permitiendo tanto a las protenas transmembrana como a las
molculas de la superficie celular (como antgenos de superficie) moverse en el plano de la membrana. La l liudez de la bicapa lipdica est influida por varios factores que incluyen: 1) temperatura, que determina la fase de transicin entre el estado lquido y el gel: 2) el
contenido de colesterol libre, como el anillo de esterol rgido del colesterol que disminuye la fluidez de la bicapa lipdica: j 3) la longitud y el grado de saturacin de los fosfolpidos cidos grasos. Los
cidos grasos saturados con una cadena relativamente rgida resisten
el movimiento, mientras que los cidos grasos insaturados lienen los
movimientos relativamente no restringidos, por lo que aumentan la
fluidez de la bicapa lipdica. Debido a las diferencias en la composicin de los fosfolpidos entre las dos mitades de la bicapa. la bicapa
es asimtrica en la fluidez de sus dos hemicaras.
PROTENAS DE MEMBRANA
Se pueden hacer varias observaciones generales sobre las protenas
de la membrana del eritrocito. La mayor parte de estas protenas tambin estn presentes en las clulas no eritroides. donde llevan a cabo
funciones similares. Muchas de estas protenas son miembros de las
-uperfamili.lv de protenas que estn relacionadas estructuralmcnte
3 3 5
pero que son genticamente distintas. Esta diversidad gentica explica por qu la expresin clnica de muchas (pero no todas) mutaciones
de las protenas de la membrana del hemate son exclusivas de la lnea eritroide. El tejido y el proceso de corte especfico del estadio alternativo para el desarrollo o la utilizacin de codones de iniciacin
alternativos o de promotores alternativos crean mltiples isoformas
de muchas de estas protenas. Finalmente, muchas son protenas
grandes multifuncionales. Como resultado, las mutaciones en una zona dada de la protena pueden conllevar diferencias distintivas en las
anomalas de la funcin y en el fenotipo clnico.
Las protenas de membrana estn clasificadas de acuerdo con la
facilidad con las que pueden ser extradas de las preparaciones de
membrana completa del hemate en el laboratorio. Las protenas integradas estn incluidas firmemente en el interior o atravesando la bicapa lipdica por los dominios hklrobicos con sus secuencias de
aminocidos: slo los reactivos potentes como los detergentes pueden
extraerlas. Las protenas perifricas estn asociadas ms dbilmente:
son extrables mediante extraccin con sal alta o baja o con un pll alto. Las protenas perifricas estn unidas indirectamente a la bicapa
lipdica mediante enlaces covalentes o no envalentes a los dominios
citoplasmticos (normalmente) de las protenas incluidas o ancladas y estn asociadas tpicamente con una sola cara de la membrana
(p. cj.. exterior o extracclular frente a interior o citoplasmtica).
mientras que muchas protenas integrales pueden protruir con frecuencia hacia ambos lados. La afinidad con aquellas protena- asociadas con la membrana no es una propiedad fija. En vez de eso. las
protenas pueden tener uniones ms o menos dbiles segn su estado
de fosforilacin, de mediacin, de glucosilacin o de modificacin de
los lpidos (miristilacin. palmitilacin o farnesilacin( .
:
18
Cducoforinas. Las glucoforinas son las glucoprotenas integrales de membrana ms abundantes en los hemates, y su alto contenido en cido silico provoca ms del 95'7r de la capacidad de tincin
cido Schiff (PAS) de los hemates ". Las glucoforinas estn O-glucosiladas y formadas por un dominio NH.-tcrminal hidroflico. un
dominio de una sola hlice y una cola COOH-terminal citoplsmica.
2
336
SECCIN V
Tabla 2 7 - 1
Banda
ERITROCITOS
Protena
(calC)
Copias
por clula
(X103)
(%) del
Total*
Smbolo
del G e n
M,
M,
(gel)
Localizacin
cromosomica
Aminocidos
Tamao del
Gen, kb
N de los
exones
Envueltos
en anemias
hemolticas
a Espectrina
240
280
240
16
SPTA1
1q22-q23
2.429
80
52
HE, HS
13 Espectrina
220
246
240
''-
SPTB
14q23-q24.2
2.137
>100
32
HE, HS
2.1
Anquirina '
210
206
120
4,5
ANK1
8p11.2
1.881
>100
-0
HS
2.9
a Aducina"
-03
81
30
ADDA
4p16.3
737
85
16
23
(i Aducina '
37
80
30
ADDB
2p13-2p14
726
-100
Intercambiador
de aniones-1
90-100
102
1.200
27
EPB3
17q21-qter
911
17
2C
- I
Protena 4.1
80
66
200
ELU
1p33-p34.2
588d
>100
23
HE
4.2
Palidina72
77
200
EB42
15p15-q21
691
20
13
HS
- 3
Desmatina*
48 + 52
43
40'
EPB49
8p21.1
383
p55
53
80
MPP1
Xq28
466
- :<
5,5
ACTB
7pter-q22
37
>4
TMOD
9q22
359
GAPD
12p13.31-p13.1
335
-5
3,5"
2,5
EPB72
9p33-p34
:>5S
HSt
80
239
4q28-q31
-51
85
TPM3
GUPA
1q31
500-1.000
50-100
GUPC
2q14-q21
GUPB
4q28-q31
GUPD
GUPE
55
p-Actina
43
42
400-500
Tropomodulina
43
41
30
G-3P-D"
35
37
500
Estomatina
31
32
Tropomiosina
27 + 29
28
PAS-1
Glucoforina A"
36
PAS-2
Glucoforina C"
32
PAS-3
14
Glucoforina B"
20
100-300
10
Glucoforina D'
23
20
Glucoforina E
l'I
>40
HE
128
14
HE
72
>30
II
2q14-q21
107
14
4q28-q31
59
>30
' Clculo basado en el estudio 0o los geles de SDS-PAGE de las membranas de hemates preparadas de donantes de sangre sanos. Para las glucoforinas, ios valores indican la parte de material
PAS-positivo.
Las bandas 2.1,2.2,2.3 y 2.6 son isotermas proteicas de la anquirina eritroidea. ai menos algunas de las cuales son producidas por proceso de corle alternativo del ARNm de la anquirina.
No est disponible ninguna denominacin numrica de banda desde las adyacentes que migran junto a la banda 3.
Se han descrito numerosas isorormas eritrocitarias o no de la proteina 4.1 producidas por proceso de corte alternativo. Los valores corresponden a la isolorma principal de la protena 4.1 eritrocitaria.
Tanto la desmatina como la p55 migran con la banda 4.9.
' Hay 40.000 formas de desmatina en un hemate.
Se detectan cantidades variables de banda 6 en las membranas de los hemates.
Slo deteclable con geles teidos con PAS.
ola: HS, eslerocitosis hereditaria: HE. eliptocitosis hereditaria: HPP piropoiquilocitosis hereditaria: SAO, ovalocitosis del sureste de Asia: HAc. acantocilosis hereditaria: HSt. estomatocitosis hereditaria: G-3-PD. gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenase: N, no alteraciones hematolgicas publicadas
a
La caracterizacin del ADNc y de los clones genmicos que codifican las glucoprotcnas ha mostrado que existen dos subgrupos distintos . Las glucoforinas A y B son homologas entre s y estn codificadas en dos genes muy cercanos. Las glucoforinas C y D se originan
de un locus nico y no muestran la homologa particular de los genes
de las glucoforinas A y B. Las glucoforinas D difieren de la glucoforina C porque inician la translacin creando una hlice alternativa. Se
ha clonado otro gen parejo a las glucoforinas A y B. glucoforina E.
pero no se ha ligado a ningn producto proteico .
Se estn empezando a conocer las funciones de las glucoforinas.
Como las glucoforinas constituyen ms del 60% de la carga neta negativa de la superficie de los hemates, pueden modular las interacciones
hemate-hemate y hemate-clula endotelial. Las GPC. que interaccionan de forma compleja con la protena 4.1 y p55. desempean un papel
critico en la regulacin de la estabilidad, deformabilidad, y forma de la
membrana. La carencia de GPC provoca eliptocitos que son menos estables y menos dcformablcs que los hemates normales. Las glucoforinas tienen un papel importante en la inmunohcmatologa clnica, aportando un nmero de antgenos de grupo sanguneo que incluyen M N .
Ss. Miltenberg V. En (a-). M M y Gerbich (vase Cap. 137).
21
22
24
25
26
27
26
29
CAPTULO 27
337
Figura 27-2. Espectrina, anquirina, y protena 4.1 (a) a y p espectrina. Ambas protenas estn compuestas de mltiples segmentos repetitivos triples homlogos helicoidales,
enumerados empezando por el NH terminal. La espectrina a y p parecen tener una orientacin antiparalela, configurados en el heterodmero de espectrina. Las regiones plegadas representan segmentos no homlogos. Se muestra el dominio al (trptico peptdico de la espectrina a implicado en la asociacin de la espectrina a y p), la zona de nucleacin de la espectrina. y la anquirina. actina y zonas de unin a protenas de la proteina 4.1. En la regin superior de la espectrina. la espectrina a y p interaccionan para
formar un heterodmero (SpD) o un tetrmero (SpT). La zona de contacto entre las cadenas a y p del heterodmero de espectrina o de las cadenas opuestas de espectrina a
y p del tetrmero se forma por un segmento helicoidal triple ap combinado (insertar) (b) Anquirina. Se exponen los tres principales dominios estructurales y funcionales, obtenidos por digestin proteoltica limitada. Se muestra la banda 3 y las regiones de unin a espectrina. El dominio regulador est su|eto a un empalme alterno amplio, incluyendo
un trozo de banda 2.2. que produce una forma de anquirina activada, (c) Proteina 4.1. Se exponen los cuatro principales dominios funcionales y estructurales, obtenidos por digestin proteoltica limitada. Se muestran las regiones donde la protena 4.1 se une a otras protenas de membrana. La protena 4.1 es una isoforma que deriva de la isoforma
4.1b por desanimacin del cido asprtico 5.8 (vase el texto para ms detalles).
?
3 3 8
SECCIN V
ERITROCITOS
4650
47
6:
50
57
54
55
Aducina. La aducina es una fosfoprotena unida a calcio/calmodulina localizada en el complejo de unin de espectrina-actina. y est
compuesta de heterodmeros de aducina a y (i ''. Las aducinas a y |5
son protenas cstructuralmente similares codificadas por genes separados''". La aducina contiene un dominio de fosforilizacin " M A R C K S "
5
E N S A M B L A J E Y O R G A N I Z A C I N DE LA M E M B R A N A
La organizacin de la membrana se consigue mediante las interacciones entre las protenas integradas en la membrana y otras molculas
que contactan los lados hidroflicos de la membrana y mediante las
interacciones entre protenas o entre las protenas y los lpidos de la
bicapa o del esqueleto de membrana subyacente. La avidez de estas
interacciones est regulada por modificaciones posteriores a la traduccin de las protenas participantes. Mediante la utilizacin de los
dominios citoplasmticos de las protenas integradas como puntos de
anclaje, el esqueleto de la membrana no slo se fija a la bicapa lipdica. tambin proporciona un medio para ordenar la organizacin topolgica de las protenas Iransmembrana'*. Este anclaje obliga a la movilidad a lo largo del plano transverso.
En la membrana sana del eritrocito, el esqueleto de membrana
aparece como una red con forma de celosa, con alrededor del 60% de
la bicapa lipdica laminada al esqueleto de membrana subyacente"".
Cuando se extienden las preparaciones de esqueleto, se pueden vase
las protenas individuales del esquelclo como una red de hexgonos
muy ordenados. Las esquinas de cada hexgono son estructuras globulares llamadas complejos de unin, compuestos por complejos de
actina-F. as como de dematina. aducina y protena 4 . 1 " Los tetrmeros de espectrina forman los brazos de los hexgonos, puenteando
los complejos de unin individuales. Los puentes de espectrina estn
formados en su mayor parte de tetrmeros de espectrina con tetrmeros o hexmeros dobles ocasionales. Cada letrmero de espectrina est compuesto por dos heterodmeros p ensamblados en sus regiones
de "cabecera" en tetrmeros. En sus extremos, los tetrmeros se unen
a los complejos de unin de la actina con ayuda de la protena 4.1 y
de la aducina. La prolena horizontal superior de coniacto es importante en el mantenimiento de la integridad estructural de la clula, soportando la alta fuerza de tensin del eritrocito.
El esqueleto est fijo a las protenas integradas de la membrana
mediante varias interacciones entre protenas (Fig. 27-1 ) - ' - . Los
tetrmeros de espectrina estn conectados a la anquirina. la principal
protena de unin del esqueleto a la membrana, mediante un lugar de
interaccin en la espectrina p. La anquirina se enlaza al esqueleto
de membrana subyacente de tetrmeros de banda 3. la principal protena de membrana del hemate. En los extremos distales de los tetrmeros de espectrina. la espectrina se une a la membrana por va de un
enlace con la protena 4.1. que se une con la GPC y la protena p55.
2
6SM
CAPTULO 27
339
A d e m s , t a n t o l a e s p e c t r i n a c o m o l a p r o t e n a 4.1 s e
u n e n f u e r t e m e n t e a la f o s f a t i d i l s e r i n a , q u e se l o c a l i z a
a.
Doblegamiento
de
la
membrana
b.
Deformacin
verticales
esqueltica
entre protenas
r e a d e superficie c o n s t a n t e
verticales,
la b i c a p a l i p d i e a d e l e s q u e l e t o y a u n a l i b e r a c i n de
c.
Transformacin
equinocito-estomatocito
discocito-
hori-
Expansin de la
cara externa
y=0,5
x=2
El estiramiento no es
e v i d e n t e m e n t e mayor. L a s
Expansin de la
cara interna
Por el c o n t r a r i o , la f o s f o r i l a c i n de las
Estomatocito
protenas del e s q u e l e t o
recolocadas producen una
deformidad p e r m a n e n t e (plstica).
las a s o c i a c i o n e s d e
las
protenas de
la
\9 /i d e e s t o s r e -
Figura 27-3. Propiedades materiales de la membrana del hemate, (a) Doblegamiento de la membrana. El
grado de encorvamiento de la membrana est limitado por la compresibilidad limitada de la bicapa lipdiea.
El traslado rpido del colesterol (diamantes sombreados) desde la cara interior a la exterior reduce la compresin de la cara interna de la bicapa. por tanto, facilita el doblegamiento. (b) Deformacin esqueltica.
Mientras que la hidrofobicidad de la bicapa lipdiea de la membrana del hemate predice el aumento de su
rea de superficie sin ruptura, la membrana puede sufrir una gran deformacin con un rea de superficie
constante debido a las propiedades viscoelsticas del esqueleto de la membrana. Durante la extensin en
un eje. el esqueleto sufre una tensin [rectngulo superior). Tras el cese de una fuerza externa, se recupera un rea de superficie cuadrada debido a las conexiones proteicas con la red elstica del esqueleto
que permanece intacta. La extensin en un eje importante o prolongada conlleva a una recolocacin de la
red del esqueleto debido a una ruptura de las conexiones existentes entre las protenas del esqueleto y a
la formacin de nuevos contactos entre las protenas. Esto conlleva a una deformacin plstica permanente
(rectngulo inferior), (c) Hiptesis de la bicapa emparejada y de la transformacin eslomatocilo-discocitoequinocito. La forma del hemate refleja la relacin de las reas superficiales de las dos caras de la bicapa
lipdiea. Los componentes (tringulos negros) que se intercalan preferentemente dentro de la cara externa
de la bicapa lipdiea producen su expansin seguida de la crenacin del hemate (equinocitosis o acantocilosis). Al contrario, la expansin de la cara interna de la bicapa lipdiea produce una forma de copa (estomatocitosis) e invaginaciones de la superficie.
l a l e s i n c e l u l a r d e los e s f e r o e i t o s h e r e d i t a r i o s . P o r o t r o l a d o , las p r o -
c a r g a d e s u p e r f i c i e p u e d e tener u n p a p e l e n l a a d h e s i n d e estas c l u -
p i e d a d e s v i s c o e l s t i c a s i n t r n s e c a s d e l h e m a t e s u e l e n tener u n e f e c t o
las a la s u p e r f i c i e de las c l u l a s e n d o t e l i a l e s .
cia n o r m a l in vivo.
La geometra celular, por e j e m p l o , la f o r m a de disco bicncavo
de los h e m a t e s , es c r t i c a para su s u p e r v i v e n c i a . E s t a f o r m a de la sup e r f i c i e c e l u l a r p r o p o r c i o n a u n a r e l a c i n alta d e rea s u p e r f i c i a l r e s -
p e r v i v e n c i a n o r m a l es l a d e f o r m a b i l i d a d ' . L a deformabilidad se r e -
fiere a la c a p a c i d a d d e l e r i t r o c i t o p a r a s u f r i r d i s t o r s i o n e s y d e f o r m i -
d a d e s y l u e g o v o l v e r a su f o r m a n o r m a l sin roturas o p r d i d a s de su
i n t e g r i d a d . E s t o s e e j e m p l i f i c a e n l a p a r e d d e los senos e s p l n i c o s .
c i e d e u n d i s c o b i c n c a v o q u e e n c i e r r a este v o l u m e n e s d e a l r e d e d o r
d o n d e los h e m a t e s s e c o m p r i m e n a t r a v s d e los e s t r e c h o s c a n a l e s
d e 140 u m \ A s . s l o l a f o r m a p r o p o r c i o n a a l h e m a t e u n a c o n s i d e r a -
p l n i c o s . L a d e f o r m a b i l i d a d c e l u l a r d e los e r i t r o c i t o s est d e t e r m i n a -
p o r c i o n a e l rea d e s u p e r f i c i e d e m e m b r a n a d e sobra n e c e s a r i a c u a n d o
d a por tres f a c t o r e s : 1 ) l a g e o m e t r a c e l u l a r ( f o r m a d e d i s c o b i c n c a -
los h e m a t e s s e h i n c h a n . D e f o r m a m s i m p o r t a n t e , esta d i s p o s i c i n
v o ) : 2 ) l a v i s c o s i d a d c i t o p l a s m t i c a . d e t e r m i n a d a p r i n c i p a l m e n t e por
g e o m t r i c a p e r m i t e a los h e m a t e s ser c o m p r i m i d o s c o n f o r m e s u f r e n
las p r o p i e d a d e s y la c o n c e n t r a c i n de la h e m o g l o b i n a en las c l u l a s :
la d e f o r m a c i n \ la d i s t o r s i n d e b i d a s a la s o b r e c a r g a m e c n i c a de la
y 3 ) las p r o p i e d a d e s v i s c o e l s t i c a s i n t r n s e c a s d e l a m e m b r a n a d e l
c i r c u l a c i n . L a p r d i d a d e m e m b r a n a por l a f a g o c i t o s i s p a r c i a l e n las
h e m a t e ( o d e f o r m a b i l i d a d d e l a m e m b r a n a ) " . E n t r e estos f a c t o r e s , l a
g e o m e t r a c e l u l a r d e t e r m i n a d a por l a c o n t r i b u c i n d e l a r e l a c i n s u -
p e r f i c i e - v o l u m e n e s e l m s i m p o r t a n t e , tal y c o m o s e e j e m p l i f i c a p o r
p r o d u c e f o r m a s e l i p t o c l i c a s o e s f e r o c t i c a s . t e n i e n d o u n r e a d e su-
3 4 0
SECCIN V
ERITROCITOS
C u a n d o l a f u e r z a e s e x c e s i v a , s e p r o d u c e l a r u p t u r a . U n e j e m p l o son
La r e d u c c i n c o n s i g u i e n t e en la t o l e r a n c i a de estas c l u l a s a la s o b r e -
c a r g a o s m t i c a e x p l i c a e l p o r q u las a n e m i a s d e b i d a s a los d e f e c t o s
A s . es o b v i o q u e la o r g a n i z a c i n d e l e s q u e l e t o de m e m b r a n a y su
a n c l a j e a la m e m b r a n a p l a s m t i c a i n f l u y e en la e s t a b i l i d a d y en la d e -
m e n t e durante la e r i l r o p o y c s i s . P r e c o z m e n t e en el d e s a r r o l l o e r i l r o i d e .
f o r m a b i l i d a d d e l h e m a t e . E n e l e s t a d i o d e r e p o s o , los s e g m e n t o s p l e -
g a d o s e n h l i c e d e l a e s p e c t r i n a estn m u y e n r r o l l a d o s . L a d e f o r m a -
c i n de la m e m b r a n a se a c o m p a a de un r e p o s i c i o n a m i e n t o de la red
r p i d a m e n t e y no se e n s a m b l a n en una r e d p e r m a n e n t e . En el estadio de
d o y e x t e n d i e n d o a l g u n a s m o l c u l a s d e e s p e c t r i n a . m i e n t r a s q u e otras
de p r o t e n a 4 . 1 . se i n c r e m e n t a hasta el estadio de e r i t r o b l a s t o t a r d o .
e n e l r e a d e s u p e r f i c i e . D e esta m a n e r a , c a m b i a l a f o r m a p e r o n o e l
e s p e c t r i n a y a n q u i r i n a d i s m i n u y e n . P o r el c o n t r a r i o , la parte de e s p e c -
rea d e s u p e r f i c i e . L a i n t e n s i d a d c o n l a q u e esta e x t e n s i n y c o m p r e -
t r i n a y a n q u i r i n a r e c i n e n s a m b l a d a s sobre l a m e m b r a n a a u m e n t a p r o -
g r e s i v a m e n t e , y el r e c a m b i o de estas protenas de m e m b r a n a d i s m i n u y e .
L a s m u t a c i o n e s o las a l t e r a c i o n e s a d q u i r i d a s en las p r o t e n a s de la
El r e c l u t a m i e n t o y la e s t a b i l i z a c i n a u m e n t a d o s de la espectrina y la
m e m b r a n a q u e i n f l u y e n e n l a r e d basada e n c s p c c t r i n a - a c t i n a d e p r o -
tenas p r o v o c a una p r d i d a d e m e m b r a n a c o n u n a d i s m i n u c i n c o n s i -
g u i e n t e d e l rea de s u p e r f i c i e y un c a m b i o en la g e o m e t r a c e l u l a r .
L a v i s c o s i d a d d e l h e m a t e est d e t e r m i n a d a sobre t o d o p o r e l c o n -
d e l h e m a t e estaban c o n t r o l a d o s p o r l a p r o d u c c i n d e l a b a n d a 3 . d o n d e .
l i d a d c e l u l a r . C u a n d o los e r i t r o c i t o s s e d e s h i d r a t a n , a u m e n t a l a c o n -
Iras la i n s e r c i n en la m e m b r a n a , se e n s a m b l a d i r e c t a m e n t e a los c o m -
m e n t a e x p o n e n c i a l m e n l c . L a s b o m b a s y los c a n a l e s d e l a m e m b r a n a
m a n t i e n e n n o r m a l m e n t e los v o l m e n e s i n t r a c c l u l a r e s q u e s o p o r t a n
las c o n c e n t r a c i o n e s d e h e m o g l o b i n a p o r d e b a j o d e l n i v e l c o n e l q u e
L a s a n o m a l a s h e r e d a d a s d e las b o m b a s y d e los c a n a l e s ( p . e j . . x e r o -
en c l u l a s no t r a n s f o r m a d a s : y 2) la b a n d a 3 i n t i l de los ratones m u e s -
c i t o s i s h e r e d i t a r i a ) o las p e r t u r b a c i o n e s p r o v o c a d a s p o r l a p o l i m e r i -
79
80
L a b i o s n t e s i s y e l e n s a m b l a j e d e las s u b u n i d a d e s d e e s p e c t r i n a
son c o m p l e j o s . La b i o s n t e s i s de e s p e c t r i n a P s o b r e p a s a a la de e s p e c t r i n a a en los e r i l r o b l a s t o s p r e c o c e s d e r i v a d o s t a n t o de un o r i g e n
e m b r i o n a r i o ( s a c o v i t e l i n o ) c o m o f e t a l / a d u l t o ( h g a d o / b a z o ) . Esta r e l a c i n s e m a n t i e n e d u r a n t e los e s t a d i o s t a r d o s d e l a c r i t r o p o y e s i s e n
L a s p r o p i e d a d e s m a t e r i a l e s d e l a m e m b r a n a r e f l e j a n las p r o p i e d a d e s
c u l o c i t o s d e r i v a d o s d e o r i g e n f e t a l / a d u l t o . E n estas l t i m a s c l u l a s , l a
c i n , l a m e m b r a n a sufre u n o s d o b l e c e s , q u e estn l i m i t a d o s p o r l a i n -
c o m p r e s i b i l i d a d d e l a b i c a p a l i p d i c a . S e h a p r o p u e s t o q u e los d o b l e -
ces s e f a c i l i t a n por e l t r a s l a d o r p i d o d e l c o l e s t e r o l d e s d e l a c a r a
i n t e r n a a l a e x t e r n a ( F i g . 2 7 - 3 ) . C u a n d o los h e m a t e s estn s u s p e n d i -
los e s t a d i o s t a r d o s , c u a n d o s e p r o d u c e e l e n s a m b l a j e a c t i v o d e l a
dos e n s o l u c i o n e s h i p o t n i c a s . c o m o d u r a n t e las p r u e b a s d e f r a g i l i d a d
c<P se i n c o r p o r a n a la m e m b r a n a en u n a r e l a c i n e s t o i q u i o m t r i c a
7 4 1
1:1. m a n t e n i e n d o sus n i v e l e s d e s n t e s i s
r e a de s u p e r f i c i e m s de un V7c a un 49c. L a s d i s m i n u c i o n e s a a d i -
das d e l a p r e s i n o s m t i c a p r o v o c a n u n a r u p t u r a d e l a m e m b r a n a , y l a
de la e s p e c t r i n a a h u m a n a s u p e r a a la de e s p e c t r i n a P en 2:1 d u r a n t e
los e s t a d i o s t a r d o s d e l a c r i t r o p o y e s i s . c u a n d o p r e s u m i b l e m e n t e s e
"
s :
. Este p u n t o es i m p o r -
c u e n t r a n e n u n a c o n f i g u r a c i n c o m p a c t a , n o e x t e n d i d a c o n los c o m -
p l e j o s de u n i n u n o al l a d o d e l o t r o y los b r a z o s de e n t r e c r u z a m i e n t o
d e los t e t r m e r o s d e e s p e c t r i n a p l e g a d o s e n t r e e l l o s , s e p e r m i t e n
g r a n d e s e x t e n s i o n e s u n i d i r e c c i o n a l e s sin r u p t u r a s d e l a r e d ( v a s e l a
H i g . 2 7 - 3 ) . E l e s q u e l e t o p e r m a n e c e i m p e r t u r b a b l e d u r a n t e esta d e f o r -
d e e s p e c t r i n a s e separa e n l a z o n a d e l r e t i c u l o c i t o i n c i p i e n t e , m i e n t r a s
q u e a l g u n o s r e c e p t o r e s d e s u p e r f i c i e s e a g r u p a n e n las r e g i o n e s d e l a
14
CAPTULO 27
341
Figura 27-4. Principales vias de transporte de iones de los eritrocitos humanos. AE-1 :
banda 3, el intercambiador de aniones; AQP1: es el canal de agua acuaporina 1;
KCC-1 : KCI sistema de cotransporte de la familia de los cotransportadores del catin
cloruro: NKCC2: forma molecular basolateral de cotransporte de Na-K-CI; SK: canal
conductor de potasio pequeo. Remodelada con el permiso de Brugnara".
Los efectos de la ruptura de la barrera de permeabilidad del hemate se ilustran por la hemolisis mediada por el complemento. La
activacin del complemento sobre la superficie del hemate lleva a
la formacin del complejo de ataque a lu membrana, compuesto de
componentes terminales del complemento incluidos en la bicapa lipdica. Este complejo multimolecular acta como un canal de cationes,
permitiendo los movimientos pasivos del sodio, del potasio y del calcio a travs de la membrana de acuerdo con sus gradientes de concentracin. Atrados por fijadores de aniones, como la hemoglobina,
el ATP y el 2.3-BPG. el sodio se acumula en lu clula excediendo la
prdida de potasio y sobrepasando los esfuerzos compensatorios de la
bomba de Na*/K*. El aumento resultante en los cationes monovalente! intracclulares y de agua se sigue por una hinchazn de la clula y.
por ltimo, de una hemolisis osmtica.
Bombas de membrana dependientes de energa
En el hemate, dos bombas de cationes dependientes de ATPasa movilizadoras de iones mantienen el sodio y el calcio intracelular bajos
y el potasio alto"". La ATPasa Na*-K' inhibida por ouabana (la bomba de sodio) extrae el sodio a cambio de potasio en una estoiquiomctra de 3:2. La ATPasa-Ca" es una bomba activada por calmodulina
que extrae calcio del hemate y mantiene una concentracin intracelular de calcio muy baja, protegiendo as a la clula de los mltiples
efectos dainos del calcio. Ejemplos de estos efectos dainos incluyen la cquinocitosis. la vesiculacin de la membrana, la activacin de
la calpana. la protelisis de la membrana y la deshidratacin celular.
El calcio intracelular elevado juega un papel importante en la fisiopatologa de la enfermedad de las clulas falciformes. ya que los niveles aumentados de calcio intracelular observados durante la falciformacin se deben a un aumento en el flujo de C a " y a una
actividad reducida de la ATPasa-Ca". La membrana tambin contiene un transportador de G S S G dependiente de ATP (Cap. 26) y sistemas de transporte de aminocidos.
Sistemas dependientes de gradiente
El gradiente Na~/K" establecido por la bomba de sodio es utilizado
por varios sistemas pasivos dependientes de gradiente para mover iones a travs de la membrana del hemate" . stos incluyen el cotransportador K'Cl*. la banda 3 (vase lo anterior), el cotransportador Na'K"-CI y el ntercambiador Na'-H*. El cotransportador N a ' - K ' - C I
juega tan slo un pequeo papel en el hemate. El intercambiador
Na'-H* parece jugar un papel primordial en la maduracin precoz del
eritrocito. El K*-C1* es un tpico cotransportador mediado por el
transporte que es particularmente activo en los reticulocitos"'''*'. Es
activado mediante la hinchazn celular, la acidificacin, la disminucin del magnesio intracelular y la tio-oxidacin.
7
342
SECCIN V
ERITROCITOS
Canales
15.
16.
dos por la A T P a s a N a * K * ) , c a n a l e s de a g u a (las a c u a p o r i n a s ) y el c a nal de K' activado por C a " . El canal de K' activado por C a " . t a m bin llamado
17.
tras s u d e s c u b r i m i e n t o p o r e l D r .
18.
19.
h i d r a t a c i n c e l u l a r y a la f o r m a c i n de e r i t r o c i t o s i n t e r m e d i o s e
9 3
20.
21.
23.
m u c h o s t e j i d o s , i n c l u y e n d o los e r i t r o c i t o s , c o n t r i b u y e a l a c a p a c i d a d
del h e m a t e p a r a ajustarse r p i d a m e n t e a los c a m b i o s de la o s m o l a l i -
24.
d a d . L a A Q P 1 c o n t i e n e e l e p t o p o del g r u p o s a n g u n e o d e C o l l n . L a
base g e n t i c a d e l raro f e n o t i p o d e C o l t o n h a s i d o i d e n t i f i c a d a c o m o
u n f e n o t i p o c l n i c o o b v i o , a u n q u e los r a t o n e s c o n i n a c t i v a c i n s e l e c -
26.
27.
t i v a d e l a A Q P l s e c o n v i e r t e n e n I t i p e r o s m o l a r e s tras l a r e s t r i c c i n d e
1
1 0 1
28.
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2 8
Como protena transportadora de un gas, la hemoglobina tiene propiedades extraordinarias, reflejando los cambios estructurales en la dcsoxihemoglobina tetramrica con sus grupos hemos unidos a cuatro molculas de oxgeno. Entre los
cambios estructurales se encuentran los cambios en la posicin del hierro del nenio y en la intersubunidad hidrfoba y la
sal unidas a la desoxihemoglobina que se rompen conforme
los ligandos se unen a la hemoglobina. Las hemoglobinas ligadas que no transportan oxgeno, presentes normalmente en
cantidades mnimas, incluyen la metahemoglobina, donde el
hierro del hemo est en forma frrica (oxidado), la carboxihemoglobina, donde se une el monxidn de carbono al hierro del
hemo y se disocia de forma mucho ms lenta que el oxgeno, y
la nitrosohemoglobina, donde el xido ntrico est unido al
hierro del hemo y se disocia incluso ms lentamente que el
monxido de carbono. Los aumentos en la metahemoglobina
o en la carboxihemoglohina pueden ser el resultado de exposiciones a txicos. Las mltiples funciones fisiolgicas del xido
ntrico (factor de relajacin endotelial) han centrado la atencin en la alta afinidad de los grupos hemo por el xido ntrico y el potencial de unin ligado a la oxigenacin del xido ntrico por los residuos de cistena P93.
La funcin de la hemoglobina es transportar oxgeno desde los pulmones a los tejidos y dixido de carbono desde los tejidos a los pulmones, y tambin sirve para destruir la molcula de xido ntrico fisiolgicamente importante. Se ha desarrollado para realizar sus
funciones de transporte de manera muy eficaz: I) la afinidad del oxgeno por la hemoglobina permite una saturacin casi completa con el
oxgeno en los pulmones, as como una descarga eficiente del oxgeno en los tejidos: 2) su afinidad crece con la oxigenacin, produciendo una forma sigmoide en la curva de disociacin del oxgeno: y 3) la
desoxihemoglobina se une a protones y la oxihemoglobina libera protones. La ltima propiedad, expresada como el electo alcalino de
Bohr. tambin facilita la carga de oxgeno en los pulmones y la descarga en los tejidos. Los modelos de Perutz de la hemoglobina oxigenada y desoxigenada proporcionan una proundizacin importante en
la base estructural de estos tres rasgos principales del equilibrio del
oxgeno con la hemoglobina, hl lector se referir a dos' de las muchas fuentes excelentes para un anlisis detallado de las relaciones
entre estructura y funcin.
ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA
Las hemoglobinas normales de los mamferos contienen dos pares de
cadenas polipeptdicas distintas: una cadena de cada par es a o similar
a la a y la otra no es a <p. yo 6). Las cadenas a de todas las hemoglobinas humanas encontradas despus de la embriognesis precoz son la
misma. Las cadenas no a incluyen la cadena P de la hemoglobina normal del adulto [hemoglobina A (ot,p,)|. la cadena y de la hemoglobina
fetal |hemoglobina P (cuy;)] y la cadena 5 de la hemoglobina A, [hemoglobina A ( a , 5 , ) ] . el componente ms raro que constituye un 2.5 /r
de la hemoglobina de los adultos normales.
c
Los papeles de las diferentes partes de la molcula de hemoglobina en equilibrio se han deducido a partir de su secuencia de aminocidos, de su conformacin helicoidal, de los modelos derivados
de cristalografa con rayos x , de los estudios de la cintica de las
reacciones de la hemoglobina con ligandos' y de las observaciones
utilizando la resonancia magntica nuclear.'' La concentracin de
hemoglobina en los hemates humanos es extraordinariamente alta
(34 g/dl). y su eficiencia como transportador de oxgeno se alcanza
mediante su empaquetamiento en clulas flexibles de forma ptima
para la difusin de los gases.
,J
(;
ESTRUCTURA SECUNDARIA
I-os annimos y las abreviaturas que aparecen en este capitulo son: BPG. bisfosfoglicerato; cGMI*. guanosin monofosfalo cclico; Hb. hemoglobina: H b l . . hemoglobina ligada.
346
SECCIN V
ERITROCITOS
Contacto
el),
Contacto
2.3 D P G
BETA,
a,p Contacto
Figura 2 8 - 1 . (a) Representacin de la estructura de las cadenas B. Las flechas indican los lugares de sustitucin en algunas de las hemoglobinas inestables, (>) La molcula de la hemoglobina, como se deduce de los estudios por difraccin de rayos x.
se muestra arriba. La molcula est compuesta de cuatro subunidades: dos cadenas
a idnticas (trozos claros) y dos cadenas (5 idnticas [trozos oscuros). El 2,3 BPG se
une a las dos cadenas p en la molcula de la desoxihemoglobina. (c) diagrama esquemtico de la rotacin del dimero a p relativo al tx,B. en el cambio de la estructura cuaternaria de la desoxihemoglobina (lineas slidas) a la carboxihemoglobina (lneas punteadas). Ligeramente modificada de J Mol Bio 129. J. Baldwin y C. Chothia.
;
Haemoglobm: the structural changes related to ligand binding and its allostenc mechanism. Pg. 196.1979. con el permiso de los autores y del editor. Academic Press
Ltd.. Londres
un contenido helicoidal similar (Fig. 28-1). Ocho zonas helicoidales, enumeradas de la A a la H. se producen en las cadenas p. La nomenclatura de la hemoglobina especifica que los aminocidos en las
hlices se designan por el nmero del aminocido y la letra de la hlice, mientras que los aminocidos entre las hlices toman el nombre
del aminocido y las letras de las dos hlices. As. el residuo EF3 es
el tercer residuo del segmento que conecta las hlices E y F. mientras
que el residuo F8 es el octavo residuo de la hlice F. El alineamiento
de acuerdo con la designacin helicoidal hace evidente la homologa:
el residuo F8 es la histidina proximal ligada al hemo. y la histidina en
el lugar distal del hemo es la E7.
2 3
La estructura terciaria de las cadenas a y p se muestra en la Eig. 281/. El grupo prosttico de la hemoglobina es la ferroprotoporfirina IX.
Su estructura se muestra en la Figura 28-2n. El grupo hemo se localiza en una hendidura entre las hlices F. y F de cada cadena (Fig. 282/). Las cadenas laterales de propionato altamente polares del hemo
estn sobre la superficie de la molcula y estn ionizadas a un pH fisiolgico. El resto del hemo est dentro de la molcula, rodeado de residuos no polares, excepto dos histidinas. El tomo de hierro est enlazado mediante una unin coordinada del nitrgeno imidazlico (N)
de la histidina F8: la histidina E7 distal. sobre el otro lado del plano
del hemo. no est unida al tomo de hierro, pero est muy cerca del lugar de unin del ligando.
En ambos tipos de cadenas hay una preponderancia de residuos
no polares en la inmediata vecindad del hemo. Sobre el lado proximal. los residuos importantes en contacto con el hemo son Val FG5.
Leu FG3. His F8. Leu F7. Leu H19 y Leu F4: sobre el lado distal. los
contactos importantes del hemo son Phe CD4. His E7. Leu G8. Val
El 1 y Lys EN). La V producida por las hlices E y F proporciona las
CAPTULO 28
347
H,C
CH-CH,
CH COOH
2
Figura 28-2. (a) Estructura del hemo (ferroprotoportirina IX). (6) Grupo hemo y su medio ambiente en la cadena a libre.
Slo se muestran lados seleccionados de las cadenas: el hemo 4-propionato se ha omitido (Gelin y cois. ).
8
principales paredes del bolsillo del hemo. Las hlices B. (i y H forman el suelo, y los segmentos C y CD guardan la apertura de este bolsillo. Los rasgos ms importantes del bolsillo del hemo son los siguientes:
1. La "jaula" hidrofbiea alrededor del hemo proporciona la principal fuer/a de estabilizacin para la unin del hemo a la protena.
El lado de las cadenas fuertemente empaquetado que constituye la
jaula DO permite movimientos importantes del hemo.
2. En un medio no polar es mucho ms difcil oxidar el F e * a F e ' ' .
Este rasgo facilita la unin del oxgeno sin oxidacin.
3. En las subunidades |) de la desoxihemoglobina el grupo metilo de la
Val El 1 est en contacto mediante fuerzas de van der Waal con
la porlirina. Este sobrecruza el radio de las fuerzas de van der Waal
del o de los ligandos hemo (O.. CO y NO). Este obstculo estrico
mediante la Val E11 es mucho menor en las cadenas a'.
4. Dos tomos de la histidina distal (E7) estn en contacto mediante
fuerzas de van der Waal con la porfirina tanto en la oxihemoglobina como en la desoxihemoglobina. y el imidazol N tambin cruza
por encima con el lugar de unin del ligando. La histidina lateral
de la cadena tambin acta como una puerta para el lugar de unin
del ligando, no permitiendo al ligando entrar o salir a menos que
rote hacia fuera del camino.
5. Los residuos hidrofbicos en los segmentos C y CD que guardan
la apertura del bolsillo hemo excluyen efectivamente los ligandos
polares de la entrada al bolsillo del hemo.
6. El imidazol N de la histidina proximal est unido mediante hidrgeno al carboxilo de la Leu F4 y al OH de la Ser F5. Esta unin de
hidrgeno y las cadenas laterales vecinas sustentan a la His F8
proximal en una posicin bstanle rgida.
7. Tanto los hemos a como P forman alrededor de 75 contactos con
30 tomos en 16 residuos de globina en cada bolsillo del hemo.
;
(1
ESTRUCTURA CUATERNARIA'
,COO\'
lys
\"COO
- A 4 a , Aip
cf-
Gu '
COO-
H9 a, Aip
C O O - - - N H , - C 5 a , Lyi
HC3!3,Hs
FGI 3,Aip
lm-
COO-
CD2,'>,Glu
COO
-Gu'
-FG4*, Arj
otH5
His"
Figura 28-3. Puentes de sal en la desoxihemoglobina ('= grupo ionizable menos protonado a pH 9,0 que a pH 7,0). Estos grupos constituyen un 60% del efecto alcalino
de Bohr. El resto se debe a la His aH5 (Perutz').
348
SECCIN V
Los cambios que se van produciendo desde la forma estructural desoxi a la forma oxigenada (Fig. 28- le) son de dos tipos: los cambios esiruclurales terciarios en las subunidades de dmeros a , P , (o P ) y el
cambio en la estructura cuaternaria, en la que la posicin de a , P :
cambia relativamente a ct.p.. Los dos cambios estructurales estn
combinados.
La formacin de las uniones del ligando al hierro necesitar del
desplazamiento del tomo de hierro a travs del plano del hemo. Esto
llevar al tomo C de la histidina demasiado cerca de los tomos de
porfirina N y C en el anillo pirrlico. provocando grandes tensiones
estericas. Los cambios en la estructura terciaria afectan al hemo. a la
histidina proximal. a la hlice F. al ngulo F G . y todos ellos disminuyen la tensin esterica que se produce como resultado de la formacin del enlace entre el ligando y el metal.
Los cambios ms importantes en la estructura terciaria parecen ser
el desplazamiento de la hlice F aproximadamente I A a travs del
plano del hemo. la inclinacin de la hlice F respecto al hemo y el movimiento del hemo y del ngulo FG a travs del centro de la molcula.
Este movimiento de la hlice F lleva a la histidina proximal desde su
posicin asimtrica en la desoxihemoglobina a una posicin ms simtrica en la hemoglobina ligada. El movimiento de los hemos P extrae el lugar de unin del ligando de la vecindad de la Val PE 11. que
puede entorpecer la unin del ligando en el estado reducido. Estos
cambios en la estructura terciaria estn ligados a los cambios cuaternarios mediante el movimiento de los ngulos FG. Las hlices C y los
ngulos FCi del dfmero a , P , estn en contacto con los ngulos FG y las
hlices C del a.p.en ambas estructuras cuaternarias. Los contactos entre el Ot|FG y el P C (y el a , F G y el P,C) actan como "uniones flexibles" y sufren slo movimientos relativamente pequeos. Los contactos entre el a,C y el p.FG (y el ct.C y el P,FG) actan como regiones
de cambio que tienen dos posiciones estables distintas. El cambio entre las dos posiciones estables implica un movimiento relativo de aproximadamente 6 A.
:
l h
ERITROCITOS
hemoglobina
Tabla 2 8 - 1
N o m e n c l a t u r a de las estructuras cuaternarias de la
Libres (reducidas)
Ligadas (unidas al oxgeno)
Oxi
Desoxi
Estado-T
Eslado-R
Tenso
Reaiado
Baja almidad
Alia afinidad
Los clculos*" sugieren que la geometra del hemo en la desoxihemoglobina puede ser muy similar a la del hemo aislado. Si esto es correcto, el tomo de hierro en la desoxihemoglobina est en su posicin
ptima para la coordinacin de los cinco iones de una rbita alta del Fe ".
y hay una pequea tensin en el hemo libre. Sin embargo, el hemo en la
subunidad ligada en el tetrmero cuaternario desoxi estar bajo tensin.
El cambio estructural descrito antes tambin provoca un medio
ambiente electrosttico alterado de ciertas cadenas laterales de aminocidos con protones (vase la Fig. 28-3). y su constante de disociacin de protones est aumentada:
:
Desoxi llb
* Oxi Hb + H-
LC
349
CAPTULO 28
CmK/K,
y K y K, son las constantes de disociacin del ligando en los estados R y T. respectivamente. Un cambio en el equilibrio entre los tipos T y R con una saturacin fraccionada podr explicar la unin
coordinada del ligando y otros hechos de la curva de disociacin del
oxgeno. El punto de transicin de la estructura T a la R adquiere un
significado estadstico y se obtiene por la ecuacin
R
n, = -log i/log C
donde / 1 , es el nmero de ligandos unidos en el cambio sobre el punto de T a R. Dependiendo de las condiciones experimentales, el valor
de , para la hemoglobina vara de 2.3 a 3.0.
VI
30
20
273
7.06
(B)0,OISUELTO
mi 0^100 mi de SANGRE
0.03
0.06
0.09
() 0. COMBINADO
CON LA hti IA-81
115
35
57
40
50
10
( A ) 0| total de la sangre
mi O100 mi de SANGRE
0.12
75
0.15
83.5
60
70
0.16 0.21
as
92.7
80
90
100
1 0.X
0.24
965
94.5
97.5
Los tres determinantes principales del valor de la P,son la temperatura, el pH y la concentracin de 2.3-BPG del hemate. El aumento en
la afinidad por el oxgeno con bajas temperaturas se observa en los
hemates o en las soluciones de hemoglobina.
El efecto Bohr se ve en los hemates y en las soluciones de hemoglobina (vase el cuadro insertado en la Fig. 28-4). Con el aumento de la concentracin de iones de hidrgeno (descenso del pH). la P*,,
aumenta: por ejemplo, la afinidad por el oxgeno disminuye. Los protones estabilizan el estado T mediante la estabilizacin de las uniones
de las intersubunidades y de las uniones entre las dos cadenas P y el
2.3-BPG: el 2.3-BPG y otros aniones estabilizan la forma T mediante la unin preferente con la hemoglobina en esta forma. Ambos factores desplazan el equilibrio T a R hacia la forma T (baja afinidad).
El desplazamiento de Bohr constituye un sistema lampn importante del cuerpo. Cuando la sangre alcanza los tejidos, donde la presin de oxgeno es menor y la concentracin de iones de hidrgeno est aumentada por el cido lctico o el dixido de carbono, el
desplazamiento de Bohr de la curva de disociacin hace que el oxgeno est ms disponible. Conforme la hemoglobina pierde su oxgeno y
la libre forma puentes de protones, se disminuyen los cambios en la
concentracin de hidrgeno. La unin del protn de la desoxihemo-
350
SECCIN V
ERITROCITOS
"meseta" de la curva de disociacin del oxgeno de una Po, de 70 torr
a 100 torr provoca una saturacin casi completa de la hemoglobina,
incluso con presiones parciales menores de oxgeno halladas a grandes altitudes. Las ventajas de la afinidad por el oxgeno disminuida
como un mecanismo compensador en la hipoxemia se obtienen tan
slo si la forma sigmoide de la curva de disociacin se conserva.
CURVA DE HILL
La curva del log [y/( I - y)] frente al log P , se conoce como la curva
de /7/7/. La ecuacin de Hill es:
log (y/( I >)| = log T + n log Po,
donde y= saturacin parcial con OK = una constante global emprica sin base fisicoqumica
El valor n (pendiente de la curva de Hill a una saturacin medial
se toma como una medida conveniente de la cooperalividad. Los valores de // en las hemoglobinas que no estn interaciuando que exhiben curvas de disociacin del oxgeno hiperblicas (por ejemplo,
mioglobina y hemoglobina H) es de alrededor de 1. En una hemoglobina tetramrica normal con cuatro sitios de unin para el oxgeno, el
valor mximo de n ser de 4.0: sin embargo, se hallan valores de n de
entre 2.7 a 3.0 en la hemoglobina normal con ms frecuencia que un
valor de 4.0.
c o ;
Los aumentos en la P , se pueden observar en la acidosis o en cualquier situacin (anemia, hipoxia. ascenso a grandes altitudes) en la
que el 2.3-BPG est aumentado. Se observa una mayor afinidad por el
oxgeno (menor P,) en las hemoglobinas modificadas mediante tratamiento con una serie de sustancias, incluyendo el cianato. El papel de
los fosfatos orgnicos en la regulacin del oxgeno liberado a los tejidos ha proporcionado una explicacin al hallazgo, que aunque la afinidad por el oxgeno de la sangre cordal supera a la de la sangre materna, la afinidad por el oxgeno de la hemoglobina E aislada no difiere
mucho de la de la hemoglobina A. La afinidad por el oxgeno de la hemoglobina F sin fosfato es menor que la de la hemoglobina A. pero el
efecto del 2.3-BPG en la afinidad por el oxgeno de la hemoglobina F
es mucho menor que en la hemoglobina del adulto . La afinidad por el
oxgeno de la sangre fetal es as mayor que la de la sangre del adulto,
permitiendo una extraccin placentaria ms completa del oxgeno de
la sangre materna.
M
INTERACCIONES COOPERATIVAS
Los avances fisiolgicos que se derivan de la forma sigmoide de la
curva de disociacin del oxgeno son obvias segn los dalos de la
Figura 28-4. Una cada en la Po, de 100 torr a 60 lorr produce una disminucin en la saturacin de oxgeno del 97,5% al 89'*. mientras que
una disminucin de 60 lorr a 20 torr se acompaar por un descenso
en la saturacin de oxgeno del 89% al 35% y liberar ms de 10 mi
de oxgeno por decilitro de sangre a los tejidos. La siguiente parte en
Las reacciones de la hemoglobina con los ligandos es mucho ms rpida que lo necesario para la reaccin durante el trnsito en la microvasculatura. La excepcin a esto es la lentitud de la disociacin del
monxido de carbono y del xido ntrico de la hemoglobina, que provoca una afinidad extremadamente alta para estos ligandos de la hemoglobina y evita el equilibrio del contenido de monxido de carbono 0 de xido ntrico de los eritrocitos con el oxgeno en los
pulmones. La curva de disociacin del oxgeno no revela detalles de
la reaccin total entre la hemoglobina y los ligandos (p. ej.. O,. CO o
NO), que se puede observar cuando uno considera la cantidad de ligando unido (las cantidades "entrantes") y los valores de la disociacin de ligando (los valores "salientes") por separado:
"entrame"
Hb
< HbL
"saliente"
La unin paso a paso de los ligandos al tetrmero de hemoglobina se
puede describir segn los trminos del modelo de Adair en cuatro pasos . Se han determinado ocho valores constantes de Adair para cuatro pasos "entrantes" y cuatro "salientes" para cada ligando (O.. CO
0 NO) y las constantes de equilibrio especficas del ligando ". Sin
embargo, debido a la naturaleza cooperante de las reacciones, la determinacin exacta del equilibrio intermedio y de los valores constantes (pasos 2 y 3) no es fcil, y las constantes para estos dos pasos
son menos exactas.
Las reacciones "entrantes" de oxgeno, de monxido de carbono
y de xido ntrico con la desoxihemoglobina son estrictamente de
primer lugar en las concentraciones del ligando y de la hemoglobina:
a partir de aqu, la reaccin global es de segundo orden. La velocidad
de la reaccin se acelera conforme se va produciendo. Los valores
iniciales se aproximan al valor de la constante, para la formacin de
las formas con un ligando. Hb l.\ La o.xihcmoglobina. y en particular
la carboxihemoglobina. es fotosensible, y puede perder su ligando
con la exposicin a la luz. Esta propiedad se puede usar para estudiar
los valores de las constantes de formacin de todos los tipos de ligandos. El 5% 0 menos de los ligandos se extraen de la carboxihemoglobina llena de ligandos utilizando un fugaz (p. cj.. 2 ps a 1,5 ms)
11
18:
CAPTULO 28
fogonazo de luz fuerte: se han observado los valores de la consiguiente recombinacin con las formas con tres ligandos . Esta reaccin es 40 veces ms rpida que la de la desoxihemoglobina normal.
La rpida reactividad de la hemoglobina libre (denominada Hb*) hace pensar que la hemoglobina libre est fija en una forma de alta afinidad. Se ha calculado que la Hb* desciende en la forma regular desoxi por un proceso de primer orden.
Los valores de disociacin de los ligandos de la oxihemoglobina.
H b , ( 0 ) . y la nitrosohcmoglobina. Hb.(NO) . tambin se aceleran
conforme se produce lu reaccin y estn muy influidos por los fosfatos. Para la carboxihcmoglobina. la velocidad de la reaccin de disociacin del ligando no est muy afectada por los fosfatos.
Los estudios cinticos extraen hechos interesantes de la unin de
ligandos a la hemoglobina que no son evidentes con la curva de disociacin de ligando aislada:
:i
351
1. La cooperatividad en las reacciones de la hemoglobina, si se considera en trminos de velocidad "saliente" y "entrante", es muy
dependiente de lu naturaleza del ligando. As. mientras que el monxido de carbono muestra una cooperatividad principalmente en
la velocidad de combinacin del ligando, el oxgeno y el xido
ntrico muestran una cooperatividad en la velocidad de disociacin del ligando. Estas diferencias surgen de las diferencias en la
estereoqumica de estos ligandos. El oxgeno prefiere una unin
inclinada (con respecto al eje perpendicular del plano del hemo)
con el tomo del hierro en el hemo y permite una interaccin esterica con los residuos del extremo distal del hemo. La variacin
en las constantes de velocidad "saliente", en este caso, refleja
principalmente la tensin de la unin Fe-O. debida a los factores
estericos y/o electrnicos que se originan en el extremo proximal del hemo. Esto tambin ocurre con el xido ntrico. El monxido de carbono, sin embargo, prefiere una unin lineal con el
tomo de hierro en el hemo. Los residuos en el extremo distal del
hemo en el bolsillo del hemo particularmente His E7 y Val El 1
en las cadenas p estn situados muy cerca del lugar de unin
del ligando y. por tanto, proporcionan un obstculo estrico en la
formacin de la unin del hierro al ligando. Las variaciones en
los pasos de las velocidades constantes de "entrada" pura el monxido de carbono sin embargo pueden reflejar las variaciones en
los obstculos esfricos de los residuos distales, adems de los
efectos en el extremo proximal tratados anteriormente. De los valores de las velocidades "salientes" del monxido de carbono
tambin es obvio que la unin Fe-CO es demasiado fuerte para
responder de la misma forma que la unin Fe-O. a la "tensin"
desde el extremo proximal. Se ha sugerido que el bolsillo hemo
discrimina entre estos tres ligandos mediante interacciones electrostticas con el ligando a unir. Las interacciones electrostticas
favorables estabilizan la unin del oxgeno por un factor de alre-
LIGANDOS DE LA HEMOGLOBINA
METAHEMOGLOBINA Y SULFHEMOGLOBINA
La meluhemoglobina es hemoglobina en la que el hierro ha sido oxidado (cx/'P. *). Esta hemoglobina oxidada no es muy capuz de unir reversiblemente el oxgeno. La metahemoglobina es de un rojizo oscuro, con un pico de absorcin de 630 nm a pH cido (Fig. 28-5). El
espectro de absorcin de la metahemoglobina es muy dependiente del
pH: a un pH bajo, una molcula de agua se une al hierro y ocupa el espacio entre el hierro frrico y la histidina distal. A un pH alcalino, un
ion hidroxilo se une al hierro frrico. A un pH cido, el tomo de hierro de acuometahemoglobina est en su estado de rbita mayor y desciende a una rbita ms baja conforme aumenta el pH. En una mezcla
de metahemoglobina y hemoglobina ferrosa normal se forman los intermediarios llamados hbridos de valencia. Hay tetrmeros en los que
1
Figura 28-5. Espectro de algunos derivados de la hemoglobina. Coeficientes de extincin comparados con la longitud de la
curva (pH 7,4).
SECCIN V
3 5 2
muchos de los hemos estn en forma ferrosa y el resto en forma frrica. Estos hbridos de valencia han sido modelos tiles para el estudio
de la cooperatividad de las subunidades. En una solucin de hemoglobina que contenga oxi. desoxi y melahemoglobina la afinidad por el
oxgeno es infrecuente: por ejemplo, la cursa de disociacin est desplazada a la izquierda y la P est disminuida. Este aumento en la afinidad por el oxgeno proporciona una explicacin de la toxicidad de la
metahemoglobinemia: adems de las subunidades frricas no funcionantes, la afinidad aumentada por el oxgeno de los hemos ferrosos
acompaando a los hemos frricos en los tetrmeros obstaculiza la liberacin del oxgeno. Se cree que las soluciones de melahemoglobina
son mezclas en equilibrio de las estructuras cuaternarias R+T. La ingesta de ciertas drogas o la ingesta accidental de agentes oxidantes
puede provocar metahemoglobinemia (vase el Cap. 49).
ERITROCITOS
Tabla 2 8 - 2
Ligando
KON" <S-')
CO
1,6 x 105
0 ( F
(S-')
5 0
Con la exposicin a algunos agentes txicos se forma la suljhcmoglobina. La sulhemoglobina es un compuesto curioso en el que el
hierro est en forma ferrosa, pero su afinidad por el oxgeno es de alrededor de 100 veces menor que la de la hemoglobina normal. El
azufre no est ligado al hierro, pero se halla en el anillo de porfirina
(vase el Cap. 49).
CARBOXIHEMOGLOBINA
La carboxihcmoglobina (carbonomonoxihemoglobina) se produce
por la unin del monxido de carbono al hierro del hemo. En la carboxihemoglobina. el monxido de carbono est unido en un ngulo
diferente al oxgeno con relacin al plano del hemo. La velocidad de
asociacin del monxido de carbono con la hemoglobina es ms lenta que la del oxgeno: sin embargo, el monxido de carbono se disocia mucho ms lentamente de lo que lo hace el oxgeno. La hemoglobina une monxido de carbono con una fuerza 200 veces mayor que
la unin del oxgeno. Si la presin parcial del monxido de carbono
es de 0.59i la de oxgeno, la concentracin de carboxihcmoglobina en
equilibrio ser aproximadamente la misma que la de oxihemoglobina. Los sntomas de envenenamiento con monxido de carbono se
producen por la falta de oxgeno en el tejido. Los tetrmeros de hemoglobina, en la que algunos hemos estn unidos al oxgeno y otros
al monxido de carbono, tienen ms afinidad por el oxgeno. El monxido de carbono, como el oxgeno, se une reversiblemente al hierro
del hemo de la hemoglobina. Sin embargo, debido a que su disociacin del hierro del hemo es lenta, la afinidad del monxido de carbono por la hemoglobina es de 210 veces mayor que la afinidad por el
oxgeno. As. la inhalacin de monxido de carbono, incluso a presiones parciales bajas, produce niveles significativos de carboxihemoglobina en la sangre. Por ejemplo, una concentracin del 0.1% de
monxido de carbono en el aire inspirado producir en equilibrio un
50% de carboxihcmoglobina. El transpone de oxgeno y su liberacin
estn disminuidos tanto por la incapacidad de la carboxihcmoglobina
para transportar oxgeno como por la mayor afinidad por el oxgeno
de la mezcla de tetrmeros de oxgeno/monxido de carbono.
Adems, el envenenamiento con monxido de carbono produce varias alteraciones neurolgicas. que a veces se producen das despus
de la exposicin. Los mecanismos que conducen a los dficit neurolgicos no se comprenden, pero se ha sugerido como causa los niveles aumentados de reactivos oxigenados, incluyendo el perxido de
nitrgeno y/o el aumento de la transferencia de electrones. Con niveles de carboxihcmoglobina en sangre mayores del 30%-40%, se producen marcos, cefaleas y prdida de conciencia: concentraciones mayores de un 50%-60% son normalmente letales. No hay una
correlacin directa entre los niveles de carboxihemoglobina y el desarrollo de disfuncin neurolgica: la duracin de la inconsciencia
tiene una mejor correlacin con el pronstico. La vida media de la
carboxihemoglobina in vivo se puede reducir en un 50% mediante la
administracin de oxgeno. En el envenenamiento grave, la utilizacin de oxgeno hiperbrico. si est disponible, reducir los niveles
de carboxihemoglobina incluso con mayor rapidez.
NO
0.009
1,8 x 107
50.0
2,5 x 107
1.8 x 10-5
' Las constantes son para la asociacin y la disoctacion dei prime* ligando a la Hb4 y para a
Hb4L4. respectrvamenle
i
'
24
Se ha visto que in viiro el monxido de carbono activa la guanilato ciclasa diluida mediante un factor de cuatro, que es mucho menor
que el efecto del xido ntrico. Sin embargo, en presencia de algunas
molculas de monxido de carbono puede ser un potente activador
tanto de la guanilato ciclasa como del xido ntrico . Tanto el monxido de carbono como el xido ntrico tambin han demostrado inhibir la sintetasa endotelial del xido ntrico. Actualmente, el significado fisiolgico de estas observaciones in vitro no est clara.
14
CAPTULO 2 8
353
lc
BIBLIOGRAFIA
Bunn HF. Forget B G : Hemoglobin: Molecular. Genetic anil Clinical
0
SEMANAS
RECIN NACIDO
3.
Figura 28-6. Cambios en tos tetrmeros de la hemoglobina (panel superior) y en las subunidades de globina (panel inferior) durante el desarrollo humano desde el embrin al ini-
6.
7.
MODIFICACIONES POSTRASLACIONALES
DE LA HEMOGLOBINA
La modificacin postraslacional ms conocida de la hemoglobina se
produce por una glueaein no enzimlica: una separacin por cromatografa de los componentes de lu hemoglobina humana, la hemoglo-
10.
I I.
12.
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SECCIN V
ERITROCITOS
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Acta
32.
36.
f,
MASA DE HEMATES
NIVELES DE HEMATES
Un clculo ms directo y exacto del tamao de la masa de hemates se
obtiene por el marcado volumen conocido de hemates y determinando la dilucin de este marcador en la sangre. El hierro radiactivo es
un marcador excelente en los hemates debido a su incorporacin biosinttica en la hemoglobina in vivo. En animales de experimentacin
pueden ser dados por un animal donante y las clulas donadas pueden
transfundirse en el animal en el que va a calcularse la musa de hemates. Sin embargo, la exposicin a la radiacin del donante y los riesgos de la transfusin de clulas alognicas impide su uso en humanos. As. actualmente casi todos los mtodos utilizados clnicamente
utilizan mareajes con hemates autlogos in vino mediante un istopo de entre varios. Si los estudios necesitan ser llevados a cabo en sujetos radiosensibles. como mujeres embarazadas, el marcado de hemates se debe realizar con cromo no radiactivo-' o mediante biotina.
que es detectada entonces con estreptavidina acoplada a un fluorocromo . Entre los istopos disponibles, el 'Cr es el utilizado ms ampliamente como marcador, aunque el T c tambin es til y exacto."
El cromo en forma de ion cromato (CrO. ) entra rpidamente en el
hemate y se une a las cadenas de globina. El exceso de istopo en la
mezcla incubada puede ser extrado mediante lavado o utilizando cido ascrbico para reducir el ion cromato a ion crmico no permeable.
Alrededor de 15 minutos tras la inyeccin de una cantidad conocida
de clulas marcadas se obtiene una muestra de sangre; se determina
5
UVm
Los aernimos y las abreviaturas que aparecen en este capitulo son: ADP. difosfato de
adenosina: AMP-desaminasa. adenosina nionooslalo desaminasa: B P ' l ' - E . unidad impulsora de la formacin de la serie eritroide; C F L ' - E . unidad formadora de colonias
eritroides: C P M . pulsos por minuto: Dl-P. di-isopropil-fluorofosfato: PXISA. prueba
de inmunoabsorcin con unin a en/imas: E P O . erilropoyelina; F.POR. receptor de la
E P O ; HIP'-l. factor I inducido por hiponia; I C S H . Comit Internacional de
Estandarizacin en Hematologa; R C M . masa de hemates.
355
356
SECCIN V
Volumen de hemates =
donde R C M es la masa de hemates. S es el rea de superficie corporal en metros cuadrados, y edad es la edad en aos.
Estos valores calculados 25% incluyen el 98% de los valores en
varones y el 99% de los valores estimados en mujeres .
Prescindiendo de la recomendacin del ICSH, el mtodo ms comn es expresar los valores de la masa de hemates en trminos de
milmetros por kilogramo. Este mtodo de expresin puede, sin embargo, dar valores errneamente bajos en personas obesas, ya que la
grasa es hipovascular. Un mtodo mejor puede ser expresar la masa
de hemates en trminos de peso magro. Por lo general, el peso magro
es un 20% menor que el peso en hombres normales y un 25% menor
en mujeres normales . Sin embargo, el clculo del peso magro en personas obesas es ms inexacto, y desde el punto de vista prctico es mejor,
probablemente, expresar la masa de hemates en trminos de peso y
hacer el ajuste mental basado en la configuracin corporal. En general,
la masa de hemates de las mujeres normales oscila entre 23 ml/kg y
29 ml/kg de peso corporal. En varones normales es de 26 ml/kg a
32 ml/kg'.
ERITROCITOS
El cambio continuo de la albmina entre los espacios intra y extravascular es el gran problema que se produce cuando se mide el volumen de plasma con albmina marcada. Incluso con la extrapolacin
al momento cero del volumen de plasma es algo mayor que el medido con una protena estrictamente intravascular como el fibringeno". Por consiguiente, si se utiliza la medicin del volumen de plasma
para calcular el tamao de la masa total de hemates, es una medicin
menos creble que la determinacin directa de la masa de hemates
con hemates marcados. Esta inexactitud est agravada adems por el
hecho de que el hematcrito venoso utilizado para calcular la masa de
hemates a partir del volumen de plasma medido no refleja exactamente la distribucin del plasma y de los hemates en el cuerpo (vase ms adelante). Sin embargo, desde un punto de vista prctico, los
resultados de la masa de hemates calculada a partir del volumen de
plasma son sorprendentemente exactos y han sido propuestos como
base para simplificar y disminuir los costes ''.
10
forStandardbation in Hemamlngy' .
PRODUCCIN DE HEMATES
En circunstancias normales, la mayora de los hemates humanos producidos en la mdula subsisten, o tienen el potencial para subsistir,
durante un tiempo de vida normal. En ciertas situaciones, sin embargo, una parte de la produccin de hemates es ineficaz, con la destruccin de los hemates no viables, ya sea en la mdula o muy poco
despus de liberarse en la sangre".
NIVELES PLASMTICOS
La masa de hemates tambin se puede calcular a partir del volumen de
plasma. Se utiliza un ion radiactivo ( I ) para marcar la albmina y calcular su distribucin en el volumen plasmtico. Se han usado otros
istopos radiactivos de distintos iones como el T e . pero el '-'I ha suplantado virtualmente al resto de los marcadores plasmticos. La albmina marcada con el ion radiactivo est disponible en el mercado, y se
inyecta una cantidad conocida intravenosamente. Se obtienen varias
muestras de sangre en los primeros 15 min. se centrifugan y se mide el
CPM por mi de plasma, representndolo en una escala semilogartmica, y extrapolando la curva al punto cero. Es necesario, ai contrario que
en el mtodo de hemates marcados, que la albmina marcada se extraiga gradualmente, comenzando inmediatamente tras su inyeccin. El
volumen de plasma se calcula segn la siguiente ecuacin:
12,
10
Volumen de plasma =
Hcto actual
Hcto normal
Ya que est disponible el recuento de hemates mediante cualquier contador sanguneo electrnico, parece ms lgico utilizar el re-
CAPTULO 29
357
cuento absoluto de reticulocitos como medida. La utilidad del recuento absoluto de reticulocitos puede aumentarse mediante la introduccin en el recuento de la vida media estimada para los reticulocitos.
La vida media de los reticulocitos en la sangre es de alrededor de un
da. pero cuando la produccin de hemates esta aumentada bajo ciertas condiciones de critropoyesis forzada, como por ejemplo con la
anemia, los reticulocitos se liberan prematuramente y circulan como
reticulocitos durante dos a cuatro das. De esta manera, un recuento
elevado de reticulocitos puede dar una impresin errnea del valor
actual de produccin de hemates. Para tener esto en cuenta cuando se
calcula el rango de produccin de hemates en pacientes anmicos
con un recuento alto de reticulocitos. se ha sugerido que se divida el
recuento absoluto de reticulocitos por dos. dando un clculo ms
exacto de la produccin de hemates .
16
TIEMPO
TIEMPO (das)
Figura 29-1. Modelo nico de reserva dinmica del metabolismo del hierro. El hierro
radiactivo inyectado en la reserva plasmtica del hierro es aclarado del plasma con
una curva exponencial y aproximadamente el 80% es incorporado a los hemates circulantes.
FERROCINTICA
15
?9
u:
ERITROPOYESIS TOTAL
La eritropoyesis total, la suma de la produccin de hemates eficaz c
ineficaz, se puede calcular mediante el examen de la mdula sea.
Las muestras o los cortes de aspirados medulares se examinan primero midiendo el contenido relativo de grasa y de tejido hematopoytico. Esto da un clculo de la actividad hematopoytica global en el espacio medular. Entonces se realiza un recuento diferencial con la
determinacin de la relacin entre los precursores granulocticos y
eritroides (la relacin M/E). En un adulto normal, la relacin es de
entre 3:1 a 5:1. y se puede utilizar para valorar si la eritropoyesis es
normal, estaumentadu o disminuida (vase el Cap. 3). Esto es tan
slo una aproximacin a la actividad eritroide total, dado que la relacin se puede alterar mediante el cambio de mieloide. as como los
componente eritroides y un aspirado o biopsia de un pequeo segmento de mdula pueden no reflejar la actividad total de la mdula.
Sin embargo, cuando se usa junto con la determinacin del recuento
o ERITROIDES INEFICACES
100
Dias
Figura 29-2. Aclaramiento del hierro y utilizacin en sujetos normales, pacientes con
produccin con eficacia disminuida de hematies (hipoplasia eritroide) y pacientes con
produccin ineficaz de hematies.
358
Tabla 29-1
SECCIN V
ERITROCITOS
T,del "Fe
plasmtico
Condicin
Captacin
de hemates, %
e n seco c o n t e n g a a l r e d e d o r d e 1 m g d e h i e r r o , l a r e u t i l i z a c i n d i a r i a
d e h i e r r o p l a s m t i c o d e 0 . 3 8 m g e s l a n e c e s a r i a por I d i d e sangre p a ra mantener la homeostasis.
Normal
9 0 min
80-90
Eritropoyesis aumentada
80-90
E l c l c u l o d e l a r e u t i l i z a c i n d e l h i e r r o d e los h e m a t e s h a p r o -
Anemia hemolltica
Rpida
20-90"
Eritropoyesis ineficaz
Normal a rpida
10-30
Normal a rpida
100
c i n d e l h i e r r o s r i c o est e l e v a d a , esto d a u n a i m p r e s i n e r r n e a d e
Eritropoyesis disminuida
0-20
c i n n o e s u n a c u r v a e x p o n e n c i a l s i m p l e , sino q u e d e b e r e p r e s e n t a r s e
mediante varios componentes e x p o n e n c i a l e s " . Esto ha llevado a la
sonas n o r m a l e s e s d e a l r e d e d o r d e 9 0 m i n : e s m e n o r e n p a c i e n t e s c o n
biperplasia del tejido eritropoytico, y m a y o r en pacientes con h i p o p l a s i a d e l a m d u l a ( F i g . 2 9 - 2 ) . L a v e l o c i d a d d e a c l a r a c i n , sin
embargo, no es un indicador directo de la actividad eritropoytica.
porque depende del t a m a o de la reserva de hierro circulante no marcada. Por tanto, el clculo de la velocidad de reutilizacin debe incluir
la concentracin plasmtica de hierro. La aclaracin se expresa en
m i l i g r a m o s d e h i e r r o y e l p u n t o d e r e f e r e n c i a p u e d e ser l a m a s a d e
h e m o g l o b i n a , el v o l u m e n sanguneo o el peso, pero una expresin
usada c o n f r e c u e n c i a e s p g d e h i e r r o p o r d e c i l i t r o d e sangre c o m p l e ta p o r d a .
g o , e l h i e r r o est p r s e n l e e n e l p l a s m a e n dos d e p s i t o s , u n d e p s i t o
de t r a n s f e r r i n a di f r r i c o y u n o m o n o f r r i c o . y los r e c e p t o r e s e r i t r o i d e s
y n o c r i t r o i d e s t i e n e n u n a a v i d e z c u a t r o veces m a y o r p o r l a t r a n s f e r r i -
100
p o y t i c a . P a r a m e d i r e l n m e r o d e estos r e c e p t o r e s , s e h a p r o p u e s t o
a j u s t a r las e c u a c i o n e s d e r e u t i l i z a c i n d e l h i e r r o p l a s m t i c o p a r a l a
c a p t a c i n no e r i t r o i d e y para el g r a d o de s a t u r a c i n de la t r a n s f e r r i n a
p o c a s i g n i f i c a c i n . U n a u t i l i z a c i n d i s m i n u i d a , sin e m b a r g o , e s u n h a -
q u e e n t r m i n o s d e h i e r r o - ' . L a c a p t a c i n e r i t r o i d e n o r m a l d e l a trans-
ferrina es de 60
2 4
1 2 m i c r o m o l e s p o r l i t r o d e sangre a l d a . u n v a l o r
poplasia m e d u l a r ) d e b i d o a la lenta c a p t a c i n de la m d u l a . La f o r m a de
RECEPTORES DE TRANSFERRINA
( E P O ) . F i n a l m e n t e , u n a u m e n t o p r e c o z e n l a u t i l i z a c i n c o n una c a d a
En condiciones normales la transferrina difrrica. y en menor m e d i d a
posterior sugiere h e m o l i s i s .
En el clculo de la utilizacin es necesario conocer el v o l u m e n
sanguneo:
u n i r la i r a n s f e r r i n a es l i b e r a d a a la c i r c u l a c i n s a n g u n e a , y su c o n c e n t r a c i n en el p l a s m a es a p r o x i m a d a m e n t e p r o p o r c i o n a l a los r e c e p t o r e s
c e l u l a r e s u n i d o s a la t r a n s f e r r i n a y a su v e z a la c a n t i d a d total de t e j i d o
2
e r i t r o p o y t i c o . " U t i l i z a n d o anticuerpos m o n o c l o n a l c s o p o l i c l o n a l e s al
U s a n d o el a c l a r a m i e n t o del hierro plasmtico y la utilizacin del
h i e r r o , e l r e c a m b i o d e los h e m a t e s e n m i l i g r a m o s p o r d e c i l i t r o d e
m a l de r e c e p t o r e s c i r c u l a n t e s es de a l r e d e d o r de 6 m g / l a 8 m g / 1 . Esta
sangre en 24 h se c a l c u l a c o m o s i g u e :
c a n t i d a d a u m e n t a a p r o p i a d a m e n t e e n los pacientes c o n a n e m i a h e m o 2
;7
e n l a u t i l i z a c i n d e m e d i c i o n e s d e los r e c e p t o r e s d e t r a n s f e r r i n a e n l a
reutili/acin del hierro plasmtico x utilizacin mxima del hierro por los hemates
E l v a l o r n o r m a l d e l a r e u t i l i z a c i n d e l h i e r r o por los h e m a t e s e s
de 0 . 3 0 m g / d l a 0 . 7 0 m g / d l de sangre en 24 h " . Este rango encaja
m u y bien con el clculo grosero del hierro u t i l i z a d o para el m a n t e n i m i e n t o d e l a m a s a d e h e m a t e s e n 1 d i d e sangre o e n 4 5 m i d e h e m a -
S e p u e d e n r e a l i z a r varias m e d i c i o n e s sin l a n e c e s i d a d d e c o n d i c i o n e s
estables y sin estudios c o m p l i c a d o s de la l'errocintica. L a s desventajas
son q u e slo m i d e o c a l c u l a i n d i r e c t a m e n t e el n m e r o toial de r e c e p t o res u n i d o s a las c l u l a s , q u e m u c h a s c l u l a s no e r i t r o i d e s c o n t r i b u y e n
CAPTULO 29
359
al nmero de receptores circulantes *, y que una reduccin en la concentracin intracclular de hierro regula aumentando la sntesis de los
receptores de transferrina-"". Este ltimo hecho es utilizado actualmente para distinguir la anemia por dficit de hierro con unas concentraciones altas de receptor de la anemia de trastornos crnicos con un aumento en el hierro tisular y unas concentraciones bajas de receptor"
(vanse los Cap. 38 y 41). Como en todos los estudios de eritrocinticu. la medicin de los receptores de transferrina es de gran valor en la
determinacin de la actividad eritroide de un aspirado o de una biopsia
de mdula sea reflejando la actividad total de la mdula sea o simplemente la actividad de un "trozo caliente"". Este hecho, sin embargo, puede tambin ser contestado con imgenes de resonancia magntica no invasiva de todo el esqueleto -.
3
mente ptimo pura la proliferacin y la maduracin celular. Sin embargo, las cavidades seas no se desarrollan hasta el quinto mes del
embarazo, y otros lugares presumiblemente menos ptimos, son los
responsables de la produccin de hemates durante la vida embrionaria precoz. En los humanos, los hemates se forman primero fuera del
embrin en numerosas islas sanguneas en el saco vitelino *. Las clulas formadas aqu son muy grandes y se mantienen nucleadas a travs
de su vida funcional. Durante el segundo mes de gestacin son reemplazadas lentamente por clulas anucleadas menores, pero an maerocticas. derivadas de la critropoyesis heptica ". La ontogenia de la
hemoglobina se trata en los Captulos 7. 28 y 46.
4
l.a hemoglobina se ha demostrado en las formas animales ms primitivas, como en los Paramecios y los Tetrahymena, pero el desarrollo
de una clula especialmente diseada para sintetizar, transportar \
proteger los pigmentos respiratorios tiene que esperar al desarrollo de
un sistema circulatorio". Hasta entonces, algunos crustceos, como
la Daphnia. fueron capaces de desarrollar un sistema de transporte de
oxgeno bastante sofisticado sin hemates circulantes' . La ventaja especfica derivada del empaquetamiento de la hemoglobina en los hemates no est relacionada con la viscosidad, ya que la viscosidad de
la sangre es la misma cuando las molculas de hemoglobina estn disueltas en el plasma o concentradas en los hemates' . Parece ms
probable que el que surjan los hemates est relacionado con el efecto protector y regulador de los componentes ntracelulares en la hemoglobina y en su afinidad por el oxgeno.
4
Los eritrocitos nucleudos circulantes aparecen primero en los gusanos del tipo Nemertina y las criaturas marinas ssiles del tipo
Phoronida. La critropoyesis en estos invertebrados primitivos tiene
lugar cerca de la superficie pcritoneal. con clulas cndoteliales actuando como clulas madre". En el tipo Annclidu. que es considerablemente posterior en la escala evolutiva, se ven los hemates no nucleados por primera ve/. Sin embargo, la ventaja evolutiva de la
desnueleacin parece ser escasa, y los hemates nucleados se ven en
animales mucho ms avanzados, como los reptiles y los pjaros' .
Todos los eritrocitos de los mamferos son anucleados. incluso en las
formas mas primitivas, como el ornitorrinco australiano' .
0
41
42
43
44
49
Durante la vida fetal tarda, el control fisiolgico de la produccin de hemates est probablemente ligado a la hipoxia tisular y a la
liberacin de E P O . El feto est bajo una estimulacin hipxica continua ("el Everest en el tero"), y la EPO se ha encontrado en el lquido amnitico de las madres con nios con eritroblastosis. La EPO
aparentemente no puede pasar la barrera placentaria en las ovejas y
en animales mayores, y los nios nacidos de madres con algunas alteraciones hematolgicas varan desde la anemia grave a la policitemia secundaria nacen normalmente con el mismo grado de eritrocitosis posparto normal. La nefrectoma bilateral del feto de oveja no
consigue modificar el ndice de produccin de EPO. mientras que la
hepatectoma s. por lo que parece que durante la vida fetal esta produccin es primariamente extrarrenal y extraheptica' . En el momento del nacimiento, hay una activacin gradual ', presumiblemente determinada intrnsecamente* de la produccin de E P O . y en el
adulto el rion es responsable del 90% al 95 /r de la produccin total.
51
SECCIN V
360
ERITROCITOS
la f o r m a de estas p i r m i d e s c r i t r o i d e s . p e r o la c u e s t i n es si d i c h a s v a N m e r o de clulas
Tipo de clula
Observado
Proeritroblastos
r i e d a d e s son a l e a t o r i a s o d e s e m p e a n u n p a p e l e n e l c o n t r o l f i s i o l g i -
Eritroblastos
c o m o e n l a a n e m i a d e l a i n s u f i c i e n c i a renal c r n i c a , l a d i s t r i b u c i n e r i -
t r o b l s t i c a parece n o r m a l , sin e v i d e n c i a s m o r f o l g i c a s o f e r r o c i n t i c a s
58
de la p r e s e n c i a de e r i t r o b l a s t o s i n e f i c a c e s o de d e s t r u c c i n p r e m a t u r a
15
d e e r i t r o b l a s t o s . C u a n d o l a p r o d u c c i n est a u m e n t a d a , c o m o e n las
Reticulocitos
medulares
B2
64
a n e m i a s g r a v e s , las p i r m i d e s d e e r i t r o b l a s t o s t a m b i n p a r e c e n n o r -
Reticulocitos
circulantes
31
32
m a l e s , sin e v i d e n c i a s d e d i v i s i o n e s m i t t i c a s a d i c i o n a l e s . E n c o n s e -
Hemates maduros
3.300
3.800
6 1
Conforme
madura el
eritroblaslo.
sus a c t i v i d a d e s d e
sntesis
a u m e n t a n r p i d a m e n t e y s e c e n t r a e n l a p r o d u c c i n d e t o d a s las p r o t e n a s c a r a c t e r s t i c a s d e los h e m a t e s m a d u r o s , p a r t i c u l a r m e n t e l a
D e b i d o a su capacidad para crecer m u c h s i m o en un c u l t i v o , prod u c i e n d o g r a n d e s e s t a l l i d o s d e e r i t r o b l a s t o s h e m o g l o b i n i / a d o s . los
precursores celulares precoces que se c o m p r o m e t e n c o n la lnea celular e r i t r o i d e son designados c o m o grupos f o r m a d o r e s d e unidadeseritroides ( B F U - E )
5 5
. Al
igual
que otros
precursores
precoces
los
serie de
5 6
factores de c r e c i m i e n t o y c i t o c i n a s .
T a m b i n e x p r e s a n u n o s pocos r e c e p t o r e s d e E P O . p e r o e l m e c a n i s m o
del gen de activacin del receptor de la E P O ( E P O R ) que determina
m o g l o b i n a , casi t o d a e s h e m o g l o b i n a A ( a , p \ ) , c o n s l o p e q u e a s
cantidades de hemoglobina F ( a , y .) y de hemoglobina A. ( a , S ) . La
:
g l o b i n a . C a s i e l 9 5 % d e t o d a s las p r o t e n a s e n los h e m a t e s e s l a h e -
5 7
16 a 64 eritroblastos h e m o g l o b i n i z a d o s .
c i a d e p e n d e d e l a a c t i v a c i n d e estos r e c e p t o r e s m e d i a n t e l a E P O " .
e s p e c i a l i m p o r t a n c i a p a r a los e r i t r o b l a s t o s . L a p r d i d a d e r e c e p t o r e s
L a c o m p o s i c i n in vivo d e l a reserva de clulas precursoras es a l g o
d i f e r e n t e d e la q u e se observa en u n c u l t i v o
in \iiro.
C u a n d o se c u l t i v a n
In vivo,
p o r otra par-
in vilro
c o n s i s t e n casi e n t e r a -
m e n t e d e h e m a t e s n u c l e a d o s : l a e n u c l e a c i n p u e d e ser i n d u c i d a p r i n c i p a l m e n t e p o r c l u l a s c s t r o m a l e s o cncloteliales.
Controles de retroalimentacin
En condiciones fisiolgicas, la masa de hemates circulantes se m a n t i e n e e n u n t a m a o p t i m o m e d i a n t e los ajustes a d e c u a d o s e n e l n d i c e
de produccin de hemates. La destruccin y la prdida de hemates
puede influir en el t a m a o de la masa de hemates, pero no son varia1
Clulas precursoras
c i n d e h e m a t e s a l a n e c e s i d a d d e h e m a t e s p u e d e n ser g e n e r a d a s p o r
0 p o r los p r o p i o s h e m a t e s ( a u t o r r c l r o a l i m e n t a c i n ) .
Retroalimentacin funcional-eritropoyetina
Historia.
L a m a s a d e h e m a t e s es u n g r a n r g a n o d i s e a d o f u n -
d a m e n t a l m e n t e c o n e l p r o p s i t o d e t r a n s p o r t a r o x g e n o a los t e j i d o s .
r e c o n o c e r m o r f o l g i c a m e n t e a los p r o e r i t r o b l a s t o s . los e r i t r o b l a s t o s
b a s f i l o s . los e r i t r o b l a s i o s p o l i c r o m a t f i l o s . los e r i t r o b l a s t o s o r t o c r o -
h e m a t e s h a d e estar e s t r e c h a m e n t e r e l a c i o n a d o c o n e l a p o r t e y l a d e -
m a t f i l o s y los r e t i c u l o c i t o s .
m a n d a d e o x g e n o e n los t e j i d o s . H a c i a e l f i n a l d e l s i g l o X I X los a l -
p i n i s t a s y los f i s i l o g o s e s t a b l e c i e r o n q u e u n a p r e s i n d e o x g e n o t i -
rededor de 50 eritroblastos y
6 1
1906.
d e t e r i c a ( T a b l a 2 9 - 2 . F i g . 2 9 - 3 ) e n l a q u e c a d a p r o e r i t r o b l a s i o sufre
p e r d e r s u n c l e o y e n t r a r e n u n p e r o d o d e tres das d e m a d u r a c i n r e -
6 6
CAPTULO 29
361
ERITROIDE
CLULAS
MADRE
RECEPTORES
EPO
GM-CSF;
IL-3
TRANSFERRINA
FIBRONECTINA
Figura 29-3. Modelo terico de la proliferacin de las clulas eritroides medulares comprometidas, incluidos sus receptores
ms importantes.
E l A D N c c o d i f i c a p a r a l a c a d e n a d e 193 a m i n o c i d o s , i n c l u y e n d o u n
m e n t a l e s m u y c u e s t i o n a b l e s , y p o r t a n t o , los i n t e n t o s p a r a a c l a r a r e l
Finalmente, en
1950.
Kurt
R e i s s m a n n . e n u n i n g e n i o s o e s t u d i o c o n ratas p a r a b i t i c a s . p r o p o r -
165 a m i n o c i d o s . L a E P O y s u f o r m a r e c o m b i n a n t c son a - g l o b u l i n a s
m u y g l u c o s i l a d a s con una m a s a m o l e c u l a r d e 3 4 . 0 0 0 d a l t o n s y u n a a c 7
ral i n d i r e c t o . P o c o s a o s d e s p u s E r s l e v d e m o s t r d e f o r m a c o n -
m o l e c u l a r c o r r e s p o n d e a los a m i n o c i d o s , m i e n t r a s q u e el 4 0 9 f se d e -
6 8
be a los c a r b o h i d r a t o s . A u n q u e la f o r m a r e c o m b i n a n t e se s i n t e t i z a en
c l u l a s d e h m s t e r , l a estructura d e los c a r b o h i d r a t o s e s p r o b a b l e m e n -
f a c t o r e s t i m u l a n t e d e los h e m a t e s '
1 7 f t
7 1
d e s c u b r i e r o n q u e e r a p r o d u c i d o por e l r i o n , u n h a l l a z g o q u e a u m e n -
d e p r o d u c c i n d e a n t i c u e r p o s o b s e r v a d a s e n pacientes q u e h a y a n r e c i -
t l a p o s i b i l i d a d d e q u e s i p u d i e r a ser a i s l a d o e n c a n t i d a d e s a d e c u a -
bido E P O recombinantc.
l a p r o d u c c i n d e h e m a t e s . E n 1 9 5 7 . J a c o b s o n y sus c o l a b o r a d o r e s
d a s p o d a ser d e u t i l i d a d t e r a p u t i c a para p a c i e n t e s c o n a n e m i a p o r
insuficiencia renal.
Estructura.
L a p u r i f i c a c i n de la E P O p r o p o r c i o n a l g u n a s se-
lgica. Se ha hallado un pptido de 20 aminocidos biolgicamente activo necesario para el enlace ( d i m e r i z a c i n l el E P O R . con lo que se
d u c c i n e n serie d e l a p r o t e n a r e c o m b i n a n t e . E l gen d e l a E P O c o n -
tiene c i n c o e x o n e s . c u a t r o i n t r o n e s y s e c u e n c i a s n o t r a d u c i d a s d e
sin r e l a c i n e n a b s o l u t o . A s . e l e f e c t o b i o l g i c o d e l a E P O p u e d e ser
7 :
362
SECCIN V
7 74
Regulacin. El estudio clsico de Jacobson y de sus colaboradores en 1957 sugera con fuerza que el rion era el rgano de produccin . Utilizando sondas de ARNm de la E P O es posible localizar la sntesis en las clulas intersticiales corticales"'"" de la lnea
endotelial o fibroblstica . Las clulas parecen funcionar en un modo de todo o nada, con la produccin global de ARNm dependiente
del nmero de clulas activadas'".
La hipoxia es el promotor obvio que provoca la activacin del gen
de la EPO en estas clulas y por tanto la activacin depende de la presencia de una secuencia creciente, "el elemento sensible a la hipoxia".
colocado en el extremo 3' del gen*', que responde al factor-1 inducido por la hipoxia (H1F-1). El H I E - I es un heterodmero compuesto
por subunidades a y |5. Su actividad est determinada principalmente por la estabilizacin inducida por la hipoxia del HIF-lfJt, que de lo
contrario es degradado rpidamente en las clulas oxigenadas* .
71
80
52
88
Metabolismo. La produccin de EPO est regulada casi exclusivamente a nivel de la transcripcin, y no se almacena, sino que se
secreta inmediatamente*". La E P O recombinante circulante y presumiblemente la EPO nativa tienen una /',,._, de 4 h a 12 h con un volumen
de distribucin ligeramente mayor que el volumen plasmtico"". La
unin de las molculas de E P O en dmeros y trmeros aumenta mucho su T . y su actividad biolgica aumenta ms de 26 veces'". Una
pequea cantidad de EPO se excreta en la orina, pero slo constituye
el 10% del total de la E P O corporal recireulante"'. La EPO puede
consumirse en los tejidos eritropoyciicos'-'. pero la vida media de la
E P O es aproximadamente la misma en los animales con hipoplasia
medular que en aqullos con hipcrplasia medular'''. Parece que la eliminacin del cido silico terminal expone residuos de galactosa,
provocando la degradacin de la molcula por la va de los receptores
hepticos de galactosa. Esto provoca un aclaracin rpida de la EPO
de la circulacin por la va de los receptores hepticos de galactosa.
Sin embargo, no hay pruebas definitivas sobre esta hiptesis.
lc
ERITROCITOS
de supervivencia que previene la apoptosis o la muerte celular prematura y permite a la clula realizar su proliferacin y maduracin
programadas"'"'. El hecho de que se produzcan algunas clulas critroides primitivas en el ratn sin EPOR"" sugiere que el papel de la
EPO reside en la expansin del factor de la lnea eritroide. no en un
factor que determine el compromiso de los precursores.
Los B F U - E contienen slo algunos EPOR y el nmero de B F U E no est influenciado materialmente por la presencia o la ausencia
de E P O . Sin embargo, la densidad del receptor y la dependencia de
la E P O aumentan gradualmente conforme el progenitor celular madura, culminando a nivel del C F U - E " . A este nivel la EPO es necesaria para la supervivencia del C F U - E y su transformacin a proeritroblasto. y el nmero de clulas transformadas determina en gran
medida el nmero de hemates producidos. Los proeritroblastos tambin contienen E P O R . que en presencia de altos niveles de EPOR
pueden acelerar su entrada en la primera divisin mittica. Esto puede llevar a un tiempo de trnsito medular acortado de los eritroblastos'- y producir una liberacin de reticulocitos inmaduros an. denominados reticulocitos de estrs"". Sin embargo, tras el alargamiento
del paso de la sntesis de hemoglobina no parece que la EPO cambie
la composicin global de cada pirmide eritroblstica. al menos, como se describi antes, el ndice entre los eritroblastos precoces y tardos es aproximadamente el mismo en pacientes con insuficiencia
renal (baja produccin de E P O l o anemia no renal (alta produccin
de EPO).
S
CAPTULO 29
363
realicen las correcciones para las prdidas sanguneas o las transfusiones concurrentes. Afortunadamente, es normalmente posible conseguir un clculo exacto de la vida media del hemate tomando muestras tres das a la semana durante dos semanas.
En el humano normal la vida del hemate se acaba aproximadamente a los 120 das, con muy poca destruccin aleatoria, por ejemplo, prdidas independientes de la edad (0,06% a 0.4% al da). En algunas especies de mamferos, la cantidad de destruccin aleatoria es
mucho mayor" . La curva de supervivencia de los hemates humanos
marcados aleatoriamente ser consecuentemente casi lineal desde el
da 0 al da 120 con una v ida media de 60 das. Cuando se utiliza el " C r
como marcador, se pierde alrededor del 1 % del marcador por da y la
curva de supervivencia se hace exponencial, con una vida media de
alrededor de 30 das (vase la Fig. 29-4). Para la utilizacin clnica, la
vida del hemate se expresa normalmente como T de cromo y se
compara con el normal de 30 das.
l O O r
l/:
120
Figura 29-4. Vida del hemate medida medanle mareaje de cohortes o mareaje
aleatorio. Cuando los hemates son marcados aleatoriamente con "Cr hay un 1%
diario de dilucin que necesita ser corregido para el clculo de la vida total del hemate.
extensamente, pero en los ltimos aos ha sido completamente reemplazado por tcnicas basadas en el marcado de sangre antologa.
En 1946. Shcmin y Rittenberg demostraron que la incorporacin de
la "N-glicinu marcada en el hemo puede utilizarse para calcular la vida media de los hemates " . Desde entonces se han desarrollado oros
mtodos isotpicos. Estos pueden dividirse en tres grupos: I) aquellos
que marcan cohortes de clulas. 21 aquellos que marcan clulas aleatoriamente y 3) aquellos que utilizan mediciones indirectas como el ndice de produccin de hemates o el ndice de cada del hemo. Los dos
primeros proporcionan informacin acerca de la naturaleza del acortamiento de la vida de los hemates, dependiente del envejecimiento o
aleatoria. El ltimo grupo da slo una media aritmtica de su duracin.
1 2
NORMAL
HIPERESPLENISMO
(ESFEROCITOSIS HEREDITARIA)
ERITROPOYESIS
INEFICAZ
(ANEMIA PERNICIOSA)
HIPOPLASIA
ERITROIDE
(ANEMIA APLSICA)
Mtodos de cohortes
Los mtodos de cohortes dependen de la incorporacin biosinttica del
marcador en el desarrollo de los hemates. En estos mtodos se marca
un grupo de clulas de aproximadamente la misma edad. Los marcadores usados son la glicina con nitrgeno marcado ( " N ) " . carbn radiactivo ( C ) " " . o hierro radiactivo, tanto " F e como ' F e
* . La principal desventaja del mareaje de cohortes es la necesidad de largos
perodos de muestreo. especialmente si la vida est slo levemente reducida (Fig. 29-4). Adems, los istopos de los hemates destruidos
pueden ser reutilizados. haciendo difcil la interpretacin de resultados.
i;
,J
I I H I (
, 1
M 4
, 4
NDICE
DE Fe
u l
1 0 9
l 4
Para el clculo exacto de la vida del hemate utilizando un mtodo de mareaje aleatorio se necesitan condiciones estables o que se
Figura 29-5. Distribucin tisular del "Fe en personas normales, pacientes con hiperesplenismo y pacientes con anemia con eritropoyesis eficaz e ineficaz. La radiactividad
se expresa en el eje de ordenadas como un ndice relativo a la radiactividad medida
en el mismo rgano 15 minutos despus de la administracin intravenosa del istopo.
(Modificada de Hulmn y Finch' .)
6
364
SECCIN V
ERITROCITOS
ESPLENOMEGALIA
NORMAL
(Enfermedad de Gaucher)
En una persona normal el "'Fe se inyecta de forma intravenosa y se aclara rpidamente en el plasma, y en 24 h alrededor del 85% de la radiactividad
puede ser detectada en la mdula. F.l hgado s el bazo se dividen el 15% restante. Durante los 10 das siguientes la radiactividad medular disminuye gradualmente debido a la liberacin en la circulacin de
los hemates marcados con hemoglobina radiactiva.
Se han hallado patrones diferentes de captaciones y
distribuciones del hierro radiactivo en distintas enfermedades hematolgieas'". En el hiperesplenismo.
el atrapamiento y la destruccin de las clulas con
hierro marcado en el bazo aumentar rpidamente la
radiactividad esplnica. y en los pacientes con hipnplasia eritroide la distribucin del hierro radiactivo
heptico y medular est invertida l Fig. 29-51.
Los mtodos ms eficaces para demostrar in sito la eritropoyesis implican imgenes de la mdula, del hgado y del bazo con sulfuro " T e coloide
o con indio-111 . Aunque estos istopos marcan
principalmente el sistema monoeito-macrfago. su
captacin es similar al del "'Fe y pueden utilizarse
como marcadores sustantivos para calcular la distribucin del tejido eritroide.
Explorando los hemates marcados con " C r se
obtendrn muchas caractersticas de la distribucin
tisular de la radiactividad, y se utiliza especialmente pura demostrar el grado de secuestro y de destruccin de los hemates en un bazo agrandado'"
(Fig. 29-6). Este mtodo ha sido utilizado para predecir los resultados de la esplenectoma electiva,
pero la utilidad de esta aproximacin ha sido cuestionada' '. La localizacin in siiu del secuestro de
hemates o de destruccin tambin puede determinarse mediante el seguimiento de la distribucin tisular de hemates marcados con F e . especialmente si la vida de los hemates es muy corta.
111
,g
TIEMPO (DlAS)
5,
Figura 29-6. Distribucin tisular de los hemates marcados con Cr en personas normales y en pacientes con
hiperesplenismo. La radiactividad de la sangre se da en el eje de ordenadas en porcentaje de radiactividad
hallada 15 minutos tras la inyeccin. La radiactividad del bazo y del hgado se expresa como un ndice relati- MECANISMOS DE DESTRUCCIN
vo a la radiactividad determinada simultneamente sobre el precordio. (Modificada de Jandl y cois.' .)
Destruccin intravascular
22
Mtodos indirectos
Hay dos aproximaciones al clculo de la vida del hemate mediante mtodos indirectos: una medicin del ndice de produccin de hemates
utilizando hierro radiact o, o la medicin del ndice de degradacin del
hemo a bilirrubina " y del monxido de carbono"". Ambos componentes derivan casi exclusivamente del catabolismo de la hemoglobina, y
las medidas de sus ndices de produccin han proporcionado informacin til acerca de la vida del hemate. Hay probablemente demasiadas
variables que afectan al nivel de bilirrubina para hacer una medida cuantitativa real de la destruccin de hemates. La medida de produccin de
CO era muy pesada de realizar, pero con el desarrollo de nuevas tecnologas se ha hecho ms prctica. Una ventaja de la medicin del CO sanguneo como un indicador del ndice de destruccin de hemates es que
da un dato sobre la destruccin en un punto temporal nico.
1
CAPTULO 29
3 6 5
manteniendo la policitemia para suprimir virtualmente toda eritropoyesis ". En otras especies, particularmente en el conejo, los hemates
se han marcado con trazas de biotina. que permiten que sean extrados de la circulacin . El modelo humano es la eritroblastopcnia
transitoria del nio (Cap. 32). una enfermedad en la que cesa toda eritropoyesis durante meses. La utilizacin del ltimo modelo ha sido
criticada debido al hecho de que esta enfermedad todava no se comprende por completo y los hemates circuanles puede que no sean del
todo normales . Sin embargo, los resultados que se han obtenido
coinciden con los obtenidos en modelos animales, y probablemente
son verdaderos.
14
141
142
144 45
146
48
131
14
12
127
8 5
Se ha publicado que la cantidad de inmunoglobulina de las membranas de los hemates aumenta con el envejecimiento de las clulas" ' , y se ha propuesto que dicha acumulacin de inmunoglobulinas
media en la extraccin de los eritrocitos envejecidos. Sin embargo, los
niveles de inmunoglobulina en las clulas viejas biotiniladas del conejo
no estn aumentados" , y el hecho de que nunca se haya demostrado
que la vida del hemate est aumentada en la cx-gamma-globulinemia
provoca serias dudas sobre el concepto de que las inmunoglobulinas
medien la extraccin de los hemates envejecidos.
1
312
La exposicin de fosfatidilserina es una de las seales que permiten a los macrfagos reconocer las clulas apoptticas. Parece que esta es. de hecho, la seal mediante la cual los macrfagos reconocen a
los eritrocitos envejecidos" ' . Un modelo que se ha desarrollado sugiere que el tiempo medio durante el cual se expone la fosfatidilserina es slo de 0.3 das a 0.5 das, de modo que hay muy pocas clulas
con una exposicin aumentada de fosfolpidos en la circulacin al
mismo tiempo. No est an claro si es la nica o la principal seal
que indica que una clula ha llegado al final de su vida, pero es la nica gran diferencia entre los eritrocitos viejos y jvenes que se ha documentado claramente.
2 54
Consideraciones metodolgicas
y
134 1 3 6
157
137 1 3 5
La haptoglobina libre, al contrario que los complejos hemoglobina-haptoglobina. tiene una T de 5 das, y cuando se forma una gran
cantidad de complejo haptoglobina-hcmoglobina el contenido de haptoglobina plasmtica disminuye. El contenido de haptoglobina del
m
SECCIN V
3 6 6
p l a s m a est d i s m i n u i d o n o s l o e n e l p l a s m a d e los p a c i e n t e s q u e s u -
ERITROCITOS
12.
f r e n u n a h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r f r a n c a , sino t a m b i n e n e l p l a s m a d e
los p a c i e n t e s q u e . c o m o los q u e t i e n e n l a e n f e r m e d a d d e las c l u l a s
13.
p r i n c i p a l m e n t e p o r los m a c r f a g o s . P r e s u m i b l e m e n t e , e s s u f i c i e n t e
tanto l a h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r d e d i c h a s e n f e r m e d a d e s h e m o l t i c a s .
14.
para d i s m i n u i r e l n i v e l d e h a p t o g l o b i n s del p l a s m a , c o m o l o q u e s e
escapa de las c l u l a s f a g o c l i c u s al p l a s m a p a r a u n i r s e u la h a p t o g l o b i n a . A s , las m e d i c i o n e s d e los n i v e l e s d e h a p t o g l o b i n a p l a s m t i c a
tienen alguna utilidad en el diagnstico de la hemolisis.
Ilemo.
15.
17.
18.
1 5 9
.
19.
Destruccin extravascular
L o s h e m a t e s q u e son e n g u l l i d o s p o r las c l u l a s f a g o c t i c a s son d e -
20.
g r a d a d o s e n e l i n t e r i o r d e los l i s o s o m a s e n l p i d o s . p r o t e n a s y h e m o .
L a s p r o t e n a s y los l p i d o s son p r o c e s a d o s en sus respectivas v a s c a t u b l i c u s . y e l h e m o e s roto por l a h e m o o x i g e n a s a m i c r o s o m a l " * e n
22.
Excrecin de bilirrubina
23.
I n d e p e n d i e n t e m e n t e del l u g a r d e d e s t r u c c i n d e l a h e m o g l o b i n a , u n o
24.
u r o b i l i n g e n o fecal y u r i n a r i o se ha u t i l i z a d o c o m o i n d i c a d o r d e l g r a do de h e m o l i s i s , p e r o r a r a m e n t e se u t i l i z a p a r a esto en la a c t u a l i d a d ,
ternutivas d e s v a n g r a v e m e n t e de lu e x a c t i t u d los c l c u l o s de n d i c e
27.
28.
BIBLIOGRAFA
29.
1.
2.
3.
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132.
159.
133.
160.
161.
Las anemias y las policitemias estn caracterizadas por una disminucin o un aumento de la masa de hemates respectivamente. Dado que las anemias estn asociadas con una disminucin en la capacidad de transporte de oxgeno de la sangre,
normalmente se expresan en trminos de concentracin de
hemoglobina y provocan sntomas debidos a la hipoxia tisular.
Las manifestaciones clnicas se deben principalmente a los cambios compensadores inducidos por la hipoxia diseados para
prevenir o minimizar las lesiones por anoxia. De todos ellos, el
ms importante es un aumento en el factor de crecimiento eritroide renal; sin embargo, casi todo parece iniciarse por un
nico factor de trascripcin inducido por la hipoxia, H I F . La
clasificacin de la anemia est evolucionando, ya que debe tener en cuenta los nuevos hallazgos cinticos y moleculares, y la
clasificacin ofrecida aqu es un modelo y no siempre se sigue
en este libro.
Las policitemias se expresan mejor en trminos de porcentaje
del hematcrito. ya que sus manifestaciones clnicas estn relacionadas principalmente con el tamao de la masa de hemates
y la viscosidad de la sangre. La clasificacin es menos compleja
que la de las anemias, y est basada en las saturaciones arteriales de oxgeno, en los cambios asociados a otros compuestos
de la sangre y en las concentraciones de eritropoyetina.
ANEMIA
FISIOPATOLOGA Y MANIFESTACIONES
369
370
SECCIN V
ERITROCITOS
12
capilar
trico e ilaco . Sin embargo, en la anemia crnica en humanos, las zonas donantes parecen ser el
tejido cutneo" y los rones . La vasoconstriccin y la deprivacin de oxgeno en el tejido drmico parecen tolerarse bien, pero son las responsables en parte de la palidez caracterstica de la
anemia. El hecho de si son tambin la causa
de las hemorragias retinianas observadas ocasionalmente en la anemia grave se desconoce, pero
no disponemos de una explicacin mejor .
Aunque el rion difcilmente puede considerarse
una zona no vital, el aporte de oxgeno en condiciones normales excede a sus demandas. La diferencia arteriovenosa de oxgeno en el rion es tan
baja como 1.4 ml/dl (comparado con el miocardio, donde puede ser tan alta como 20 ml/dl).
indicando que incluso una gran reduccin en la
perfusin del rion no limitar el metabolismo
oxidativo celular. No obstante, debe existir una
hipoxia renal suficiente para activar el H I F - i y
generar un aumento en la cantidad de eritropoyetinu y en la fabricacin de hemates (Cap. 331. El
efecto en los mecanismos de excrecin renal es
leve, ya que la reduccin en el flujo sanguneo renal se supera por el alto plasmcrito e incluso en
la anemia grave con un flujo renal reducido casi
al 50%. el flujo plasmtico renal est slo moderadamente disminuido.
14
Extraccin
parcial d e 0
arteria
2
15
capilar
Extraccin
completa d e 0
arteria
2
Figura 30-1. Segmento terico de tejido al que un capilar provee de oxigeno. Con una presin de difusin arterial de oxigeno de 100 mm Hg y una extraccin parcial de oxigeno que provoque una presin venosa de oxgeno de 40 mm Hg. un capilar puede llevar oxgeno a las clulas del interior de un segmento con forma de cono truncado. Con una extraccin completa del oxgeno, sin embargo, el oxgeno no puede dar soporte a las
clulas de un rea de tejido de alrededor del vrtice del cono.
Los beneficios derivados de una redistribucin de sangre son obvios, y los rganos con mayor necesidad de presin de oxgeno, como el miocardio, el cerebro y los msculos, tendrn en gran medida que desenvolverse con una reduccin moderada
en la capacidad de transporte de oxgeno.
Uno de los ajustes ms precoces y menos costoso pura el reparto de oxgeno es la disminucin de la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno.
Esto permite un aumento en la extraccin del oxgeno sin riesgo para la
presin de oxgeno*" (Cap. 28). Ya que no hay constancia de descenso
del pH de la sangre o evidencias de una disminucin del CO. extrado de
los tejidos, el cambio observado en la afinidad por el oxgeno no puede
ser explicado por el simple desplazamiento a la derecha de la curva de disociacin por el efecto Bohr. Sin embargo, los hemates de los pacientes
con anemia generan cantidades aumentadas de 2.3-bisfosfoglicerato' . y
este compuesto de fosfato tiene la capacidad de combinarse con la hemoglobina desoxigenada y disminuir su afinidad por el oxgeno (Cap. 28).
La razn para el aumento de la sntesis de 2.3-bisfoslglicerato en lu anemia no se comprende por completo, pero est relacionada, en pune, con
un aumento del pll intracelular de los hemates (Cap. 26). La acumulacin de 2.3-bisfosfoglicerato tambin se ha demostrado en los hemates
de las personas con hipoxia por grandes alturas ".
Un aumento en el gasto cardaco es un mecanismo compensador excelente, pero muy curo metablicamente"'". Disminuir la fraccin
de oxgeno que necesita ser extrada durante cada circulacin, y por
tanto mantendr la presin de oxgeno alta. Dado que la viscosidad cicla sangre en los pacientes anmicos es menor que la normal, y debido
a la dilatacin vascular selectiva que disminuir la resistencia perif-
Volumen sanguneo
total (ml/kg)
40
Hematcrito (%)
Figura 30-2. Relacin entre el hematcrito y el volumen sanguneo total en los sujetos normales y en los pacientes con anemia y policitemia (Huber. Lewis y Szur").
CAPTULO 30
371
EPO
La respuesta ms apropiada para la anemia es un aumento compensador del ndice de produccin de hemates. En la anemia este aumento
puede llegar a ser de a 10 veces el normal, y est potenciado por un
aumento en la sntesis de eritropoyetina renal (vase el Cap. 33). El ndice de sntesis de eritropoyetina es inversamente y logartmicamente
proporcional a la concentracin de hemoglobina, y produce una concentracin de eritropoyetina en plasma que oscila en alrededor de
10 mU/ml con concentraciones normales de hemoglobina a 10.000 mU
o ms por mililitro en la anemia grave (Fig. 30-3) . El cambio en los
niveles de eritropoyetina asegura que en la mayora de los casos la
produccin de hemates equilibrar la destruccin o la prdida de hemates con concentraciones de hemoglobina mucho mayores que la que
se podra hallar si el ndice de produccin de hemates siguiera siendo
el mismo. La administracin de eritropoyetina humana recombinante
exgena aumenta o reemplaza la sntesis endgena. Utilizando cantidades farmacolgicas, el efecto en la concentracin de hemoglobina
ser ms notable si la produccin endgena est por debajo de lo normal
debido a un fallo renal o a una enfermedad sistmica-"''. En las anemias
graves en las que la produccin de eritropoyetina ya ha aumentado la
produccin de hemates al mximo, ninguna cantidad de eritropoyetina recombinante ser til, y los pacientes dependern de transfusiones. La actividad eritroide aumentada clnicamente puede ser
reconocida ocasionalmente por debilidad esternal y por dolores o alteraciones seas difusas. Un aumento en el nmero de reticulocitos
circulantes es el dato de laboratorio ms significativo de la produccin de hemates acelerada. Dado que el tiempo de trnsito eritroide
a travs de la mdula est acortado, aparecern los "reticulocitos de
estrs" con un volumen aumentado y con retculo, y se podrn observar hemates nucleados ' .
2435
(mU/ml)
i o
0
'
1 2
'
1 5
1 8
Hgb(g/dl)
Figura 30-3. Niveles de eritropoyetina en el plasma de las personas normales y en
los pacientes con anemia no complicada por enfermedad renal o inflamatoria. El limite inferior de exactitud de eritropoyetina probada es de 3 mU/ml. y est indicado por
una linea intermitente. , anemias: A, normales.
27 29
CLASIFICACIN
En la base de la determinacin de la masa de hemates, tanto la anemia como la policitemia pueden ser clasificadas como relativas o absolutas. La anemia relativa y la policitemia relativa estn caracterizadas por una masa total de hemates normal. En estas condiciones es
normal no pensar en enfermedades hematolgicas. sino en alteraciones
en la regulacin del volumen plasmtico. Sin embargo, tamo la anemia dilucional como la policitemia por deshidratacin son de importancia clnica y de diagnstico diferencial para los hematlogos.
La clasificacin de las anemias absolutas con una masa de hemates disminuida es difcil, ya que se tiene que tener en cuenta la cintica, la morfologa y la fisiopatologa que interactan con los criterios.
Inicialmente. todas las anemias pueden ser divididas en anemias provocadas por una produccin disminuida y anemias provocadas por una
destruccin aumentada de hemates. Esta diferenciacin est basada en
gran parte en el recuento de reticulocitos. El diagnstico subsiguiente
puede basarse tanto en criterios morfolgicos como fisiopatolgicos.
La clasificacin morfolgica subdivide a la anemia en: 1) anemia
macroctica. 2) anemia normoctica y .3) anemia microctica hipocroma. Las principales ventajas de esta clasificacin son que es simple.
372
SECCIN V
Tabla 3 0 - 1
A.
ERITROCITOS
ERITROPOYESIS
Clasificacin de la a n e m i a
Relativa
OESTRUCCIN
PRODUCCIN
1.
Macroglobulinemia
Del embarazo
3.
De los atletas
DEPOSITO
DE CLULAS
MADRE
CLULAS
PROGENITURAS
B F U - E CFU-E
CLULAS
PRECURSORAS
ERITROBLASTOS
b.
c.
2.
CLULAS
MADURAS
.^---o-o
<so-<-o-o
(a^Q-ea-ee-o-o
-A9-O-0
,^9-o-<s-o-o
-9-9-e*o-o
Absoluta
1.
,,.XS--<9-0-0
(1)
Anemia apiasica
(2)
<----ea-o-o
^.^---o o
~-Q -e-o-o
is,^--*>-o-o
^--a-o-o
,---o-o
----s-o-o
^ . ^ - s m-o-o
TO
(2)
Insuficiencia renal
(3)
Enfermedades crnicas
(4)
Enfermedades endocrinas
Anemias megaloblsticas
(2)
(3)
Talasemia
(4)
Hemoglobinopatias
(5)
Figura 30-4. Una representacin del proceso de diferenciacin, proliferacin y maduracin subyacente en la produccin y destruccin de los hemates. Las clulas madre mutipotenciales responden a una serie de factores de crecimiento, factores estimulantes de
las colonias granulocito-monocito (GM-CSF). La interleucina-3 (IL-3), el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), y el factor de las clulas madre (SCF) entre otros, diferenciarn a las clulas progenitoras comprometidas con el desarrollo eritroide. Las clulas progenitoras. unidades formadoras de estallidos entroides (BFU-E) y las unidades
formadoras de colonias (CFU-E). proliferarn bajo el control de la eritropoyetina (EPO).
y finalmente se diferenciarn en clulas precursoras (eritroblastos). En presencia de
cantidades adecuadas de nutrientes, como la B, , el cido flico y el hierro, las clulas
precursoras proliferarn y madurarn en hemates nucleados, reticulocitos y hemates
maduros. Tras 120 das de vida, estas clulas envejecern y sern destruidas.
Hereditario
(11
Defectos de membrana
(2)
Defectos de la globina
(3)
Defectos enzimticos
Adquirido
(1)
Macroangiopatica (traumtica)
(2)
Microangiopatica
(3)
(4)
Hiperesplenismo
(5)
est b a s a d a e n n d i c e s d e los h e m a t e s d i s p o n i b l e s f c i l m e n t e ( V C M
y C H C M ) . y f u e r z a a los m d i c o s a c o n s i d e r a r s i e m p r e los tipos m s
i m p o r t a n t e s d e a n e m i a c u r a b l e : las a n e m i a s p o r d f i c i t d e v i t a m i n a
B
. c i d o f l i c o y h i e r r o . D i c h a s c o n s i d e r a c i o n e s p r c t i c a s han l l e v a -
fisiopatolgica
POLICITEMIA (ERITROCITO-SIS)
FISIOPATOLOGA Y MANIFESTACIONES
cla-
l.a p r o d u c c i n y l a p r e s e n c i a d e u n n m e r o a u m e n t a d o d e h e m a t e s
est a s o c i a d o c o n c i e r t o s e f e c t o s g e n e r a l e s y e s p e c f i c o s g e n e r a d o s
d o a u n a a m p l i a a c e p t a c i n d e esta c l a s i f i c a c i n . S i n e m b a r g o , la
sificacin
p o r los c a m b i o s e n l a v i s c o s i d a d y e n e l v o l u m e n s a n g u n e o s .
C o n u n h e m a t c r i t o m a y o r d e l 5 0 % . l a v i s c o s i d a d d e l a sangre
l i f e r a c i n , la d i f e r e n c i a c i n y la m a d u r a c i n , y s u b r a y a la t r a n s f o r m a -
consigue c o n u n h e m a t c r i t o d e entre e l 4 0 % y e l 4 5 % . E n u n e s t u d i o d e
c i n d e una c l u l a m a d r e m u l t i p o t e n c i a l . p r i m e r o e n c l u l a s e n t r o i d e s
m e d i d a d e l a i d e n t i f i c a c i n d e los pasos d e f e c t u o s o s . E l p r o b l e m a c o n
a v a r i o s pasos. P o r e j e m p l o , u n a d i s m i n u c i n e n l a p r o d u c c i n p u e d e
d e r i v a d o s d e l a sangre a n a l i z a d a c o n u n v i s c o s m e t r o r g i d o d e v i d r i o
in vivo' .
P r i m e r o , e l f l u j o a tra-
estas r a z o n e s , e l c a p t u l o p a r t i c u l a r d e a n e m i a e n este t e x t o n o s i e m p r e
presentativa y p r o p o r c i o n a p r i n c i p a l m e n t e u n a g u a c o n c e p t u a l para la
b a j a v i s c o s i d a d . F i n a l m e n t e , y ms i m p o r t a n t e , lu p o l i c i t e m i a absoluta
la d e s t r u c c i n de los h e m a t e s .
no es n o r m o v o l m i c a . sino que se a c o m p a a de un a u m e n t o en el v o l u -
CAPTULO 30
3 7 3
m e n sanguneo, lo que a u m e n t a el lecho vascular y d i s m i n u y e la resistencia perifrica. Ya que la presin sangunea p e r m a n e c e estable, el a u m e n t o
en el v o l u m e n sanguneo debe estar asociado c o n un a u m e n t o d e l gasto
cardaco y con un a u m e n t o del transporte de o x g e n o ( h e m a t c r i t o e x p u l sado d e l c o r a z n por t i e m p o ) . U t i l i z a n d o clculos d e l gasto cardaco e n
p e r r o s " y la t e n s i n tisular de o x g e n o en ratas y r a t o n e s " , es p o s i b l e
construir curvas ( F i g . 3 0 - 6 ) q u e relacionan e l transporte d e o x g e n o con
e l h e m a t c r i t o e n s i t u a c i o n e s d e n o r m o e h i p c r v o l e m i a . Estas c u r v a s
muestran que la h i p c r v o l e m i a por s m i s m a a u m e n t a el transporte de o x g e n o . \ q u e el transporte de o x g e n o p t i m o en estas condiciones se h a lla con valores de h e m a t c r i t o m a y o r e s q u e en situaciones de n o r m o v o l e m i a . C o n s e c u e n t e m e n t e , y de f o r m a i n d e p e n d i e n t e al a u m e n t o de la
viscosidad, u n a u m e n t o m o d e r a d o e n e l h e m a t c r i t o e s b e n e f i c i o s o . L o
m i s m o p u e d e no ser v e r d a d para un a u m e n t o ms p r o n u n c i a d o en el he5
1 6
17
20
40
60
80
100
Hemalocrrto (%)
Figura 30-6. Transporte de oxgeno a varios niveles de hematcrito en personas con
normovolemia, hipervolemia moderada e hipervolemia grave. El transporte de oxgeno se calcula mediante la multiplicacin del hemalcrilo por el gasto cardaco. Como
se puede ver en (1). el transporte de oxigeno ptimo para los sujetos normovolmicos
es de alrededor del 45% con un aumento progresivo en el hematcrito ptimo conforme aumenta el volumen sanguneo. Un hemalcrilo subptimo en una persona con hipervolemia (anemia del embarazo), como en (2), puede estar asociada con un transporte de oxigeno mayor que el de las personas normovolmicas con un hematcrito
normal. Sin embargo, un hematcrito alto sin un aumento en el volumen sanguneo (3)
puede estar asociado con una reduccin absoluta en el transporte de oxigeno y en la
hipoxia tisular. Solo el hematcrito alto junto con un volumen sanguneo alto (4) aumenta el transporte de oxgeno a los tejidos. (Adaptado de Murray y cois. y Thorling
y Erslev .)
33
34
p o y e l i n a " . la e r i t r o p o y e t i n a q u e l l e v a a c r i t r o c i l o s i s no est a s o c i a d a
con un a u m e n t o en la produccin de plaquetas.
El a u m e n t o en la viscosidad y en el espacio vascular es el responsable
de m u c h o s de los signos y sntomas de la p o l i c i t e m i a . La "cianosis r u b i c u n d a " caracterstica de los pacientes con p o l i c i t e m i a vera est provocada por la desoxigenacin excesiva de la sangre que fluye perezosamente a
Viscosidad relativa
a H,0
Aciual-
374
SECCIN V
Tabla 3 0 - 2
A.
B.
Deshidratacin
2.
3.
ERITROCITOS
6.
7.
IS.
9.
2.
10.
Primaria
a.
Policitemia vera
b.
Eritrocitosis (eritremia)
I I.
Secundaria
a
b.
Adecuada
12.
(1)
Altitud
(2)
Enfermedad cardiopuimonar
(3)
13.
14.
inadecuada
(1)
(2)
Hepatoma
(3)
Hemangioblastoma cerebeloso
(4)
Esencial
15.
16.
17.
CLASIFICACIN
La
policitemia
erilrocitosis
se d e f i n e c o m o u n a s i t u a c i n en l a q u e e l
22.
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34.
35.
a l t i t u d e s , a e n f e r m e d a d e s c a r d i o p u l m o n a r e s o. un d e s p l a z a m i e n t o a la
i / q u i e r d a de la c u r v a de d i s o c i a c i n del o x g e n o de la h e m o g l o b i n a , o
i n a p r o p i a d a . d e b i d a a una p r o d u c c i n excesiva de e r i t r o p o y e t i n a por t u -
36.
m o r e s o quistes.
BIBLIOGRAFA
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43.
Anemia aplsica
Richard K. Shadduck
DEFINICIN E HISTORIA
La anemia aplsica se produce por el fallo en la produccin de clulas
sanguneas en la mdula. Esto provoca una mdula marcadamente hipocclular y grados variables de anemia, granulocytopenia y trombocitopenia. La mayora de los casos de anemia aplsica son adquiridos.
La disminucin de la hematopoyesis puede ser secundaria a efectos
txicos de los agentes agresores sobre las clulas madre medulares;
en muchos casos, sin embargo, la patognesis es la supresin de la
proliferacin y maduracin de progenitores de clulas sanguneas por
linfocitos autorreactivos. La enfermedad puede ocurrir tambin como
resultado de un trastorno hereditario, especialmente la anemia de
Fanconi. Tambin existe una estrecha asociacin entre la hemopata
clonal, la HPN y la anemia aplsica.
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
No est claro por qu algunas personas que estn continuamente expuestas a txicos medulares potenciales experimentan dao medular grave y
con frecuencia irreversible, mientras que la mayora no tienen efectos adversos. Se ha postulado que existe una predisposicin gentica basada en
una alta incidencia de antgenos HLA de clase II DR2 y DPvv3 en pacientes con aplasia medular. Estu enfermedad puede provenir de los efectos acumulados de mltiples exposiciones nocivas sobre las clulas madre pluripotenciales. Finalmente, todas las clulas madre soportan un
dao suficiente como para dificultar su capacidad para la replicacin. De
forma alternativa, tales exposiciones pueden inducir u una sola clula alterada a prolilerar de manera clonal y a dificultar el crecimiento de las clulas madre normales. El resultado en el primer caso sera la anemia aplsica por un dao policlonal (anemia aplsica clsica) a las clulas madre
y/o a las clulas progenituras mtiltipotenciales muy precoces, y en el ltimo caso sera la agresin a una clula madre nica como resultante un
trastorno monoclonal (p. ej.. hemoglobinuria paroxstiea nocturna -sndrome de anemia aplsica). Aunque se cree que la anemia aplsica clsica y la hemoglobinuria paroxstiea nocturna son entidades clnicas distintas, los estudios sugieren un solupamiento entre estas enfermedades.
Hasta el 40% de pacientes con anemia aplsica tpica tienen evidencia de
defectos en la molcula de glicosil-fosfatidilinositol en leucocitos v glbulos rojos en el examen por citometra de flujo, anlogo al observado en
la HPN**. La anemia aplsica. el sndrome miclodisplsico hipoplsico y
la hemoglobinuria paroxstiea nocturna pueden cada uno finalmente evolucionar a leucemia mieloblstica aguda'' .
4
::
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en este capitulo son: A I . G . globulina antilinfociica: ALS. suero antilinfocilo: ATG. globulina antilimoclica: BFU-E. unidades
lormadoras de nidos cnlroidcs: C F U - G M . unidades forniadoras de colonias granulocito-macrolagicas; CMV. citomegalovirus: I-BV. virus de Epstein-Barr: IIHV, virus
herpes humano; V I H . virus de inmunodeficiencia humana; I I . . interleucina: RN. imagen por resonancia magntica: HPN. hemoglohinuria paroxstiea nocturna; SCP. factor de clulas madre.
20
,J
375
376
SECCIN V
ERITROCITOS
51
Tabla 3 1 - 1
co . Los niveles de citocinas con efectos inhibitorios en la hematopoyesis estn incrementados en la mayora de los pacientes con anemia
aplsica grave. La produccin aumentada por las clulas mononucieares de interfern-gamma - , I L - 2 ' y factor-alfa de necrosis tumoral ' "' se ha apreciado de forma espontnea o en respuesta u ciertos
mitgenos. Los niveles sricos elevados de interfern-gamma se han
encontrado en el 30% de los pacientes con anemia aplsica. y la expresin de interfern-gamma se ha detectado en la mdula de la mayora de los pacientes con anemia aplsica adquirida '. Ms an. la
adicin de anticuerpos frente al interfern aumenta in vitro el crecimiento de colonias de las clulas medulares de pacientes enfermos .
Esto sugiere un papel potencial para el interfern-gamma en la iniciacin o propagacin del defecto en la anemia aplsica.
Adquirida
Qumicos
Benceno
Frmacos
Cloranfenicol
Radiacin
Virus
Epstein-Barr. virus de la hepatitis no-A, no-B, no-C
Otros
Trastornos del tejido conectivo
Embarazo
Hereditaria
Anemia de Fanconi
Oisqueratosis congenita
Sindrome de Schwachman
Idioptica
Alrededor del 6 5 % de todos los casos
52 51
52
17
SUSTANCIAS QUMICAS
Los estudios patogenticos han sido obtenidos de la mdula residual daada en ratones que reciben busulfn Aunque los recuentos hemticos son generalmente normales, tanto las clulas progenitoras como las clulas madre medulares estn sustancialmcntc
disminuidas. Algunos animales progresan a fallo medular hipoplsico crnico, mientras que otros mantienen recuentos (temticos relativamente normales"'. Cuando se tratan con cloranfenicol. los animales
expuestos a busulfn tienen una disminucin marcada de clulas progenituras, mientras que los controles no se afectan"*. Quiz exposiciones similares repetidas con diferentes agentes pueden ser necesarias para inducir anemia aplsicu en personas.
El benceno fue la primera sustanciu qumica ligada a la anemia aplsica. segn los estudios en trabajadores industriales antes del siglo XX'''.
A pesar de sus conocidas propiedades como txico para la mdula, el
benceno todava se utiliza ampliamente como un disolvente y se emplea en la manufactura de qumicos, frmacos, tintes y explosivos. Ha
sido un qumico bsico en la manufactura de artculos de goma y cuero,
y se ha utilizado extensamente en la industria del calzado, conduciendo
a un elevado riesgo de anemia uplsica y leucemia en trabajadores de
(odas estas industrias En China, donde el benceno todava se utiliza
ampliamente en la industria, el envenenamiento por benceno se detect
en el 0.5% de los trabajadores; la anemia aplsica entre los trabajadores
fue seis veces mayor que en la poblacin general .
La Administracin de E E . U U . para la Salud y Seguridad Ocupacional ha disminuido el lmite de exposicin permisible para el benceno a I ppm . tras demostrarse que la exposicin a I(X) ppm se asociaba con leucopenia en alrededor de un tercio de los trabajadores''''. En
pacientes expuestos al benceno se han observado otras ulteraciones
hematolgicas incluyendo anemia hemoltiea. hiperplasia medular,
mctaplasia mieloide y leucemia aguda mieloblstica'' "'' '" .
Parece existir una relacin entre la utilizacin de insecticidas relacionados con el benceno y la anemia aplsica. Los compuestos rganofosforados e hidrocarbonos clorados se han implicado en 280 casos
publicados en la bibliografa" . El DDT (clorofenotano). lindane y clordanc parecen ser los insecticidas ms frecuentemente implicados. La
anemia aplsica se public tras la utilizacin de lindane en vaporizadores domsticos para desinfeccin. Esta practica continu hasta los aos
70. cuando ms de 30 publicaciones de casos de anemia aplsica condujeron a su reduccin . Los casos ocusionales todava ocurren siguiendo la exposicin intcnsu en plantas industriales o tras su uso como pesticida . El lindane se metaboliza en parte a pentaclorofcnol (PCP). otro
txico hidrocarbonado clorado que se manufactura pura su utilizacin
como preservativo de la madera. Muchos casos de anemia aplsica y
trastornos sanguneos relacionados se han atribuido ul PCP durante los
ltimos 25 aos . Las exposiciones prolongadas a destilados del petrleo en la forma de disolvente de Stoddard y la exposicin prolongada al tolueno a travs de la prctica de esnifar cola" tambin han sido
publicados como causantes de aplasia. El trinitrotolueno (TNT), un explosivo utilizado ampliamente durante la I y II Guerras Mundiales, se
18
41
45
46
62
67
68
72
71
7275
76
CAPITULO 3 1
ANEMIA APLSICA
02
FRMACOS
F.l cloranfenicol es un compuesto de nitrobenceno con actividad antibitica de amplio espectro. Se introdujo en 1948 y se utiliz de forma
generalizada durante los aos 50 y 60 mediante varas vas de administracin, con frecuencia por indicaciones triviales. Las publicaciones de
una asociacin con anemia aplsica comenzaron pronto tras su introduccin '' . El uso indiscriminado del frmaco continu, sin embargo,
a pesar de las precauciones para limitar su uso a infecciones causadas
por organismos que fueran resistentes a otros agentes o para aqullas
donde no existieran otros frmacos disponibles" . El riesgo de desarrollar
anemia aplsica en pacientes tratados con cloranfenicol es de alrededor
de 1 de 20.000. 10 a 50 veces el de la poblacin general ' \ Desafortunadamente, las publicaciones de anemia aplsica mortal continan
apareciendo con la utilizacin tpica o sistmica del frmaco - .
7
81
8 8
86
87
Tabla 3 1 - 2
3 7 7
Categora
Alto riesgo
Riesgo moderado
Analgsicos
Antiarrltmicos
Antiartriticos
Anticomiciales
Sales de oro
Carbamacepina. hidantonas.
lelbamato
Antihistamnicos
Antihipertensivos
Antiinflamatonos
Anlimicrobianos
Antibacterianos
Antifngicos
Antiprotozoarios
Frmacos antineoplsicos
Agentes alquilantes
Antimetabolitos
Antibilicos citotOxicos
Penicilamma. lenilbutazona.
oxifenbutazona
Cloranfenicol
Quinacrina
Bajo riesgo
Fenacetina, aspirina, saiicilamida
Qunidina, tocainamida
Colcbicma
Etosuximida. lenacemida, primidona,
trimeladiona
Ctorfeniramina, pinlamma. tnpelenamma
Captopril, metildopa
Diclolenaco, ibuproleno. indometacina.
naproxeno, sulindac
Dapsona, meticilma, penicilina,
estreptomicina, bela-lactmicos
Anfotericina, llucitosina
Cloroquina, mepaenna. pirimetamina
Busulln, ciclofosfamida.
meltaln. mostaza nitrogenada
Fluouracilo. mercaptopurina.
metotrexato
Daunorrubicina. doxorrubicina,
mitoxantrone
Antiplaquetarios
Antitiroideos
Ticlopidina
Carbimazol, metimazol, melilouracilo.
perciorato potsico, propiltiouracilo.
tiocranato sdico
Clordiazepxido, clorpromazina (y otras
fenotiazinas), litio, meprobamato.
metipriln
Sedantes y tranquilizantes
Sullonamidas y derivados
Antibacterianos
Diurticos
Hipoglucemiant.es
Otros
Acetazolamida
Numerosas sulfonamidas
Cloroliazida. furosemida
Clorpropamida tolbutamida
Alopurinol, interferon, pentoxifilina
NOTA. Los frmacos guo invariablemente causan aplasia medular con altas dosis se denominan de alto nesgo, los trmacos con 30 o ms casos publicados se listan como de nesgo
moderado; otros so asocian menos Irecuentomenie con anemia aplsica (bajo riesgo).
FUENTE: Esla lista se recogib del Registro AMA**, publicaciones del Estudio Internacional de Anemia Aplsica y Agranulocitosis"
otras r e v i s i o n e s y estudios"'
recopilaciones
previas de agentes agresores*
y pubiicacionos seleccionadas* ' ".
0
7 27
378
SECCIN V
Oros tipos de frmacos pueden estar asociados con casos ocasionales de anemia aplsica. Estos incluyen analgsicos as como frmacos antiartrticos y antiinflamatorios. Los ms seriamente implicados
en el ltimo grupo incluyen sales de oro. penicilamina y compuestos
de butazona. Muchos analgsicos no esteroideos se han asociado con
casos espordicos de aplasia medular. Las medicaciones anticomiciales. particularmente carbamacepina. son supresores medulares. Las
sulfonamidas y sus derivados, los cuales incluyen diurticos y frmacos hipoglucemiantes orales, se han asociado con casos de anemia
aplsica. Se sabe que muchos de estos frmacos inducen citopenias selectivas tales como agranulocitosis, las cuales son generalmente reversibles tras la suspensin del agente agresor. Pistas reacciones reversibles no se correlacionan con el riesgo de anemia aplsica. creando
dudas sobre la eficacia de la monitorizacin habitual de los recuentos
sanguneos como estrategia para evitar la anemia aplsica.
Ya que la anemia aplsica se mantiene como un suceso raro, puede
producirse a causa de una predisposicin metablica subyacente en individuos susceptibles. En el caso de la aplasia asociada a la fenilbuiazona. existe una oxidacin y aclaramiento retrasados de un compuesto relacionado, acetanilida. en comparacin con los controles normales o en
aqullos con anemia aplsica debida a otras causas'". Esto sugiere un exceso de acumulacin del frmaco como mecanismo potencial para la
aplasia. En algunos casos, las interacciones o sinergias medicamentosas
pueden ser necesarias para inducir la aplasia. La cimetidina. un antagonista del receptor H2 de la histamina. est ocasionalmente implicada en
citopenias y en la etiologa de la anemia aplsica. quiz debido a un
efecto directo en las clulas madre hematopoyticas'' *. Este frmaco
acenta los efectos supresores de la mdula del frmaco quimioterapia)
cunnustina . y en varios casos se ha publicado como una posible causa
de aplasia cuando se administra con cloranfenicol .
v
47
87
ERITROCITOS
111
los casos se relacionan con la hepatitis no-A no-B"" . La anemia aplsica grave se desarroll en 9 de 31 pacientes que se sometieron a trasplante de hgado por hepatitis no-A no-B. pero en ninguno de los 1.463
pacientes trasplantados por otras indicaciones"'. Varias lneas de evidencia indican que no hay asociacin con virus de hepatitis C. sugiriendo que est implicado un agente vrico hasta ahora desconocido " "\
El E B V se ha implicado en la patognesis de la anemia aplsica '*""".
El comienzo tiene lugar generalmente entre las 4 y las 6 semanas de la infeccin. En algunos casos la mononucleosis infecciosa es subclnica. con
hallazgo de linfocilos alpicos en el frotis y resultados serolgicos compatibles con infeccin reciente. El E B V se ha deteclado en las clulas medulares" , pero se desconoce si la aplasia se produce por efecto directo o
por una respuesta inmunolgica del husped. Algunos pacientes se han
recuperado tras el traiamiento con globulina amilimoctica'"" .
Muchos otros virus se han implicado en la patognesis del fallo
medular. El parvovirus B-19. la causa de la quinta enfermedad, conduce a aplasia eritroide transitoria, pero se desconoce si induce anemia
aplsica"'"''. El HHV-6 ha causado aplasia medular grave posterior a
trasplante de medula sea por otros trastornos"". La infeccin por V I I I
se asocia con frecuencia con varios grados de citopenia. La mdula es
celular con frecuencia, pero se han detectado casos ocasionales de
anemia aplsica -' " ' . En estos pacientes, la hipoplasia medular puede
resultar tanto de la supresin viral como de muchos frmacos utilizados para controlar la replicacin viral en esta enfermedad.
1
6I I S
CAUSAS MISCELNEAS
La artritis reumatoide no se asocia habitualmente con anemia aplsica
grave, pero un estudio epidemiolgico en Francia revel un incremento
de siete veces en la incidencia de anemia aplsica en pacientes con este
trastorno" . No sabmos si la anemia aplsica se relaciona directamente
con la artritis reumatoide o con los distintos frmacos utilizados para
tratar la enfermedad (sales de oro. D-penicilamina y agentes no esteroideos). Los casos ocasionales de anemia aplsica se observan en conjuncin con lupus eritematoso sistmico" . Estudios in vitrn han sugerido
la presencia de un anticuerpo" o clula supresora
dirigida contra las clulas progeniloras hematopoyticas. Los pacientes se han recuperado tras plasmafrcsis" " . glucocorticoides"' o tratamiento con ciclofosfamida "". sugiriendo una posible etiologa inmune.
4
RADIACIN
La exposicin crnica a bajas dosis de radiacin o la utilizacin de
radiacin localizada para espondilitis anquilosante se asocia con un
riesgo aumentado, pero retrasado, de desarrollo de anemia aplsica y
leucemia aguda" *'. Los pacientes que recibieron dixido de torio
(Thorotrast) como medio de contraste intravenoso sufrieron numerosas
complicaciones tardas, incluyendo tumores hepticos malignos, leucemia aguda y anemia aplsica crnica"". El envenenamiento crnico
con radio con ostetis de la mandbula, sarcoma osteognico y anemia
aplsica se observ en trabajadores que pintaban esferas de relojes con
pintura luminosa cuando humedecan los cepillos oralmente .
8
101
1 4 1 7
VIRUS
Una fuerte relacin entre hepatitis y el posterior desarrollo de anemia
aplsica ha sido objeto de un buen nmero de publicaciones de casos;
esta asociacin se sobrcvalor mediante dos revisiones principales en
los aos 70"" "". En conjunto, estas publicaciones resumen los hallazgos
sobre ms de 200 casos. En muchas ocasiones, la hepatitis mejor o se
resolvi cuando la anemia aplsica fue detectada de 4 a 12 semanas ms
tarde. Aproximadamente el I09 de los casos ocurrieron ms de I ao
despus del diagnstico inicial de hepatitis. La mayora de los pacientes
eran jvenes (de 18 a 20 aos), dos tercios eran varones, y su supervivencia fue cona (10 semanas). Aunque la hepatitis A y B se han implicado en anemia aplsica en un nmero pequeo de casos, la mayora d-
6127
128129
128
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61401
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146
CAPTULO 31
379
ANEMIA APLSICA
en pigmentacin cutnea reticuladu. leucoplasia y uas distrficas. Sellan observado tambin distintas alteraciones no cutneas. Las lesiones
cutneas y mucosas aparecen en la adolescencia, y la anemia aplsica
se desarrolla generalmente en la primera edad adulta . El sndrome
de Schvvachman-Diumond se manifiesta por insuficiencia pancretica
y esteatorrea. La neutropenia se observa en prcticamente todos los
pacientes, y la granulocitopenia y trombocitopenia en alrededor de un
tercio a la mitad. As. una cantidad sustancial de pacientes tienen bi- o
tricitopenia con mdulas hipoplsicas. Existe un riesgo significativo
de progresin a leucemia mieloblstica' - . La disfuncin hematopoytica grave puede tratarse con xito con trasplante alognico de clulas madre.
Los recuentos sanguneos y la celuluridad medular son con frecuencia normales hasta los .Su 10 aos de edad, cuando la pancitopcnia se desarrolla gradualmente durante un intervalo largo. La trombocitopenia puede preceder al desarrollo de la granulocitopenia y a la
anemia. La mdula se vuelve hipocelular. y los estudios de colonias in
vitro revelan una disminucin en C F U - G M y B F U - E . Se asocia con
frecuencia con pigmentacin cutnea alterada tpica de lesiones caf
con leche. El retraso en el crecimiento provoca baja estatura. Las alteraciones esquelticas, especialmente los pulgares y radios displsicos.
se observan en la mitad de los pacientes. Los defectos cardacos, renales y oculares pueden estar presentes. Puede existir microcefalia y
retraso mental. Se produce hipogonadismo. Las manifestaciones hematolgicas y viscerales se combinan en ms de un tercio de los pacientes, pero algunos pueden tener anemia y cambios somticos no
evidentes, mientras que otros pueden tener las alteraciones con poco
trastorno hematopoytico. Unos pocos pueden estar prcticamente no
afectados ' . En el pasado, se crea que los nios con un comienzo
similar a la anemia aplsica sin alteraciones congnitas tenan un trastorno diferente denominado sndrome de Esiren-Dameshek"' . Estos
nios, cuyos linfocitos muestran sensibilidad a diepoxibutano. tienen
el mismo trastorno hereditario sin alteraciones esquelticas .
ASPECTOS CLNICOS
47
!51
52
278
1 18
1 4 5
145 I47
144
Las roturas aleatorias de las cromtidas estn presentes en las clulas mieloides. linfocitos y preparaciones de vellosidades corinicas.
Este dao cromosmico se intensifica tras la exposicin a agentes que
se entrecruzan con el A D N . como mitomicina C o diepoxibutano. La
hipersensibilidad de los cromosomas de las clulas medulares o linfocitos a este ltimo agente se utiliza como prueba diagnstica para
esta enfermedad. La progresin en el ciclo celular se prolonga en la
transicin de la fase G2 a M del ciclo mittico celular, y las clulas
son ms susceptibles a la toxicidad por oxgeno cuando se cultivaban
in vitro"'. Es importante probar los linfocitos de pacientes peditricos con anemia aplsica en cuanto a su sensibilidad al diepoxibutano.
ya que el tratamiento de la anemia de Fanconi difiere del utilizado en
la anemia aplsica idioptica.
La mayora de los pacientes con anemia de Fanconi no responden
a ATG o ciclosporina. pero mejoran con preparaciones de andrgenos,
con frecuencia hasta durunle varios aos. Las recadas son graduales,
con muerte al final hacia la edad de 10a 20 aos por fallo medular progresivo o derivado de la transformacin hacia leucemia aguda mieloblstica (aproximadamente el \0 / de los pacientes). El trasplante alognico de clulas madre es curativo en esta enfermedad' - . Es
necesaria una reduccin maicada de la dosis en el esquema de acondicionamiento medular de ciclofosfamida y radiacin debido a la sensibilidad inupropiada de los tejidos a los agentes alquilantes ".
c
50
277
15
EPIDEMIOLOGA
l.a incidencia de anemia aplsica se estima que es 2 a 5 casos por
1.000.000 de personas por ao segn estudios retrospectivos '. Los ndices de incidencia en Suecia (13 casos por 1.00.000 por ao)' '. Israel
(8 casos por 1.000.000 por ao) y Estados Unidos (5 a 12 nuevos casos por 1.000.000 por ao)
sugieren que el ndice en pases industrializados es de alrededor de 5 a 10 casos por I .(XX).(XX) por ao.
8
84
1 5 41 5 5
SIGNOS Y SNTOMAS
El comienzo de la anemia aplsica puede ser insidioso, con una cada
gradual en las clulas rojas que conduce a palidez, debilidad y fatiga,
o puede ser ms drstica con fiebre, escalofros y faringitis u otras infecciones resultantes de la neutropenia. Las petcquias en sitios declives, el sangrado con el cepillado y. sangrado secundario a trombocitopenia se observan con frecuencia y pueden ser la pista inicial hacia
el trastorno medular subyacente.
El examen fsico es generalmente irrelevantc. excepto por la evidencia de infeccin o sangrado. Las lesiones purpricas orales (prpura
hmeda) sugiere un recuento de plaquetas inferior a l().(XX)/pl (10 x
1071itro). que supone un riesgo ms elevado de hemorragia cerebral.
Las hemorragias retinianas pueden observarse con anemia grave o trombocitopenia. La linfadenopata o esplenomegaliu no se observan habitualmente en la anemia aplsica: tales hallazgos sugieren infeccin reciente o un diagnstico alternativo como leucemia o linfoma.
ASPECTOS DE LABORATORIO
HALLAZGOS EN SANGRE PERIFRICA
Los pacientes con anemia aplsica tienen grandes variables de pancitopenia. La anemia se asocia con un ndice reliculocitario bajo ". El recuento de reticulocitos es generalmente menor del 1.0% y puede ser cero. I-a macrocitosis puede provenir de altos niveles de eritropoyelina' .
estimulando los pocos eritroblastos residuales hacia la madurez de forma ms rpida *, o desde una clona de clulas eritroides anmalas, como se observa en la mielodisplasia o en la hemoglobinuria paroxstiea
nocturna """. El recuento leucocitario total es bajo: el recuento celular
diferencial revela una disminucin marcada en los neutrfilos. El recuento total de neutrfilos es el aspecto pronstico ms importante,
asocindose un recuento de menos de 5(X)/u.l (0.5 x 10'Vlitro) con un
riesgo aumentado de infecciones y asocindose con menos de 2(X)/pl
(0.2 x 10 /litro) con un pronstico sombro. Se cree que la produccin
del linfocitos es normal, pero los pacientes pueden tener linfopenia leve. Las plaquetas estn reducidas, pero funcionan normalmente.
Alguna vez slo una lnea celular esl disminuida inicialmente. lo que
puede conducir a un diagnstico inicial de aplasia de clulas rojas o de
trombocitopenia amegacarioctica. En estos pacientes, otras lneas celulares fracasarn pronto poco despus (das a semanas) y permitirn
un diagnstico definitivo.
15
57
15
SECCIN V
3 8 0
ERITROCITOS
Figura 31-1. Biopsia de mdula en anemia apisica. La mdula est desierta de clulas hematopoyticas y contiene slo clulas del estroma y linfocitos dispersos.
Citogentica
160
Si se aprecia linfocitosis en la mdula o en la sangre, debera realizarse una determinacin de fosfaiasa acida tartrato-rcsisiente. as
como inmunofenolipo. para descartar los casos precoces de leucemia
de clulas peludas" ' o leucemia linfoclica aguda .
1
162
16 1
HALLAZGOS RADIOLGICOS
I .a RM puede utilizarse para distinguir entre grasa medular y clulas hematopoyticas . Esto puede proporcionar una estimacin global mejor
de aplasia medular que las tcnicas morfolgicas, y puede diferenciare!
sndrome miclodisplsico hipoplsico de la anemia apisica - '.
165
166
16
50
168
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
El aspirado y la biopsia de mdula son esenciales para mostrar la hipocclularidad marcada global y para excluir otras causas de pancitopenia.
CAPTUIO31
381
ANEMIA APLSICA
La leucemia aguda linfoctica puede ineialmentc tener una fase hipoplsica. pero incluso cuando se observan grupos de clulas linfocticus . Menos frecuentemente, la leucemia de clulas peludas puede
estar precedida por una fase hipoplsica"' . Ambas enfermedades pueden diferenciarse de la anemia aplsica grave mediante la utilizacin
de tinciones especiales como lu fosfatasa acida resistente al turtrato
para la leucemia de clulas peludas, y mediante el inmunofenotipo utilizando la citometra de flujo para la leucemia aguda linfoctica.
16;
Figura 31-2. Respuestas a ciclos repetidos de tratamiento inmunosupresor. Una mujer de 45 aos con anemia aplsica grave tuvo dos respuestas completas tras tratamiento con globulina antitimoctica de caballo (ATG). Tras una reaccin anafilctica en
la tercera exposicin, recibi 1 g de metilprednisolona (MP) intravenoso diario durante
14 das. Esto condujo a una respuesta parcial en tres ocasiones. Fue prcticamente
refractaria a ms tratamiento con decanoato de nandrolona (DECA). ciclosporina
(CSA) o globulina antilinfoctica de cabra (ALG).
17
177
TRATAMIENTO
La supervivencia media de los pacientes con anemia aplsica no tratados (recuento de neutrfilos menos 500/ul (0.5 x 107litro) es de 3 a
6 meses, con slo el 20% sobreviviendo un ao"". La anemia aplsica
muy grave (neutrfilos < 200/pl (0.2 x lOTlitro) tiene un pronstico
extremadamente malo ". Aquellos pacientes con enfermedad menos
grave (p. ej.. neutrfilos > 1.000/pl (1.0 x lO'Vlitro). que no requieren
transfusiones de hemates o plaquetas, pueden ser tratados conservadoramente con tratamiento de soporte, ya que existen casos ocasionales de recuperacin espontnea.
16
TRASPLANTE DE MDULA
El tratamiento precoz y agresivo est indicado generalmente para la
mayora de los pacientes con enfermedad grave. El principul ubordaje curativo es el trasplante alognico de mdula' " . Esta modalidad
de tratamiento se describe en el Captulo 18. Slo un tercio de todos
los pacientes tienen donantes compatibles. Muchos trasplantes se han
realizado utilizando hermanos compatibles parcialmente o donantes
histocompatibles no emparentados rcelutados a travs del Programa
Nacional del Donante de Mdula u organizaciones similares en otros
pases" . La sangre del cordn umbilical puede ser fuente alternativa
de donantes no emparentados para trasplante ".
7
171
75
16
17
TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
Globulina antilinfoctica y antitimoctica
Muchos casos de anemia aplsica pueden ser mediados por una reaccin
inmune celular dirigida contra las clulas madre o progenitoras hematopoyticas. La recuperacin de sus propias clulas se observ en algunos
receptores de trasplantes alognicos no compatibles tras el tratamiento
con A L G . La mejora se observ en la anemia aplsica inducida por
benceno o P en conejos tras tratamiento con A L G y trasplante con clulas medulares no compatibles . La necesidad de un tratamiento inmunosupresor a altas dosis para permitir el injerto en la mitad de los
| 7 J
, ;
175176
Glucocortieoides
La recuperacin de la mdula puede producirse despus de dosis muy
ultus de glucocortieoides" ' " . La metilprednisolona en el rango de
500 mg a 1.000 mg diarios durante 3 a 14 das ha tenido xito, pero
los efectos secundarios pueden ser graves. stos incluyen glucosuriu
significativa, alteraciones electrolticas, molestias gstricas, psicosis,
infecciones aumentadas y necrosis asptica de las caderas.
Se han observado respuestas repetidas al tratamiento inmunosupresor. Como se muestra en la Figura 31-2. una mujer de 45 aos con
anemia aplsica grave respondi completamente a ATG y se mantuvo
bien durante casi 9 meses. En la recada, recibi un segundo ciclo de
ATG y se recuper durante otros 6 meses. Desarroll una reaccin
anafilctica con una tercera exposicin a ATG. Hubo varias respues16 1
382
SECCIN V
ERITROCITOS
21
las p o s t e r i o r e s a i n f u s i o n e s de 14 das de m e t i l p r c d n i s o l o n a (1 g / d a l .
p e r o n o respuestas a p r e c i a b l e s a d e c a n o a t o d e n a n d r o l o n a . c i c l o s p o -
r i n a 0 g l o b u l i n a a n t i l i n f o c l i e a de c a b r a : se v o l v i r e f r a c t a r i a al trata-
m i e n t o y f a l l e c i por sepsis f n g i c a .
al
Ciclosporina
190
"" ,
, m
cas *
La c i c l o s p o r i n a se a d m i n i s t r a o r a l m e n t e de 3 mg a 7 m g / k g por d a d u rante al m e n o s 4 a 6 meses. L o s ajustes de dosis p u e d e n requerirse p a ra m a n t e n e r niveles sanguneos idneos de 3 0 0 ng a 5 0 0 n g / m l . La afectacin renal es f r e c u e n t e , y p u e d e ser necesario a u m e n t a r la h i d r a t a c i n
o ajustar la dosis para m a n t e n e r los valores de c r e a t i n i n a p o r d e b a j o de
2 m g / d l . L a s respuestas se o b s e r v a n g e n e r a l m e n t e h a c i a los 3 m e s e s , y
pueden oscilar desde a l c a n z a r la i n d e p e n d e n c i a para la transfusin h a s t a l a r e m i s i n c o m p l e t a . A p r o x i m a d a m e n t e e l 2 5 % d e los pacientes resp o n d e n a este a g e n t e , p e r o el n d i c e de respuesta ha o s c i l a d o desde el
2 1 2
. A s . l a i n m u n o s u p r e s i n p u e d e ser pre-
211
un ndice sustancial de recada o t r a n s f o r m a c i n a otros trastornos de clulas m a d r e . D e 3 5 8 pacientes respondedores a t r a t a m i e n t o i n m u n o s u presor. 7 4 r e c a y e r o n tras una m e d i a d e 2.1 aos. L a i n c i d e n c i a actuarial
2
21
m o g l o b i n u r i a p a r o x s t i e a n o c t u r n a o trastornos c o m b i n a d o s . Esta t e n -
m s a m p l i a y u n n d i c e d e respuesta q u e p a r e c e m e j o r , e x i s t e n c i e r t a s
r e v i s a d a por e l G r u p o E u r o p e o C o o p e r a t i v o para e l T r a s p l a n t e d e
v e n t a j a s para l a c i c l o s p o r i n a . E s t e f r m a c o n o r e q u i e r e h o s p i t a l i z a -
M d u l a O s e a e n 4 6 8 p a c i e n t e s , l a m a y o r a d e los cuales r e c i b i e r o n
2 1
c i n n i l a u t i l i z a c i n d e catteres v e n o s o s c e n t r a l e s . S e r e q u i e r e n m e -
sor. U n a i n v e s t i g a c i n posterior i n d i c 4 2 t u m o r e s m a l i g n o s e n 8 6 0 p a -
p a c i e n t e s q u e r e c i b e n A L G o A T G . N o est c l a r o s i l a c i c l o s p o r i n a
d e b e r a c o n s i d e r a r s e e l t r a t a m i e n t o p r i n c i p a l para l a m a y o r a d e los
u n a m a r c a d a reserva respecto a s u e f e c t i v i d a d . U n e s t u d i o c i x i p e r a i i -
21
22
e s p e c f i c o para c a d a p a c i e n t e e n e l f u t u r o " .
inmunosupresin
2 2 1
. A u n q u e p a r e c e r a i m p r o p i a d o a d m i n i s t r a r altas
dosis d e q u i m i o t e r a p i a a p a c i e n t e s c o n a p l a s i a m e d u l a r g r a v e , este
Tratamiento combinado
a b o r d a j e s e b a s a b a e n o b s e r v a c i o n e s d e r e c u p e r a c i n a u t l o g a tras
tratamiento de
trasplantes a l o g n i c o s
2 2 1
n o s a d u r a n t e 4 d a s c o n o sin c i c l o s p o r i n a d u r a n t e 1 0 0 d a s m s . L a
r e c u p e r a c i n g r a d u a l de n e u t r f i l o s y p l a q u e t a s se c o m p l e t d u r a n t e
3 m e s e s . S i e t e p a c i e n t e s r e s p o n d i e r o n c o m p l e t a m e n t e y se m a n t u v i e -
para
21
acondicionamiento
D i e z p a c i e n t e s r e c i b i e r o n c i c l o f o s f a m i d a a 4 5 m g / k g por d a i n t r a v e -
r o n en r e m i s i n 11 a o s d e s p u s del t r a t a m i e n t o .
ANDRGENOS
b e r a n aadirse al t r a t a m i e n t o p r i n c i p a l : su u t i l i z a c i n d e b e r a evitarse
V a r i o s e s t e r o i d e s a n d r o g n i c o s y a n a b o l i z a n t e s se h a n u t i l i z a d o en la
bas de f u n c i n h e p t i c a a l i e r a d a s .
d e c a n o a t o de n a n d r o l o n a . d a n a z o l y e l i o c o l a n o l o n a . Estos agentes e s -
q u e m a s bsicos d e A L G y g l u c o c o r t i c o i d e s . L o s n d i c e s d e respuesta
t i m u l a n la p r o d u c c i n de c r i t r o p o y e t i n a . y sus m e t a b o l i t o s e s t i m u l a n
2 0 7
la e r i t r o p o y e s i s c u a n d o se a a d e n a c u l t i v o s m e d u l a r e s /';/
vitrxr".
g e n o s s e u t i l i z a r o n c o m o t r a t a m i e n t o p r i n c i p a l e n l a a n e m i a apisica
i m p r o p i a d o " * , su a d i c i n a A L G . g l u c o c o r t i c o i d e s y c i c l o s p o r i n a pare20
15
m e j o r a r e n c o m p a r a c i n con c o n t r o l e s h i s t r i c o s
2 2
224
, p e r o esto p o d r a
i g u a l m e n t e atribuirse a un m e j o r t r a t a m i e n t o de soporte. M u c h o s m d i -
la
2 1 0 2 1 2
. L o s resultados d e U C L A i n d i c a r o n u n 4 9 % d e s u p e r v i v e n c i a
CAPTULO 31
ANEMIA APLSICA
3 8 3
Figura 31-3. Respuesta a etiocolonolona y decanoato de nandrolona. Una mujer de 62 aos con anemia aplsica grave
no mejor tras tratamiento con fluoximesterona (Halostestin (1-1. x 5 meses), metilprednisolona (M Pred) (2 Kl4 das), globulina antitimoctica (ATG) (3 i 10 dias), o ciclosporina (CYS) (4 i, x 1 mes). La recuperacin medular tuvo lugar durante
el tratamiento con 3-beta-etiocolanolona y decanoato de nandrolona. (Reproducido de Seewald y cois. , con permiso.)
:
225
224
CITOCINAS
OTROS TRATAMIENTOS
Se han administrado altas dosis de gammaglobulinas intravenosas a
un pequeo nmero de pacientes con anemia aplsica g r a v e " " " a
causa de su xito en el tratamiento de ciertos casos de aplasia pura de
clulas rojas mediada por anticuerpos. Se apreci alguna mejora en
4 de 6 pacientes trutudos. Otros tratamientos que son ocasionalmente
satisfactorios incluyen linfocitofresis "- '' y aciclovir " (quiz debido a la etiologa viral en algunos casos).
2
21
21
24
ESPLENECTOMA
,228
22 1
2251 2
La retirada del bazo no aumenta la hematopoyesis, pero puede incrementar los recuentos de neutrfilos y plaquetas de dos a tres veces y
mejorar la supervivencia de las clulas rojas o plaquetas transfundidas en individuos altamente sensibilizados '. La morbilidad y mortalidad quirrgicas en pacientes que prcticamente no tienen plaquetas
nuce de ste un procedimiento teraputico cuestionable.
24
TRATAMIENTO DE SOPORTE
:w
Todos los pacientes deberan realizarse una tipificacin H L A inmediata '. Cuando el trasplante medular sea una consideracin, la tipificacin H L A de todos los hermanos debera realizarse tan pronto como
sea posible. Las transfusiones de sangre y plaquetas deberan utilizarse de forma escasa, si acaso, en los receptores potenciales de trasplante para minimizar la sensibilizacin. La mayora de adultos jvenes
pueden tolerar niveles de hemoglobina de 7 g a 8 g/dl: las plaquetas
necesitan administrarse slo en hemorragias activas o trombocitopenia
grave con recuentos de plaquetas inferiores a 10.000/pl (10 x lOVlitrol. Es importante no transfundir pacientes con clulas rojas o plaquetas de miembros familiares, ya que esto puede sensibilizar a los pacientes a antgenos menores de histocompatibilidad. incrementando el
24
384
SECCIN V
ERITROCITOS
diante afresis. S i n e m b a r g o , h a b a h a b i t u a l m e n t e u n a p r o p o r c i n e l e -
v a d a d e c l u l a s m o n o n u c l e a r e s m s q u e d e n e u t r f i l o s e n estos p r o -
d i v i d u a l y no t r a n s f u n d i r s l o en base a los r e c u e n t o s de p l a q u e t a s .
A l g u n o s p a c i e n t e s t o l e r a n recuentos p l a q u e t a r i o s de 8 . 0 0 0 a lO.OOO/ul
2 4
(8 a 10 x l C / l i t r o ) sin s a n g r a d o o h e m a t o m a s i n a p r o p i a d o s ' . En a l -
puede i n c r e m e n t a r s e m e d i a n t e l u a d m i n i s t r a c i n d e G M - C S F o C i - C S F
25
guno', c a s o s , la a d m i n i s t r a c i n de 4 g a 12 g d i a r i o s de c i d o p s i l o n -
l e u c o c i t a r i o s . y a q u e los a n t i b i t i c o s a c t u a l e s son g e n e r a l m e n t e s u f i -
a m i n o c a p r o i c o p a r e c e r e d u c i r l a t e n d e n c i a a l s a n g r a d o y e v i t a r los
r e q u e r i m i e n t o s t r a n s f u s i o n a l c s sin i n f l u i r e n los r e c u e n t o s p l a q u e t a -
a n f o t e r i c i n a ( p a r t i c u l a r m e n t e en el c o n t e x t o de post-trasplante) e i n f e c -
u t i l i z a r s e hasta q u e s e p r o d u z c a l a s e n s i b i l i z a c i n , a u n q u e e s p r e f e r i -
CURSO Y PRONSTICO
0 plaquetas H L A - c o m p a t i b l e s .
La r e f r a c t a r i e d a d a las p l a q u e t a s ha sido un p r o b l e m a p r i n c i p a l en
el soporte transfusionul a largo p l a z o . Esto puede darse transitoriam e n t e , c o n fiebre o i n f e c c i n , o c o m o p r o b l e m a final s e c u n d a r i o a la
s e n s i b i l i z a c i n H L A . E n e l p a s a d o , esto s e o b s e r v a b a e n a p r o x i m a d a m e n t e e l 5 0 % d e p a c i e n t e s tras 8 a 1 0 s e m a n a s d e s o p o r t e t r a n s f u sionul. La filtracin de concentrados de sangre y plaquetas para retir a r los l e u c o c i t o s r e d u c e este p r o b l e m u a a p r o x i m a d a m e n t e el 1 5 %
el
2 4 5
. En algunos
2 4 6 , 2 4 7
o m e d i a n t e fresis i n m u n o a b s o r b e n t c . u t i l i z a n d o
u n a c o l u m n a p a r a r e t i r a r los c o m p l e j o s I g G c i r c u l a n t e s
2 4 8
L o s concentrados de h e m a t e s se a d m i n i s t r a n g e n e r a l m e n t e para a l i -
1 2 5 2
. E l trasplante d e m d u l a c o n s i g u e e n
d e los r e s p o n d e d o r e s i n i c i a l e s a l t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r '
1 2 1
''.
2 5 5
2 5 4
o con
son e q u i v a l e n t e s a los o b s e r v a d o s c o n c a -
1 , 1 5 , 1 5 0
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la aplasia pura de clulas rojas est causada por una destruccin o inhibicin selectiva de las clulas progenitoras o precursoras eritroides. Se caracteriza por una anemia y reticulocitopenia, y se da como una alteracin aguda o crnica. I.a
aplasia pura de clulas rojas aguda es un trastorno transitorio
y se observa principalmente en la infancia, pero puede producirse a todas las edades. Cuando se encuentra una causa, generalmente implica una invasin vrica de clulas progenitoras eritroides, la mayora de las veces por el parvovirus B 1 9 .
pero muchos frmacos y sustancias qumicas tambin han demostrado que causan un efecto inmunolgico o txico sobre
estas clulas. Las anemias puras de clulas rojas crnicas son
constitucionales o adquiridas. La forma constitucional se diagnostica en la primera infancia, y puede ser congnita o hereditaria. Est causada por la aparicin de clulas progenitoras
anmalas, con pobre respuesta a la accin de la eritropoyetina. Los pacientes pueden responder a glucocorticoides, pero
raramente, si alguna vez, curan. La forma crnica de aplasia
pura de clulas rojas es un trastorno autoinmune, algunas veces asociado con tumores tnicos. Est causado por la destruccin de clulas precursoras o progenitoras eritroides mediada
por clulas T o por la produccin de clulas R de anticuerpos
contra estas clulas. Como en el caso de todos los trastornos
autoinmunes, los resultados del tratamiento con glucocorticoides y frmacos citotxicos o agentes inmunosupresores son
impredecibles, y el tratamiento con frecuencia conduce a serias complicaciones.
crisis aplsica
para este
defecto t e m p o r a l de p r o d u c c i n , y p e r f i l su historia natural desde el c o m i e n z o de una i n f e c c i n leve, a travs de la aplasia eritroide t o t a l , hasta
la recuperacin con rebrote de la hiperplasia eritroide ( F i g . 3 2 - 1 ) . Un ao
7
ms tarde G a s s e r d e s c r i b i u n t i p o s i m i l a r d e aplasia eritroide a u t o l i m i tada en pacientes sin a n e m i a h e m o l t i c a . D e s d e entonces, se han p u b l i c a d o numerosos casos de aplasia eritroide transitoria en nios y adultos.
ETIMOLOGA Y PATOGNESIS
Incidencia
L a m a y o r a d e casos d e a n e m i a aplsica a u t o l i m i t a d a s e han p u b l i c a d o
e n pacientes c o n trastornos h e m o l t i c o s c r n i c o s tales c o m o e s f e r o c i t o 1
1 5 1 6
17
r o d o d e a p l a s i a e r i t r o i d e e n u n p a c i e n t e con u n a l o n g i t u d a c o r t a d a d e
v i d a del h e m a t e tiene u n e f e c t o m s r p i d o y a p r e c i a b l e e n l a c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i n a q u e e l m i s m o p e r o d o d e a p l a s i a tendr e n u n
i n d i v i d u o c o n u n a s u p e r v i v e n c i a n o r m a l d e v i d a del h e m a t e . C o n s e c u e n t e m e n t e , p u e d e a s u m i r s e q u e los casos de crisis aplsica p u b l i c a d o s sin trastornos h e m o l t i c o s s u b y a c e n t e s
21
representan meramente
u n a parte de la i n c i d e n c i a r e a l de a p l a s i a e r i t r o i d e t r a n s i t o r i a .
La
Etiologa infecciosa
es un t r m i n o g e n e r a l m e n t e u t i l i z a -
d o para u n a a n e m i a c a u s a d a y c a r a c t e r i z a d a p o r u n a d e p l e c i n a i s l a -
da de e r i t r o b l a s t o s . M u c h o s t r m i n o s se han a p l i c a d o a este t r a s t o r n o
dad febril leve, una infeccin del tracto respiratorio superior, o gas-
m e d u l a r , y a q u l l o s c o m o hipoplasia eritroblsiica. eritroblastopenia. hipoplasia eritroide y agenesia de clalas rojas son t o d o s t a n lcitos c o m o aplasia para de clalas rojas. C i e r t o s o t r o s n o m b r e s , sin
e m b a r g o , c o m o anemia hipoplsica y anemia arregenerativa. p u e d e n
l l e v a r a c o n f u s i n , y a q u e t a m b i n s e u t i l i z a n para c a r a c t e r i z a r l a p a n -
S i n e m b a r g o , l a g r a n m a y o r a d e p a c i e n t e s q u e e x p e r i m e n t a n una
24 2
aplasia
este v i r u s A D N causa e l e r i t e m a i n f a n t i l , o q u i n t a e n f e r m e d a d , e n n i -
h a s i d o e l e g i d o p o r q u e es real y d e s c r i p t i v o . L a
os. T i e n e la c a p a c i d a d de i n v a d i r y d e s t r u i r r p i d a m e n t e las c l u l a s
a p l a s i a p u r a d e c l u l a s rojas f u e s e p a r a d a c l a r a m e n t e p o r p r i m e r a v e z
de la a n e m i a aplsica en 1 9 2 2 p o r K a z n e l s o n . D e s d e e n t o n c e s , a c a u -
sa de su i n c i e r t a r e l a c i n c o n la a u t o i n m u n i d a d y los t u m o r e s t n i c o s ,
nocible
h a r e c i b i d o u n a c r e c i e n t e a t e n c i n , c o m o l o a t e s t i g u a n las n u m e r o s a s
1 2 1 1
2 7
zantes I g M e I g G .
d e c l a s i f i c a r s e e n tres t i p o s : u n t i p o a g u d o t r a n s i t o r i o y u n t i p o c r n i -
p o r p a r v o v i r u s B 1 9 p u e d e n d e s a r r o l l a r u n a crisis a p l s i c a * . E n m u j e -
eriiroblasiopenio
2 9
transitoria de la infancia
res e m b a r a z a d a s i n f e c t a d a s -
se ha i n t r o d u c i d o para d e s c r i b i r u n a a p l a s i a
1 0
i n v a d i r e l t e j i d o e r i t r o i d e r p i d a m e n t e p r o l i f e r a t i v o d e l feto. E s t o p r o -
v o c a r en a l g u n o s casos un a b o r t o e s p o n t n e o , y e n otros un
p r e v i a m e n t e s a n o s . S i n e m b a r g o , n o est c l a r o s i e s u n a e n t i d a d d i s -
fetalis
t i n t a . C o m o t a l . e l t e r m i n o n o s e u t i l i z a r e n este c a p t u l o .
hirops
s i m i l a r al t r a s t o r n o o b s e r v a d o en la t a l a s c m i a - a " .
En ausencia de una i n f e c c i n demostrable por parvovirus. se han d e teclado inhibidores humorales de las clulas progenitoras eritroides en a l gunos casos, y se ha sospechado en m u c h o otros c o m o causa de aplasia
l.os aefnimos y abreviaciones que aparecen en este captulo son: ADA. adenosina deaminasa: B F L ' - E . unidades tormadoras de nidos entroides: C F U - E . unidades formadoras de colonias eritroides; C F U - G M . unidades fonnadoras de colonias granulocticas-macrofgicas.
392
SECCIN V
ERITROCITOS
Etiologa nutricional
Se ha s o s p e c h a d o que la d e f i c i e n c i a de c i d o f t i c o es causa de c r i s i s
72
7 7
ASPECTOS CLNICOS
E l c o m i e n z o r p i d o d e astenia y u n i n c r e m e n t o d e l a p a l i d e z e n u n p a ciente con un proceso hemoltico crnico, bien compensado, debera
Das tras el comienzo de la enlermedad
Figura 3 2 - 1 . Parmetros eritroides medidos hace 50 aos pero todava muy tpicos
de un joven varn con esferocitosis hereditaria que desarroll una crisis aplsica tras
una breve enfermedad febril de causa desconocida. (Caso 4 en Owren .)
6
ASPECTOS DE LABORATORIO
Etiologa medicamentosa
L a s crisis aplsicas s e h a n r e l a c i o n a d o t a m b i n c o n t o x i c i d a d p o r f r u
E l e x a m e n d e l a b o r a t o r i o r e v e l a a n e m i a c o n aspectos m o r f o l g i c o s d e
serie r o j a c a r a c t e r s t i c o s d e l t r a s t o r n o h e m a t o l g i c o s u b y a c e n t e , a u -
sencia p r c t i c a m e n t e t o t a l d e r e t i e u l o c i t o s y b i l i r r u b i n a srica n o r m a l
c i d a p o r d i f e n i l h i d a n t o n a s e e n c o n t r q u e l a I g G srica d e l p a c i e n t e
p e r o los g r a n u l o c i t o s y p l a q u e t a s son g e n e r a l m e n t e n o r m a l e s o e s t n
logas c o m o a l o g n i c a s e n presencia d e d i f e n i l h i d a n t o n a . p e r o n o t e n a
d e los e r i t r o c i t o s s u p e r v i v i e n t e s , l a a c t i v i d a d d e p i r i m i d i n a - 5 " - n u c l e o -
c t i c o - m a c r o f g i c a s ( C F U - G M ) I/I f i f i D * * . E l m i s m o t i p o d e e s t u d i o r e -
t i d a s a e s t u n i f o r m e m e n t e d i s m i n u i d a , p e r o l a m a y o r a d e las otras
a l i z a d o e n o t r o p a c i e n t e c o n a p l a s i a p u r a d e c l u l a s rojas i n d u c i d a p o r
a c t i v i d a d e s e n z i m t i c a s d e l h e m a t e son n o r m a l e s a c a u s a d e l a lenta
d i s m i n u c i n d e l a a c t i v i d a d e n z i m t i c a tras l a e t a p a d e r e t i c u l o c i t o
7
ser m e r a m e n t e l a p r i m e r a m a n i f e s t a c i n d e u n a supresin g e n e r a l m e -
nasa ( A D A ) e s t a m b i n n o r m a l .
Al p r i n c i p i o de la e n f e r m e d a d , la m d u l a se d e p l e c i o n a de todos
los e l e m e n t o s e r i t r o i d e s . S i n e m b a r g o , l a m a y o r a d e los p a c i e n t e s son
,
Tabla 32-1
~^
Nombre genrico
vistos e n l a e t a p a d e l a r e c u p e r a c i n e s p o n t n e a , c u a n d o l a m d u l a
p u e d e e x p o n e r g r u p o s d e c l u l a s e r i t r o i d e s p r e c u r s o r a s . Estas c l u l a s
s e i n t e r p r e t a n c o n f r e c u e n c i a d e f o r m a e r r n e a c o m o r e f l e j o d e u n a parudu en la m a d u r a c i n o m e g a l o b l a s t o s i s . p e r o los e x m e n e s s e r i a d o s
Bibliografa
34
35.36
37
38
39.40
41
42-44
45-47
48.49
50
51-55
56.57
58
59
60
61.62
63.64
65
66
67
68
69
70
71
n o r m a l s e g u i d a por u n a m a r c a d a r e t i c u l o c i t o s i s . A veces h a y c l u l a s
grandes, i n t e n s a m e n t e basoflicas.
denominadaspmeriimhlasios gigan-
CAPTULO 32
3 9 3
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
ASPECTOS CLNICOS
Los sntomas y signos de presentacin pueden variar en gravedad y pueden reflejar el pronstico de este tipo de anemia. La palidez, la asteniu y
el escaso apetito son manifestaciones tempranas, que progresan hasta
casi el fallo cardaco con dificultad respiratoria, hepatomegalia y esplcnomcgalia. Estos sntomas y signos iniciales responden adecuadamente
a las transfusiones. Posteriormente, sin embargo, la transfusin puede
conducir a hemosiderosis con todos sus problemas (vase el Cap. 42).
Se han publicado varias alteraciones congnitas menores" , pero al
contrario que la anemia de Fanconi. las alteraciones principales se han observado slo raramente'". La hiperplasia tnica y los tumores del timo no
son manifestaciones de la aplasia pura de clulas rojas constitucional.
81
>
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
ASPECTOS DE LABORATORIO
Se encuentra anemia normocrmica. macroctica con reticuloeitopenia
absoluta grave en todos los casos. El recuento de leucocitos es normal
o est slo ligeramente disminuido, pero el recuento de plaquetas est
con frecuencia levemente elevado. De forma caracterstica, la mdula
es celular con una hipoplasia eritroide profunda y un ndice mieloide/eritroide alto. Las pocas clulas rojas residuales son generalmente
jvenes y pueden presentar algunos cambios nucleares sugestivos de
megaloblastosis. La morfologa y fases de maduracin de las clulas
mieloides y megacariocitos son normales, y las clulas plasmticas y
las clulas mononucleares linfoides tambin parecen normales. Los niveles de eritropoyetina en el suero estn apropiadamente elevados".
Los niveles de hierro y ferritinu sricos estn en nivel normal alto con saturacin aumentada de protena fijadora de hierro. Los niveles sricos de cido flico y vitamina B12 son normales. La hemoglobina fetal, distribuida aleatoriamente entre los hemates, est
elevada en la mayora de los casos, as como la concentracin de antgeno i en la superficie de los hemates* . La ADA eritrocitaria est
elevada en muchos, sino en todos, los pacientes" .
5
Incidencia
Fn unos pocos nios pequeos, se observa palidez y anemia al nacimiento, pero en la mayora de los casos publicados, se realiza por primera vez
el diagnstico definitivo de anemia entre las edades de 2 semanas y I
ao* . No existe una preponderancia caracterstica de sexo y ninguna alteracin habitual del embarazo o parto. En el 10% de los casos existe
ms de un miembro alecto en la familia, y las ocasionales publicaciones
de consanguinidad sugieren que en algunos casos hay una herencia autosmica dominante o recesiva" : sin embargo, la mayora de los casos son
espordicos. Asimismo, los estudios cromosmicos son generalmente
normales o revelan slo roturas o inversiones no especficas* .
5
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
La ausencia prcticamente completa de reticuloeitos en sangre y de
eritroblastos en la mdula, junto con la casi normal concentracin de
ncutrfilos y plaquetas en la sangre y de precursores de neutrfilos y
megacariocitos en la mdula, son caractersticos de la aplasia de clulas rojas. El examen medular es til para un diagnstico definitivo,
pero la ausencia de reticuloeitos de la sangre se asocia invariablemente con aplasia eritroide de la mdula, y distingue este trastorno de
otras anemias en la infancia. La ausencia de un comienzo sbito y la
resolucin espontnea la diferencia de la aplasia pura de clulas rojas
aguda. Una actividad elevada de adenosin deaminasa "* es til para
confirmar el diagnstico.
1
3 9 4
SECCIN V
ERITROCITOS
de las clulas progenitoras eritroides. particularmente en la leucemia
linfoclica crnica de clulas B " " ' \ La aplasia crnica de clulas rojas se ha encontrado tambin en asociacin con numerosas enfermedades autoinmunes sistmicas. como la artritis reumatoidc' ". el lupus
erimatoso sistemico ". anemia hemoltica autoinmune' '. miastenia
grave ' o sndrome de Sjgren"". Aunque en algunos casos se sospech que los autoanticuerpos jugaban un papel patognico, hasta 1967
no se proporcion evidencia directa para lal mecanismo'".
Posteriormente, se ha encontrado que casi la mitad de todos los pacientes tienen autoanticuerpos IgG sricos que pueden suprimir el crecimiento in vilro tamo de las clulas progenitoras eritroides autlogas
como de las alognieas" " . Algunos anticuerpos son fijadores del
complemento y citollicos. mientras que otros aparentemente pueden
inhibir el crecimiento celular en ausencia de complemento . En algunos casos los anticuerpos estn dirigidos contra la critropoveiina" -'' \ pero en general los niveles de eritropoyetina son altos, y aparentemente no estn afectados. Aunque se ha especulado que los
autoanticuerpos dirigidos contra los receptores de eritropoyetina podran jugar un papel patognico' *, stos no se han observado todava
en pacientes con esta enfermedad.
7
11
155
La produccin deficiente de anticuerpos en individuos inmunocomprometidos tambin puede causar aplasia pura de clulas rojas. En pacientes con sida, por ejemplo, una infeccin con el parvovirus B19 persistir en ausencia de anticuerpos neutralizantes, y si sigue sin control
continuar destruyendo las clulas progenitoras eritroides ''' '. Eslo
tambin puede observarse en el embarazo , y especialmente en pacientes que reciben quimioterapia antes del trasplante de rganos
1
l4
111
ASPECTOS CLNICOS
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
En las primeras publicaciones de pacientes con aplasia pura crnica
de clulas rojas, haba casi lautas con timoma como sin l " " " . Esto,
sin embargo, no refleja la verdadera incidencia de los timomas en esta enfermedad, ya que indudablemente es superior la tendencia a publicar casos con concurrencia desafiante de dos raras enfermedades
que la que hay para publicar casos de cualquiera de ellas sola.
Aunque todava hay muchas publicaciones de timomas con aplasia
pura de clulas rojas"" , es reconfortante para los hematlogos que
han intentado en vano buscar un timoma en sus pacientes con aplasia
pura de clulas rojas saber que en una serie de 37 casos estudiados
cuidadosamente, slo 2 estaban asociados con un timoma" . En pacientes con timoma. se ha estimado que la incidencia de aplasia pura
de clulas rojas es del 19c. probablemente tambin una incidencia falsamente elevada.
4
15
No obstante, se ha argumentado que el rechazo eritroide mediando por clulas T juega un papel patognico principal en la erradicacin
La palidez es generalmente el nico hallazgo fsico destable en la exploracin inicial. Algunos pacientes tendrn un timoma. aunque tales
tumores son slo raramente lo suficientemente grandes como para detectarse en la exploracin fsica. Ms tarde, tras la transfusin y. tratamiento glucocorticoide prolongado, puede haber hallazgos adicionales causados por la hemocromatosis secundaria y efectos secundarios
inducidos por esteroides.
ASPECTOS DE LABORATORIO
La anemia que acompaa a esta enfermedad es normocrmica y normo o macroctica. y se asocia con reliculocilopenia absoluta. Los recuentos de leucocitos y plaquetas son normales o reflejan la enfermedad subyacente. La mdula es celular pero con hipoplasia eritroide
profunda. Las clulas eritroides residuales son inmaduras pero morfolgicamente normales. En la mdula, puede haber un aumento en
los eosinfilos y clulas pequeas mononucleares.
El nivel de hierro srico es elevado, con saturacin casi completa
de la capacidad de fijacin del hierro: la vida media del hierro radiactivo es prolongada, y la utilizacin del hierro es baja, coherente a
la observacin morfolgica de hipoplasia eritroide. La duracin de la
vida de las clulas rojas es normal inicialmente. pero puede acortarse
debido a la hemosiderosis inducida por la transfusin con esplenomegalia congestiva o por la presencia de anticuerpos contra hemates.
La clectroforesis de protenas sricas y el anlisis de anticuerpos reflejan los trastornos subyacentes. El metabolismo del cido flico o
vitamina B12 estn generalmente no alterados, aunque en unos pocos
casos la mcgaloblastosis y la respuesta a cido flico han sugerido un
tratamiento o disponibilidad anormal de esta coenzima.
El agrandamiento tnico, cuando est presente, se detecta generalmente en las exploraciones radiolgicas del trax habituales como
una masa en el mediastino anterior. Sin embargo, un TC o RM pueden ser necesarias para demostrar un timoma pequeo. En una serie
de 56 casos de anemia pura de clulas rojas con timoma"". los timomas en 46 casos estaban encapsulados y compuestos principalmente
de clulas fusiformes. Los centros germinales estaban ausentes, pero
CAPTULO 32
395
h a b a i n f i l t r a c i n d i f u s a s a l t e a d a c o n p e q u e o ' , l i n f o c i t o s . E n 1 0 ca-
c l o f o s f a m i d a o 6 - m e r c a p t o p u r i n a se ha i n t e n t a d o y ha t e n i d o x i t o en
sos los t i m o m a s e r a n i n f i l t r a n t e s y se c o n s i d e r a r o n m a l i g n o s . En e s -
algunos c a s o s " ' " ' . Sin embargo, la utilizacin de frmacos potencial-
m e n t e l e u c e m g e n o s d e b e r a instituirse s i e m p r e c o n a l g u n a r e t i c e n c i a
y despus de no haber e n c o n t r a d o e f i c a c i a c o n f r m a c o s m e n o s t x i c o s .
serie c o n
miasienia gravis
c r o s c p i c o n o d i f e r a s i g n i f i c a t i v a m e n t e del d e otros c a s o s .
61
E l t r a t a m i e n t o c o n g a m m a g l o b u l i n a i n t r a v e n o s a h a sido g e n e r a l m e n t e
e f i c a z , y en a l g u n o s casos ha e r r a d i c a d o la v i r e m i a persistente con el
parvovirus B 1 9
I 5 I I , :
. E l suero a n t i t m i c o o u n t i l i n f o c i t o t a m b i n s e h a
u t i l i z a d o con c o n s i d e r a b l e x i t o . C u a n d o e s e f e c t i v o , p u e d e causar u n a
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
5 4
5 7
y T3\
t i c u l o c i t o p e n i a g r a v e , r e c u e n t o total y f r m u l a de l e u c o c i t o s n o r m a l e s ,
Plasmafresis.
y r e c u e n t o d e p l a q u e t a s n o r m a l . L a m d u l a c o n f i r m a los h a l l a z g o s
m a f r e s i s e n v a r i o s p a c i e n t e s ' . E s t a r e s p u e s t a p u e d e r e a l m e n t e ser
n o r m a l de clulas g r a n u l o c t i e a s y m e g a c a r i o c t i c a s . L o s estudios c i t o -
d e l a r g a d u r a c i n , ms l a r g a d e l o q u e p u e d e ser e x p l i c a d a b a s n d o s e
Esplenectoma.
t i n g u e n l a a p l a s i a e r i t r o i d e d e otras a n e m i a s r e f r a c t a r i a s , c o m o a q u -
L a e s p l e n e c t o m a se ha r e a l i z a d o e n m u c h o s
( v a s e e l C a p . 9 2 ) . L a p r e s e n c i a d e u n t i m o m a e s d e a y u d a para e s t a -
c o a n o r m a l d e c l u l a s r o j a s , e l b e n e f i c i o t e r a p u t i c o d e r i v a d o h a sido
n s t i c a . L o s e s t u d i o s s e r o l g i c o s y d e c u l t i v o m e d u l a r p u e d e n ser d e
r o j a s y l a f o r m a c i n e s p l n i c a e x c e s i v a d e a n t i c u e r p o s ser e l i m i n a d a
por l a e s p l e n e c t o m a . p e r o l a e n f e r m e d a d s u b y a c e n t e n o e s d e p e n -
i m p o r t a n c i a e n casos d i f c i l e s .
d i e n t e d e l a f u n c i n e s p l n i c a . y l a e s p l e n e c t o m a n o ser d e a y u d a .
Curso y pronstico
Tratamiento
Transfusin.
L a s r e m i s i o n e s s e han i n d u c i d o e n a l r e d e d o r del 2 5 % d e p a c i e n t e s c o n
0 sin t i m o m a s . p e r o slo la m i t a d de stos se ha sostenido sin m s traL a t r a n s f u s i n c o n c o n c e n t r a d o s d e h e m a t e s es l a
base del t r a t a m i e n t o s i n t o m t i c o . U n a c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i n a
m a n t e n i d a en 8 g a 10 g / d l es el o b j e t i v o a c o n s e g u i r en la a p l a s i a e r i troide completa, pero exige transfusin de alrededor de 2 concentrados c a d a 2 s e m a n a s . U n a c o r t a m i e n t o g r a d u a l e n l a l o n g i t u d e f e c t i v a
de la v i d a de los h e m a t e s t r a n s f u n d i d o s a causa del h i p c r c s p l e n i s m o
0 de a n t i c u e r p o s de h e m a t e s p u e d e h a c e r q u e este t r u t u m i e n t o sea
progresivamente frustrante e ineficaz.
Eritropoyetina.
t a m i e n t o . E n l a m a y o r a d e los casos, e l t r a t a m i e n t o d e m a n t e n i m i e n t o
c o n t r a n s f u s i o n e s , e r i t r o p o y e t i n a y e s t e r o i d e s a d r c n a l e s han s i d o resp o n s a b l e s t a n t o del c o n t r o l s i n t o m t i c o d e l a e n f e r m e d a d c o m o d e l a
alta m o r t a l i d a d . E n una serie d e 5 6 pacientes c o n t i m o m a s . 1 7 m u r i e ron en 6 meses desde la f e c h a del d i a g n s t i c o , y un total de 50 h a b a n
fallecido en el momento de la realizacin de la publicacin"". De 16
casos sin t i m o m a s o b s e r v a d o s en la C l n i c a M a y o . 8 f a l l e c i e r o n I a 3
1
s e a d m i n i s t r a sola, h a sido o c a s i o n a l m e n t e b e n e f i c i o s a
146 l 4 T
. Sin embar-
g o , se a d m i n i s t r a ms f r e c u e n t e m e n t e s u m a d a a otras m e d i c a c i o n e s p a -
14
ra a u m e n t a r su e f e c t o " . D e b e r a i n i c i a l m c n t e a d m i n i s t r a r s e a grandes
d e l 5 0 % d e los pacientes e n t r a n e n r e m i s i n , y l a s u p e r v i v e n c i a m e d i a
c o n e n f e r m e d a d i d i o p t i c a es de ms de 10 a o s " ' .
a m e n t e , c o n m o d u l a c i n posterior de la dosis de a c u e r d o c o n su e f e c t o .
Timectomia.
C u a n d o se e n c u e n t r e a g r u n d a m i e n t o d e l t i m o , es
r e c o m e n d a b l e r e a l i z a r una t i m e c t o m i a para p r o p o r c i o n a r u n d i a g n s -
BIBLIOGRAFA
1 0 9
. El beneficio
d e r i v a d o d e l a t i m e c t o m i a p o d r a n o s i e m p r e estar r e l a c i o n a d o d i r e c -
1.
2.
tamente con la ciruga, y todava es d i f c i l evaluar el efecto teraputic o d e l a t i m e c t o m i a sola. S i n e m b a r g o , e n u n cuso u n i n h i b i d o r srico
3.
1 4
1 0 9
4.
. E l c o n s e n s o a c t u a l p a r e c e ser q u e
e x t i r p a r u n t i m o d e ( a m a f i o n o r m a l sin t i m o m a n o e s t i l e n u n p u -
5.
d e n t e c o n a p l a s i a p u r a d e c l u l a s rojas.
Hormonas esteroideas.
L o s g l u c o c o r t i c o i d e s son f r e c u e n t e m e n -
t e e f e c t i v o s e n l a r e a c t i v a c i n d e l a p r o d u c c i n d e c l u l a s r o j a s por
6.
7.
b l o q u e a r la p r o d u c c i n o a c c i n de a n t i c u e r p o s o por la s e n s i b i l i z a c i n
de las c l u l a s p r o g e n i t o r a s e r i t r o i d e s a n o r m a l e s a los factores n o r m a les de c r e c i m i e n t o ' " ' . D e s g r a c i a d a m e n t e , p u e d e n ser necesarias dosis
sustanciales, y los efectos s e c u n d a r i o s c o n f r e c u e n c i a i m p i d e n l u u t i l i z a c i n c o n t i n u a d e estos f r m a c o s . C u a n d o las dosis p e q u e a s d e
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La utilizacin actual de (EPO) eritropoyetina recombinante humana para disminuir la anemia en pacientes con enfermedad renal crnica ha sido sorprendentemente satisfactoria y ha demostrado que la principal causa de la anemia observada en casi
todos los pacientes con fracaso renal se debe a una deficiencia en
la produccin de EPO. La acumulacin de un buen nmero de
productos finales txicos metablicos tambin puede jugar un
papel en la patognesis de la anemia. Este captulo analiza la
anemia del fracaso renal crnico causado por un fallo de las funciones excretora y endocrina renales.
El fracaso en la funcin excretora renal causa una moderada reduccin de la duracin de la vida del glbulo rojo, la alteracin de la funcin de las plaquetas sanguneas y la supresin
de la actividad medular. La dilisis intensiva es el tratamiento
ms eficaz para estos cambios. El fracaso de la funcin endocrina renal se trata mediante el tratamiento sustitutivo con
EPO. Si se administra suficiente hierro, puede mantenerse un
hematcrito del 33% al 36% mediante inyecciones subcutneas dos o tres veces por semana, y alrededor del 95% de los pacientes respondern sin efectos secundarios significativos.
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
l7
Las observaciones experimentales y clnicas sobre el efecto de la dilisis intensiva, la nefrectomia bilateral y la E P O han aclarado algunos
de los mecanismos fisiopatolgicos responsables de la anemia. La
principal causa de anemia del fracaso renal crnico es una produccin
disminuida insuficiente de EPO por el rion. No obstante, una capacidad disminuida para excretar productos finales metablicos potencialmente txicos puede agravar la anemia al acortar la longitud de vida
del hemate y causar prdida de sangre y supresin medular.
22
La duracin de vida de los glbulos rojos en los pacientes con enfermedad renal crnica es generalmente ms corla que la normal. Como
los glbulos rojos sobreviven normalmente cuando se introducen en
receptores sanos, y como pueden tener una duracin de vida acortada
en receptores urmieos". parece que el ambiente metablico o mecnico en los pacientes urmicos es desfavorable para la supervivencia normal de los glbulos rojos.
Los acronimo* y abrevialuras que aparecen en esie captulo son: KPO. eritropoyetina.
399
400
SECCIN V
ERITROCITOS
nifestaciones clnicas son palidez, prpura, ictericia y oliguria y las
pruebas de laboratorio revelan anemia con un frotis que expone muchas
glbulos rojos fragmentadas y deformadas (Fig. 33-21. nmero aumentado de reticuloeitos y ocasionales glbulos rojos nueleadas '' *. Los
niveles de EPO estn incrementados u pesar de una concentracin elevada de creatinina srica ". Existe trombocitopenia y un aumento compensatorio en los megacariocitos medulares. En muchos casos puede ser
difcil distinguir el sndrome hemoltico urmico del sndrome de prpura trombtica trombocitopnica (vanse los Caps. 51 y 117). Sin embargo, a pesar de la similitud de los datos clnicos y de laboratorio entre
estos dos sndromes, se ha demostrado una diferencia bioqumica bsica sin, desafortunadamente, clarificar la patognesis del sndrome hemoltico urmico. La normal divisin de los multmeros de von Willebrand est alterada en la prpura trombtica trombocitopnica.
debido a una ausencia congnita de una proteasa rompedora de multmeros o a causa de la inactivacin inmunolgica de esta proteasa" ' .
Esto se asocia con una agregacin de plaquetas no limitada inducida por
los multmeros y. por ello, una trombosis y un consumo de protenas de
la coagulacin. En el sndrome hemoltico urmico. sin embargo, no
existe ausencia de esta proteasa protectora y no hay acumulacin excesiva de multmeros del factor von Willebrand ". Consecuentemente, las
infusiones de plasma y plasmafresis. tan efectivas en la prpura trombtica trombocitopnica. han sido de poca utilidad para tratar a los pacientes con el sndrome hemoltico urmico. Por fortuna, la mayora de
los casos leves de este sndrome terminan espontneamente, pero los casos graves pueden causar una insuficiencia renal que amenaza la vida.
2
1 31
20
40
60
80
100
2,
27
Prdida de sangre
La prpura y el sangrado gastrointestinal y ginecolgico se dan en un
tercio a la mitad de todos los pacientes con fracaso renal crnico' .
Adems, se pierden sangre y hierro en las pruebas de laboratorio y en
los circuitos de dilisis. Todo esto conduce a una prdida significativa
de hierro y puede contribuir al desarrollo de anemia. La patognesis de
la tendencia al sangrado est mal explicada. La trombocitopenia. cuando est presente, es raramente de magnitud suficiente como pura explicar la prdida espontnea de sangre". Sin embargo, lu funcin plaquctaria o vascular, a juzgar por el tiempo de hemorragia, la adhesin y
agregacin plaquctariu. la retraccin del cogulo y lu formacin de
tromboxano. o la produccin de prostaciclina por las paredes vasculares, estn alteradas en la mayora de los casos y pueden, solas o conjuntamente, dar cuenta de la tendencia al sangrado (vase el Cap. 120).
Se ha encontrado que la dilisis corrige o aminora tanto las manifestaciones clnicas como de laboratorio de la funcin plaquetaria alterada",
pero el agente dializablc responsable no se ha identificado.
Probablemente la urea o la creatinina no estn implicadas, pero son
sospechosos ciertos compuestos de guanidina .
2
34
Supresin medular
Aunque la deficiencia de EPO (vase "Fracaso de lu funcin renal endocrina") podra explicar por s misma el desarrollo de la anemia, se ha
sugerido que. adems, las toxinas urmicas podran alterar la actividad
eritroide y en parte ser responsables, del desarrollo de la anemia' . Los
estudios ms antiguos han sugerido que estas toxinas urmicas existen,
pero todos los intentos para identificarlas y aislarlas no han tenido xito. La espermina. un candidato que tena posibilidades'", suprime todos
los elementos celulares, y no slo el tejido eritroide. cuando se administra en dosis txicas'*. La hormona paratiroidea'", otro candidato, causa
supresin medular general mediante la induccin de fibrosis medular .
La EPO exgena se ha mostrado que es igualmente efectiva cuando se
administra a pacientes antes y despus del trasplante renal con xito*'.
Estas observaciones sugeriran que la uremia per se no afecta al metabolismo eritroide normal in vivo. No obstante, tambin se ha publicado"
que la respuesta a EPO en pacientes estables, bien dializados. es de alrededor de la mitad que en individuos normales (Fig. 33-3). No est claro si esta menor respuesta se debe a toxinas urmicas. a enfermedades
asociadas, o a la deficiencia relativa de hierro.
5
16
20
CAPTULO 3 3
401
51
59
61
1 1
EPO (mU/ml)
Figura 33-3. ndice de produccin de hemates en relacin con las concentraciones
plasmticas de EPO en 22 pacientes urmicos estables (crculos abiertos). Debido a
sus hematcritos estables, la ndice de produccin de glbulos rojos debe igualar el
ndice de destruccin de hemates, lo que fue calculado dividiendo la masa de glbulos rojos entre la longitud de vida de los hemates, El cuadrado denota la duracin de
produccin de glbulos rojos en individuos normales con niveles normales de E P O " .
54
El hierro puede estar en escaso aporte en la mayora de los pacientes con fracaso renal debido a la perdida de sangre (vase ms arriba) .
y se ha encontrado que el suplemento de hierro en pacientes que reciben EPO es de gran importancia (vase ms adelante). El aluminio en
el agua de dilisis puede interferir con la incorporacin de hierro en las
clulas eritroides y causar una anemia microctica. y ocasionalmente osteomalacia y encefalopata . En un raro caso de nefrosis, la prdida urinaria de transferrina se ha publicado como causante de baja capacidad fijadora del hierro, con alteracin del ciclo metablico del hierro". La
deficiencia de hierro debera siempre sospecharse y prevenirse en pacientes sometidos a dilisis intensa, ya que el cido flico se dializa y
puede perderse en el bao de dilisis .
J:
I 00.000 r
11
0.0 0 0
45
La eritropoyetina es un factor de crecimiento hematopoytico glucoproteco de 34 kDa capaz de controlar el ndice de produccin de los
hemates (vase el Cap. 29). En 1957. Jacobson y cois. publicaron
que las ratas nefrectomizadas y urmicas fallaban en la respuesta a la
prdida de sangre mediante la secrecin de E P O . mientras que las ratas con ligadura de urter e igualmente urmicas respondan de manera casi normal. Esta imprtame observacin condujo a la hiptesis de
que el rion produce EPO. Aunque el papel del rion en la produccin
de EPO no ha sido seriamente cuestionado, se han propuesto varios
mecanismos, por ejemplo, que el rion sintetice enzimas activadores o
precursores inactivos que. tras exposicin a protenas plasmticas circulantes, producen molculas de E P O . En los aos 70. los estudios
sobre rones aislados perfundidos apoyan un papel directo del rion
en la produccin de E P 0 \ Sin embargo, hasta la demostracin del
ARNm de EPO en el tejido renal no se estableci finalmente que el rion es un rgano produclor de E P O .
46
.0 0 0
EPO
mU/ml
100
4 7
4 95 I
Los estudios de hibridacin in situ han localizado las clulas productoras de EPO en el intersticio cortical de los rones de ratas y ratones ". Estas tcnicas microscpicas inmunoelectrnicas mostraron que las clulas que expresan EPO tambin expresan la enzima de
superficie eclo-.S'-nucleotidasa '. un marcador restringido a las clulas fibroblsticas. Una observacin intrigante es que un nmero de
clulas productoras de EPO parecer ser reclutadas para expresar el
HEMATCRITO (%)
52
54,5
Figura 33-4. Niveles de EPO en pacientes urmicos nfricos y anfricos en comparacin con individuos con riones intactos. Los valores para sujetos normales y pacientes con anemia simple, : pacientes anfricos. ; pacientes con riones, A.
Todas las determinaciones se realizaron por bioensayo de concentrados plasmticos
en ratones hipertransfundidos.
402
SECCIN V
67
ERITROCITOS
en proporcionar los elementos necesarios para la produccin de glbulos
rojos, como hierro y cido flico. intentando estimular la produccin endgena de EPO mediante la administracin de andrgenos. pero dependiendo en gran medida la utilizacin de transfusiones de hemates.
La dilisis per se ha tenido poco efecto en la correccin de la anemia, aunque puede producir un leve incremento en la concentracin de
hemoglobina ' debido a una disminucin en la tendencia al sangrado.
Por razones todava inexplicables, la dilisis peritoneal ambulatoria
tiende a aminorar y. en ocasiones, a corregir completamente la anemia" .
Aunque puede no haber evidencia de deficiencia de cido flico o
hierro manifiesta, estos compuestos se administran habitualmente a la
mayora de los pacientes con enfermedad renal. Es importante mantener un nivel de ferritina srica de 100 ng/ml. ya que el tratamiento
efectivo demandar un aporte adecuado de hierro a las clulas eritroides. Los andrgenos se han utilizado de forma generalizada en el pasado para estimular la produccin y accin de la EPO. Incluso con la
llegada del tratamiento apropiado con EPO. los andrgenos se utilizan
ocasionalmente en pacientes aparentemente resistentes. De las muchas
preparaciones disponibles, el decanoato de nandrolona y la fluoximesterona '' son generalmente bastante efectivos. Sin embargo, se dan
efectos secundarios menores y mayores, y. con la disponibilidad de la
EPO. la utilizacin de andrgenos est raramente justificada.
7
69
Las clulas marcadamente deformadas, sin embargo, como acantociios con unas pocas espculas grandes o esquistocitos fragmentados, se forman indudablemente en la microcirculacin in vivo . Se
encuentran ms abundantemente en el sndrome hemoltico urmico
(vase la Fig. 33-2) pero en pequeo nmero pueden encontrarse en
frotis de sangre de la mayora de los pacienies urmicos.
El recuento total y diferencial de leucocitos y el recuento de plaquetas estn generalmente normales, pero, como con todos los dems
parmetros hematolgicos. el trastorno subyacente juega un papel modificador. La uremia y la dilisis pueden tener un efecto tanlo en los
leucocitos como en las plaquetas. La actividad fagoctica de los granulocitos puede estar reducida", y la activacin del complemento por
la membrana de dilisis puede causar leucostasis pulmonar con granulocitopenia temporal . La inmunidad mediada por clulas tambin
est deprimida, resultando en una incidencia aumentada de infecciones y favoreciendo tambin la supervivencia prolongada del injerto .
La funcin plaquetaria es anormal y se relaciona con el grado de uremia y dilisis (vase "Prdida de sangre") '". La mdula es generalmente normal en aspecto y en la secuencia de maduracin de todos los
elementos celulares, incluidos los glbulos rojos nucleados. Sin embargo, la morfologa normal de la mdula es inapropiada cuando se
considera en el contexto de una concentracin reducida de hemoglobina, ya que debera esperarse un aumento compensatorio en la actividad eritroide. La mdula puede, sin embargo, ser algo hipoplsica, y
en el fracaso renal agudo se ha descrito hipoplasia eritroide grave. El
nivel de EPO circuanle y el recambio de hierro estn en el "rango normal", lo que tambin es inapropiado para el grado de anemia. La utilizacin de hierro est regularmente disminuida en la insuficiencia renal. De nuevo, estos niveles "normales" contrastan con los niveles
elevados encontrados con grados similares de anemia pero con funcin renal normal, como se muestra en la Figura 33-4. En muchos casos la enfermedad subyacente causar cambios especficos en la cintica del hierro y en la concentracin srica de cido flico. hierro y
transferrina. Estos cambios pueden modificar y agravar el fallo medular relativo que caracteriza la anemia de la enfermedad renal crnica.
10
72
71
71
77
80
10
12
14
16
S E M A N A S DE TRATAMIENTO C O N rHuEPO
Figura 33-5. Pendientes en el incremento del hematcrito en los pacientes urmicos
tras la administracin semanal de vanas dosis de EPO recombinante. , 500 unidadesvkg;
, 150 unidades/kg:
. 5 0 unidades/kg;
15 unidades/kg. (De
Eschbach y cois. Con autorizacin ).
50
CAPTULO 3 3
403
100.000
Pura alcanzar el hematcrito diana en 3 a 4 meses de tratamiento -'' , la dosis inicial de EPO en los pacientes adultos debera ser de
80 a 120 unidades/kg/semana dividida en dos o tres inyecciones subcutneas, o de 120 a 180 unidades/kg/semana administrada en tres inyecciones intravenosas. La respuesta debera monitorizarse mediante
la medida del hematcrito y hemoglobina al menos una vez cada 2 semanas. Una vez que se ha alcanzado el hematcrito diana, la mayora
de pacientes adultos pueden mantenerse mediante la administracin de
50 a 100 unidades/kg/semana en dosis divididas. Los pacientes peditricos (menores de 5 aos de edad) requieren generalmente dosis
iniciales y de mantenimiento ms elevadas
8
106
107
4 0 4
SECCIN V
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405
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105.
106.
107.
3 4
14
15
1516
En los seres humunos. la disfuncin hipofisara o la ablacin hipotisaria se asocian con frecuencia con leucopenia y se acompaan regularmente de una anemia normocrmica y normoclica. La duracin de vida
de los hemates es normal, pero el examen de la mdula y los estudios ferrocinticos revelan hipoplasia moderada y fallo medular relativo *. El
tratamiento sustitutivo con una combinacin de hormonas tiroideas, adrenales y gonadales generalmente corrige la anemia '*-"". Es probable que el
tratamiento con eritropoyeiina humana recombinunte tambin lo hiciera.
1
En 1881. Charcot reconoci por primera ve/ que los cretinos y pacientes con mixedema eran anmicos. En la misma poca, el gran cirujano suizo Kocher- public que la tiroidectoma tambin se sigue de
una reduccin en el recuento de glbulos rojos. El carcter de este tipo
de anemia ha sido fuente de debate desde siempre, y se ha descrito deforma variada como normoclica. microctica o macroctica-'. Los estudios han aclarado la patognesis separando el componente causado
por la ausencia de hormona tiroidea de los componentes causados por
deficiencias intercurrentes de hierro, vitamina B o cido folieo " . El
ndice de produccin de hemates en animales experimentales aumenta tras lu administracin de tiroxina. triyodotironinu o tiroides disecado - , y disminuye tras la tiroidecloirua *'*'. Estas respuestas eritropoyticas parecen ser bastante apropiadas, ya que la necesidad de
glbulos rojos circulantes depende de las necesidades celulares de oxgeno, lo que a su vez est influenciado por las hormonas tiroideas ' " ' .
No obstante, se ha propuesto tumbin que las hormonas tiroideas tienen
un efecto no calrico sobre lu produccin de hemates". Los estudios
sobre la influencia de las hormonas tiroideas en la eritropoyesis in vitro
han demostrado que la T3 y T4 calorignicas y la rT3 no calorignica
potencian el efecto de la eritropoyeiina en la formacin de colonias eriIroides ". y que aumentan lu produccin inducida por hipoxia de la
eritropoyeiina ''. Este efecto parece estar mediado por factores promotores de nidos segregados por linfocitos activados" y/o por receptores
con propiedudes p\-adrenrgieus . La anemia observada en animales
tiroidectotnizados da conformidad a ambos mecanismos de ser normocrmica y normoclica y estar asociada con reticulocilopenia e hipoplasia del tejido eritropoytico en la mdula. La duracin de la vida del
hemate es normal, y los estudios ferrocintieos indican la existencia de
una mdula hipofiincionante pero efectiva' .
24
47
|j>s Jernimos y abrevialuras que aparecen en este captulo son: ACTH. hormona adre- |
nocorcotrpica: 2..VBPG. 2.3-difosfogIiceralo: TSH. hormona estimulante del tiroides.
407
54
17
414:
171
26
i :
4 0 8
SECCIN V
ERITROCITOS
parecen causar una eritrocitosis leve'"' de alrededor de la misma magnitud que la observada en la enfermedad de Cushing'''"* y ocasionalmente
en el sndrome de Bartter y feocromocitoma"*. Sin embargo, se desconoce si esto est mediado por va de liberacin renal de eritropoyetina o
por accin directa sobre las clulas critropoyticas en la mdula'".
67
15
24
515
i :
5w
57
11
54
El efecto eritropoytico de los andrgenos tanto a dosis fisiolgicas como farmacolgicas es bien conocido y generalmente utilizado en el tratamiento de pacientes con varios tipos de anemia refractaria. La castracin del animal experimental macho causa una disminucin en el
ndice de produccin de glbulos rojos hasta que la concentracin de
hemoglobina y el volumen eritrocilario se estabilizan a niveles aproximadamente iguales a los normales en la hembra"""'. En varones humanos sexualmenle maduros, el nivel de hemoglobina es de I a 2 g/dl superior que el nivel observado en varones durante la infancia, edad
avanzada, orquiectoma o hipofuncin gonadal. Bajo esas circunstancias, el nivel de hemoglobina es similar al de la mujer normal" .
2 4
En dosis farmacolgicas los andrgenos han demostrado que estimulan la produccin de hemates '', incrementando la produccin
de eritropoyetina " y aumentando el efecto de la eritropoyetina sbrela mdula*. Estas acciones se han atribuido a dos metabolitos isomricos formados por la reduccin de un doble enlance 4-5. El ismero
5ot-H es andrgenico y se cree que causa una liberacin de eritropoyetina desde el rion . El ismero 5p-H no es andrognico ni eritropoyetnico. pero se cree que hace que las clulas madre medulares
inactivas entren en fase respondedora a la eritropoyetina .
757
70
80
84
El lactgeno placentario humano y la prolactina de ovejas han demostrado tener actividad eritropoytica en el ratn *'. Se ha propuesto
que el lactgeno placentario humano es en parte responsable de la estimulacin de la produccin de glbulos rojos en el embarazo ".
1
29
17
61
92
CAPTULO 34
4.
a d m i n i s t r a r a toda m u j e r e m b a r a z a d a s u p l e m e n t o s preventivos de h i e r r o
y c i d o f l i c o . S i n e m b a r g o , incluso en la m u j e r gestante bien c u i d a d a ,
5.
6.
t0
7.
8.
9.
9 9 1 0 0
S i n e m b a r g o , en el s e g u n d o y tercer t r i m e s t r e s , los
10.
12.
1 0 3 1 0 4
102
, p e r o en a l -
13.
14.
. A pesar del i n c r e m e n t o
e n e l v o l u m e n g l o b u l a r , l a concentracin d e h e m o g l o b i n a cae c o m o c o n -
15.
secuencia d e u n i n c r e m e n t o an m a y o r e n e l v o l u m e n p l a s m t i c o . E l
incremento total en el v o l u m e n eritrocitario durante el e m b a r a z o es de
a l r e d e d o r del 2 0 % . m i e n t r a s que e l i n c r e m e n t o e n e l v o l u m e n p l a s m t i -
16.
17.
extravascular al vascular.
p r o m u e v e e l t r a n s p o r t e d e o x g e n o a los t e j i d o s .
A u n q u e l a c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i n a est d i s m i n u i d a , e l e s t a d o
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s i m i l a r , se ha p u b l i c u d o q u e la p a r a t i r o i d e c t o m a en la e n f e r m e d a d r e nal c r n i c a p r o v o c a c o n f r e c u e n c i a c i e r t a m e j o r a e n l a a n e m i a '
0 9
" :
24.
s e h a s u g e r i d o q u e l a h o r m o n a p a r a t i r o i d e a p u e d e ser u n a t o x i n a q u e
puede suprimir la produccin normal de glbulos r o j o s "
2
" . Sin e m -
25.
26.
28.
29.
A u n q u e la i n s u l i n a y los f a c t o r e s de c r e c i m i e n t o I y II s i m i l a r e s a la
i n s u l i n a p a r e c e n estar i m p l i c a d o s e n l a e x p a n s i n d e l a m a s a g l o b u l a r
r o j a tras e l t r a t a m i e n t o c o n h o r m o n a s d e c r e c i m i e n t o , e x i s t e p o c a e v i d e n c i a p a r a p e n s a r q u e l a i n s u l i n a sea u n a g e n t e e r i t r o p o y t i c o "
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3 5
Las anemias diseritropoyticas congnitas son un grupo heterogneo de trastornos caracterizados por anemia, presencia de
precursores eritroides multinucleares en la mdula, eritropoyesis inecaz y sobrecarga de hierro. Los pacientes se han clasificado como tipo I. II y I I I . aunque existen algunos pacientes que
parecen incluirse en la categora general de anemia diseritropoytica congnita pero no entran en ninguno de estos tres grupos. Las anemias diseritropoyticas congnitas de tipo I y II se
heredan como trastornos autosmicos recesivos, y la de tipo III
es dominante. La anemia diseritropoytica congnita es tipo de
II se conoce tambin con el acrnimo de H E M P A S , el cual describe hallazgos serolgicos caractersticos que estn ausentes en
la anemia diseritropoytica congnita de tipo I y I I I .
5810
2126
El trmino anemia diseritropoytica congnita se aplica a un grupo de anemias refractarias hereditarias caracterizadas por eritropoyesis
ineficaz, multinuelearidad eritroide y acumulacin de hierro tisular. La
anemia se aprecia caractersticamente por primera vez en la infancia o
en la niez. La duracin de vida de los eritrocitos circulantes puede ser
normal o moderadamente acortada, pero la discritropoyesis con un
gran componente de muerte celular intramedular es el factor dominante en la patognesis. La eritropoyesis ineficaz provoca un recambio aumentado de hierro plasmtico, una incorporacin disminuida del hierro
en trazador en las clulas rojas circulantes, un incremento leve de lu bilirnibina de reaccin indirecta, un nivel elevado de estercobilina fecal,
una produccin de monxido de carbono endgeno aumentada (presumiblemente derivado del catabolismo del hemo). una hiperplasia medular eritroide intensa y recuentos reticulociturios absolutos normales,
o como mucho ligeramente elevados. Existe esplcnomegalia. anemia
variablemente grave y aumentos leves en la bilirrubina srica de reaccin indirecta. Las anemias diseritropoyticas congnitas se han clasificado en tres tipos (Tabla 35-1). Adems, se ha descrito un nmero de
casos que no se incluyen claramente en ninguna de estas categoras.
i :
28
(T
aSU
er
1418
Ms habitualmente conocida como HEMPAS. un acrnimo algo caprichoso de A/ultinuclearidad Eritroblstica /hereditaria asociada con una
prueba Srica Acidificada /'ositiva. la anemia diseritropoytica congnita de tipo II fue descrita por primera vez en 1962""'. Las alteraciones
serolgicas infrecuentes que caracterizan esta enfermedad se definieron
en los ltimos aos sesenta . Hacia 1975. se haban descrito y revisado
los aspectos clnicos y hematolgicos de 84 pacientes en 55 familias".
Un nmero considerable de ms pacientes con HEMPAS se han publicado desde entonces " " '. La distribucin geogrfica de los pacientes
afectados sugiere una mayor frecuencia del gen HEMPAS en Europa
Noroccidental. Italia y Norte de frica. Ambos sexos estn afectados: la
forma de transmisin gentica es autosmica recesiva . El gen se ha localizado en el cromosoma 2()q 11.2 por anlisis de ligamiento .
12
24
24
44
45
15
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: HEMPAS. Multinuelearidad Rriiroblstica Hereditaria asociada con prueba .Srica Acidificada Positiva;
H I ' V hemoglobinuria paroxstiea nocturna.
413
4 1 4
SECCIN V
ERITROCITOS
>
Tabla 35-1
A n e m i a d i s e r i t r o p o y t i c a c o n g n i t a , t i p o s 1 , I I , III - A s p e c t o s m e d u l a r e s y s e r o l g i c o s
Mdula
Tipo ADC
Microscopa ptica
Microscopa electrnica
Serologia
Herencia
No alteraciones
serolgicas
Autosmica
recesiva
II
-HEMPAS"
Eritroblastos policromatfilos y
ortocromaiicos tardos con
frecuencia contienen de 2 a 7
ncleos de aspecto normal
Autosmica
recesiva
III
Indentaciones y vesiculas en
la regin nuclear, reas
autoliticas en el citoplasma
algo de hierro rellenando
mitocondrias y figuras de mielina
Autosmica
dominante
sa I P L a rotura dirigida del gen de la alt'amanosidasa II del ratn produce anemia leve con
cambios similares al HEMPAS en los eritrocitos' . Por otro lado, el maneo del gen 2()q 11.2. en
familias italianas ' descart a ambos de estos
genes candidatos como defecto primario. Es posible que en estos casos, al menos, la alteracin
pueda estar causada por un defecto en un gen que
codifica un factor de transcripcin que controla la
expresin de estas dos enzimas.
Normal
J55
HEMPAS
\7
GLUCOSA
CIDO SILICO
GALACTOSA
MANOSA
N-ACETILGLUCOSAMINA
N-ACETILGALACTOSAMINA
BANDA 3
CERAMIDA
Figura 35-1. Modelos esquemticos de las glucoproteinas y glucolipidos eritrocitarios normales, HEMPAS y
variante G.K. Las glucoproteinas de la banda 3 en las membranas eritrocitarias normales son glicosiladas por
grandes cadenas carbohiflratadas (poliactosaminilceramida). En los erilrocilos HEMPAS, la banda 3 tiene olgosacridos tipo hbrido truncados y la mayora de las polilactosaminas se desvan hacia aceptores lipideos.
En la variante G.K., la banda 3 tiene elevados oligosacridos de tipo maosa y las poliactosaminas tampoco
estn presentes en los glucolipidos. Las bandas 3 incompletamente glicosiladas en HEMPAS y en la variante
G.K. parecen estar agrupadas en las membranas. (Tomado de Fukuda MN: Congenital dyserythropoietic
anaemia type II (HEMPAS) and its molecular basis. Ballieres Clinicalhaematology. Vol 6, pp 493-511.1993.
Con permiso de su editor. WB Saunders Company Limited, Londres").
U 5 ;
55
CAPTULO 35
415
80
44
77
72
72
54
55
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
La anemia diseritropoytica congenita puede confundirse con los sndromes talasmicos debido a la frecuente presencia de aniso- y poiquilocitosis marcada, hipocroma y evidencia de crilropoyesis ineficaz. La
multinuclearidad eritroide claramente evidente de la anemia diseritropoytica congnita de tipo II y los gigantocitos medulares de la ms rara anemia diseritropoytica congenita de tipo III apuntan hacia el diagnostico correcto en estos trastornos. Los cambios medulares en la
anemia diseritropoytica congnita de tipo I son. sin embargo, ms su-
SECCIN V
4 1 6
tiles y m s f c i l m e n t e i n a p r e c i a b l e s . L o s e s t u d i o s f a m i l i a r e s y la e v a -
ERITROCITOS
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;
est presente. L a estructura m e d u l a r m e g a l o b l a s t o i d e p u e d e causar c i e r t a c o n f u s i n c o n otros trastornos a s o c i a d o s c o n a l t e r a c i o n e s d e l m e t a bolismo de la vitamina B,-, cido flico y cidos nucleicos. A l g u n a s
formas de anemia diseritropoytica congnita tambin semejan algunas
de las a n e m i a s sidcroblsticas h e r e d i t a r i a s y a d q u i r i d a s , p e r o la s i d e r o blastosis no suele ser p r o m i n e n t e y los otros aspectos m e d u l a r e s d e s c r i tos a n t e r o r m e n t e a p u n t a n al c o r r e c t o d i a g n s t i c o . L a s p r u e b a s s e r o l g i cas a n m a l a s o b s e r v a d a s c o n e l H E M P A S son d e o b v i a i m p o r t a n c i a
d i a g n s t i c a p r i n c i p a l . E n t o d o c a s o , l a h i p e r b i l i r r u b i n e m i a indirecta y l a
c s p l c n o m e g a l i a sugieren un proceso h e m o l t i c o . p e r o los recuentos r e t i c u l o c i t a r i o s bajos, los aspectos m e d u l a r e s y los h a l l a z g o s de e r i t r o p o yesis i n e f i c a z d e b e r a n a p u n t a r a l d i a g n s t i c o c o r r e c t o .
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3 6
La hemoglohinuria paroxstica nocturna es un trastorno hematopoytico adquirido de la clula madre caracterizado por anemia
hemoltica crnica, episodios trombticos y. con frecuencia, pancitopenia. Ks un trastorno clonal. causado por una mutacin somtica del gen ligado al X PIG-A, necesario para la formacin del
anclaje fosfatidilinositol. Como resultado, muchas protenas de
membrana, incluyendo algunos inhibidores de la cascada del
complemento, se pierden de la superficie celular, y los eritrocitos
son generalmente sensibles al efecto hemoltico del complemento.
La enfermedad se diagnostica provisionalmente con la prueba de
hemolisis con sucrosa y definitivamente mediante la prueba de
hemolisis acida de Ham, la cual se est reemplazando por la demostracin por citometra de flujo de una deficiencia de CD55 j
CD59. Kl tratamiento con glucocorticoides y/o esferoides androgenicos a veces es de ayuda. La supervivencia media es de aproximadamente 10 aos. F.l trasplante de clulas madre es curativo.
DEFINICIN E HISTORIA
Aunque habitualmente reconocida como un tipo de anemia hemoltica. la hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) es en realidad un
trastorno hematopoytico de las clulas madre caracterizado por la
formacin de plaquetas, grunulocitos y posiblemente linfocitos defectuosos, as como eritrocitos alterados. La alteracin de los glbulos rojos los predispone a experimentar lisis intravascular mediada
por el complemento, que aumenta y disminuye en gravedad. El nombre sugiere que la variacin cclica en la hemoglobinuria es un aspecto importante de esta enfermedad. Sin embargo, en muchos pacientes la hemoglobinuria es bastante irregular u oculta. F.l aspecto
diagnstico clsico de la HPN es la sensibilidad aumentada de los
glbulos rojos a la accin hemoltica del complemento.
En una revisin histrica erudita de HPN. Crosby' atribuy la primera descripcin definitiva de esta enfermedad a Strbing . quien en
1882 describi a un paciente con hemoglobinuria tras el sueo. F.l
plasma del paciente era rojo, y Strbing sugiri que los eritrocitos estaban siendo destruidos en el torrente sanguneo. Tambin detect en
la orina un material amarillento-marrn finamente granulado, que debi ser hemosiderina. Hijmans van den Bergh' demostr que los eritrocitos de un paciente similar eran usados en el suero normal as como en el suero del paciente si la mezcla se acidificaba con dixido de
carbono. Marchiafava y Micheli tambin fueron estudiantes tempranos de la enfermedad, y por un tiempo se design el sndrome de
Marchiafava-.Vlicheli. una apelacin que ha cado en desuso.
:
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
Al contrario que todos las otras alteraciones intrnsecas del eritrocito,
la HPN es un trastorno adquirido: en un nmero de casos slo uno de
los dos gemelos idnticos estaba afectado ' . Antes de ser descubierta
la lesin bsica, la expresin de los alelos de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa*. la mediacin de los sitios de restriccin polimrfica" y
los estudios citogenticos'" haban demostrado la naturaleza clonal dla H P N . As. la HPN se origina, como una neoplasia. de la transformacin de una nica clula. El defecto subyacente en la HPN es una
o varias de muchas distintas mutaciones en el gen PIG-A. un gen ligado al X que juega un papel principal en la formacin del anclaje
fosfatidilinositol. Se han documentado muchas mutaciones diferentes
en pacientes con H P N " . la mayora de ellas mutaciones sin sentido o
inserciones o deleciones que producen cambio de estructura. No es
accidental que el gen mutado est ligado al X. De este modo una nica mutacin somtica es suficiente para afectar la formacin del anclaje. Si un gen aulosmico fuera la causa de la enfermedad, habra
dao en ambas copias del gen. un suceso estadsticamente improbable. F.l clon anmalo parece originarse ms frecuentemente en una
mdula daada: muchos pacientes con HPN tienen una historia previa de anemia aplsica' . idioptica o inducida por frmacos. Las clulas con mutaciones PIG-A no parecen tener una ventaja proliferaliva in vitw o en modelos animales hbridos realizados con PIG-A
destruidos'', pero son resistentes a la apoptosis" '\ lo que puede dar
cuenta de su ventaja de supervivencia y de la evolucin de la HPN a
leucemia. Sorprendentemente, algunos pacientes tienen mltiples
clonas, cada una con una mutacin distinta' ". Esto implica que las
mutaciones del gen PIG-A pueden no ser todas raras, y cuando se dan
condiciones tales que una clona de HPN tenga una ventaja selectiva,
varios sucesos mutacionales independientes pueden hacerse visibles.
El gen PIG-A juega un papel vital en una fase muy temprana en la
conversin de N-acetilglucosamina y glucosamina-fosfoinositol a
manolpidos maduros'*. Los linfoblastos transformados son incapaces de incorporar maosa marcada en los precursores del anclaje glicosil-fosfaiidilinositol (GPI) y. cuando se proporcionan con uridin-difosfo-N-acctil(3H) glucosamina. existe una marcada reduccin en la
produccin de fosfolpidos de anclaje. La transfeccin con el ADNc
PIG-A corrige el defecto en la sntesis del anclaje G P I .
5 7
25
26
:?
La alteracin clsica de los eritrocitos en la HPN es su sensibilidad aumentada a la lisis mediada por el complemento, si el complemento se activa por la va clsica o por la va alternativa (vase Cap.
6). La activacin del complemento puede alcanzarse por una variedad
de medios : disminuyendo el pH. como en la prueba de la hemolisis
acida; reduciendo la fuerza inica, como en la prueba de la hemolisis
por sucrosa: Iratando el plasma con veneno de cobra: incrementando
la concentracin de magnesio, o revistiendo las clulas con anticuer-
Los acrnimo< y abreviaturas que aparecen en este captulo son: DAF. factor acelerado del decaimiento: FACS. clasificacin de clulas activadas por fluorescencia: GCSF. factor estimulante de colonias granulntiticas: GPI. glicosilfosfatidilinosilol;
HEMPAS. Mtillmuclearidad Eritmhlstica Hereditaria con prueba de lisis con Suero
Acidificado Positivo: HRF. I'aclnr de restriccin homlogo: LFA-3. anlgcno-3 de funcin asociada al linfociio: V1IRL inhibidor de membrana de la lisis reactiva: PIG-A.
fosfatidilinositol glicano de clase A: HPN. hemoglobinuria paroxstica nocturna.
211
4-8
4 2 0
SECCIN V
pos tales como los anti-A. Utilizando cantidades graduadas de complemento, es posible identificar varias poblaciones de clulas que se
han designado como HPN I. HPN II y HPN Illa y Illb. manifestando
progresivamente sensibilidad creciente a la lisis por complemento y
depsito de cantidades mayores de C3 en las membranas H P N ' . La
existencia de mltiples poblaciones, alguna vez difcil de explicar en
un trastorno clonal. se debe presumiblemente a la coexistencia de varios clones diferentes con mutaciones diferentes"'".
Aunque varias de las alteraciones afectan a protenas que modulan la funcin del complemento, una variedad de hallazgos sugiere
que lu ausencia del antgeno CD59 ( M I R L l juega el papel ms crtico
en la sensibilidad al complemento de los eritrocitos de la HPN. La deficiencia hereditaria de DAF no se asocia con hemolisis clnica, aunque puede haber una prueba de hemolisis acida dbilmente positiva "", mientras que una deficiencia hereditaria de CD59 se asocia
con H P N ' . La reposicin in vitro de CD59 corrige la sensibilidad al
complemento de los glbulos rojos de forma ms completa que la reposicin de D A F ' . y la HPN puede darse en ausencia de deficiencia
de D A F " . La distribucin trimodal de la sensibilidad al complemento de las clulas rojas de algunos pacientes con HPN '' parece estar relacionada con el grado de deficiencia de CD59 y DAF entre los eritrocitos de tales pacientes"-' .
2
21
Los granulocitos y las plaquetas, como los glbulos rojos, muestran sensibilidad aumentada a la lisis mediada por el complemento" ,
y son deficientes en D A F " . Las respuestas quimiotcticas de los granulocitos HPN tambin estn alteradas'". Incluso los linfocitos sanguneos' y las lneas celulares linfoblastoides de algunos pacientes
con HPN muestran alteraciones en CD59 y DAF ".
1
ASPECTOS CLNICOS
ERITROCITOS
SANGRADO
La trombocitopenia vara bastante en gravedad. Puede ser muy leve y
persistir durante aos, o puede ser muy grave. En el segundo caso las
complicaciones hemorrgicas extensas pueden ser parte importante
de la presentacin clnica de los pacientes con HPN.
TROMBOSIS
Aunque las complicaciones trombticas tambin ocurren en otras formas de anemia hemoltica. son particularmente reseables y graves en
la HPN. La razn de esto no est completamente aclarada, pero puede
estar relacionada con la activacin de las plaquetas por el complemento , la actividad procoagulante de las membranas eritrocitarias o la liberacin intravascular de adenosin difosfato (ADP) por los glbulos
rojos, lo que conduce a la agregacin plaquetaria. La incidencia del
factor V Leiden no aumenta en la H P N . Las trombosis venosas representan una de las manifestaciones clnicas ms frecuentes de la
H P N . El sndrome de Budd-Chiari. provocado por la trombosis de la
vena heptica, se ha observado repetidamente. En un estudio * de 40
pacientes con sndrome de Budd-Chiari se delect que 5 tenan HPN.
As. la HPN debera ser una seria consideracin en cualquier paciente
con trombosis de la vena heptica. El sndrome de Budd-Chiari tiene
un pronstico ominoso cuando se desarrolla completamente "''. Puede
darse tambin en una forma ms leve, subclnieumente detectuble por
ecografa . y se recomienda el tratamiento precoz ' . El dolor abdominal o en la parte baja de la espalda tambin parece ser ms frecuente
en pacientes con HPN que en aqullos con otros tipos de anemia hemoltica. El dolor abdominal es frecuentemente de naturaleza clica y
el abdomen es doloroso a la palpacin. Se ha observado a veces infarto intestinal franco o sangrado en la pared intestinal - . El espasmo
esofgico se ha observado en pacientes que han sufrido hemolisis: se
ha unido a sntomas detectados en pacientes que estn recibiendo soluciones de hemoglobina como sustitutivo hemtico. sntomas que estn probablemente relacionados con la retirndn de xido ntrico ambiental . Ha habido hipertensin pulmonar y se ha atribuido a
trombosis diseminadas en la microvasculatura pulmonar . Se han documentado tanto trombosis arteriales como venosas .
12
47
51
1 1
52
HEMOGLOBINURIA
Lu hemoglobinuria nocturna de la cual la HPN deriva su nombre, es
decir, el paso de orina murroncea o roja en la maana ul levantarse,
ocurre en slo una pequea proporcin de pacientes. Cuando sigue el
patrn cclico clsico, la hemoglobinuria ocurre durante el sueo con
independencia de la hora del da . Se crey originalmente que la hemoglobinuria nocturna era funcin de un pH sanguneo ms bajo durante el sueo, pero ste no es el caso . La hemoglobinuria puede ser
tambin el resultado de la produccin de un nmero aumentado de clulas alteradas ms que de un incremento en los procesos hemolticos.
41
53
12
54
55
42
En la mayora de pacientes con HPN. la hemoglobinuria se da irreguiarmente. Brotes de hemolisis pueden originarse por infecciones, ciruga y. posiblemente, ejercicio extenuante '. La inyeccin de medios
de contraste, como en lu pieiogrufu intravenosa o en In mielografa.
puede precipitar la hemolisis por activacin del complemento .
4
44
HEMOLISIS CRNICA
EMBARAZO
El embarazo en las pacientes con HPN se ha asociado con aborto y
tromboembolismo venoso, pero la evolucin a veces es normal *" *.
En un estudio de 38 pacientes embarazadas con H P N . el embarazo no
se complic en un tercio de los casos, y las complicaciones con amenaza de vida en lus madres fueron raras .
5
57
MANIFESTACIONES RENALES
Todos los pacientes con HPN manifiestan los signos clnicos y de laboratorio de la anemia hemoltica crnica. Debilidad, disnea y palidez son frecuentes, particularmente cuando la anemia es bastante grave. La esplenomegalia est presente en algunos pacientes, pero el
agrandamiento del bazo es generalmente modesto.
DEFICIENCIA DE HIERRO
La deficiencia de hierro suele ser una manifestacin de la HPN a causa de la prdida de hierro por la orina, en forma tanto de hemosiderina como de hemoglobina. La administracin de hierro a pacientes
con deficiencia a veces provoca signos claros de hemolisis, manifestados por la aparicin de hemoglobinuria franca. Aunque este efecto
del hierro ha sido a veces atribuido a su efecto perioxidantc. aumentando el dao a la membrana del glbulo rojo , parece ms probable
que se deba a produccin aumentada tanto de glbulos rojos normales como anmalos por lu mdula, sufriendo hemolisis las clulas alteradas de nueva formacin ".
45
44
596 1
MANIFESTACIONES NEUROLGICAS
Las cefaleas graves o los dolores en los ojos se dan en pacientes con
HPN sin otras alteraciones neurolgicas objetivamente demostrables.
Estas complicaciones pueden ser debidas a pequeas oclusiones venosas. La trombosis venosa cerebral franca es una complicacin grave y afortunadamente poco frecuente de la HPN"'.
CAPTULO 3 6
ASPECTOS DE LABORATORIO
SANGRE
La anemia puede ser muy grave, con concentraciones de hemoglobina
por debajo de 5 g/dl. pero en algunos casos el nivel de hemoglobina es
normal. La reiiculocitosis de leve a moderada esl generalmente presente: el recuento de reticulocitos tiende a ser ms bajo que en otros
pacientes con hemolisis crnica que manifiestan el mismo grado de
anemia. Generalmente existe un grado modesto de macrocilosis proporcional al recuento aumentado de reticulocitos. Sin embargo, si el
paciente ha desarrollado deficiencia de hierro, los glbulos rojos pueden ser microcticos e hipocrmicos. En este caso, el hierro plasmtico y los niveles de ferritina estn generalmente bajos y la capacidad de
fijacin de hierro elevada.
El recuento de leucocitos es caractersticamente bajo, principalmente a causa de una disminucin del nmero de granulocitos. La actividad de fosfatas* alcalina leucocitaria-' y los receptores de superficie de uroquinasa' ' estn disminuidos. El recuento plaquetario es
frecuentemente bajo, pero puede ser de 150.000/uJ o superior en alrededor del 209! al 50% de los pacientes . La supervivencia plaquelaria es generalmente normal' .
0
61
MDULA
La hiperplasia eritroide est generalmente presente en la mdula de
los pacientes con HPN. Sin embargo, la celularidad medular no suele
estar aumentada, y la mdula puede ser incluso aplsica. F.l hierro teiblc est ausente con frecuencia.
4 2 1
ORINA
TRATAMIENTO
El tratamiento de la HPN consiste principalmente en medidas de apoyo tales como transfusin, antibiticos y anticoagulames conforme
sean necesarios. Los pacientes adecuados pueden curarse mediante
trasplante de mdula.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
El diagnstico de HPN debera tenerse en cuenta en cualquier paciente
con pancitopenia de origen desconocido, particularmente cuando se
acompaa de reticulocitosis. Los defectos aislados en una nica lnea,
tales como trombocitopenia. pueden ser tambin el hallazgo de presentacin. La HPN se origina en el contexto de estados de fracaso medular
tales como anemia aplsica. Cuando estos pacientes manifiestan un nmero moderado de reticulocitos en la sangre, las pruebas para la HPN
pueden demostrar que ha aparecido una clona sensible al complemento, l.'na bsqueda de HPN alguna vez obtiene recompensa en el caso de
pacientes que han repelido episodios trombticos no explicados.
Las pruebas de criba ms convenientes para HPN son la prueba de
hemolisis con sucrosa ' y el examen de orina en busca de hemosiderina.
A veces, los glbulos rojos caractersticamente sensibles al complemento no pueden demostrarse en pacientes con HPH bien establecida.
Esto ocurre probablemente cuando la produccin de clulas HPN es rclaiivamente baja y la mayora de las clulas HPN que se han fabricado
se han destruido ya. bien en la mdula o en la circulacin. As. una nica prueba de hemolisis con sucrosa normal no puede considerarse como
evidencia firme de que un paciente no tiene HPN. La hemosiderinuria es
un aspecto ms constante de la enfermedad y es de ayuda en la identificacin de pacientes que pueden tener HPN con una prueba de hemolisis
con sucrosa normal transitoriamente. Si la prueba de hemolisis con sucrosa es positiva, el diagnstico debera confirmarse con el anlisis clasiticatorio de clulas activadas por fluorescencia (FACS) o con la prueba de hemolisis acida de Ham completa '. La segunda prueba establece
que: I) la hemolisis es una propiedad de los eritrocitos del paciente. 2)
la hemolisis requiere la presencia de suero. 3) el efecto hemoltieo del
suero est aumentado por la acidificacin. 4) las propiedades hemolticas del suero se destruyen mediante el calentamiento y 5) las propieda6
61
Transfusiones
Las transfusiones con glbulos rojos son necesarias con frecuencia en
el tratamiento de pacientes con HPN grave. Aunque los glbulos rojos lavados generalmente se recomiendan para evitar transfundir el
complemento contenido en el plasma, el anlisis de un gran nmero
de transfusiones administradas a los pacientes con HPN sugiere que
los concentrados de hemates son igualmente seguros - \
7
12
422
SECCIN V
ERITROCITOS
t i v a m e n t e c o n dosis b i e n t o l e r a d a s .
ca de este t r a s t o r n o , y a m e d i d a q u e se han v u e l t o d i s p o n i b l e s m t o d o s
s i m p l i f i c a d o s de d i a g n s t i c o , se d i a g n o s t i c a r o n casos ms leves, y s-
Anticoagulantes
p u t i c o . F.l p r i n c i p a l p a p e l de los a n t i c o a g u l a n t e s en el t r a t a m i e n t o de
e l s n d r o m e d e B u d d - C h i a r i . p e r o las distintas c o m p l i c a c i o n e s d e l a
c i e n t e s e l e p i s o d i o t e r m i n a l h a sido e l d e s a r r o l l o d e u n u l e u c e m i a a g u -
c s t r e p t o q u i n a s a y u r o q u i n a s a se c o n s i d e r s e g u r o y e f e c t i v o en d o s
d a . E n u n e s t u d i o d e 2 2 0 p a c i e n t e s c o n H P N c o n u n s e g u i m i e n t o tun
p a c i e n t e s c o n H P N ' \ A veces s e u t i l i z a u n e n s a y o c o n t r a t a m i e n t o a n -
d o m i n a l y d e e s p a l d a , p e r o l a u t i l i d a d d e esta t c n i c a a n n o s e h a e s -
d i o d e 8 0 p a c i e n t e s c o n s e c u t i v o s l u e v o l u c i n fue s i m i l a r : l a s u p e r v i -
tablecido.
La
administracin
de
frmacos
asociados
con
9 7
18
una
a c u m u l a d a d e o c h o aos d e las p r i n c i p a l e s c o m p l i c a c i o n e s ( p a n c i t o p e -
9 9
nia. t r o m b o s i s y s n d r o m e m i e l o d i s p l s i c o l f u e r o n d e l 1 5 % . 2 8 % y 5 % ,
r e s p e c t i v a m e n t e . La escasa s u p e r v i v e n c i a se a s o c i c o n una e d a d supe-
Esplenectoma
bosis c o m o c o m p l i c a c i n , l a e v o l u c i n a p a n c y t o p e n i a , u n s n d r o m e
c a d o respuestas f a v o r a b l e s en a l g u n o s p a c i e n t e s . A causa d e l c o n s i d e -
m i e l o d i s p l s i c o o l e u c e m i a a g u d a , y i r o m b o c i t o p e n i a en el d i a g n s t i -
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8 8
90
h a p a r e c i d o til e n a l g u n o s p a c i e n t e s - .
CURSO
E l curso c l n i c o d e l a H P N e s e n o r m e m e n t e variable. E n raros casos,
e l p a c i e n t e p u e d e s u c u m b i r a esta e n f e r m e d u d e n p o c o s m e s e s d e s d e
e l p r i m e r i n i c i o d e los s n t o m a s . O t r o s p a c i e n t e s e x p e r i m e n t a n u n
curso crnico en el que la gravedad de la enfermedad puede a u m e n t a r y d i s m i n u i r c o n f o r m e las c l u l a s n o r m a l e s y l a c l o n a H P N p a r e -
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la clona H P N " .
PRONSTICO
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SECCIN V
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Anemias megaioblsticas
Bernard M. Babior
tablecer si la anemia se debe a la deficiencia de folato o a la deficiencia de cobalamina. porque si un paciente con deficiencia
de cobalamina se trata con cido flico la anemia se corregir,
pero las alteraciones neurolgicas progresarn. Los pacientes
con deficiencia de cobalamina se tratan generalmente con cobalamina parenteral.
La anemia megaloblstica puede desarrollarse como un
trastorno agudo con rpido desarrollo de leucopenia y/o tromhocitopenia. La anestesia con xido nitroso es responsable de
algunos casos de anemia megaloblstica aguda. Se observa
tambin en pacientes con un estado de flico escaso en unidades
de cuidados intensivos. El trastorno semeja una citopenia inmune, pero esto puede descartarse mediante el examen de mdula sea, el cual exhibe un cuadro megaloblstico florido.
Otras causas de anemia megaloblstica incluyen frmacos
(p.ej., hidroxiurea, anlogos de nuclesidos) y ciertos errores
congnitos del metabolismo. De estos trastornos hereditarios,
la deficiencia de transcobalamina II se descarta peculiarmente porque causa una anemia megaloblstica grave en lactantes
que responden completamente a altas dosis de cobalamina: si
no se detecta a tiempo, sin embargo, sobrevendrn complicaciones neurolgicas irreversibles. Finalmente, la anemia megaloblstica se observa en la anemia megaloblstica refractaria,
en una forma de sndrome mielodisplsico y en las primeras
fases de la leucemia aguda mieloblstica del tipo M6 (sndrome
de Di Guglielmo). La anemia de la anemia megaloblstica refractaria a veces responde a piridoxina a muy altas dosis.
CONSIDERACIONES GENERALES
DEFINICIN
Las anemias megaioblsticas son trastornos causados por la sntesis alterada del ADN y caracterizadas por la presencia de clulas megaioblsticas. la clave morfolgica de este grupo de anemias. Los precursores megaloblsticos de glbulos rojos son ms grandes de lo normal y
tienen ms citoplasma en relacin con el tamao del ncleo. Los promegaloblastos muestran un citoplasma azul libre de granulos y una eromatina granular que contrasta con la textura de cristal esmerilado de su
contrapartida normal (vase VI-4). Conforme se diferencia la clula, la
cromatina se condensa ms lentamente de lo nomial en agregados oscuros que coalescen para dar al ncleo un aspecto caracterstico fenestrado. La condensacin de la cromatina hacia una masa homognea o bien
fracasa o se retrasa. A medida que el citoplasma adquiere hemoglobina,
su creciente maduracin contrasta con el aspecto inmaduro del ncleo,
un hallazgo denominadoasinemna ncleo-ciioplsmica.
Los precursores granulocticos megaloblsticos tambin son mayores que los normales y muestran asinerona ncleo-citoplsmica.
con el citoplasma que parece menos maduro que el de sus contrapartidas normales. Una clula caracterstica es el meiamielocito gigante,
con un ncleo grande con forma de herradura de caballo, a veces irregular en la forma, que contiene cromatina heterognea.
Los megacariocitos megaloblsticos pueden ser anormalmente
grandes, con granulacin deficiente del citoplasma. En la megaloblastosis grave, el ncleo puede mostrar lbulos sueltos.
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: BFU-E. unidades
tomadoras de nidos erilroides: SN'C. sistema nervioso central: dTMP. monofosfato
de deoxitimidina; di), dcoxiuracilo; dUMP. monofosfato de deoxiuridina: VIH. virus
de inmunodefieieneia humana: IM, intramuscular; LDH. lclalo deshidrogenasa;
VCM. volumen corpuscular medio: RM. imagen por resonancia magntica: MTHFR.
melilentelrahidrololato reductasa: AP. anemia perniciosa: PDW. anchura de distribucin plaqueiaria: SAH. S-adenosithomocistena: SAM. S- adcnosilmetionina: TC.
transcobalamina: I I I ' . trifosfato de uridina.
425
SECCIN V
4 2 6
Tabla 37-1
ERITROCITOS
Deficiencia de folato
Ingesta disminuida
Nutricin pobre
Edad avanzada, pobreza,
alcoholismo
Hiperalimentacin
Hemodilisis
Nios prematuros
Nios con dietas sintticas
1-
metiltransferasa
Errores del metabolismo de la cobalamina
Sndromes de "mutantes de cobalamma"
con homocisteinuria
Otros
Aciduria ortica hereditaria
Sndrome de Lesch-Nyhan
Anemia megaloblstica con respuesta
a tiamma
Inexplicadas
Anemia diseritropoytica congenita
Anemia megaloblstica refractaria
Eritroleucemia
14
A S P E C T O S CLNICOS
ETIOLOGAY PATOGNESIS
A S P E C T O S DE LABORATORIO
Clulas sanguneas
Todas las lneas celulares csin afectadas. Los eritrocitos varan ampliamente de tamao y forma, suelen ser grandes y ovales, y en casos
graves pueden mostrar un punteado basfilo y restos nucleares (cuerpos de Howell-Jolly. anillos de Cabotl. El recuento reticulocitario es
bajo. Cuanto ms grave la anemia, ms pronunciados los cambios mor-
46
La lentitud en la replicacin del ADN en las anemias megaloblsticas por deficiencia de folato y cobalamina parece que se origina por
un fallo de la conversin dependiente de folato de dUMP a dTMP (vase Cap. 34). A causa de este fallo, y del hecho de que la polimerasa del
ADN tiene dificultad en distinguir dl'TP de dTTP. se incorpora dUTP
en vez de dTTP en el ADN de las clulas deficientes en folato*'. Reconocido el error, las clulas intentan reparar el ADN mediante la sustitucin de uridina con timidina. pero estos intentos de reparacin tienden a fallar por la misma razn que el UTP fue incorporado en el ADN
en primer lugar. El resultado es un esfuerzo frustrado de reparar el ADN
que conduce finalmente a la fragmentacin de ADN seguida de la
muerte celular.
F.l di' normalmente inhibe la incorporacin de timidina tritiada en
el ADN. probablemente a causa de que se convierte va dUMP
dTMP en dTTP no marcado que compile con la timidina tritiada. En
las clulas megaloblsticas. este efecto de dU est altamente disminuido. Este hallazgo es consistente con una alteracin en la reaccin
dUMP * dTMP en las clulas megaloblsticas. y es la base para la
prueba de supresin del dU descrita abajo. Este modelo tambin expli-
Figura37-1.Neutrfilomegaloblsticohipersegmentado. X 1.500.
CAPTULO 37
ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
4l 2 :
Mdula
El aspirado medular es celular y muestra cambios megaloblsticos
claros, especialmente en la serie eritroide. Los sideroblastos estn
aumentados en nmero y contienen mayor nmero de granulos de
hierro. El ndice de precursores mieloides a eritroides (ndice M/E)
cae a 1:1 o ms bajo, y las reservas granuloclicas pueden estar descendidas"'. En casos graves, los promegaloblastos que contienen un
nmero anormalmente elevado de figuras mitticas son abundantes.
El contenido macrofgico de hierro est frecuentemente aumentado.
Morfologa atpica en la anemia megaloblstica. Bajo ciertas circunstancias, la anemia megaloblstica puede escaparse al diagnstico a
causa de que su morfologa caracterstica no se exprese perfeelamente.
Anemia microctica coexistente. Cuando se combina con una anemia microclica. muchos aspectos de la anemia megaloblstica pueden
enmascararse '. La anemia podra ser normoclica o incluso microctica.
mientras el frotis puede mostrar tanto mierocilos como macroovalocitos
(una "anemia dimrfica") o microcitos solos si el componente microctico es suficientemente importante. La mdula puede contener megaloblastos "intennedios" . que son ms pequeos y con menor apariencia "megaloblstica" que la habitual. En este tipo de anemia mixta, el
componente microctico es generalmente anemia por deficiencia de hierro", pero puede ser talasemia minar o la anemia de la enfermedad CInica"*- . Incluso cuando se enmascara por una anemia microclica. una
anemia megaloblstica mostrar generalmente neutrfilos hipersegmentados en la sangre y metamielocitos y bandas gigantes en la mdula, y los niveles de mieloperoxidasa neutrolica sern altos .
2
26
427
Citocintica
La anemia megaloblstica se asocia con dos alteraciones fisiopatolgicas: la eritropoyesis ineficaz y la hemolisis. La eritropoyesis ineficaz causa aumentos en el ndice de precursores de glbulos rojos/reticulocitos. recambio de hierro plasmtico" . LDH-1 y L D H - 2 " y
bilirrubina "precozmente marcada"'". La hemolisis extramedular
tambin se da en la anemia megaloblstica. con una duracin de la vida del glbulo rojo disminuida entre un 309r y SOV.
El aumento de muramidasa srica en la anemia megaloblstica puede estar causado por un recambio granuloctico aumentado", posiblemente inducido por la desintegracin de los precursores granulocticos
en la mdula (granulopoyesis ineficaz). F.n la deficiencia de cobalamina. la produccin de plaquetas es slo un lO'r de la esperada por la masa megacarioctica ". quiz reflejando trombopoyesis ineficaz. Las plaquetas en la deficiencia de cobalamina estn alteradas funcionalmente .
1
41
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
28
El componente mcgaloblsiico de una anemia mixta con deficiencia de hierro puede a veces no detectarse, y el paciente puede tratarse slo con hierro. En este caso la anemia responder slo parcialmente al tratamiento, y los aspectos megaloblsticos emergern
conforme los depsitos de hierro se llenen.
Anemia megaloblstica incompleta. Si un paciente con una anemia megaloblstica completa recibe cobalamina o folato antes del aspirado medular, la anemia persistir pero los cambios megaloblsticos pueden oscurecerse. Los cambios megaloblsticos atenuados se
observan tambin en pacientes con anemia megaloblstica precoz, en
pacientes con infeccin coexistente. o despus de una transfusin.
Anemia megaloblstica mal diagnosticada como leucemia aguda.
Ocasionalmente, una anemia megaloblstica muy grave puede producir una morfologa medular tan abigarrada como para confundirse con
leucemia aguda, especialmente si la mdula no presenta los megaloblastos clsicos y despliega como tipo celular principal los precursores
de clulas blancas megaloblsticos abigarrados que en un contexto
morfolgico tpico apoyaran el diagnstico de una anemia megaloblstica. En algunos casos, no existe maduracin de la serie eritroide.
y el pronormoblasto megaloblstico predomina en la mdula, originando la posibilidad de una leucemia eritroide.
La deficiencia de folato est causada por: I) deficiencia en la dieta. 2) absorcin alterada y 3) aumento de los requerimientos (vase Tabla 37-1).
Aporte disminuido causado por una nutricin pobre
Una dieta inadecuada es la principal causa de la deficiencia de folato.
Como las reservas de folato son pequeas, la deficiencia se desarrolla rpidamente en las personas mal nutridas, tpicamente el anciano,
el pobre y el alcohlico. La deficiencia de folato tambin puede ocurrir durante la hiperalimentacin o hemodilisis. donde el folato se
pierde en el lquido de dilisis '. La deficiencia subclnica de folato se
ha documentado en la gastrectoma subtoial . La deficiencia de folato puede darse en nios prematuros, especialmente con infeccin,
diarrea o anemia hemoltica ; en nios con dieta sinttica por errores
congnitos , y en nios que crecen con leche de cabra, la cual es pobre en folato ". La destruccin de folato a travs de un cocinado excesivo puede agravar la deficiencia de folato (vase Cap. 30).
42
44
45
46
En cirrosis alcohlica. la anemia megaloblstica est causada generalmente por la deficiencia de folato" . Adems, el alcohol puede disminuir de forma aguda el folato srico, incluso si los depsitos de folato estn llenos ", y acelerar el desarrollo de anemia megaloblstica en alguien
con deficiencia inicial de folato" . El alcohol causa supresin medular
4
428
SECCIN V
54
54
ERITROCITOS
que sugieren la deficiencia de folato incluso cuando los niveles de
folato son normales. Por el contrario, los neutrfilos hipersegmentudos. generalmente una pista fiable de anemia megaloblstica precoz,
estn ausentes en la anemia megaloblstica precoz de la gestacin* .
En muchos casos, el nico hallazgo que puede distinguir fiablemente lu anemia fisiolgica de la gestacin de la deficiencia de folato es
una mdula megaloblstica.
Recambio celular aumentado. A causa del recambio celular medular aumentado, la necesidad de folato aumenta bruscamente en la anemia hemoltica crnica*'". Durante los brotes de hemolisis aguda que
pueden darse en estas anemias, la mdula puede hacerse megaloblstica
en unos das. A veces, el tratamiento con folato tiene xito slo si se administran dosis inusualmente grandes (hasta 25 mg/da) '- .
La deficiencia de cido flico puede originarse en la dermatitis e.xfoliativa crnica, en la que pueden producirse prdidas de folato de 5
a 20 meg/da* . Los pacientes con psoriasis que se tratan con metotrexato tienen una razn aadida para desarrollar signos de deficiencia de
folato. Prctratando a dichos pacientes con folato pueden prevernirse
estos signos sin alterar el efecto teraputico del metotrexato .
2
84
85
ASPECTOS CLNICOS
61
64
El cuadro clnico de la deficiencia de folato incluye todas las manifestaciones no especficas de la anemia megaloblstica descritas
arriba ms los siguientes aspectos especficos: 1) una historia y estudios de laboratorio que indican deficiencia de folato. 2) ausencia
de signos neurolgicos de deficiencia de cobalamina (vase "Deficiencia de cobalamina)"* y 3) una respuesta completa a dosis fisiolgicas de folato.
67
69
71
72
87
77
79
ASPECTOS DE LABORATORIO
88
g|
Cncer de colon
Un estudio grande de enfermeras de U.S. indic que el suplemento
con folato a ms de 400 pg por da reduce la incidencia de cncer de
colon en un 3 1 % ' " . Este hallazgo tiene implicaciones importantes
para la salud pblica. Los individuos homocigotos para la mutacin
677C T de la metilentetrahidrofolato reductasa tambin tienen una
incidencia disminuida de cncer de colon comparada con los heterocigotos para la 677C * T y los controles normales".
4
57
15
96
Enfermedad vascular
Un nivel de homocistena levemente elevado es un factor de riesgo
mayor para la ateroesclerosis y la trombosis venosa, posiblemente debido a un efecto sobre el endotelio vascular **. Los niveles de homocistena pueden disminuirse con los suplementos de folato. cobalamina y piridoxina. reduciendo posiblemente el riesgo de enfermedad
vascular "". Es curioso que la mutacin 677C > T MTHFR. que origina una enzima termolbil. no tenga efecto en la incidencia de la enfermedad vascular'"- '.
07
100
10
El folato se administra generalmente por va oral de I mg a 5 mg diarios, aunque I mg es generalmente suficiente. Con esta dosis, la anemia se corrige generalmente incluso en pacientes con malabsorcin.
Igualmente se dispone de una preparacin parenteral que contiene
5 mg/ml de folato.
El tratamiento para el espre tropical consiste en las dosis habituales de folato. ms cobalamina si est indicado. Para prevenir la recada, el tratamiento debera mantenerse durante al menos 2 aos.
Los antibiticos de amplio espectro son adyuvantes de utilidad, aunque los antibiticos solos fracasan en la correccin de la enfermedad.
Es esencial que a las mujeres gestantes se les administre al menos
400 pg de folato al da" "' . Por la posibilidad de no reconocer una
deficiencia de cobalamina debido a la administracin de folato. la anemia perniciosa en el embarazo es rara'"*, y en las mujeres gestantes
con riesgo de deficiencia de cobalamina (p.ej.. vegetarianas estrictas o
pacientes con malabsorcin) la deficiencia se previene fcilmente con
I mg de vitamina B,,. administrada parenteralmente cada 3 meses durante el embarazo.
Las dosis teraputicas de folato corregirn parcialmente las alteraciones hematolgicas de la deficiencia de cobalamina. pero las manifestaciones neurolgicas pueden progresar, con resultados desastrosos"*'. Por lo tanto, es esencial evaluar tanto el estado de folatos
como el estado de cobalamina precozmente en el estudio de una anemia megaloblstica. Si el tratamiento es urgente y la naturaleza de la
deficiencia es incierta, se puede administrar tanto folato como cobalamina tras haberse obtenido muestras para estudio.
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430
SECCIN V
01
ERITROCITOS
2
2 1
DEFICIENCIA DE COBALAMINA
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
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12
12
120
No se cree que los anticuerpos anticlula parietal, sin embargo, sean responsables de la patognesis de la AP. porque no tienen acceso a la
ATPasa H7K'. la cual se localiza en el lado l u i i i i i i . i l de la clula parietal. Ms bien, estudios en ratones han sugerido que la atrofia gstrica en
la anemia de la AP est causada por clulas T CD4+ cuyos receptores
reconocen a la ATPasa HVK*. As. los ratones BALB/c timectomizados
desarrollan una gastritis atrfica autoinmune similar a aqulla vista en
los pacientes con AP. y las clulas T CD4+ de estos ratones producen
gastritis atrfica cuando se inyectan en ratones desnudos' ' .
21 125
Kl trmino anemii perniciosa es a veces utilizado como sinnimo de deficiencia de cobalamina. pero deberla reservarse para la enfermedad que resulla de la secrecin defectuosa de factor intrnseco por una mucosa gstrica atrfica.
Predisposicin hereditaria a la anemia perniciosa. Se puede heredar una predisposicin a la AP. La enfermedad est asociada con los
tipos de HLA A2. A3. B7 y B 1 2 " y con el grupo sanguneo A . " La
AP y los anticuerpos anticlula parietal se dan ms frecuentemente
que lo esperado en las familias de pacientes con A P " ' . En un estudio,
la atrofia gstrica se encontr en ms del 30% de los familiares de pacientes con AP: de estos parientes, el 65% tena anticuerpos anticlula parietal y el 22% tena anticuerpos antifactor intrnseco" . La AP
ocurre con relativa frecuencia en europeos del norte (especialmente
escandinavos)"" y africanos americanos '"'*, pero es infrecuente en
asiticos. En africanos americanos, la enfermedad tiende a comenzar
en edad temprana, observndose con mayor frecuencia en mujeres, y
con frecuencia grave - '.
J
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124
131
El estmago y el intestino en la anemia perniciosa. Las manifestaciones gstricas en la AP incluyen aclorhidria. deficiencia adquirida de
factor intrnseco demostrable mediante la prueba de Schilling y aumento en lu incidencia de ciertos tumores malignos: alrededor de dos
veces el incremento en la incidencia de cncer gstrico, similares incrementos en la incidencia de ciertas neoplasias hematological y un aumento en la incidencia de carcinoide gstrico "' ". La aclorhidria puede preceder a la prdida de secrecin de factor intrnseco y el desarrollo
de la AP en muchos aos . Se da si el pll del jugo gstrico tras estimulacin con pentagastrina (6 pg/kg subcutneamente) permanece por
encima de 3.5 y no disminuye ms de 1 unidad de pH. La ausencia de
aclorhidria excluye el diagnstico de AP. Sin embargo, la medida de la
secrecin de cido gstrico ha sido sustituida por los niveles de cobalamina srica y cido metilmalnico y por la prueba de Schilling .
1
l4
141
1 4 4
Los niveles plasmticos en ayunas de gastrina son altos en la mayora de los pacientes con AP. mientras que los niveles de somatostatina son bajos ''. En las biopsias de estmagos con AP. sin embargo,
la gastrina y somatostatina fndicas eran elevadas, correlacionndose
con incrementos en las clulas argirtilas en las criptas bsales; la gastrina antral y la somatostatina eran normales. Los niveles de gastrina
son tambin altos en la aclorhidria simple sin A P .
El estmago muestra alteraciones histolgicas caractersticas en la
AP (Fig. 37-3). La mucosa del cardias y fundus est atrfica. con pocas clulas parietales o principales (es decir, secretoras de pepsina). La
mucosa afectada est infiltrada con linfocitos * y clulas plasmticas.
Por el contrario, la mucosa antral y pilrica es normal. La atrofia gstrica es parcialmente reversible con tratamiento glucocorticoide. con
alguna regeneracin y retorno de la secrecin de factor intrnseco, una
evidencia ms de la naturaleza autoinmune de la AP ''.
145,14
147
14
14
CAPTULO 37
431
ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
SEGUNDO HUSPED
INTERMEDIARIO (PESCADO)
151
51
Figura 37-4. Ciclo vital de Diphyllobothrium latum. El crculo interior representa las
etapas de desarrollo del parsito: 1) gusano adulto; 2) huevos: 3) huevo embrionado
(coracidio); 4) larva procercoide; 5) larva plerocercoide. El crculo exterior muestra el
primer husped intermediario (Cyclops). el segundo husped intermediario (pescado),
y el husped definitivo (hombre). (Adaptado de Wirth, Farrow. Human sparganosis.
JAMA 177:76, 1961.)
155,5
factor intrnseco (prueba de Schilling) '. La aclorhidria no presente antes de la ciruga se desarrolla con frecuencia algunos aos
tras la gaslrecloma. Los pacientes posgastrectoma con niveles de cobalamina srica baja generalmente tienen niveles de hierro srico bajos tambin ', contrastando con los niveles altos de hierro tpicos de
la deficiencia de cobalamina.
La deficiencia de cobalamina tras gastrectoma parcial puede estar causada por la atrofia de la mucosa en el remanente no resecado
del cstmago' , o, si se realiz una gastroyeyunostoma. por el sobrecrecimicnm bacteriano en el asa aferente (vase "Sndrome del asa
ciega"). La deficiencia de folato posgastrectoma por malabsorcin o
ingesta reducida en la dieta realmente da cuerna de ms casos de anemia megaloblstica posgastrectoma que la deficiencia de cobalamina. Con frecuencia las dos deficiencias ocurren juntas.
Sndrome de Zollinger-Ellistm. En el sndrome de ZollingerEllison. un tumor productor de gastrina. generalmente en el pncreas,
estimula a la mucosa gstrica para segregar cantidades inmensas de
HCI. El principal problema clnico es una ditesis ulcerosa grave. La
malabsorcin de cobalamina se da cuando las grandes cantidades de
HCI segregadas por la mucosa gstrica sobreactiva no pueden ser
completamente neutralizadas por las secreciones pancreticas. La
acidificacin resultante de los contenidos duodenales inactiva las protcasas pancreticas, evitando la transferencia de Cbl desde el enlace
R al factor intrnseco .
15
5u
160
Trastornos intestinales. Enfermedades intestinales. Ciertos trastornos intestinales pueden conducir a una deficiencia de cobalamina.
stos incluyen 1) reseccin extensa del leon"' . 2) ileitis regional" u
otra enfermedad que afecta el leon (p.ej.. linfoma. dao por radiacin"'). 3) malabsorcin de cobalamina asociada con hipoliroidismo"*
0 ciertos frmacos (vase ms adelante). 4) los efectos de la deficiencia
de cobalamina por s misma y 5) espre. bien tropical o. menos frecuente, no tropical . En cada uno de estos, el factor intrnseco exgeno fracasa en la correccin de la prueba alterada de Schilling.
1
155
Normal
Anemia
perniciosa
432
SECCIN V
srica es baja, pero la secrecin de factor intrnseco es normal, y la malabsorcin de cobalamina no se corrige por el factor intrnseco exgcno. El defecto en la absorcin de cobalamina est causado por la colonizacin del intestino delgado enfermo por bacterias que captan la
cobalamina ingerida antes de que pueda ser absorbida por el intestino"*
. La esteatorrea se observa tambin en el sndrome del asa ciega.
Otra causa de deficiencia de cobalamina es la infeccin con el gusano marino. Diphyllobotkrum lamn. La incidencia es ms alta cerca del
Mar Bltico y en Canad y Alaska. El ciclo de vida del gusano se ilustra
en la Eig. 37-4. Las personas se infectan por comer pescado o huevos de
pescado poco cocinados. Una vez. ingeridos, la larva sparagamtm se
convierte en adulto en 5 a 6 semanas, y puede vivir durante aos.
La deficiencia de cobalamina est causada por competicin entre
el gusano y el husped por la cobalamina ingerida . El cuadro clnico de la infeccin por D. lamn oscila entre la ausencia de sntomas
hasta una anemia megaloblstica completa con cambios neurolgicos. Sin embargo, slo alrededor del 3% de personas que portan el
parsito se vuelve anmica' . La infeccin se diagnostica al hallar los
huevos del gusano en las heces.
Enfermedad pancretica. En el 50% al 70% de pacientes con insuficiencia pancretica exocrina. la malabsorcin de cobalamina puede demostrarse por la prueba de S c h i l l i n g L a malabsorcin de
cobalamina en la insuficiencia pancretica est causada por una deficiencia en las proteasas pancreticas, que provocan un fallo parcial en
la disolucin de los complejos cobalamina-enlace R, cuya destruccin es un prerrequisito para la transferencia de la cobalamina al factor intrnseco. El defecto en la absorcin de cobalamina en la pancreatitis crnica se corrige con tripsina oral o mediante la presaturacin
del enlace R con cobinamida. un anlogo de la cobalamina que es
captado por el enlace R pero no por el factor intrnseco
. A pesar
de la alta incidencia de pruebas alteradas de Schilling en la insuficiencia pancretica, este trastorno casi nunca causa deficiencia de cobalamina clnicamente significativa .
ERITROCITOS
I M
170
71
Figura 37-5. Degeneracin de la mdula espinal en la enfermedad del sistema combinado. (De Harris, Kellermeyer, The Red Cell: Production, Metabolism, Destruction:
Normal and Abnormal, rev ed. Harvard University Press, Cambridge, 1970.)
1 7 2
174175
176
en la mediacin es el hallazgo de que los cerebros de los cerdos deficientes en cobalamina contienen niveles aumentados de S-adenosilhomoeistena ( S A H ) . un poderoso inhibidor de la mutilacin producido en reacciones de metilacin dependientes de S A M :
190
S A M + R H - SAH + RCH_,
Frente a la hiptesis del defecto de metilacin. sin embargo, estn los
hallazgos de que la deficiencia de cobalamina no tena efecto en la
S-adenosilmetionina. S-adenosilhomocistcna o en la metilacin de fosfolpidos o protena bsica de la mielina
en cerebros de murcilagos que se alimentan de fruta y nctar. Son las personas ms parecidas
a los cerdos o a estos murcilagos? Posiblemente a los cerdos" ' .
192194
51 7
151
189
A S P E C T O S CLNICOS
El cuadro clnico de la deficiencia de cobalamina incluye las manifestaciones no especficas de megaloblastosis (anemia, prdida de peso, etc.) ms aspectos especficos causados por la ausencia de cobalamina, principalmente alteraciones neurolgicas. Como las reservas
de cobalamina son grandes, pueden pasar aos entre el cese en la absorcin de cobalamina y la aparicin de sntomas de deficiencia. Este intervalo se acorta en pacientes cuyo ciclo de cobalamina enteroheptica se haya interrumpido.
Alteraciones neurolgicas
198199
202,20
CAPTULO 37
433
ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
psicolgicos, incluyendo la depresin psiciica y la esquizofrenia puranoide. tambin pueden darse " - "'. La psicosis franca en la deficiencia de cobalamina se ha denominado "locura megaloblstica" .
Las lesiones neurolgicas de la deficiencia de cobalamina pueden
detectarse por R M . La desmielinizacin aparece como hiperintensidad de la materia blanca en T2. La RM es particularmente til para
continuar el diagnstico de un trastorno ncurolgieo debido a la deficiencia de cobalamina. Tambin se ha utilizado para seguir el progreso de las alteraciones neurolgicas en el curso del tratamiento de
pacientes deficientes en cobalamina "
2
206
Timidilato
Algunas observaciones sugieren la existencia de un gran grupo de pacientes que son hematolgicamente normales, con un hematcrito y
V C M normales, pero que tienen enfermedad ncuropsiquitrica que
responde a cobalamina
. pero existen opiniones contrarias " ''.
Los hallazgos neuropsiquitricos incluyen neuropata perifrica, trastorno de la marcha, prdida de memoria y sntomas psiquitricos, con
frecuencia con potenciales evocados anmalos. La cobalamina srica
puede ser normal, en el lmite, o baja, pero la deficiencia tisular de
cobalamina se sugiere por niveles consistentemente altos de cido
mctilmalnico y/o homocistena " . por niveles muy altos de cido
metilmalnico en el lquido cefalorraqudeo y por una prueba alterada de supresin del d. La mayora de las alteraciones neuropsiquitrieas parecen responder al tratamiento con cobalamina.
2102|7
21
22
22J
ASPECTOS DE LABORATORIO
Niveles de cobalamina srica
La cobalamina srica es baja en la mayora pero no en todos los pacientes con deficiencia de cobalamina (vase el Cap. 25). Los niveles de cobalamina son normales, sin embargo, en la deficiencia de cobalamina debido al N.O. deficiencia de TC-ll. y errores congnitos
del metabolismo de la cobalamina (vase ms adelante); los niveles
tambin pueden ser normales en los pacientes deficientes en cobalamina con niveles altos de TC-I debido a enfermedades mieloprolilerativas - '. Por el contrario, los niveles sricos de cobalamina pueden ser bajos en presencia de cobalaminas tisulares normales en
vegetarianos, en personas que toman megadosis de cido ascrbico , en el embarazo (25%). en presencia de deficiencia de T C - I y
en la anemia megaloblstica debida a deficiencia de folato (30%) .
El folato srico puede ser mayor que el esperado en la deficiencia de
cobalamina: los pacientes deficientes tanto en cobalamina como en
folato pueden mostrar niveles normales de folato srico.
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224
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dTTP
21
227
225
Timina-ADN
Figura 37-6. Incorporacin de timidina en el ADN a travs de la ruta de novo y de res5
La prueba de Schilling dar un resultudo falso-negativo en pacientes que absorben cobalamina libre pero no logran liberar la vitamina de los alimentos (p. ej.. tras la gastrectoma parcial ' y vagotoma ' en aqullos con una lcera gstrica ", y durante el tratamiento
con eimetidina ' ). El fallo para absorber la cobalamina de los alimentos puede establecerse con una prueba de Schilling modificada en
la que la fuente de la vitamina marcada es una tortilla de huevos obtenida de una gallina alimentada con cobalamina radiactiva '. La deficiencia de cobalamina ocasionalmente resulta slo de la malabsorcin de la cobalamina unida a protenas " ' .
2 1
Aciduria metilmalnica
2 2
Excepto cuando est causada por un error congnito (vase ms adelante), la aciduria metilmalnica es un indicador fiable de la deficiencia de cobalamina *. Las personas normales excretan slo trazas de
mctilmalonalo (de 0 mg a 3.4 mg/da): en la deficiencia de cobalamina. sin embargo, el metilmalonato en orina est generalmente elevado. El tratamiento con cobalamina restaura la excrecin a la normalidad en unos pocos das.
22
2 4
22
2 6
22
214
CNCbl"
Folato
Folato
Cobalamina
CNCbl. cianocobalamina. alamina B.FH.. odo tetrahidrotiico
NMormil FH
b
4
N'-metil FH,
434
SECCIN V
ERITROCITOS
La principal causa de error en la prueba de Schilling es una recogida incompleta de la orina. La recogida completa puede verificarse
mediante la medida de la crealinina en la muestra (normal mas de 15
mg/kg por da). La enfermedad renal puede demorar la excrecin de
radiactividad, dando una prueba de Schilling falso-positiva-' : puede
utilizarse el recuento corporal total para mediar la absorcin de cobalamina en la insuficiencia renal grave "'. Otras causas de un resultado falso-positivo son una saturacin inadecuada de protenas fijadoras de cobalamina mediante cobalamina no marcada (primera partede la prueba), factor inirnseco inactivo o neutralizacin de factor
intrnseco por anticuerpos anti-faclor intrnseco en el estmago (segunda parte), y la malabsorcin debida a cambios megaloblsticos en
el leon ''- (segunda parte). Un falso-negativo puede estar causado
por istopo administrado con una prueba de Schilling previa u otra
pnieba.
17
120
22
219
240
Para realizar la prueba, los linfocitos o clulas medulares cultivadas de un paciente o control se incuban durante una hora a 37C
con y sin 0.1 uMde dU. Se aade luego! ili'lhd. y las clulas se incuban durante oirs 0.5 h a 3 h. Se determina entonces la incorporacin de ('H)Thd. y la supresin de dU se calcula como 100 x (incorporacin de 'H en las clulas tratadas con dU/incoraporcin de
H por las clulas control), expresada como porcentaje. Normalmente, la dU deprime la captacin de ('H)Thd en el ADN a menos
del I05t de los valores control. La supresin de deoxiuridina se
produce en anemias megaloblsticas de origen nuiricional y en
ciertos trastornos hereditarios del metabolismo del folato o cobalamina "" -'. pero no en otros estados megaloblsticos ". En las anemias nutricionales. la supresin con dU puede restaurarse con folato o cobalamina de acuerdo a un modelo que depende de la
naturaleza de la deficiencia (Tabla 37 - 2 ) - , Incluso los estados
de deficiencia subclnica pueden detectarse con la prueba de la supresin de d U .
2
:4
241
42
1lir
-6-5 -4-3-2-1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
DAS TRAS TRATAMIENTO
Figura 37-7. Electo de la CNCbl sobre el recuento reticulocitario. hierro srico, bilirrubina srica, urobilingeno en las heces y recambio plasmtico de hierro. (Adaptado de Finch y cois. ' .)
29
DIAGNOSTICO
DIFERENCIAL
246
24
244
La prueba de la supresin de dU. sin embargo, es principalmente una herramienta de invesligacin. Puede ayudar a diagnosticar
ciertos problemas clnicos especiales ", pero estos problemas pueden tambin diagnosticarse utilizando otras pruebas de laboratorio,
ensayos teraputicos con vitaminas o hierro, o con espera expectante. Es ms. en ms de 25 aos de uso. la prueba no ha salido del laboratorio de investigacin a la clnica. Parece improbable que la
prueba de supresin de dU disfrute de una utilizacin clnica ms extendida en el futuro.
24
24
CAPTULO 37
ANEMIAS MEGALOBISTICAS
el hematcrito es normal, y posteriormente mensual de por vida. Para las manifestaciones neurolgicas se recomiendan I .(KH) ug cada 2
semanas durante 6 meses, y en ciertos trastornos hereditarios dosis
mayores se administran (p. ej.. deficiencia de TC-II). I.a cobalamina
debera administrarse va oral en la deficiencia de cobalamina por la
dicta y a pacientes (p. ej.. pacientes hemoflicos) que no pueden recibir inyecciones IM.
La transfusin se requiere de forma ocasional cuando el hematcrito es menor del 15% o cuando el paciente est dbil, infectado o
en fallo cardaco. En tales casos, los concentrados celulares deberan
administrarse lentamente para evitar edema pulmonar. Las infecciones pueden alterar la respuesta a la cobalamina y deben tratarse con
severidad.
Respuesta al tratamiento
Tras la administracin parenteral de cobalamina a pacientes deficitarios, los niveles plasmticos elevados de bilirrubina. hierro y L D H caen rpidamente (Fig. 37-7) ". La disminucin del recambio plasmtico de hierro y del urobilingeno fecal reflejan el cese de la
eritropoyesis ineficaz. A las 12 h la mdula comienza a cambiar de
megaloblstica a normoblstica. un proceso que se completa en 2 a 3
das. La reticulocitosis comienza en el du 3 a 5 y alcanza el pico en
los das 4 a I0 ". Los nuevos glbulos rojos provienen de nuevos normoblastos. no de los viejos megaloblastos. la mayora de los cuales
mueren antes de abandonar la mdula. La concentracin de hemoglobina en sangre se normaliza en I a 2 meses: si los valores normales no
se han alcanzado por entonces, debe buscarse otra causa de anemia.
24
25
26
2 5 72 y >
262
2 6 1 2 6 12 M
260
Circunstancias especiales
435
266
267
268
26
210
271
27
273
275 2 7 6
25
315
277
436
SECCIN V
ERITROCITOS
Tabla 37-3
Agentes
Referencia
bibliogrfica
Comentarios
t o x i c i d a d son p r o l o n g a d o s y a u m e n t a n s i l a
f u n c i n r e n a l est alterada.
Antifolatos
L a t o x i c i d a d c a u s a d a p o r estos a n t a g o n i s Metotrexato
Aminopterina
Pirimetamina
Trimetoprim
Sulfasalazma
Clorguanida
(Proguanil)
Triamterene
277. 279
278
276
275
280
281
Anlogos de purinas
6-Mercaptopurina
6-Tioguanina
Azatioprina
Aciclovir
dosis m a y o r e s s e a d m i n i s t r a n e n p r o t o c o l o s d e
q u i m i o t e r a p i a e n los q u e e l c i d o f o l n i c o s e
282
Anlogos de pirimldinas
5-Fluorouracilo
Floxuridina
(5-fluorodeoxiuridina)
6-Azauridina
Zidovudina (AZT)
Megaloblastosis leve
290
Inhibidores de la ribonucleotldorreduclasa
Hidroxiurea
Citarabina (arabinsido
de citosina)
2 9 1 . 292
penia con
aspectos
mielodisplsicos
(vase
C a p . 8 9 ) . E l f r o t i s d e sangre m u e s t r a m o n o c i -
293. 294
tos v a c u o l a d o s . L a m e g a l o b l a s t o s i s e n l a i n f e c c i n del V I H p u e d e d e b e r s e a l a d e f i c i e n c i a
1
de f o l a t o y c o b a l a m i n a ' *
Fenobarbital
Primidona
Carbamacepina
ma la hematopoyesis, c o n d u c i e n d o a pancito-
Anlicomiclales
Fenitolna
(difenilhidantoina)
2 9 0
295. 296
7 1 9
o a la t o x i c i d a d
por A Z T o trimetoprim.
2 9 7 , 298
299.300
3 0 1 . 302
c i t e m i a cera y t r o m b o c i t e m i a e s e n c i a l , y en
La h i d r o x i u r e a se u t i l i z a en altas dosis
d o s i s m s bajas p a r a t r a t a r l a p s o r i a s i s ( v a s e
Anticonceptivos orales
303-306
307
308
Glutetimida
Cicloserina
rea
309
Miscelnea
Metlormina
Fenformina
Colchicina
Neomicina
Arsnico
Lansoprazol
Nfi
Acido p-aminosaliclico
2 9
t e tras l a r e t i r a d a d e l f r m a c o .
aguda".
310
de c o b a l a m i n a srica, p o s i b l e m e n t e a causa
312
311
313
d e l a c a p a c i d a d d e estos f r m a c o s p a r a i n h i b i r
1
<
M e d i a n t e el bloqueo de la reaccin F H - F H
p r e s u m i b l e m e n t e d e otros inhibidores H 7 K * -
omepmzol
La utilizacin prolongada de
308
0 2 5
y q u i z i n h i b i e n d o otras
AN
AL0BLASTICA EN LA INFANCIA
ADN '
8 2 7 9
MALABSORCIN DE COBALAMINA
(vase e l C a p . 2 5 ) .
CAPTULO 37
74
437
ANEMIAS MEGALOBLASTIC^
57
nstico prenatal puede ser posible' . El suero debera obtenerse previamente al tratamiento, porque los niveles de TC-II en las personas
normales caen rpidamente una vez se administra la cobalamina" . La
deficiencia dc TC-II se trata con dosis de cobalamina suficientemente
grandes como para forzar la vitamina lo necesario dentro de las clulas para permitir la funcin normal. El tratamiento inicial puede realizarse con vitamina B , , oral o hidroxicobalamina. de 500 pg a 1.000 pg
dos veces por semana, o hidroxicobalamina I M . 1.000 pg/semana. siguiendo los recuentos sanguneos, los sntomas y la funcin inmune, y
ajustando dosis por encima segn sea necesario.
40
227
54
74
5 26
12
358
340
sta es una enfermedad autosmica recesiva que causa una anemia megaloblstica evidente que generalmente se presenta en la primera infancia"" '. La enfermedad es peligrosamente engaosa, porque proviene
de una deficiencia muy grave de cobalamina tisular. normalmente con
niveles normales de cobalamina srica, y si no se diagnostica causa dao irreversible del SNC" . Los pacientes estn sanos al nacer, pero desarrollan signos y sntomas de deficiencia de cobalamina durante las
primeras semanas de vida: una pancitopenia rpidamente progresiva,
lceras bucales, vmito y diarrea. Pueden producirse infecciones bacterianas recurrentes - "" - . Los hallazgos neurolgicos no son prominentes en las etapas precoces de la enfermedad" .
4
47
540 7
145
47
141
14
359
362
)
6
lw
15
Tabla 37-4
Sndrome
. CblB. CblF
CblE. CblG
. CbID
J ^ U M o ,
+
+
Homocistinuria
Anemia
megaloblstica
En estos trastornos, la V'-mctilteirahidrofolato-homocistena metiltransferasa es capaz dc producir metionina pero tiene dificultad para
producir McCbl. En pacientes con cblG. la metionina sintetasa est
ausente o es defectuosa' : la cblE se debe a un fallo al reactivar la
metionina sintetasa que se ha inactivado por oxidacin de su cobalamina ligada' (vase el Cap. 34). Los pacientes se presentan en la
infancia con vmitos, retraso mental y anemia megaloblstica. Responden bien a CNCbl a I .(M)() pg por da o por semana. Los bebs
M
69
3 6 53 6 7
438
SECCIN V
ERITROCITOS
Sndrome de Lesch-Nyhan
365370
372
En estos trastornos, el defecto en la transformacin de Cbl afecta tanto a la AdoCbl como a la MeCbl. probablemente porque la reduccin
del cobalto de Co * a Co * es defectuosa. La edad en la presentacin
inicial oscila desde la temprana infancia hasta la adolescencia. Adems de letarga y retraso en el crecimiento, los bebs afectos se presentan con dificultades ncurolgicas serias, mientras que los pacientes ms mayores se presentan con problemas psicolgicos y demencia
progresiva junto con signos y sntomas motores. En un feto con riesgo de cblC. el diagnstico se descart prenatalmente mediante biopsia de vellosidad eorinicu' '. Lu anemia megaloblstica se da en
alrededor de la mitad de los casos. Los pacientes responden parcialmente a 1.000 pg/da de OHCbl o CNCbl.
3
Un diagnstico provisional de una mutacin de cobalamina puede realizarse mediante la demostracin de aciduria metilmalnica y/o
homocistinuria en un paciente con los hallazgos clnicos descritos
arriba. Establecer un diagnstico requiere disponer de un laboratorio
especializado. En un paciente en el que se sospecha una mutacin de
cobalamina. el tratamiento debera comenzarse mientras se esperan
los resultados de la prueba, porque el tratamiento precoz con cobalamina en altas dosis est libre de riesgos y puede reducir la posibilidad
de dao al sistema nervioso central. Los fetos con estas enfermedades
se han tratado con xito en el tero con dosis muy grandes de cianocobalamina administradas parenteralmente a la madre'
3 7 5
La anemia megaloblstica en la infancia se ha descrito en tres trastornos hereditarios del metabolismo del folato.
Malabsorcin congnita del f o l a t o
El sndrome de Lesch-Nyhan es un trastorno ligado al X del metabolismo purnico caracterizado por hiperurieemia. hiperuricosuria y una
enfermedad neurolgica con automutilacin. Est causado por una deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa. Un paciente tena anemia megaloblstica"".
18
O T R A S C A U S A S DE ANEMIA MEGALOBLSTICA
A N E M I A DISERITR0P0YTICA C O N G N I T A
3 7 6 3 7 7
378
Deficiencia de N -metil F H :
homocistena metiltransferasa
4
379
La critroleucemia es la etapa ms precoz de la leucemia mieloblstica aguda M6 (vase el Cap. 93). Las clulas rojas nucleadas aparecen
en el frotis. y la mdula muestra hipeiplasia que afecta a los precursores de clulas rojas megaloblsticos de aspecto muy abigarrado,
que contienen con frecuencia mltiples ncleos o fragmentos nucleares. La enfermedad suele evolucionur rpidamente hacia leucemia
aguda micloblstica clsica.
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blastic
4 3 9
63.
440
64.
SECCIN V
ERITROCITOS
Gust menu-
100.
66.
67.
101.
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Deficiencia de hierro
Virgil F. Fairbanks y Ernest Beutler
Al comienzo del siglo X X . se estableci que la clorosis se caracterizaba por una disminucin en el contenido de hierro de la sangre y
por la presencia de eritrocitos hipocrmicos. La mayora del trabajo
fundamental sobre el metabolismo del hierro y la deficiencia de hierro se ha llevado a cabo durante este siglo .
2
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
ETIOLOGA
La deficiencia de hierro puede darse como resultado de la prdida
crnica de sangre, aporte inadecuado de hierro en la dieta, malabsorein de hierro, desvo de hierro a la eritropoyesis fetal o del nio durante el embarazo y lactancia, hemolisis intravascular eon hemoglobinuria, o una combinacin de estos factores.
DEFINICIN E HISTORIA
La deficiencia de hierro es el estado en el cual el contenido de hierro
en el cuerpo es menor del normal. Se da con varios grados de grave-
Sangrado
Gastrointestinal. En los hombres y mujeres posmenopusicas la deficiencia de hierro est ms habitualmente causada por sangrado crnico procedente del tracto gastrointestinal. Una lista parcial de causas
de tal prdida de sangre se presenta en la Tabla 38-1. En el adulto las
causas ms frecuentes de sangrado gastrointestinal son la lcera pptica, hernia de hiato, gastritis (incluyendo la debida al alcohol o in-
447
448
SECCIN V
ERITROCITOS
-
Tabla 38-1
Tracto respiratorio
Carcinoma
Epistaxis
Hemosiderosis pulmonar idioptica
Infecciones
Telangiectasias
Tracto alimentario
Esfago
Varices
Estmago
Angiodisplasia
Ectasia vascular antral
Carcinoma
Gastritis
Hemangioma
Hernia de hiato
Hipergastrinemia
Leiomioma (enfermedad
de Mentrier)
Hipertrofia mucosa
lcera
Varices
intestino delgado
Pncreas aberrante
Angiodisplasia
Carcinoma
Helmintiasis
Hemangioma
Inlususcepcin
Leiomioma
Diverticulo de Meckel
Plipo
Enteritis regional
Telangiectasia
lcera
Oclusin vascular
Vlvulo
Tracio biliar
Pncreas aberrante
Carcinoma
Colelitiasis
Sangrado intraheptico
Aneurisma roto
Traumatismo
Colon
Amebiasis
Angiodisplasia
Carcinoma
Diverticulo
Hemangioma
Plipo
Telangiectasia
Colitis ulcerosa
Recto
Angiodisplasia
Carcinoma
Hemorroides
Ulceracin
Tracto genitourinario
Rion
Hematuria
Carcinoma
Enlermedad de Goodpasture
Enfermedad inflamatoria
Hemoglobinuria
Hemoglobinuria de la marcha
Hemoglobinuria paroxlstica nocturna
Hemolisis valvular
Flebotoma
y parece ser el lugar de sangrado. En una serie de 109 casos de hernias grandes diafragmticas. un tercio tena tales erosiones lineales:
la mayora de estos pacientes estaban anmicos .
La gastritis debida a la ingestin de frmacos es otra causa comn
de sangrado. La ingestin de aspirina es tan frecuente como causa de
sangrado en pacientes sin lcera preexistente como en aqullos con
lcera pptica . Otras medicaciones (glucocorticoides. indometacina.
ibuprofen, u otros frmacos antiinflamatorios no csteroideos) pueden
tambin causar sangrado por inducir lcera gstrica o duodenal o colitis ". La utilizacin de medicaciones con recubierta entrica que
contienen cloruro potsico ha conducido a sangrado grave por ulceraciones entricas. La gastritis debida a la ingestin de alcohol tambin puede causar prdida de sangre significativa.
tero
Adenomiomas
Carcinoma
Menstruacin/menorragia
Donacin de sangre
Nosocomial
Autoinducida (Lasthnie de Ferjol)
Teraputica (p. e.. en la policitemia vera).
En un estudio de 114 pacientes ambulatorios referidos al gastroenterlogo para investigacin de la deficiencia de hierro. 45 tenan
fuentes de sangrado gastrointestinal y 18 la tenan colnica". En otros
100 pacientes en los que la localizacin de sangrado podra no establecerse por otro medio diferente de la laparotoma, se encontr que
un tumor maligno era la causa en el 10% . La enteritis tras la irradiacin teraputica de visceras abdominales tambin puede ser causa de
sangrado gastrointestinal, que conduce a la anemia por deficiencia de
hierro. El cncer de colon, los divertculos colnicos. los tumores periampularcs. los leiomiomas. adenomas y otras neoplasias malignas o
benignas del intestino se encuentran entre las causas de prdida crnica de sangre" .
12
17
16
1921
72
gesta de aspirina), hemorroides, alteraciones vasculares (como angiodisplasia) y neoplasias. La infeccin por Helicobacter pylori se ha
asociado con una incidencia aumentada de deficiencia de hierro, incluso en ausencia de lcera pptica franca".
La hernia diafragmtica (hiatal) se asocia frecuentemente con
sangrado gastrointestinal. I.a frecuencia de la anemia oscila entre el
8% y el 38% " . El sangrado es mucho ms probable en pacientes con
hernias paraesofgicas o grandes que en aqullos con hernias por deslizamiento o pequeas '". Es probable que la hemorragia siga al dao a la mucosa en el cuello del saco, donde el estmago herniado se
mueve a un lado y otro sobre la cruz, del diafragma durante la respiracin - . Los cambios en la mucosa no siempre pueden demostrarse
por esofagoscopia o gastroscopia en pacientes que han tenido prdida de sangre por hernia de hiato. Sin embargo, una erosin gstrica lineal, tambin denominada lcera de Cameron. frecuentemente se
produce en las crestas de los pliegues mucosos al nivel del diafragma
J
45
La anemia que sigue a la gastrectoma subtotal se ha atribuido generalmente a la absorcin reducida de hierro en la dieta , pero el sangrado gastrointestinal intermitente tambin puede ser un factor contribuyente. De 8 pacientes cuyos eritrocitos fueron marcados con
Na,"Cr0 para permitir la cuantificacin precisa de la prdida sangunea fecal diaria , en 7 se demostr que perdan de 3.2 ml a 6.5 mi de
sangre por da. Esto es un incremento muy ligero pero significativo de
prdida de sangre fecal diario, la cual es normalmente menor de 2 mi
por da. Durante un perodo de varios aos esto podra conducir perfectamente a anemia por deficiencia de hierro. Las pruebas qumicas para
la prdida de sangre fecal normalmente son insensibles a la prdida diaria de menos de 5 ml a 10 mi de sangre, aunque esto depende hasta cierto punto de la localizacin del sangrado en el tracto gastrointestinal.
7425
26
CAPTULO 3 8
DEFICIENCIA D E HIERRO
4 4 9
27
Anemia facticia
14
Anemia nosocomial
,g
42
44
En el curso de la atencin mdica, los hemogramas repetitivos pueden provocar una retirada de gran cantidad de sangre '', y esta flebotoma yatrognica puede provocar anemia por deficiencia de hierro.
4
Embarazo
En el embarazo, la prdida media de sangre resultante del desvo de
hierro al feto para la critropoyesis. la prdida de sangre en el parto
(equivalente a un promedio de 150 mg a 200 mg de hierro) y la lactancia es en conjunto de alrededor de 900 mg: en trminos de contenido de hierro, esto es equivalente a la prdida de ms de 2 litros desangre. Aproximadamente 30 mg de hierro pueden ser expendidos
sensualmente en la lactancia. Como la mayora de las mujeres comienzan la gestacin con reservas bajas de hierro, estas demandas
adicionales frecuentemente provocan anemia por deficiencia de hierro. La deplecin de hierro se ha publicado en un 85"? a un 100% de
las mujeres gestantes. La incidencia es ms baja en mujeres que toman suplementos orales de hierro . Es ms. las madres deficientes
en hierro son propensas a tener bebs con reservas bajas de hierro '.
La implicacin clara es que todas las mujeres embarazadas deberan
recibir hierro oral profilctico, una prctica que es con frecuencia no
atendida por los obstetras .
515:
54
4 5 0
SECCIN V
Comida semislida
1.1
1.8
0.7
0.7
1.3
11,5
0.45
11.5
Cereal, v a n a d o (Gerber)
Purs
Vegetales
Mezcla c a r n e y vegetales
ERITROCITOS
Lactancia m a m a r i a
Leche evaporada
L e c h e e v a p o r a d a , diluida 13:19
Leche de vaca completa
Similac"". "baia en hierro"
Similac. " c o n hierro"
Enfamil"''. "baia en hierro"
E n f a m i l ' " . " c o n hierro"
6.75
Absorcin
Cantidad aadida
Bastante
Pobre
Ninguna
20 mg/libra (44,1 p p m o
0.0044 l % w / w )
0,0-0,60
0,30-1,20
* Para las fimulas infantiles preparadas comerciaimonle, el contenido en hierro est como lo indica el fabricante, en 1999. Los productos con nombre comercial mostrados son
ejemplos soto, y no implican aprobacin por los autores
Para las preparaciones de cereales y purs, el contenido en hierro se calcul a partir do
la indicacin del fabricante, expresada de forma ambigua como "por ciento de la cantidad diaria'. La comunicacin con Productos Gerbor, Inc , indic que la "cantidad diaria"
os 15 mg.. es decir, la RDA antigua aue os 2,5 veces mayor que la RDA actual para bebes. Asi, la mayora de productos de cereales (Gerber) examinados, bien de trigo, arroz,
o cereales mezclados, todos contienen (de acuerdo ai fabricante) 6.75 mg de hierro reducido por 15 g de polvo seco (500 ppm). que se intenta mezclar con agua, leche o frmula en volumen hasta de 250 mi para cada toma.
s
.
z
5S
57
Tabla 38-3 Aporte diario de hierro en dieta en Estados Unidos. Valores medios para grupos seleccionados'
Edad y sexo
Beb. 6-11 m e s e s
Nio. 1-2 anos
Mujer. 14-30 arios
Mujer, gestante
Mujer, lactante
Mujer. 60-65 aos
Varn. 12 o m s aos
Aporte de Fe estimado/da. mg
11.9
8,4
6
10
200
84
10,5
14
14
10,2
> 12
15
30
15
10
12
70
47
93
102
>100
Modificado de ios datos obtenidos durante el intervalo 1982-1984, y publicados en "Contenidos en minerales de alimentos y dietas totales: minerales seleccionados n estudio de alimentos. 1982-1984". y de los datos recogidos durante 1989-1990 en el Tercer Estudio Nacional de Salud y de Examen de la Nutricin. NHANES-Hi* Los datos obtenidos en estos dos grandes estudios, que fueron realizados separados por 7 anos, proporcionaron casi idnticos rosultados. De ah que se hayan combinado en esta tabla Debera apreciarse quo en el segundo estudio, las RDA para hierro estaban basadas en aquellas recomendadas en 1989. experimentando una reduccin sustancial en los requerimientos diarios estimados de hierro on la
dieta para bobos, nios y mujeres jvenes. Las diferencias entre grupos tnicos fueron despreciables. Para simplificar la tabla, los resultados para lodos los varones de 12 o ms anos se
combinaron, ya que slo habia mnimas diferencias entre los grupos de edad. Una simplificacin similar se obtuvo mediante la combinacin de datos para lodas las muiores en edad quo
oscila entre 14-30 anos, excluyendo do aqullas a las quo estaban embarazadas o lactanoo.
CAPTULO 38
DEFICIENCIA DE HIERRO
4 5 1
Pescado y marisco
Cerdo
Vaca
Cordero y otras carnes
Figura 3 8 - 1 . Cambios en los patrones de consumo de alimentos en Estados Unidos desde 1980 hasta 1992, mostrando una disminucin marcada en el consumo de alimentos que tiene contenido en hierro de bastante a moderado y un
aumento significativo en el consumo de comida pobre en hierro. (Basado en datos de: Third Report on Nutrition Monitoring n the United States. 1995)".
El escaso aporte de hierro de la dieta americana coloca a las mujeres jvenes y a los nios en un particular riesgo de deficiencia de hierro. CrnQ el adulto varn necesita absorber slo alrededor de I mg de
hierro diario de su dieta para mantener un balance de hierro normal,
los requerimientos de hierro de los varones son muy pequeos. Por lo
tanto, la deficiencia de hierro en los varones est causada slo muy raramente por la deficiencia de hierro en la dicta sola. Las excepciones
a esta regla son conocidas, tales como el caso de un hombre que se
mantuvo con una dieta casi libre de hierro durante 27 aos '.
6
da del hierro de la comida, causada en pane por el trnsito gastroyeyunal ms rpido y en parte por el cortocircuito de la comida parcialmente digerida por parte del duodeno como resultado de la localizacin de
la anastomosis. Afortunadamente, el hierro medicinal se absorbe bien
en los pacientes despus de gastrectoma parcial. Es ms. la prdida de
sangre gastrointestinal puede tambin jugar un importante papel en la
anemia que sigue a la reseccin gstrica (vase seccin sobre sangrado,
gastrointestinal). En los sndromes de malabsorcin. la absorcin de
hierro puede estar tan limitada que se desarrolle anemia por deficiencia
de hierro durante un perodo de aos . La enfermedad celaca. franca u oculta, puede asociarse con anemia por deficiencia de hierro .
6465
40
Normal
Depsito
de hierro
Deplecin
de hierro
Anemia por
deficiencia
de hierro
(precoz)
Anemia por
deficiencia
de hierro
(avanzada)
Hierro
en hemoglobina
Hierro
en enzimas
Eritrocitos
Normocrmicos
normocticos
Hipocrmicos
microcticos
452
SECCIN V
ERITROCITOS
cientes e n h i e r r o * .
como hemoglobina"'.
La d e f i c i e n c i a se da f r e c u e n t e m e n t e en atletas integrados en una
v a r i e d a d d e d e p o r t e s ( C a p . 5 2 ) . e s p e c i a l m e n t e los c o r r e d o r e s d e lar-
L a s ratas d e f i c i e n t e s e n h i e r r o t i e n e n u n a t o l e r a n c i a a l t e r a d a a l e j e r c i c i o y son p r o p e n s a s a l a a c i d o s i s l c t i c a c u a n d o r e a l i z a n e j e r c i c i o . L a
ga distancia, pero tambin en n a d a d o r e s " ' ' . Puede haber a n e m i a lev e . E n c o r r e d o r e s , esto p a r e c e d e b e r s e a s a n g r a d o g a s t r o i n t e s t i n a l . E n
7 3
n a d a d o r e s , se ha a t r i b u i d o a h e m o l i s i s , p e r o se ha d e b a t i d o la e x i s -
e x p l i c a r l a m a y o r p r o p e n s i n d e las ratas d e f i c i e n t e s e n h i e r r o a l a
7 4
tencia de la a n e m i a del n a d a d o r .
a - g l i c e r o f o s f a t o oxidasas' *.
m e d a d r e n a l c r n i c a p u e d e causar d e f i c i e n c i a d e h i e r r o , c o n f r e c u e n -
A d e m s d e estas a l t e r a c i o n e s m e t a b l i c a s d e las c l u l a s m u s c u l a -
res e n r o e d o r e s d e f i c i e n t e s e n h i e r r o , los e s l u d i o s u l t r a e s t r u e t u r a l c s
d e sangre e n e l e q u i p o d e d i l i s i s e s l a c a u s a , y este p r o b l e m a g e n e -
m u e s t r a n m i t o c o n d r i a s a g r a n d a d a s c o n crestas d i s t o r s i o n a d a s " . A p e -
r a l m e n t e p u e d e e v i t a r s e m e d i a n t e e l r e t o r n o d e t a n t a s a n g r e c o m o sea
sar d e estos c a m b i o s , e l c i t o c r o m o c m i t o c o n d r i a l a u m e n t a a d a p t a t i -
8 5
U n e s t u d i o d e rutas d e t r a n s p o r t e e n e r g t i c o d e p a r t c u l a s s u b m i t o c o n d r i a l e s d e h g a d o d e rata y m s c u l o e s q u e l t i c o m o s t r q u e e l
Fibrosis qustica
9 7
L a d e f i c i e n c i a d e h i e r r o s e d a e n a l r e d e d o r d e u n t e r c i o d e los p a c i e n -
tes c o n f i b r o s i s q u s t i c a . p e r o n o s e r e l a c i o n a c o n l a g r a v e d a d d e l a
d e m o s t r a r o n u n a m a y o r c a d a de f o s f o c r e a t i n a en msculos de ralas
d e f i c i e n t e s e n h i e r r o , p e r o las a l t e r a c i o n e s m i t o c o n d r i a l e s n o p u d i e -
9 8
9 9
7 7
tos d e h i e r r o e n estos p a c i e n t e s .
Cambios neurolgicos
PATOGNESIS
de hierro avanzada *.
c i o n e s ncurolgicas *"*'. O t r a s a b e r r a c i o n e s n e u r o f i s i o l g i c a s s e h a n
a d s c r i t o a l a d e f i c i e n c i a d e h i e r r o e n a d u l t o s . stas i n c l u y e n a s i m e -
y c a m b i o s en el seg-
m e n t o S T - T e n los e l e c t r o c a r d i o g r a m a s o b t e n i d o s d u r a n t e las p r u e 7
incluso en ausencia de a n e m i a " " ' " . Los nios escolares con a n e m i a
por deficiencia de hierro que recibieron tratamiento con hierro tuvieron mejores resultados acadmicos que aquellos que no fueron
as t r a t a d o s "
1 0 5
"".
" . L a M A O est
L o s c e r e b r o s d e ratas d e f i c i e n t e s e n h i e r r o m u e s t r a n r e d u c c i n e n e l
n m e r o d e r e c e p t o r e s D 2 d e d o p a m i n a q u e t a m b i n son i m p o r t a n t e s
en la n c u r o t r a n s m i s i n " .
L a s ratas d e s t e l a d a s a las q u e se a d m i n i s t r a d i e t a s d e f i c i e n t e s en
85
,,
89
9 7
c r e c i m i e n t o , d i s m i n u c i n e n l a c o n c e n t r a c i n y tasas d e r e c a m b i o d e
n o r e p i n e f r i n a e n l a g r a s a p a r d a y c o r a z n m a y o r e s d e las n o r m a l e s ,
hipertrofia
r e q u i e r e n h i e r r o . E l c o n t e n i d o e n f o s f o c r c a t i n a est d i s m i n u i d o , y e l
f s f o r o i n o r g n i c o est a u m e n t a d o e n e l m s c u l o e s q u e l t i c o d e las
de la grasa p a r d a y c o r a z n y r e d u c c i n e n la t i r o x i n a y t r i 8
p r d i d a d e a u d i c i n ' . S i n e m b a r g o , estos e f e c t o s n o s e h a n d e s c r i t o
o t r o l a d o , las a c t i v i d a d e s d e a l g u n a s e n z i m a s d e l a m a t r i z m i t o c o n -
en personas.
7 1
1 2
CAPTULO 38
DEFICIENCIA DE HIERRO
La deficiencia de hierro afecta a la funcin inmune y a la susceptibilidad a la Infeccin " * . Algunos estudios descubrieron que la deplecin de hierro previene contra el crecimiento de microorganismos
y por lo tanto protege contra las infecciones; otros observaron que la
deficiencia de hierro altera las defensas del husped.
122
126127
12
01
5137
Hallazgos histolgicos
La deficiencia de hierro puede conducir a cambios histolgicos en
varios rganos. Las clulas rpidamente proliferalivas de la parte
superior del tracto alimentario parecen ser particularmente susceptibles al efecto de la deficiencia de hierro. Puede haber atrofia de la
mucosa de la lengua y esfago" , estmago" e intestino delgad o * ' . El epitelio de los mrgenes laterales de la lengua se reduce
en espesor a pesar del aumento en el compartimento progenitor. Este adelgazamiento refleja presumiblemente la exfoliacin acelerada
de las clulas epiteliales . La mucosa bucal ha mostrado adelgazamiento y queratinizacin del epitelio y actividad mittica aumentad a ' " . Sin embargo, el examen microscpico ptico y electrnico
de las clulas mucosas orales exfoliadas no mostraron aberraciones
en la morfologa de los ncleos o del citoplasma de las clulas de
pacientes con anemia por deficiencia de hierro . En la laringofaringe. la atrofia mucosa puede conducir a la formacin de ampollas
en la regin poscricoidea. dando por ello origen a disfagia (sndrome de Patcrson-Kelly/Plummcr-Vinson)
. Si estas alteraciones
son prolongadas, pueden conducir a carcinoma farngeo *. Aunque
generalmente se ha credo que estos cambios son secundarios a una
deficiencia prolongada de hierro, este mecanismo no est aceptado
umversalmente ''.
8
9140
41
142
144
145
146l 4 7
14
14
En la anemia por deficiencia de hierro resultante de la hemosiderosis pulmonar idioptica. los cambios patolgicos caractersticos se
encuentran en los pulmones, incluyendo depsito intenso de hierro en
las clulas perifricas de los alvolos y fibrosis intersticial ". El ensanchamiento del espacio diploico de los huesos, particularmente de
aqullos del crneo y manos " . puede ser una consecuencia de la
deficiencia crnica de hierro que comienza en la infancia. En el crneo, esto es del mismo tipo que en la talasemia. excepto que en la betatalasemia mayor existe hipertrofia maxilar, mientras que en la anemia grave por deficiencia de hierro el crecimiento y neutralizacin
maxilar son normales. La silla turca puede ser anormalmente pequea en los nios deficientes en hierro, y se ha sugerido que esto implica reduccin en la secrecin hormonal hipofisaria en la anemia por
deficiencia de hierro de larga evolucin .
4
15
l51
152
INCIDENCIA
Hablando u escala global, la insuficiencia calrica, manifestada como
hambre, desnutricin, parece ser el problema nutricional principal. La
453
154
En Suecia. con una poblacin bien alimentada y un estilo de vida no diferente del de los americanos blancos de clase media, los estudios han mostrado altos ndices para anemia y deficiencia de hierro a pesar de esfuerzos prolongados para mejorar la nutricin de
hierro mediante la adicin de hierro a la harina de trigo y pan. Como
pareca que no haba ni dao ni beneficio por esta prctica, la harina
y el pan no fueron por ms tiempo reforzados con hierro en Suej i 5 s i57
| q j t ito de Europa, el refuerzo con hierro no
se practica.
n c u a
e r0
r o s
La anemia no es un indicador sensible de la incidencia de deficiencia de hierro, y tampoco se debe nicamente a la deficiencia de
hierro. Sin embargo, la deficiencia de hierro es hasta ahora la causa
ms frecuente de anemia. En la mayora de las poblaciones, la incidencia de la deficiencia de hierro puede estimarse que es 3 4 veces
454
SECCIN V
ERITROCITOS
Tabla 3 8 - 5
Por lo lamo, la pobreza se mantiene como un determinante principal de la malnatririii de hierro en Estados Unidos. L o s n i o s a f r i c a n o s - a m e r i c a n o s e h i s p n i c o s son m u c h o m e n o s p r o p e n s o s a t e n e r
s u f i c i e n t e h i e r r o n u i r i c i o n a l . E n casas d e b a j o s i n g r e s o s , p u e d e h a b e r
" n u t r i c i n d i s f u n c i o n a l " , y el h a m b r e es f r e c u e n t e y el a p o r t e de h i e rro i n a d e c u a d o " " .
150.00
34.00
24,50
48.00
50.00
24.00
35.00
95,00
100,00
407,00
860,00
2.500,00
E x i s t e p o c a r e l a c i n e n t r e l a g r a v e d a d d e los s n t o m a s y l a c o n -
centracin de h e m o g l o b i n a en sangre"" . La f a t i g a , la i r r i t a b i l i d a d y
c i d e n c i a d e d e f i c i e n c i a d e h i e r r o ( c o n o sin a n e m i a ) , e s t i m a d o s d e l a
c o n c e n t r a c i n srica d e f e r r i t i n a . e n estos m i s m o s g r u p o s d e e d a d y
s e x o s o n . r e s p e c t i v a m e n t e , e l 9 % . e l 5 % . e l 1.3%. m s d e l 3 0 % . e l 2 %
y el 5 % . L o s a f r i c a n o s - a m e r i c a n o s de ambos sexos, m e j i c a n o s - a m e -
nes s u g i e r e n q u e a l g u n o s d e l o s s n t o m a s p u e d e n e s t a r c a u s a d o s
p o r l a f u n c i n a l t e r a d a d e las e n z i m a s c o n h i e r r o o d e l a s p r o t e n a s
este p r o b l e m a , los p a c i e n t e s r e c i b i e r o n b i e n e l t r a t a m i e n t o c o n h i e -
m i t a d d e m u j e r e s a p a r e n t e m e n t e sanas d e e d a d r e p r o d u c t i v a e n E s t a -
i n v e s t i g a c i o n e s , los p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a d e h i e r r o t u v i e r o n
dos U n i d o s
1 6 1
. Suecia"' y Japn
1 6 3
a l 1 0 % d e las m u j e r e s son a n m i c a s .
A pesar d e l l a r g o r e c o n o c i m i e n t o de la d e f i c i e n c i a de h i e r r o c o m o
p r o b l e m a n u i r i c i o n a l p r i n c i p a l e n E s t a d o s U n i d o s , y d e los e s f u e r z o s
1 6
l i m i t a d o s para d i s m i n u i r l a , la i n c i d e n c i a de la d e f i c i e n c i a de h i e r r o y
la a n e m i a por d e f i c i e n c i a de h i e r r o se ha m a n t e n i d o a l t a .
1 7
1 7 7
ASPECTOS CLNICOS
evidencia de irritabilidad''
p 1 1 7 5
. E n l a m a y o r a d e los e s t u d i o s , las
personas deficientes en hierro han demostrado una tolerancia m C u a n d o se desarrolla la a n e m i a lentamente, c o m o en pacientes c o n
xima al ejercicio d i s m i n u i d a
1 6
4 1 8 5
1 7 6
L a c e f a l e a , parestesias y u n a s e n s a c i n d e q u e m a z n d e l a l e n g u a
son s n t o m a s de d e f i c i e n c i a de h i e r r o q u e no se d e b e n a la a n e m i a , s i n o q u e p a r e c e p r o b a b l e q u e estn c a u s a d o s p o r l a d e f i c i e n c i a d e h i e r r o e n las c l u l a s d e los t e j i d o s ( C a p . 3 5 ) . U n a u m e n t o e n e l v o l u m e n
de prdida de sangre menstrual se ha considerado resultado y causa
d e d e f i c i e n c i a d e h i e r r o " " " " " , p e r o esta o b s e r v a c i n s e h a c r i t i c a d o
1 8 8
l u m o f r e c u e n t e , e s p e c i a l m e n t e e n los a n c i a n o s , s e h a a s o c i a d o c o n
1
4 1
meditas
q u e han d e s a r r o l l a d o a n e m i a
CAPTULO 3 8
DEFICIENCIA DE HIERRO
4 5 5
l?
ASPECTOS DE LABORATORIO
En la anemia por deficiencia de hierro grave no complicada, los eritrocitos son hipocrmicos y microcticos. la concentracin plasmtica
de hierro est disminuida, la capacidad de fijacin de hierro aumentada, la concentracin de ferritina srica es baja, las concentraciones del
receptor srico de transferrina y de la protoportlrina zinc eritrocitaria
estn aumentadas, y la mdula est deplecionada de hierro teible. Como los mdicos no siempre pueden estar al tanto de los costes de las
pruebas diagnsticas, la Tabla 38-5 compara algunos de los emolumentos que fueron recaudados en 1999 en procedimientos diagnsti-
cos frecuentes. Desgraciadamente, la combinacin clsica de hallazgos de laboratorio se da consistentemente slo cuando la anemia por
deficiencia de hierro est muy avanzada, cuando no hay factores que
complican, como infeccin o neoplasias malignas. \ cuando no ha
existido tratamiento previo con transfusiones o hierro parenteral.
CLULAS SANGUNEAS
Eritrocitos
La anisocitosis es el cambio morfolgico reconocible ms precoz de los
eritrocitos en la anemia por deficiencia de hierro "" (Fig. 38-4). La ani1
456
SECCIN V
ERITROCITOS
socitosis se a c o m p a a l p i c a m e n t c de ovalocitosis l e v e . A m e d i d a q u e la
poca h e m o g l o b i n a . S i n e m b a r g o , los c a m b i o s m o r f o l g i c o s e n l a m d u -
d e f i c i e n c i a de h i e r r o e m p e o r a , se da c o n f r e c u e n c i a a n e m i a leve n o r m o -
c r m i c a . n o r m o c l i c a ( c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i n a e n sangre m a y o r
d e 1 1 g / d l . v o l u m e n corpuscular m e d i o . V C M m e n o r d e 8 0 f l ) '
9 7 2
"". C o n
trocitos, e l V C M y e l c o n t e n i d o m e d i o d e h e m o g l o b i n a e r i t r o c i t a r i a
t e n i d o d e h e m o s i d e r i n a del f r o t i s d e m d u l a s e e v a l a m s a d e c u a d a -
m e n t e y m s f i a b l e m e n t e tras t i n c i n c o n e l m t o d o s i m p l e d e l a z u l
d e P r u s i a . E l h i e r r o a l m a c e n a d o e n los m a e r f a g o s d e l a m d u l a p u e -
C o n f o r m e los n d i c e s c a m b i a n , los e r i t r o c i t o s a p a r e c e n m i c r o c t i c o s c
los f r o t i s d e l a s p i r a d o m e d u l a r . L o s g r a n u l o s d e h i e r r o , n o r m a l m e n t e
e n c o n t r a d o s e n e l c i t o p l a s m a d e l 1 0 % o m s d e los e r i t r o b l a s t o s . s e
v u e l v e n raros p e r o p u e d e n n o estar c o m p l e t a m e n t e a u s e n t e s .
L a e v a l u a c i n d e los d e p s i t o s d e h i e r r o e n l a m d u l a e s u n a for-
los a d u l t o s slo c u a n d o l a a n e m i a p o r d e f i c i e n c i a d e h i e r r o e s m o d e r a -
c o n h i e r r o p a r e n t e r a l . L a m d u l a d e estos p a c i e n t e s p u e d e c o n t e n e r
c a n t i d a d e s n o r m a l e s , o i n c l u s o a u m e n t a d a s , de h i e r r o t e i b l c a p e s a r
estos p a c i e n t e s , e l h i e r r o q u e s e o b s e r v a e n e l e x a m e n d e m d u l a n o
est d i s p o n i b l e a d e c u a d a m e n t e para l a e r i t r o p o y e s i s . E s m s . l a c a p a -
c i d a d d e l a m d u l a p a r a a l m a c e n a r h i e r r o p a r e c e estar a l t e r a d a e n a l -
coeficiente d e v a r i a c i n ( e n p o r c e n t a j e I del v o l u m e n e r i t r o c i t a r i o . S e h a
a q u l l o s c o n m i c l o f i b r o s i s . E n stos l a a u s e n c i a d e h i e r r o e n m d u l a
a f i r m a d o que tales m e d i d a s p e r m i t e n la d i s c r i m i n a c i n e n t r e la a n e m i a
por d e f i c i e n c i a d e h i e r r o y otras a n e m i a s m i c r o c t i c a s
g o , las h e m o g l o b i n o p a t a s y las t a l a s c m i a s
2 0 l
2 0 5
2 0 5
2 0 ,
2 0
' S i n embar-
frecuentemente
7 0 1
2 0 8 71
" . L a s R D W m a y o r e s s e observan e n
206
se o b s e r v a c o n f r e c u e n c i a sin otra e v i d e n c i a de d e f i c i e n c i a de h i e r r o ,
y tales p a c i e n t e s n o r e s p o n d e n a l t r a t a m i e n t o c o n h i e r r o .
. A s . l a esperanza i n i c i a l d e q u e l a R D W p e r m i t i r a d i a g n o s -
sentido d e l
7 2 1
2 2 , 1
. El
mtodo de la prueba
L a s e n s i b i l i d a d y e s p e c i f i c i d a d d e los n d i c e s e r i t r o c i t a r i o s p a r a l a
e m p l e a d a . E n l a m a y o r a d e los l a b o r a t o r i o s , e l r a n g o n o r m a l para v a -
e s d e a l r e d e d o r d e 2 p m o l / l i t r o ( 1 0 p g / d l ) ms b a j o . L a m e d i d a d e l a
y s a t u r a c i n s r i c a d e t r a n s f e r ina para p r o d u c i r u n n d i c e d e h i c -
717
21
- ''.
Leucocitos
h i e r r o . L a presencia d e h e m o g l o b i n a l i b r e e n c o n c e n t r a c i o n e s d e m a s i a -
I0 /litro (3.000-4.000/pl).
v a d o s falsos m e d i a n t e los m t o d o s de a b s o r c i n a t m i c a , a m e n o s q u e
d r a a t r i b u i r s e a c u a l q u i e r o t r a a l t e r a c i n . E n estos c a s o s . los r e c u e n -
se u t i l i c e de f o r m a h a b i t u a l e x t r a c t o de suero libre de p r o t e n a s .
tos d i f e r e n c i a l e s d e l e u c o c i t o s f u e r o n n o r m a l e s .
Plaquetas
t r a c i n srica d e h i e r r o tiene u n r i t m o d i u r n o ; d i s m i n u y e e n l a l a r d e
da crnica de s a n g r e '
5 2 I 7
7 1 8
. En bebs
a v a n z a d a y c o m i e n z o de la n o c h e , a l c a n z a n d o un n a d i r c e r c a de las 9
P M . y a u m e n t a a s u m x i m o entre las 7 y las 1 0 A M
t r a c i n srica d e h i e r r o d i s m i n u y e h a c i a e l
7 7 8 7 7 9
271
. L a c o n c e n t r a c i n srica d e h i e r r o s e reduce e n
2
. L a t r o m b o c i t o p e n i a m a r c a d a p u e d e t a m b i n observarse
2 2 0 2 2 1
m e n t e es n o r m a l o est d i s m i n u i d o en la d e f i c i e n c i a de h i e r r o .
2 1 9
. La concen-
71
y n i o s , l a t r o m b o c i t o p e n i a o c u r r e casi tan f r e c u e n t e m e n t e ( 2 8 % ) c o -
2 2 5 7 2 7
m o m e n t o del s a n g r a d o
m o r e s m a l i g n o s " y tras i n f a r t o a g u d o d e m i o c a r d i o " - ' " . L a c o n c e n t r a c i n srica d e h i e r r o b a j o estas c i r c u n s t a n c i a s p u e d e d i s m i n u i r l o suf i c i e n t e c o m o para sugerir d e f i c i e n c i a d e h i e r r o . P o r otro l a d o , d u r a n t e
la q u i m i o t e r a p i a de t u m o r e s m a l i g n o s la c o n c e n t r a c i n srica de h i e r r o
p u e d e estar bastante e l e v a d a . E s t o se observa desde el tercer hasta el
7
MDULA
Tanto el g r a d o de c e l u l a r i d a d de la m d u l a c o m o la p r o p o r c i n relativa
h i e r r o s i r e c i b e n m e d i c a c i n c o n h i e r r o a m e s d e q u e l a sangre s e e x -
. En la d e f i c i e n c i a de h i e -
t r a i g a para estas m e d i c i o n e s . I n c l u s o c o n p r e p a r a c i o n e s d e m u l t i v i a -
n o r m a l , c o n c i t o p l a s m a estrecho, d e bordes d e s f l e c a d o s q u e c o n t i e n e n
m e n t a l por t a b l e t a , s e p u e d e o b s e r v a r este e f e c t o . L a m e d i c a c i n o r a l
de c l u l a s eritroides a m i e l o i d e s es v a r i a b l e
777
CAPTULO 38
DEFICIENCIA DE HIERRO
457
rcnteral de hierro dextrano provoca un aumento en la concentracin srica de ferritina de valores normales a algo ms elevados en 24 h. y este
efecto persiste al menos un mes ". Se ha propuesto que la medida del
"porcentaje de saturacin" de la ferritina srica con hierro puede ser un
indicador mejor de la deficiencia de hierro o de la sobrecarga de hierro
que la ferritina srica sola . Hasta ahora, la experiencia con esta prueba es limitada.
25
254
FERRITINA ERITROCITARIA
La concentracin de ferritina eritrocilaria est aumentada en talasemias y anemias sideroblsticas y disminuida en la deficiencia de hierro. Estos cambios parecen ser paralelos a los de la concentracin srica de ferritina. Aunque se ha sugerido que la ferritina eritrocilaria
bsica no est influenciada por la inflamacin, y podra por lo tanto
detectarse deficiencia de hierro cuando la concentracin srica de ferritina fuera normal en la veje/. , los estudios comparativos muestran
que la ferritina eritrocilaria y la concentracin srica de ferritina estn elevadas en la enfermedad crnica. Mientras que las determinaciones de ferritina eritrocilaria parecieron no tener ms valor que
aquellos de la ferritina srica, la combinacin de ambas fue ms efectiva en el diagnstico de la deficiencia de hierro ''.
255
25
PR0T0P0RFIRINAZINC ERITROCITARIA
78
FERRITINA SRICA
La concentracin de ferritina srica se correlaciona con los depsitos de
hierro de la totalidad del cuerpo, aunque la correlacin no es tan fuerte
como se ha sugerido a veces-'" . Las concentraciones de ferritina srica de 10 pg/I o menos son caractersticas de la anemia por deficiencia de
hierro. Para la deficiencia de hierro sin anemia, la concentracin de ferritina srica est normalmente en el rango de 10 a 20 u.g/1. En una serie
de 73 pacientes el hierro medular estaba deplecionado siempre que el nivel de ferritina srica estaba por debajo de 70 p.g/1 . En adultos mayores de 50 aos, la concentracin de ferritina srica de menos de 50 u.g/1
puede considerarse evidencia de deficiencia de hierro. Como se apunt
en el Captulo 25. la ferritina srica consiste principalmente de monomeros H. los cuales contienen menos hierro que los monmeros L: de
ah. la ferritina srica contiene relativamente poco hierro. Un aumento
moderado en la concentracin srica de ferritina ocurre en los trastornos
inflamatorios, como la artritis reumatoide. la enfermedad renal crnica
y tumores malignos '"- . En la enfermedad de Gaucher la concentracin de ferritina srica est habitualmente en el rango de miles de ug/l.
Cuando una de estas enfermedades coexiste con deficiencia de hierro, lo
que ocurre con frecuencia, la concentracin de ferritina srica est habitualmente en el rango normal: la interpretacin de los resultados de esta
prueba puede entonces hacerse difcil. En los pacientes con artritis reumatoide que son anmicos, la deficiencia concomitante de hierro puede
sospecharse cuando la concentracin srica de ferritina es menor de 60
u/1 . Los aumentos moderados en las concentraciones sricas de ferritina son tambin caractersticos de algunos tumores malignos hematolgicos. y puede reflejar remisiones y recadas *. Los aumentos marcados de la concentracin de ferritina srica se dan en pacientes con
hepatitis - " y en pacientes con enfermedad renal terminal. La administracin de hierro oral o parentcral tambin aumenta la concentracin de ferritina srica " , Esto parece ser particularmente un problema en bebs a los que se administra hierro oral. En adultos con anemia
por deficiencia de hierro que reciban hierro oral a dosis de 60 mg de
hierro elemental tres veces diarias, la concentracin de ferritina srica se
mantuvo por debajo de 10 pg/litro durante 2 a 3 semanas ". Sin embargo, en adultos que haban tomado medicacin con hierro oral durante
ms de 3 semanas, la prueba de la ferritina srica no sera de valor para
confirmar el diagnstico de deficiencia de hierro. La administracin paMl
42
44
Tabla 3 8 - 6
Talasemias y hemoglobmopatas
B-talasemia mayor
B-talasemia menor
8B-talasemia menor
a-talasemia menor
Rasgo de hemoglobina Lepore
Rasgo de hemoglobina E
Enfermedad de hemoglobina H
Combinacin de los de arriba (doble beterocigotos)
245
241
Hemoglobina E bomocigota
2472 4
24
253
25
458
SECCIN V
m i c o d e l receptor celular. C i r c u l a u n i d o a l a t r a n s f e r r i n a . E l r e c e p t o r d e
ERITROCITOS
iransferrina c i r c u l a n t e r e f l e j a a p a r e n t e m e n t e l a c a n t i d a d d e receptor celular, y. c o m o la sntesis d e l receptor est m u y a u m e n t a d a c u a n d o las clulas carecen de h i e r r o , la c a n t i d a d de receptor c i r c u l a n t e a u m e n t a en la
d e f i c i e n c i a ele h i e r r o p e r o no en la a n e m i a de la e n f e r m e d a d c r n i c a - * '
7
mente en la utilizacin clnica, pero la disponibilidad no es general. C o mo la e r r i t i n a srica y el h i e r r o srico, los resultados de la p m e b a d e l
receptor srico de t r a n s f e r r i n a p u e d e n ser c o n f u n d i d o s por v a r i a c i o n e s
p o c o c o m p r e n d i d a s e n pacientes con t u m o r e s m a l i g n o s , e n los q u e l a
c o n c e n t r a c i n d e l r e c e p t o r s r i c o de la transferrina se r e d u c e , y en p a cientes con artritis r e u m a t o i d e o rasgo t a l a s m i c o , en los cuales, en a u -
L a s f o r m a s d e a n e m i a q u e d e b e n ser d i s t i n g u i d a s d e l a a n e m i a p o r
deficiencia de hierro incluyen la talasemia menor, enfermedad crnica inflamatoria, t u m o r maligno, enfermedad heptica crnica, e n f e r m e d a d renal crnica, anemia hemoltica y anemia aplsica. Son
las a n e m i a s m i c r o c t i c a s las q u e m s p r o b a b l e m e n t e s e c o n f u n d e n
con la deficiencia de hierro. Tales anemias se resumen en la Tabla
3 8 - 6 . y c a d a u n a s e d i s c u t e e n o t r o s l u g a r e s e n este v o l u m e n . S e d i r i g i r l a a t e n c i n a q u p r i n c i p a l m e n l e a las p r u e b a s d e l a b o r a t o r i o
p a r a d i f e r e n c i a r l a a n e m i a p o r d e f i c i e n c i a d e h i e r r o d e los t r a s t o r n o s
de m a y o r frecuencia que pueden tener manifestaciones similares.
Talasemia menor
En muchas partes del m u n d o , y en muchas c o m u n i d a d e s de N o r t e -
17
la liomocigosidad
para l a a l f a t a l a s e m i a - 2 ( l o s q u e t i e n e n u n p a r d e c r o m o s o m a s c a d a
u n o d e los c u a l e s c o n t i e n e slo u n n i c o g e n d e g l o b i n a a l f a ) e s u n a
Los instrumentos automatizados de hematologa pueden ofrecer, c o mo nuevo m t o d o de diagnstico de la deficiencia de hierro, una
7 6
7 7 J
7 7 7
. Los hete-
57
ABSORCIN CON CO
globina L c p o r e
7 6 6
6 7
- .
7 7
7 !
n o ! t i e n e n r a s g o d e h e m o g l o b i n a L e p o r c c o m o causa d e m i c r o c i t o s i s
leve no asociada c o n a n e m i a . M s de un m i l l n de personas del sureste a s i t i c o a s e n t a d o s e n E s t a d o s U n i d o s d u r a n t e los aos 7 0 y 8 0 .
presentaban frecuentemente alfatalasemia menor, bctatalasemia m e nor, rasgo de h e m o g l o b i n a L e p o r e y d e f i c i e n c i a de h i e r r o . Todos se
c a r a c t e r i z a n p o r m i c r o c i t o s i s . y n i n g u n o p u e d e ser d i s t i n g u i d o f i a b l e m e n t e d e los o t r o s b a s n d o s e e n l a m o r f o l o g a e r i t r o c i t a r i a o e n los
n d i c e s e r i t r o c i t a r i o s s l o . E n cada u n o d e estos t r a s t o r n o s p u e d e h a b e r s l o m i c r o c i t o s i s d e l e v e a m o d e r a d a sin n i n g n o t r o c a m b i o d i s -
t i n t i v o . S i n e m b a r g o , e n l a m a y o r a d e los p a c i e n t e s c o n a l f a o b c t a E n u n a p r u e b a d e t o l e r a n c i a a l hierro-'"* , e l p a c i e n t e r e c i b e u n a d o -
talasemia
sis o r a l d e u n c o m p u e s t o d e h i e r r o i n o r g n i c o , y s e m i d e e l c a m b i o
h e m o g l o b i n a E. el recuento de eritrocitos es m a y o r de 5 X
menor,
rasgo
de
hemoglobina
Lepore.
rasgo
I0'
de
por l i -
tro ( 5 . 0 0 0 . 0 0 0 / p l ) . a p e s a r d e l a b a j a c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i -
h i e r r o , e x i s t e u n n d i c e a u m e n t a d o d e a b s o r c i n d e l a dosis d e p r u e -
na
b a , y esto c o n f r e c u e n c i a s e r e f l e j a e n u n a u m e n t o m s r p i d o y u n a
pocroma
m e s e t a m a y o r q u e e n p e r s o n a s n o r m a l e s . S i n e m b a r g o , esta p r u e b a
t i e n e una a p l i c a c i n p r c t i c a bastante l i m i t a d a .
7 7 6
7 7 7
. L a h e m o g l o b i n a E h o m o c i g o t a s e c a r a c t e r i z a t a m b i n por h i marcada,
microcitosis.
abundantes
clulas
en
diana
7 7
A l c o n t r a r i o q u e los h a l l a z g o s e n estas h e m o g l o b i n o p a t a s . s l o
a l r e d e d o r d e l 3 % d e los a d u l t o s c o n a n e m i a por d e f i c i e n c i a d e h i e r r o
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
10
1 7
por litro ( 5 . 0 0 0 . 0 0 0 / p l ) o
p u e d e ser r e c o n o c i d a f c i l m e n t e . U n a h i s t o r i a d e p r d i d a e x c e s i v a d e
vera
s a n g r e s e o b t i e n e a v e c e s f c i l m e n t e . L a p a l i d e z p u e d e ser c l a r a . E l
toma teraputica.
q u e se h a n v u e l t o d e f i c i e n t e s e n h i e r r o tras h e m o r r a g i a o flebo-
E l V C M est casi s i e m p r e r e d u c i d o e n l a a l f a o b c t a t a l a s e m i a m e -
c a d a s sin p o l i c r o m a t o f i l i a y o t r o s signos d e r e g e n e r a c i n e r i t r o c i t a r i a
nor y en la h e m o g l o b i n a E h o m o c i g o t a . s i e n d o los v a l o r e s de 60 fl a
q u e p u d i e r a n s u g e r i r u n a causa d i f e r e n t e . B a j o tales c i r c u n s t a n c i a s , e s
7 0 f l l a r e g l a . V a l o r e s as d e b a j o s s e o b s e r v a n s l o e n a n e m i a g r a v e
zar u n a b s q u e d a d e l a l o c a l i z a c i n d e l a p e r d i d a d e s a n g r e . S i n e m -
7 7
7 7
d e l a a n e m i a por d e f i c i e n c i a d e h i e r r o p u e d e n o c u r r i r e n otras e n f e r -
a p r o p u e s t a s de q u e los c r i t e r i o s para la d i f e r e n c i a c i n de la d e f i c i e n -
c i a d e h i e r r o d e l a t a l a s e m i a m e n o r p o d r a n b a s a r s e , e n p a n e , e n los
d i a g n s t i c o m o r f o l g i c o d e l a d e f i c i e n c i a d e h i e r r o p u e d e s i e m p r e ser
p u e s t a s * p o d r a n separar l a d e f i c i e n c i a d e h i e r r o d e l a t a l a s e m i a m e -
n o r c o n e l 9 0 % d e f i a b i l i d a d c u a n d o los g r u p o s d e p a c i e n t e s c o n d e -
7 7 1
7 7
. Al co-
f i c i e n c i a d e h i e r r o y t a l a s m i c o s f u e r o n d e casi i g u a l n m e r o . S i n
m i e n z o d e l d e s a r r o l l o d e l a d e f i c i e n c i a d e h i e r r o , los c a m b i o s e n l a
sangre p u e d e n ser i m p e r c e p t i b l e s , y e l d i a g n s t i c o d i f e r e n c i a l d e a n e -
f r e c u e n t e q u e l a t a l a s e m i a m e n o r , l a u t i l i z a c i n d e estos c r i t e r i o s r e -
m i a p u e d e e n t o n c e s ser m s d i f c i l .
CAPTULO 38
204
DEFICIENCIA DE HIERRO
La anemia de la enfermedad crnica (Cap. 41) es generalmente normocrmica y normoctica. pero la anemia mieroetica hipocrmica seda en el 20% al 30% de los pacientes con infecciones crnicas o tumores " ' . As estos trastornos no pueden distinguirse de la anemia
por deficiencia de hierro por el examen del frotis sanguneo. Es ms.
la concentracin de hierro srico est generalmente disminuida en estos trastornos - -"- ", a veces de forma grave. Mientras que en la deficiencia de hierro la T I B C est generalmente aumentada, est frecuentemente disminuida en las enfermedades inflamatorias y neoplsicas.
Sin embargo, existe un solapamiento considerable entre los valores
de T I B C de personas normales, aquellos con anemia por deficiencia
de hierro y aquellos con enfermedades inflamatorias crnicas. ntrelas neoplasias que pueden conducir a diagnstico errneo de deficiencia de hierro, particularmente dignas de mencin son los hipernefromas. mixomas auriculares e hiperplasia linfoide angiofolicular.
2
29
En la anemia por deficiencia de hierro, la saturacin de transferrina es generalmente inferior al 16%. mientras que en las enfermedades crnicas es generalmente superior al 16%. Sin embargo, este
criterio ampliamente utilizado realmente es bastante poco fiable. La
saturacin de transferrina puede ser normal en la anemia por deficiencia de hierro, y por lo contrario, la saturacin baja puede observarse a veces en la enfermedad crnica ' . Sin embargo, los receptores circulantes de transferrina aumentan en la deficiencia de hierro
pero no en la anemia de la enfermedad crnica - ' ''". El nivel de ferritina srica est generalmente disminuido en la deficiencia de hierro, pero est generalmente aumentado en los trastornos crnicos inflamatorios y neoplsicos -' . El examen de la mdula en busca de
hierro teible es particularmente de ayuda. El segundo est muy disminuido en cantidad o ausente en la anemia por deficiencia de hierro,
y normal o aumentado en los otros trastornos.
2 4
244
24
2J1
258 2
281
24 2 1
28
A n e m i a d e l a e n f e r m e d a d c r n i c a renal
Los cambios en los pequeos vasos sanguneos renales pueden causar
distorsiones marcadas en la estructura eritrocitaria. produciendo esquistocitos y equinocilos. Sin embargo, estos cambios morfolgicos,
cuando estn presentes, no son especficos. A menos que exista microcitosis e (tipocroma claras, la anemia por deficiencia de hierro no puede diferenciarse de la anemia resultante de la enfermedad clnica renal
(Cap. 33(por el frotis de sangre. La concentracin srica de hierro puede ser normal o disminuida, dependiendo de la causa de la enfermedad
renal. La medida de la T I B C puede ser o no de ayuda en esta circunstancia. La concentracin srica de ferritina puede ser mayor de KM)
ug/litro. y puede de hecho ser bastante elevada a pesar de la deficiencia
de hierro. La deficiencia de hierro puede complicar la anemia de la enfermedad renal crnica en pacientes sometidos a hemodilisis extracorprea repetida, posiblemente como resultado de la prdida de sangre en
el aparato de dilisis " . Cuando el mecanismo de anemia es dudoso o
parece ser complejo, el examen de los aspirados de mdula en busca del
contenido de hierro puede clarificar la patognesis.
1
A n e m i a d e l a e n f e r m e d a d inflamatoria c r n i c a
y del t u m o r m a l i g n o
459
A n e m i a de la e n f e r m e d a d h e m o l t i c a
La enfermedad hemoltica puede distinguirse de la anemia por deficiencia de hierro por el frotis de sangre. La poiquilocitosis marcada, la
policromatofilia y otros aspectos morfolgicos caractersticos de hemolisis suelen no observarse en la anemia por deficiencia de hierro.
Ms an. la reticulocitosis es generalmente marcada en los trastornos
hemoltieos pero mnimos o ausentes en la anemia por deficiencia de
hierro. Sin embargo, existen algunas excepciones destacadas a estos
principios generalmente vlidos.
En los trastornos de hemoglobinas inestables, como la enfermedad
por hemoglobina H o la enfermedad por hemoglobina Kln, la (tipocroma eritrocitaria puede ser pronunciada. En estos trastornos, existe
reticulocitosis moderada, que ayuda a diferenciarlos de la anemia por
deficiencia de hierro. La concentracin srica de hierro es normal o
aumentada. Las hemoglobinas inestables precipitan fcilmente mediante el calor o por la mezcla de hemolisados con una solucin lampn diluida de isopropanol. Estas medidas de inestabilidad molecular
son la base de las pruebas diagnsticas bsicas (Cap. 48).
Cuando se da hemolisis intravascular crnica, los eritrocitos en el
frotis de sangre pueden mostrar alteraciones morfolgicas marcadas,
tales como equinocitos y esquistocitos. Incluso, debido a la prdida
de hierro en la orina, la deficiencia de hierro puede ser la causa dominante de la anemia resultante. La medida de la concentracin srica de hierro o de la T I B C o. mejor, la evaluacin del contenido de
hierro en los aspirados de mdula puede clarificar los mecanismos de
esta forma de anemia. Un aumento en la actividad de la lcticodeshidrogenasa secundaria a la hemolisis intravascular se da con frecuencia en la anemia por deficiencia de hierro. Estudios de supervivencia
eritrocitaria o de cintica del hierro pueden a veces ayudar en la in-
460
SECCIN V
ERITROCITOS
cial. Una fuente potencial de error es el cambio en la concentracin srica de hierro que ocurre iras el tratamiento. En el paciente no tratado
con anemia perniciosa o deficiencia de cido flico. la concentracin
srica de hierro disminuye marcadamente conforme el hierro se utiliza rpidamente para la sntesis de hemoglobina""' . As. el hallazgo de
una concentracin srica de hierro baja en tales circunstancias no debera tomarse como evidencia de deficiencia de hierro. La anemia por
deficiencia de hierro y la anemia debida a la deficiencia de cido flico o vitamina B , . pueden coexistir. Durante el curso del tratamiento,
con el rpido aumento en el nmero de clulas rojas, pueden desarrollarse las manifestaciones tpicas de deficiencia grave de hierro.
758
Enfermedades mieloproliferativas
En la policitemia vera, los eritrocitos pueden ser pequeos e hipocrmicos (Cap. 61). Incluso en ausencia de cambios morfolgicos distintivos en los eritrocitos, la concentracin srica de hierro est generalmente descendida, la TIBC esl normal o aumentada y los aspirados de
mdula muesiran poca o ninguna hemosiderina. Los esludios ferrocinticos muestran hierro plasmtico acelerado incorporado a la hemoglobina de los eritrocitos circulantes " , fistos hallazgos simplemente reflejan deficiencia de hierro, que se observa casi siempre en esta
enfermedad, como resultado de la expansin marcada en la masa hemoglobnica total, prdida de sangre gastrointestinal aumentada o flebotoma teraputica. El contenido de hemosiderina en mdula esl disminuido con frecuencia en otros trastornos mieloproliferativos .
posiblemente debido a un defecto en el depsito de hierro macrofgico.
7
785
Anemia sideroblstica
En este heterogneo grupo de trastornos (Cap. 63). los hallazgos sanguneos simulan con frecuencia aqullos de la anemia por deficiencia
de hierro. La reliculocitosis suele estar ausente, y la concentracin de
hierro srico est generalmente normal o aumentada. El diagnstico
requiere examen de frolis de aspirados de mdula teido para hierro;
estn presenten cantidades aumentadas tanto de depsito como de sideroblastos anillados.
Anemia congnita diseritropoytica
En las raras anemias congnitas diseritropoyticas, las alteraciones
morfolgicas eritrociiarias pueden recordar aqullas de la deficiencia
de hierro o talasemia (Cap. 35). En general, en las anemias congnitas diseritropoyticas. la poiquilocitosis es muy marcada y ocurre con
menos reduccin del V C M que en la deficiencia de hierro o talasemias. Con frecuencia, sin embargo, se cree que tales casos que son talasmicos hasta que se examina la mdula.
ESTUDIOS ESPECIALES
El mdico que establece un diagnstico de deficiencia de hierro derivada de la prdida de sangre tiene la obligacin de determinar el lugar
y la causa de la hemorragia. El examen de las heces en busca de sangre es particularmente til para determinar qu estudios adicionales
deberan llevarse a cabo. Las muestras deberan examinarse en varios
das, porque el sangrado puede ser intermitente. Ocasionalmente, es
de utilidad marcar los eritrocitos del paciente con " C r crmalo sdico
y determinar cuantitativamente la cantidad de sangre perdida diariamente. Cuando existe razn para creer que el sangrado es del tracto
gastrointestinal, los esludios radiolgicos y oros de imagen y la investigacin endoscpica estn indicados. Los segundos con frecuencia
incluyen gastroscopia. esofagoscopia y colonoscopia.
La angiografa retrgrada percutnea de las arterias celacas o
mesentricas ha demostrado ser de valor para localizar lugares de
sangrado activo gastrointestinal, cuando el ndice de flujo sanguneo
en la luz intestinal es de 0.5 ml/min o mayor" - . Este procedimiento debera considerarse en cualquier paciente que sangre activamente por el tracto gastrointestinal, en el que el lugar de prdida de
sangre no se ha establecido por otros mtodos, incluyendo endoscopia. y en el que se contempla la ciruga. La angiografa debera llevarse a cabo previamente a los estudios con contraste balitado, f.l ndice de sangrado puede aumentarse tras la angiografa "".
787
788
79 794
Anemia megaloblstica
ENSAYO TERAPUTICO
CAPTULO 38
Tabla 3 8 - 7
DEFICIENCIA DE HIERRO
461
FeSO,
Filete de vaca
Parenteral
Transfusin
(concentrado de hemates)
Hierro dextrano
Contenido
de hierro (mg/g)
Coste para el
paciente (S/g Fe)
Tolerancia oral
Eficacia
66 mg/tableta
1 mg/oz
1.65
500.00
Mediocre
Excelente
Excelente
Mediocre
1 mg/ml
1.240,00'
Buena
50 mg/ml
2.078,00-
Buena
Toxicidad
Ocasional molestia abdominal
Ganancia de peso, "hinchazn"
Basado en los gastos ae agosto ce 1999 para extraer, procesar y transfundir 4 unidades de concentrados do hemates en un centro medico grande del modio oeste
incluye la estimacin de honorarios de 20 visitadores para las inyecciones, y 20 viales (de 2 mi cada una) a 41.91 $/vial. agosto 1999
c h o . a l g u n o s m d i c o s o p a c i e n t e s p u e d e n no t e n e r a c c e s o a todas las
t c n i c a s descritas para e l d i a g n s t i c o d e l a a n e m i a p o r d e f i c i e n c i a d e
c o m o s i m p l e s sales d e h i e r r o , o p a r e n t e r a l m e n t e . c o m o c o m p l e j o h i e -
h i e r r o . E n este c a s o , l a r e s p u e s t a d e l p a c i e n t e a l t r a t a m i e n t o p u e d e
e s l a p r e f e r i d a . E l h i e r r o p u e d e a d m i n i s t r a r s e ms e c o n m i c a m e n t e ,
h i e r r o e n tal e n s a y o t e r a p u t i c o d e b e r a r e a l i z a r s e por l a v a o r a l s o l a -
m e n t e . U n e n s a y o t e r a p u t i c o d e b e r a seguirse c u i d a d o s a m e n t e b a j o
c u a l q u i e r c i r c u n s t a n c i a . S i l a causa d e a n e m i a e s l a d e f i c i e n c i a d e h i e -
m o los n d i c e s c o m p a r a t i v o s d e respuesta y p o s i b l e s e f e c t o s t x i c o s .
c o n un p i c o d e s p u s de 1 a 2 s e m a n a s de t r a t a m i e n t o , a u n q u e si la a n e -
C l a r a m e n t e , e l t r a t a m i e n t o por v a o r a l e s ms s e g u r o y m u c h o m e n o s
m i a e s l e v e , l a r e s p u e s t a r e t i c u l o c i t a r i a p u e d e ser m n i m a . U n a u m e n -
c a r o q u e e l t r a t a m i e n t o p a r e n t e r a l . E n l a m a y o r a d e los p a c i e n t e s , l a
t o s i g n i f i c a t i v o e n l a c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i n a d e l a sangre d e -
b e r a ser e v i d e n t e 3 a 4 s e m a n a s ms t a r d e , y la c o n c e n t r a c i n de
lenta p r o g r e s i n . L a s m e d i d a s p r e c i p i t a d a s p a r a r e s t a u r a r u n a c o n -
h e m o g l o b i n a d e b e r a a l c a n z a r un v a l o r n o r m a l en 2 a 4 m e s e s . A m e -
c e n t r a c i n de h e m o g l o b i n a de la n o c h e a la m a a n a m e d i a n t e la
nos q u e h a y a e v i d e n c i a d e p r d i d a d e sangre c o n t i n u a d a , s u s t a n c i a l , l a
t r a n s f u s i n c a s i n u n c a son n e c e s a r i a s p a r a e l p a c i e n t e y s o n . d e h e -
a u s e n c i a d e estos c a m b i o s d e b e ser t o m a d a c o m o e v i d e n c i a d e q u e l a
d e f i c i e n c i a d e h i e r r o n o e s l a causa d e l a a n e m i a . E l t r a t a m i e n t o c o n
q u e los m e c a n i s m o s n o r m a l e s de c r i t r o p o y e s i s r e s p o n d a n a las n e c e -
h i e r r o d e b e r a suspenderse y buscarse o t r o m e c a n i s m o .
Hb g r a m %
c i e n t e h i e r r o c o m o p a r a ser t i l t e r a p u t i c a m e n t e . L a c a r n e c o n t i e n e
13-i
Preparaciones de hierro
E l m e r c a d o f a r m a c o l g i c o est saturado c o n p r e p a r a c i o n e s d e h i e r r o e n
casi todas las f o r m a s c o n c e b i b l e s , cada una p r o m o v i d a para convencer al
m d i c o o al paciente por una r a z n u o t r a . L o s siguientes p r i n c i p i o s s i m ples p u e d e n a y u d a r al m d i c o a encontrar c a m i n o a travs de este caos.
Figura 38-6. ndice de respuesta del paciente con anemia por deficiencia de hierro a
43 das de tratamiento con Feosol Spansules de liberacin prolongada (conteniendo
225 mg de sulfato ferroso), una cpsula diaria, la dosis recomendada por el fabricante, seguido de 43 das de tratamiento con sulfato ferroso no entrico (0,3 g tres veces
al da). Claramente, 225 mg de sulfato ferroso al da en forma de liberacin prolongada no consigui definir ninguna respuesta hematopoytica significativa en este caso.
La respuesta rpida posteriormente desarrollada con sulfato ferroso convencional
puede ser tomada como la respuesta tpica al efecto del tratamiento a adecuada dosis, bien sea por va oral o parenteral. (De Beutler y Meerkreebs *; con permiso de la
Massachusetts Medical Society).
2
cia '"-
2 9 6
infrecuen-
462
SECCIN V
Tabla 3 8 - 8
ERITROCITOS
Contenido en hierro
Nombre
Comprimidos sencillos de hierro
Sullalo lerroso
Feosol
Genrico
Fumarato lerroso
Genrico
Gluconato ferroso
Fergon
Simron
Gennco
Comprimidos con cubierta entrica
Sulfato ferroso
Comprimidos de "liberacin retardada"
Ferro-Sequels
Feosol Spansuies
Fero-Gradumet
Comprimidos en combinacin
Geritol
Trinsicoo
Vitron-C
Hierro Unicap Plus
Femiron
Preparaciones
(mg/pastilla)
Fabricante
S/100 pastillas
(S/g de hierro)
SK Beecham. Philadelphia. PA
Goldline. Ft Lauderdale, FL
66
se
11,16
7,45
1.69
0,97
Kenwood
66
10.33
1.56
37
10
37
9,78
51.62
3,90
2.64
51,62
3.56
Goldline
66
2,85
0,43
50
50
105
37.32
34.04
36.54
6,46
6.46
3.48
50
90
66
18
20
11,13
70.16
16.47
10.06
2.70
2.23
7,8
2,50
5,59
1,39
Lederle
SK Beecham (v.s )
Abbott
SK Beecham ( v . s )
Russ
Fisons
Upjohn
Menley & James. Horsham, PA
liquidas
Coste
Contenido en hierro
Nombre
(mg/pastilla)
Fabricante
S/100 pastillas
(S/g de hierro)
URL
Schein (v.s.)
9
50
17.50/480
56.55/2
4.05
565 50
Goldline (vs.)
25
7.12/50
5,70
' Las ctfras estn basadas en los precios promedio de venta en Estados Unidos en 1998 tDrugs Topics Red Book. 1998. Economa Mdica. Montvale. NJ) Los precios vanan ligeramente
entre las tarmacias. En general, so asume una rebaa de venia del 30%. El reembolso de la Agencia Financiera del Cuidado de la Salud (HCFA) a los proveedores puede ser del 75% de
la lista de precios de ventas totales promedio, o aproximadamente de la mitad del coste de ventas. Existen oirs muchas preparaciones, y muchos otros fabricantes de preparaciones genricas de hierro Las aqu mostradas estn solamente seleccionadas como ejemplos, y su lisiado no implica recomendacin.
^
L o s m d i c o s d e b e r a n estar a l t a n t o d e q u e s i s e p r e s c r i b e s u l f a t o
p o r c i n d e l a m u c o s a intestinal e n l a q u e l a a b s o r c i n e s m e n o s e f i -
C o m e r c i a l u n p r o d u c t o q u e n o tenga r e e u b i e r t a e n t r i c a .
A u n q u e sustancias c o m o e l c i d o a s c r b i c o . s u c c i n a l o y f r u c t o s a
han d e m o s t r a d o a u m e n t a r la a b s o r c i n de h i e r r o , la g a n a n c i a es m n i -
3 . F.l h i e r r o , u n a v e z l i b e r a d o , d e b e r a a b s o r b e r s e a d e c u a d a m e n t e . F l
rios o coste d e l t r a t a m i e n t o , o a m b o s . N o e x i s t e e v i d e n c i a c o n v i n c e n -
ran u t i l i z a r s e sales f e r r o s a s .
4 . L o s e f e c t o s s e c u n d a r i o s d e b e r a n ser i n f r e c u e n t e s . F.sto n o p a r e c e
ser u n p r o b l e m a e s p e c i a l para n i n g u n o d e los c o m p u e s t o s d e h i e -
5.
L a T a b l a 3 8 - 8 c o m p a r a unas p o c a s d e las p r e p a r a c i o n e s d e h i e r r o
habitualmenie utilizadas.
Dosis.
r r o h a b i t u a l e s d i s p o n i b l e s c o m e r c i a l m e n t e . A pesar de las p r o c l a -
m a s d e las c o m p a a s f a r m a c u t i c a s , n o e x i s t e e v i d e n c i a c o n v i n -
c e n t e d e q u e n i n g u n a p r e p a r a c i n e f e c t i v a sea s u p e r i o r e n este
E l coste a l p a c i e n t e d e b e r a ser p e q u e o .
2 0 m g / d a para l a p r o f i l a x i s d e l a d e f i c i e n c i a d e hierro. ( T a b l a 3 8 - 9 ) .
Efectos secundarios.
Tabla 38-9
Designacin qumica
Contenido
en hierro
(mg/ml)
Designacin
comercial
(Propietario)
8
9
Fer-ln-Sol
Feosol elixir
rios p u e d e n ser p s i c o l g i c o s e n s u o r i g e n . U n o
d e b e r a e v i t a r sugestionar a los p a c i e n t e s sobre
Dosis teraputica
' El hierro carbonilo se utiliza en Estados Unidos o- las comidas semisiidas de bebs mostradas en la Tabla 38-2. aun_ que la biodisponibllidad de hierro en esta forma es pobre* .
0
CAPTULO 38
DEFICIENCIA DE HIERRO
2 5
Durante la dcada de los 90 ha habido mucha especulacin en la bibliografa mdica en tomo al efecto polencialmente daino del hierro
en el aumento del riesgo del infarto agudo de miocardio. Sin embargo,
esta no es una razn para reducir la dosis de hierro administrada a pacientes deficientes en hierro. (Vase tambin comentario en Cap. 42).
Intoxicacin aguda por hierro. La intoxicacin aguda por hierro
suele ser una consecuencia de la ingestin accidental por bebs o nios pequeos de medicaciones que contienen hierro dirigidas para el
uso por adultos. Cualquier preparacin oral potente puede causar intoxicacin aguda por hierro, y este serio trastorno no es en absoluto
raro. Por ejemplo, slo en el rea de Los Angeles hubo 5 muertes por
intoxicacin por hierro entre nios de I I a 18 meses de edad en el periodo de 7 meses que sigui a junio de 1992.
La manifestacin ms precoz de la intoxicacin por hierro es el
vmito, generalmente iras una hora de la ingestin. Puede haber bematemesis o melena. Inquietud, hipotensin, taquipnea y cianosis pueden
desarrollarse poco despus, y puede seguirse en unas pocas horas por coma y muerte. Tan inexorable curso no es la regla, sin embargo, y slo alrededor del 1% de tales intoxicaciones tienen un desenlace fatal .
Generalmente, la atencin mdica es solicitada pronto, y. con tratamiento adecuado, la mayora de los nios intoxicados por hierro deberan sobrevivir. El tratamiento inicial es la evacuacin rpida del estmago. En
casa esto puede inducirse mediante la estimulacin con el dedo del reflejo farngeo. La administracin oral de una solucin tibia de soda hervida sirve para dos tiles propsitos: puede provocar laemesis. y el ion bicarbonato hace complejos con el hierro y retrasa la absorcin. Si un nio
ha ingerido ms de 60 mg de hierro por kg de peso corporal, est indicado el tratamiento en hospital"" . En la sala de urgencias, deberan realizarse intubacin gstrica y lavado de forma precoz, preferiblemente
con una solucin que contenga 4 g de bicarbonato sdico (o 3.6 g de fosfato disdico y 0.8 g de fosfato monosdicol por decilitro. Antes de retirar el tubo, debera introducirse en el estmago una solucin que contenga de 5 g a 10 g de desferrioxamina. o aproximadamente 60 mi de la
solucin de bicarbonato o fosfato. Las medidas de soporte deberan utilizarse conforme sea necesario para el shock o para la acidosis meiablica si stas se desarrollasen. La desferrioxamina es el agente de eleccin para el tratamiento especfico de la hiperferremia. Generalmente
debera administrarse intramuscular, en una dosis inicial de 1 g. seguido
de 0.5 g intramuscular 4 y 8 horas ms tarde, y posteriormente a intervalos de 12 h conforme lo demande el estado clnico. Si el nio est hipotcnso. la dosis puede administrarse intravenosa a un ritmo que no exceda de 15 mg/kg por hora para una dosis inicial total de 1 g. con
repeticin de esta dosis comenzando cada 4 a 12 h segn la situacin
clnica del paciente"". La mejora aparece con frecuencia de varias horas a pocos das tras el comienzo de la intoxicacin por hierro. Esta mejora puede ser permanente, pero tambin puede ser engaosa, porque
pueden sobrevenir pronto neumonitis o descompensacin heptica o
neurolgica graves. Puede haber crisis conocales, coma, hiperreflexia.
ictericia y bilirrubincmia. Los nios que sobreviven durante 3 4 das
299
463
generalmente se recuperan sin secuelas. Sin embargo, las estenosis y fibrosis gstricas o la estenosis intestinal pueden aparecer como complicaciones tardas. Se ha publicado que incluso aparece 6 semanas despus de la intoxicacin aguda por hierro,H2"304.
TRATAMIENTO CON HIERRO PARENTERAL
Indicaciones
Ocasionalmente se hace necesario administrar el hierro por va parenteral. Las indicaciones son malabsorcin. intolerancia al hierro tomado oralmente, necesidades de hierro que exceden una cantidad que
pueda ser tomada oralmente y la no colaboracin del paciente. La administracin parenteral de hierro, junto con eritropoyetina. parece aliviar la anemia que de otro modo puede complicar el tratamiento crnico con dilisis de los pacientes con enfermedad renal crnica. En
raros casos, la incapacidad del paciente para seguir las instrucciones
o para volver al seguimiento pueden justificar la utilizacin del hierro
parenteral. Sin embargo, a la vista de los riesgos significativamente
mayores del tratamiento parenteral, las indicaciones deben ser consideradas cuidadosamente.
Preparaciones: hierro dextrano
El hierro dextrano y el sacarato frrico son los nicos compuestos comercialmenie disponibles en Estados Unidos para el tratamiento parenteral con hierro. Como existe hasta el momento experiencia limitada con
el ltimo, lo que viene a continuacin corresponde al hierro dexirano.
Qumica. El hierro dextrano es una suspensin coloidal en la que
el complejo hierro-dexirano existe como microesferas de aproximadamente 5 mu de dimetro y una masa media equivalente de 73.000 daltons. Cada partcula tiene un ncleo de oxihidrxido frrico (FeOOl 11
electrn-denso rodeado por una cubierta que se cree est compuesta
por cadenas de dexirano que se extienden radialmente desde el ncleo' . La preparacin comercial se presenta como solucin estable,
marrn oscura, ligeramente acida (pfl 6). que condene 50 mg de hierro elemental por mi.
05
306
09
23 1 8
4 6 4
SECCIN V
ERITROCITOS
F.s f c i l e s t i m a r l a c a n t i d a d d e h i e r r o q u e n e c e s i t a a d m i n i s t r a r s e
h i e r r o . S i n e m b a r g o , s e han u t i l i z a d o varias f r m u l a s p a r a e s t i m a r l a
s a r e o m a y s a r c o m a p l e o m r l i e o i n d i f e r e n c i a d o se h a n d e s a r r o l l a d o en
dosis t o t a l r e q u e r i d a d e t r a t a m i e n t o . C o m o e l v o l u m e n s a n g u n e o t o -
tal e s d e a p r o x i m a d a m e n t e 6 5 m l / k g y e l c o n t e n i d o d e h i e r r o d e l a h e -
d a m e n t e r a r o , y p u e d e , e n a l g u n o s casos, h a b e r sido c o i n c i d e n t c m s
varse c o m o s i g u e :
e
D (mg) = D
X W
no es la r e a c c i n a n a f i l c t i c a . sta se o b s e r v a en m e n o s d e l I % de los
X 65 X 0 , 0 0 3 4
(mg) = D X
donde D
D,. (g) = ( D / 1 0 0 ) X
D
- 1
X 2 . 2
d e p e n d i e n t e y p u e d e s e g u i r a la i n f u s i n de s l o u n a s pocas gotas de
l b
r c
= d f i c i t total d e h i e r r o e n l a h e m o g l o b i n a
= d f i c i t total d e h e m o g l o b i n a e n s a n g r e , g/dl
d e l a u t i l i d a d d e a d m i n i s t r a r u n a dosis d e p r u e b a : e s d u d o s o s i tal d o -
= peso c o r p o r a l , e n k i l o g r a m o s
sis d e p r u e b a e s t i l . C a r a c t e r s t i c a m e n t e , d u r a n t e los p r i m e r o s m i n u -
= peso c o r p o r a l , en libras
tos de i n f u s i n , el p a c i e n t e se q u e j a de d i f i c u l t a d p a r a r e s p i r a r o de
k c
l h
s e n s a c i n de s o f o c o o a h o g o , se v u e l v e s u d o r o s o y a n s i o s o , p u e d e
g / d l . u n v a r n q u e pese 1 7 0 I b . c u y a c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i n a e s
q u e j a r s e d e nuseas y p u e d e v o m i t a r . P u e d e o b s e r v a r s e e s t r i d o r res-
d e 7 g / d l . r e q u e r i r a e l 1 7 0 % ( 1 6 - 7 ) = 1.530 m g d e h i e r r o para c o r r e g i r
p i r a t o r i o , s e g u i d o d e a p n e a . L a p r e s i n s a n g u n e a p u e d e caer b r u s c a -
m e r a e v i d e n c i a d e esta r e a c c i n ,
v a r n de 1 7 0 Ib c o n u n a c o n c e n t r a c i n de h e m o g l o b i n a de 7 g / d l d e b e -
de epinefrina acuosa
ra r e c i b i r 2 . 5 3 0 m g d e h i e r r o , e q u i v a l e n t e a 5 0 m i d e h i e r r o d e x t r a n o .
c o m b a t i r e l shock y l a a n a f i l a x i s . L a m a y o r a d e l o s p a c i e n t e s sobre-
Efectos secundarios.
L a a d m i n i s t r a c i n i n t r a m u s c u l a r de h i e r r o
1 : 1 . 0 0 0 ) . S o n a p r o p i a d a s otras m e d i d a s p a r a
v i v e n . S i n e m b a r g o , a l m e n o s seis m u e r t e s se a d j u d i c a n al shock a n a 8
1 4 2
, e n a l g u n o s casos a pesar
s e g u i r a l shock a n a f i l c t i c o i n d u c i d o p o r e l h i e r r o d e x t r a n o ' .
L o s v i a l e s r e c i n abiertos d e h i e r r o d e x t r a n o p u e d e n c o n t e n e r has-
L a a d m i n i s t r a c i n i n t r a v e n o s a t a m b i n p u e d e c a u s a r e f e c t o s se-
t a 1 0 0 m g d e h i e r r o d i v a l e n t e p o r d e c i l i t r o . E l h i e r r o d e x t r a n o causa
h i p o t e n s i n c u a n d o se a d m i n i s t r a i n t r a v e n o s a m e n t e a g a t o s , y el e f e c -
hierro divalente de la s o l u c i n
r r o d e x t r a n o tras p r e m e d i c a c i n c o n m e t i l p r c d n i s o l o n a . d i f e n h i d r a m i -
la t c n i c a de la i n f u s i n de dosis t o t a l , y otros e l e c t o s a d v e r s o s no p a -
p r o p u e s t o l a u t i l i z a c i n d e g l u c o c o r t i c o i d e s para p r e v e n i r las r e a c c i o -
1 4 4
4 5
L a f r e c u e n c i a d e r e a c c i o n e s sistmicas del t r a t a m i e n t o c o n h i e r r o
ser m u y i n u s u a l e s p a r a j u s t i f i c a r l a r e a d m i n i s t r a c i n d e h i e r r o d e x t r a -
ca de O
5 0 8
3 1 4
20
1 2 6
CURSO
frecuentes e i n c l u y e n h i p o t e n s i n , b r a d i c a r d i a . m i a l g i a . c e f a l e a , d o l o r
a b d o m i n a l , nusea y v m i t o s , m a r e o , l i n l a d e n o p a t a . d e r r a m e p l e u r a l y
u r t i c a r i a . L a d e c o l o r a c i n gris d e l a p i e l g e n e r a l i z a d a s e h a p u b l i c a d o
2 1
1 2 2
24
2 5
1 2 7
d u r a n t e u n a r e a c c i n f e b r i l a h i e r r o d e x t r a n o : en este caso
t a m b i n h u b o r e c u e n t o de l e u c o c i t o s s a n g u n e o s de 88 X
l()"'/litro
Si el tratamiento es adecuado, la correccin de la anemia por d e f i ciencia de hierro generalmente es gratificante. Sntomas c o m o cefal e a , f a t i g a , p i c a , parestesias y s e n s a c i n d e q u e m a z n d e l a m u c o s a
orofarngea pueden desaparecer en unos pocos das. En la sangre, el
r e c u e n t o d e r e l i e u l o c i t o s c o m i e n z a a a u m e n t a r tras u n o s p o c o s d a s ,
g e n e r a l m e n t e a l c a n z a un m x i m o a l r e d e d o r de 7 a 12 d a s , y d e s p u s
d i s m i n u y e . C u a n d o l a a n e m i a e s l e v e , s e o b s e r v a p o c a o n i n g u n a reticulocitosis. Se espera poco cambio en la concentracin de h e m o g l o b i n a o v a l o r d e l h e m a t c r i t o e n las d o s p r i m e r a s s e m a n a s , p e r o
luego la anemia se corrige rpidamente. La concentracin de h e m o g l o b i n a en sangre p u e d e c o r r e g i r s e la m i t a d de lo n o r m a l tras 4 5 sem a n a s d e t r a t a m i e n t o . A l f i n a l d e los 2 m e s e s d e t r a t a m i e n t o , y c o n
f r e c u e n c i a m u c h o antes, l a c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i n a d e b e r a a l c a n z a r u n n i v e l n o r m a l . E x i s t e p o c a d i f e r e n c i a e n l a v e l o c i d a d d e respuesta si el hierro se administra por va oral o por va parenteral. e x 4 6
a u m e n t a d o s e n e l l q u i d o e s p i n a l , p e r o con c o n c e n t r a c i n e l e v a d a d e
11
1 2 8
. L a e x a c e r b a c i n a g u d a , grave, d e artritis,
PRONSTICO
532
C u a n d o la causa de la d e f i c i e n c i a de h i e r r o es un trastorno b e n i g n o , el
pronstico es e x c e l e n t e , ya q u e el sangrado se c o n t r o l a o puede ser c o m -
CAPTULO 38
DEFICIENCIA DE HIERRO
pensado m e d i a n t e e l t r a t a m i e n t o c o n t i n u o c o n h i e r r o . C o n d e m a s i a d a
f r e c u e n c i a , el t r a t a m i e n t o se i n t e r r u m p e t a n p r o n t o c o m o la a n e m i a se
ha c o r r e g i d o , y los depsitos de h i e r r o no se han r e p l c c i o n a d o . Tales p a cientes, i n a d e c u a d a m e n t e tratados, son propensos a tener a n e m i a r e c u rrent
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p u e d e c o n t i n u a r i n d e f i n i d a m e n t e : si el sangrado es e s p e c i a l m e n t e a c t i v o , e l s u p l e m e n t o con h i e r r o a d m i n i s t r a d o p a r e n t e r a l m c n t c o . r a r a m e n -
22.
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25.
26.
con recubierta entrica, o que contienen hierro en slo pequeas c a n tidades. La bsqueda cuidadosa de la naturaleza, d u r a c i n y regulari-
27.
del
tratamiento
permitir
que
se
manifieste
una
respuesta
gratificante c o n el tratamiento adecuado. O t r a s cuestiones que deber a n p r e g u n t a r s e e n estos casos son stas: I ) Est c o n t r o l a d o e l s a n -
28.
29.
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31.
respuesta? 5 ) E s c o r r e c t o e l d i a g n s t i c o ?
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309.
310.
311.
470
312.
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SECCIN V
ERITROCITOS
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3.39.
340.
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342.
343.
344.
345.
346.
347.
348.
349.
350.
I.a anemia puede derivar de deficiencias nutricionales de varias vitaminas y oligomineralcs. Las deficiencias de vitaminas
que se han implicado como causa de anemia en personas, adems del cido ftico y vitamina B , incluyen las vitaminas A,
C y I . piridoxina y riboflavina, miembros del grupo B. I n la
mayora de los casos la relacin entre la alteracin hcmatolgica y la deficiencia de una vitamina ha sido difcil de documentar en humanos, ya que generalmente se observan mltiples defectos en un contexto clnico. Se sabe que el cobre,
como el hierro, es un mineral esencial para la critropoyesis
ptima: un nmero de diferentes enzimas esenciales en el metabolismo del hierro son cuproenzimas. Las alteraciones nutricionales complejas, como aqullas observadas en la inanicin, la malnutricin por deficiencia proteica y el alcoholismo,
tambin se asocian con anemia.
u
concentraciones de vitamina A srica en el rango de 20 a 30 ug/dl tenan una concentracin media de hemoglobina de g/dl. comparado
con un nivel medio de hemoglobina de 16 g/dl en personas en las que
la concentracin srica de vitamina A exceda los 60 pg/dl. Aunque la
deficiencia de vitamina A se reconoce en Estados Unidos, la relacin
entre ella y la anemia no est clara.
Deficiencia de vitamina B
La vitamina Bincluye piridoxal. piridoxina y piridoxamina. stas se
convierten a piridoxal 5-fosfalo. que acta como coenzima en la decarboxilacin y transaminacin de aminocidos y en la sntesis del
cido 8-aminolevulnico. el precursor porfirnico. La deficiencia de
vitamina B,, inducida en bebs se asocia con una anemia microctica
hipocrmica*. Un paciente malnutrido con una anemia hipocrmica
que fracas en la respuesta al tratamiento con hierro, pero que posteriormente respondi a la administracin de vitamina B,,. tambin se
ha descrito' . A veces, los pacientes que reciben tratamiento con agentes antituberculostticos como isoniacida. que interfieren con el metabolismo de la vitamina B,,. desarrollan una anemia microctica que
puede corregirse con grandes dosis de piridoxina "". Algunos pacientes con anemias sidcroblsticas (vase el Cap. 64) responden a la
administracin de piridoxina. pero estos pacientes no son deficientes
en esta vitamina.
1
La deficiencia de riboflavina resulta en una disminucin de la activ idad de la ulularan reductasa del glbulo rojo, ya que esta cn/ima requiere flavin adenin dinucletido para la activacin. La deficiencia de
gluiation reductasa inducida por la deficiencia de riboflavina no se
asocia con una anemia hemoltica o susceptibilidad aumentada al dao inducido por oxidantes . Los voluntarios humanos mantenidos con
una dicta semisinitica deficienle en riboflavina y alimentados con el
antagonista de la riboflavina galactoflavina desarrollan aplasia pura
de clulas rojas". Los precursores eritroides vacuolados son evidentes antes del desarrollo de la aplasia. Esta anemia se reviene especficamente con la administracin de riboflavina.
La privacin crnica de vitamina A provoca anemia similar a la observada en la deficiencia de hierro . El volumen corpuscular medio
( V C M ) y la concentracin media corpuscular de hemoglobina
(MCHC) estn reducidas. Pueden darse anisocitosis y poiquilocitosis.
y los niveles de hierro srico son bajos. A diferencia de la anemia por
deficiencia de hierro, pero de forma similar a la anemia de la enfermedad crnica, los depsitos de hierro en el hgado y mdula estn
aumentados, la concentracin de iransl'errina srica est generalmente normal o disminuida, y la administracin de hierro medicinal no
corrige la anemia. Sin embargo, se ha sugerido que la vitamina A
puede facilitar la absorcin de hierro .
1J
17
56
La deficiencia de cido pantotnico. cuando se induce artificialmente en humanos, no se asocia con anemia".
Deficiencia de niacina
lisie captulo est basado en aqul con el que se contribuy a la quima edicin por
Frank. A. Oski. M.D.
La pelagra (deficiencia de niacina) se asocia con anemia, la cual responde a tratamiento con niacina . Sin embargo, no est claro si la
anemia es un efecto directo o indirecto de la deficiencia de niacina.
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en esle captulo son: M C H C . concentracin media corpuscular de hemoglobina; V C M . volumen corpuscular medio.
15
47"
472
SECCIN V
El cido aserbieo es necesario para el mantenimiento de la reductasa del cido flico en su forma reducida, o activa. La actividad
alterada de la reductasa del cido flico provoca una incapacidad para formar cido tetrahidroflico. la forma metablicamente activa del
cido flico. Los pacientes con escorbuto y anemia megaloblastic^
excretan cido 10-formilflico como metabolito principal urinario del
folato. Tras un tratamiento con cido aserbieo, el cido 5-mctiltetrahidroflieo se convierte en el metabolito urinario principal del folato. Esta observacin ha conducido a la sugerencia ' de que el cido
aserbieo sirve para prevenir la oxidacin irreversible del cido metiltetrahidroflieo a cido formilflico. El fallo en la sntesis del cido tetrahidroflico o en la proteccin del mismo de la oxidacin provoca finalmente la aparicin de anemia megaloblastic^. Bajo estas
circunstancias, el tratamiento con cido aserbieo producir una respuesta hematolgica slo si est presente suficiente cido flico. para interaccionar con el cido aserbieo ". La deficiencia en la dieta de
hierro en los nios se da con frecuencia en asociacin con la deficiencia en la dieta de cido aserbieo. El escorbuto por s mismo puede causar deficiencia de hierro como consecuencia del sangrado externo. El balance de hierro puede estar an ms comprometido por la
deficiencia de cido aserbieo. ya que esta vitamina sirve para facilitar la absorcin intestinal del hierro. Los pacientes con escorbuto,
particularmente los nios, pueden requerir tanto hierro como vitamina C para corregir una anemia microctica hipocrmica .
1 1
21
ERITROCITOS
cas y tisulares bajas de vitamina E. Cuando estos nios se alimentan
con dietas inusualmente ricas en cidos grasos poliinsaturados c inadecuadas en vitamina E. se desarrollar una anemia hemoltica sobre
las 4 a 6 semanas de edad, particularmente si tambin est presente el
hierro en la dieta . La anemia se asocia con frecuencia con alteraciones morfolgicas de los eritrocitos '', trombocitosis y edema del dorso
de los pies y del rea prctibial ". El tratamiento con vitamina E produce un rpido incremento en el nivel de hemoglobina, una disminucin
en el recuento elevado de retieulocitos. una normalizacin de la duracin de la vida del glbulo rojo y una desaparicin de la trombocitosis
y del edema. Las modificaciones de las frmulas de los bebs han eliminado todas menos la deficiencia de vitamina E en los nios pretrmino' .
28
La deficiencia de vitamina E es frecuente en pacientes con fibrosis qustica si no estn recibiendo suplementos diarios de la forma hidrosolublc de la vitamina. La duracin de la vida del glbulo rojo se
acorta en tales pacientes hasta un promedio de vida inedia con "'Cr de
19 das. Tras el tratamiento con vitamina E. la vida media del glbulo rojo aumenta a 27.5 das' . Puede darse una anemia grave .
Se han empleado dosis farmacolgicas de vitamina E con aparente xito en ausencia de deficiencia de vitamina para compensar los
defectos genticos que limitan la defensa de los eritrocitos frente al
dao oxidante. La administracin crnica de 400 a 800 unidades de
vitamina E por da alarg la duracin de vida del glbulo rojo en algunos *, pero no en todos , los estudios de pacientes con anemias
hemolticas hereditarias asociadas con deficiencia de glutciiion reductasa o deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
2
14
11
17
DEFICIENCIA DE 0LIG0METALES
DEFICIENCIA DE COBRE
24
25
27
El cobre est presente en un nmero de metaloprotenas. Entre las cuproen/imus estn la citocromo c oxidasa. dopamina (bcta)-hidroxilasa.
urato oxidasa. lirosn y lisil oxidasa. cido aserbieo oxidasa y superoxide dismutasa (eritrocuprina). Ms del 90% del cobre de la sangre es
transportado unido a la ccruloplasmina. una a.-globulina con actividad
ferrooxidasa. El cobre parece ser necesario para la absorcin y utilizacin del hierro. El cobre, en la forma de hepuestina . convierte y mantiene al hierro en estado Fe'' para su transporte por la transferrina.
41
42
DEFICIENCIA DE VITAMINA E
La vitamina E. rx-locoferol, es una vitamina liposoluble que parece
servir como antioxidante en las personas y no como un cofactor esencial en ninguna reaccin conocida. La deficiencia nutricional de vitamina E en las personas es muy infrecuente a causa de la existencia extendida de u-iocofcrol en los alimentos. El requerimiento diario para
los adultos est en el rango de 5 mg a 7 mg de d-Ct-tocoferol, pero el
requerimiento vara con el contenido en cidos grasos poliinsaturados
de la dieta y el contenido de los lpidos peroxidizables en los tejidos.
Las manifestaciones hematolgicas de la deficiencia de vitamina E en
las personas estn prcticamente limitadas al perodo neonatal y a los
estados patolgicos asociados con malabsorein crnica de grasas.
Los bebs de bajo peso al nacimiento nacen con concentraciones sri-
444
41
CAPTULO 39
F.l d i a g n s t i c o d e d e f i c i e n c i a d e c o b r e p u e d e e s t a b l e c e r s e m e d i a n t e l a d e m o s t r a c i n d e u n n i v e l b a j o d e c e r u l o p l a s m i n a srica o d e
473
de la i n a n i c i n es u n a r e s p u e s t a a un e s t a d o h i p o m e t a b l i c o . c o n su
1
d i s m i n u c i n c o n c o m i t a n t e e n los r e q u e r i m i e n t o s d e o x g e n o ' .
L o s v a l o r e s n o r m a l e s a d e c u a d o s d u r a n t e los 2 a 3 p r i m e r o s m e s e s no
(KWASHIORKOR)
I n c l u s o los v e g e t a r i a n o s e s t r i c t o s n o p a r e c e n d e s a r r o l l a r p r o b l e m a s
6
m e n o r de 15 m g / d l tras I a 2 m e s e s de e d a d p u e d e c o n s i d e r a r s e e v i -
y e n e l e s t a d o a d u l t o , los v a l o r e s d e c o b r e d e b e r a n e x c e d e r n o r m a l -
de deficiencia de vitamina B , , .
m e n t e los 7 0 p g / d l . L o s v a l o r e s b a j o s d e c o b r e s r i c o p u e d e n o b s e r -
En bebs y nios c o n m a l n u t r i c i n c a l r i c a - p r o t c n i c u . la c o n -
varse e n estados h i p o p r o l e i n m i c o s l a l e s c o m o e n t e r o p a l a s e x u d a t i -
c e n t r a c i n de h e m o g l o b i n a p u e d e c a e r hasta los 8 g / d l de s a n g r e - ,
vas y
6 5
nefrosis,
as c o m o en
la e n f e r m e d a d
de W i l s o n .
E n estas
kwashiorkor
6 6
b l e c e r s e m e d i a n t e m e d i d a s sricas solas, s i n o q u e r e q u i e r e u n a n l i -
sis d e l c o n t e n i d o en c o b r e h e p t i c o o r e s p u e s t a c l n i c a tras un e n s a y o
d e r a b l e v a r i a c i n e n e l t a m a o y f o r m a d e los g l b u l o s r o j o s e n e l
frotis de s a n g r e . L o s g l b u l o s b l a n c o s y las p l a q u e t a s s u e l e n ser n o r -
males. La m d u l a es ms frecuentemente normocelular o ligeramenLa a n e m i a y neutropenia se corrigen rpidamente con la a d m i n i s tracin de cobre. El tratamiento de bebs deficientes en cobre consiste en administrar alrededor de 2.5 mg de suplemento oral de cobre
eritroblastopenia.
retieulocitopenia.
una
mdula
que
estos n i o s t i e n e n u n a i n f e c c i n . C o n e l t r a t a m i e n t o d e l a i n f e c c i n ,
4 5
DEFICIENCIA DE CINC
5 :
r a es m u y l e n t a , sin e m b a r g o , y d u r a n t e la t e r c e r a o c u a r t a s e m a n a s ,
c u a n d o estos n i o s estn c l n i c a m e n t e m e j o r a d o s y las p r o t e n a s s r i -
y a n e m i a d e c l u l a s f a l c i f o r m e s " . L a d e f i c i e n c i a d e c i n c c o n o sin
cas estn a l c a n z a n d o l a n o r m a l i d a d , p u e d e d e s a r r o l l a r s e o t r o e p i s o d i o
d e a p l a s i a m e d u l a r e r i t r o i d e . Esta r e c a d a n o s e asocia c o n i n f e c c i n ,
5 4
no r e s p o n d e a a n t i b i t i c o s y no r e m i t e e s p o n t n e a m e n t e . R e s p o n d e
b i e n a r i b o f l a v i n a o a p r e d n i s o n a . y a m e n o s q u e se t r a t e n c o n estos
f r m a c o s , los n i o s q u e d e s a r r o l l a n esta c o m p l i c a c i n p u e d e n m o r i r
sbitamente. Se ha sugerido"
kwashiorkor.
DEFICIENCIA DE SELENIO
D u r a n t e la r e p l e c i n , puede tener lugar un a u m e n t o en el v o l u m e n plasU n a deficiencia de selenio se observa en pacientes que viven en reas en las c u a l e s el c o n t e n i d o de s e l e n i o en la t i e r r a es m u y b a j o
5 6
y se
5 7
5 8
A u n q u e esto p r o v o c a u n a d i s m i n u c i n d r s t i c a e n e l n i v e l d e gluia-
se d e d u j o q u e el c o n s u m o de o x g e n o , y por lo t a n t o , la p r o d u c c i n de
tioit p e r o x i d a s a d e l g l b u l o r o j o , n o p a r e c e tener n i n g u n a c o n s e c u e n -
c r i t r o p o y e t i n u . e s t a b a n r e d u c i d o s . O t r o s e s t u d i o s c o n f i r m a r o n esta
6 7
ANEMIA DE INANICIN
L o s e s t u d i o s d i r i g i d o s d u r a n t e la I I
Guerra
de guerra y objetores voluntarios demostr que la semiinanicin durante 2 4 s e m a n a s p u e d e p r o v o c a r u n a a n e m i a d e l e v e a m o d e r a d a norm o c t i c a n o r m o c r m i c a ' ' ' . L a c e l u l a r i d a d m e d u l a r est g e n e r a l m e n t e
d i s m i n u i d a , y se a c o m p a a de una d i s m i n u c i n en el ndice c r i t r o i d e / m i c l o i d e . Las medidas del v o l u m e n del glbulo rojo y el v o l u m e n
protenica t a m b i n produce un bloqueo madurativo a nivel del eritroblasto y una d i s m i n u c i n ligera en el c o m p a r t i m e n t o de clulas p r o 1
exgena.
se
restaura
la e r i t r o p o y e s i s
normal
p e s a r de
la
ALCOHOLISMO
s e r v d u r a n t e las 2 a 9 s e m a n a s de ayuno''". La i n a n i c i n d u r a n t e 9 a
17 semanas p r o d u j o una cada en la h e m o g l o b i n a e hipocclularidad
6 1
L a ingesta c r n i c a d e a l c o h o l s e asocia c o n f r e c u e n c i a c o n a n e m i a . L a
a n e m i a p u e d e ser d e b i d a a d e f i c i e n c i a s n u t r i c i o n a l e s . s a n g r a d o c r n i -
474
SECCIN V
a l c o h o l e n l a c r i t r o p o y e s i s . T o d o s eslos f a c t o r e s , bastante f r e c u e n t e s ,
ERITROCITOS
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71
en alcohlicos. El alcohol
7 J
9.
L a m a c r o c i t o s i s e s f r e c u e n t e e n los a l c o h l i c o s c r n i c o s
7 4
y se
asocia c o n f r e c u e n c i a c o n a n e m i a m c g a l o h l s t i c a . E n t r e los a l c o h l i -
10.
cos m a l n u t r i d o s h o s p i t a l i z a d o s , es el t i p o m s f r e c u e n t e de a n e m i a ; se
d a sola o e n c o m b i n a c i n c o n s i d e r o b l a s t o s e n a n i l l o e n a p r o x i m a d a -
1 I.
12.
p i t a l i z a d o s o e n personas r e l a t i v a m e n t e b i e n n u t r i d a s i n g r e s a d a s e n e l
7 7
13.
14.
15.
16.
17.
presente e n a l c o h l i c o s c o n a n e m i a m c g a l o h l s t i c a . n o e s r e s p o n s a ble d e l a d e f i c i e n c i a d e f o l a t o . L a a n e m i a m e g a l o b l s t i c a s e o b s e r v a
18.
casi e x c l u s i v a m e n t e e n a l c o h l i c o s q u e han c o m i d o m a l . S e o b s e r v a
m s f r e c u e n t e m e n t e e n b e b e d o r e s d e v i n o y w h i s k y , sustancias q u e
contienen poco o n i n g n folato. que en bebedores de c e r v e z a , una
f u e n t e rica d e esta v i t a m i n a . A u n q u e e l a p o r t e r e d u c i d o d e f o l a t o e n
l a dieta p a r e c e ser u n f a c t o r n e c e s a r i o e n l a e t i o l o g a d e l a a n e m i a m e -
19.
20.
21.
7 8 7
22.
una a n e m i a m e g a l o b l s t i c a . r e t i c u l o c i t o s i s s e c u n d a r i a a h e m o l i s i s o
23.
s a n g r a d o , o e n f e r m e d a d h e p t i c a . U n a m a c r o c i t o s i s d e n o m i n a d a del
a l c o h o l i s m o * " s e e n c u e n t r a hasta e n e l 8 2 % a 9 6 % d e los a l c o h l i c o s .
24.
E n eslos p a c i e n t e s l a m a c r o c i t o s i s e s g e n e r a l m e n t e l e v e , c o n u n V C M
en el r a n g o de KK) fl a 1 1 0 f l . y la a n e m i a est g e n e r a l m e n t e a u s e n t e .
E n e l frotis d e s a n g r e , los m a c r o c i t o s son t p i c a m e n t e r e d o n d o s m s
25.
q u e o v a l e s , y l a h i p e r s e g m e n t a c i n d e n e u l r f i l o s n o est p r e s e n t e . L a
m a c r o c i t o s i s p e r s i s t e hasta q u e e l p a c i e n t e s e a b s t i e n e d e l a l c o h o l .
26.
I n c l u s o e n t o n c e s , e l V C M n o s e v u e l v e c o m p l e t a m e n t e n o r m a l hasta
7 9
p e r o d o s de 2 a 4 m e s e s .
27.
La ingesta de a l c o h o l d u r a n t e 5 a 7 d a s p r o d u c i r v a c u o l i z a c i n
de los precursores p r e c o c e s de c l u l a s r o j a s , y la f o r m a c i n de v a c u o las p u e d e o b s e r v a r s e e n l o s c u l t i v o s d e c l u l a s m e d u l a r e s /';/ \ iiro"''".
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82.
DEFINICIN E HISTORIA
La presencia de infiltrados medulares mnimos y parchcados con clulas o componentes tisulares anmalos no causa generalmente sntomas o cambios hematolgicos. Tales infiltraciones son. sin embargo,
de considerable significado clnico. En pacientes con un diagnstico
establecido de cncer indican diseminacin metastsica del tumor. En
pacientes tratados con quimioterapia sugieren tratamiento inadecuado.
La infiltracin extensiva tambin puede ser bien tolerada, pero cuando
se asocia con disrupcin de la estructura medular normal puede causar
el desarrollo de una anemia o de una paneitopenia designada anemia
mieloptsica'. Esta se caracteriza por la presencia en el frotis de sangre
de esquistocitos y glbulos rojos con forma de lgrima, y con frecuencia por glbulos rojos nucleados liberados prematuramente, fragmentos megacariocticos y clulas mieloides inmaduras. Cuando es
pronunciado, a este trastorno se le denomina leucoeritroblastosis .
ASPECTOS CLNICOS
Los sntomas y signos asociados con los trastornos infiltramos medulares se relacionan generalmente con la enfermedad subyacente.
Sin embargo, el dolor e inflamacin de los huesos afectados, las fracturas patolgicas y la hipercalccmia causantes de nuseas, sntomas
de anemia, debilidad muscular o estupor, pueden conducir a los pacientes a la atencin sanitaria.
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
Las causas ms frecuentes de infiltracin celular extensiva de la mdula se enumeran en la Tabla 40-1. En las leucemias crnicas las clulas invasores generalmente no causan dao estructural, sino que viven en una pacfica simbiosis con los constituyentes normales
medulares. Finalmente, sin embargo, la expansin del volumen de las
clulas patolgicas y la liberacin de citoquinas supresoras conducir a anemias y otras citopenias. pero sin los aspectos morfolgicos
caractersticos de la mieloptisis. En los trastornos miclolibrticos.
tanto agnognicos como secundarios, los megacarioeitos liberarn
factores de crecimiento fibroblsticos. con la posterior reduccin en
el espacio medular disponible y la disrupcin de su arquitectura (vase Cap. 78). Esto causar citopenias con la produccin de glbulos
rojos deformados, especialmente poiquilocitos y clulas con forma de
lgrima, y la liberacin prematura de eritroblastos. mielocitos y plaquetas gigantes (vase Cap. 29). Un cuadro similar puede observarse
cuando la mdula es reemplazada por macrfagos que contienen lpidos no digeribles, como en la enfermedad de Gaucher.
ASPECTOS DE LABORATORIO
La anemia es de leve a moderada. Los recuentos de glbulos blancos y
plaquetas pueden variar, pero el aspecto ms caracterstico es la apariencia morfolgica de los glbulos rojos en el frotis de sangre. Estas
clulas pueden mostrar anisocitosis y poiquilocitosis. pero la presencia
de formas en lgrima y clulas rojas nueleadas es particularmente sugestiva de infiltracin de mdula (Fig. 40-1). La combinacin de clulas rojas nueleadas y precursores mieloides inmaduros constituye el
cuadro leucoeritroblstico tan caracterstico de la infiltracin de la mdula. El ndice de fosfatasa alcalina leucocitaria es normal o est aumentado, y el cariotipo de las clulas medulares normales restantes est intacto. La presencia de clulas cancerosas en el frotis de sangre
(carcinocitcmia) se observa a veces, y siempre indica invasin medular . La biopsia medular es el procedimiento ms fiable por el que se
hace un diagnstico de enfermedad infiltrativa de la mdula, y debera
realizarse en todos los pacientes con carcinoma mctasisico sospechado o con aspectos hematolgicos de anemia mieloptsica". Los aspirados de mdula son tambin de valor ", pero no proporcionan la misma
oferta de clulas tumorales y pueden ser difciles de interpretar en pa-
La invasin de clulas cancerosas metastsicas causar la liberacin precoz de citoquinas supresoras y destructivas, conduciendo al desarrollo de un cuadro sanguneo mielopisico incluso antes de que la
12
l.ns acrnimos y abreviaturas que aparecen en este capitulo sun: RM. resonancia
magntica.
477
478
SECCIN V
ERITROCITOS
Tabla 40-1
Infiltracin de mdula
ciernes c o n m i e l o f i b r o s i s a g n o g n i c a o s e c u n d a r i a * . La b i o p s i a o a s p i r a d o de m d u l a se r e a l i z a m e j o r en reas c o n d o l o r s e o , y la i n c a p a -
Clulas leucmicas
Mieloide (crnica, a g u d a )
nfoide (crnica, a g u d a )
Linfomas
Mieloma
c i d a d para a s p i r a r m d u l a de tal h u e s o ( a s p i r a d o s e c o ) l l e v a a un a l t o
g r a d o d e sospecha d e r e e m p l a z o m e d u l a r . C o m o e l r e n d i m i e n t o d i a g nstico d e l a m d u l a d e las b i o p s i a s d e p e n d e d e l a c a n t i d a d d e t e j i d o
e x a m i n a d o , una n i c a b i o p s i a n e g a t i v a d e b e r a r e p e t i r s e . L a g a m m a g r a f a sea q u e muestra a c u m u l a c i n f o c a l del r a d i o i s t o p o p u e d e ser
Fibroblastos
Metaplasia mieloide agnognica
Pohcitemia vera
Leucemia de clulas peludas
Tumores malignos metastsicos
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
U n c u a d r o s a n g u n e o m i e l o p t s i c o q u e o s c i l a desde unas pocas c l u las rojas con f o r m a d e l g r i m a e n e l f r o t i s d e s a n g r e hasta u n c u a d r o
leucoeritroblstico pleno d e m a n d a especial atencin. Puede haber si-
Macrlagos
Enfermedad de Gaucher
Clulas necrticas
Anemia de clulas talcilormes
Septicemia
Enfermedad sea
Osteopetrosis
d o y a d i a g n o s t i c a d a una e n f e r m e d a d s u b y a c e n t e q u e c a u s a i n f i l t r a c i n d e m d u l a , p e r o e n e l c a s o d e los t u m o r e s m a l i g n o s e l c u a d r o
sanguneo puede sugerir extensin metastsica y requerir c o n f i r m a c i n m e d i a n t e las b i o p s i a s r e p e t i d a s d e m d u l a sea y l a u t i l i z a c i n
d e R M . E n p a c i e n t e s tratados p o r u n a e n f e r m e d a d n c o p l s i c a . e l e x a m e n cuidadoso de m d u l a sea, incluso en ausencia de c a m b i o s en
los g l b u l o s r o j o s , t a m b i n p u e d e h a c e r s e para e x c l u i r focos d e c l u las n c o p l s i c a s s u p e r v i v i e n t e s . T a l i n t e n t o p u e d e h o y r e f o r z a r s e m e diante el estudio i n m u n o l g i c o sofisticado con citometra de flujo uti7 0
l i z a n d o los a n t i c u e r p o s a p r o p i a d o s . L a l e u c o e r i t r o b l a s i o s i s p u e d e
producirse en enfermedades distintas al cncer mctasisico en la m 7 1
BIBLIOGRAFA
1.
Figura 40-1. Frotis de sangre de un paciente con adenocarcinoma prosttico metastsico en la mdula. El frotis muestra una clula mieloide precoz, una clula roja nuclearia y una clula roja con la forma clsica de lgrima.
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23
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25
26.
479
27.
La mayora de los pacientes que padecen infecciones crnicas, inflamaciones crnicas o distintos tumores malignos, desarrollan una anemia leve o moderada. Esta anemia, denominada anemia de la enfermedad crnica, se caracteriza por
un nivel bajo de hierro srico, un nivel de transferrina de bajo a normal y un nivel de ferritina de alto a normal. Sin embargo, la anemia no parece estar causada por estos cambios
en el metabolismo del hierro, sino ms bien por el efecto de
un nmero de atocinas supresoras. Los tejidos daados por
infecciones o inflamacin y clulas neoplsicas liberan atocinas, como la intcrleucina-1, el factor de necrosis tumoral, y el
interferon gamma, que reducen la produccin de eritropoyetina por el rion y alteran su accin en la mdula. Como tal,
la anemia est causada probablemente por la reduccin en la
produccin de glbulos rojos generada por eritropoyetina
principalmente. Los ensayos teraputicos han revelado que
de hecho la anemia responde a eritropoyetina. y en la mayora de los casos, puede ser aliviada por la administracin parenteral de suficiente cantidad de eritropoyetina recombinante humana.
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
E l e s p e c t a c u l a r c a m b i o p r o p i c i a d o p o r los a n t i b i t i c o s s o b r e l a e c o loga de la e n f e r m e d a d ha llevado a una d i s m i n u c i n en la incidencia
de infecciones crnicas, incapacitantes, y en la verdadera a n e m i a de
l a i n f e c c i n . S i n e m b a r g o , n u m e r o s a s p u b l i c a c i o n e s pasadas s o b r e t u b e r c u l o s i s , abscesos p u l m o n a r e s , e n d o c a r d i t i s b a c t e r i a n a s u b a g u d a .
o s t e o m i e l i t i s c r n i c a e i n f e c c i o n e s m i c t i c a s c r n i c a s , as c o m o los
ms recientes trabajos de pacientes con sida, c o n f i r m a n el hecho de
q u e casi t o d a s las i n f e c c i o n e s c r n i c a s s u p u r a t i v a s s e a s o c i a n c o n
1
nivel de h e m o g l o b i n a se estabiliza .
L a a n e m i a q u e c o m p l i c a a las e n f e r m e d a d e s i n f l a m a t o r i a s c r n i -
DEFINICIN E HISTORIA
cas s e c o m p o r t a f u n e i o n a l m e n t e c o m o l a a n e m i a q u e c o m p l i c a a las
i n f e c c i o n e s , p e r o ha a s u m i d o m a y o r i m p o r t a n c i a a causa de los trata-
L a d e b i l i d a d , p r d i d a d e p e s o y palidez, s e h a n r e c o n o c i d o c o m o s i g -
nos d e l a e n f e r m e d a d c r n i c a d e s d e q u e t e n e m o s registros m d i c o s y
c o n la artritis r e u m a t o i d e '
l i t e r a r i o s . S i n e m b a r g o , a p e s a r de la p r e o c u p a c i n c o n la sangre y las
1 5
s a n g r a s , p a r e c e q u e n o s e r e c o n o c i hasta p r i n c i p i o s d e l s i g l o x v n
i n f e c c i n " . C a r t w r i g h t y W i n t r o b c m e n c i o n a n q u e los i n v e s t i g a d o r e s
f r a n c e s e s e n I S 4 2 d e m o s t r a r o n q u e l a sangre d e p a c i e n t e s c o n f i e b r e
se e n c u e n t r a no slo en p a c i e n t e s c o n c a r c i n o m a s m e t a s t t i c o s y n e -
q u e l a d e l a sangre n o r m a l . E l d e s a r r o l l o d e m t o d o s para e l r e c u e n t o
de g l b u l o s rojos y para la m e d i d a de la c o n c e n t r a c i n de h e m o g l o b i -
na c o n d u j o a la e v i d e n c i a de q u e las i n f e c c i o n e s f r e c u e n t e s q u e a s o l a n
t a b o l i s m o d e l h i e r r o y u n a p r o d u c c i n de g l b u l o s rojos g e n e r a d a por
a s o c i a b a n c o n a n e m i a a p r o p i a d a m e n t e d e s i g n a d a c o m o anemia de la
e r i t r o p o y e t i n a a l t e r a d a . A causa d e l g r a d o m o d e r a d o de la a n e m i a y de
infeccin. T a m b i n se h a r e c o n o c i d o a h o r a q u e los t r a s t o r n o s n o
l a i n f l u e n c i a m o d i f i c a d o r a d e los d i f e r e n t e s trastornos s u b y a c e n t e s , h a
sido d i f c i l r e l a c i o n a r estas o b s e r v a c i o n e s y e s t a b l e c e r un m e c a n i s m o
p a t o g n i c o s l i d o . S i n e m b a r g o , se ha s u g e r i d o q u e la a n e m i a es parte
t r o d u c i d o los n o m b r e s anemia crnica simple y anemia de los trastornos crnicos o enfermedad crnica ' .
2 5
c i n , i n f l a m a c i n , o por e l t u m o r m a l i g n o " . T a l e s c i t o c i n a s p o d r a n c a u -
L a r a z n para a s u m i r q u e las a n e m i a s o b s e r v a d a s e n u n a v a r i e d a d
h i e r r o , una d e s t r u c c i n a u m e n t a d a e s p l n i c a de g l b u l o s r o j o s , y u n a
aspectos c o m u n e s . S o n g e n e r a l m e n t e d e g r a v e d a d m o d e r a d a c o n c o n -
p r o d u c c i n s u p r i m i d a de e r i t r o p o y e t i n a en los rones y en su a c c i n en
c e n t r a c i o n e s de h e m o g l o b i n a q u e o s c i l a n e n t r e los 7 g y los 11 g / d l . Se
2 1
l a m d u l a . A d e m s , l a m a l n u l r i c i n c a l r i c a causante d e una d i s m i n u -
c i n en la t r a n s f o r m a c i n de t e t r a y o d o t i r o n i n a ( T , ) a t r i y o d o t i r o n i n a
b a j a , d e p s i t o s tisulares d e h i e r r o a u m e n t a d o s y u n n d i c e d e p r o d u c -
siderosis reiictiloendoielial .
2 2
e n e l q u e las d e -
m a n d a s d i s m i n u i d a s para e l t r a n s p o n e d e o x g e n o e n l a h e m o g l o b i n a s e
21
Los aerramos y abreviaturas que aparecen en esle captulo son: C F C - E . unidad formadora de colonias crlnx-itaras: I I . - 1 . interteucina I: R M . imagen por resonancia
magntica: TNP. factor de necrosis inmoral.
482
Tabla 41-1
SECCIN V
ERITROCITOS
Hierro plasmtico,
ng/dl
Capacidad de fijacin
del hierro, pg/dl
Porcentaje de saturacin
Hierro macrofgico
en mdula
Rango
normal
Deficiencia
de hierro
media
Enfermedad
crnica
media
70-190
30
30
250-40
450
200
15
3"
2+
Ferritina srica,
ug/litro
3.
10
20-200
Receptores sricos
de transferrina. nmol
8-28
aumentados
CAPACIDAD DE FIJACIN
DE HIERRO SRICO
150
normales
10
I00
3 4 5 6 7
DAS
Figura 41-2. Concentraciones medias de hierro srico y capacidad de fijacin de hierro ms o menos la desviacin estndar de nueve pacientes que se sometieron a colecistectomia.
macrfagos y clulas hepticas en los pacientes con enfermedades
crnicas.
No obstante, debe haberse liberado suficiente hierro de las clulas
intestinales para rellenar los depsitos de hierro, y parece ms probable que el bajo nivel de hierro srico est causado por una liberacin
alterada de hierro desde los macrfagos hacia la transferrina circulante o. en otras palabras, por la reutilizacin alterada de hierro. La evidencia directa de tal bloqueo del macrfago se proporcion por experimentos que mostraron que los perros con abscesos inducidos por
trementina fracasaban en la reutilizacin del hierro desde los glbulos
rojos envejecidos marcados con hierro radiactivo". Similares estudios
que emplean tanto glbulos rojos marcados como soluciones de hemoglobina marcada revelaron una pobre reutilizacin del hierro de la
hemoglobina en pacientes con infeccin, cncer, enfermedad de Hodgkin y artritis reumutoide (Fig. 4 I - 1 ) " , Como los glbulos rojos intactos se degradan en los macrfagos y la hemoglobina libre se degrada en las clulas hepticas parenquimatosas". estos estudios sugieren
,:
i 00 r
5,
Figura 41-1. Utilizacin y reutilizacin de la solucin de hemoglobina marcada con Fe en pacientes con anemia de enfermedad crnica y en sujetos normales. (Adaptado de Haurani y cois., con permiso .)
34
CAPTULO 41
l a p r e s e n c i a d e una a l t e r a c i n f r e c u e n t e , p e r o t o d a v a n o e x p l i c a d a , e n
483
la m o v i l i z a c i n c e l u l a r de h i e r r o d e s d e la f e r r i t i n a o h e m o s i d e r i n a h a -
rias h a n d i s m i n u i d o la respuesta e r i t r o i d e n o r m a l a la e r i t r o p o y e t i n a e n -
c i a l a t r a n s f e r r i n a c i r c u l a n t e . Esta a l t e r a c i n s e p r o d u c e j u s t o d e s p u s
d g e n a o a la e r i t r o p o y e t i n a r e c o m b i n a n t e e x g e n a .
T r e s f a c t o r e s . T N F - a . I L - 1 . y los i n t e r f e r o n e s g a m m a , han o b t e n i -
p o f e r r e m i a s i g n i f i c a t i v a p u e d a n o b s e r v a r s e e n 2 4 h tras c i r u g a t a n t o
d o e s p e c i a l a t e n c i n . E s t n todos presentes e n e l p l a s m a d e p a c i e n t e s
1 8
( F i g . 4 1 - 2 ) y tras l i e b r e i n d u c i d a p o r p i r g e -
r e l a c i n d i r e c t a entre los n i v e l e s p l a s m t i c o s y la g r a v e d a d de la a n e -
mia
l i b e r a c i n de u n a serie de c i t o c i n a s . se ha p r o p u e s t o q u e el h i e r r o se
cos d e l a a n e m i a d e l a e n f e r m e d a d c r n i c a ( b a j o h i e r r o s r i c o , f e r r i t i n a
n o r m a l y r e c u e n t o de l e u c o c i t o s y p l a q u e t a s n o r m a l e s ) -
intracelularcs aumentadas de
6 4 - 6
6 4
6 7 6 8
. En los
f e r r i t i n a y h i e r r o s r i c o no est c o m p l e t a m e n t e e x p l i c a d a , y la i n v e s t i -
g a c i n sigue t o d a v a e n m a r c h a e n busca d e l m e c a n i s m o d e b l o q u e o
del hierro.
d e n u m e r o s a s m a n i f e s t a c i o n e s i n f l a m a t o r i a s , t a m b i n est presente
f e c c i n e i n f l a m a c i n s o b r e su v e l o c i d a d de d e s t r u c c i n es c o n t r o v e r -
e n e l s u e r o d e p a c i e n t e s con e n f e r m e d a d c r n i c a " . C o m o e l T N F . s e h a
tido y c o n f u s o
4 1 4 4
, A causa de la b a j a c a p a c i d a d fijadora de h i e r r o , la
d e m o s t r a d o q u e p r o d u c e a n e m i a en r o e d o r e s ' y s u p r i m e la formacin
c a n t i d a d d e t r a n s f e r r i n a s a t u r a d a e s m a y o r e n l a a n e m i a d e los t r a s -
t o r n o s c r n i c o s q u e e n l a a n e m i a por d e f i c i e n c i a d e h i e r r o , c o n s u e l e -
c i n p u e d e ser t a m b i n i n d i r e c t a o i m p l i c a r la l i b e r a c i n de i n t e r f e r o n
g a m m a d e s d e las c l u l a s T a c t i v a d a s . Q u e i n t e r f e r o n p u e d e ser el d e -
t i e n e u n a a f i n i d a d m a y o r p o r los r e c e p t o r e s d e las c l u l a s e r i t r o i d e s
n o m i n a d o r c o m n d e l e f e c t o supresor d e T N F - a e I L - 1 s e h a s u g e r i d o
7 2
72
p o r e s t u d i o s q u e m u e s t r a n una i n h i b i c i n d i r e c t a d e las C F U - E h u m a -
nicos q u e e n l a d e f i c i e n c i a d e h i e r r o . E s t o p u e d e e x p l i c a r e l h e c h o d e
b i n s u p r i m i r las c l u l a s p r o g e n i t u r a s no e r i t r o i d e s . y su p a p e l en la
q u e a pesar d e l b a j o h i e r r o s r i c o , la a n e m i a de la e n f e r m e d a d c r n i c a
75
4 6
c i e n c i a d e h i e r r o , e s casi n o r m a l . F i n a l m e n t e , e l t r a t a m i e n t o c o n h i e -
21
ser r e s u e l t o s .
47
r e c o m b i n a n t e g e n e r a l m e n t e e s e f e c t i v o * , e n c l a r o c o n t r a s t e c o n las
o b s e r v a c i o n e s e n p a c i e n t e s c o n a n e m i a por d e f i c i e n c i a d e h i e r r o .
l a e r i t r o p o y e t i n a g e n e r a d a p o r u n a h i p o x i a a n m i c a s o s t e n i d a para
d u c c i n en la concentracin de h e m o g l o b i n a de 7 g a II g / d l . el nivel
c o n s e g u i r l o . P o r l o t a n t o , u n a a n e m i a p u e d e ser p a r c i a l m e n t e p e r o
g e n e r a l m e n t e o b s e r v a d o e n l a a n e m i a d e los trastornos c r n i c o s , n o n e -
n i c a , l a c o m p e n s a c i n e s i n c l u s o m e n o s p r e d e c i b l e . s u g i r i e n d o una l i -
n o s e s t u d i o s los n i v e l e s d e e r i t r o p o y e t i n a n o h a n s i d o s i g n i f i c a t i v a -
m e n t e d i f e r e n t e s d e a q u l l o s d e los p a c i e n t e s a n m i c o s sin t r a s t o r n o s
4 0
apreciable. es i n s u f i c i e n t e
5 1
P a r e c e p r o b a b l e q u e las c i t o c i n a s , t a -
E l r e c u e n t o a b s o l u t o d e r e t i c u l o c i t o s est d e n t r o d e l r a n g o n o r m a l
les c o m o l a i n t e r l e u c i n a - 1 ( I L - 1 ) y e l f a c t o r d e n e c r o s i s t u m o r a l a l f a
c o s o p l a q u e t a s no son c o n s t a n t e s , y d e p e n d e n e x c l u s i v a m e n t e de los
d e esta r e s p u e s t a i n s u f i c i e n t e . E s t u d i o s in viiro d e c l u l a s d e h e p a t o -
trastornos subyacentes.
m a p r o d u c t o r a s d e e r i t r o p o y e t i n a h a n d e m o s t r a d o q u e estas c i t o c i n a s
5 6
U n a r e d u c c i n e n l a c o n c e n t r a c i n srica d e h i e r r o ( h i p o f e r r e m i a l
5 7
r e d u c e n l a sntesis d e e r i t r o p o y e t i n a - . M s i m p o r t a n t e e s q u e l a
cos ( T a b l a 4 1 - 1 ) . S e d a p r e c o z m e n t e tras e l i n i c i o d e u n a i n f e c c i n o
5 7
p r i m e la p r o d u c c i n de e r i t r o p o y e t i n a en respuesta a la h i p o x i a .
L o s e s t u d i o s de In respuesta a e r i t r o p o y e t i n a han r e v e l a d o la p r e -
d a o y p r e c e d e al d e s a r r o l l o de la a n e m i a . La c o n c e n t r a c i n de la p r o t e n a f i j a d o r a d e l h i e r r o , l a t r a n s f e r r i n a . est m o d e r a d a m e n t e d i s m i 1
nuida
d e o b s e r v a c i o n e s e n a n i m a l e s c o n abscesos i n d u c i d o s p o r t r e m e n t i -
2 1
, r e s u l t a n d o e n una s a t u r a c i n d e h i e r r o ms alta q u e e n p a -
4 8 4
SECCIN V
79
Los aspirados de mdula pueden ser difciles de interpretar porque los trastornos subyacentes pueden ser responsables de alteraciones
en la estructura y en los patrones celulares. Sin embargo, en general,
la mdula es normal. El ndice mieloide/eritroide es de alrededor de
3:1 o 4:1, y existe poca evidencia de hipcrplasia eritroide compensadora. La informacin ms importante del examen de mdula pertenece a su contenido en hierro. El hierro en una preparacin de mdula
puede encontrarse como depsito de hierro en el citoplasma de macrfagos o como hierro funcional en las clulas rojas nueleadas. En
individuos normales unas pocas partculas teidas con azul de Prusia
pueden encontrarse en el interior o adyacentes a muchos macrfagos.
y alrededor de un tercio de las clulas rojas nueleadas contienen cuerpos azules de inclusin y se denominan sideroblasios (Cap. 22)"". En
la deficiencia de hierro existe una ausencia tanto de sideroblastos como de hierro macrofgico. Sin embargo, en la anemia de los trastornos crnicos slo los sideroblastos estn disminuidos en nmero: el
hierro macrofgico est aumentado'". Este incremento en el hierro de
depsito a la vista de un nivel disminuido de hierro circulante y un
nmero descendido de sideroblastos es caracterstico de la anemia de
trastornos crnicos y no se encuentra en otras enfermedades.
Los resultados de esludios se supervivencia de glbulos rojos han
variado, como sera de esperar cuando uno considera la gran diversidad de los trastornos subyacentes, pero en general las clulas normales han mostrado una supervivencia moderadamente acortada cuando
se inyectan en pacientes con trastornos crnicos y cuando las clulas rojas de tales individuos han tenido una supervivencia normal en
receptores normales . Estos hallazgos indican una destruccin extracorpuscular de glbulos rojos, presumiblemente causada por focos
infecciosos o inflamatorios.
7475
De acuerdo con la apariencia morfolgica de la mdula, las cuantificaciones de las velocidades de recambio de hierro plasmtico y de
clulas rojas han revelado una velocidad normal o slo ligeramente
aumentada de produccin efectiva de clulas rojas"*'. La semivida del
hierro radiactivo inyectado intravenosamente es muy corta, pero, cuando se ajusta al bajo nivel de hierro circulante, el recambio de hierro
plasmtico calculado es slo ligeramente mayor que el normal. Como
el 709- o ms del hierro radiactivo inyectado puede dar cuenta de las
clulas rojas circulantes, la critropoyesis es mayorilariamentc eficaz en
la produccin y liberacin de clulas viables - . Cuando estos valores
normales se correlacionan con el hecho de que la mdula mantiene una
masa roja celular menor que el tamao normal, apoyan las mediciones
directas de una duracin acollada de la vida del glbulo rojo.
74
ERITROCITOS
mia es moderada, el patrn celular en la mdula es casi normal, el
hierro srico y la capacidad de fijacin del hierro son bajos, el contenido de hierro de los macrfagos medulares es normal o aumentado y
la ferritina srica est elevada (vase la Tabla 41-1). Como las enfermedades subyacentes pueden predisponer a los pacientes a muchas
otras alteraciones hematolgicas. el diagnstico final de anemia de
enfermedad crnica debera realizarse slo despus de haber descartado otros mecanismos etiolgicos. Las siguientes causas de anemia
pueden, en particular, agravar o oscurecer la anemia de la enfermedad
crnica:
1. Anemia dilucional. Se ha sabido desde hace tiempo que una anemia dilucional se da en pacientes con enfermedades crnicas, especialmente con enfermedades ncoplsicas muy avanzadas* . Sin
embargo, es difcil relacionar el volumen plasmtico con el peso
corporal en individuos caqucticos, y se encuentra raramente una
verdadera anemia relativa excepto en pacientes con mieloma o
macroglobulinemia* .
2. La supresin de la mdula inducida por frmacos o la hemolisis
inducida por frmacos debera considerarse siempre. Como regla
general, el nivel de hierro srico tender a estar alto en la supresin medular como reflejo del consumo eritroide reducido. Los
recuentos de reticulocitos. la medida de la haptoglobina. la determinacin de bilirrubina. la prueba de Coombs y la determinacin
de actividad de lctico-deshidrogenasa deberan realizarse para
descartar un componente hemoltico.
3. La prdida crnica de sangre eliminar la siderosis macrofgica
caracterstica, y uno puede tener que confiar en los niveles de
transferrina para distinguir entre anemia por deficiencia de hierro
y anemia de trastornos crnicos. Como la sntesis de los receptores de transferrina est estimulada por la deficiencia de hierro, la
concentracin de receptores solubles de transferrina es mayor en
la deficiencia de hierro que en la enfermedad crnica. El abordaje diagnstico ms simple en un paciente con anemia y hierro
bajo o ausente en la mdula es un ensayo teraputico de hierro seguido de reevaluacin.
7
4.
Cualquier anemia que se observe en un paciente con enfermedad crnica debilitante debera ser concienzudamente investigada para descartar deficiencias o complicaciones especficas. Si. despus de estos estudios, la anemia puede ser designada como anemia de la enfermedad
CAPTULO 41
485
c r n i c a , r a r a m e n t e d e m a n d a t r a t a m i e n t o . D e b e r a ser p r e o c u p a n t e u n
cacin''-'. P a r e c e q u e c u a n t o ms g r a v e es la a n e m i a y m s b a j a la p r o -
n i v e l de h e m o g l o b i n a e n t r e 7 g y 11 g / d l . p e r o no se ha d e m o s t r a d o d e -
d u c c i n basal d e e r i t r o p o y e t i n a e n d g e n a , m e j o r e s r e s u l t a d o s s e o b -
f i n i t i v a m e n t e q u e lo c o n t r a r i o sea p e r j u d i c i a l p a r a la salud o i m p i d a
t i e n e n . E n los p a c i e n t e s c o n sida n o s e o b t u v o n i n g n b e n e f i c i o s i e l
e s p e c i a l m e n t e c u a n d o s e asocia c o n u n p o r c e n t a j e d e s a t u r a c i n casi
p a c i e n t e s i n t o m t i c o p u e d e ser m e j o r i n t e n t a r u n c i c l o d e e r i t r o p o y e -
t i n a r e c o m b i n a n t e antes de v o l v e r a las t r a n s f u s i o n e s .
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L a m d u l a e n estos p a c i e n t e s est a d i c i o n a l m c n t c s u p r i m i d a c o n f r e cuencia por la q u i m i o t e r a p i a o la radiacin, pero incluso aqu la utilizacin de suficientes cantidades de eritropoyetina recombinante ha s i f r m a c o q u i m i o t e r p i c o tal c o m o c i s p l a t i n o causa d a o r e n a l c o n una
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En 1975 se demostr que la hemocromatosis se debe a una mutacin de un gen en el brazo corto del cromosoma 6. estrechamente ligado con el locas H L A ' " . No fue hasta 1996 cuando el examen sistemtico de esta regin del ADN revel un gen antiguo. HFE. con un
pequeo nmero de mutaciones. Dos de stas (C.845GA (845A:
C282Y) y C.187C-*G(I87G:H63D)) se encontraron estrechamente
asociadas con la hemocromatosis . Se demostr que la mutacin
principalmente responsable de la hemocromatosis (845A) es muy frecuente en personas de origen en el nororeste de Europa" ' .
14 l 5
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
Etiologa y p a t o g n e s i s
La causa de la hemocromatosis hereditaria es la acumulacin tisular
excesiva de hierro como resultado de una velocidad aumentada en la
absorcin del hierro que comienza pronto durante la vida y es lentamente progresiva. Generalmente proviene de la funcin alterada de una
protena que se denomina ahora HFE (vanse Cap. 24 y Fig. 42-1).
Normalmente. UFE hace complejos con el receptor de transferrina en
la membrana celular y se internaliza junto con el receptor de transferrina. En el endosoma. HFE reduce la liberacin de hierro desde el complejo receptor de transfcrrina-transferrina-Fe
. La mutacin
845A(C282Y) previene la aparicin de la protena HFE en la membra-
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: ALT. alanin aminoiransferasa: lili. ndice heptico de hierro: IRE. elemento de respuesta al hierro: M R I .
imagen por resonancia magnetica: PCT. porfiria cutnea tarda: TSH. tirotropina;
T I B C capacidad total de fijacin de hierro.
u > l 5 3
489
490
Tabla 4 2 - 1
SECCIN V
ERITROCITOS
C a u s a s de sobrecarga de hierro
r o c i t o s son r e a l m e n t e p o b r e s e n h i e r r o . E n e l h g a d o , l a h e m o s i d e r i n a
p r i m e r o a p a r e c e e n las c l u l a s d e K u p f f c r . L u e g o , c o n f o r m e s e d e s a -
Hemocromalosis hereditaria
Hemocromatosis juvenil
Hemocromatosis neonatal
Hemocromalosis africana
Talasemia mayor
Anemia sideroblstica hereditaria
Ciertas anemias hemoliticas hereditarias
Deficiencia de piruvato-qumasa
Deficiencia de glucosa-6-losfalo
Anemia diseritropoytica congenita
Porfina cutnea tarda
Atransferrinemia congnita
Aceruloplasminemia congnita
r r o l l a la s o b r e c a r g a de h i e r r o , los d e p s i t o s de h e m o s i d e r i n a a p a r e c e n
en los h e p a t o c i t o s . C u a n d o el h i e r r o se l i b e r a de la f e r r i t i n a al c i t o s o l .
:
e s c o m o F c * . s t e s e c o n v i e r t e a F e ' * e n e l c i t o s o l . E n este p r o c e s o , s e
f o r m a n radicales h i d r o x i l o y superxido libres. El superxido. a su
vez. se convierte por la superxido dismutasa a p e r x i d o de hidrgen o , q u e p u e d e d a a r las c l u l a s m e d i a n t e l a p e r o x i d a c i n d e l p i d o s d e
las m e m b r a n a s de m i c r o s o m a s . m i t o c o n d r i a s u otras e s t r u c t u r a s o
6
Adquiridas
h e m o c r o m a t o s i s . L a a l t a f r e c u e n c i a d e l a b u s o d e e t a n o l e n las p e r s o nas c o n h e m o c r o m a t o s i s f r a n c a h a s i d o c o n o c i d a d u r a n t e a l m e n o s 6 0
4
a o s . A q u e l l o s q u e t i e n e n s o b r e c a r g a d e h i e r r o y los q u e a d e m s
c o n s u m e n habitualmente etanol tienen una frecuencia significativamente ms alta de fibrosis heptica que aquellos que se abstienen'*.
L a h e p a t i t i s v i r a l t a m b i n p u e d e ser u n f a c t o r c o n t r i b u y e n t e , c o m o r e v e l un e s t u d i o i t a l i a n o , un e x c e s o en la f r e c u e n c i a de h e p a t i t i s C en
la hemocromatosis"'.
U n a m b i e n t e r i c o e n h i e r r o p r o p o r c i o n a u n m e d i o f a v o r a b l e para
el crecimiento bacteriano
4 1 1 4 1
. A d e m s , las f u n c i o n e s f a g o c l i c a s d e
los m o n o c i t o s y n e u t r f i l o s estn a l t e r a d a s e n p e r s o n a s c o n u n a e n 4 7
f e r m e d a d por d e p s i t o d e h i e r r o .
Patologa
L o s tejidos y rganos afectos e x h i b e n un color marrn intenso. El h-
15
Cadena pesada
la hemosiderina se a c u m u l a principalmente en
los h e p a t o c i t o s p e r i p o r t a l e s . y es m e n o r h a c i a las
venas c e n t r a l e s . E l h i e r r o d e los h g a d o s c i r r t i cos est p r i n c i p a l m e n t e e n l a p e r i f e r i a d e los n o dulos regencrativos. La fibrosis c o m i e n z a peri|i;-microglobulina
p o r t a l m e n t e . l u e g o los septos f i b r o s o s a t r a v i e s a n
los l b u l o s . G e n e r a l m e n t e , l a d i s t o r s i n d e l a a r q u i t e c t u r a n o e s tan r g i d a o t a n u n i f o r m e c o m o
4
4 5
Exlracelular
Cys282
Tyr
e n f e r m e d a d a v a n z a d a los aspectos [ f i s i o l g i c o s
p u e d e n ser d i f c i l e s de d i s t i n g u i r de a q u l l o s dl a c i r r o s i s a l c o h l i c a , e x c e p t o por e l m a r c a d o d e -
Membrana plasmtica
Citosol
HOOC
rrosis a l c o h l i c a y h e m o c r o m a t o s i s c o m b i n a d a s .
E l pncreas t a m b i n e x h i b e c a m b i o f i b r l i c o d i -
Figura 4 2 - 1 . La protena HFE, como se deduce de la secuencia del gen HFE'. y ms tarde confirmado por el
anlisis de la protena cristalizada' , es una protena similar a la clase I de MHC que contiene 321 aminocidos.
Atraviesa la membrana celular. Su porcin extracelular tiene tres dominios, mostrados como u 1 , a.2 y a 3 . Est
estrechamente asociada con la (12-microglobulina. El dominio 1 contiene el sitio de unin para el receptor de la
transferrina". La mutacin principal de la hemocromatosis 845A(Cys282-Tir. o C282Y) rompe un enlace disulfdico normalmente presente en el dominio 3 , evitando as la expresin de HFE en la superficie celular, la asociacin de HFE con p2-microglobulina y la unin del receptor de la transferrina. mecanismo que normalmente
modula la captacin de hierro por la clula. La mutacin 187G(His63-*Asp. o H63D) evita la formacin de un
puente salino que est normalmente presente en el dominio or, y altera la unin del receptor de la Iranfenina
por la protena HFE. (De Federycols.. con permiso)."
f u s o , c o n p r d i d a d e islotes, e i n t e n s o d e p s i t o
Gentica.
neralmente a
I.a h e m o c r o m a t o s i s se d e b e g e m u t a c i o n e s en el
g e n HFE.
Dos
CAPTUIO 42
491
Figura 42-2. Distribucin aproximada y frecuencia del alelo principal de la hemocromatosis 845A(C282Y) en Europa. La frecuencia ms alta es en la regin que bordea el Mar
del Norte y el Atlntico Norte y en poblaciones de otras reas en el mundo que descienden de esta rea del noroeste de Europa.
hereditaria
187G
' Vdase texto para explicacin de dos sistema competitivos de anotacin de protenas
' Consorcio de Hemocromatosis de Reino Unido
4 9 2
Tabla 4 2 - 3
SECCIN V
F r e c u e n c i a e s p e r a d a a p r o x i m a d a (%) d e l a
c o m b i n a c i n d e a l e l o s HFE e n c a u c a s i a n o s d e
Norteamrica y noroeste de E u r o p a *
Helerocigotos
wt/845A
Wt/187G
845A/187G
9.7
28.3
2,5
56.6
0.4
2.5
72
' Basado en vanas seles publicadas, wt. alelo tipo nativo. Frecuencia observada de
homocigotos para 187G ms baja de la provista por frecuencia de heterocigotos
cha. no parece que tengan mutaciones ni del gen de la p2-microglobulina ni del gen D C T 1 " .
El modo de herencia de la hemocromatosis hereditaria es autosmico recesivo -'Sin embargo, a causa de la frecuencia inusualmente elevada del gen 845A(C282Y) en poblaciones afectadas, los
homocigotos con frecuencia se igualan con los heterocigotos . Tales
familias parecen tener herencia dominante.
A causa de la naturaleza hereditaria de este trastorno, es necesario que otros miembros de la familia sean examinados para identificar
a los parientes afectados de forma precoz. En tales familias, como
media, un cuarto de la descendencia tendr los mismos alelos mulantes, por ejemplo, homocigotos de 845AIC282Y).
1
ERITROCITOS
Homocigolos
wtAvt
845A/845A
187G/187G
57
54
55
51
58
Frecuencia. Los genes mulantes que son responsables de la hemocromatosis exhiben altas frecuencias en las personas que viven en
la regin alrededor del Mar del Norte y en poblaciones que descienden de esta regin (Fig. 42-2. Tabla 42-3). As. las frecuencias del gen
ms altas conocidas para el alelo 845A(C282Y) estn en Islandia.
Noruega. Dinamarca. Suecia. Holanda. Alemania, oesie de Francia (especialmente la pennsula de Bretaa), norte de Portugal. Espaa.
Irlanda. Reino Unido. Australia. Nueva Zelanda y las poblaciones caucasianas de Norte Amrica y Surafrica : , - B " : s - , 0 - 6 } En estas poblacio
nes, la frecuencia del gen 845AIC282Y) es de 0.05 a 0.1. aproxima
damente 1 persona entre cada 10 es un portador de este gen. y
aproximadamente 1 por 250 es homocigoto y est en riesgo de hemocromatosis clnica. El alelo 845AIC282Y) es progresivamente
menos frecuente hacia el este y sur del litoral del Mar del Norte. Es
todava frecuente en el este de Francia y norte de Italia, pero infre-
75
74
76
77 7
1618
81
CAPTULO 42
87
97 9
10
Las endocrinopatas que provienen de la hemocromatosis incluyen diabetes mellitus, hipotiroidismo e hipogonadismo hipogonadotrfico. Existe poca correlacin entre el grado de sobrecarga de hierro
y la gravedad de la diabetes"". La neuropata perifrica puede ser se-
493
cundaria a la diabetes*' '"\ Aproximadamente la mitad de los pacientes con hemocromatosis tienen insuficiencia hipofisaria. que afecta
principalmente a las gonadotropinas"" . El 10% de los pacientes
varones tienen hipotiroidismo. una frecuencia 80 veces la de la poblacin general "'. La atrofia testicular, libido reducida e impotencia
son manifestaciones comunes. Puede haber azoospermia.
La hepatomegalia y esplenomegalia son frecuentes. La ictericia
es inusual excepto cuando existe cirrosis grave o hepatoma. La hemorragia gastrointestinal por varices esofgicas es una complicacin
rara y con frecuencia mortal. El carcinoma hepatocelular se da en casi un tercio de personas con cirrosis heptica por hemocromatosis.
una frecuencia ms alta que en la cirrosis alcohlica. Es bastante raro en la fase precirrtica de la hemocromatosis.
Pruebas de laharalorio. La concentracin de hemoglobina en
sangre, el recuento de eritrocitos, el hematcrito. los ndices eritroeitarios. el recuento y diferencial de leucocitos, el recuento de plaquetas y el recuento de relieulocitos son normales excepto al final del
curso de la enfermedad, cuando puede observarse anemia, leucopenia
o tromboeitopenia como expresin de enfermedad heptica grave. La
concentracin de glucosa en sangre puede estar aumentada, y la prueba de tolerancia a la glucosa alterada. La concentracin srica de hierro supera el rango normal del mtodo empleado, y la saturacin de
transferrina excede el 50%. La capacidad total de fijacin del hierro
(TIBC) es normal excepto cuando existe cirrosis heptica; entonces,
la TIBC' puede estar reducida' ' "*. La concentracin de ferritina
srica supera los 300 pg/litro y puede superar los 3.000 ug/litro. La
actividad srica de transaminasa (AST) est aumentada en aproximadamente dos tercios de los pacientes. Las concentracin en sangre de
gonadropinas y andrgenos hipofisarios estn a menudo marcadamente disminuidos. La tirotropina (TSH) est generalmente aumentada en pacientes con hipotiroidismo. Un electrocardiograma puede
demostrar arritmia de origen auricular o ventricular, extrasstoles. bajo voltaje, o alteraciones de la repolarizacin de los segmentos ST y
T. Los datos del ecocardiograma y cateterismo pueden demostrar cardiomiopata dilatada o restrictiva. El examen radiolgico de las manos y muecas o de otras articulaciones afectadas revela inflamacin
de partes blandas, estrechamiento del espacio articular, superficies articulares irregulares y densidad sea disminuida* "* " . La osteoporosis y los quistes subcorticalcs son tambin hallazgos frecuentes ' " \ La condrocalcinosis o calcificacin de los ligamentos
periarticulares es una manifestacin tarda de la artropata "". El lquido sinovia] puede contener cristales de pirofosfalo calcico e hidroxiapatita ". La placa de trax puede revelar eardiomegalia. marcas vasculares pulmonares aumentadas o derrame pleural.
105
4 71071
7109
1, 3
Diagnstico diferencial. Como la hemocromatosis es una enfermedad multisistmica. tiene manifestaciones extremadamente diversas, y as. con frecuencia enmascara otras enfermedades. La fatiga
crnica se atribuye frecuentemente a depresin o neurastenia. La
impotencia tambin se considera de naturaleza psicolgica. El hipotiroidismo puede ser considerado idioptico. Las palpitaciones
que se deben a arritmia pueden llevar a diagnstico de "fibrilacin
auricular solitaria" u otros diagnsticos cardiolgicos. La eardiomegalia puede atribuirse errneamente a miocarditis. La artropata puede considerarse debida a artritis degenerativa o reumatoide. Las transaminasas sricas elevadas pueden adscribirse a abuso del etanol o
hepatitis viral. La elevacin de la glucosa en sangre puede conducir a
un diagnstico de diabetes mellitus de tipo I I . o de comienzo en el
adulto. La amenorrea u osteoporosis pueden ser atribuidas a menopausia precoz. La hiperpigmentacin se considera con frecuencia debida a exposicin solar, incluso en aquellos que no se han sometido a
tal exposicin. La tromboeitopenia. que refleja enfermedad heptica
crnica, est inexplicada y se ignora. Los derrames pleurales, resultantes de la cirrosis y generalmente acompaados por ascitis, pueden
ser considerados idiopticos.
A causa de la diversidad de las manifestaciones clnicas, y como
los especialistas mdicos tienden a concentrar su atencin en alteraciones que estn dentro de la esfera de su especialidad, las manifesta-
494
SECCIN V
ciones de la hemocromatosis son frecuentemente tratadas de forma separada de acuerdo con el sistema orgnico con el que se pueden relacionar los sntomas y signos. Los cardilogos tratan las arritmias o el
fallo cardaco congestivo, la "depresin" es tratada por generalistas.
neurlogos o psiquiatras con medicacin antidepresiva, los urlogos
intentan tratar la impotencia, los neumlogos drenan los derrames
pleurales, los endocrinlogos tratan el hipotiroidismo. etc. Cuando los
clnicos fracasan en el reconocimiento de la naturaleza mullisistmica
de la enfermedad, su diagnstico y tratamiento apropiados se demoran, con frecuencia durante 10 aos o ms. y la oportunidad de proporcionar el tratamiento ptimo se pierde. Con bastante frecuencia, el
precio de un diagnstico demasiado tardo es la cirrosis del hgado,
cncer de hgado, diabetes mellitus insulinodependiente. deformidades
articulares permanentes y muerte prematura como resultado del fracaso heptico o cardaco o del carcinoma hepatocelular.
ERITROCITOS
muestra para tinciones de hematoxilina y eosina y azul de Prusia. y
generalmente suficiente material tambin para la prueba qumica del
contenido de hierro. Por lo tanto, puede evaluarse el grado del dao
heptico y la cantidad de depsito de hierro estimada microscpicamente en la escala de 0 a 4+. adems de la prueba qumica de hierro'" ' . La estimacin microscpica del contenido de hierro generalmente se correlaciona bien con la prueba qumica. En el hgado
normal, el contenido de hierro se estima en 0 a 1+ histolgicamente y
no ms de 50 pmol/g (2.8 mg/g) de peso seco. En personas con enfermedad heptica alcohlica, el contenido de hierro del hgado es de
0 a 2+ microscpicamente y menos de 70 pmol/g (3.9 mg/g) de peso
seco. En la hemocromatosis. el contenido de hierro del hgado es de
3 a 4+ por estimacin microscpica, y generalmente supera los 70
pmol/g por la prueba qumica. La mayora de los pacientes con hemocromatosis cirrtica tienen contenido de hierro en hgado de 200
pmol/g ( 1 1 mg/g) de peso seco o ms ' . El ndice de hierro heptico
(HII) es el cociente de la concentracin de hierro heptico en pmol/g
respecto a la edad del paciente en aos. Este ndice no es mayor de
1.1 en personas normales; es generalmente de 2.0 o ms en hemocromatosis. Excepcionalmente. puede ser hasta de 24. La racionalidad
del HII es cuestionable, porque la concentracin de hierro heptico
no tiene correlacin con la edad del paciente" , como se crey en una
ocasin, y porque HII elevado puede observarse en enfermedad heptica terminal de cualquier causa" ", o incluso en pacientes tras trasplante de mdula por diversidad de enfermedades"''.
l7
1 0
La prevencin del dao tisular al hgado, pncreas, corazn, hipfisis y otros rganos, y del carcinoma hepatocelular requiere diagnstico y tratamiento durante la etapa precirrtica. cuando no existen
ni sntomas ni signos de sobrecarga de hierro. Por esta razn, las
pruebas de criba se han recomendado para asegurar el diagnstico
precoz y el tratamiento de la hemocromatosis" ". Los anlisis de
costes para la criba han demostrado una alta relacin beneficio-coste.
El coste de la criba por caso identificado se ha estimado entre 1.000$ y
S H O O S " * - " " . En comparacin, los costes aproximados de criba para
el cncer de colon, cncer de mama o para la galactosemia (en neonatos) son, respectivamente, 100.000$. 70.000$ y 140.000$ por caso
identificado, costes que la sociedad y los pagadores a terceros consideran aceptables. Con la criba universal, el diagnstico de hemocromatosis podra hacerse con un coste global de 1.000$ por caso identificado, y el coste del tratamiento medio de por vida por caso no
debera exceder los 6.500S: mientras, sin la identificacin precoz, y
sin tratamiento, el coste final del cuidado mdico, por caso, sera de
4.000$' . Con estas estimaciones, la criba universal, el diagnstico
precoz y el tratamiento provocaran un ahorro neto a la sociedad de
ms de 38.000S por caso identificado. As. existe un argumento de
implicacin econmica para la criba de la hemocromatosis. adems
de las necesidades ticas y humanitarias de reducir la morbilidad y la
mortalidad temprana. Sin embargo, la instauracin de una criba universal para la hemocromatosis se est demorando debido al problema
de los posibles efectos adversos psicolgicos o sociales de los resultados positivos de la prueba, tales como estigmatizacin y dificultad
para obtener seguro de vida y seguro de salud * ""*.
5-1
81
::
18
71
56
CAPTULO 42
Tabla 4 2 - 5
4 9 5
Nmero
1 4 4
Todos
Sin cirrosis
163
51
Con cirrosis
No diabticos
112
74
Diabticos
Deplecionados de
hierro
No deplecionados
de hierro
89
77
d a m e n t e tratados, la c o n c e n t r a c i n srica de h i e r r o y la s a t u r a c i n de
t r a n s f e r r i n a v u e l v e n a n i v e l e s e l e v a d o s m u c h o antes d e q u e e x i s t a suf i c i e n t e a u m e n t o e n los d e p s i t o s d e h i e r r o para j u s t i f i c a r r e p e t i r l a
f l e b o t o m a . P o r esta r a z n , tras c o m p l e t a r e l t r a t a m i e n t o con f l e b o t o m a , l a c o n c e n t r a c i n srica d e f e r r i t i n a e s una m e j o r g u a para d e t e r m i n a r la n e c e s i d a d , y la f r e c u e n c i a , de m s f l e b o t o m a s .
Supervivencia
mediana (aos)
>25
Supervivencia
7 5 % (aos)
17
20
No diferente
de normal
16
No diferente
de normal
14
No diferente
de normal
11
No dilerente
de normal
10
No diferente
de normal
8
No diferente
de normal
13
75
m e d i a d e los p a c i e n t e s n o t r a t a d o s s e e s t i m a b a e n a p r o x i m a d a m e n t e
ro e i n c o n v e n i e n t e q u e la f l e b o t o m a .
Las medidas teraputicas adicionales incluyen el tratamiento de
2 aos". E s t u d i o s p o s t e r i o r e s i n d i c a n m u c h o m e j o r p r o n s t i c o e n p a -
ces si o c u r r e , y el r e e m p l a z a m i e n t o de a n d r g e n o s o e s t r g e n o s y
p r o g e s t e r o n a c u a n d o c l n i c a m e n t e sea a p r o p i a d o .
c i a e n 163 p a c i e n t e s p u b l i c a d o e n A l e m a n i a i n d i c una s u p e r v i v e n c i a
1 4
N o e s p r c t i c o intentar a l t e r a r e l a p o r t e d e h i e r r o d e l a d i e t a . E l a l -
m e d i a , p a r a t o d o s los p a c i e n t e s , d e 2 0 a o s , c o m p a r a d a c o n m s d e
p r u d e n t e hasta q u e t o d o e l e x c e s o d e h i e r r o s e h a r e t i r a d o . P a r a a q u e -
14
llos q u e t i e n e n e v i d e n c i a d e d a o h e p t i c o o d e o t r o r g a n o , a u s e n c i a
p t i c a , d i a b e t e s mellitus y e l t r a t a m i e n t o i n a d e c u a d o d e d e p l e c i n de
h i e r r o ( T a b l a 4 2 - 5 ) . Esta g r a n m e j o r a e n e l p r o n s t i c o p u e d e r e f l e j a r
L o s p a c i e n t e s sin e v i d e n c i a d e d a o o r g n i c o d e b e r a n ser a c o n s e j a -
un d i a g n s t i c o y t r a t a m i e n t o m s p r e c o c e s .
A pesar de la m e j o r a en la s u p e r v i v e n c i a , se m a n t i e n e n m u c h o s p r o -
U n c o n s e j o p r c t i c o p o d r a ser. p o r e j e m p l o , n o m s d e 1 vaso d e v i -
b l e m a s e n los pacientes c o n h e m o c r o m a t o s i s . E l t r a t a m i e n t o a d e c u a d o
n o c o n l a c o m i d a tres v e c e s p o r s e m a n a . U n o s p o c o s vasos d e v i n o
q u e s e h a n d e p l e c i o n a d o los d e p s i t o s d e h i e r r o . P a r a a l g u n o s p a -
g r e s i n d e l a f i b r o s i s h e p t i c a . L a p r o b a b i l i d a d d e l 30</ d e c a r c i n o m a
c i e n t e s l a a b s t i n e n c i a c o m p l e t a p u e d e ser m s f c i l d e m a n t e n e r . L o s
p a c i e n t e s d e b e r a n ser a c o n s e j a d o s d e q u e e v i t e n m a n e j a r o c o n s u m i r
m a r i s c o s a m e n o s q u e e s t n m u y h e c h o s p o r q u e son p e c u l i a r m e n t e
s u s c e p t i b l e s a sepsis d e c a r c t e r m o r t a l p o r l a b a c t e r i a m a r i n a Vibrio
5 14
vublificiis'* - *.
T a m b i n se h a p u b l i c a d o q u e la p e r i t o n i t i s y la s e p t i -
p u e d e a p a r e c e r p r o n t o despus d e l a a d e c u a d a d e p l e c i n d e h i e r r o .
tes c o n h e m o c r o m a t o s i s o c o n s o b r e c a r g a d e h i e r r o por i n g e s t i n o r a l
C o n t r a r i a m e n t e , la g r a v e d a d de la d i a b e t e s p u e d e d i s m i n u i r o la p r o -
1 4
q u e causa e n f e r m e d a d f e b r i l a g u d a a c o m p a a d a p o r d i a r r e a , l i n f a d e -
te se m e j o r a c o n la d e p l e c i n de h i e r r o , la h i p e r p i g m e n t a c i n c u t n e a
d o m i n a l e s p u e d e n r e m i t i r . S i e l t r a t a m i e n t o c o m i e n z a antes d e los 4 0
h i e r r o d e c u a l q u i e r causa.
L o s p a c i e n t e s q u e h a n r e q u e r i d o t r a n s p l a n t e h e p t i c o para l a h e -
m o c r o m a t o s i s e n fase a v a n z a d a t i e n e n u n a s u p e r v i v e n c i a m e d i a d e
Pronstico.
A n t e s d e q u e la f l e b o t o m a fuera utilizada a m p l i a -
m e n t e c o m o t r a t a m i e n t o para l a h e m o c r o m a t o s i s . l a s u p e r v i v e n c i a
s u p e r i o r a 7 a o s c u a n d o el t r a n s p l a n t e h e p t i c o se ha h e c h o p o r otras
causas tales c o m o c i r r o s i s a l c o h l i c a
1 5 7 1 ,
\ Este r e l a t i v a m e n t e m a l
Genotipos
Controles
n(%)
Hemocromatosis
Anemias crnicas
(C282C/C282C)
(C282Y/C282Y)
(H63D/H63D)
112 (58.0)
0
0
0
121 (82.3)
0
Heterocigotos
845A/wt
187G/wt
845A/187G
n" (%)
Homocigotos
wtAvt
845A/845A
187G/187G
(C282C/C282Y)
(C282C/H63D)
(C282Y/H63D)
27(14.0)
52 (26.9)
2(1.0)
2(1.4)
6(4,1)
8(5,4)
496
SECCIN V
16
Los pacientes anmicos con sobrecarga de hierro pueden requerir infusin diaria de 1 g a 2 g (20-40 mg/kg) de desferrioxamina-B mediante bomba porttil con funcionamiento mediante batera, durante
intervalos de 8 a 12 horas, que puede ser por la noche
. La administracin oral de 100 mg a 150 mg de vitamina C. tras haber comenzado cada infusin, aumenta la velocidad de excrecin de hierro inducida al quelar con desferrioxamina . (Vase el Cap. 46 para
detalles). Es necesario un quelante de hierro etica/ oralmente, pero en
este momento, ninguno de los que se han probado es seguro ni eficaz,
ni se ha aprobado ninguno para la utilizacin en Estados Unidos. Los
pacientes que no estn anmicos, o estn slo ligeramente anmicos,
pero han desarrollado sobrecarga de hierro como resultado de la ingesta crnica de hierro pueden tratarse eficazmente mediante flebotoma, aunque es infrecuente que pacientes no anmicos acumulen
suficiente hierro para requerir tal tratamiento.
161163
164
ERITROCITOS
los cristales de uroporftrina y ferritina se acumulan en los mismos hepatocitos. como se demuestra por microscopa electrnica . Los pacientes con la forma adquirida de PCT tienen incidencia muy alta de
mutaciones del gen HFE, 845A en el norte de Europa' "' y 187G en
el sur de Europa' . Las personas con esta enfermedad tienen una frecuencia mayor de infeccin por hepatitis C que la poblacin general' . La sobrecarga de hierro que ocurre en la PCT es menor que en
la hemocromatosis hereditaria, pero la PCT est generalmente disminuida por flebotomas para reducir los depsitos de hierro *' ''.
177
175
76
77
17
H e m o c r o m a t o s i s neonatal
Un trastorno raro y generalmente letal del neonato se caracteriza por un
depsito marcado de hierro en el hgado, a veces en conjunto con hepatitis de clulas gigantes '. La causa de este trastorno es desconocida.
Ninguna mutacin de HFE se ha encontrado en este trastorno . Como
ha ocurrido en hermanos, y en la mitad de descendientes de dos madres
no afectadas, puede estar condicionado por herencia autosmica recesiva
. El transplante de hgado ha tenido xito * .
18018
15
184185
H e m o c r o m a t o s i s juvenil
Algunos pacientes con hemocromatosis hereditaria se presentan antes de los 20 aos con manifestaciones graves, especialmente disfuncin cardaca e hipogonadismo'* '* " '' . Como en la forma adulta, los
varones predominan. La herencia parece ser autosmica recesiva. La
hemocromatosis juvenil es una entidad distinta de la ms comn hemocromatosis hereditaria de comienzo en el adulto, y no se debe a
una mutacin del gen HEE . Al menos en una familia, el trastorno se ha ligado al cromosoma Iq '' . El hipogonadismo en un varn
joven, particularmente cuando se acompaa de disfuncin cardaca o
arritmia, debera alertar al mdico sobre la posibilidad de hemocromatosis juvenil.
4
mm
H e m o c r o m a t o s i s nutricional africana
( S i d e r o s i s bant)
Una forma endmica de hemocromatosis adquirida se da en personas
africanas que consumen una cerveza nativa preparada en barriles de
hierro
. Un litro de esta cerveza contiene 80 mg de hierro, por lo
que aquellos que beben grandes cantidades pueden ingerir cientos de
miligramos de hierro diario. Tambin puede tratarse de un factor gentico: en pueblos de Zimbabwuc se crea que el 30% de las personas
son heterocigotos para un gen de hemocromatosis que no se ha identificado y no est ligado al H L A . Tanto los homocigotos como los heterocigotos estaban en riesgo de hemocromatosis si consuman la cerveza nativa . No se conoce cmo se ha extendido este gen fuera de
Zimbabwe ni si es frecuente en africanos americanos.
165 1 6 6
167
S i d e r o s i s de la d e r i v a c i n
La derivacin esplenorrenal o porto-cava, en el tratamiento de la hipertensin portal, ha llevado a la acumulacin de hierro asombrosamente rpida en muchos pacientes publicados '' . Esto puede ocurrir en hasta el 20% de los pacientes as tratados. La hemocromatosis
grave se ha desarrollado en 16 meses desde el procedimiento de la derivacin, conduciendo a la muerte por cardiomiopata. En raros casos
el rpido desarrollo de la hemocromatosis en pacientes con hipertensin portal se ha aadido a la derivacin intraheptica .
16
170
171
ATRANSFERRINEMIA CONGNITA
196
En 1961. Heilmeyer y cois. describieron atransferrinemia congnita en una chica joven con anemia hipocrmica congnita grave y sobrecarga de hierro marcada, generalizada. Otros pacientes se han publicado de Eslovaquia' ' , dos (hermanos) de Japn " , dos
(hermanos) de Mjico - , uno de Francia " , y uno de Samoa " .
Segn nuestro conocimiento, el nico paciente en Estados Unidos es
una mujer joven de Illinois, observada por uno de los autores ( V F F )
durante 15 aos. Un trastorno aparentemente idntico se ha descrito
en una cepa de ratones endogmicos' - .
97
203
99
700
204
99
702
207
CAPTULO 42
implica una deficiencia cuantitativa de iransferrina ms que una protena anormal funcionalmente. Puede ser normal a aumentada la absorcin de hierro desde el tracto gastrointestinal, normal a moderadamente acelerado el aelaramiento plasmtico de hierro, y la disminuida
incorporacin de hierro en la hemoglobina (oscilando desde el 7% al
55%; normal del 30% al I O 0 % )
. La infusin de plasma normal
0 apotransferrina purificada se sigue en 10 a 14 das de reticulocitosis
y despus de una elevacin en la concentracin de hemoglobina"" .
Si este tratamiento se repite una o dos veces al mes. el paciente se
vuelve hemalolgicamente normal en unos pocos meses, aunque los
depsitos de hierro y la concentracin srica de ferritina se mantienen
elevados. Esta respuesta permite la retirada sistemtica del exceso de
hierro por flebotoma.
, 9 M 0 a a o 6
01
497
ACERULOPLASMINEMIA CONGNITA
Se han publicado varios casos de aceruloplasminemia congnita de
Japn y de Europa. Este trastorno se caracteriza por demencia, distona, disurtria. diabetes y degeneracin de la retina ' .
La ceruloplasmina convierte Fe* a Fe*'. En la forma ferrosa, el
hierro atraviesa las membranas celulares pero no puede unirse a la
transferrina. y por ello no puede ser liberado eficientemente a los eritroblastos. El hierro que se absorbe y que entra en el plasma como Fe"
se deposita en el hgado, pncreas, sistema nervioso central y retina. La
ceruloplasmina no atraviesa la barrera hematoenceflica. Sin embargo,
los astrocitos y otra ncuroglia normalmente contienen ceruloplasmina
en sus membranas celulares, donde oxida al Fe" y evita su entrada en
las clulas del sistema nervioso central. En la aceruloplasminemia. la
neuroglia es incapaz de sintetizar ceruloplasmina '.
2 4219
220,22
Diagnstico diferencial
La alransfcrrincmia congnita puede diferenciarse de otras causas de
anemia hipocrmica por la baja concentracin srica de hierro junto
con una capacidad total de fijacin del hierro muy baja, y ausencia de
transferrina en el suero mediante prueba inmunolgiea. La atransferrinemia tambin se ha descrito en asociacin con sndrome ncfrodeo "*- "' y en un paciente con eritroleuccmia '". Se ha descrito que un
paciente tuvo un trastorno funcional de la transferrina debido a inmunocomplejos transferrina-IgG-transferrina-"". aspectos clnicos y de
laboratorio de hemocromatosis. elevacin marcada de la concentracin srica de hierro y ausencia de hierro tembl en la mdula; los
dos ltimos hallazgos distinguen a este paciente de la atransferrincmia congnita.
2
Tratamiento
Buenas respuestas clnicas siguen a la infusin de plasma humano
normal o apotransferrina purificada. La elevacin en la concentracin plasmtica de transferrina no persiste ms all de una semana.
Sin embargo, el grupo de eritroblastos que captan el hierro durante
este tiempo madurarn para circular durante hasta 4 meses. Por lo
tanto, puede ser suficiente infundir plasma normal o transferrina a
intervalos de 2 a 4 meses. El paciente del autor recibi 500 mi de
plasma intravenoso, del mismo pequeo grupo de donantes, inmediatamente precedido por una flebotoma de 500 mi. mensualmente
durante ms de 10 aos. Tras 120 Flebotomas, ella estaba normal hematolgicamente y completamente dcplccionada de hierro, con una
concentracin de ferritina srica inferior a 5 ug/1. Sin embargo, tiene hipogonadismo hipofisario que requiere tratamiento estrognico
Sustialtivo. A los dos pacientes japoneses se les ha administrado de 1 g
a 2 g de apotransferrina altamente purificada intravenosa cada 3 a 4
meses durante 4 a 7 aos con buen efecto y sin el desarrollo de anticuerpos anti transferrina . El paciente eslovaco tambin recibi infusiones de apotransferrina y desferrioxamina para retirar el exceso
de hierro. Este paciente tiene ahora artropata y siderosis de las
membranas sinoviales. La utilizacin de transferrina purificada reduce el riesgo de hepatitis que ofrece la infusin de plasma completo. La necesidad de transfusin de eritrocitos y el consecuente riesgo a largo plazo de hemocromatosis estn tambin obviados por la
utilizacin de infusin de transferrina. La transferrina purificada no
est disponible para tratamiento en Estados Unidos. Sin embargo, la
infusin mensual de una unidad de donante nico de plasma humano normal ha posibilitado que el paciente americano sea tratado eficazmente, incluyendo flebotomas para retirar el exceso de hierro, y
sin ninguna complicacin por este tratamiento. No parece prctico
tratar con desferrioxamina a pacientes que pueden ser tratados ms
eficazmente con flebotoma.
212
21
219
22
El tratamiento recomendado para la aceruloplasminemia congnita es la quelacin de hierro con desferrioxamina . pero la eficacia
de este tratamiento es hasta ahora desconocida.
224
TRASTORNOS RELACIONADOS
CATARATA CONGNITA CON HIPERFERRITINEMIA
Se han publicado varias familias en las que las cataratas congnitas se
asociaban con hiperferritinemia pero sin sobrecarga de hierro '* .
Las concentraciones plasmticas de hierro. T I B C y saturacin de
transferrina eran normales, pero los valores de concentracin srica
de ferritina eran varios miles de pg/litro. La ferritina contena slo la
subunidad L. La herencia es autosmica dominante. La hiperferritinemia se debe a mutaciones en el elemento de respuesta al hierro
( I R ) del ARNm para la apoferritina. causando una sntesis de apoferritina sin control. El hierro no se deposita en los cristalinos. Sin em225
32
498
SECCIN V
b u r g o , l a sntesis i n c o n t r o l a d a d e u n a p r o t e n a e n las c l u l a s d e l c r i s -
ERITROCITOS
21.
22.
t a l i n o p u e d e tener u n e f e c t o o s m t i c o c o l o i d e a d v e r s o . O t r a s c l u l a s
no parecen afectarse de forma adversa.
23.
Esta a l t e r a c i n p r o v i e n e d e h e m o r r a g i a s s u b a r a c n o i d e a s r e c u r r e n t e s ,
c o n d e p s i t o de h i e r r o en las m e n i n g e s . P u e d e asociarse c o n a t a x i a y
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ERITROCITOS
234.
235.
236.
237.
238.
239.
Las anemias hemollicas debidas a defectos en la membrana eritrocitaria comprenden un gnipo importante de anemias hereditarias. La
esferocitosis hereditaria. HE y HPP son los trastornos ms comunes
entre este grupo. Originariamente clasificados por su presentacin
morfolgica, estudios detallados han demostrado solapamiento considerable entre estos trastornos y heterogeneidad significativa en sus
caractersticas clnicas, morfolgicas, de laboratorio y moleculares
(Tabla 43-1). Los avances en la biologa molecular han permitido una
mayor caracterizacin de estos trastornos y. en muchos casos, la deleccin del defecto gentico preciso (vase la Tabla 43-1). Estos anlisis moleculares han proporcionado informacin adicional sobre la
ESFEROCITOSIS HEREDITARIA
DEFINICIN E HISTORIA
La esferocitosis hereditaria es un trmino que se refiere a un grupo de
trastornos caracterizados por eritrocitos esfricos, con forma de buuelo con fragilidad osmtica aumentada. La HS se da en todos los
grupos raciales y tnicos. Es la anemia hereditaria ms frecuente en
individuos con origen en el norte de Europa, y afecta aproximadamente a 1 de 2.500 individuos en Estados Unidos e Inglaterra. La heterogeneidad clnica, de laboratorio, bioqumica y gentica caracteriza los sndromes de esferocitosis.
La esferocitosis hereditaria fue descrita por primera vez hace ms
de 100 aos por dos mdicos belgas. Vanlair y Masius. Veinte aos
ms tarde, la enfermedad fue redescubierta por Wilson y Minkowsky,
quienes publicaron ocho casos de HS en tres generaciones de una familia. La descripcin por Chauffard de la fragilidad osmtica aumentada eritrocitaria. publicaciones de la correccin de la anemia y hemolisis mediante esplenectoma. y los estudios de Ham y Castle,
implican al bazo en el condicionamiento que seguan los esferocilos
hereditarios. El origen de la historia de la HS est revisada de forma
elegante por Dacic .
1
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
La clave de los eritrocitos de la HS es la prdida de rea de superficie
de la membrana en relacin al volumen intracelular. lo que da cuenta
de la forma esfrica y la deformabilidad disminuida del glbulo rojo.
Esta prdida de rea de superficie resulta de una fragilidad aumentada
de la membrana debida a defectos en las protenas de la membrana eritrocitaria. incluyendo a la anquirina. banda 3. espectrina |i. espectrina
a y protena 4,2. La fragilidad aumentada conduce a la vesiculacin de
la membrana y a la prdida de rea de superficie (Fig. 43-1). El atrapamiento csplnico de esferocilos no dcformables. seguido por el condicionamiento y destruccin de estos eritrocitos anmalos, es la causa
de la hemolisis experimentada por los pacientes con HS. As. el bazo
juega un importante papel en la hemolisis, secundario al defecto bsico de la membrana eritrocitaria.
Defectos de protenas de la membrana del glbulo rojo
El estudio de membranas eritrocitarias ha revelado alteraciones
cuantitativas de varias protenas de membrana''*. La deficiencia
combinada de espectrina y anquirina es la ms frecuentemente observada, seguida en frecuencia de la deficiencia de la banda 3. defi-
Loa acrnimos y abreviatura?! que aparecen en esle captulo son: 2.3-BPG. 2-3-bifosfoglicerato; GPC. glicotorina C: GPD. jrlicoforina D: H h . clipiocitosis hereditaria:
IIPP. piropoiquiltKritosi.s heredilaria: HS. esferocilosis hereditaria; M C H C . concentracin de hemoglobina corpuscular media: V C M . volumen corpuscular medio.
5:5
SECCIN V
5 0 4
Tabla 4 3 - 1
ERITROCITOS
Defectos de protenas de membrana del eritrocito en trastornos hereditarios de la torma del glbulo rojo
Proteina
Trastorno
Comentario
Anquirina
HS
Banda 3
Espectnna p
Especlrina a
L a c r i b a g e n t i c a h a i d e n t i f i c a d o u n a serie
de mutaciones del gen de la anquirina en pac i e n t e s , y h a d e m o s t r a d o q u e los d e l e c t o s d e
a n q u i r i n a son l a causa m s f r e c u e n t e d e l a H S
p u e d e n a l t e r a r las i n t e r a c c i o n e s n o r m a l e s a n -
Proteina 4.2
HS
Proteina 4,1
HE
anquirina**' ""'*.
GPC
HE
quirina-protena.
1
U n a d e estas v a r i a n t e s ,
identificada en
una
la
familia
tes en b a n d a 3 a d e m s de a n q u i r i n a y e s p e c t r i -
Abreviaturas HE. eliptootosis hereditaria; HPP, piropoiquilocitosis "ereditaria. HS. esferocitosis hereditaria; MHR hidrops tetalis no inmune; SAO. ovalocitosis del Sureste Asitico,
vaseCap 45
^J
na. se d e b a a una m u t a c i n en el d o m i n i o de
u n i n a la b a n d a 3 de la a n q u i r i n a q u e d i s m i n u a su a f i n i d a d para la b a n d a 3
. C o n una ex-
c e p c i n , todas las m u t a c i o n e s d e l a a n q u i r i n a
d e s c r i t a s hasta
r k
H , ,
la
fecha han
sido particulares.
La excepcin,
la
0 , l
L a s v a r i a n t e s g e n t i c a s s e h a n i d e n t i f i c a d o e n e l p r o m o t o r d e l gen
c e p c i o n e s , las m u t a c i o n e s d e H S s o n p a r t i c u l a r e s , e s t o e s . c a d a f a -
d e l a a n q u i r i n a e n u n a serie d e p a c i e n t e s c o n H S h e r e d a d a r e c e s i v a -
s e l e c t i v a para las m u t a c i o n e s .
Anquirina.
hasta a h o r a m u t a c i n n o i d e n t i f i c a d a s e d e s c o n o c e .
en e s p e c t r i n a a la d o b l e c a p a l i p d i c a a t r a v s de i n t e r a c c i o n e s c o n la
L o s e s t u d i o s c i t o g e n t i c o s h a n i d e n t i f i c a d o unos p o c o s p a c i e n t e s
h a l l a z g o m s f r e c u e n t e e n las m e m b r a n a s d e l e r i t r o c i t o d e l a H S ( F i g
4 3 - 2 ) . V a r i o s m e c a n i s m o s , i n c l u y e n d o l a sntesis d i s m i n u i d a d e a n -
d e g e n c o n t i g u o q u e i n c l u y e d c l c c i n d e l locus d e l g e n d e l a a n q u i r i -
q u i r i n a . el m o n t a j e d i s m i n u i d o de a n q u i r i n a a la m e m b r a n a y el n i i i n -
na e n 8 p l 1.2.
Figura 4 3 - 1 . Biopatologa de la HS. El delecto primario en la HS es una deficiencia de rea de superficie de membrana, que conduce a la
formacin de esferocitos. El rea de superficie disminuida puede producirse por dos mecanismos diferentes: 1) defectos de espectrina y anquirina que conducen a densidad reducida del esqueleto de la membrana, desestabilizando la bicapa lipdica de encima y liberando microvesculas que contienen banda 3; o 2) defectos de la banda 3 o proteina 4,2 que conducen a deficiencia de banda 3 y prdida de su efecto
estabilizante de los lipidos. resultando en la prdida de microvesculas libres de banda 3. Ambas rutas resultan en una prdida de membrana, rea de superficie disminuida y formacin de esferocitos con deformabilidad disminuida. Estos eritrocitos deformados se quedan atrapados en el ambiente hostil del bazo, donde el condicionamiento esplmco inflige ms dao a la membrana, amplificando el ciclo del dao
a la membrana del glbulo rojo. (De Gallagher PG. Jarolim P: Red cell membrane disorders. en Hemalotogy: Basis Principies and Practice.
editado por R Hoffman. EJ Benz. Jr. SJ Shattil. y col. WB Saunders. Philadelphia. 1999 (pp. 576-610, con permiso).
CAPTULO 43
505
-i
100
- 80
- 60
40
20
20
40
60
80
100
Espectrinas (% control)
Figura 43-2. Papel de la anquirina y espectrina en la HS, a) Correlacin de las deficiencias de espectrina y anquirina en 20 familiares con HS dominante. Cada punto, expresado como porcentaje del control (100%) representa el valor medio para un familiar tanto para los niveles de espectrina como de anquirina del glbulo rojo. Con error
experimental, el grado de deficiencias de espectrina y anquirina es esencialmente idntico en estas familias con una excepcin (crculo abierto), una familia tpica por otra parte en la que los glbulos roios son principalmente deficientes en anquinna. (De P
Sawides y cois/, con permiso), b) Correlacin entre la deficiencia de espectrina del glbulo rojo y la fragilidad osmtica no incubada (una medida de esfericidad) en HS. El contenido de espectrina. medido mediante radiommunoensayo. se muestra en el eje vertical; y la fragilidad osmtica, medida mediante la concentracin de NaCI que produce el
5 0 % de hemolisis de eritrocitos, se muestra en el eje honzontal. Los circuios representan a los pacientes con HS autosmica dominante tpica, y los tringulos representan a
los pacientes con HS no dominante, atpica. Los smbolos abiertos representan a pacientes que han sufrido espleneclomia. El panel derecho muestra el hematcrito de cada paciente al menos 4 meses despus de la esplenectoma. Aprecese que los pacientes muy deficientes en espectrina lienen glbulos roios ms esfricos y una respuesta
incompleta a la esplenectoma. (De P Agre y cois. , con permiso).
2
1 6 0 0
Fnb
40
5 0 6
SECCIN V
25
B u p H
26
27 20
2S
27
rpon
J 2
ERITROCITOS
superficie de membrana, la clave de la patobiologa de la HS. Las
proporciones relativas de colesterol y de los distintos fosfolpidos son
normales, y los fosfolpidos muestran la asimetra transmembranu habitual, incluso en casos graves
Papel del bazo. El bazo juega un papel secundario pero importante en la patofisiologa de la HS. La destruccin esplnica de eritrocitos anmalos con deformabilidad disminuida es la principal causa de
hemolisis. El atrapamiento fsico de esferocitos en la microcirculacin
esplnica y la ingestin por los fagocitos se han propuesto como mecanismos de destruccin.
Atrapamiento esplnico de esferocitos no deformables.
Debido a su deformabilidad disminuida, los esferocitos son incapaces deatravesar los poros entre las clulas endoteliales y adventicias que
forman una pared que separa los cordones esplnicos de la pulpa roja de los senos esplnicos (vase el Cap. 5). La disminucin en la deformabilidad del glbulo rojo se relaciona principalmente con el rea
de superficie disminuida, y secundariamente con la mayor viscosidad
interna que resulta de la deshidratacin celular leve. Adems, el ambiente esplnico es hostil para los eritrocitos' . El bajo pH. las bajas
concentraciones de glucosa y ATP y las altas concentraciones locales
de radicales libres txicos producidos por los fagocitos adyacentes
contribuyen todos al dao a la membrana.
5
42
ASPECTOS CLNICOS
Las manifestaciones clnicas de los sndromes esferocticos varan ampliamente. El cuadro clnico tpico de HS combina la evidencia de hemolisis (anemia, ictericia, reticuloeitosis. clculos biliares y esplcnome-
iSk.
1l
2 7 , N
5 4 6
CAPTULO 43
Tabla 43-2
507
Hallazgos de
laboratorio
Hemoglobina, g/dl
Reticulocitos, %
Bilirrubma
R a s g o o portador
de h s
Normal
1-3
0-1
Esferocitosis
leve
Esferocitosis
moderadamente
grave"
Esferocitosis
moderada
11-15
38
8-12
1-2
6-8
2 10
En torno a 8
En torno a 2
2-3
Contenido de
espectrina.
% del normal++
Frotis de sangre
100
80-100
Normal
Esferocitosis leve
50-80
Esferocitosis
40-80*+*
Esferocitosis
Fragilidad osmtica
Sangre fresca
Normal
Normal o ligeramente
elevada
Claramente aumentada
Claramente elevada
Claramente aumentada
Claramente elevada
Sangre incubada
Ligeramente aumentada
Claramente aumentada
galia) con esferocitosis (esferocitos en el frotis y fragilidad osmtica aumentada) y una historia familiar positiva. Las formas leves, moderadas
y graves de HS se han definido de acuerdo a las diferencias en la hemoglobina, bilirrubina y recuentos de reticulocitos (Tabla 4.3-2). lo que
puede correlacionarse con el grado de compensacin de la hemolisis''"'"'. La evaluacin inicial de un paciente con HS sospechada debera incluir una historia familiar y preguntas sobre historia de anemia, ictericia, clculos biliares y esplenectoma. La exploracin fsica debera
buscar signos como ictericia en esclerticas, ictericia y esplenomegalia.
Esferocitosis hereditaria tpica
La esferocitosis hereditaria se presenta tpicamente en la infancia o
niez, pero puede presentarse a cualquier edad. En nios, la anemia
es el sntoma de presentacin ms frecuente (50%), seguido por esplenomegalia. ictericia o una historia familiar positiva ". No existen
datos comparables para los adultos. De dos tercios a tres cuartos de
los pacientes con HS tienen hemolisis incompletamente compensada
y anemia de leve a moderada. La anemia es con frecuencia asintomtica. excepto por fatiga y palidez leve o. en nios, quejas de los padres
no especficas, tales como irritabilidad. La ictericia se observa alguna que otra vez. en alrededor de la mitad de los pacientes, generalmente en asociacin con infecciones virales. Cuando se presenta es
acolrica. es decir, hiperbilirrubinemia no conjugada sin bilirruhinuria deteciable. La esplenomegalia palpable se detecta en la mayora
(del 75% al 95%) de los nios ms mayores y adultos. Tpicamente el
bazo est moderadamente agrandado (de 2 cm a 6 cm). pero puede
ser masivo. No existe correlacin probada entre el tamao del bazo y
la gravedad de la H S ; sin embargo, dada la patofisiologa y la respuesta de la enfermedad a la esplenectoma. tal correlacin probablemente exista. La HS tpica se asocia tanto con herencia dominante como recesiva. Aunque las formas heredadas recesivamente tienden a
ser ms graves, existe considerable solapamiento.
4
Esferocitosis
grave<6
>10
>3
20-50
Esferocitosis y
poiquilocosis
Claramente
elevada
Marcadamente
aumentada
4 1
41
Portadores asintomticos
Los padres de pacientes con HS recesiva son clnicamente asintomticos y no tienen anemia, esplenomegalia. hiperbilirrubinemia ni esferocitosis en los frotis de sangre. Sin embargo, la mayora tienen signos
sutiles de laboratorio de HS. incluyendo reliculocitosis ligera (alrede-
5 0 8
SECCIN V
dor del 2%). niveles de haptoglobina disminuidos y fragilidad osmtica ligeramente elevada. La prueba de fragilidad osmtica incubada es
probablemente la medida ms sensible de este trastorno, particularmente el punto de lisis 100%, que est significativamente elevado en
los portadores (0.43 0.05 g NaCI/dl). comparado con las personas
normales (0.23 0.07)' . Sin embargo, ninguna prueba sola es suficiente. Los portadores solamente pueden ser detectados de forma fiable considerando los resultados de una batera de pruebas . Se ha estimado que al menos un 1.4% de la poblacin son portadores silentes.
s
42
ERITROCITOS
a lo largo del primer ao de vida. Estos pacientes pueden requerir
transfusiones regulares de sangre y. en algunos casos, esplencetoma
precoz. Estos pacientes con HS grave generalmente padecen deficiencia significativa de espectrina. debido a la posible homocigosidad
o heterocigosidad compuesta para defectos del gen de la espectrina u.
Se han publicado varios casos de hidropsfetalis en pacientes con HS
que requieren transfusin intrauterina debido a anemia grave asociados con defectos de banda 3 o espectrina.
Complicaciones
Enfermedad de la vescula biliar. La hemolisis crnica conduce a la formacin de clculos de bilirrubinato. la complicacin ms
frecuente publicada en los pacientes con HS. Aunque los clculos se
han detectado en la infancia, la mayora aparecen en adolescentes y
adultos jvenes entre los 10 y los 30 aos de edad (Fig. 43-3)**'. El
tratamiento habitual debera incluir Geografa peridica para detectar
clculos, ya que muchos pacientes con colelitiasis y HS son asintomticos. Esto permitir el diagnstico y tratamiento precoces y prevenir las complicaciones de la enfermedad sintomtica del tracto biliar, incluyendo la obstruccin biliar, la colecistitis y la colangitis.
Crisis hemolticas, aplsicas y megaloblsticas. Las crisis hemolticas se asocian generalmente con enfermedades virales y se dan
tpicamente en la niez. Son generalmente leves y se caracterizan por
ictericia, aumento del tamao del bazo, una cada en el hematcrito.
y reticulocitosis. La intervencin mdica raramente es necesaria.
Cuando ocurren crisis hemolticas graves, existen marcada ictericia,
anemia, letarga, dolor abdominal y csplenomegalia dolorosa. Puede
requerirse hospitalizacin y transfusin de hemates.
Las crisis aplsicas despus de la supresin medular inducida por
virus son infrecuentes, pero pueden provocar anemia grave con complicaciones serias, incluyendo fracaso cardaco congestivo c incluso
muerte. El agente eliolgico ms frecuente en estos casos es el parvovirus B19 el agente ctiolgico del eritema infeccioso. La infeccin
por parvovirus tpicamente se presenta con fiebre, escalofros, letarga,
vmito, diarrea, mialgias y una erupcin maeulopapular en la cara
(sndrome de la mejilla abofeteada), tronco y extremidades.
El parvovirus B19 infecta selectivamente a las clulas progenitoras eritropoyticas e inhibe su crecimiento (vase el Cap. 32) . Las
infecciones por parvovirus se asocian frecuentemente con neutropenia leve, trombocitopenia o incluso pancytopenia. Durante la fase
aplsiea. el nivel de hematcrito y el recuento de reticulocitos caen,
los eritroblastos medulares desaparecen, y el hierro no utilizado se
acumula en el suero. Los pronormoblastos gigantes, una marca de los
efectos eitopticos del parvovirus B19. aparecen con frecuencia en la
mdula. Conforme la produccin de nuevos glbulos rojos disminuye, las clulas que permanecen envejecen, y la microesferocitosis \ la
fragilidad osmtica aumentan. Los niveles de bilirrubina pueden disminuir conforme el nmero de glbulos rojos anmalos que se destruyen disminuye. El retorno de la funcin medular est anunciado
por una cada en la concentracin srica de hierro y la aparicin de
granulocitos. plaquetas, y. finalmente, reticulocitos.
f
<:
Edad (aos)
54
509
CAPTULO 4 3
en crecimiento o pacientes que se recuperan de una crisis apisica. estos pacientes fallecieron posteriormente por enfermedad heptica o
Con suplementos apropiados de folato. se previene esta complicacin. hcpatoma. La HS no tratada puede agravar la enfermedad cardaca subOtras complicaciones. Las manifestaciones dermatolgicas de la yacente, particularmente en la veje/. La anemia progresiva debida a la
US. incluyendo la ulceracin cutnea, los tofos gotosos y la dermatitis
prdida de reserva medular puede empeorar gradualmente el fallo carcrnica de la pierna, son infrecuentes . Estas manifestaciones dermatol- daco subyacente.
gicas generalmente cicatrizan rpidamente tras la esplenecioma. La paSe han descrito estras angioides en el fondo ptico de varios patognesis de estas manifestaciones es desconocida, pero se ha propuesto cientes adultos con HS.
que est relacionada con alteraciones en la deormabilidad eriirocitaria.
Manifestaciones no eritroiiles. F.n la mayora de los pacientes
como se ha sugerido en pacientes con anemia de clulas falciformes.
con HS. las manifestaciones clnicas estn limitadas a la lnea erilroiEn algunos pacientes con HS. se han descrito hallazgos atribuiblcs de. Existen pocas excepciones. Varias familias de HS se han publicaa hematopoyesis extramcdular. stos incluyen escaso crecimiento y de- do con manifestaciones no eritroides por separado, particularmente
fertilidades de la mano y crneo. Los tumores cxtramedularcs. particu- alteraciones neuromusculares incluyendo cardiomiopata. enfermelarmente a lo largo de la columna torcica y lumbar y en el hilio renal. dad degenerativa espinoccrebelosa lentamente progresiva, disfuncin
se han descrito en pacientes con HS. incluyendo pacientes con HS de de la mdula espinal y trastornos del movimiento,
leve a moderada no tratados ". Puede realizarse biopsia. ya que estas
La observacin de que la anquirina y espectrina p eritrocitarias se
masas pueden ser confundidas con un lumor maligno, pero por su com- expresan tambin en el msculo, cerebro y mdulaespinal.abrela posibiposicin. pueden complicarse con hemorragia significativa. La imagen
lidad de que estos pacientes con HS puedan padecer defectos de una de
por resonancia magntica parece ser una modalidad diagnstica alterna- estas protenas - . Esta hiptesis se apoya adems en estudios de ratones
tiva fiable y ms segura. Postesplenectoma. estas masas involucionan nb/nb deficientes en anquirina ". Estos ratones no tienen casi anquirina
y sufren metamorfosis grasa. Sin embargo, no disminuyen de tamao. dctcctable y sufren una anemia hemoltica esferoctica. grave, y una ataSe ha sugerido que la HS predispone a los pacientes a tumores
xia cerebclosa de comienzo tardo que sigue paralela a una prdida gramalignos hcmatolgicos. incluyendo trastornos micloproliferativos.
dual de clulas de Purkinje. Oir posibilidad es que otro, hasta ahora no
particularmente mieloma mltiple '. La estimulacin reticuloendotedescrito, locus gnico sea la causa. Por ejemplo, los ratones que no exlial crnica a travs del aclaramiento csplnico de eritrocitos anma- presan el complejo de unin de la protena de membrana aducina P palos que inducen la proliferacin de linfocitos. clulas plasmticas, y decen una anemia esferoctica y manifestaciones neurolgicas '.
macrfagos se ha sugerido como un posible mecanismo patognico.
Unos pocos defectos heterocigticos de la banda 3 se han descriLa trombosis se ha publicado en varios pacientes con HS. general- to en pacientes con acidosis tubular renal distal autosmica dominanmente postesplcnecioma.
te y eritrocitos normales. Esto est en contraposicin con la mayora
La sobrecarga de hierro se ha descrito en pacientes con HS no trata- de pacientes con mutaciones heterocigotas de la banda 3. que tienen
da con coheredabilidad de hemoeromatosis *. Sin embargo, no se han acidificacin renal normal y eritrocitos alterados. Se han dcscriio dos
realizado estudios que demuestren claramente esta asociacin. Varios de familias con HS coheredada y defectos de acidificacin renal debido
15
45
4 15
D
Figura 43-4. Frotis de sangre perifrica de pacientes con HS de gravedad variada, a) HS tpica con una deficiencia leve de
espectrina y anquirina del glbulo rojo. Aunque muchas clulas tienen forma esferoidal, algunas de ellas conservan una concavidad central. 6) HS con glbulos rojos mellados {flechas), como se observan tpicamente en la HS asociada con la deficiencia de la banda 3. Ocasionalmente, los glbulos rojos espiculados tambin estn presentes, c) HS atpica grave debida
a una deficiencia grave combinada de espectrina y anquirina. Adems de esferocitos. existen muchas clulas con contorno
irregular, ) HS con deficiencia aislada de espectrina debida a una mutacin en la espectrina p. Algunos de los esferocitos
tienen proyecciones de superficie prominenles que recuerdan a los esferoacanlocitos. (Foto de cortesa de DL Wolfe).
510
SECCIN V
ERITROCITOS
3Phr.m y
Cj
l , M
A S P E C T O S DE LABORATORIO
Fragilidad osmtica
En el eritrocito normal, una redundancia de la membrana celular da a la
clula su forma discoide caracterstica y le proporciona abundante rea
de superficie. En los esferocitos. existe una disminucin en el rea de
superficie proporcional al volumen celular, resultando en su forma alterada. Este cambio se refleja en la fragilidad osmtica aumentada encontrada en estas clulas (Fig. 43-5/>). La fragilidad osmtica se evala
aadiendo concentraciones hipotnicas crecientes de solucin salina a
los glbulos rojos. El eritrocito normal es capaz de aumentar su volumen mediante hinchazn, pero los esferocitos. que ya estn al mximo
volumen por rea de superficie, explotan a concentraciones salinas ms
altas de las normales. Aproximadamente un cuarto de los individuos
con HS tendrn una fragilidad osmtica normal en glbulos rojos en
sangre fresca, con la curva de fragilidad osmtica aproximndose al
nmero de esferocitos observados en el frotis de sangre. Sin embargo,
tras la incubacin a 37C (98.6F) durante 24 h. los glbulos rojos de
la HS pierden rea de superficie de membrana ms establemente de lo
normal, debido a que sus membranas son ms permeables e inestables.
As. la incubacin acenta el defecto en los eritrocitos de la HS y descubre el defecto en la fragilidad osmtica, haciendo a la fragilidad osmtica incubada la prueba estndar en el diagnstico de la HS. Cuando
hay una subpoblacin de eritrocitos muy frgiles que han sido condicionados por el bazo forman la "cola" de la curva de la fragilidad osmtica (Fig. 43-5/?). Esta cola desaparece tras la csplcnectoma.
Desafortunadamente, la prueba de la fragilidad osmtica adolece de escasa sensibilidad, con hasta un 20% de casos leves de HS perdidos tras
la incubacin. La prueba de la fragilidad osmtica no es fiable en pa-
.8
.7
.6
.5
.4
.3
CONCENTRACIN SALINA EN %
B
Figura 43-5. Diagnstico de laboratorio de la HS. a) Histogramas de la distribucin de
(A) VCM y (B) MCHC en los glbulos rojos de un paciente con HS antes de la esplenectoma. Las lneas verticales marcan los lmites normales de la distribucin. Los datos fueron recogidos con un contador sanguneo de rastreo con lser Technicon H 1 .
El paciente tiene subpoblaciones de microcitos (bajo VCM) y clulas deshidratadas
(alta MCHC), que presumiblemente representan microesferocitos condicionados. Los
21 pacientes con HS tuvieron en un estudio similares subpoblaciones. (De AR Pati y
cois. ', con permiso), bj Prueba de la fragilidad osmtica. El rea sombreada es el
rango normal. Se muestran los resultados representativos tanto de la esferocitosis tpica como grave. Una "cola" representando los eritrocitos muy frgiles que han sido
condicionados por el bazo, es frecuente en muchos pacientes con HS antes de la esplenectoma. (De PG Gallagher y cois. , con permiso).
6
35
cicntes que tienen un nmero pequeo de esferocitos. incluyendo aquellos que se han transfundido recientemente. Sus resultados son anmalos en otras enfermedades donde estn presentes esferocitos.
Pruebas adicionales
Otras investigaciones, como la prueba de la autohemlisis. la prueba de
la criohemlisis hipertnica y la prueba de glicerol acidificado, padecen
de prdida de especificidad, son complicadas de realizar, y no estn ampliamente extendidas. Las pruebas especializadas estn disponibles para estudiar casos difciles o casos donde se desea infonnaein adicional.
Las pruebas tiles para estos propsitos incluyen estudios estmcturalcs
CAPTULO 43
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
La investigacin inicial de laboratorio debera incluir un recuento completo de sangre con frotis sanguneo, recuento de retieulocitos. prueba
de la antiglobulina directa (prueba de Coombs) y bilirrubina srica.
Debera obtenerse una fragilidad osmtica incubada. Raramente se requieren pruebas especializadas, adicionales, para continuar el diagnstico. En neonatos, la incompatibilidad A B O debera considerarse, pero su
diferenciacin de la HS se hace clara varios meses despus del nacimiento. Otras causas de anemia hemoltica esferoctica. como la sepsis
clostridiana. las reacciones transfusionalcs. las quemaduras graves y las
mordeduras de serpientes, araas, abejas y avispas, deberan observarse
en el contexto clnico apropiado (vanse los Caps. 53, 54 y 140). Los
esferocitos ocasionales tambin pueden verse en pacientes con anemias
microangiopticas (vase el Cap. 51). pero la distincin entre estas enfermedades y la HS no presenta generalmente ditculiades diagnsticas.
La esferocitosis hereditaria puede estar enmascarada en traslornos que aumentan el ndice superficie-volumen de los eritrocitos, tales como la ictericia obstructiva, la deficiencia de hierro, la talasemia
(5 y la enfermedad por hemoglobina SC, y la deficiencia de vitamina
B , , y de folato. En la ictericia obstructiva, la esferocitosis puede estar
enmascarada por la acumulacin de colesterol y fosfolpidos en la
membrana que acompaa caractersticamente a esta alteracin.
Mientras en personas normales este proceso conduce a la formacin
de clulas diana, los esferocitos hereditarios adquieren una apariencia discoide, y su supervivencia en la circulacin mejora. La deficiencia de hierro corrige la forma alterada, pero no mejora la supervivencia de los eritrocitos de la HS.
TRATAMIENTO Y P R O N S T I C O
Esplenectoma
El secuestro esplnico es el determinante principal de la supervivencia
del eritrocito en los pacientes con HS. As. la esplenectoma cura o alivia la anemia en la mayora de los pacientes agobiados, reduciendo o
eliminando la necesidad de transfusiones de hemates. La eliminacin
de la necesidad de transfusiones sanguneas crnicas tiene implicaciones obvias en el futuro de la sobrecarga de hierro y en el riesgo de dao
orgnico terminal. La incidencia de colclitiasis tambin disminuye.
Postesplencctoma. la esferocitosis y la fragilidad osmtica alterada persisten, pero la "cola" de la curva de la fragilidad osmtica, creada por el
condicionamiento de una subpoblacin de esferocitos por el bazo, desaparece. La duracin de la vida del eritrocito casi se normaliza, y los recuentos de retieulocitos caen a niveles normales o casi normales. Los
cambios tpicos del estado postesplenectoma, incluyendo los cuerpos
de Hovvell-Jolly. las clulas diana, siderocitos y los acantocitos. se vuelven evidentes en el frotis de sangre. Postesplenectoma. los pacientes
con las formas ms graves de HS todava sufren de supervivencia eritroctica acortada y hemolisis, pero su mejora clnica es patente --'.
31
Complicaciones de la esplenectoma. Las complicaciones precoces de la esplenectoma incluyen la infeccin local o el sangrado y pan-
511
creatitis, presumiblemente debido a dao en la cola del pncreas perpetrado durante la extirpacin del bazo. En general, la morbilidad de la esplenectoma para la HS es menor que el de otros trastornos hematolgicos. Las complicaciones de la esplenectoma se discuten en el Cap. 5.
Indicaciones de la esplenectoma. En el pasado, la esplenectoma. que tiene una mortalidad operatoria baja, se consideraba habitual
en los pacientes con HS. Sin embargo, el riesgo de infeccin grave postesplenectoma (OPSI) y la aparicin reciente de neumococos resistentes a la penicilina ha conducido a la reevaluacin del papel de la esplenectoma en el tratamiento de la HS. Considerando los riesgos y
beneficios, un abordaje razonable sera esplenectomizar a todos los pacientes con esferocitosis grave y a todos los pacientes que padecen signos y sntomas significativos de anemia, incluyendo fracaso del crecimiento, cambios esquelticos, lceras en las piernas y tumores
hematopoyeticos extramedulares. Otros candidatos para la esplenectoma son pacientes mayores con HS que sufren compromiso vascular de
rganos vitales.
Todav a es motivo de controversia si los pacientes con HS moderada y anemia compensada, asintomlica. deberan someterse a esplenectoma. Los pacientes con HS leve y hemolisis compensada pueden
ser seguidos y dirigidos a esplenectoma si est clnicamente indicada.
El tratamiento de los pacientes con HS de leve a moderada y clculos
es tambin debalido, particularmente desde que nuevos tratamientos
para la colelitiasis. incluyendo la colccistectoma laparoscpica. estinterectoma endoscpica y coletripsia extracorprea. disminuyen el riesgo de esta complicacin. Si tales pacientes tienen clculos sintomticos, puede realizarse una colecistectoma y esplenectoma combinadas,
particularmente si ha existido colecistitis aguda u obstruccin biliar. No
existe evidencia de que la realizacin separada de colecistectoma y esplenectoma. como se haca en el pasado, sea de algn beneficio.
Como el riesgo de la sepsis postesplenectoma es muy alto en la
infancia y niez tempranas, la esplenectoma debera demorarse hasla la edad de 5 a 9 aos si es posible y al menos 3 aos si esto es factible, incluso si se requieren transfusiones crnicas en ese tiempo. No
existe evidencia de que ms retraso sea til, y puede ser perjudicial,
porque el riesgo de colelitiasis aumenta drsticamente en nios tras la
edad de 10 aos.
Cuando se requiere esplenectoma. la esplenectoma laparoscpica
se ha convertido en el mtodo de eleccin en centros donde hay cirujanos experimentados en esta tcnica. Si se desea, el procedimiento
puede combinarse con colecistectoma laparoscpica. La esplenectoma laparoscpica provoca una menor molestia postoperatoria, una introduccin ms rpida de la dicta y actividades preoperatorias, ms
corta hospitalizacin, costes menores y cicatrices ms pequeas" .
Existe un riesgo aumentado de sangrado durante la operacin, y alrededor del \0'7r de las operaciones laparoscpicas (por todas las causas) tienen que convertirse a esplcnectomas estndar. Incluso bazos
enormes (mayores de 600 g) pueden extirparse laparoscpicamente.
ya que el bazo se coloca en una gran bolsa, se tritura y se elimina a Iravs de succin por catteres.
5
La esplenectoma parcial a travs de laparotoma se ha recomendado para bebs y nios pequeos con anemia significativa asociada
con trastornos de la membrana del eritrocito'". Los objetivos de este
procedimiento son permitir la paliacin de la hemolisis y anemia
mientras se mantiene cierta funcin inmune esplnica residual. Los
datos de seguimiento a largo plazo de este procedimiento no existen.
Antes de la esplenectoma. los pacientes deberan inmunizarse con
vacunas frente a neumococo. Haemopllus nthienzae lipo b y meningococo. preferiblemente varias semanas preoperatoriamente. La utilizacin de antibiticos profilcticos postesplenectoma para prevenir la
sepsis neumoccica es controvertida. Postesplencctoma. los antibiticos profilcticos (penicilina V 125 mg oral dos veces al da en pacientes menores de 7 aos de edad o 250 mg oral dos veces al da para los mayores de 7 aos, incluyendo adultos) se han recomendado
durante al menos 5 aos postesplenectoma por algunos y de por vida
por otros. La duracin ptima del tratamiento antibitico profilctico
postesplenectoma es desconocido. Preesplenectoma y. en casos gra-
512
SECCIN V
ERITROCITOS
v e s . p o s i c s p l e n e c t o m a , los pacientes c o n H S d e b e r a n t o m a r c i d o f -
lico ( I m g / d a . o r a l ) para p r e v e n i r l a d e f i c i e n c i a d e f o l a t o .
Fracaso de la esplenecloma.
Kl f r a c a s o d e la e s p l c n e c t o m a es
p o c o f r e c u e n t e . P u e d e deberse a u n b a / o a c c e s o r i o n o visto d u r a n t e l a
la ( P C . La m a y o r a de los d e f e c t o s se d a n en la espectrina. la p r i n c i p a l
te de t e j i d o e s p l n i c o d u r a n t e la c i r u g a o a o t r o d e f e c t o i n t r n s e c o d e l
C a p . 2 7 ) . L a m a y o r a d e los d e f e c t o s d e l a espectrina e n l a 1 I E y H P P a l -
4 5 1 . L o s b a z o s accesorios o c u r r e n e n e l 1 5 % a l 4 0 % d e p a c i e n t e s y d e -
t r m e r o s y o l i g m e r o s . i n t e r f i r i e n d o as e n e l e s q u e l e t o d e l a m e m b r a -
b e n buscarse s i e m p r e . L a r e c u r r e n e i a d e a n e m i a h e m o l t i e a a o s o i n -
n a ' *. L o s d e f e c t o s estructurales \ f u n c i o n a l e s de la p r o t e n a 4 . 1 . q u e
c l u s o dcadas d e s p u s d e l a e s p l e n e c l o m a d e b e r a n l e v a n t a r sospecha
c o m p a r t e n s i m i l i t u d e s en la e s t a b i l i d a d de la f o r m a c e l u l a r y de la m e m -
de un b a z o a c c e s o r i o , p a r t i c u l a r m e n t e si no se e n c u e n t r a n m s c u e r p o s
b r a n a c o n las alteraciones de la e s p e c t r i n a . se d e b e n p r i n c i p a l m e n t e a la
d e H o w c l l - J o l l y e n e l frotis d e s a n g r e . U n a c o n f i r m a c i n d e f i n i t i v a d e
interferencia en el a n c l a j e de la e s p e c t r i n a - a c t i n a a la m e m b r a n a a travs
z a n d o g l b u l o s r o j o s d a a d o s p o r calor, m a r e a d o s c o n ' C r .
Consejo gentico
estrs n o n n a l d e c i z a l l a m i e n t o c i r c u l a t o r i o " .
U n a v e z d i a g n o s t i c a d o u n p a c i e n t e c o n H S . d e b e r a e x a m i n a r s e a los
familiares buscando la presencia de H S .
DEFINICIN E HISTORIA
r o t u r a d e c o n e x i o n e s p r o t e i c a s e s t a b l e c i d a s u n i d i r e c c i o n a l m c n t c . se-
m e d i t e r r n e a , p r e s u m i b l e m e n t e p o r q u e los e l i p t o c i t o s c o n f i e r e n cierta
resistencia a l a m a l a r i a . L a i n c i d e n c i a d e H E e s d e l 69c e n B c n i n . f r i 1
L a s a l t e r a c i o n e s de la e s p e c t r i n a a o P a s o c i a d a s c o n la m a y o r a de
ca"' . L o s estudios d e h a p l o t i p o g e n t i c o s u g i e r e n q u e u n a m u t a c i n d e
los casos d e H E y H P P s e d e b e n a m u t a c i o n e s e n e l s i t i o d e a u t o a s o -
ca C e n t r a l s i m i l a r a a q u e l a t r i b u i d o a la h e m o g l o b i n a S. de t i p o B e n i n .
p e c t r i n a i m p l i c a d a en la a u t o a s o c i a e i n y las l o c a l i z a c i o n e s de las
7 6
7 8
4 3 - 6 . L a m a y o r a d e estas m u t a c i o n e s son m u t a c i o n e s c o n s e n t i d o
La primera descripcin de HE en
e r r n e o e n o m u y c e r c a d e los r e s i d u o s a l t a m e n t e c o n s e r v a d o s d e l a
c i c i o d e l a b o r a t o r i o e n e l q u e los e s t u d i a n t e s e s t a b a n e x a m i n a n d o sus
e s p e c t r i n a a . L a s m u t a c i o n e s c o n s e n t i d o e r r n e o son p r i n c i p a l m e n -
te m u t a c i o n e s de r o t u r a d e l l a z o ce q u e r e e m p l a z a n el r e s i d u o n o r m a l
p a d e c a a n e m i a p e r n i c i o s a . L a d e m o s t r a c i n d e l a e n f e r m e d a d e n tres
t r a r i o q u e l a H S . los s n d r o m e s d e e l i p t o c i t o s i s y p i r o p o i q u i l o c i t o s i s .
g e n e r a c i o n e s d e u n a f a m i l i a por H u n t e r e s t a b l e c i c l a r a m e n t e l a n a -
71
t u r a l e z a h e r e d i t a r i a d e este t r a s t o r n o . L a h i s t o r i a d e l a H E e s t r e v i -
6 7
sada por D a c i e .
L a p i r o p o i q u i l o c i t o s i s h e r e d i t a r i a ( H P P ) e s u n a c a u s a rara d e a n e -
p a d e c a n q u e m a d u r a s g r a v e s . L o s e r i t r o c i t o s d e estos p a c i e n t e s t a m -
g e n o t i p o . L a s m u t a c i o n e s e n los l u g a r e s d e c o n t a c t o d e l a e s p e c t r i n a
a y P en el l u g a r de la a u t o a s o c i a e i n de la e s p e c t r i n a t i e n d e n a ser
r e l a c i n e n t r e H E y H P P . A p r o x i m a d a m e n t e u n t e r c i o d e los p a d r e s o
h e r m a n o s d e p a c i e n t e s c o n H P P t i e n e n H E t p i c a , y m u c h o s d e estos
l o c a l i z a d o e n esta r e g i n d e l s i t i o d e c o n t a c t o , s e a s o c i a n g e n e r a l -
7 1 T 5
t a c i n f r e c u e n t e e n n e g r o s d e f r i c a O c c i d e n t a l y C e n t r a l , u n a inser-
t p i c a d e leve a m o d e r a d a . L o s p a c i e n t e s c o n H P P t i e n d e n a e x p e r i -
j o r a , e v o l u c i o n a n d o h a c i a H E t p i c a ms t a r d e e n l a v i d a .
d e s c r i t a a n t e r i o r m e n t e , se ha p o s t u l a d o la p r e s e n c i a de a l e l o s m o d i f i -
cantes d e b a j a e x p r e s i n d e l a e s p e c t r i n a ( v a s e m s a d e l a n t e ) .
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
E l d e f e c t o p r i n c i p a l e n los e r i t r o c i t o s d e l a H E y H P P e s l a d e b i l i d a d o
i n c l u y e n d o m u t a c i o n e s estructurales y d e l m o d e l a d o q u e c o n d u c e n a ca-
CAPTULO 43
513
Figura 43-6. Defectos del sitio de autoasociacin de espectrina en la HE y HPP. Se muestra un modelo de triple hlice de las vueltas de espectrina
que constituyen el lugar de autoasociacin de espectrina. Los s r e c i o s sealan posiciones de varios defectos genticos identificados en pacientes
con HE o HPP. La digestin selectiva triptica de la espectrina, seguida de una electrotoresis en gel de dos dimensiones, identifica los sitios de rotu68
ra anmala (Hechas) en la espectrina asociada a varias mutaciones. (Modificado de PG Gallagher y cois. , con permiso).
y espectrina
"-. c u a n d o se h e r e d a n en estado h o -
no
( C P D ) * ' . El f e n o t i p o L e a c h se d e b e g e n e r a l m e n t e a una d e l c c i n de 7 kg
m o c i g o t o . c o n d u c e n a a n e m i a n e o n a t a l o fetal g r a v e y
hidrops fetoli
U n a m u t a c i n estructural d e b i d a a la d e l c c i n de n u c l c t i d o s se ha des-
m a n t i e n e d e p e n d i e n t e de transfusiones.
Protena 4,1
r e c l u a n o e s t a b i l i z a n entre s sobre la m e m b r a n a . Se ha e s p e c u l a d o
frecuentes q u e los d e f e c t o s d e e s p e c t r i n a . L a p r o t e n a 4 . 1 e s u n a p r o t e -
9 3
n a m u l t i f u n c i o n a l q u e e x p e r i m e n t a patrones c o m p l e j o s d e m o d e l a d o
a l t e r n a t i v o tisular y e s p e c f i c o de e t a p a y q u e c o n t i e n e v a r i o s sitios f u n -
actina y u n d o m i n i o d e u n i n a l a G P C . L a d e f i c i e n c i a p a r c i a l d e p r o -
m o c i g o t a s no tienen a n e m i a , slo e l i p t o c i t o s i s l e v e , c o m o se d e m u e s t r a
tena 4 . 1 s e a s o c i a c o n H E a s i n t o m t i c a . m i e n t r a s q u e l a d e f i c i e n c i a
en el frotis de sangre.
7 7 1
8 4
d e c i z a l l a m i e n t o m o d e r a d o , muestra d e s u i n e s t a b i l i d a d intrnseca ( F i g .
4 3 - 7 ) . L a e s t a b i l i d a d m e c n i c a d e l a m e m b r a n a p u e d e restaurarse m e d i a n t e l a r e c o n s t i t u c i n d e los g l b u l o s rojos d e f i c i e n t e s c o n p r o t e n a
4 . 1 o c o n e l sitio d e u n i n d e l a p r o t e n a 4 - 1 a l a c s p c c t r i n a - a c i i n a * ' .
( - ) t a m b i n p i e r d e n p 5 5 y t i e n e n slo e l
0.8
( - ) . c o m o los e r i t r o c i t o s L e a c h
GPC" ( - ) (vase m s a d e l a n t e ) d e m u e s t r a n u n a
invasin
crecimiento
disminuidos
del
j o . E n una m u t a c i n d e H E q u e p e r d a e l c o d n i n i c i a d o r c o r r i e n t e a b a j o , c o m o existe u n
c a m b i o e s p e c f i c o d e e t a p a e r i t r o i d e desde e l
codn iniciador de corriente arriba hacia el c o d n i n i c i a d o r d e corriente a b a j o , e l f e n o t i p o d e
HE de la p r o t e n a 4 . 1 no se p r o d u c e hasta d e s pus d e que haya o c u r r i d o e n c a m b i o r e g u l a d o
7
0
0
50
100
150
Tiempo (segundos)
l e c i n o d u p l i c a c i n de los e x o n e s i m p l i c a d o s
en la u n i n de la e s p e c t r i n a . actina y p r o t e n a
4 I " "
Glucoforina C
L o s c l i p t o c i t o s estn presentes e n los frotis d e
sangre d e pacientes c u y o s eritrocitos p o r t a n e l
200
Figura 43-7. Estabilidad de la membrana eritrocitaria en defectos de proteina 4 . 1 . Las membranas de los glbulos
rojos fueron sometidas a estrs por cizallamiento en un ektacitmetro. y la deformabilidad fue medida en funcin del
tiempo. Se observ una cada en la deformabilidad conforme las membranas se fragmentaban. Las clulas que pierden completamente la protena 4.1 (/-) tienen membranas muy frgiles, y la fragilidad normal puede recuperarse
con reconstitucin con proteina 4,1 normal. Las clulas mulantes heterocigotas (+/- y 68/651 tienen estabilidad intermedia. (De N Mohandas y JA Chasis , con permiso).
77
514
SECCIN V
podrira dimrica en los extractos crudos de espectrina son los determinantes principales de la gravedad de la hemolisis. El porcentaje de
espectrina dimrica en los extractos de espectrina cruda depende del
grado de disfuncin de la espectrina mulante y de la dosis gnica (p.
cj.. heterocigoto frente a homocigoto o heterocigoto compuesto) o la
presencia de otros defectos genticos en trans. Las mutaciones en el
sitio de contacto de la autoasociaein de espectrina producen un defecto de funcin de la espectrina y un fenotipo clnico ms graves que
otras mutaciones eliptocitogenicas.
El alelo de baja expresin de espectrina a. a
, es la alteracin
mejor caracterizada de las que afectan al contenido de espectrina y a
la gravedad clnica. Este alelo se caracteriza por una sustitucin de un
aminocido. Lcul857Val. y por el salto parcial del exn 46'". Estas alteraciones estn localizadas en el sitio del ncleo del heterodmero de
espectrina (es decir, donde los monmeros se ensamblan en heterodtneros). Las cadenas de espectrina ra que pierden el exn 46 se ensamblan poco en heterodmeros a-p y son rpidamente degradados' .
Solo, el alelo ra es clnicamente silente, incluso cuando se hereda
en estado homocigoto. porque la espectrina a se sintetiza normalmente en exceso de tres a cuatro veces ''. Cuando est presente en trans a
un mutacin eliptocitognica de a-espectrina. tiene el efecto de aumentar la concentracin de la espectrina imitante y empeorar la gravedad de la enfermedad. Por el contrario, cuando el alelo ra est en
cis a la mutacin de espectrina a. amortigua el fenotipo clploctico.
L E L Y
,J
LLn
L[:lv
0 7
ASPECTOS CLNICOS
La presentacin clnica de la HE es heterognea, oscilando desde portadores asintomticos hasta pacientes con anemia grave, amenazante
de la v i d a " . La inmensa mayora de los pacientes con HE son asintomticos y se diagnostican casualmente durante pruebas para situaciones no relacionadas.
Se han identificado portadores asintomticos que poseen el mismo defecto molecular que un pariente afectado con HE pero que tienen frotis de sangre normal o casi normal. La duracin de la \ ida del
eritrocito es normal, y estos pacientes no estn anmicos. Los pacientes asintomticos con HE pueden experimentar hemolisis en asociacin con infecciones, hiperesplenismo. deficiencia de vitamina B
o hemolisis mieroangioptica como la coagulacin intravascular diseminada o la prpura trombtica trombocitopniea. En estas dos ltimas situaciones, el empeoramiento de la hemolisis puede deberse a
dao microcirculatorio sumado a la inestabilidad mecnica subyacente de los glbulos rojos. Se ha estimado que aproximadamente el
12% de los pacientes con HE se volvern sintomticos de su anemia
en algn momento durante sus vidas.
7
Los pacientes con eliptocitosis hereditaria con hemolisis crnica experimentan anemia hemoltiea de moderada a grave con eliptocitos y
poiquilocitos en el frotis de sangre perifrica. La duracin de la vida del
glbulo rojo est disminuida, y los pacientes pueden desarrollar complicaciones de la hemolisis crnica, como enfennedad biliar. En algunas
ERITROCITOS
familias, la HE hemoltiea se ha transmitido a travs de varias generaciones. En otras, no todas las personas con HE tienen hemolisis crnica:
algunas de ellas tienen slo hemolisis leve, presumiblemente porque
otro factor gentico modifica la expresin de la enfermedad. Los frotis
de sangre de la mayora de los pacientes con HE grave con hemolisis
crnica muestran eliptocitos. poiquilocitos y microesferocitos muy pequeos. As. su presentacin clnica es indistinguible de la HPP.
La piropoiquilocitosis hereditaria representa un subtipo de HE comn, como se evidencia por la coexistencia tanto de HE como HPP en
la misma familia y la presencia del mismo defecto molecular de espectrina. A diferencia de las personas con HE que portan la mutacin
de espectrina. los glbulos rojos de las personas con HPP son tambin
parcialmente deficitarios en espectrina. Por lo general, un padre de
unu descendencia con HPP porta una mutacin eliptocitognica de espectrina ra. mientras que el otro padre est completamente asintomtico y no tiene alteracin bioqumica detectable. En muchos de estos pacientes, el padre asintomtico porta un defecto silente "tipo talasemia"
de la sntesis de espectrina. aumentando la expresin de la imitante de
espectrina y conduciendo a una deficiencia mayor de espectrina en la
descendencia con HPP. Algunas personas con HPP han heredado dos
variantes estructurales de espectrina ra. En estos pacientes con HPP, la
deficiencia de espectrina puede deberse a la inestabilidad de la espectrina imitante. La piropoiquilocitosis hereditaria se observa predominantemente en personas de origen africano, pero tambin se ha diagnosticado en aqullos de ascendencia rabe y europea.
Eliptocitosis hereditaria y piropoiquilocitosis hereditaria
en la infancia
Es infrecuente encontrar sntomas clnicos de eliptocitosis en el perodo neonatal. Normalmente, los eliptocitos no aparecen en el frotis de
sangre hasta alrededor de los 4 a 6 meses de edad. Ocasionalmente,
pueden presentarse formas graves de HE en el perodo neonatal con
anemia hemoltiea. grave, con marcada poiquilocitosis e ictericia.
Estos pacientes pueden requerir transfusin de hemates, fototerapia e
incluso exanguinotransfusin. Generalmente, incluso en los pacientes
gravemente afectados, la hemolisis remite entre los 6 y 12 meses de
edad, y el paciente progresa a HE tpica con anemia leve. De forma infrecuente, los pacientes se mantienen dependientes de transfusiones
ms all del primer ao de vida y requieren esplenectoma precoz. En
casos de HE o HPP neonatal sospechada, la revisin de la historia familiar y el anlisis de los frotis de sangre de los padres son generalmente de mayor beneficio diagnstico que otros estudios disponibles.
Se han descrito unos pocos casos de hidropsfetalis acompaados
de muerte fetal o neonatal precoz debidos a formas inusualmente graves de H E * . Un beb hidrpico gravemente afectado salvado mediante transfusiones intrauterinas y exanguinotransfusin temprana se
ha mantenido dependiente de transfusiones durante ms de 2 aos*-'.
8 1
ASPECTOS DE LABORATORIO
La clave de la HE es la presencia de eliptocitos con forma de puro en
el frotis de sangre (Fig. 43-8). Estos eliptocitos normocrmicos y
normocticos pueden estar en nmero de pocos al 100%. El grado de
hemolisis no se correlaciona con el nmero de eliptocitos presente.
Tambin pueden observarse ovalocitos. esferocitos. estomatocitos y
clulas fragmentadas. La fragilidad osmtica es anormal en la HE y
HPP graves. El recuento de reticulocitos es generalmente menor del
5%. pero puede ser superior cuando la hemolisis es grave. Otros hallazgos de laboratorio en la HE son similares a aqullos de otras anemias hemolticas. y son marcadores no especficos de la produccin y
destruccin aumentadas de eritrocitos: por ejemplo, la bilirrubina srica aumentada, urobilingeno urinario aumentado y haptoglobina srica disminuida reflejan la destruccin eritrocitaria incrementada.
En la HPP. adems de los hallazgos del frotis de sangre observados en la H E . muchos eritrocitos de HPP presentan formas caprichosas, con fragmentacin o forma de yema. 1.a microesferocitosis es
frecuente, y el V C M es generalmente bajo (50-70 fl). Los picnocitos
CAPTULO 43
515
Figura 43-8. Frolis de sangre de pacientes con varias lormas de HE. a) Heterocigoto simple con HE comn leve asociada con mutacin elitoptognica de espectrina. Aprciese la eliptocitosis predominante, con algunas clulas con forma de
bacilo {Hecha) y la prctica ausencia de poiquilocitos. 6) Heterocigosidad compuesta para HE comn debida a estado de
doble heterocigoto para dos mutaciones de espectrina. Ambos padres tienen HE leve. Exisien muchos eliptocitos asi como numerosos fragmentos y poiquilocitos. c) HPP. El paciente es un heterocigoto compuesto para la mutacin del lugar
de autoasociacin de espectrina a y para un defecto caracterizado por la sntesis reducida de esta protena. Apreciar la
microesferocitosis, micropoiquilocitosis y fragmentacin prominentes. Slo existen unos pocos eliptocitos. Algunos poiquilocitos estn en proceso de forma de yema (flecha), d) Ovalocitosis del Sureste Asitico (melanslca). La mayora de
las clulas son ovales, algunas de ellas contienen o una hendidura longitudinal o una arista transversal (Hecha). Vase
el texto para mayores detalles.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Los eliptocitos pueden observarse en asociacin con varios trastornos, incluyendo anemias mcgaloblsticas. anemias microcticas hipocrmicas (anemia por deficiencia de hierro y lalasemia). sndromes
mielodisplsicos y mielolibrosis. En estas situaciones, la eliptocitosis
es adquirida, y generalmente representa menos de una cuarta parte de
los glbulos rojos observados en el frolis perifrico. La historia y las
pruebas complementarias de laboratorio generalmente clarifican el
diagnstico de estos trastornos. La seudoelipiocitosis es un artefacto
de la preparacin del frolis sanguneo. Los scudoeliptocitos se encuentran slo en ciertas reas del frotis. generalmente cerca de su cola, y los ejes longitudinales de los seudoeliptocitos son paralelos,
mientras que los ejes de los eliptocitos verdaderos se distribuyen
al a/ar.
TRATAMIENTO Y PRONSTICO
El tratamiento raramente es necesario en pacientes con H E . En raros
casos, pueden requerirse ocasionalmente transfusiones de glbulos
rojos. En casos de HE y HPP graves, la esplcncctoma ha sido paliativa, ya que el bazo es el lugar del secuestro y destruccin critrocitarios. Las mismas indicaciones de la esplenectoma en la HS pueden
aplicarse a pacientes con HE sintomtica o HPP. Postesplcnccioma.
los pacientes con HE o HPP exhiben hematcritos elevados, recuentos de reticulocitos disminuidos y mejora en los sntomas clnicos.
Los pacientes deberan ser seguidos en busca de signos de descompensacin durante las enfermedades agudas. Deberan realizarse
ccografas peridicas para detectar clculos biliares. Los pacientes con
hemolisis Significativa deberan recibir suplementos diarios de folato.
SECCIN V
5 1 6
ERITROCITOS
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c l n i c a y d e l a b o r a t o r i o d e h e m o l i s i s e n u n p a c i e n t e d e los g r u p o s t nicos mencionados anteriormente, es altamente sugestivo del d i a g nstico. Un prueba til de criba es la d e m o s t r a c i n de la resistencia
de los o v a l o c i t o s o sus p a r e c i d o s a c a m b i o s en la f o r m a p r o d u c i d a por
t r a t a m i e n t o s q u e p r o d u c e n e s p i c u l a c i n e n las c l u l a s n o r m a l e s , tales
c o m o l a i n c u b a c i n d e u n a n o c h e d e los g l b u l o s r o j o s o l a e x p o s i c i n de las c l u l a s a s o l u c i o n e s s a l i n a s . El d i a g n s t i c o g e n t i c o r p i do puede hacerse mediante a m p l i f i c a c i n de la regin que contiene la
delccin de 27 bp del A D N genmico o del A D N c del reliculocito y
d e m o s t r a n d o u n a b a n d a ms c o r t a c o m p a r a d a c o n e l c o n t r o l tras e l e c troforesis.
In vivo, e x i s t e e v i d e n c i a d e q u e l a o v a l o c i t o s i s d e l S u r e s t e
A s i t i c o p r o p o r c i o n a a l g u n a p r o t e c c i n f r e n t e a t o d a s las f o r m a s d e
m a l a r i a , p a r t i c u l a r m e n t e c o n t r a las i n f e c c i o n e s i m p o r t a n t e s y m a l a r i a
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Los acanlocitos son clulas densas, contradas, con proyecciones irregulares de la superficie del glbulo rojo. Se ven el frotis
de sangre de pacientes con enfermedad heptica grave, ahetalipoproteinemia, ciertos trastornos neurolgicos hereditarios
sin abetalipoprotcinemia, y en asociacin con la heredabilidad
de ciertos polimorfismos de antgenos de glbulos rojos. Los
eritrocitos en estos trastornos se caracterizan por composicin
lipidien alterada de lu membrana del glbulo rojo con distribucin alterada de los lpidos en las bandas interna y externa
de la bicapa. Tpicamente, la anemia hemoltica asociada con
acantocitosis es de leve a moderada, y raramente requiere tratamiento. Los estomatocitos son eritrocitos caracterizados por
una hendidura transversa ancha (o estoma) encontrado en los
frotis de sangre de pacientes con una serie de trastornos de
glbulos rojos adquiridos y heredados. La estomatocitosis se
asocia frecuentemente con alteraciones hereditarias de la permeabilidad catinica del glbulo rojo. Estos trastornos se asocian frecuentemente con alteracin en el contenido catinico,
hidratacin y lpidos de membrana del glbulo rojo. Existe
gran heterogeneidad en la morfologa eritrocitaria, manifestaciones de laboratorio y curso clnico de los sndromes de estomatocitosis. La etiologa de estos trastornos de la permeabilidad catinica se desconoce.
ACANTOCITOSIS
Los glbulos rojos espiculados se clasifican en dos iipos. acantocitos
y equinocitos. Los acanlocitos son clulas densas, contradas, con
proyecciones irregulares de la superficie del glbulo rojo que varan
en anchura y longitud. Los equinocitos tienen proyecciones pequeas,
uniformes, extendidas incluso ms all de la circunferencia del glbulo rojo. Estas diferencias se observan claramente en las micrografas electrnicas escaneadas (vase la Tabla 22-3)'. pero pueden ser difciles de verificar en los frotis estndar de sangre perifrica. Los
acanlocitos se acompaan casi siempre de equinocitos. pero los equinocitos pueden estar presentes solos. Diagnsticamente, la distincin
no es fundamental, y los trastornos de clulas espiculadas se clasifican generalmente juntos. Los adultos normales pueden tener hasta un
3% de eritrocitos espiculados en el frotis. encontrndose niveles ms
altos en pacientes con esplenectoma funcional o real, tras la ingestin
de alcohol o ciertos medicamentos (p. ej.. ndometacina. salicilatos.
furosemida). y en nios prematuros (media de 5.5%. rango I%-25%).
Las clulas espiculadas. particularmente los equinocitos. son artefactos frecuentes de la preparacin de la extensin de sangre.
Los acantocitos estn presentes en los frotis de sangre de pacientes con enfermedad heptica grave, abetalipoproteinemia. ciertos
trastornos neurolgicos hereditarios sin abetalipoproteinemia. y en
asociacin con la heredabilidad de ciertos polimorfismos de antgenos de glbulos rojos tales como el grupo sanguneo McLeod. La
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en M t t captulo son: HP. seudohipercalcmia; sndrome HARP, hipoprebetalipoproteineniia. acantocitosis. retinitis pigmentosa, y degeneracin plida con depsito de hierro: HSt. estomatocilosN hereditaria:
M C H C . concentracin media de hemoglobina corpuscular: V C M . volumen corpuscular medio: MTP. protena de transferencia microsomal.
Aspectos clnicos
La anemia de clulas con espoln se caracteriza por una anemia hemoltica rpidamente progresiva con gran nmero de acantocitos en el
frotis de sangre' . La esplenomegalia y la ictericia se vuelven ms
prominentes acompandose de ascitis grave, ditesis hemorrgica y
encefalopata heptica. La anemia de clulas con espoln es ms frecuente en pacientes con enfermedad heptica alcohlica, pero se han
descrito sndromes clnicos similares en asociacin con enfermedad heptica metasttica avanzada, cirrosis cardaca, enfermedad de Wilson.
hepatitis fulminante y enfermedad heptica colesttica infantil".
67
Aspectos de laboratorio
La mayora de los pacientes tienen anemia moderada con un hematcrito del 20% al .30%. hiperbilirrubinemia indirecta marcada y evidencia de laboratorio de enfermedad hepatoeelular grave. Los frotis
519
520
SECCIN V
ERITROCITOS
Figura 44-1. Frotis de sangre de un paciente con cirrosis heptica y anemia con clulas con espoln. El efecto condicionante del bazo se demuestra por la forma esferoidal de las clulas y el remodelado de las espiculas. (De Cooper y cois.
con permiso.)
sanguneos revelan acantocitosis significativa (Fig. 44-1). Se encuentran en algunos pacientes equinocitos. clulas en diana y microcsfcrocitOS, muchos con espiculas muy finas.
Etiologa y patognesis
Diagnstico diferencial
La anemia hemoltica con clulas en espoln debera distinguirse de
otros sndromes hemolticos asociados con enfermedad heptica, incluyendo: 1) hemolisis leve, crnica con esferocitos ocasionales observados en pacientes con esplcnomegalia congestiva. 2) hemolisis
transitoria asociada con metamorfosis grasa del hgado e hipertrigliceridemia (la cual parece tener una relacin causal con la hemolisis).
3) anemia hemoltica transitoria con estomatocitosis y 4) anemia hemoltica con glbulos rojos rgidos y ocasionalmente espiculados
(equinocitos) que se han publicado en alcohlicos malnutridos con
hipofosfatemia grave. La anemia de clulas con espoln parece diferir del sndrome de Zievc. un sndrome mal definido de hiperlipoproteinemia. ictericia y anemia hemoltica esferoctica que se observa en
pacientes alcohlicos con enfermedad heptica".
Definicin
La abetalipoproteinemia es un trastorno autosmico recesivo caracterizado por enfermedad neurologica atxica progresiva, enfermedad
CAPTULO 44
Aspectos clnicos
El trastorno se manifiesta en el primer mes de vida mediante esteatorrea. La biopsia intestinal tpicamente revela engrosamiento de las
clulas mucosas con depsitos de lpidos. La retinitis pigmentosa,
qiie con frecuencia termina en ceguera, y las alteraciones neurolgicas progresivas caracterizadas por ataxia y temblores de intencin se
desarrollan entre los 5 y 10 aos de edad, y progresan hacia la muerte en la segunda o tercera dcadas".
Aspectos de laboratorio
521
27
Se han descrito sndromes de neuroacantocitosis hereditarios distintos a la corea-acantocitosis. Estos incluyen: 1) un sndrome heredado recesivamente con acantocitosis. lies, parkinsonismo y enfermedad ocasional de la neurona motora: 2) una miopata mitocondrial con
encefalopata, acidosis lctica, sntomas tipo enfermedad vascular
cerebral y acantocitosis: 3) enfermedad de Hallervorden-Spatz (demencia progresiva, distona. espasticidad. degeneracin plida y retiniana) con acantocitosis. y 4) sndrome HARP (hipoprebetalipoproteinemia. acantocitosis. retinitis pigmentosa y degeneracin plida
con depsito de hierro).
Grupos sanguneos Kell y Lutheran
Diagnstico diferencial
Los trastornos relacionados hipobetalipoproteinemia. abetalipoproteinemia normotrigliceridmica y enfermedad con relencin de quilomicrones se asocian con produccin parcial de lipoprotenas que condenen apolipoprotena B o con la secrecin de lipoprotenas que
contienen formas truncadas de apolipoprotena B" " . Los pacientes
con estos trastornos tambin pueden presentar enfermedad neurolgica y acantocitosis. dependiendo de la gravedad del defecto subyacente. Incluso pacientes con hipobetalipoproteinemia heterocigota
pueden tener acantocitosis. pero tpicamente no la tienen '.
:
Sndrome McLeod. El sndrome McLeod es una anomala ligada al X del sistema de grupo sanguneo Kell caracterizado por una
anemia hemoltica leve compensada con acantocitosis variable y. en
algunos pacientes, miopata o corea de comienzo tardo"" "". El antgeno Kell consta de dos componentes proteicos principales: una protena de 37 IcDa que transporta el anlgcno Kx. una molcula precursora necesaria para la expresin del antgeno Kell. y una protena de
93 kDa que transporta el antgeno del grupo sanguneo Kell. Los glbulos rojos con el fenotipo McLeod no tienen antgeno Kx detcctable.
y tienen marcada deficiencia de la protena de 93-kDa que transporta
el antgeno Kell. El gen XK codifica un nuevo transportador integral
de la membrana de 444-aminocidos. y se han identificado en pacientes McLeod mutaciones del gen XIC"~' . Los varones hemicigotos
que pierden el Kx tienen del 8% al 85% de acantocitos en el frotis de
sangre y hemolisis leve, compensada. Debido al mosaicismo de glbulos rojos producido por la inactivacin del X. las mujeres portadoras heterocigotas pueden tener acantocitos ocasionales en el frotis de
sangre-"', y las mujeres con inactivacin marcadamente sesgada del X
pueden tener sntomas ms graves .
:
El tratamiento incluye restriccin diettica de triglicridos y suplementos de vitaminas A. K. D y E " . Estn disponibles para utilizar formas hidrosolubles de vitamina E. tales como el succinato polietilen
glucol de D-a-tocoferol. El papel de la vitamina E en la fisiopatologa
y sintomatologa clnica de la abetalipoproteinemia es desconocido.
Se ha sugerido que la deficiencia de vitamina E es el estmulo principal para las manifestaciones secundarias de la enfermedad tales como
la neuropata. Esto est basado en las observaciones de que la vitamina E puede estabilizar o incluso mejorar las alteraciones ncuromuseuIares y rctinianas en estos pacientes, y porque una neuropata similar
se ha observado en pacientes con colestasis crnica. Las deficiencias
clnicamente evidentes de vitaminas A o D se observan raramente.
ACANTOCITOSIS CON ENFERMEDAD NEUROLGICA
Y LIPOPROTENAS NORMALES
Sndrome corea-acantocitosis
La corea-acantocitosis es un trastorno raro autosmico recesivo caracterizado por acantocitosis normolipoproteinmica y enfermedad neurodegenerativa progresiva con comienzo en la adolescencia o en la vida adulta-.
La corea-acantocitosis se caracteriza por disquinesia orofacial progresiva
con tics. corea de miembros, movimientos de labio y lengua: hipotona y
atrofia muscular neurogenica: reflejos disminuidos o alsenles, y creatin
fosfoquinasa srica aumentada. 1.a ncuroimagen demuestra alteraciones
del pulamen y de la cabeza del caudado' . Aunque se han descrito los sndrome-, vanante-, de corea-acantocitosis. el reciente ligamiento de la corea-acantocitosis en 11 familias afectas de diversas procedencias tnicas a
la regin 6-cM de 9q21 sugiere un tnico locus de la enfermedad-' .
1
11
Los glbulos rojos de McLeod deberan distinguirse de los glbulos rojos Kell nulos (K,,). que tienen una forma normal. En las clulas
K . slo est ausente la glucoprotena transportadora de 93-kDa del antgeno Kell. mientras que estas clulas tienen el doble de cantidad del
antgeno K x " . Es importante identificar a los pacientes con sndrome
de McLeod porque si reciben transfusiones pueden desarrollar anticuerpos que son compatibles slo con glbulos rojos del sndrome
McLeod.
El fenotipo McLeod se ha descrito en asociacin con enfermedad granulomatosa crnica de la infancia, retinitis pigmentosa y
distrofia muscular de Duchenne. Estas manifestaciones variables
pueden ser debidas a sndromes gnicos contiguos, ya que el locus
gentico de estos trastornos es X p 2 1 E s t o puede explicar los hallazgos ocasionales de equinocitos o csiomatocitos en la distrofia de
Duchenne o un trastorno corciforme en algunas personas con fenotipo McLeod. De hecho, algunas personas con fenotipo McLeod exhiben aspectos de laboratorio de miopata y. ms tarde en la vida, un
trastorno neurolgico que se manifiesta en primer lugar con arrcl'lexia y. tras la quinta dcada, progresa a distona y movimientos coreiformes.
0
522
SECCIN V
44-1
ERITROCITOS
Estomatocitosis (hidrocitosis)
Hemolisis
grave
Hemolisis
leve
Crlohidrocltosis
Xerocitosis
estomatoctica
Xerocitosis con
fosfatidilcolina
alta
Xerocitosis
Moderada
Hemolisis
Grave
Leve-moderada
Moderada
Leve
Moderada
Anemia
Grave
Leve-moderada
Leve-moOerada
Ninguna
Leve
Moderada
Estomatocitos
Estomatocitos
Estomatocitos o normal
Estomatocitos
Dianas
Dianas, equinocitos
110-150
95-130
90-105
91-98
84-92
100-110
24-30
26-29
34-40
33-39
34-38
34-38
Muy disminuida
Frotis de sangre
3
V C M ( 8 0 mm-IOOmm )'
M C H C (32%-36%)
Fragilidad osmtica
no incubada
Muy aumentada
Aumentada
Normal
Disminuida
Muy disminuida
60-100
30-60
40-50
10-20
10-15
10-20
RBC K- (90-103)
20-55
40-85
55-65
75-85
75-90
60-80
110-140
115-145
100-105
87-103
93-99
75-90
Contenido en fosfatidil
colina
Normal
+ / - aumentado
Normal
Normal
Aumentado
Normal
No
No
Si
No
No
Autohemlisis en (rio
Electo de la
esplenectoma
Herencia
dominante.
Bueno
Bueno
Bastante
?pobre
Autosmica
dominante
? autosmica recesiva
Autosmica
dominante
Autosmica
dominante
Autosmica
dominante
Autosmica
dominante
Autosmica
ESTOMATOCITOSIS
DESHIDRATADA/XER0CIT0SIS
HEREDITARIA
Definicin
La estomatocitosis hereditaria deshidratada, tambin conocida como xerocitosis hereditaria o desicocitosis. es la forma ms frecuente de los sndromes de estomatocitosis hereditaria " -". El fenotipo predominante asociado con este trastorno es una anemia hemoltica autosmica dominante
con deshidratacin del glbulo rojo y fragilidad osmtica disminuida -' .
Recientemente, este fenotipo se ha extendido para incluir prdida fetal recurrente. Iridmpsfetalis y seudohipercalemia (vase ms adelante).
4 4
41
Etiologa y patognesis
El defecto de permeabilidad subyacente es complejo y afecta a una
prdida neta de potasio de los glbulos rojos (normalmente alrededor
del 20%) que no se acompaa de una ganancia proporcional de sodio . Consecuentemente, el contenido neto intracelular de cationes
y el contenido de agua celular estn disminuidos. En algunos casos,
los eritrocitos tambin tienen lpidos de membrana aumentados, particularmente fosfatidilcolina. y contenido en 2.3-BPG reducido . No
se han apreciado alteraciones cuantitativas de los lpidos y protenas
de membrana, excepto un aumento de la gliceraldehido 3-fosfato deshidrogenasa asociada a la membrana.
4144
45
La base gentica precisa de este trastorno permanece desconocida. La estomatocitosis hereditaria deshidratada se ha mapeado en el
16q23-qter"\
Aspectos clnicos
Los pacientes pueden presentarse con anemia hemoltica compensada,
ictericia, esplenomegalia y clculos biliares. Recientemente, este sndrome se ha extendido para incluir prdida fetal recurrente, hidrops fetalis y seudohipercalemia familiar ( F P ) . Los individuos con FP se
presentan con hipcrcalemia asintomtica. atribuida a una penneabilidad pasiva alterada de potasio a travs de la membrana del glbulo rojo in vitro, similar a la atribuida a la defectuosa en la xerocitosis *. En
aproximadamente un tercio de los pacientes con xerocitosis. existe
seudohipercalemia - ''. La xerocitosis. hidrops fetalis y seudohipercalemia se han ligado en varias familias'" . Parece que existe penetran4 : 4 7
4 4
Figura 44-2. Estomatocitosis y variantes. La extensin de sangre perifrica de pacientes con xerocitosis hereditaria (desicocitosis) a), estomatocitosis (hidrocitosis) b). y estomatocitosis adquirida debida a enfermedad heptica alcohlica c). (Paneles a) y b) reimprimidos con permiso de Lande y Mentzer'-.)
cia variable en este trastorno, con disparidad significativa en la sintomatologa clnica entre los individuos afectados en la misma familia .
Los anlisis de ligamiento gentico han mapcado el locus de FP en la
misma localizacin de la xerocitosis. apoyando la hiptesis de que estos sndromes se deben a mutaciones diferentes del mismo gen .
Aspectos de laboratorio
El cuadro hemalolgico es aqul de anemia hemoltica de leve a moderada con aumento de la concentracin media de hemoglobina corpuscular (MCHC), un reflejo de la deshidratacin celular. Frecuentemente, el volumen corpuscular medio ( V C M ) est levemente
aumentado, un artefacto de los contadores electrnicos del tipo
Coulter. En estos contadores, la conversin del pulso de altura (procedente de la resistencia de una clula pasando a travs de un campo
elctrico) al volumen celular es dependiente de la forma celular. Los
xerocitos no se deforman al mismo grado que las clulas normales,
lo que causa que el V C M sea alrededor de un 10^5 demasiado alto.
El hematcrito tambin est afectado porque se calcula desde el
V C M . Los frotis sanguneos no siempre revelan estomatocitos, los
La mayora de los pacientes presentan slo anemia leve, y no se requiere tratamiento". Estos pacientes deberan recibir suplementos de
folato y monitorizarse en busca de complicaciones de hemolisis.
Los efectos de la esplenectoma han sido variables, con muchos pacientes con xerocitosis experimentando poca o ninguna mejora en su
anemia. Se ha sugerido que los xerocitos estn tan comprometidos funcionalmcntc que se detectan y eliminan en otras reas del sistema macrofgico-monoctico. La esplenectoma debera considerarse cuidadosamente en los pacientes con xerocitosis hereditaria. Varios pacientes
han desarrollado hipcrcoagulabilidad tras la esplenectoma. que conlleva que a episodios trombticos amenazantes para la vida . Es importante apreciar que todos los casos de trombosis han ocurrido tras la es-
51
52
Jl
524
SECCIN V
Los neonatos con xerocitosis han requerido fototerapia, transfusin de glbulos rojos y. en algunos casos, exanguinotransfusin. para el tratamiento de la anemia e hiperbilirrubinemia. En unos pocos
casos, la transfusin intratero ha sido necesaria. La presencia de hidrops fetalis no es un predictor de la gravedad de la anemia ms tarde en la vida, con algunos bebs experimentando posteriormente poca o ninguna anemia en la infancia.
ESTOMATOCITOSIS HEREDITARIA-HIDROCITOSIS
Definicin e historia
Los sndromes de estomatocitosis hereditaria sobrehidratada (HSt).
tambin conocidos como hidrocitosis hereditaria, se caracterizan por
una anemia hemoltica heredada dominantemente con sobrehidratacin
de glbulos rojos y macroeitosis. Este sndrome fue descrito por vez.
primera por Lock y cois, en una nia con anemia hemoltica heredada
dominantemente cuyo frotis sanguneo contena glbulos rojos con una
hendidura transversa ancha, estomatocitos". Ms tarde, el transpone
anormal de cationes y la sobrehidratacin celular, claves de este trastorno, fueron descubiertas por Zarkowsky y cois.
56
Etiologa y patognesis
I .a lesin principal implica una permeabilidad del sodio que conduce a
un aumento en el contenido de sodio y agua inlracelular y una disminucin leve en el potasio intracelular"Esto va seguido por un
aumento compensatorio en el transporte activo de sodio y potasio por la
bomba ATPasa Na*-K'. la cual normalmente mantiene las concentraciones de sodio intracelular baja y de potasio alta, y por un consiguiente aumento en la gluclisis. Sin embargo, la hiperactividad de la bomba
es incapaz de compensar la amplia permeabilidad aumentada del sodio.
La base molecular de este defecto de la permeabilidad es desconocido.
La fragilidad osmtica de los hidrocitos est marcadamente
aumentada porque muchos de los glbulos rojos hinchados alcanzan su volumen crtico aemoltieo . Por razones no explicadas, los
lpidos de membrana de los glbulos rojos y. consecuentemente, el
rea de superficie de la membrana estn tambin aumentados, pero
este aumento en el rea de superficie es insuficiente para corregir
la fragilidad osmtica. La deformabilidad del glbulo rojo est disminuida.
Se observ que los glbulos rojos de algunos pacientes con estomatocitosis hereditaria sobrehidratada (HStl pierden una protena integral de la membrana de 31 kDa denominada hunda 7.2l> o estomatina'*. Grados variables de deficiencia en estomatina fueron descritos
posterionnente en la mayora pero no en todos los pacientes con HSt -**.
Sin embargo, el ADNc de estomatina de varios pacientes con estomatocitosis hereditaria fue normal - . Los ratones que pierden la estomatina no exhiben anemia hemoltica. y sus eritrocitos son normales
en morfologa. ndices celulares, contenido de cationes y estado de
hidratacin'' . Estos resultados sugieren que un defecto de estomatina
no es el defecto primario en HS. pero que puede estar implicado en
una ruta reguladora del volumen del glbulo rojo hasta ahora no descubierta.
57
60
61
ERITROCITOS
Aspectos clnicos
Los sndromes de hidrocitosis son mucho menos frecuentes que los trastomos de xerocitosis. Existe una anemia de moderada a grave ''''""'. La
ictericia y la esplenomegalia son frecuentes, como lo son las complicaciones de la hemolisis crnica, p. cj.. colelitiasis. Se ha descrito una tendencia a la sobrecarga de hierro, independiente del estado de transfusin
o de la esplenectoma. Ninguna otra alteracin orgnica sistmica se ha
descrito. Se han publicado anemia neonatal e hiperbilirrubinemia.
4
Aspectos de laboratorio
El frotis de sangre revela estomatocitosis franca (Fig. 44-2). Adems
de la anemia. los ndices de los glbulos rojos muestran MCHC disminuida y V C M elevado (Tabla 44-1). En algunos pacientes la macroeitosis es extrema, con el V C M de hasta 150 fl. La fragilidad osmtica eritrocitaria est marcadamente aumentada.
Tratamiento, curso y pronstico
La mayora de los pacientes con hidrocitosis padecen anemia significativa a lo largo de su vida. Parecido a otros pacientes con esferocitosis hereditaria (Cap. 43). estos pacientes deberan seguirse en busca
de complicaciones de la hemolisis, p. ej.. colelitiasis o infeccin por
parvovirus. y deberan recibir suplementos de folato.
Los resultados de la esplenectoma en este grupo de trastornos ha
sido variable". En algunos pacientes, la anemia hemoltica mejora,
aunque con frecuencia no se corrige completamente, mediante la esplenectoma. mientras que en otros la gravedad de la hemolisis no
cambia. La esplenectoma debera considerarse cuidadosamente en
pacientes con este trastorno. Como los pacientes con xerocitosis. varios pacientes con hidrocitosis han desarrollado hipercoagulabilidad
tras la esplenectoma. conduciendo a episodios trombticos catastrficos '. In vivo, los trombombolos venosos predominan, a veces complicndose con hipertensin pulmonar o portal. Este riesgo trombtico es independiente de la trombosis postesplenectoma, y todos los
casos de trombosis se han dado en pacientes esplenectomizados. El
tratamiento de pacientes esplenectomizados con Coumadin a largo
plazo ha tenido resultados variables . En casos graves, la hipertransfusin de eritrocitos ha sido beneficiosa. Desafortunadamente, este
procedimiento se complica con la sobrecarga de hierro, un problema
significativo incluso en ausencia de transfusin.
4
45
Los neonatos con hidrocitosis han necesitado fototerapia, transfusin de glbulos rojos y. en algunos casos, exanguinotransfusin
para el tratamiento de la anemia c hiperbilirrubinemia.
SNDROMES INTERMEDIOS
Algunos de los casos publicados de estomatocitosis hereditaria comparten aspectos tanto de la xerocitosis hereditaria como de la hidrocitosis hereditaria. Estos trastornos se han caracterizado como sndromes
intermedios (Tabla 44-1 )\ Caractersticamente, estos pacientes tienen
tanto estomatocitos y/o clulas en diana en el frotis de sangre. La fragilidad osmtica eritrocitaria es normal o ligeramente aumentada. La
permeabilidad al sodio y potasio del glbulo rojo est algo aumentada,
pero la concentracin intracelular de cationes y el volumen del glbulo
rojo son normales o ligeramente reducidos. En unos pocos pacientes,
las clulas rojas sufren hemolisis espontnea in vitro tras almacenamiento a 5C ( 4 I F ) . de ah la designacin de erioliidrocitosis ''.
wfi
CAPTULO 44
m e m b r a n a no se ha i n v e s t i g a d o s i s t e m t i c a m e n t e , no se sabe si el
2.
SNDROME DE DEFICIENCIA DE Rh
4.
E l s n d r o m e d e d e f i c i e n c i a d e R h d e s i g n a a i n d i v i d u o s raros q u e t i e n e n o e x p r e s i n del a n t g e n o R h a u s e n t e ( R h , ) o m a r c a d a m e n t e r e -
525
n u
ducido ( R h
n l i > l
) . a n e m i a h e m o l t i c a d e leve a m o d e r a d a a s o c i a d a c o n
5.
la p r e s e n c i a de c s t o m a t o c i t o s . y e s f e r o c i t o s o c a s i o n a l e s en el f r o t i s de
4
sangre p e r i f r i c a * * . L a e s t r u c t u r a , l o c a l i z a c i n y f u n c i o n e s p o s i b l e s
6.
d e los a n t g e n o s R h s e r e v i s a n e n e l C a p t u l o 1 3 7 .
L a s bases g e n t i c a s d e l s n d r o m e d e d e f i c i e n c i a d e R h son h e t e -
7.
8.
r o g n e a s , y a l m e n o s d o s g r u p o s p u e d e n ser d e f i n i d o s . E l
fo se d e b e
regulatorio
a m u t a c i o n e s de los polipptidos R h D y
se d e b e a m u t a c i o n e s d e R H 5 0 . u n m o d u l a d o r d e la e x -
9.
p o r c i o n a d o e v i d e n c i a de q u e t a n t o e l locus R h c o m o d e l R h 5 0 se r e quieren
para
la
expresin
funcin
del
Rh
como
complejo
m u l t i m r i c o e n l a m e m b r a n a del g l b u l o r o j o .
L o s g l b u l o s r o j o s d e a l g u n o s p a c i e n t e s Rh | t i e n e n f r a g i l i d a d
U
10.
11.
12.
y la d e n s i d a d c e l u l a r a u m e n t a d a . El t r a n s p o r t e de p o t a s i o y la a c t i v i d a d d e l a b o m b a N a ' / K * estn a u m e n t a d a s , p o s i b l e m e n t e d e b i d o a l a
reticulocitosis. La anemia hemoltica mejora con esplenectoma.
13.
14.
L a d e f i c i e n c i a g r a v e o ausencia d e l i p o p r o t e n a s d e a l t a d e n s i d a d c o n d u c e a l a a c u m u l a c i n d e esteres d e c o l e s t e r o l e n m u c h o s t e j i d o s ,
15.
c o n d u c i e n d o a los h a l l a z g o s c l n i c o s de g r a n d e s a m g d a l a s n a r a n j a s y
hepatoesplenomcgalia.
Las
manifestaciones
hematolgicas
publi-
16.
17.
18.
ESTOMATOCITOSIS ADQUIRIDA
20.
U n o s pocos c s t o m a t o c i t o s ( d e l 3 % a l 5 % ) s e encuentran h a b i t u a l m e n l e
e n frotis d e sangre d e personas n o r m a l e s . U n anlisis prospectivo d e f r o -
21.
g l o b a l d e c s t o m a t o c i t o s ( m s del 5 % d e e s t o m a t o c i t o s ) d e 2 . 3 % . E l
5 9 % d e estos pacientes tenan del 5'7 a l 2 0 % d e e s t o m a t o c i t o s . e l .35%
22.
23.
c l u y e n ncoplasias m a l i g n a s , e n f e r m e d a d c a r d i o v a s c u l a r , e n f e r m e d a d
h e p a t o b i l i a r y a l c o h o l i s m o se a s o c i a r o n c o n estomatocitosis. Se r e q u i e ren estudios a d i c i o n a l e s para d e t e r m i n a r q u asociaciones son e s p e c f i cas y r e p r o d u c i b l e s . P o r e j e m p l o , la e s t o m a t o c i t o s i s a d q u i r i d a es f r e cuente e n a l c o h l i c o s , p a r t i c u l a r m e n t e aqullos con a l c o h o l i s m o a g u d o
24.
25.
26.
( F i g . 4 4 - 1 ) " \ L o s a l c a l o i d e s de la v i n c a , p. e j . . vincristina y v i n b l a s t i n a ,
pueden p r o d u c i r h e m o l i s i s c o n p e r m e a b i l i d a d a u m e n t a d a al sodio y est o m a t o c i t o s i s en las dosis u t i l i z a d a s para q u i m i o t e r a p i a de l e u c e m i a s y
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SECCI6N V
ERITROCITOS
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Las deficiencias enzimticas de los eritrocitos pueden conducir a anemia hemoltica y a veces a otra patologa sistmica. La deficiencia de ( - 6 - P D es la ms frecuente de stas.
En algunas poblaciones ms del 2 0 % de la poblacin puede
estar afectada por esta deficiencia enzimtica. Fn las formas
polinirficas frecuentes, tales como G-6-PD A, G-6-PD
Mediterrnea, o G-6-PD Cantn, la hemolisis se da slo durante el estrs procedente infeccin o administracin de frmacos "oxidantes", y en algunos individuos por la ingestin
de habas. El icterus neonatal, que parece deberse a un defecto en la conjugacin de la hilirrubina. es la complicacin
clnicamente ms seria de la deficiencia de G-6-PD. Los pacientes con variantes genticas menos frecuentes, ftincionalmente muy graves, de G-6-PD experimentan hemolisis crnica, un trastorno designado anemia hemoltica hereditaria
no
esferoctica.
La anemia hemoltica hereditaria no esferoctica tambin
es consecuencia de otras deficiencias enzimticas, la ms frecuente de las cuales es la deficiencia de piruvato quinasa. La
deficiencia de glucosafosfato isomerasa. triosafosfato tomerasa y pirimidin-5'-nucleotidasa estn incluidas entre las causas relativamente raras de anemia hemoltica hereditaria no
esferoctica. En el caso de algunas deficiencias, notablemente
aqullas de glutation sintetasa. triosafosfato isomerasa y fosfoglicerato quinasa. el defecto se expresa a lo largo de todo el
cuerpo y los defectos neurolgicos pueden ser una parte prominente del sndrome clnico.
El diagnstico se consigue mejor mediante la determinacin de la actividad enzimtica del glbulo rojo con una tcnica cuantitativa o mediante prueba de cribado. Excepto por
el punteado de los eritrocitos que es caracterstico de la deficiencia de pirimidin-5*-nucleotidasa, la morfologa del glbulo rojo es de poca o ninguna ayuda en la diferenciacin de
una deficiencia enzimtica de otra. Se ha definido una serie
de lesiones moleculares en la mayora de estas deficiencias
enzimticas. El diagnstico adecuado es de ayuda en las recomendaciones para el tratamiento, ya que los pacientes con
algunas deficiencias enzimticas (p. ej.. deficiencia de glucosafosfato isomerasa) tienden a responder ms favorablemente a la esplenectoma que los pacientes con otras deficiencias
(p. ej.. deficiencia de G-6-PD). Es tambin esencial para el
consejo gentico, ya que algunos de los defectos, tales como
las deficiencias de piruvato quinasa y glucosa-fosfato isomerasa, se transmiten como trastornos autosmicos recesivos,
mientras que las deficiencias de G-6-PD y fosfo-glicerato
quinasa estn ligadas al X.
DEFINICIN E HISTORIA
Las deficiencias en las actividades de una serie de enzimas eritrocitarias puede conducir al acortamiento de la duracin de la vida del glbulo rojo. La deficiencia de G - 6 - P D fue la primera de stas en reconocerse, y es la ms frecuente.
El reconocimiento de la deficiencia de G-6-PD fue el resultado de
investigaciones del efecto hemollico del frmaco antimalrico primaquina, llevadas a cabo en los aos SO y descritas en detalle en otro lugar '. Estos primeros estudios definieron la deficiencia de G - 6 - P D como una deficiencia enzimtica hereditaria ligada al sexo que afectaba
principalmente a los eritrocitos, estando las clulas ms envejecidas
ms gravemente afectadas que las de nueva formacin. Mostraron que
esta deficiencia enzimtica era muy frecuente en individuos de origen
tnico africano, mediterrneo y del este asitico, pero que podra encontrarse en prcticamente cualquier poblacin. Las formas comunes
(polimrficas) de deficiencia de G - 6 - P D se encontraron asociadas
con anemia slo bajo situaciones de estrs, tales como la administracin de frmacos oxidantes, infeccin, o en el perodo neonatal.
1
La hemolisis crnica en ausencia de un estrs ocurre en formas infrecuentes, ftincionalmentc graves de deficiencia de G-b-PD y en pacientes con una serie de otras deficiencias enzimticas del glbulo rojo.
Tales pacientes tienen anemia hemoltica hereditaria no esferoctica.
Aunque los pacientes que encajan en la descripcin de anemia hemoltica hereditaria no esferoctica haban sido documentados antes, el trmino fue introducido por primera vez por Crosby en 1950. Dacie y
cois.' publicaron posteriormente varias familias en las que los miembros afectados manifestaban anemia hemoltica desde una edad temprana y en los que la fragilidad osmtica de los glbulos rojos era normal. El ltimo hallazgo, y el hecho de que la mayora de los individuos
afectos fallaran en el beneficio de la esplenectoma. distingui este
trastorno de la esferocitosis hereditaria. As. definido esencialmente por
exclusin como una anemia hemoltica hereditaria que no es la esferocitosis hereditaria, no es en absoluto sorprendente que la anemia hemoltica heredilaria no esferoctica haya probado ser extremadamente
heterognea, tanto en etiologa como en manifestaciones clnicas. A veces este trastorno se designa tambin anemia hemoltica congnita no
esferoctica. pero el nombre hereditaria es ms adecuado y es por lo
tanto preferible. Mientras que la ovalocitosis. piropoiquilocitosis estomatocitosis hereditarias, e incluso la enfermedad de clulas lalciformes
y la lalasemia mayor son anemias hemollicas hereditarias que no son
esferocticas. no estn incluidas en esta categora. Es ms. el diagnstico de anemia hemoltica hereditaria no esferoctica se reserva para
aquellos pacientes que no tienen aberracin importante de la morfologa del glbulo rojo.
1
Aunque se encontr una deficiencia de G-6-PD que era responsable de hemolisis en unos pocos pacientes con anemia hemoltica hereditaria no esferoctica''. en la inmensa mayora de los casos la causa sigue sin conocerse. En 1954 Sclvvyn y Dacie estudiaron la
autobemlisis llisis espontnea de glbulos rojos tras incubacin estril durante 24 h a 48 h a 37C) en cuatro pacientes con anemia hemoltica hereditaria no esferoctica. y descubrieron que en dos de ellos
la lisis estaba slo ligeramente aumentada y que se prevena con glucosa: estos pacientes fueron designados como tipo 1. mientras que los
otros, en los que la glucosa fracasaba en la correccin de la hemolisis, fueron clasificados como tipo 2. La aulohemlisis de los eritroci-
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: Al), autosmico dominante; AMP. adenosn monofosfato; G-ft-PD. glucosa-6-fosfato deshidrogenasa:
GR. glutation reduelasa; GSH. glutation: GSSG. glutation disulfido: HNSHA. anemia
hemoltica hereditaria no esferoctica: ITP. inosin trifosfato: NAI). nicotinamida-adenina dinuclelido: N.VDK nicptinamida-.ulcnina dinucletido fosfato: NADH. dinucletido de nieolinamida-adenina reducido: NADPH. dinucletido fosfato de nicotinamida-adenina reducido: PCR, reaccin en cadena de la polimerasa: PK. piruvalo
quinasa; TPI. triosafosfato isomerasa.
52"
Tabla 4 5 - 1
Enzima
Aspectos clnicos
Herencia'
Morfologa
del glbulo rojo
a nivel
del ADN
Hexoquinasa
HNSHA+++
AR
No reseable
(236)
Glucosa loslato
HNSHA; alteraciones
AR
No reseable
(238)
AR
No reseflable
AR
isomerasa
Fosfolrucloquinasa
Diagnstico,
referencia
Prueba
de cribado
Tcnica
respuesta a
esplenectoma+
Frecuencia
aprox++
Bibliografa
(237)
++
Rara
(236)
(237)
+++
Inusual
(197,239)
(240)
(237)
Rata
(240,241)
No reseable
(199,242)
(237)
Muy rara
(199)
AR
No reseable
(243)
Rara
(196)
SL
No reseable
(244)
Rara
(245)
HNSHA; policitemia
AR
No reseable
(246)
(237)
Rara
(246)
HNSHA
AR
Generalmente
(117)
(237)
(237)
++
Inusual
(122)
(106)
(237)
(237)
+/-
Muy frecuente
(237)
neurolgicas (?)
HNSHA y/o enfermedad
por depsito de
glucgeno muscular
Aldolasa
HNSHA y depsito de
glucgeno heptico
leve; retraso mental (?)
Triosafoslato
isomerasa
Fosloglicerato
quinasa
HNSHA y enfermedad
(237)
(237)
neuromuscular grave
HNSHA; mioglobinuria;
(237)
++
alteraciones del
comportamiento
Bitosfoglicerato
mulasa
Piruvalo quinasa
no reseable.
ocasionalmente
equinocrtos
contrados
Glucosa-6-foslato
deshidrogenasa
SL
Generalmente
no reseable;
lavismo
raramente
"clulas en bocado"
Contina)
Tabla 45-1
Enzima
Aspectos clnicos
Herencia*
Morfologa
del glbulo rojo
Ejemplos
de mutaciones
caracterizadas
a nivel
del ADN
Glutation reductasa
(completa)
Anemia hemolitica
sensible a frmacos
y (avismo
AR
No reseable
Y-glutamil cistein
sintetasa
AR
No reseable
Glutation sintetasa
AR
Generalmente
no reseable
Pirimidin-5'nucleotidasa
AR
Punteado prominente
Adenosin deaminasa
(actividad
aumentada)
HNSHA
AD
No reseable
Adenosin de
aminasa (actividad
disminuida)
Inmunodeticiencia
AR
No reseable
NADH-diaforasa
(citocromo b
reductasa)
Metemoglobinemia.
a veces con retraso
mental
AR
No reseable
(Continuacin)
Diagnstico,
referencia
Prueba
d e cribado
,
T
,
c
respuesta a
esplenectoma+
Frecuencia
aprox++
Bibliografa
(237)
(237)
Muy rara
(18)
(247)
(248)
(249)
Muy rara
(60)
(59)
(248)
(249)
Rara
(60)
(250)
(251)
Rara
(252)
(237)
Rara
(253)
(254)
(237)
Rara
(255)
(256)
(257)
(237)
Inusual
(vase
el Cap. 49)
espinocerebelosa (?)
530
SECCIN V
Tabla 4 5 - 2
ERITROCITOS
Aspectos clnicos
Herencia"
Diagnstico
referencia tcnica
Frecuencia
estimada
Bibliografa
Ninguno
AR
(237)
Inusual
(62)
6-fosfo-gluconolactonasa
(delecto parcial)
Probablemente ninguno
AD
(259)
Inusual
(19.260)
8-ALA deshidrasaNinguno
AD
(261)
Acetil-coimesterasa
Ninguno
AR
(237)
Muy rara
(14)
Clculos renales
(262)
Rara
(263.264)
AR
(237)
Muy rara
(265)
Inusual
(267)
(268)
Rara
(269)
Rara
(270)
6-fosfogiuconaio deshidrogenasa
(deficiencia completa)
AMP deammasaNinguno
AR
(266)
Anhidrasa carbnica l
Ninguno
AR
Anhidrasa carbnica II
Osteoporosis
AR
Catalasa
lceras orales
en algunos tipos
AR
(237)
Rara
(271.272)
(20)
E-olasa
HNSHA (?)
AD (?)
(237)
Rara
Galactoquinasa
Cataratas
AR
(237)
Rara
(273)
Galactosa-1 -P-uridililtransferasa
AR
(237)
Rara
(274)
Glutalion peroxidasa
(deficiencia parcial)
Ninguno
AR y AD
(237)
Muy frecuente
Glutalion reductasa
(deficiencia parcial)
Ninguno
Generalmente
no heredada
(237)
Muy frecuente
(12.275)
G/uaf/on-S-transferasa
HNSHA
(237)
Muy rara
(21)
Ninguno
AD
(237)
Inusual
(276)
Gliosaiasa l
Ninguno
AR
Hipoxantma-guanina fosforribosil
transferasa (HGPRT)
Sndrome de
Lescb-Nyban
(sntomas neurolgicos
y gota)
SL
(278)
Rara
(279)
ITPasa
Ninguno
AR
(269)
Rara
(280)
Lactato deshidrogenasa
Ninguno
AR
(237)
Rara
(281)
NADPH diaforasaNinguno
AR
(237)
Rara
(282)
Fosfoglucomutasa
Ninguno
AR
(237)
Rara
(283)
Uroporfirmgeno 1 sintetasa
Porfina aguda
intermitente
AD
(284)
Inusual (frecuente
en poblaciones
seleccionadas)
(285)
' Muy (recuente si la incidencia es mayor del 5%. frecuente si es del 1% al 5%, inusual si es del 0.01 al 1%. raro si es menor del 0.01%
+ AR. autosmico recesivo; AD. autosomico dommanto; SL. ligado al sexo. ALA. acido d-aminolevulnico; HNSHA. anemia hemoltica hereditaria no esloroctica: AMP. adenosin monotoslato: ITP mosin trifosfato.
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
Las deficiencias enzimticas de los glbulos rojos que causan anemia
hemoltica son hereditarias. La mayora se heredan como trastornos
autosmicos recesivos, pero la deficiencia de G-6-PD y la deficiencia
de fosfoglicerato quinasa estn ligadas al X.
'
Las deficiencias enzimticas eritrocitarias que causan anemia hemoltica y otras enfermedades hematolgicas se enumeran en la Tabla
45-1. Otras deficiencias enzimticas del glbulo rojo, enumeradas en
la Tabla 45-2. no parecen causar una alteracin funcional del eritrocito '. Por ejemplo, la acatalascmia. un estado en el que prcticamente
existe ausencia total de la catalasa del glbulo rojo, est desprovista de
manifestaciones hematolgicas. De forma similar, los glbulos rojos
sin colinesterasa parecen sobrevivir normalmente en la mayora de
los casos. La ausencia de manifestaciones hematolgicas no siempre
es estricta. En algunos casos se publica anemia hemoltica en algunos
individuos con una deficiencia dada, pero no en otros. Por ejemplo, la
mayora de las personas con deficiencia de lactato deshidrogenasa no
han tenido anemia, pero se han publicado casos con hemolisis". Tal
ambigedad podra deberse a diferencias en factores ambientales y genticos, pero tambin a sesgos en la evaluacin. Las tcnicas enzimticas eritrocitarias se llevan a cabo generalmente en pacientes con anemia hemoltica. Por ello, puede creerse equivocadamente que un
defecto enzimtico benigno produce hemolisis porque se encuentra en
un paciente con anemia hemoltica. Las deficiencias de fosfoglicerat o " quinasa y de glutalion sintetasa se asocian generalmente con
anemia hemoltica hereditaria no esferoctica. pero se han publicado
1
IJ
16
CAPTULO 45
531
casos en los que esias deficiencias no se asociaban con ninguna manifestacin hemutolgica. Se ha sugerido en ocasiones que disminuciones moderadas en la actividad de la glutation reduclasa y de la glutation peroxidasa causaban anemia hcmoltica. pero la mejor evidencia
disponible indica que estas enzimas babitualmente no son limitantes
de velocidad en el metabolismo eritrocitario y no se asocian con anemia hcmoltica'-'. Incluso la ausencia total de glutation reduclasa en
los glbulos rojos de miembros de una familia se asoci slo con raros
episodios de hemolisis, posiblemente causados por habas, en individuos por otro lado hematolgicamentc normales . Incluidas en la
Tabla 45-2 estn las deficiencias que pueden causar anemia hemoltica pero para las que no se ha establecido claramente una relacin causa-efecto, como aqullas de la fosfogluconolactonasa *, cnolasa-'". glu'(//f-S-transferasa' y adcnilato quinasa".
15
11
Los pacientes con hemoglobinas inestables (vase el Cap. 4S) pueden presentarse con el cuadro clnico de anemia hcmoltica hereditaria
no esferoctica. La anemia hemoltica debida u alteraciones en la composicin lipdica de la membrana del glbulo rojo, particularmente
fosfalidilcolina aumentada, se dan raramente' ''' (vase el Cap. 44).
1
6-FOSFOGLUCONATO
MECANISMOS DE HEMOLISIS
Deficiencia de G-6-PD y otras deficiencias
de enzimas del shunt de la hexosa monofosfato
La duracin de la vida de los glbulos rojos deficientes en G-6-PD
est acortada bajo muchas circunstancias, particularmente durante la
administracin de frmacos e infeccin. La razn exacta de esto se
desconoce.
Hemolisis inducida por frmacos.
La hemolisis inducida por
frmacos en las clulas deficientes en G-6-PD se acompaa generalmente de la formacin de cuerpos de Heinz, partculas de hemoglobina desnaturalizada y protenas del estroma (vase el Cap. 22) formadas slo en presencia de oxgeno''. El mecanismo por el cual los
cuerpos de Heinz se forman y se quedan anclados al estroma del glbulo rojo ha sido motivo de considerable investigacin y especulacin. La exposicin de los glbulos rojos a ciertos frmacos provoca
la formacin de bajos niveles de perxido de hidrgeno conforme el
frmaco interacciona con la hemoglobina'". Adems, algunos frmacos pueden formar radicales libres que oxidan el GSH sin la formacin de perxido como intermediario'''. La formacin de radicales de
GSH libres a travs de la accin del perxido o por la accin directa
de frmacos puede seguirse por oxidacin de GSH a la forma disulfido (GSSG) o puede formar complejos el glutation con la hemoglobina para formar un disullido mixto. Se cree que tales disulfidos mixtos
se forman inicialmente con el grupo sullidrilo de la posicin (J-93 de
la hemoglobina'". El disullido mixto de GSH y hemoglobina es probablemente inestable y sufre cambios conformacionalcs exponiendo
grupos sulfidrilos interiores a oxidacin y formacin de disulfidos
mixtos. La separacin de las cadenas de globina en cadenas a y P libres tambin se da' . Tambin se ha demostrado que los frmacos como la fenilhidrazina forman un hemocromgeno directamente con la
hemoglobina, un complejo formado entre el hierro del ferrihemo y el
nitrgeno unido al anillo de benceno del frmaco' . Una vez ha ocurrido lal oxidacin, la hemoglobina se desnaturaliza rreversiblemenle y se precipita como cuerpos de Heinz. Los glbulos rojos normales
pueden defenderse hasta un punto considerable contra tales cambios
mediante la reduccin del G S S G a GSH y por la reduccin de los disulfidos mixtos de G S H y hemoglobina a travs de la reaccin de la
glutation reduclasa". Sin embargo, la reduccin de estos puentes disulfidos requiere una fuente de NADPH, Como los glbulos rojos deficientes en G-6-PD son incapaces de reducir NADP* a NADPH a velocidad normal, son incapaces de reducir el perxido de hidrgeno o
los disulfidos mixtos de hemoglobina y G S H . Adems, como la catalasa aparentemente contiene N A D P H " que se requiere para la actividad firmemente unido, la prdida de la generacin de NADPH puede
impedir una ruta alternativa para disponer de perxido de hidrge1
GLUCOSA-6-P
J4
Ictericia neonatal. El icterus neonatal en la deficiencia de G-6PD probablemente se debe principalmente a un procesamiento inadecuado de la bilirrubina por el hgado inmaduro de los bebs delicien-
532
SECCIN V
tes e n G - 6 - P D . a u n q u e e l a c o r t a m i e n t o d e l a d u r a c i n d e v i d a d e l l -
ERITROCITOS
m a y o r a c t i v i d a d r e s i d u a l d e l a e n z i m a , p e r o n o p a r e c e estar r e l a c i o -
b u l o r o j o p u e d e estar r e l a c i o n a d o . L a a n e m i a n o p a r e c e estar p r e s e n -
n a d a c o n l a i n c i d e n c i a d e l a m u t a c i n del p r o m o t o r d e l a U D P G T - 2 .
te en estos b e b s , y s l o e x i s t e un l i g e r o a u m e n t o en la p r o d u c c i n de
asiticos que lo es en e u r o p e o s .
5 8
ferasa 1 ( U D P G T - 1 ) " . l a m i s m a m u t a c i n q u e e n a d u l t o s s e a s o c i a
c o n e l s n d r o m e d e G i l b e r l . L o s d a l o s l i m i t a d o s d i s p o n i b l e s sobre
adultos deficientes en G - 6 - P D
5 1
s u g i e r e n q u e p u e d e estar presente u n
59
60
60
62
l a d e f i c i e n c i a e n z i m l i c a . A l g u n o s casos s e h a n p u b l i c a d o e n b e b s
deficientes en G - 6 - P D
5 5 55
d e n c i a d e i c t e r i c i a e n G - 6 - P D A - n o p a r e c e estar a u m e n t a d a
5 6 5 7
. La
Modelos animales
La deficiencia de G - 6 - P D se ha encontrado en
65
6 6
67
68
y caballos'* ". La
en los perros de B a s e n j i . y se ha e n c o n t r a d o en
ratones
72 7 4
. La deficiencia de fosfofructoquina75
sa causa a n e m i a h e m o l t i c a en p e r r o s , y la d e ficiencia de g l u c o s a f o s f a t o i s o m e r a s a se ha d e 76
tectado e n r a t o n e s .
GENTICA BIOQUMICA Y
BIOLOGA MOLECULAR
Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Gentica bioqumica.
La
enzima "nor-
r a t o r i o s , se e s t a b l e c i e r o n estndares i n t e r n a c i o 7 7
n a l e s p a r a l a m e t o d o l o g a . E n e l caso d e las
Figura 45-2. Propiedades bioqumicas de dos variantes comunes de G-6-PD. a) Caractersticas bioqumicas de G6-PD A - . 0) Caractersticas bioqumicas de la G-6-PD mediterrnea. En cada panel las caractersticas de la enzima normal (tipos A y B) se indican por las reas sombreadas.
mutaciones frecuentes G - 6 - P D A- y G - 6 - P D
mediterrnea, la e n z i m a anmala puede sinteti-
CAPTULO 45
z a r s e a v e l o c i d a d n o r m a l o casi n o r m a l , p e r o
tiene e s t a b i l i d a d d i s m i n u i d a
in vivo *.
Tabla 4 5 - 3
L a can-
533
Algunas de las variantes de G - 6 - P D ms Importantes que se han caracterizado a nivel del ADN"
t i d a d d e l a n t g e n o e n / . i m t i c o e n los g l b u l o s
rojos d i s m i n u y e a la vez que la actividad e n z i -
Variante
Aures
sible
A-
la
protelisis
en
el
ambiente
del
Sustitucin
de nucletido
Clase
WHO
143 T-
Sustitucin
de aminocido
4 8 lie - Thr
(286)
(98)
eritrocito'" . O t r a s m u t a c i o n e s t a m b i n r e s u l t a n
Bibliografa
(287)
Distrito F e d e r a i
Matera
Castilla
202 G - A
6 8 V a l - M e t
376 A - G
1 2 6 Asn -> A s p
(288)
(287)
p i e d a d e s c i n t i c a s a l t e r a d a s * " , a l g u n a s d e las
Alabama
Btica
(100)
Tepic
(287)
Ferrara
nidad
376 A - G
126 A s n - > A s p
Santamaria
542 A -> T
1 8 1 A s p - Val
por
NADP. y
los
sustratos
la G - 6 - P D
glucosa-6-fosfato
Manchester y
G-6-PD
(289)
T r i p l e r * son a n o r m a l m e n t e s e n s i b l e s a l e f e c t o
Mediterrnea
ractersticas
Dallas
b i o q u m i c a s detalladas de unas
(97)
(290)
126 Asn -> Asp
376 A -> G
i n h i b i d o r d e l N A D P H . S e han t a b u l a d o las c a -
(Beutler E, no p u b l i c a d o )
(288)
(291)
Birmingham
Sassari
d e las p r o p i e d a d e s b i o q u m i c a s d e d o s d e las
Cagliari
(292)
variantes ms c o m u n e s .
Panama
( B e u t l e r E, no p u b l i c a d o )
Hiologa molecular.
E l g e n para la G - 6 -
c o m i e n z a e n e l e x n 2 . E l i n t r n e n t r e los e x o 1
la m e t i l a c i n de ciertas citidinus en el e x t r e m o
3 ' tiene una funcin reguladora"". L a e n z i m a
est c o m p u e s t a p o r 5 1 5 a m i n o c i d o s , c o n u n
peso m o l e c u l a r c a l c u l a d o d e 5 9 . 2 5 6 . L a a g r e g a c i n d e los m o n m e r o s i n a c t i v o s e n d m e ros a c t i v o s c a t a l t i c a m e n t e y f o r m a s m a y o r e s
requiere la presencia de N A D P ' * . Por ello, el
N A D P parece estar u n i d o a la e n z i m a c o m o
componente estructural
y como
uno de
los
1 8 8 S e r - P h e
(291)
(292)
637 G -* T
2 1 3 V a l - * Leu
(215)
680 G -> T
2 2 7 A r g - L e u
(98)
3 7 6 A - G
844 G -*
871 G - A
(294)
A-
9 6 8 T ->
3 2 3 Leu - Pro
(98)
Btica
376 A - G
126 A s n - Asp
Chatham
1003 G - A
(288)
lowa
1156A-G
(94)
Guadalajara
1159C-+T
3 8 7 Arg - Cys
(295)
Mt. Sinai
1159C-T
3 8 7 Arg - Cys
Minnesota
Marion
Gastonia
A-
563
(292)
Seattle
Lodi
Viangchan
(293)
(289)
Modena
Jammu
Selma
Walter Reed
lowa City
Springfield
(296)
126 Asn - Asp
376 A - G
e x a m e n d e m u l a n t e s s u g i r i q u e los a m i n o c i -
3 8 7 Arg - His
1160G-A
(94)
d o s 3 8 6 y 3 8 7 u n e n u n o d e los f o s f a t o s d e
Beverly Hills
Genova
(Argusti A. comunicacin
Worcester
(Beutler E, no publicado)
de G - 6 - P D de Leuconosloc mesenteroides* se
Interpreta c o m o indicativa de que es realmente la H i s 2 0 1 el sitio de unin, una localizac i n distante 36 del sitio 3 8 6 - 3 8 7
Variantes africanas.
Entre
9 5
personal)
Nashville
1178G-A
(297)
Calgary
las p e r s o n a s
(215)
Anaheim
Portici
Alhambra
1180 G -
(295)
Georgia
1284 - A
4 2 8 - > End
()
Taiwan-Hakka
1376 G - T
4 5 9 Arg - Leu
(298)
ticamente ms rpidamente q u e la e n z i m a B
Similar a Gifu
Similar a Agrigento
Canton
Cosenza
1376 G - C
4 5 9 Arg - Pro
(300)
Kaiping
1388 G - A
4 6 3 Arg
(298)
enzima
muante
de A D N (376 A - G )
9 7
con
actividad
frecuente
normal.
. La G - 6 - P D A- es la va-
His
Anant
personas d e o r i g e n a f r i c a n o . L o s g l b u l o s rojos
Dhon
Petrich
1 5 % de la cantidad
(299)
Sapporo
d a d de la e n z i m a presente es r p i d a y es i n d i s -
Campinas
t i n g u i b l e d e a q u l l a d e l a v a r i a n t e A + e n siste-
1463G - . T
(108)
SECCIN V
534
Tabla 4 5 - 4
ERITROCITOS
Designacin
A D N c nt
Sustitucin
Aminocido
rada p o r e l s u s t r a t o f o s f o e n o l p i r u v a t o ( P E P ) y
Sustitucin
por e l a c t i v a d o r a l o s t r i c o f r u c t o s a 1 . 6 - d i f o s f a -
Bibliografa
391-393 del
131
Me - d e t
nz
394
C->T
Arg - C y s
Beirut
946
C ->T
132
353
(121)
(301)
Thr - Met
Tokyo
Nagasaki
1261
Fukushima
421
C-IA
la a c t i v i d a d de la p i r u v a t o q u i n a s a m e d i d a in vitro e s m a y o r q u e l a n o r m a l , p e r o u n a e n z i m a c i -
(301)
(302)
(303)
c i n t i c a y el a n l i s i s de las m u l a n t e s de p i r u v a -
nticamente
es
responsable
de
que
(303)
Gln-Gly
anmala
t o q u i n a s a e s c o n s i d e r a b l e m e n t e ms c o m p l e j o ,
Maebashi
sin e m b a r g o , q u e e l a n l i s i s d e las m u l a n t e s d e
( - 6 - P D . C o m o dos alelos se expresan en cada
Europea
comn
1529
Gitana
Exon 11 del
Arg - G l n
510
G - A
(121)
(119)
viver*.
A p a r e n t e m e n t e la i n t e r a c c i n de las dos m u t a c i o n e s p r o v o c a la
9
d e f i c i e n c i a ' . M e n o s f r e c u e n t e m e n t e , l a m u t a c i n a d i c i o n a l est e n u n
sitio d i f e r e n t e ( T a b l a 4 5 - 3 ) . A s . e s e v i d e n t e q u e l a G - 6 - P D A - s e m a n i f e s t e n u n i n d i v i d u o q u e y a tena l a m u t a c i n G - 6 - P D A + . S i n e m b a r g o , l a s e c u e n c i a h u m a n a ancestral s e h a d e d u c i d o q u e e s l a d e l a G 6 - P D B . t a n t o p o r m o s t r a r q u e sta e s l a s e c u e n c i a d e l c h i m p a n c
1 0 0
1 0 1
estos p a c i e n t e s " .
E n t r e las p o b l a c i o n e s c a u -
y e n d o G - 6 - P D A - y G - 6 - P D Seattle (vase l a T a b l a 4 5 - 3 ) .
M u c h a s v a r i a n t e s d i f e r e n t e s se h a n d e s c r i -
Variantes en Asia.
Taiwan-Hakka
tienen
la
misma
mutacin
en
el
nt
1.376
1 2 0
- ".
del
1 0 2 1 0 5
m u t a c i o n e s son m s g r a v e s q u e las f o r m a s p o l i m r f i c a s d e l a e n z i m a
que ocurren ms frecuentemente, c o m o la G - 6 - P D mediterrnea y la
G - 6 - P D A - . p e r o l a a c t i v i d a d e n / i m t i c a i n vilro p u e d e r e a l m e n t e ser
la inhibicin por
u n i f i c a d o r q u e d c u e n t a d e los e f e c t o s c l n i c o s d e las v a r i a n t e s . E n
nas o s c i l a d e s d e m e n o s de 1 de 1 . 0 0 0 e n t r e las p o b l a c i o n e s e u r o p e a s
u n n i v e l m o l e c u l a r , tales v a r i a n t e s g e n e r a l m e n t e s e l o c a l i z a n e n e l
1 0 6
. E x i s t e n , sin e m b a r g o , e x c e p c i o n e s a e s t a r e g l a . P o r
c h i n a s y e n e l sureste d e A s i a , p e r o e s rara e n J a p n . L a d e f i c i e n c i a d e
d e n c i a e n t r e los v a r o n e s a f r i c a n o s a m e r i c a n o s e s a p r o x i m a d a m e n t e
del I
2>
\ 9e' .
Un
\b /r
d e los v a r o n e s a f r i c a n o s a m e r i c a n o s p o r t a n e l
Piruvato quinasa
l 2
otro l u g a r '
heterognea,
con
mutaciones
diferentes
l l 2
L a a l t a f r e c u e n c i a d e los g e n e s d e f i c i e n t e s d e G - 6 - P D e n m u c h a s
causando
taja s e l e c t i v a . L a p r o p u e s t a ' d e q u e l a r e s i s t e n c i a a l a m a l a r i a p o d r a
12
CAPTULO 45
12
Adems de las mutaciones frecuentes de G-6-PD existen mutaciones en otras enzimas que se encuentran repetidamente en una poblacin. Estn incluidas la mutacin I529A de la piruvato quina,
..
Tabla 4 5 - 5
_.
s.
535
s a ' " ' , la delecin del exn 11 encontrada entre los gitanos"" y la
mutacin 1591 C de la T P I . En cada uno de estos casos la existencia de cada mutacin en el contexto del mismo haplotipo implica que
ha existido un efecto fundador, es decir, la mutacin ocurri slo una
vez y todos los individuos que la portan ahora son descendientes de la
persona que sostuvo la mutacin original. La expansin de la mutacin podra representar una ventaja selectiva para los heterocigotos.
pero puede tambin deberse a factores aleatorios o a una ventaja selectiva proporcionada por uno o ms genes estrechamente ligados.
1 4 1
ASPECTOS CLNICOS
FORMAS COMUNES DE DEFICIENCIA DE G-6-PD
Los individuos que heredan las formas comunes (polimrficas) de deficiencia de G-6-PD. como G-6-PD A- o G-6-PD mediterrnea, generalmente no tienen manifestaciones clnicas. La consecuencia clnica
principal de la deficiencia de G-6-PD es la anemia hemoltica en
adultos y el icterus neonatal en bebs. Generalmente la anemia es episdica, pero algunas de las variantes inusuales de G-6-PD pueden
causar enfermedad hemoltica hereditaria no esferoctica (vase ms
adelante). En general, la hemolisis se asocia con estrs, y de forma
ms importante con la administracin de frmacos, infeccin y en
ciertos individuos, exposicin a habas.
Anemia hemoltica inducida por frmacos
Un gran nmero de frmacos y otros qumicos que pueden tener la
capacidad para precipitar reacciones hemolticas en individuos deficientes en Ci--PD se enumeran en la labia 45-5. Algunos frmacos,
como cloranfcnicol. pueden producir hemolisis leve en una persona
con deficiencia de G-6-PD grave tipo mediterrnea ', pero no en
aqullos con los tipos de deficiencia ms leves A- o Canton '. Los
frmacos que son inocuos cuando se administran en dosis normales
(Tabla 45-5) pueden ser hemolticos cuando se administran en dosis
excesivas. Un caso al respecto es el cido ascrbieo. que no causa
anemia hemoltica cuando se dan incluso hasta 40 g administrados intravenosamente , pero que puede producir hemolisis grave, incluso
monal. en dosis de 80 g o ms intravenosamente '. Parece, por lo
tanto, que existe una diferencia en la gravedad de la reaccin al mismo frmaco en diferentes individuos con la misma variante de G-6PD. Por ejemplo, los glbulos rojos de un nico individuo deficiente
en G-6-PD eran hemolizados en la circulacin de algunos receptores
a los que se administraba tiazolsulfona. pero su supervivencia era
normal en la circulacin de otros' . El sulfamctoxa/.ol. que era claramente hetnoltico en estudios experimentales, no parece ser una causa frecuente de hemolisis en un contexto clnico ". Indudablemente,
las diferencias individuales en el metabolismo y excrecin de frmacos influye en el grado de destruccin de los glbulos rojos deficientes en G-6-PD * ".
14
14
144
144 l 4 1
Agente
Acetanilida
Acido dimercaptosuccinico'
Furazolidona (Furoxona)
Referencia
(27)
(304)
(305. 306)
14
Glibenclamide
Nitrito isobutilo
(308)
(202,309)
Azul de metileno
cido nalidixico (NeGram)'
Naftaleno
(311.312)
Niridazol (Ambilhar)
(317,318)
Nitrofurantoina (Furadantml
Fenazopiridma (Pindium)
(314.315)
(319)
(320)
Primaquina
(27)
Suifacetamida
Azul de toluidina
Sullanilamida
(27)
1
Sulfapindma
Tiazoisultona
(310)
(307)
(27)
(27)
(27)
Trinitrotolueno (TNT)
(313)
Urato oxidasa
(316)
14
Tpicamente, un episodio de hemolisis inducida por frmacos en individuos deficientes en G-6-PD comienza de I a 3 das tras el inicio de
la administracin del frmaco ". Los cuerpos de Heinz aparecen en los
glbulos rojos, y la concentracin de hemoglobina comienza a descender rpidamente . Conforme la hemolisis progresa, los cuerpos de
Heinz desaparecen de la circulacin, presumiblemente conforme ellos o
los eritrocitos que los contienen son retirados por el bazo. En casos graves puede haber dolor abdominal o de espalda. La orina puede volverse
oscura, incluso negra. En 4 a 6 das existe generalmente un aumento en
el recuento de reticulocitos. excepto en los casos en los que el paciente
ha recibido el frmaco agresor en el tratamiento de una infeccin activa.
Debido a la tendencia de infecciones y otras situaciones estresantes para precipitar la hemolisis en los individuos deficientes en G-6-PD. muchos frmacos han sido incorrectamente implicados como causa. Otros
frmacos, como la aspirina, han aparecido en muchas listas de medicaciones prohibidas porque dosis muy grandes podran reducir ligeramente la duracin de la vida del glbulo rojo. Es importante apreciar que tales frmacos, enumerados en la Tabla 45-6. no producen clnicamente
15
151
536
Tabla 45-6
SECCIN V
Frmaco
Bibliografa
(321.27)
ERITROCITOS
concentracin de hemoglobina de 3 g o 4 g/dl. La hemolisis se ha apreciado particularmente en pacientes que padecen neumona y en aqullos con fiebre tifoidea. La forma fulminante de la enfermedad se observa particularmente con frecuencia entre los pacientes deficientes en
G-6-PD que estn infectados con la fiebre manchada de las Montaas
Rocosas , La ictericia no es una parte prominente del cuadro clnico,
excepto cuando la hemolisis se da en asociacin con hepatitis infecciosa '', gu
p ede ser bstanle intensa. Presumiblemente
debido al efecto de la infeccin la reticulocitosis esl generalmente ausente, y la recuperacin de la anemia se demora generalmente hasta
despus de haber resuelto la infeccin activa.
154
15515
hidroxiacetanilida)
Acetolenelidina (fenacetina)
cido acetilsalicilico (aspirina)
Ammopirina (Piramidn)
Antazolina
(
Antislina)
Antipinna
cido ascorbico (vitamina C)
Benzexoi (Artane)
Cloranlenicol
Clorguanidma (Proguanil. Paludrine)
Cloroquina
Colchicina
Difenhidramma (Benadril)
Isoniacida
L-Dopa
Bisulfito sodico do menadiona (Hykinona)
cido p-aminobenzoico
cido p-ammosalicilico
Fenilbutazona
Fenitona
Probenecid (Benemid)
Hidrocloruro de procainamida (Pronestyl)
Pinmetamina (Daraprim)
Quinina
Estreptomicina
Sulfacitina
Sulladiacma
Sullaguanidina
Sulfameracma
Sulfametoxazol (Gantanol)
Sulfametoxipindacina (Kynex)
Sulfisoxazol (Gantrisin)
cido tiaproienico
Trimetoprim
Tripelenamine (Pinbenzimina)
Vitamina K
e s ec a s o
(27)
(1.321 )
(322)
(1)
(321)
(1)
(321)
(321,143.142)
(321)
(321,1.323)
(321)
(1)
(321,324)
(321,325)
(326)
(1)
(324)
(321)
(321)
(321.326)
(1)
(321,1 )
(326)
(321)
(327)
(1,328)
(328)
(1)
(147)
(329,330)
(326.327)
(331)
(321)
(1)
(56)
anemia hemoltica significativa. Aconsejar a los pacientes que no ingieran estos frmacos puede no slo privar a los pacientes de medicaciones
potencialmentc tiles, sino tambin debilitar su confianza en la recomendacin que han recibido. La mayora de los pacientes con deficiencia de G-6-PD. despus de todo, han lomado aspirina sin efecto adverso,
y son propensos a desconfiar de alguien que les aconseja que la ingestin de aspirina tendra efectos catastrficos.
En la deficiencia de G-6-PD de tipo A- la anemia hemoltica es
autolimitada'". porque los glbulos rojos jvenes producidos en respuesta a la hemolisis tienen niveles casi normales de G-6-PD y son
relativamente resistentes a la hemolisis ". El nivel de hemoglobina
puede volver a lo normal incluso mientras se administra la misma dosis del frmaco que inicialmcnte precipit la hemolisis. Al contrario,
la hemolisis no es autolimitada en el ms grave tipo de deficiencia
mediterrnea' '.
1
Cetoacidosis diabtica
La cetoacidosis diabtica se ha considerado generalmente una causa de hemolisis en individuos deficientes en G-6-PD. pero una revisin de 36 episodios de cetoacidosis diabtica en personas deficientes en G-6-PD ofreci slo 10 en los que se observ hemolisis,
y todos estos se asociaron con infeccin o ingestin de frmacos .
Se ha sugerido que la hipoalucemia puede precipitar la hemolisis .
157
158
Favismo
El favismo es una de las consecuencias clnicas potencialmcnte ms
graves de la deficiencia de G-6-PD. Se da mucho ms frecuentemente en nios que en adultos, y casi exclusivamente en personas que han
heredado variantes de G-6-PD que causan deficiencia grave, pero raramente el trastorno se ha apreciado en pacientes con G-6-PD A - ' .
El comienzo de la hemolisis puede ser bastante sbito, habindose
publicado que aparece en las primeras horas de exposicin a las habas. Ms habitualmente el comienzo es gradual, siendo notada la hemolisis 1 2 das despus de la ingestin de las habas' . La orina de
vuelve roja o bastante oscura, y en casos graves el shock puede desarrollarse en un corto tiempo. Ocasionalmente, la ingesta de otras comidas, como los melocotones no maduros"' o una carne a la barbacoa nigeriana condimentada conocida como suya roja"' , se han
publicado como precipitadores de la hemolisis.
59
Icterus neonatal
El icterus neonatal sin evidencia de incompatibilidad inmunolgica
se da en algunos bebs con deficiencia de G-6-PD"''. La ictericia puede ser bstanle grave, y si no se trata puede provocar kernicterus. As,
la deficiencia de G-6-PD es una causa de retraso mental que puede
prevenirse" "' . y este aspecto del trastorno tiene una considerable
significancia en cuanto a la salud pblica.
J
177
79
171
72
7,4
CAPTULO 45
5 3 7
L a m a y o r a d e pacientes c o n a n e m i a h e m o l t i c a h e r e d i t a r i a n o e s f e r o -
r i e n c i a e q u i n o c t i c a . s e h a c r e d o q u e tales c l u l a s son f r e c u e n t e s e n
a m p l i a m e n t e . E n a l g u n o s casos d e d e f i c i e n c i a m u y g r a v e d e p i r u v a t o
l a d e f i c i e n c i a d e p i r u v a t o q u i n a s a . E n u n caso p u b l i c a d o
v a r o n n m e r o s e s p e c t a c u l a r e s d e estas c l u l a s . S i n e m b a r g o , las c -
2 0 5
s e obser-
lo se e n c u e n t r a n las c l u l a s t r a n s f u n d i d a s , o p u e d e n e n c o n t r a r s e n i v e -
lulas d e este t i p o s e o b s e r v a n e n m u c h o s f r o t i s d e s a n g r e t a n t o d e p a -
les e s t a b l e c i d o s d e h e m o g l o b i n a t a n bajos c o m o 5 m g / d l . O t r o s p a -
cientes c o n a n e m i a h e m o l t i c a
no esferoctica pueden
c o n otros t r a s t o r n o s , y e s a r r i e s g a d o i n t e n t a r hacer u n d i a g n s t i c o e n -
hereditaria
d e h e m o g l o b i n a n o r m a l . L a i c t e r i c i a crnica e s u n h a l l a z g o c o m n , y l a
t r o c i t o s e s p r o m i n e n t e e n l a m a y o r a d e los p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a
c o m u n e s . C o m o e n otras f o r m a s d e a n e m i a h c m o l t i c a c r n i c a , las l -
15
E n e l caso d e a l g u n o s d e f e c t o s e n z i m t i c o s . las m a n i f e s t a c i o n e s
s i s t m i c a s n o h e m a t o l g i c a s p u e d e n e s t a r p r e s e n t e s , y stas p u e d e n
ser e l n i c o s i g n o d e l a d e f i c i e n c i a e n z i m t i c a . P o r e j e m p l o , los p a cientes con deficiencia de fosfofructoquinasa pueden tener la enfermedad de depsito del glucgeno muscular tipo V I I . En algunos con
este d e f e c t o l a h e m o l i s i s est presente sin m a n i f e s t a c i o n e s m u s c u l a res, p e r o e n otros s e d a n t a n t o a l t e r a c i o n e s m u s c u l a r e s c o m o h e m o l i -
ocurrir o con ** o s i n
1 7
a l t e r a c i o n e s h e m a t o l g i c a s . P o r otro l a d o , a l -
nucletidos de nicotinamida adenina en un espectofotmetro ultrav i o l e t a , y se han d i s e a d o u n a serie de p r u e b a s de c r i b a d o q u e d e p e n den del desarrollo o prdida de f l u o r e s c e n c i a
2 0 6
g u n o s p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a de glutation sintetasa m a n i f i e s t a n s1
1 8 9 1
l 9 : 1 9 4
p e r o e x i s t e n e x c e p c i o n e s , y a q u e s l o u n o d e dos h e r m a -
1 9 5 1 9 6
1 9 7
. Esta e n z i m a
1 6 1 9 8
: o
2 0 9
2 1
' " . Es t i l l l e v a r a c a b o e s t u d i o s f a m i l i a r e s o e s p e r a r
en la Tabla 4 5 - 1 .
para r e v e l a r l a p r d i d a d e l a e n z i m a .
Incluso se encuentran mayores dificultades en intentar diagnostic a r a los h e t e r o c i g o i o s p a r a l a d e f i c i e n c i a d e G - 6 - P D
ASPECTOS DE LABORATORIO
2 1
' . C o m o el gen
est l i g a d o a l X . u n a p o b l a c i n d e g l b u l o s r o j o s n o r m a l e s c o e x i s t e
c o n las c l u l a s d e f i c i e n t e s ( v a s e e l C a p . 9 ) . E s t o p u e d e e n m a s c a r a r
E n a u s e n c i a d e h e m o l i s i s , l a m o r f o l o g a a l m i c r o s c o p i o p t i c o d e los
g l b u l o s r o j o s d e f i c i e n t e s e n G - 6 - P D p a r e c e ser n o r m a l . L a s d i f e r e n -
I n c l u s o las t c n i c a s e n z i m t i c a s l l e v a d a s a c a b o e n e r i t r o c i t o s d e m u -
0 1
servado al microscopio e l e c t r n i c o - .
V a r i o s g r a d o s de a n e m i a y r e t i c u l o c i t o s i s son los a s p e c t o s p r i n c i -
q u n t i c a d e l a a c t i v i d a d e n z i m t i c a del g l b u l o r o j o i n d i v i d u a l p u e d e n
2 1 2
2 1
- ' . A d e m s , l a p r u e b a del a r c o r b a t o - c i a n i d e
2 1 4
pales h e m a t o l g i c o s h a b i t u a l e s d e l a b o r a t o r i o d e p a c i e n t e s c o n a n e -
ser t i l e s
. en la que
e n c u e n t r a n c o n f r e c u e n c i a e n los e r i t r o c i t o s d e los p a c i e n t e s d e f i -
u n l i s a d o . p u e d e ser m s s e n s i b l e q u e otros p r o c e d i m i e n t o s d e c r i b a -
los p a c i e n t e s e s p l e n e c t o m i z a d o s p e r o n o e n los n o e s p l e n e c t o m i z a d o s
los h e t e r o c i g o t o s se d e t e c t a n f c i l m e n t e m e d i a n t e a n l i s i s de la m u -
con h e m o g l o b i n a s inestables. C u a n d o un f r m a c o h e m o l l i c o se a d -
tacin basado en P C R
G - 6 - P D t a m b i n e s p o s i b l e u t i l i z a n d o este a b o r d a j e " .
2 1 5
d e H e i n z ( v a s e e l C a p . 2 2 ) e n los e r i t r o c i t o s i n m e d i a t a m e n t e a n t e s y
I d e n t i f i c a r v a r i a n t e s e s p e c f i c a s d e G - 6 - P D e n base a las v a r i a -
e n las p r i m e r a s fases d e l e p i s o d i o h e m o l t i c o . S i l a a n e m i a h c m o l t i -
ca es m u y g r a v e , la e s f e r o c i t o s i s y la f r a g m e n t a c i n de g l b u l o s r o j o s
s o f i s t i c a d a s . L a e n z i m a d e b e ser p a r c i a l m e n t e p u r i f i c a d a , y e n t o n c e s
s u K, p a r a N A D P ' y g l u c o s a - 6 - f o s f a t o . s u u t i l i z a c i n d e a n l o g o s d e
2 0 4
sustrato, s u p H p t i m o y s u m o v i l i d a d e l e c t r o f o r t i c a d e b e n ser d e 77
5 3 8
SECCIN V
ractcrsiicas de las enzimas estudiadas de esta forma. La caracterizacin bioqumica detallada de las variantes G-6-PD ha sido por lo tanto reemplazada por el anlisis de ADN basado en la P C R - "
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
La anemia hemoltica inducida por frmacos debida a deficiencia de
G-6-PD es similar en sus aspectos clnicos y en ciertos aspectos de laboratorio a la anemia hemoltica inducida por frmacos asociada a
hemoglobinas inestables (vase el Cap. 48). Otros defectos enzimtieos que afectan al shunt de la pentosa-fosfato. como la deficiencia de
GSM sintetasa. tambin pueden simular la deficiencia de G-6-PD. El
diagnstico de hemoglobinopatas puede excluirse realizando una
prueba de estabilidad de la hemoglobina y una electroforesis. Estas
dos son normales en la deficiencia de G-6-PD. Algunas de las pruebas de cribado, particularmente la prueba del ascorbato-cianide .
pueden dar resultados positivos en los trastornos mencionados, pero
una tcnica de G-6-PD o la prueba fluorescente de cribado ser positiva slo en la deficiencia de G-6-PD.
214
ERITROCITOS
tolerar la mayora de los frmacos. Desafortunadamente, en los aos
50 y 60 una serie de publicaciones de casos sugiri incorrectamente
que algunos frmacos tenan potencial hemoltico que posteriormente se demostr que eran seguros. La Tabla 45-6 enumera tales frmacos. Aunque es posible que algunos de stos puedan ser hemolticos
en algunos pacientes o bajo algunas circunstancias, esto es improbable, y los pacientes deficitarios en G-6-PD no deberan ser desprovistos del posible beneficio de estos frmacos.
Si la hemolisis se da como resultado de la ingesta de frmacos o
infeccin, particularmente en la deficiencia ms leve de tipo A-. la
transfusin generalmente no se requiere. S i . sin embargo, la velocidad de hemolisis es muy rpida, como ocurre por ejemplo en el lavismo. las transfusiones de sangre completas o de concentrados pueden ser tiles. Se debera mantener buen flujo de orina en pacientes
con hemoglobinuria para evitar el dao renal. Los bebs con ictericia
neonatal debida a la deficiencia de G-6-PD pueden requerir exanguinotransfusin: en reas en las que la deficiencia de G-6-PD es frecuente, se debe tener cuidado para no administrar sangre deficiente
en G-6-PD a los recin nacidos" .
4
22
225
10
219
22
La estimacin de la composicin lipidien de la membrana del glbulo rojo y el estudio de las protenas de la membrana se ha llevado a
cabo slo en laboratorios de investigacin.
E S P L E N E C T O M A EN LA ANEMIA HEMOLTICA
N0
ESFEROCTICA
La decisin principal que el mdico debe tomar respecto a los pacientes con anemia hemoltica hereditaria no esferoctica es si requieren o no una esplcnectoma. Esta decisin no se toma fcilmente,
ya que la respuesta no es predecible y algunos pacientes que fallan en
la respuesta pueden desarrollar complicaciones trombticas graves.
La recomendacin que se haga debera basarse en las siguientes consideraciones: 1) gravedad de la enfermedad: 2) historia familiar de
respuesta a la esplenectoma: 3) el defecto subyacente, y 4) la necesidad de colecistectoma. Como es infrecuente obtener ms de una respuesta parcial a la esplenectoma. este procedimiento probablemente
debera reservarse para pacientes cuya calidad de vida est alterada
por su anemia. La operacin necesita ser particularmente considerada en pacientes que necesitan frecuentes transfusiones y en aquellos
que requieren ciruga de la vescula biliar, en los que la esplenectoma
podra llevarse a cabo como parte del mismo procedimiento. La mejor gua para la probable eficacia de la esplenectoma es la respuesta
a la esplenectoma de otros miembros afectos familiares. Desafortunadamente, tal informacin slo est disponible ocasionalmente. El
mdico debe por lo tanto confiar en la experiencia de otros pacientes
con anemia hemoltica hereditaria no esferoctica de etiologa similar
para servirse como gua. Sin embargo, incluso aunque el gran grupo
de pacientes con anemia hemoltica hereditaria no esferoctica represente una poblacin heterognea, tambin los individuos con una nica lesin enzimtica. como la deficiencia de piruvato quinasa. son
heterogneos. Es probable que cada familia est afectada con una enzima imitante distinta, y las distintas mulantes pueden diferir tanto
con respecto a las manifestaciones clnicas como con respecto a la
respuesta a la esplcnectoma. Alguna informacin disponible respecto
a la respuesta a la esplenectoma de los pacientes con anemia hemoltica no esferoctica ha sido revisada y se resume en la Tabla 45-1. Se
conoce relativamente poco de la respuesta de los pacientes con hemoglobinas inestables a la esplenectoma (vase el Cap. 48).
12
C A P T U L O 45
D E F I C I E N C I A DE G L U C O S A - 6 - F O S F A T O D E S H I D R O G E N A S A Y OTRAS ALTERACIONES E N Z I M T I C A S . . .
GLUCOCORTICOIDES
3.
4.
c i d o f l i c o s e a d m i n i s t r a c o n f r e c u e n c i a , c o m o e n otros pacientes c o n
a c t i v i d a d a u m e n t a d a d e l a m d u l a sea, p e r o sin b e n e f i c i o h e m a t o l g i -
5.
0 0 p r o b a d o . E n a u s e n c i a d e d e f i c i e n c i a d e h i e r r o , e l h i e r r o est c o n t r a i n d i c a d o . L a sobrecarga d e h i e r r o n o e s u n a c o m p l i c a c i n f r e c u e n t e
en este g r u p o de trastornos, p e r o se ha p u b l i c a d o q u e se da p a r t i c u l a r 2
6.
7.
m e n t e e n r e l a c i n con l a d e f i c i e n c i a d e l a p i r u v a t o q u i n a s a ' .
CURSO Y PRONSTICO
L o s e p i s o d i o s h e m o l t i c o s e n l a d e f i c i e n c i a d e t i p o A - son g e n e r a l m e n t e a u t o l i m i t a d o s , i n c l u s o si se c o n t i n a la a d m i n i s t r a c i n del l a r -
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c o m p a r a c i n , una e n f e r m e d a d r e l a t i v a m e n t e p e l i g r o s a . P r e v i a m e n t e a
la i n s t i t u c i n del m o d e r n o t r a t a m i e n t o h o s p i t a l a r i o , las m u e r t e s por fav i s m o n o e r a n raras.
En un gran estudio de p o b l a c i n , una incidencia d i s m i n u i d a de
deficiencia de G - 6 - P D se apreci con la progresiva edad de la poblacin
2 J J
t r a t i f i c a c i n por e d a d p o d r a r e p r e s e n t a r l a e v i d e n c i a d e u n a d u r a c i n
d e v i d a m s c o r t a p a r a los i n d i v i d u o s c o n l a d e f i c i e n c i a A - , o t r o s f a c tores son e x p l i c a c i o n e s m s p r o b a b l e s . E l e x a m e n d e los r e g i s t r o s d e
salud d e m s d e 6 5 . 0 0 0 V e t e r a n o s d e l a A d m i n i s t r a c i n d e E E . U U .
14.
11.
c i d e n c i a d e c o l e l i t i a s i s p u e d e a u m e n t a r i n c l u s o e n p a c i e n t e s c o n for2
8.
m a c o . N o e s e l caso e n e l t i p o d e d e f i c i e n c i a m e d i t e r r n e o m s g r a v e .
d a a l a d e f i c i e n c i a d e G - 6 - P D . p u e d e n darse c l c u l o s b i l i a r e s , y l a i n -
539
21.
para a n t i c i p a r s e a r e a c c i o n e s h e m o l t i c a s y c o m p r e n d e r l a s si o c u r r e n .
Esto es particularmente prudente si un f r m a c o c o m o la dapsona, co-
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c o n esta d e f i c i e n c i a e n z i m t i c a l i g a d a a l X p u e d e ser d e a y u d a p a r a
p r o p o r c i o n a r un c o n s e j o a p r o p i a d o a los i n d i v i d u o s a f e c t o s .
El diagnstico de anemia hemoltica hereditaria no esferoctica se
1
t i c u l a r m e n t e g r a v e ' . A m e n o s q u e los n i o s h o m o c i g o t o s a f e c t o s
t e n g a n e x t i r p a d o s sus b a z o s , e l t r a s t o r n o h u b i t u a l m e n t c e s l e t a l . E n
g e n e r a l , sin e m b a r g o , l a a n e m i a h e m o l l i c a h e r e d i t a r i a n o e s f e r o c t i c a e s u n a e n f e r m e d a d r e l a t i v a m e n t e l e v e , y l a m a y o r a d e los i n d i v i duos afectados llevan una vida relativamente n o r m a l , aparntenteme
sin m u c h o c o m p r o m i s o d e l a d u r a c i n d e l a v i d a .
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4 6
Talasemias
David J. Weatherall
Las talasemias son las enfermedades monogcnicas ms frecuentes en el hombre. Se dan con una alta frecuencia gentica
a lo largo de todas las poblaciones mediterrneas. Oriente
Medio, el subcontinente indio y Burma, y en una lnea que se
extiende desde el sur de China a travs de Tailandia y la pennsula malaya hasta las poblaciones de las islas del Pacfico.
Tambin se observan frecuentemente en pases en los que ha
habido inmigracin desde esas poblaciones de alta frecuencia.
Existen dos clases principales de talasemia, a y fj. en las cuales estn implicados los genes de glohina a y P y formas ms raras debidas a alteraciones de otros genes de globina. Estos trastornos tienen en comn un ndice desequilibrado de produccin
de las cadenas de globina de la hemoglobina adulta, cadenas a
en la talasemia |i y cadenas |3 en la talasemia oc. Varios cientos de
mutaciones diferentes en los locus de la globina a y P se han definido como causa de una produccin reducida o ausente de cadenas a o p.
La fisiopatologa de las talasemias puede encontrarse en
los efectos deletreos de las subunidades de cadena de globina
que se producen en exceso. En la talasemia p, el exceso de cadenas causa dao a los precursores de glbulos rojos y a los
glbulos rojos, y conduce a una anemia profunda. Esto causa
expansin de la mdula ineficaz, con efectos graves en el desarrollo, formacin del hueso y crecimiento. La principal causa
de morbilidad y mortalidad es el efecto del depsito de hierro
en los rganos endocrinos, hgado y corazn, lo cual proviene
de la absorcin intestinal aumentada y de los efectos de la
transfusin sangunea. La fisiopatologa de las talasemias a es
diferente porque el exceso de cadenas P que provienen de la
produccin defectuosa de cadena a forma molculas P , o hemoglobina H, la cual es soluble y no precipita en la mdula.
Sin embargo, es inestable y precipita en glbulos rojos ms
viejos. As. la anemia de la talasemia a es hemoltica ms que
discritropoytica.
4
DEFINICIONES E HISTORIA
Una forma de anemia grave que se observa pronto en la vida y se asocia
con esplenomegalia y cambios seos fue descrita por primera vez por
Cooley y Lee en 1925'. En 1932. Gcorge H. Whipple y William L.
Bradford publicaron una justificacin completa de los hallazgos patolgicos en esta enfermedad . Whipple acu la frase anemia talsiea".
condensndolo a talasemia. de qalassa, "el mar", ya que los primeros
pacientes eran todos de procedencia mediterrnea. Fue slo despus de
1940 cuando el verdadero carcter gentico de este trastorno fue completamente apreciado. Pareci claro que la enfermedad descrita por
Cooley y Lee es el estado homocigoto de un gen autosmico para el que
el estado heterocigoto se asocia con cambios hematolgicos mucho ms
leves. El grave trastorno homocigoto se conoci como talasemia mayor,
mientras que los estados heterocigotos. rasgo lalasmico. se designaron,
de acuerdo con su gravedad, talasemia menor o mnima' . Ms tarde,
el trmino talasemia intermedia se utiliz para describir trastornos que
son ms leves que la forma mayor pero ms graves que los rasgos.
2
5s
Los cuadros clnicos de la talasemia a y P varan ampliamente, y cada vez sabemos ms sobre algunos de los factores
genticos que modifican estos fenotipos.
Como los estados portadores para las talasemias pueden
identificarse y los fetos afectos pueden diagnosticarse por anlisis del A D N despus de la novena o dcima semanas de la
gestacin, estas alteraciones son asequibles al diagnstico prenatal. Su tratamiento sintomtico se basa en la transfusin regular de sangre, el tratamiento quelante del hierro y la consciente utilizacin de la esplenectoma. Los abordajes actuales
experimentales en su tratamiento incluyen la estimulacin de
la sntesis de hemoglobina fetal e intentos de tratamiento somtico celular gentico.
Los acrnimos y abreviatura! que aparecen en este captulo son: hp. pares de bases.
HPFII. persistencia hereditaria de hemoglobina fetal: LCR. regin de control del locus: PC'R. reaccin en cadena de la polinicrasa: RFLP. polimorfismo de restriccin de
la longitud del fragmento.
547
548
SECCIN V
Tabla 4 6 - 1
Talasemia a
a
a'
Delecin ( - a )
No delecin ( a ) .
Talasemia 0
po
T
0"
Hb A, normal
Tipo 1 ("silente")
Tipo 2
Talasemia 88
>
(6p)'-'
(Aygfl)
Talasemia Y
Talasemia 8
o
8
8Talasemia ejSB.
HPFH
Delecin
(8|, ( 8p)
No delecin
Unida a genes de la globina p
=Yp-.*,P'
No unida a genes de la globina p
Y
Las talasemias 8" "' se caracterizan por una reducida salida de cadenas 8. y por lo tanto de niveles reducidos de hemoglobina A. en heterocigotos y una ausencia de hemoglobina A. en homocigotos. No
tienen significado clnico.
Un trastorno caracterizado por sntesis defectuosa de cadenas e. y.
8. y P se ha definido a nivel clnico y molecular "'. El estado homocigoto para este trastorno. la talasemia ey8p. es presumiblemente no
compatible con la supervivencia fetal, y se ha observado slo en heterocigotos.
Para completar esta descripcin de mutaciones similares a la talasemia que implican el complejo del gen de la globina p. debemos considerar la persistencia hereditaria de hemoglobina fetal ( H P F H ) ' - .
Este trastorno heterogneo se caracteriza por persistencia de produccin de hemoglobina fetal en la vida adulta en ausencia de cambios
hematolgicos mayores. Se clasifica en formas delecionadas y no delecionadas. Las formas delecionadas de la HPFH pueden clasificarse,
como la 8P talasemia. como HPFH (8P)". y luego se pueden subdividir ms de acuerdo con la poblacin particular en la que se da y su defecto molecular asociado. En efecto, las formas delecionadas de
HPFH son muy similares a la 8p talasemia excepto en que hav ms
sntesis de cadena y eficiente y por lo tanto menos desequilibrio de cadena y un fenotipo ms leve. Sin embargo, el estado homocigoto se
asocia con cambios lalasmicos leves, y. de hecho, las talasemias 8p y
las formas delecionadas de HPFH forman un clnico continuo. Las
formas no delecionadas de HPFH son tambin heterogneas. En algunos casos se asocian con mutaciones que implican al grupo gnico de
la globina P y en las cuales existen sntesis de cadena P cas respecto al
determinante de HPFH. Estos trastornos se subdividen en HPFH ' t P '
y HPFH yp'. Otra vez. se subclasifican con frecuencia de acuerdo
7
ERITROCITOS
10
Como las variantes estructurales de la hemoglobina y las talasemias se dan con una frecuencia alta en algunas poblaciones, los dos
tipos de defecto gentico pueden encontrarse en el mismo individuo.
Las variedades genticas diferentes de talasemia y sus combinaciones
con los genes de hemoglobinas anmalas producen una serie de trastornos conocidos colectivamente como los sndromes de talasemia".
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
CONTROL GENTICO Y SNTESIS DE HEMOGLOBINA
La estructura y ontogenia de las hemoglobinas se revisan en los Captulos 29 y 8. respectivamente, y slo aquellos aspectos con relevancia particular para el problema de la talasemia se reeditan aqu.
La hemoglobina humana adulta es una mezcla heterognea de
protenas que consiste en un componente principal, la hemoglobina
A. y un componente menor, la hemoglobina A . constituyendo alrededor del 2.5'/r del total. En la vida intrauterina, la hemoglobina principal es la hemoglobina F. La estructura de estas hemoglobinas es similar. Cada una consiste en dos pares separados de cadenas de
globina idnticas. Excepto por algunas de las hemoglobinas embrionarias (vase ms adelante), todas las hemoglobinas humanas normales tienen un par de cadenas a: en la hemoglobina A stas se combinan con cadenas p (ra.p,). en la hemoglobina A. con cadenas 8 (a.8.).
y en la hemoglobina F con cadenas y ( a , y ) .
:
La hemoglobina humana muestra ms heterogeneidad, particularmente en la v ida fetal, y esto tiene implicaciones importantes en el conocimiento de las talasemias y para los abordajes de su diagnstico
prenatal. La hemoglobina F es una mezcla de especies moleculares
con las frmulas ajY;' ' ' y (titi *"*- Las cadenas y que contienen glicina en la posicin 136 se designan cadenas y; aquellas que contienen
alanina son llamadas cadenas *y. Al nacer el ndice de molculas que
contienen cadenas y respecto de aquellas que contienen *~/es alrededor de .3:1: este ndice vara ampliamente en las pequeas cantidades
de hemoglobina letal presente en los adultos normales.
w
>
i;
Antes de la octava semana de vida intrauterina existen tres hemoglobinas embrionarias: hemoglobinas Govver 1 (s E ). Gower2 (..!. y
las cadenas a y p y y y 8. respectivamente. La sntesis de cadenas persiste ms all del estado embrionario de desarrollo de algunas de las talasemias a: hasta ahora, la produccin persistente de cadena e no se ha
;
CAPTULO 46
549
TAIASEMIAS
1 Kb
Embrin
Feto
Adulto
Figura 46-1. El control gentico de la hemoglobina humana. Los grupos gnicos principales de globina estn en los cromosomas 11 y 16. En cada estado de desarrollo diferentes genes en estos grupos estn activados o reprimidos. Las diferentes
cadenas de globina dirigidas por genes individuales se sintetizan independientemente y se combinan entre si de forma aleatoria como se indica por las flechas.
encontrado en ninguno de los sndromes de talasemia. Durante el desarrollo fetal existe un cambio ordenado de produccin de cadena a a y
de e a y. seguido por una produccin de cadena fj y 5 tras el nacimiento.
Las diferentes hemoglobinas humanas, junto con el reordenamiento del grupo gnico a en el cromosoma 16 y el grupo gnico (i
en el cromosoma 11. se muestran en la Fig. 46-1.
GRUPOS GNICOS DE GLOBINA
Aunque existe cierta variabilidad individual, el grupo gnico a contiene generalmente un gen C funcional y dos genes a. designados ot, y
0t|. Tambin contiene cuatro seudogenes: yC,. i|fa,.u/a y 8,'- . El ltimo est marcadamente conservado entre las diferentes especies.
Aunque parece que se expresa en la vida fetal precoz, su funcin es
desconocida: parece probable que pueda producir una cadena viable
de globina. Cada gen a se localiza en una regin de homologa aproximadamente 4 kb de larga, interrumpida por dos regiones pequeas
no homologas" ". Se cree que las regiones homologas han resultado
de la duplicacin del gen y que los segmentos no homlogos pueden
haberse originado posteriormente por insercin del ADN en las regiones no codificantes alrededor de uno de los dos genes. Los exones de
los dos genes de a globina tienen secuencias idnticas. El primer intrn en cada gen es idntico, pero el segundo intrn de a, es nueve bases ms largo y difiere en tres de aqul en el gen a , ' " \ A pesar del alto grado de homologa, las secuencias de los dos genes a de globina
divergen en sus regiones 3' no traducidas 13 bases ms all del eodn
de terminacin TAA. Estas diferencias proporcionan una oportunidad
para evaluar la produccin relativa de los genes, una importante parte
del anlisis de las taiasemias a
. Parece que la produccin del ARN
mensajero a. excede la del a, en un factor de 1.5 a 3. Los genes y
.son altamente homlogos. Los intrones son mucho ms grandes que
los de los genes de la globina a. y. al contrario que los ltimos. IVS-1
es mayor que IVS-2. En cada gen , I V S - I contiene varias copias de
una secuencia simple repetida de 14-bp que es similar a las secuencias
localizadas entre los dos genes y cerca del gen humano de la insulina. Existen tres cambios de bases en la secuencia de codificacin del
primer exn de
uno de los cuales da lugar a un codn de terminacin prematura, hacindole as un scudogen inactivo.
LU
1 6 1 7
Las regiones que separan y rodean los genes estructurales similares al a se han analizado en detalle. De particular relevancia para la
talasemia es el hecho de que este grupo gnico es altamente polimrfico . Existen cinco regiones hipervariables en el grupo: una hacia
abajo del gen a,, una entre los genes y
una en el primer intrn
de ambos genes C y una 5" al grupo. Se han encontrado que estas regiones consisten en varios miembros de parejas repetidas de secuencias de nuclctidos. Tomados conjuntamente con los polimorfismos
18
550
SECCIN V
ERITROCITOS
GEN
A R N m precursor
J ESCISIN DE INTRONES
| MODELADO DE EXONES
ARNm PROCESADO
A y N0
CIDO
estar invenida o duplicada "". Estas secuencias promotoras se requieren tambin para la transcripcin ptima, y. como veremos ms larde,
las mutaciones en esta regin del gen de la globina p causan su expresin defectuosa. Los genes de globina tambin tienen secuencias conservadas en sus regiones flanqueantes 3*. principalmente AATAAA.
que es el sitio de seal de poliadcnilacin.
Regulacin de los grupos de genes de globina
El mecanismo de la expresin del gen de globina se resume con detalle
en la Figura 46-2. A grandes rasgos, la transcripcin principal es un precursor de ARNm grande que contiene tanto las secuencias intrnicas como exnicas. Durante su estancia en el ncleo, sufre una gran cantidad
de procesamiento que comprende el taponamiento del extremo 5' y la
poliadenilacin del extremo 3", los cuales sirven probablemente para estabilizar la transcripcin (vase Cap. 11). Las secuencias que intervienen
son retiradas del ARNm precursor en un proceso complejo de dos etapas
que se apoya en ciertas secuencias crticas en las uniones intrn-exn.
El modo en que los grupos de genes de la globina se regulan es de
la mayor relevancia para el conocimiento de la patognesis de las talasemias. Aunque muchos detalles todava se estn investigando, los
estudios llevados a cabo en los ltimos aos han proporcionado al
menos un esquema de algunos de los mecanismos principales de la
regulacin del gen de la globina" - .
La mayora del ADN en las clulas que no est implicado en la
transcripcin gnica est empaquetado en una forma compacta inaccesible a factores de transcripcin y polimcrasa del A R N . La actividad
transcripcional est caracterizada por un cambio principal en la estructura de la cromatina que rodea a un gen en particular. Estas alteraciones
en la estructura de la cromatina pueden identificarse mediante la sensibilidad aumentada a las nucleasas exgenas. Los lugares hipersensibles
a la nucleasa especficos de linca criiroide se encuentran en varias localizaciones en el grupo de genes de la globina i. los cuales pueden variar durante diferentes etapas del desarrollo. En la vida fetal, estos sitios se asocian con las regiones promotoras de los cuatro genes de la
globina. mientras que en las clulas critroides adultas los lugares asociados con los genes y estn ausentes. El estado de mctilacin de los
genes tambin juega un importante papel en su capacidad para ser expresado: en los tejidos humanos y de otros animales, los genes de globina estn extensamente metilados en los rganos no eritroides y rela1
627
CAPTULO 46
p r o n t o en la v i d a f e t a l , a p r o x i m a d a m e n t e a las 8 a 10 s e m a n a s de la
gestacin. Posteriormente, contina a bajo nivel, a p r o x i m a d a m e n t e al
\09c d e l total d e p r o d u c c i n d e c a d e n a d e g l o b i n a n o a . hasta a l r e d e d o r d e las 3 6 s e m a n a s d e l a g e s t a c i n , d e s p u s d e l o c u a l a u m e n t a
c o n s i d e r a b l e m e n t e , E n ese m i s m o m o m e n t o , l a sntesis d e c a d e n a d e
g l o b i n a y e m p i e z a a d e c l i n a r , as q u e a l n a c e r e x i s t e n a p r o x i m a d a m e n t e i g u a l e s c a n t i d a d e s p r o d u c i d a s de c a d e n a s de g l o b i n a Y Y PD u r a n t e el p r i m e r ao de vida existe una d i s m i n u c i n gradual de sntesis de c a d e n a Y- y h a c i a el f i n a l d e l p r i m e r a o esto s u p o n e m e n o s
d e l \9r d e l total d e l a p r o d u c c i n d e c a d e n a s d e g l o b i n a n o a . E n
a d u l t o s la p e q u e a c a n t i d a d de h e m o g l o b i n a F se l i m i t a a u n a p o b l a cin de eritrocitos llamados clulas F.
T o d a v a no est c l a r o c m o se r e g u l a esta serie de c a m b i o s en el d e s a r r o l l o . No es r g a n o - e s p e c l i c a . p e r o est s i n c r o n i z a d a a t o d o lo larg o d e los tejidos h e m a t o p o v t i c o s e n d e s a r r o l l o . A u n q u e p u e d e n estar
i m p l i c a d o s factores a m b i e n t a l e s , l a m a y o r a d e l a e v i d e n c i a e x p e r i -
551
TALASEMIAS
Tabla 4 6 - 2
Talasemia B dominante
Sustituciones de una nica base; productos altamente inestables
Deleciones de codn
Terminacin prematura, exn 3
Estructurales; productos largos, inestables
NOTA: Se da una lista completa de mutaciones en la relerencia bibliogrfica 36.
B A S E M O L E C U L A R DE LAS TALASEMIAS
sin e m b a r g o , q u e los h e t e r o c i g o t o s para las otras d e l e c i o n e s t i e n e n n i l ' n a v e z q u e fue p o s i b l e c l o n a r y s e c u e n c i a r los g e n e s de g l o b i n a de
los p a c i e n t e s c o n m u c h a s f o r m a s d i f e r e n t e s d e t a l a s e m i a . f u e c l a r o
q u e u n a m p l i o e s p e c t r o d e m u t a c i o n e s s u b y a c c a estas e n f e r m e d a d e s .
Ha aparecido un cuadro de considerable heterogeneidad. En efecto,
parece p r o b a b l e q u e e l e s t u d i o d e estos trastornos n o h a y a n o f r e c i d o
y a u n a j u s t i f i c a c i n b a s t a n t e c o m p l e t a del r e p e r t o r i o d e t i p o s d e l e s i o n e s m o l e c u l a r e s q u e s u b y a c e n a los trastornos h u m a n o s d e n i c o
g e n . P a r a c o b e r t u r a m s e x t e n s a , s e r e f i e r e a l lector a u n a serie d e r e 1
Mutaciones Iranscripcionales.
Se h a n e n c o n t r a d o varias susti-
t u c i o n e s d i f e r e n t e s d e bases q u e i m p l i c a n las s e c u e n c i a s c o n s e r v a d a s
5
15
e s t a l a s e m i a p'. a u n q u e e x i s t e c o n s i d e r a b l e v a r i a b i l i d a d e n l a g r a v e d a d c l n i c a a s o c i a d a c o n d i f e r e n t e s m u t a c i o n e s d e este t i p o . V a r i a s d e
Talasemia \i
La t a l a s e m i a P es e x t r e m a d a m e n t e h e t e r o g n e a a n i v e l m o l e c u l a r " - :
s e h a n e n c o n t r a d o casi 1 8 0 m u t a c i o n e s d i f e r e n t e s e n a s o c i a c i n c o n
1 6
este f e n o t i p o . D e f o r m a m a y o r i t a r i a . son d e l e c i o n e s e n e l g e n d e l a
A l g u n a s d e las m u t a c i o n e s c o r r i e n t e a r r i b a d e l g e n d e l a g l o b i n a
g l o b i n a p y m u t a c i o n e s no d e l e c i o n a l e s q u e p u e d e n a f e c t a r a la t r a n s -
P se a s o c i a n c o n a l t e r a c i o n e s m s sutiles i n c l u s o en el f e n o t i p o . P o r
c r i p c i n , p r o c e s a m i e n t o o t r a d u c c i n d e l m e n s a j e r o de la g l o b i n a p
e j e m p l o , u n a sustitucin C T en p o s i c i n - 1 0 1 . q u e a f e c t a a u n o de
l e n t e " , e s decir, u n f e n o t i p o c o m p l e t a m e n t e n o r m a l q u e p u e d e i d e n t i -
f i c a r s e s l o por s u i n t e r a c c i n c o n f o r m a s m s g r a v e s d e t a l a s e m i a P
c i n A * C en la l o c a l i z a c i n C A P ( + 1) se d e s c r i b i en un i n d i o asi-
Deleciones fnicas.
d o s ; l a d e l e c i n d e 6 1 9 b p e n e l e x t r e m o 3 * del g e n P e s ms f r e c u e n -
t a n c i a de las s e c u e n c i a s c o n s e r v a d a s en esta r e g i n y su p a p e l c o m o
t e " , pero
r e g u l a d o r e s de la t r a n s c r i p c i n de los g e n e s de g l o b i n a p. y p r o p o r -
i n c l u s o esa est
restringida a
las
poblaciones
Sind
d e los a l e l o s d e t a l a s e m i a p . L a d e l e c i n i n d i a d e 6 1 9 b p retira e l e x -
4 5
g e n 5 i n t a c t o * . L o s h o m o c i g o t o s para estas d e l e c i o n e s t i e n e n t a l a -
s e que p u e d e n i n t e r f e r i r c o n e l p r o c e s a m i e n t o i n t r a n u c j e a r del A R N m .
s e m i a p". L o s h e t e r o c i g o t o s para l a d e l e c i n i n d i a t i e n e n n i v e l e s d e
h e m o g l o b i n a A. y F e l e v a d o s i d n t i c o s a los o b s e r v a d o s en h e t e r o c i -
g o t o s p a r a las otras f o r m a s f r e c u e n t e s d e t a l a s e m i a p . E s i n t e r e s a n t e .
L o s c a m b i o s d e u n a s o l a base q u e i m p l i c a n u n a d e estas u n i o n e s d e
552
SECCIN V
ERITROCITOS
Deleciones
2*-
ocoo
Mutaciones puntuales
Figura 46-3. Clases de mutaciones que subyacen a la talasemia B. PR. promotor; C. sitio CAP; I, lugar de iniciacin; FS, estructura en movimiento; NS. mutacin sin sentido; SPL. mutacin de empalme; POLY A, mutacin en el sitio de suma poli A.
e m p a l m e a n u l a n p o r c o m p l e t o e l e m p a l m a d o n o r m a l del A R N y p r o -
te q u e lo altere de m o d o q u e se p a r e z c a m s e s t r e c h a m e n t e al l u g a r de
c o n s e n s o d e l e m p a l m e del d o n a n t e p r o v o c a s u a c t i v a c i n , i n c l u s o a u n -
R o d e a n d o a los d i n u c l e t i d o s i n v a r i a b l e s e n las u n i o n e s d e e m -
q u e e l l u g a r n o r m a l est a c t i v o . V a r i a s m u t a c i o n e s e n esta r e g i n p u e -
d e n a c t i v a r este lugar, d e m o d o q u e s e u t i l i c e d u r a n t e e l p r o c e s a m i e n -
a f e c t a n a s u s t i t u c i o n e s de u n a sola base en la s e c u e n c i a de c o n s e n s o
e l l o s . A G en el c o d n 1 9 . G A en el c o d n 2 6 . y G T en el c o -
6 6
7 0
c u l a r inters d e b i d o a la m a r c a d a v a r i a b i l i d a d en sus f e n o t i p o s a s o -
c i a d o s . P o r e j e m p l o , la s u s t i t u c i n de la G en p o s i c i n 5 de I V S - 1 p o r
3 6
4 7
5 0
5 4
5 5
6 1
C o T p r o v o c a t a l a s e m i a p* g r a v e . P o r o t r o l a d o , un c a m b i o T + C
e n p o s i c i n 6 . e n c o n t r a d o h a b i t u a l m e n l e e n l a r e g i n mediterrnea"-',
mente,
p o s i c i n 5 t a m b i n se ha e n c o n i r a d o en M e l a n e s i a y p a r e c e ser la
4 7
las
cuales
se
asocian
con
un
fenotipo
de
talasemia
p.
3 4
p a l m e e n los i n t r o n e s y e x o n e s " - .
q u e crean n u e v o s l u g a r e s d e e m p a l m e e n intrones o e x o n e s . D e n u e v o ,
seal d e p o l i a d e n i l a c i n A A U A A A e n l a r e g i n 3 ' n o t r a d u c i d a d e l
7 1
A R N m de la globina p
d e l g r a d o por e l c u a l e l n u e v o s i t i o s e u t i l i c e e n c o m p a r a c i n con e l l u -
ta s e c u e n c i a c o n d u c e a la t r a n s c r i p c i n de s l o u n a d c i m a parte de la
g a r n o r m a l de e m p a l m e . P o r e j e m p l o , la s u s t i t u c i n G > A en p o s i -
c i n 1 1 0 d e I V S - 1 . q u e e s u n a d e las f o r m a s m s f r e c u e n t e s d e t a l a s e -
s e m i a P* g r a v e .
7 1
m i a p en la r e g i n m e d i t e r r n e a , c o n d u c e slo a a l r e d e d o r d e l 1 0 % del
e m p a l m a d o en el sitio n o r m a l , y de a h q u e se p r o v o q u e un f e n o t i p o de
talasemia P" g r a v e
0 4 6 5
' ' . P o r e j e m p l o , u n a s u s t i t u c i n T C e n e s -
.Mutaciones
que
causan
traduccin
anmala
del ARN
mensa-
L a s s u s t i t u c i o n e s d e bases q u e c a m b i a n u n c o d n d e a m i n o -
jero.
c i d o p o r u n c o d n d e t e r m i n a c i n d e l a c a d e n a , m u t a c i o n e s sin s e n -
n u e v o lugar c o m o a c e p t o r e n l a p o s i c i n 1 1 6 e n I V S - 1 p r o v o c a p o c a o
t i d o , i m p i d e n l a t r a d u c c i n d e l A R N m y p r o v o c a n t a l a s e m i a p". S e
06 6
m u t a c i n e n e l c o d n 1 7 e n e l sureste a s i t i c o
7 4
y una m u t a c i n en
60
d o n a n t e s e n I V S - 2 d e l g e n d e l a g l o b i n a p"*- - .
e l c o d n .39 c o n m a y o r f r e c u e n c i a e n l a r e g i n m e d i t e r r n e a * - .
O t r o interesante m e c a n i s m o para e l e m p a l m e a n m a l o e s l a a c t i -
La i n s e r c i n o d e l e c i n de u n o . dos o c u a t r o n u c l e t i d o s en la re-
v a c i n d e lugares d o n a n t e s e n los e x o n e s ( F i g , 4 6 - 4 ) . P o r e j e m p l o , e n
el e x n 1 e x i s t e un lugar c r p t i c o d o n a n t e en la r e g i n de c o d o n e s 24 a
n o c i d o s a n o r m a l e s hasta q u e se a l c a n z a el c o d n de t e r m i n a c i n en la
nueva estructura de lectura. Se h a n d e s c r i t o
16
b l a c i o n e s del sureste a s i t i c o .
Talasemia
heredada
dominantemen-
te.
II
Secuencia de consenso
CAGGTAAGT
| | | 11 11
CAGGTAAGT
Figura 46-4. Activacin de los sitios crpticos del empalme en el exn 1 como causa de talasemia B'. HbE, y Hb
Knossos. Los parecidos entre la regin de empalme 5' del mtrn 1 y la regin criptica de empalme en el exn 1 se
muestran en maysculas.
P m o d e r a d a m e n t e g r a v e se ha t r a n s -
C o m o esta e n f e r m e d a d s e c a r a c t e r i z a c o n
frecuencia por la presencia de cuerpos de inc l u s i n e n los p r e c u r s o r e s d e g l b u l o s r o j o s ,
se ha l l a m a d o t a l a s e m i a p de c u e r p o s de i n c l u s i n , a u n q u e , c o m o todas las f o r m a s g r a -
CAPTULO 4 6
Tabla 4 6 - 3
TALASEMIAS
5 5 3
Algunas formas moleculares de talasemia dominante y algunas variantes estructurales asociadas con fenotipo
de talasemia
Mutacin
Exn
Designacin
Fenotipo
Raza
Talasemia dominante
Irlandesa
III
III
III
III
III
II
p Ginebra
III
III
Talasemia intermedia
Talasemia intermedia
Talasemia intermedia, cuerpos de inclusin
Talasemia intermedia grave, cuerpos de
inclusin
Talasemia intermedia, cuerpos de inclusin
Talasemia intermedia grave con HbE, cuerpo
de inclusin
Talasemia intermedia
Talasemia intermedia
Talasemia intermedia
Talasemia intermedia
Talasemia intermedia, cuerpos de inclusin
Talasemia intermedia
III
III
II
III
I
II
P Vercelh
Suiza-trancesagriega-polaca
Inglesa
Suiza-francesa
Italiana
p Agnana
P Makabe
P Kbon Kaen
Italiana
Japonesa
Tailandesa
P Houston
p Manhattan
p Corea
p Terre Haute
p Chesterfield
p Cagliari
Britnica
Judos Ashkenazis
Coreana
Europea
Inglesa
Italiana
Rasgo talasmico
Codn 1 1 0 Leu -. Pro
Codones 127/128 -3 bp cadena 145
residuos
l32Lys-Gln
134Lys-Gln
III
Rasgo (J talasmico
P Showa-Yakusbi|i
Japonesa
III
III
III
Rasgo p talasmico
Rasgo p talasmico
Microcitosis leve, interaccin talasemia Hb S/p
con H b S
p Gunma
P K Woolwich
Hb North ShoreCaracas
Japonesa
Britnica
7 35
T a l a s e m i a 8p
554
SECCIN V
Tabla 4 6 - 4
ERITROCITOS
Las Talasemias 8B
(8P)" a p a r e c e n c o n f r e c u e n c i a en la b i b l i o g r a f a b a j o este t t u l o . En la
Talasemia (SB
e n l a p o s i c i n - 1 % hacia a r r i b a del g e n * y ( v a s e "Persistencia h e r e d i taria de la h e m o g l o b i n a f e t a l " ) . El c u a d r o f e n o t p i c o , en el q u e los h e t e rocigotos tienen del 1596 al 20C< de h e m o g l o b i n a F y niveles n o r m a l e s
Talasemia 8p china
Talasemia p con talasemia 8
d e h e m o g l o b i n a A , , es i d n t i c o a l de la t a l a s e m i a 8p'"'. O t r a a l t e r a c i n
q u e tiene el f e n o t i p o de talasemia 8p. con ms del 2()'7r de h e m o g l o b i -
Talasemia (6B)
na F en h e t e r o c i g o t o s . se ha descrito en un p a c i e n t e c h i n o en la q u e la
Siciliana
India
Japonesa
Espaola
Negra
Este europeo
Macedonia
Turca
Letona
Tailandesa
Talasemia ( y$B)
India
Alemana
Cantonesa
Turca
Malaya 2
Belga
Negra
China
Yuyanesa
Tailandesa
Italiana
Talasemia ey8p
c a d e n a s n o a q u e consisten e n los p r i m e r o s 5 0 a 8 0 r e s i d u o s d e a m i 1
n o c i d o s de c a d e n a s 8. y los l t i m o s 60 a 90 r e s i d u o s de la s e c u e n c i a
n o r m a l d e a m i n o c i d o s C - t e r m i n a l d e las c a d e n a s p . A s . l a c a d e n a n o
u L e p o r e es una c a d e n a de f u s i n p. Se han d e s c r i t o distintas v a r i e -
j o g n i c o p y t e r m i n a n e n e l g r u p o ( v a s e F i g . 4 6 - 5 ) . E n dos casos, d e 1
dades
diferentes
de
hemoglobina
Lepore
(Washington.
Boston.
P o c u r r e n e n d i f e r e n t e s p u n t o s L a s c a d e n a s d e f u s i n s e han o r i g i -
06
1 5
r e s p e c t o a estas d e l e c i o n e s s e c l a r i f i c p o r e l d e s c u b r i m i e n t o d e
l a L C R a l r e d e d o r d e 5 0 k b h a c i a a r r i b a desde e l g r u p o d e g e n e s d e l a
d e n a 8 se a p a r e a c o n un g e n de c a d e n a p en v e z de c o n su c o r r e s p o n -
d e b e r a d a r l u g a r a dos c r o m o s o m a s a n m a l o s : e l p r i m e r o , e l c r o m o -
L a f o r m a h i s p n i c a d e t a l a s e m i a 76(5"" p r o v i e n e d e u n a d e l e c i n
s o m a L e p o r e , no t e n d r focus 8 o P n o r m a l e s , s i n o s i m p l e m e n t e un
q u e i n c l u y e l a m a y o r a d e l a L A R . i n c l u y e n d o c u a t r o d e los c i n c o s i -
m o s o m a d e b e r a h a b e r u n g e n d e fusin a n t i - l . e p o r e (p8) j u n t o c o n f o -
d o m i n i o d e l a c r o m a t i n a q u e g e n e r a l m e n t e est a b i e r t o e n los t e j i d o s
cus n o r m a l e s 8 y p. Se ha d e s c u b i e r t o u n a v a r i e d a d de h e m o g l o b i -
c r i t r o i d e s . T a m b i n d e m o r a n l a r e p l i c a c i n d e los g e n e s d e l a g l o b i -
hemoglobinas
n a P e n e l c i c l o c e l u l a r . A s . a u n q u e son r a r o s , h a n s i d o d e c o n s i d e -
d e l a h e m o g l o b i n a L e p o r e s e c a r a c t e r i z a n p o r una f o r m a g r a v e d e ta-
pal d e c o n t r o l h a c i a a r r i b a d e s d e e l g r u p o s i m i l a r d e g e n e s d e l a g l o -
c o n e l g e n d e f u s i n 8 P n o est s u f i c i e n t e m e n t e a u m e n t a d a c o m o para
c o m p e n s a r l a b a j a p r o d u c c i n d e l p r o d u c t o d e f u s i n 8p. L a r e d u c i d a
la g l o h i n a p.
nas
parecidas
las
anti-Lcpore.
incluyendo
las
v e l o c i d a d de p r o d u c c i n de las c a d e n a s de f u s i n 8P de la h e m o g l o b i na L e p o r e r e f l e j a p r e s u m i b l e m e n t e el h e c h o de q u e su d e t e r m i n a n t e
g e n t i c o tiene la r e g i n p r o m o t o r a del g e n 8. q u e es e s t r u c i u r a l m e n t c
d i f e r e n t e del p r o m o t o r d e l g e n de la g l o b i n a P y se asocia c o n u n a v e locidad reducida de transcripcin de su producto gnico.
v i e n e n de dos m u t a c i o n e s en el g r u p o de genes de la g l o b i n a F y 5 p ( v a -
se T a b l a 4 6 - 4 ) . H a b l a n d o e s t r i c t a m e n t e , no son todas 8p t a l a s e m i a s .
CAPTULO 46
TALASEMIAS
5 5 5
i talasemia
Pequeas delaciones
1 Turca
2
3
4
5
6
Fusin fin
F - r ^
Reino Unido asitica
Holandesa
Australiana
Sut de Italia
7 Hb Lepore
Talasemia 6
8 Corlu
Fusin,
9 Hp Kenia
Talasemias
10
ti
12
13
14
15
16
17
Y j &ff
Mediterrnea
S E asitico
E Europeo
Negra
Macedonia/Turca
India
Espaola
Japonesa
Talasemias TI.'gopT
18 Negra
19 en
.v Belga
21 India
22 Yuyanesa
23 Malasia 2
24 Alemana
26 Tutea
26 SE asillca
27 Italiana
HPFH V r l * * p y
28 Negra
29 Ghaoesa
30 Indica
31 Italiana 1
32 Italiana 2
33 Vietnamita.SEA
Talasemia r
34
36
36
37
< -
l,
^ ^( S^
Anglosajona
Holandesa
Inglesa
'
Escocesa'
litandesa
38 Hispnica
39 Mejicana.
Candiense. Yugoslava
Figura 46-5. Distintas deleciones responsables de las talasemias p y SB y de la persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal.
ahora parece tener poca relevancia para su base molecular, y probablemente se relaciona ms con el nivel particular de hemoglobina
fetal y con el modo en el cual se determina su distribucin celular".
Las formas deleeionadas de H P F H son heterogneas (vase
Fig. 46-5). Las dos variedades africanas se deben a deleciones extensas de similar longitud (menos de 70 kb) pero con extremos escalonados, difiriendo fenotpicamente slo en las proporciones de
cadenas y y y producidas" . Otro tipo de H P F H proviene de la
malaalineacin durante el entrecru/amiento entre los genes de globina y y p. resultando en la produccin de genes de fusin *yP
(vase Fig. 46-6). Los ltimos dan lugar a productos de fusin yp
que se combinan con las cadenas a para formar
una hemoglobina variante llamada hemoglobina
Kenia""' . sta se asocia con una produccin
aumentada de hemoglobina F. aunque a un nivel
ms bajo que las formas deleeionadas de H P F H
descritas anteriormente. Hasta ahora, no ha sido
posible desarrollar una teora que proporcione
una explicacin convincente para las diferencias
fenotpicas entre la lalasemia 8p y las formas
deleeionadas de H P F H . Como se mencion antes, forman un continuo de alteraciones que difieren slo en la produccin relativa de cadenas
y dirigidas por el cromosoma que porta una delecin particular. Basados en la observacin de
que como grupo las deleciones de H P F H tienden a extenderse ms all corriente arriba de lo
que lo hacen aqullas que producen talasemia
5p. se han intentado definir las regiones regulatorias reales en el grupo de genes de la globina
P que pueden o no estar implicados en sus deleciones particulares'""" . Por ejemplo, los extremos 5" de las deleciones de HPFH y talasemia
SP que reposan juntas ms prximas han sido
analizadas en detalle. Se ha observado que las
A
17
dos deleciones terminan en un par de repeticiones Alu 1 5' respecto del gen 8'" . La delecin H P F H termina en 5" de la repeticin
Alu I del par bipolar, mientras que la delecin de la talasemia 8p
termina en 3' de la repeticin Alu 1. As. las dos deleciones tienen
puntos finales que estn en 500 nucletidos uno del otro: la delecin ms grande causa una produccin significativamente ms elevada de cadenas y que la hace la ms pequea.
Por lo tanto, a menos que los dos fenotipos diferentes resulten de
diferencias en las secuencias de A D N en el extremo 3" de las deleciones. la repeticin 5' Alu 1 y el ADN no repetitivo que lo conecta a la
repeticin 3' Alu deben considerarse participantes en la regulacin.
1110
Ejemplo*.
109
' Hb Miyada
i Hb P (Congo)
Regin de
entrecruzamiento
entre residuos
812 t s ? 7
(122 I
68'
Hb Lepore (Holanda) 6 22 a p so
Hb Lepore (Baltimore) ' * P
Hb Lepore (Bostn)
687 ip "6
Kenia
Hb Kenia
> 81
A (186
5 5 6
SECCIN V
ERITROCITOS
Tabla 4 6 - 5
Delecin (pancelular')
(8B)
Negra (HPFH 1)
Ghanesa (HPFH 2)
India (HPFH 3)
Italiana (HPFH 4 y 5)
Vietnamita (HPFH 6)
C
c i a a r r i b a desde e l l u g a r d e c o m i e n z o d e l a t r a n s c r i p c i n - *
111
l u
. El
g i n d e A D N est i m p l i c a d a e n l a u n i n d e p r o t e n a s q u e a c i a n e n
No delecin
imns
i m p l i c a d a s e n la r e p r e s i n n o r m a l c o n el d e s a r r o l l o de la e x p r e -
Negra >Y-202 C - G
Tunecina Y-200 + C
Negra/Sardmiana ~y-175 T - C
Japonesa "y-114 C - T
Australiana y-114 C - G
R
Y0-
a r r i b a q u e se a s o c i a n c o n p r o d u c c i n persistente de c a d e n a y o c u r r e n
A
m e n t e h a b l a n d o n o e s una v e r d a d e r a f o r m a d e H P F H . y a q u e i n c l u s o
en h o m o c i g o i o s puede no asociarse c o n niveles elevados de h e m o g l o b i n a F. el p o l i m o r f i s m o T C en la p o s i c i n - 158 r e s p e c l o d e l
G
g e n d e g l o b i n a y " p u e d e , b a j o c o n d i c i o n e s d e estrs e r i t r o p o y l i c o .
estar a s o c i a d o c o n u n a p r o d u c c i n a u m e n t a d a d e h e m o g l o b i n a F .
E x i s t e n o t r a s f o r m a s d e H P F H c a r a c t e r i z a d a s por l a p e r s i s t e n c i a
de bajos niveles de produccin de h e m o g l o b i n a fetal distribuida de
u n a m a n e r a h c t e r o c e l u l a r . E n todas las p o b l a c i o n e s e s t u d i a d a s , u n a
pequea proporcin de individuos tiene una cantidad a u m e n t a d a de
h e m o g l o b i n a F y c l u l a s F. es d e c i r , g l b u l o s r o j o s q u e p u e d e n d e t e c t a r s e c u a n d o los f r o t i s d e s a n g r e s e t r a t a n c o n a n t i c u e r p o s c o n t r a
A l t e r n a t i v a m e n t e , s e h a a p u n t a d o q u e las d e l e c i o n e s q u e c a u s a n
la h e m o g l o b i n a F. A u n q u e esta a l t e r a c i n fue o r i g i n a l m e n t e l l a m a -
m i a 6P son ms c o r t a s y se s i t a n a no m s de 5 kb a 10 kb del g e n p.
17
q u e l a n a t u r a l e z a del A D N t r a -
las F est l i g a d o a l X . y se h a l o c a l i z a d o un
s e c u e n c i a s p o t e n c i a d o r a s . p u e d e ser u n i m p o r t a n t e f a c t o r e n l a d e t e r -
Xp22.2"
locus
causante en
ficados por el c r o m o s o m a X
n o t i p o s sean e s e n c i a l m e n t e e l m i s m o . D e h e c h o , los f e n o t i p o s d e v a -
E n e s t u d i o s d e p e d i g r e n los q u e
;
se ligan al cromosoma 6
l : l
Figura 46-7. Algunas de las mutaciones puntuales corriente arriba asociadas con persistencia hereditaria de hemoglobina fetal.
CAPTULO 46
557
TALASEMIAS
Figura 46-8. Base molecular de algunas de las talasemias 8 (referencias a las descripciones originales en referencia bilbiogrfica 36).
<s
3612
TJ4
Talasemia 8
M C D
rr
12
1 2 7
3 n
179
558
SECCIN V
ERITROCITOS
Figura 46-9. Las deleciones del grupo de genes de la globina a que son responsables de la lalasemia o. . Deleciones: MC = iniciales de un paciente: CAL = iniciales de un paciente; THAI = Tailandia: FIL = Filipinas; CI - Islas Conway; BRIT Reino Unido: SA = Surfrica; MED = Mediterrnea; SEA = Sureste asitico:
SPAN = Espaola.
nes n o s e h a n o b s e r v a d o e n e l e s t a d o h o m o c i g o t o , p r e s u m i b l e m e n t e
porque seran fatales.
L a s formas ms c o m u -
L a m a l a l i n c a c i n y e l e n t r e c r u z a m i e n t o r e c p r o c o e n t r e estos s e g -
m e n t o s e n l a m e i o s i s p u e d e n d a r l u g a r a c r o m o s o m a s c o n genes d e
los g e n e s d u p l i c a d o s d e g l o b i n a a ( F i g . 4 6 - 1 0 ) .
g l o b i n a a n i c o s ( - a ) o t r i p l i c a d o s ( a a a ) . T a l e x i s t e n c i a e n t r e las c a -
m e n t e de 4 kb de l a r g a , i n t e r r u m p i d a p o r dos r e g i o n e s no h o m o l o g a s .
c h a ) , m i e n t r a s q u e u n e n t r e c r u z a m i e n t o s i m i l a r e n t r e los dos b l o q u e s
4
g u o de d u p l i c a c i n y q u e p o s t e r i o r m e n t e se subdiv d i e r o n , p r e s u m i -
r e o r d e n a m i e n t o s t r i p l i c a d o s c o r r e s p o n d i e n t e s d e l g e n a se r e c o n o c e n
b l e m e n t e p o r i n s e r c i o n e s y d e l e c i o n e s . para d a r tres s u b s e g m e n t o s h o -
21
diferentes,
71
Talasemia a no delecionada.
7 , 1 2 5
a,
.
es
137
1 5 8
mutaciones que interfieren con la traduccin del A R N m " " " " " - \ En
un caso, por e j e m p l o , el c o d n de iniciacin se inactivaba por una
1
t r a n s i c i n T C -'". y. en o t r o , la e f i c i e n c i a de la i n i c i a c i n se r e d u c a p o r una d e l e c i n d e u n d i n u c l e t i d o e n l a s e c u e n c i a d e c o n s e n s o
Figura 46-10. Mecanismos de produccin de las formas comunes de delecin de la
talasemia <r: a) grupo de genes de la globina a normal mostrando las cajas de homologa. X. Y y Z: b) reordenamiento hacia la derecha a travs de los huesos Z. originando la delecin de 3.7 kb y un cromosoma con 3 genes de globina a; c) reordenamiento hacia la izquierda a travs de las cajas Z. originando una delecin de 4.2 kb y
un cromosoma conteniendo 3 genes a.
alrededor de la seal de c o m i e n z o
1 4 2
t a c i o n e s q u e a f e c t a n a la t e r m i n a c i n de la t r a d u c c i n y d a n l u g a r a
cadenas re elongadas: hemoglobinas C o n s t a n ! S p r i n g . Icaria. K o y a
J 6
D o r a . Seal R o c k y R a k s e ' -
l 4 S
. C a d a una c a m b i a especficamenie el
CAPTULO
Hb Seal Rock
A(Glu)
GAA
AAA
(Lys)
Hb Icaria
Hb Paks
(Tyr)
UAU
?
UUA(Leu)
CA
(Gln)
Hb C S
46
559
TALASEMIAS
Hb A
UGA
(Terminate)
UAG
l 2
UCA
(Ser)
Hb Koya Dora
M H >
V 7
l s
145
146
S E A
S K A
N I E n
d i
T , a l
1 2 5
M E D
155
156157
14
FISIOPATOLOGIA
Patologa molecular del sndrome de talasemia a-retraso mental. Las primeras descripciones de las formas no hereditarias de talasemia a asociadas con retraso mental sugirieron que las lesiones
que implicaban al linas del gen de la globina a podran ser adquiridas en las clulas germinales paternas, y que su patologa molecular
podra ayudar a dilucidar los cambios del desarrollo asociados .
Ahora est claro que existen dos sndromes distintos de este tipo. En
un grupo de pacientes existen deleciones largas que implican al grupo de genes de la globina a y retiran al menos una megabase ".
Parece que este trastorno puede originarse de varias maneras, incluyendo una trastocados desequilibrada que implica al cromosoma 16.
al truncamiento de la punta del cromosoma 16 y a la prdida del grupo de genes de la globina a y partes de sus regiones adyacentes por
otros mecanismos. Estos hallazgos localizan una regin de alrededor
de 1.7 Mb en la banda I6pl3.3 proximal a los genes de la cc-globina
como la implicada en el problema mental
140
15
i M
16
162
164
5 6 0
SECCIN V
ERITROCITOS
las longitudes de los productos gnicos anmalos debidos a mutaciones estructurales o sin sentido en el gen de la globina P han sugerido
un mecanismo que explica por qu la mayora de las formas heterocigotas de talasemia P son leves, mientras que aqullas debidas a mutaciones en el exn 3 son ms graves'* . Las mutaciones sin sentido o
estructurales que producen cadenas P truncadas de hasta alrededor de
72 residuos de longitud se asocian generalmente con un fenotipo leve
en heterocigotos. Parece que los ARNm que contienen mutaciones deparada o estructurales en sus regiones 5' pueden no ser transportados
al citoplasma. Sin embargo, muchas mutaciones del exn 3 producen
cantidades normales de ARNm y productos largos, truncados. Se ha
sugerido que los fenotipos graves asociados con ellos reflejan sus
propiedades de unin al hemo y estabilidad. Aqullos con slo 72 residuos o menos no pueden unirse al hemo. mientras que aqullos
truncados hasta 120 residuos o ms deberan unirse al hemo. ya que
slo se pierde la hlice H. Adems, tales productos que contienen el
hemo deberan tener una estructura secundaria y ser menos susceptibles a la degradacin proteoltica. La prdida de la hlice H. que expondra una de las zonas hidrofbicas de la hlice G y las zonas hidrofbicas de la hlices E y F. tenderan a conducir a la agregacin de
los productos truncados. Se sugiri, por lo tanto, que las grandes inclusiones en los progenitores de los glbulos rojos de estos pacientes
consisten en agregados de productos de cadena P precipitados junto
con exceso de cadenas a, un concepto que se ha demostrado que es
correcto '*. Esto explica los cuerpos de inclusin en los precursores
de los glbulos rojos y el grado marcado de diseritropoyesis que se
observa en este interesante trastorno.
51
Hem isis
Esplenomegalia
(almacenamiento.
expansin del volumen
plasmtico)
Destruccin de
precursores de RBC
Eritropoyesis
ineficaz
Transfusin
16
Deformacin sea
Velocidad metablica aumentada
Gasto
Gota
Deficiencia de folato
Sobrecarga de hierro
Deficiencias endocrinas
Cirrosis
Fallo cardaco
Muertep.
Figura 46-12. Fisiopatologia de la talasemia
l66
68
Aunque la mayora de los heterocigotos con talasemia p son asintomticos y tienen una anemia hipocrmica leve, existen formas ms
graves que se heredan dominantemente. Muchas de stas implican
mutaciones en el exn 3 del gen de la globina p. Una comparacin d-
s o n
171
CAPTULO 4 6
TALASEMIAS
5 6 1
v a m e n t e m s h e m o g l o b i n a F. y p o b l a c i o n e s de e d a d y c o n t e n i d o de
inclusiones.
hemoglobina i n t e r m e d i a s
7 1 0
" .
A h o r a est c l a r o q u e . a u n q u e , c o m o e s e l caso e n l a t a l a s c m i a p . e l
S e d e s c o n o c e s i l a s e l e c c i n c e l u l a r d e este t i p o e s e l n i c o m e -
c a n i s m o para l a p r o d u c c i n p e r s i s t e n t e d e c a d e n a s y e n l a t a l a s e m i a
m e d a d . C o m o v i m o s , e n e l caso d e l a t a l a s e m i a p . e l e x c e s o d e cadenas
c i n d e h e m o g l o b i n a F : e s t o e s as e n a l g u n a s f o r m a s m s leves d e
a p r o v o c a i n e s t a b i l i d a d m e c n i c a y d a o o x i d a t i v o a u n a serie de p r o -
tenas d e m e m b r a n a , p r i n c i p a l m e n t e l a p r o t e n a 4 . 1 . S i n e m b a r g o , e n l a
tores g e n t i c o s r e s p o n s a b l e s d e l a sntesis d e l n i v e l r e l a t i v a m e n t e a l -
t o d e c a d e n a s y ( v a s e m s a d e l a n t e ) . S i n e m b a r g o , los e s t u d i o s d e
b i o s n t e s i s i n d i c a n q u e l a e x p a n s i n m e d u l a r y l a s u p e r v i v e n c i a se-
l e c t i v a de p r e c u r s o r e s de c l u l a s F y su p r o g e n i e son los p r i n c i p a l e s
ceso de c a d e n a s p p r o v o c a u n a h i d r a t a c i n a u m e n t a d a . Estas d i f e r e n -
f a c t o r e s en la p r o d u c c i n de h e m o g l o b i n a F en la h e m o g l o b i n a F./ta-
cias en la f i s i o p a t o l o g a del d a o a la m e m b r a n a e n t r e la t a l a s e m i a a y
lasemia
P" .
las t a l a s e m i a s a . N i l a h e m o g l o b i n a B a r t n i l a h e m o g l o b i n a H
mues-
A s . e l p o r c e n t a j e m e d i d o d e h e m o g l o b i n a A . e n estos i n d i v i d u o s e s
A s . n o son c a p a c e s d e l i b e r a r o x g e n o a t e n s i o n e s f i s i o l g i c a s t i s u l a -
7 1
b l e m e n t e j u s t i f i c a l a e x t r e m a d a v a r i a b i l i d a d e n los n i v e l e s d e h e m o -
1 0
g l o b i n a A , e n c o n t r a d o s e n h o m o c i g o t o s p a r a este t r a s t o r n o . U n a c o n -
g l o b i n a Bart t i e n e n h i p o x i a i n t r a u t e r i n a g r a v e . E s t a e s l a p r i n c i p a l b a -
s e c u e n c i a m s de la p e r s i s t e n c i a de h e m o g l o b i n a F en la t a l a s e m i a P
s e p a r a e l c u a d r o c l n i c o d e l a t a l a s e m i a ot" h o m o c i g o t a . q u e r e s u l t a
e s q u e los g l b u l o s r o j o s t i e n e n u n a a f i n i d a d a l t a p o r e l o x g e n o .
e n n a c i m i e n t o s m u e r t o s d e bebs h i d r p i c o s tardos e n e l e m b a r a z o o
a t r m i n o . 1.a d e p r i v a c i n de o x g e n o se r e f l e j a en el e s t a d o m a c r o s cpicamente hidrpico del beb, presumiblemente debido a un aumento en la permeabilidad capilar, y por eritroblastosis grave. La deficiente o x i g e n a c i n
fetal
es
probablemente
responsable
de
las
La a n e m i a p r o f u n d a de la talasemia P h o m o c i g o t a y la alta a f i n i d a d
p l a c e n t a s e n o r m e m e n t e h i p e r t r o f i a d a s , y p o s i b l e m e n t e de las a l t e r a -
p o r e l o x g e n o d e l a sangre q u e s e p r o d u c e s e c o m b i n a n p a r a causar
c i o n e s a s o c i a d a s d e l d e s a r r o l l o , q u e o c u r r e n c o n las f o r m a s g r a v e s d e
h i p o x i a t i s u l a r g r a v e . D e b i d o a l a alta a f i n i d a d p o r e l o x g e n o d e las
talasemia a intrauterina" .
P R O D U C C I N P E R S I S T E N T E DE HEMOGLOBINA FETAL Y
HETEROGENEIDAD CELULAR
r i t r o p o y t i c a . E s t o a su v e z c o n d u c e a d e f o r m i d a d e s d e l c r n e o y c a 1
ra y a la p o r o s i d a d de los h u e s o s l a r g o s . En casos e x t r e m o s p u e d e n
g l o b i n a F q u e p e r s i s t e d u r a n t e la n i e z y m s t a r d e " : en las t a l a s e -
m i a s P. e x c e p t o p o r p e q u e a s c a n t i d a d e s d e h e m o g l o b i n a A . , l a h e -
lar p u e d e c a u s a r f r a c t u r a s p a t o l g i c a s e i n f e c c i o n e s de senos y o d o
m o g l o b i n a F es la nica h e m o g l o b i n a producida. El e x a m e n de la
7 1
m o g l o b i n a F m u e s t r a q u e est h e t e r o g n e a m e n t e d i s t r i b u i d a e n t r e los
lar e s e l g a s t o d e c a l o r a s n e c e s a r i o p a r a e l d e s a r r o l l o n o r m a l d e los
g l b u l o s rojos". L a p r o d u c c i n persistente d e h e m o g l o b i n a F n o e s u n
p r e c u r s o r e s i n e f i c a c e s d e los g l b u l o s r o j o s . A s . los p a c i e n t e s g r a v e -
a s p e c t o p r i n c i p a l d e las f o r m a s m s g r a v e s d e t a l a s e m i a a .
les t i e n e n p e q u e a s c a n t i d a d e s de h e m o g l o b i n a F q u e se d i s t r i b u y e n
h e t e r o g n e a m e n t e e n t r e los g l b u l o s r o j o s : las c l u l a s c o n h e m o g l o -
m i a a " h o m o c i g o t a s e h a n d e s c r i t o y a . E n las f o r m a s s i n t o m t i c a s d e
b i n a F d e m o s t r a b l e se l l a m a n c l u l a s F. Est c l a r o q u e un i m p o r t a n t e
t a l a s e m i a a ( p . e j . . l a e n f e r m e d a d d e l a h e m o g l o b i n a H ) q u e son c o m -
7 4
. La c a u -
sa p r i n c i p a l de la e r i t r o p o y e s i s i n e f i c a z y la s u p e r v i v e n c i a a c o r t a d a
p a t i b l e s c o n l a s u p e r v i v e n c i a h a s t a l a v i d a a d u l t a , s e o b s e r v a n los
c a m b i o s seos y otras c o n s e c u e n c i a s d e l a e x p a n s i n e r i t r o i d e . a u n que menos frecuentemenle que en la talasemia p.
d e l g l b u l o r o j o e n l a t a l a s e m i a p e s e l e f e c t o d e l e t r e o del e x c e s o d e
las c a d e n a s a en la m a d u r a c i n c r i t r o i d e en la m d u l a y en la superv i v e n c i a d e los g l b u l o s r o j o s e n l a sangre. S e d e d u c e , p o r t a n t o , q u e
los p r e c u r s o r e s de g l b u l o s rojos q u e p r o d u c e n c a d e n a s y t e n d r n u n a
L a e x p o s i c i n c o n s t a n t e d e l b a z o a los g l b u l o s r o j o s c o n i n c l u s i o n e s
v e n t a j a s e l e c t i v a : el e x c e s o de c a d e n a s a se c o m b i n a c o n las c a d e n a s
consistentes e n c a d e n a s d e g l o b i n a p r e c i p i t a d a s d a l u g a r a l f e n m e n o
Y p a r a p r o d u c i r h e m o g l o b i n a F. y por lo t a n t o la m a g n i t u d de la p r e -
c i n d i f e r e n c i a l " y los e s t u d i o s c o n m a r e a j e
in vivo'''
han demostra-
m i a
puede e x a c e r b a r la ane-
U n g r a n b a z o a c t a c o m o u n s u m i d e r o para los g l b u l o s r o -
j o s , y p u e d e secuestrar a u n a c o n s i d e r a b l e p r o p o r c i n de la m a s a de
g r a n d e s de h e m o g l o b i n a F son m s e f i c i e n t e m e n t e p r o d u c i d a s y s o -
g l b u l o s r o j o s . A d e m s , l a e s p l e n o m c g a l i a t a m b i n p u e d e causar e x -
b r e v i v e n m s e n l a s a n g r e . D e h e c h o , l a s a n g r e d e los p a c i e n t e s c o n
p a n s i n d e l v o l u m e n p l a s m t i c o , u n a c o m p l i c a c i n q u e p u e d e ser a u -
b l e c o n r e s p e c t o a l a s u p e r v i v e n c i a d e las c l u l a s r o j a s : e x i s t e n p o -
n a c i n d e l a l m a c e n a m i e n t o d e g l b u l o s rojos e n e l b a z o j u n t o c o n l a
A q u e se d e s t r u y e n m u y r p i d a m e n t e en el b a z o o en c u a l q u i e r s i t i o ,
d o a u m e n t a d o , p a r t i c u l a r m e n t e tras l a e s p l e n e c t o m a .
5 6 2
SECCIN V
ERITROCITOS
HETEROGENEIDAD CLNICA
L o s h o m o c i g o i o s para t a l a s e m i a P q u e estn a n m i c o s m a n i f i e s t a n
L o s m e c a n i s m o s f i s i o p a t o l g i c o s d e s c r i t o s e n las s e c c i o n e s p r e v i a s
p r o p o r c i o n a n l a base d e l a g r a n d i v e r s i d a d d e los h a l l a z g o s c l n i c o s
g r a d o d e e x p a n s i n d e l a p o b l a c i n d e precursores d e g l b u l o s r o j o s ;
l a a b s o r c i n d e h i e r r o est d i s m i n u i d a por l a t r a n s f u s i n d e s a n -
c i o n e s de la t a l a s c m i a P p u e d e n r e l a c i o n a r s e c o n la p r o d u c c i n e x c e -
7 1
siva d e c a d e n a s a . S e d e d u c e q u e c u a l q u i e r m e c a n i s m o q u e r e d u z c a
h i e r r o , p r i m e r o e n las c l u l a s d e K u p f f e r d e l h g a d o y e n los m a c r f a -
g o s del b a z o , y m s t a r d e e n las c l u l a s p a r e n q u i m a t o s a s d e l h g a d o .
L a m a y o r a d e los p a c i e n t e s h o m o c i g o t o s para l a t a l a s e m i a P r e q u i e -
d o q u e esto e s as e , i n c i d e n t a l m e n t e . h a c o n f i r m a d o q u e e l d e s e q u i l i -
b r i o de las c a d e n a s de g l o b i n a es el p r i n c i p a l f a c t o r q u e d e t e r m i n a la
se a a d e a la a c u m u l a c i n de h i e r r o . El h i e r r o se a c u m u l a en las g l n -
g r a v e d a d de las t a l a s e m i a s .
7 1 8 1
E s t e e f e c t o est m u c h o
. El l t i m o c o n d u c e a la m u e r t e b i e n p o r a f e c t a r a los t e j i d o s de
m s m a r c a d o e n i n d i v i d u o s q u e son h o m o c i g o t o s o h e t e r o c i g o t o s
c o m p u e s t o s p a r a las d i f e r e n t e s f o r m a s d e t a l a s e m i a P*: l o s h o m o c i -
g o t o s p a r a la t a l a s c m i a p" q u e h a n h e r e d a d o t a l a s e m i a a p a r e c e n e s -
d i s m o . h i p o t i r o i d i s m o y a l t e r a c i o n e s de la f u n c i n h i p o t a l m i c a - h i p o -
lar p r o t e g i d o s p o c o , si a l g o .
7 8 1 8 0
h i e r r o heptico d e a p r o x i m a d a m e n t e 8 0 p m o l d e h i e r r o por g r a m o d e h -
tn en particular riesgo de e n f e r m e d a d c a r d a c a y m u e l l e t e m p r a n a .
18
E l m e t a b o l i s m o a l t e r a d o d e l h i e r r o e s m e n o s f r e c u e n t e e n las f o r -
m a s a d u l t a s d e l a t a l a s e m i a a . L a r a z n n o est c l a r a , p e r o e l g r a d o
ms l e v e de a n e m i a , las m e n o r e s t r a n s f u s i o n e s y la e x p a n s i n e r i t r o i -
n i c o factor en el i n c r e m e n t o de la p r o d u c c i n de h e m o g l o b i n a F en es-
d e m e n o s m a r c a d a d e l a m d u l a son las e x p l i c a c i o n e s p r o b a b l e s .
177
18
- - . La razn no se c o -
F i n a l m e n t e , a l g u n a s de las m u t a c i o n e s q u e causan t a l a s e m i a p se
a s o c i a n c o n u n f e n o t i p o leve p o r q u e p r o v o c a n s l o u n a r e d u c c i n
f r e c u e n t e m e n t e f e n o t i p o s p a r t i c u l a r m e n t e leves c o n u n a s u s t i t u c i n
sean un i m p o r t a n t e factor. La n i c a e x c e p c i n es la i n f e c c i n c o n
d e base e n l a p o s i c i n 6 e n I V S - I y e n l a p o s i c i n - 8 7 e n l a r e g i n
DEFECTOS DE COAGULACIN
estados h e t e r o c i g o t o s c o m p u e s t o s s e c a r a c t e r i z a n por u n a f o r m a ms
m o c i g o t o para l a t a l a s e m i a 8p. i n t e r a c c i o n e s d i v e r s a s d e t a l a s e m i a 5 P
6 8
c o n t a l a s e m i a P y t a l a s c m i a P h e t e r o c i g o t a de la v a r i e d a d g r a v e o en
e n f e r m e d a d arterial p u l m o n a r progresiva d e b i d o a la a g r e g a c i n p l a q u e -
0193
a u m e n t a d a d e f o s f o l p i d o s a n i n i c o s e n l a superficie d e l g l b u l o r o j o .
N o r m a l m e n t e , los a m i n o c i d o s neutros o cargados n e g a t i v a m e n t e se l i -
r r n e a s , e n e l O r i e n t e M e d i o , partes d e l a I n d i a y P a k i s t n , y a t o d o l o
e n p a r t e s d e l sur d e l a a n t i g u a U R S S y e n l a R e p b l i c a P o p u l a r d e
C h i n a . L a s t a l a s e m i a s P son raras e n f r i c a , c x c e p i o e n a l g u n o s p u n -
ios a i s l a d o s e n f r i c a O c c i d e n t a l , p r i n c i p a l m e n t e L i b e r i a , y e n p a r l e
tos a m i n o f o s f o l p i d o s se m u e v e n a la banda e x t e r n a , y as p r o p o r c i o n a n
del n o r t e de f r i c a . S i n e m b a r g o , la l a l a s e m i a P se o b s e r v a e s p o r d i -
c a m e n t e en t o d o s los g r u p o s r a c i a l e s , y se ha o b s e r v a d o en e s t a d o h o -
m o c i g o t o e n personas d e o r i g e n p u r o a n g l o s a j n . A s . e l b a g a j e r a c i a l
de un paciente no e x c l u y e el diagnstico.
CAPTULO
46
563
TALASEMIAS
IVS 2 - 654 C - T
CODONES 41 -42. 4bp DEL
CODN 17AAG TAG
CODN 26 GAG AAG(HbE)
-28 A --G
-29 A -*G
IVS 1 - 1 1 0 G - - A
IVS 1 - 5 G C
IVS 1 - 6 T C
C O D 0 N 39 CAG TAG
IVS 1 - 5 G - C
L a s t a l a s e m i a s 6f3 se h a n o b s e r v a d o e s p o r d i c a m e n t e en m u c h o s
nipos r a c i a l e s , a u n q u e s e han d e f i n i d o p o b l a c i o n e s d e f r e c u e n c i a n o
q u i e r p o b l a c i n c o n c r e t a , p e r o se han p u b l i c a d o c o n bastante f r e c u e n -
c i a en a l g u n a s p o b l a c i o n e s de islas m e d i t e r r n e a s y en O r i e n t e M e d i o
e n c o n t r a d o e n m u c h a s p o b l a c i o n e s , p e r o , c o n las p o s i b l e s e x c e p c i o -
y Sureste A s i t i c o . C o m o el s n d r o m e de hidrops de la h e m o g l o b i n a
Bart y la e n f e r m e d a d de la h e m o g l o b i n a H r e q u i e r e n la a c c i n de un
estos trastornos n o s e h a n e n c o n t r a d o c o n f r e c u e n c i a a l t a e n c u a l q u i e r
d e t e r m i n a n t e d e t a l a s e m i a a . estos trastornos s e e n c u e n t r a n c o n m a y o r
regin concreta.
rrnea. L a s m u l a n t e s d e t e r m i n a c i n d e l a c a d e n a . c o m o l a h e m o g l o -
pases m e d i t e r r n e o s , e l O r i e n t e M e d i o y e l Sureste A s i t i c o ( E i g . 4 6 -
b i n a C o n s t a n t S p r i n g . parecen ser p a r t i c u l a r m e n t e f r e c u e n t e s e n e l
c a y e n e l O r i e n t e M e d i o . S i n e m b a r g o , las f o r m a s d e l e e i o n a d a s d e
t a l a s e m i a a ' s e d a n c o n u n a f r e c u e n c i a alta a l o d o l o l a r g o d e f r i c a
c a n z a d o su a l t a f r e c u e n c i a en las r e g i o n e s t r o p i c a l e s p o r q u e los h e t e -
O c c i d e n t a l , e l M e d i t e r r n e o , e l O r i e n t e M e d i o y Sureste A s i t i c o .
d o a c a b o m u c h o s e s t u d i o s d e p o b l a c i n p a r a p r o b a r esta h i p t e s i s ,
1-15%
I,
VI
(vase F i g . 4 6 - l 4 ) ' ' . Estos estudios sugieren q u e las talasemias se o r i g i n a r o n i n d e p e n d i e n t e m e n t e en diferentes poblaciones y luego a l c a n z a ron su alta f r e c u e n c i a por s e l e c c i n . A u n q u e puede h a b e r cierto m o v i m i e n t o en los genes de talasemia por d e r i v a c i n , existe p o c a d u d a de que
la m u t a c i n i n d e p e n d i e n t e y la seleccin p r o p o r c i o n e la base g l o b a l par a s u d i s t r i b u c i n e n e l m u n d o . L o s p r i m e r o s estudios e n S a r d i n i a . q u e
m o s t r a r o n q u e la t a l a s e m i a p es menos frecuente en las regiones m o n t a osas d o n d e la t r a n s m i s i n de m a l a r i a es b a j a , a p o y la sugerencia de
H a l d a n e de q u e la talasemia p p o d r a haber a l c a n z a d o su alta frecuencia
:
d e b i d o a la p r o t e c c i n frente a las i n f e c c i o n e s m a l r i c a s . D u r a n t e m u -
564
SECCIN V
chos aos estos datos permanecieron como la nica evidencia convincente de tal electo protector "". Sin embargo, estudios ms recientes que
han hecho uso de datos de endemicidad a la malaria junto con el mapeo
del gen de globina han demostrado un efecto muy claro y relacionado
con la altitud en la frecuencia de talasemia a en Papua Nueva Guinea.
Adems, se ha encontrado una brusca cada en la frecuencia de talasemia tx en la regin que se extiende desde el sur de Papua Nueva Guinea
a travs de las poblaciones de las islas de Melanesia hasta Nueva
Caledonia: esto se refleja por un gradiente similar en la distribucin de
la malaria ". El efecto de deriva y efecto fundador en estas poblaciones
de islas se ha excluido ampliamente mediante la demostracin de que
otros polimorfismos de ADN tienen una distribucin al azar a lo largo de
esta regin, sin evidencia de una cada similar a la que caracteriza la distribucin de la talasemia a y la malaria.
ERITROCITOS
Talasemia p m a y o r
7 1 0 1 7 7
11
nc m
a r
21
202
ASPECTOS CLNICOS
T A L A S E M I A S p Y 5p
La forma ms grave clnicamente de talasemia P se llama talasemia mayor. Un cuadro clnico ms leve, caracterizado por un comienzo ms tardo j no requerimiento transfusional. o al menos transfusiones que son
requeridas para tratar la forma mayor de las enfermedades, se designa
talasemia P intermedia. La talasemia P menor es el trmino utilizado
para describir el estado de portador heterocigoto de la talasemia p.
CAPTULO 46
a u m e n t a d a d e f o l a t o por l a m d u l a h i p e r t r o f i a d a , l a d e f i c i e n c i a d e f o l a -
565
TALASEMIAS
Tabla 46-7
Talasemia S intermedia
t o e s f r e c u e n t e . L a s fracturas espontneas o c u r r e n h a b i t u a l m e n t c c o m o
r e s u l t a d o d e l a e x p a n s i n d e las c a v i d a d e s m e d u l a r e s c o n a d e l g a z a -
m i e n t o f i n a l p u b e r a l y u n f r a c a s o e n l a m e n a r q u i a . D u r a n t e los aos
s i g u i e n t e s , p u e d e n d e s a r r o l l a r s e u n a serie d e a l t e r a c i o n e s e n d o c r i n a s ,
particularmente diabetes mellitus. hipogonadismo hipogonadotrfico.
y deficiencia de h o r m o n a de c r e c i m i e n t o ; t a m b i n se observa hipoti7
d u r a n t e p e r o d o s d e estrs, tales c o m o e m b a r a z o o d u r a n t e l a i n f e c -
el final de la s e g u n d a d c a d a , s u r g e n las c o m p l i c a c i o n e s c a r d a c a s , y
A l g u n o s p a c i e n t e s c o n t a l a s e m i a m e n o r han a u m e n t a d o los d e p s i t o s
r e s u l t a d o d e siderosis c a r d a c a . E s t o p u e d e causar u n a m u e r t e c a r d a -
de h i e r r o , p e r o c o n f r e c u e n c i a esto p u e d e ser d e b i d o a un t r a t a m i e n t o
mia microctica.
2 1 U
2 1
o VIH
TALASEMIAS
",
son e x t r e m a d a m e n t e frecuentes en a l g u n a s p o b l a c i o n e s , a u n q u e su f r e -
E s t e t r a s t o r n o e s u n a causa f r e c u e n t e d e fetos m u e r t o s a l n a c e r e n e l
S u r e s t e A s i t i c o . L o s b e b s , o n a c e n m u e r t o s e n t r e las s e m a n a s 34 y
4 0 d e g e s t a c i n , o estn v i v o s a l n a c e r p e r o m u e r e n e n las p r i m e r a s
el h i p o g o n a d i s m o h i p o g o n a d o t r f i c o j u n t o con el d a o a la g l n d u l a p i -
horas
204
2 0 7 2 0 8
d r o c l n i c o r e c u e r d a e l hidrops fetalis d e b i d o a l a i n c o m p a t i b i l i d a d de
Talasemia p intermedia
de anomalas congnitas.
lar m a s i v a y a g r a n d a m i e n i o de la p l a c e n t a . Se ha o b s e r v a d o u n a serie
H a h a b i d o unas p o c a s p u b l i c a c i o n e s del rescate d e bebs c o n este s n d r o m e m e d i a n t e la d e t e c c i n prenatal y la e x a n g u i n o t r a n s u sin. Estos bebs han c r e c i d o y se han desarrollado n o r m a l m e n t e ,
2
2 1 0
terna d e l e m b a r a z o y d i f i c u l t a d e s e n e l m o m e n t o d e l p a r t o d e b i d o a
una placenta m a s i v a -
m o g l o b i n a de a l r e d e d o r de 6 g/dl sin t r a n s f u s i n . S i n e m b a r g o , su c r e -
c i m i e n t o y d e s a r r o l l o estn r e t a r d a d o s , y se v u e l v e n s e r i a m e n t e i n c a -
los bebs h i d r p i c o s c o n i n c o m p a t i b i l i d a d R h . p u e d e r e f l e j a r h i p o x i a
p a c i t a d o s , c o n d e f o r m i d a d e s e s q u e l t i c a s m a r c a d a s , artritis y d o l o r
intrauterina grave.
2 0 7
2 0 8
. La r a z n de la h i p e r t r o f i a de la p l a c e n t a se
Enfermedad de la hemoglobina H
La e n f e r m e d a d de la h e m o g l o b i n a H se d e s c r i b i i n d e p e n d i e n t e m e n t e
v e n i n c a p a c i t a d o s s i m p l e m e n t e d e b i d o a los e f e c t o s d e l h i p e r e s p l e n i s -
d o s c o m o los p a c i e n t e s c o n t a l a s e m i a p m a y o r , m i e n t r a s q u e l a m a y o -
mo.
Los
estudios
intensivos
de
la
patologa
molecular
de
esta
ra t i e n e n u n c u r s o m u c h o m s l e v e '
0 1 7 2
Talasemia p menor
El e s t a d o h e t e r o c i g o t o para la t a l a s e m i a p no se asocia g e n e r a l m e n t e
c o n n i n g u n a d i s c a p a c i d a d c l n i c a , y la a l t e r a c i n se d e s c u b r e slo al
n , u
""
S p
566
SECCIN V
ERITROCITOS
n i i a . y . a n e c d t i c a m e n t e , u n c u r s o c l n i c o m s g r a v e q u e los p a c i e n 14
17
tes c o n el g e n o t i p o / - a - - - .
a veces r e s u l t a n en e l
Figura 46-17. Inclusiones de glbulos rojos en sangre perifrica de un paciente con talasemia homocigota p (postesplenectoma).
ASPECTOS DE LABORATORIO
TALASEMIA |3 MAYOR
e s p l c n e c t o m i z a d a s . revela p u n t e a d o o cuerpos de i n c l u s i n m e l l a d o s en
un
grado
variable
de
punteado
bastilo
(Fig.
46-16).
La
, 7 J
. U n nivel a u m e n t a d o d e h e m o g l o b i n a f e t a l , o s c i l a n d o
desde m e n o s del !0'7r hasta ms del W/c, es caracterstico de la talasem i a p h o m o c i g o t a . En la t a l a s e m i a P". no se p r o d u c e n i n g u n a h e m o g l o b i n a A . L a p r u e b a a c i d a d e e l u c i n muestra q u e l a h e m o g l o b i n a f e tal est d i s t r i b u i d a bastante h e t e r o g n e a m e n t e entre los g l b u l o s rojos.
Los niveles de h e m o g l o b i n a A. en la talasemia p homocigota pueden
ser bajos, n o r m a l e s , o altos. Si se e x p r e s a n c o m o p r o p o r c i n de la h e m o g l o b i n a A . sin e m b a r g o , e l nivel d e h e m o g l o b i n a A . e s casi i n v a r i a b l e m e n t e e l e v a d o . L o s estudios d e c e n t r i f u g a c i n d i f e r e n c i a l i n d i c a n
alguna heterogeneidad en la distribucin de la h e m o g l o b i n a F y A e n ;
O t r o s a s p e c t o s de los h a l l a z g o s
d e l a b o r a t o r i o e n esta e n f e r m e d a d , i n c l u y e n d o l a s u p e r v i v e n c i a del
glbulo rojo, la absorcin de hierro, la ferrocintica. la eritrocintica
y las c o n s e c u e n c i a s de la s o b r e c a r g a de h i e r r o , se h a n c o m e n t a d o a n tes ( v a s e " F i s i o p a t o l o g a " ) .
[J-TALASEMIA MENOR
L o s v a l o r e s d e h e m o g l o b i n a d e los p a c i e n t e s c o n t a l a s e m i a P m e n o r
e s t n g e n e r a l m e n t e e n e l r a n g o d e 9 g a I I g / d l . E l h a l l a z g o ms c o n sistente son los g l b u l o s r o j o s p e q u e o s , m u y p o c o h e m o g l o b i n i z a dos. resultando en valores de M C H de 20 pg a 22 pg y valores de
V C M d e 5 0 f i a 7 0 f l . L o s n d i c e s d e los g l b u l o s r o j o s son p a i t i c u -
CAPTULO
46
567
TALASEMIAS
TALASEMIAS a
Sndrome de hidrops fetalis
de la hemoglobina Bart
E n los bebs c o n s n d r o m e de
hidrops fetalis,
el
n a B a r t . c o n a p r o x i m a d a m e n t e d e l 1 0 % a l 20 /r d e
h e m o g l o b i n a Portland. N o existe generalmente hem o g l o b i n a A o F. a u n q u e los raros casos q u e p a r e cen resultar de la interaccin de talasemia a c o n
un forma
no delecional
grave de talasemia a*
Enfermedad de la hemoglobina H
E l f r o t i s d e sangre m u e s t r a h i p o c r o m a y a n i s o p o i q u i l o c i t o s i s . E l r e c u e n t o d e r e t i c u l o c i t o s est g e n e r a l m e n t e e n e l r a n g o del 5 % . L a i n c u b a c i n d e los
glbulos rojos con azul cresilo brillante resulta en
cuerpos de inclusin mellados en prcticamente
todas las c l u l a s . Estas se f o r m a n d e b i d o a la p r e c i p i t a c i n d e l a h e m o g l o b i n a H in vitro c o m o r e s u l t a d o de la a c c i n r e d o x de la t i n c i n . T r a s c s p l e nectoma. cuerpos de Heinz nicos, grandes, se
observaban en algunas clulas ( F i g . 4 6 - 1 8 ) . stos
estn f o r m a d o s p o r l a p r e c i p i t a c i n in vitro d e l a
m o l c u l a inestable de h e m o g l o b i n a H. y se observ a n s l o tras l a e s p l e n e c t o m a . L a h e m o g l o b i n a H
c o n s t i t u y e e n t r e e l 5 % y e l 4 0 % del total d e h e m o g l o b i n a : p u e d e h a b e r t a m b i n trazas d e h e m o g l o b i n a B a r t . y e l n i v e l d e h e m o g l o b i n a A est g e n e r a l -
r a m e n t e r e d u c i d o , d e a p r o x i m a d a m e n t e 0 . 8 . Este n d i c e d e b e ser d i s -
d e h e m o g l o b i n a Bart a l n a c e r " . E s t a h e m o g l o b i n a d e s a p a r e c e d u -
t i n g u i d o del n o r m a l slo m e d i a n t e e l e s t u d i o d e n m e r o s d e m u e s t r a s
2 5
rante l a m a d u r a c i n y n o e s t r e e m p l a z a d a por u n a c a n t i d a d s i m i l a r
pos de i n c l u s i n de h e m o g l o b i n a H tras la i n c u b a c i n c o n a z u l de c r e -
s i l o b r i l l a n t e , y este f e n m e n o s e u t i l i z a c o n f r e c u e n c i a c o m o p r u e b a
d i a g n s t i c a para e l rasgo d e t a l a s e m i a a . S i n e m b a r g o , e s d i f c i l d e
a d u l t o s e x c e p t o por a n l i s i s d e A D N .
e s t a n d a r i z a r y r e q u i e r e m u c h a e x p e r i e n c i a para ser t i l . E n l a v i d a
a d u l t a , los g l b u l o s r o j o s d e h e t e r o c i g o t o s t i e n e n c a m b i o s m o r f o l g i -
m a r c a d o s o l a p a m i e n t o e n t r e los d i f e r e n t e s estados d e p o r t a d o r d e l a
t a l a s e m i a a c o n r e s p e c t o a los h a l l a z g o s h e m a t o l g i c o s y de sntesis
p a t r n e l e c t r o f o r t i c o es n o r m a l , y los e s t u d i o s de sntesis de l o b i n a
de g l o b i n a ( r e v i s a d o s en
d u c c i n d e c a d e n a rx/p d e a p r o x i m a d a m e n t e 0 . 7
7 1 2 5
las r e f e r e n c i a s b i b l i o g r f i c a s 7 y
125).
568
SECCIN
ORIGIN
ERITROCITOS
F O R M A S M E N O S C O M U N E S D E TALASEMIA
Hb H
Talasemia ( 8 0 ) "
+
Figura 46-19. Hb Constant Spring. Electroloresis en gel de almidn de los siguientes
(izquierda a derecha): 1 y 2, adulto normal; 3 y 4, heterocigotos compuestos para la
Hb Constant Spring y talasemia o* con enfermedad de Hb H: 5, adulto normal; 6, heterocigoto compuesto para talasemia ce y Hb Constant Spring.
Estado homocigoto para los tipos no delecionados
de talasemia a
2 2 1
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
F O R M A S C O M U N E S DE TALASEMIA
Los hallazgos clnicos y hematolgicos en casos de talasemia P homocigota y enfermedad por hemoglobina H son tan caractersticos
que generalmente se encuentra poca dificultad en el diagnstico. Un
simple diagrama de flujo para las investigaciones de laboratorio de un
caso sospechado se muestra en la Figura 46-20.
10
225
225
CAPTULO 4 6
TALASEMIAS
Raza
Historia f a m i l i a r
Edad de comienzo
Desarrollo
Historia
Palidez
Ictericia
Explenomegalia
Deformidad esqueltica
Pigmentacin
Exploracin clnica
H b V C M M C H Retics
I n c l u s i o n e s e n los R B C e n s a n g r e y m d u l a
P r e c i p i t a c i n de Hb H
R e c u e n t o s y frotis de s a n g r e
Presencia de Hb anmalo
P a r a incluir a n l i s i s a pH 6 - 7
P a r a Hb y Hb Bart
Electroforesis de hemoglobina
Estimacin de Hb A y Hb F
P a r a confirmar talasemia P
Distribucin
intracelular
de Hb F
5 6 9
' Anlisis
estructural de
variantes de Hb.
p. ej., Hb Lepore
Sntesis de
cadenas de
globina
Figura 46-20. Un diagrama de flujo mostrando un abordaie en el diagnstico de los sindromes talasmicos.
damente del 20% ul 30% de hemoglobina F con valores ligeramente reducidos de hemoglobina A, y frotis de sangre completamente normales.
As. parece que este trastorno es una forma extremadamente bien compensada de talasemia 5(5 en la que la produccin de cadenas y casi,
aunque no por completo, compensa la completa ausencia de cadenas
P y 5. Las diferentes formas moleculares de este trastorno no muestran diferencia en el fenotipo excepto en la proporcin de cadenas y.
Las formas africanas de HPFH (8p)" se han encontrado en asociacin
con hemoglobinas S y C o con talasemia p. Estos estados heterocigotos
compuestos se asocian con poca discapacidad clnica ' ".
G
71 1
108109
2 7
06
570
SECCIN V
ERITROCITOS
4 0
importantes e n l a p o b l a c i n m u n d i a l ' ' " ' " " - . C o m o s e m e n c i o n anter i o r m e n t e , la h e m o g l o b i n a E se sintetiza en n d i c e r e d u c i d o y. por e s o
p r o d u c e el f e n o t i p o c l n i c o de una f o r m a leve de talasemia p. P o r e l l o ,
c u a n d o se hereda j u n t o con la talasemia P (y la m a y o r a de veces sta es
u n a m u t a c i n de talasemia P" o P" g r a v e en el Sureste de A s i a e I n d i a )
existe un d f i c i t m a r c a d o de p r o d u c c i n de c a d e n a p. y de a h el c u a d r o
c l n i c o de t a l a s e m i a p grave. De h e c h o , la t a l a s e m i a h e m o g l o b i n a E
muestra una marcada variabilidad en la expresin c l n i c a
7 4 1
, oscilando
7 4 7
A. n o r m a l * ' , l l a m a d a s tipo 1 y 2 ' . El t i p o I es la f o r m a " s i l e n t e " de talas e m i a p. mientras q u e el t i p o 2 es heterogneo, representando m u c h o s casos el estado h e t e r o c i g o t o c o m p u e s t o para la t a l a s e m i a P y t a l a s e m i a 8.
E l t i p o I d e t a l a s e m i a P c o n A . n o r m a l s e c a r a c t e r i z a por n o t e n e r
c a m b i o s h e m a t o l g i c o s e n los h e t e r o c i g o t o s . y p u e d e i d e n t i f i c a r s e
c o n c e r t e z a s l o m e d i a n t e estudios d e sntesis d e c a d e n a s d e g l o b i n a .
los c u a l e s m u e s t r a n leve d e s e q u i l i b r i o d e c a d e n a s c o n n d i c e s d e s n tesis de c a d e n a s (x/p de a p r o x i m a d a m e n t e 1.3. El t r a s t o r n o se d e n o 44
2 4 3
m i l i a r e s o b t e n i d o s en I t a l i a y S a r d i n i a s u g i e r e n q u e este t r a s t o r n o g e -
g l o b i n a A c o n u n n i v e l e l e v a d o d e h e m o g l o b i n a A . . E n t o d a s estas i n -
t a l a s e m i a P c o m o para t a l a s e m i a 8
o t r o el rasgo de t a l a s e m i a p.
La t a l a s e m i a h e m o g l o b i n a C es un trastorno h e m o l t i c o leve aso-
: 4 5
b a r g o , la f o r m a de t a l a s e m i a 8 q u e r e s u l t a de la p r d i d a de u n a A en
el codn 59 ocurre en el m i s m o cromosoma c o m o la mutacin de la
h e m o g l o b i n a K n o s s o s . q u e s e a s o c i a c o n u n a f o r m a leve d e t a l a s e m i a
na v a r a n d e p e n d i e n d o de si el g e n de la t a l a s e m i a es d e l t i p o p" o P.
Este r e l a t i v a m e n t e i n o c u o trastorno se ha r e g i s t r a d o p r i n c i p a l m e n t e en
este t r a s t o r n o , q u e e s l a f o r m a m s f r e c u e n t e d e t a l a s e m i a P c o n h e -
e l norte d e f r i c a , p e r o t a m b i n s e e n c o n t r e n p o b l a c i o n e s d e f r i c a
: 4 7
CAPTULO 4 6
TALASEMIAS
571
TRANSFUSIN
Los aspectos clnicos de las talasemias P dominantes (la patologa molecular), se parecen mucho a los de la talasemia intermedia. Existe anemia moderada y esplenomegalia. junto con un cuadro sanguneo que
muestra cambios talasmicos en los glbulos rojos. La mdula muestra
hipcrplasia eritroide con cuerpos de inclusin bien marcados en los precursores de los glbulos rojos: los ltimos pueden observarse en la sangre perifrica tras la esplencctomu. El anlisis de la hemoglobina muestra hemoglobinas A y A,, y el nivel de la hemoglobina P no est
generalmente aumentado muy por encima del observado en el rasgo de
talasemia p. Los niveles de hemoglobina A siempre estn elevados.
;
Talasemia 8
1.a talasemia 8 causa una ausencia completa de hemoglobina A en homocigotos y una reduccin en el nivel de hemoglobina A. en heterocigotos .
Aparte de su efecto sobre la reduccin de niveles de la hemoglobina A
en los heterocigotos de talasemia p. no tiene otro significado clnico.
;
249
Talasemia ey8P
Si los nios con talasemia P se mantienen en un nivel de hemoglobina de 9.5 g a 14 g/dl. crecen y se desarrollan normalmente y no desarrollan ninguna de las complicaciones esquelticas desagradables de
la talasemia - . La experiencia ms reciente sugiere que puede ser
posible mantener un nivel ms bajo que ste de hemoglobina sin ninguno de los efectos deletreos sobre el desarrollo y con la ventaja
aadida de reducir el nivel de sobrecarga de hierro. Este rgimen
mantiene un nivel medio pretransfusin que no excede los 9.5 g/dl"*.
El programa de transfusin no debera comenzarse demasiado pronto, y slo cuando est bastante claro que el nivel de hemoglobina es
demasiado bajo para ser compatible con el desarrollo normal. Si la
transfusin empieza demasiado pronto, puede pasarse por alto la talasemia intermedia, y el nio puede ser transfundido innecesariamente. Generalmente las transfusiones de sangre se administran cada cuatro semanas en rgimen ambulatorio. Para evitar las reacciones
transfusionales es importante utilizar glbulos rojos lavados, filtrados
o congelados, de manera que la mayora de los glbulos blancos y los
componentes proteicos del plasma sean retirados (vase Cap. 142). Se
han descrito programas ms ambiguos que utilizan poblaciones de
eritrocitos separados, jvenes ("ncocitos") para la transfusin, junto
con la retirada de las clulas ms viejas del paciente '', pero su utilizacin est restringida a slo unos pocos centros debido a la dificultad y caresta de estos procedimientos .
7
257
22
257
Este heterogneo trastorno se ha observado slo en el estado helerocigoto en unas pocas familias -'*- " . Se caracteriza por hemolisis
neonatal y. en la vida adulta, por el cuadro hematolgico de talasemia
P heterocigota con niveles normales de hemoglobina A,.
7
101
105
Como cada nio mantenido en un rgimen de alta transfusin desarrollar finalmente sobrecarga de hierro y morir debido a la siderosis del miocardio, es vital, cuando sea posible, comenzar en ellos un
programa de quelacin del hierro en un momento entre los primeros
2 a 3 aos de vida " . A pesar de las extensas bsquedas de un agente
quelante oral, la deferoxamina (desferrioxamina) es actualmente el
nico frmaco de valor probado para el tratamiento de la talasemia.
Se administra mejor mediante una infusin dirigida por bomba durante S h a 12 h por la noche en los tejidos subcutneos de la pared
abdominal anterior * - *'. El tratamiento quelante debera comenzarse
en el momento en que el nivel de ferritina srica haya alcanzado aproximadamente los I .(KKl itg/dl. En la prctica esto ocurre generalmente tras la transfusin duodcima a decimoquinta. Es importante no sobrequelar a los nios cuando la carga de hierro todava es baja para
evitar toxicidad. La dosis inicial es generalmente de 20 mg/kg en 5
noches por semana, con 100 mg de vitamina C oral (200 mg en nios
ms mayores y adultos) en los das de la infusin, ya que esto aumenta el nivel de excrecin de hierro '' . Los niveles ms altos de ascorbato deberan evitarse debido a su potencial toxicidad ' '. En los pacientes que estn muy sobrecargados de hierro, particularmente con
complicaciones cardacas o endocrinas, los depsitos corporales de
hierro pueden ser descendidos eficazmente por la utilizacin de infusin intravenosa continua de desferrioxamina en dosis de hasta 50
mg/kg de peso corporal. Esto supone generalmente la colocacin de
un sistema de administracin intravenosa.
1
0 2
2 1
Ha sido habitual monitorizar el grado de sobrecarga de hierro mediante la utilizacin de estimaciones seriadas de ferritina srica. Sin
embargo, estudios recientes indican que la relacin entre la concentracin de hierro heptico y la ferritina srica no es fiable, y se recomienda que todos los pacientes en transfusin regular sean monitorizados
con estudios de hierro heptico (vase Metabolismo del hierro) . Si
esto no es posible, es importante internar mantener los niveles de ferritina srica por debajo de los 1.500 pg/l.
257
5 7 2
SECCIN V
2642 6 5
264
El nico agente quelantc de hierro oral que se ha estudiado bastante es el l.2-dimetil-3-hidroxipiridin-4-uno (deferiprone. L l ) . El
estado actual de este frmaco se ha revisado recientemente . Aunque los estudios iniciales eran prometedores, es evidente ahora que.
con la dosis actualmente utilizada, algunos pacientes no mantienen el
equilibrio del hierro. Alrededor del 5% de los pacientes desarrollan
neuiropenia grave, y ha habido muertes por agranulocitosis. Existe
tambin problema sobre la posibilidad de que este frmaco pueda potenciar la fibrosis heptica. El papel futuro de este agente no est claro, pero debera utilizarse slo con una seguida monitorizacin y
cuando haya posibilidades de biopsia heptica.
257
Existe creciente evidencia de que los nios mantenidos con un nivel alto de hemoglobina no desarrollan hiperesplenismo. Sin embargo,
en pacientes que se han mantenido con un nivel ms bajo de hemoglobina, el agrandamiento del bazo y requerimientos aumentados de transfusin ocurre frecuentemente. La esplcncctoma debera llevarse a cabo si existe un aumento drstico en la necesidad de transfusin o se
desarrolla dolor debido al tamao del bazo. Debido al riesgo de infecciones neumoeeicas diseminadas - , sta no debera hacerse en los
primeros 5 aos de vida. Antes de llevarse a cabo, estos nios deberan
recibir una vacuna ncumoccica. y luego deberan someterse a penicilina oral profilctica tras la operacin. Tambin se recomienda que reciban vacunas de Haemophilus nfluenzae tipo B y meningococo.
266
267
Los nios con talasemia grave todava son propensos a otras infecciones. La presentacin con dolor abdominal, diarrea y vmitos deberan
siempre sugerir la posibilidad de una infeccin con un miembro de la
clase de bacterias Yersinia. El tratamiento emprico debera comenzar
inmediatamente con un aminoglucsido o con cotrimoxazol. La infeccin por virus transmitido por transfusin es tambin muy frecuente en
algunas poblaciones. Todos los pacientes crnicamente transfundidos
deberan ser estudiados para hepatitis C. hepatitis (3 y VIH anualmente,
y los pacientes con evidencia serolgica de hepatitis crnica activa deberan considerarse para tratamiento con interfern a y/o ribuvirina.
Como se mencion antes, existe un reconocimiento creciente de deficiencias endocrinas sutiles, particularmente asociadas con retraso del
crecimiento e hipogonadismo. Estos pacientes requieren evaluacin endocrinolgica experta y. cuando sea apropiado, tratamiento sustitutivo.
TRASPLANTE DE MDULA
Hacia 1997. ms de 1.000 trasplantes de mdula se haban realizado en
tres centros en Italia " . Basados en las primeras experiencias, se cla26
271
ERITROCITOS
rific que el pronstico dependa mucho de la adecuacin de la quelacin del hierro en el momento del trasplante. Basado en esta apreciacin, los pacientes se dividieron en tres clases: los de clase I tienen historia de adecuada quelacin del hierro y no tienen fibrosis heptica ni
hepatomegalia: los de clase II se caracterizan por tener una o dos de estas caractersticas, y los de clase III tienen las tres. Entre los nios en
clase I que se haban sometido a trasplante pronto en el curso de la enfermedad, la supervivencia libre de enfermedad se evalu en el 90% a
93%s con un riesgo de mortalidad relacionada con el procedimiento del
4% . Para los pacientes de clase I I . que forman el grupo de riesgo intermedio, los ndices de supervivencia y supervivencia libre de enfermedad fueron del 86% y del 82%. respectivamente. Para el que se consider ser el grupo de alto riesgo, es decir, la clase III. los ndices de
supervivencia y supervivencia libre de enfermedad son del 62% y del
51%. respectivamente. Aparte de las complicaciones inmediatas de infeccin grave en el perodo postrasplante, la mayora de los problemas
se relacionan con el desarrollo de la enfermedad aguda o crnica injerto-contra-husped. Parece que la frecuencia global de los grados de leve a grave oscila entre el 30% y el 27% . La modificacin de los esquemas de frmacos de acondicionamiento ha reducido la frecuencia de
la toxicidad medicamentosa. La aparicin de quimerismo mixto puede
ser un factor de riesgo para la enfermedad injerto-contra-husped. Hasta
ahora, el seguimiento ms largo de pacientes despus de trasplante es de
entre 15 y 20 aos: no se ha observado ningn caso de tumor maligno
hemalolgico. Un estudio reciente sugiere que puede ser ms efectivo
retirar el exceso de hierro corporal acumulado antes del trasplante por
flebotomas que el tratamiento quclante -'.
268
272
27
La talasemia intermedia presenta un problema teraputico particularmente complejo. Es difcil estar seguro de si un nio con un nivel de
hemoglobina estable de 6 g a 7 g/dl debera transfundirse. Probablemente lo mejor es observar a estos nios muy de cerca durante ios primeros aos de vida, y si crecen y se desarrollan normalmente y no hay
signos de cambios seos, deberan mantenerse sin transfusin. S i . sin
embargo, su patrn de crecimiento temprano se retrasa o su actividad
est limitada debido a su anemia, deberan situarse en rgimen de transfusin regular. Es de especial importancia determinar si el hipcrcsplc-
CAPTULO 46
nismo esl jugando un papel en su anemia conforme ellos van hacindose mayores y llevar a cabo la esplenecioma si sie es el caso. Como
muchos de eslos pacientes tienen sobrecarga de hierro significativa desde el tracto gastrointestinal, las estimaciones regulares del hierro y ferritina sricas deberan llevarse a cabo, y debera instituirse el tratamiento quelante cuando sea apropiado"'.
ABORDAJES EXPERIMENTALES AL TRATAMIENTO
Se estn persiguiendo dos abordajes principales experimentales en la
bsqueda del tratamiento ms efectivo de las talasemias: la reactivacin o aumento de la produccin de hemoglobina fetal y el tratamiento gnico somtico.
El razonamiento principal para intentar aumentar la produccin
de hemoglobina F se basa en la observacin de que los pacientes que
se recuperan del tratamiento con frmacos cilotxicos o durante otros
perodos de expansin eritroide pueden reactivar la sntesis de hemoglobina F. Adems, la observacin de que los anlogos de butirato podran tener un efecto estimulante sobre la produccin de hemoglobina F ha conducido a una serie de estudios de su potencial para el
tratamiento de la talasemia. Una serie de estudios clnicos se ha resumido en revisiones recientes ' ' . Los agentes que se han utilizado
han incluido varios frmacos cilotxicos. eritropoyetina y varios anlogos diferentes de butirato. Globalmente. aunque estos agentes, utilizados solos o en combinacin, han producido algunos pequeos
efectos sobre la produccin de hemoglobina fetal, los resultados de
eslos estudios hasta la fecha han sido desalentadores. Ha habido algunas notables excepciones, sin embargo, particularmente varios casos de homocigosidad o heterocigosidad compuesta para la hemoglobina Lepore. en la cual la utilizacin de una combinacin de
fenilbutirato sdico e hidroxiurea o hidroxiurea sola ha producido
una espectacular elevacin en la produccin de hemoglobina F. la
cual, en el caso de dos homocigotos para hemoglobina Lepore. evit
la necesidad de ms transfusin " . Esto da lugar a la intrigante posibilidad de que ciertas mutaciones, posiblemente deleciones del grupo
de genes de la globina |i. puedan ser ms susceptibles a este tipo de
abordaje. Puede que el tratamiento combinado apropiado mejore los
resultados en otras formas de talasemia.
1 4 376
El otro abordaje experimental implica el tratamiento gnico somtico. Actualmente ste est dirigido principalmente a la transferencia
gnica en clulas madre hemaiopoylicas potenciales utilizando vectores retroviralcs . aunque se estn llevando a cabo otros abordajes,
incluyendo intentos para restaurar el empalme normal en casos de mutaciones del empalmado "" o la utilizacin de ribocimas del empalme
en irans para corregir las transcripciones del gen de la globina p - .
Hasta ahora, ninguno de estos mtodos se ha desarrollado a la escala
requerida para la transferencia gnica humana, y parece que puede pasar algn tiempo antes de que esto se consiga.
278
280
281
PRONSTICO
No hay duda ahora de que el pronstico para los pacientes con formas
graves de talasemia P que son adecuadamente tratados mediante
transfusin y quelacin ha mejorado bastante drsticamente durante
los ltimos aos. Dos grandes estudios han investigado la influencia
de la utilizacin efectiva a largo plazo de la desferrioxamina en el desarrollo de la enfermedad cardaca ' . En un estudio, los pacientes
que haban mantenido una reduccin sostenida del hierro corporal,
estimada segn el nivel de ferritina srica de menos de 2.5(K) pg/1 durante ms de 12 aos de seguimiento, tenan una supervivencia libre
de enfermedad cardaca estimada del 91%, contrastando con los pacientes en los que la mayora de las determinaciones del nivel de ferritina srico exclua este valor, cuya supervivencia libre de enfermedad cardaca era menor del 20%. En un segundo estudio, la relatada
enire la supervivencia y la carga total de hierro corporal se midi directamente utilizando los valores de hierro heptico almacenado. Los
pacientes que haban mantenido concentraciones de hierro heptico
282 2 8
573
TALASEMIAS
igual o superior a 15 mg de hierro por gramo de hgado, peso seco, tenan un 3291 de probabilidad de supervivencia a la edad de 25 aos:
no se desarroll enfermedad cardaca en los pacientes que mantuvieron niveles de hierro heptico por debajo de ese umbral. Estos estudios proporcionan evidencia inequvoca de que la transfusin y quelacin adecuadas se asocian ahora con longevidad y una buena
calidad de vida. Por otro lado, la no disponibilidad de los agentes
quelantes se asocia todava con una insegra supervivencia despus dla segunda dcada.
PREVENCIN
En aquella partes del mundo donde la incidencia es alta, el impacto
econmico que cae sobre la sociedad por la talasemia es inmenso. Por
ejemplo, se estim que si lodos los nios talasmicos que nacen en
Chipre fueran tratados con transfusiones de sangre regulares y con
tratamiento quelante del hierro, en 15 aos sera necesario el presupuesto mdico total de la isla para tratar esta nica enfermedad "'.
Claramente, este abordaje no es siempre posible, y de ah que se haga un esfuerzo considerable hacia el desarrollo de programas para la
prevencin de las diferentes formas de talasemia.
Existen dos maneras por las que esto puede alcanzarse. La primera es mediante consejo gentico prospectivo, es decir, cribado de poblaciones totales mientras todava estn en el colegio, y advertir a los
portadores sobre los riesgos potenciales de casarse con otro portador.
Existen pocos datos disponibles sobre el valor de programas de esle lipo: un estudio piloto en Grecia no tuvo xito "*, y los resultados de estudios a gran escala que se estn llevando a cabo en partes de Italia ""
todava no se conocen. Como se cree que no es probable que este abordaje tenga xito en muchas poblaciones, se ha dirigido la atencin hacia el desarrollo de programas de diagnstico prenatal.
2
El diagnstico prenatal para la prevencin de la talasemia supone el cribado de las madres en la primera visita prenatal, cribado
del padre en casos en los que la madre sea una portadora de talasemia. y ofrecimiento a la pareja de la posibilidad de diagnstico prenatal y terminacin del embarazo si ambos son portadores de un
gen para la forma grave de talasemia. Actualmente, estos programas estn dedicados principalmente al diagnstico prenatal de formas graves dependientes de transfusin de talasemia homocigota
P' o P", Se ha ganado una considerable experiencia en el diagnstico prenatal de madres con riesgo de tener un feto con el sndrome
de hidrops fetalis por hemoglobina Bart debido a la angustia causada por un embarazo largo y dificultoso y a los problemas obsttricos que resultan del nacimiento de un beb hidrpico con una
placenta masiva.
Los primeros esfuerzos de deteccin prenatal de la talasemia P
utilizaron muestras de sangre fetal, y el anlisis de sntesis de cadena de globina se llev a cabo alrededor de la decimoctava semana de
gestacin. A pesar de las dificultades tcnicas implcitas, este mtodo se aplic con xito en muchos pases y ha resultado en una reduccin en el nacimiento de nios con talasemia p " . Se asoci con
un bajo ndice de morbilidad materna, aproximadamente del 3% al
4%. y un ndice de error del 1% al 2%. Su principal desventaja es
que debe ser llevada a cabo relativamente tarde en el embarazo. Por
esta razn, los esfuerzos se han voleado en el diagnstico prenatal en
el primer trimestre.
28
La aplicacin de los mtodos de la tecnologa de ADN han hecho posible diagnosticar los trastornos importantes de la hemoglobina en tero mediante el anlisis del ADN fetal. Aunque esto puede llevarse a cabo con ADN derivado de lquido amnitico. este
abordaje tiene inconvenientes porque, de nuevo, debe ser realizado
relativamente tarde en la gestacin, y con frecuencia las clulas del
lquido amnitico tienen que crecer en cultivo para obtener suficiente ADN "". Sin embargo, es posible obtener ADN tan pronto como en la novena semana del embarazo mediante muestra de vellosidad
corinica. Aunque la seguridad de esta tcnica sigue sin evaluarse
2
574
SECCIN V
c o m p l e t a m e n t e , y e s p o s i b l e q u e las d e f o r m i d a d e s c o n r e d u c c i n
ERITROCITOS
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A l r e d e d o r d e u n t e r c i o d e las m u t a c i o n e s p u n t u a l e s q u e p r o d u c e n
t a l a s e m i a P a l t e r a n los s i t i o s d e l a e n z i m a d e r e s t r i c c i n , y p o r l o
tanto pueden identificarse mediante mapeo gentico. C u a n d o se
conoce la m u t a c i n , pueden construirse sondas de o l i g o n u c l e t i dos p a r a i d e n t i f i c a r l a d i r e c t a m e n t e . E n f a m i l i a s e n las q u e l a m u t a c i n n o e s c o n o c i d a , c o n f r e c u e n c i a e s p o s i b l e d e f i n i r los c r o m o s o m a , a f e c t a d o s d e los p a d r e s m e d i a n t e a n l i s i s p o r l i g a m i e n t o
R F L P . y entonces determinar si el feto ha recibido ambos c r o m o -
8.
s o m a s a f e c t a d o s d e sus p a d r e s . L a e x p e r i e n c i a d e m u c h o s c i e n t o s
de diagnsticos prenatales del p r i m e r trimestre ha sugerido que es
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casos
2 8 9
'
2 9 2
heterocigotos compuestos
16.
29
prenatal '' *'. Por e j e m p l o , el diagnstico puede realizarse utilizando hibridacin de oligonucletidos especficos marcados en su e x iremo con
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llevarse a cabo en 2 h. El A R M S (vase C a p . 11) t a m b i n permite
2
que se realice el diagnstico en alrededor de 2 h ' " - " . Otras m o d i f i caciones de la P C R i m p l i c a n la u t i l i z a c i n de sondas m a r c a d a s no
radiactivamente
2 9 9
'
3 0 0
E l n d i c e d e e r r o r u t i l i z a n d o estos d i f e r e n t e s a b o r d a j e s v a r a , d e -
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3 0 1
} o :
. Debido al trauma de la
f i n a l i z a c i n d e l e m b a r a z o e x p e r i m e n t a d o p o r m u c h a s m u j e r e s , los
a b o r d a j e s d e p r e i m p l a n t a c i n t a m b i n estn s i e n d o e x p l o r a d o s . Y a s e
han llevado a cabo con xito algunos diagnsticos de preimplantacin de la talasemia P por anlisis c o r p o r a l p o l a r
3 0 3
24.
L a a p l i c a c i n d e estos a b o r d a j e s h a c a u s a d o u n a r e d u c c i n i m -
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CAPTULO 46
TALASEMIAS
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SECCIN V
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dominante-. Mucho ms tarde. Neel' y Bcel' clarificaron la base gentica de la anemia de clulas falciformes mediante la demostracin de que
la heterocigosidad para el gen de clulas falciformes resultaba en el rasgo faleiforme sin sntomas clnicos significativos, mientras que la homocigosidad resultaba en la anemia de clulas falciformes.
En 1949 Pauling y cois. descubrieron que (oda la hemoglobina
de pacientes con anemia de clulas falciformes mostraba una velocidad de migracin anormalmente lenta en la elcctroforesis. mientras
que los padres de estos pacientes tenan hemoglobina normal as como anormal. Poco despus, se descubrieron otras hemoglobinas anmalas sometiendo a la hemoglobina a elcctroforesis. La naturaleza
bioqumica del defecto en la anemia de clulas falciformes la dilucid Ingram*, que digiri la hemoglobina con tripsina y separ los pptidos resultantes en papel mediante elcctroforesis en una direccin y
mediante cromatografa en la otra. Esta tcnica ("impresin") dctil
demostr que uno de los productos de la digestin de la hemoglobina
faleiforme migraba de forma diferente de la de la hemoglobina normal. La determinacin de la composicin de aminocidos de este
pptido indicaba que la anemia de clulas falciformes era el resultado de un reemplazo de un residuo de cido glutmico por valina. Este
descubrimiento estableci que la sustitucin de un solo aminocido
en una cadena polipeptdica puede alterar la funcin del producto del
gen lo suficientemente como para producir efectos clnicos diseminados. Conley ha publicado la fascinante historia de la enfermedad de
clulas falciformes .
7
NOMENCLATURA
Tras el descubrimiento de que la hemoglobina faleiforme. o hemoglobina S (Hb S ) . est electroforticamente alterada, se asignaron a
las otras variantes letras del alfabeto (C.D. E. etc.) Las letras del alfabeto se terminaron rpidamente, sin embargo, y las hemoglobinas
posteriores anormales fueron nombradas tras la localizacin geogrfica en la que fueron encontradas (p. ej.. hemoglobina Memphis.
hemoglobina Mxico). Si la hemoglobina tena las caractersticas
cleclroforticas de una previamente descrita por una letra, la designacin geogrfica se aada como un subndice (p. ej.. hemoglobina
M k o o o ) - En este caso M indica una sustitucin de aminocido que
resulta en una methemoglobina. En una hemoglobina completamente caracterizada la sustitucin del aminocido se designa por un
superndice a la cadena de globina implicada, como, por ejemplo,
hemoglobina S. a . p , " - ' * ' y hemoglobina G
. a "''^- " p..
As. esta anotacin indica que la hemoglobina S tiene una sustitucin de valina por cido glutmico en la sexta posicin de la cadena
P, y que la hemoglobina G
u es una sustitucin de asparagina por
cido asprtico en la posicin trigesimoquinta de la cadena a.
s
DEFINICIN E HISTORIA
6 0 1
S u I f o l k
Norfo
Los acrninios y abreviaturas que aparecen en este captulo son: BFG. bifosfogliceralo; G-6-PD. glucosa-o-foslatodeshidrogcnasa: M C H C . concentracin media de hemoglobina corpuscular: VLA-4. anteeno-4 de activacin muy larda.
581
582
SECCIN V
ERITROCITOS
Las micrografas electrnicas de hemoglobina falciforme desoxigenada muestran la presencia de microtbulos mltiples que consisten en m o l c u l a s de h e m o g l o b i n a amontonadas en la parte superior
de cada uno (Fig. 4 7 - 2 ) . Las molculas no se apoyan directamente
u n a sobre o t r a , p o r l o q u e s e f o r m a u n a e s t r u c t u r a h e l i c o i d a l . C a t o r c e
2
1 2 1
'.
L a s o l u c i n d e h e m o g l o b i n a d e s o x i g e n a d a s e v u e l v e u n gel f i r m e .
El glbulo rojo f a l c i f o r m e distorsionado es el resultado final visible de
1
c i n . El retraso es i n v e r s a m e n t e p r o p o r c i o n a l a a p r o x i m a d a m e n t e el
t r i g s i m o p o d e r d e l a c o n c e n t r a c i n d e h e m o g l o b i n a " . Este retraso e s
bastante i m p o r t a n t e para p r o t e g e r a l p a c i e n t e d e c o n s e c u e n c i a s i n c l u s o ms terribles q u e p o d r a n d e o t r o m o d o a n t i c i p a r s e . I n c l u s o a u n q u e
l a c o n c e n t r a c i n d e o x g e n o d e l a sangre v e n o s a sea l o s u f i c i e n t e m e n t e b a j a c o m o p a r a q u e e n u n e q u i l i b r i o d e los g l b u l o s rojos d e a l r e d e d o r d e l 8 5 % c o n t u v i e s e l a h e m o g l o b i n a f a l c i f o r m e p o l i m c r i z . a r a , los
datos c i n t i c o s s u g i e r e n q u e a l r e d e d o r del 8 0 % d e las c l u l a s p r e v i e nen la f a l c i f o r m a c i n d u r a n t e su v u e l t a del v i a j e a lo l a r g o de la c i r c u -
Figura 47-1. Corpsculos rojos peculiares elongados y de forma falciforme en un caso de anemia grave (Herrick'. con permiso).
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
t u r a l e s d e l a m o l c u l a son t a m b i n d e i m p o r t a n c i a " .
C A P T U L O 47
583
|;
20 21
25 2 5
17 2
27
28 29
14
14
44
45
47
45 48
La presencia de
oirs hemoglobinas en la clula en un glbulo rojo que contiene hemoglobina falciforme no carece de importancia en el proceso de falciformacin . Algunas hemoglobinas, como la F. Korle-Bu y A . interaccionan menos efectivamente con la hemoglobina S que la hemoglobina
A en el proceso de falciformacin. Dos hemoglobinas anormales frecuentes. Hb C y Hb D. y la hemoglobina relativamente rara 0
se han
visto implicadas en la formacin del lbulo falciformador. La interaccin de estas hemoglobinas con la hemoglobina falciforme aumenta la
propensin de los glbulos rojos a falciformar. Ms an. los glbulos
rojos de pacientes con enfermedad SC tienen caractersticamente una
MCHC aumentada, presumiblemente debido a un delecto del transporte, y esto tambin aumenta de forma importante la falciformacin ' '.
51
A r a b
52 5
55
55
57
61
584
SECCIN V
, C I
176
74
75
Una tensin de oxgeno arterial de alrededor de 66 torr se encuentra a alrededor de 10.000 pies (3.000 m). La hipoxemia tambin puede
darse por volar en cabinas despresurizadas: la mayora de los vuelos
comerciales, sin embargo, mantienen una presin atmosfrica en la cabina equivalente a la encontrada a una altitud de 5.000 a 7.000 pies
(1.500 m a 2.100 m). Se ha publicado que los pacientes ocasionales con
anemia de clulas falciformes o enfermedad de hemoglobina SC experimentan crisis dolorosas o infartos esplnicos bajo tales circunstancias ". Sin embargo, no existe evidencia de que una persona con rasgo
de clulas falciformes est en riesgo en un avin presuri/ado . El contenido de oxgeno del aire puede tambin estar reducido durante la
anestesia o cuando un aparato de respiracin artificial se utiliza inapropiadamenle. como en la bombona de buceo. Si la funcin cardaca o
pulmonar se deteriora (p. ej.. en la neumona o en el fallo cardaco),
cualquier reduccin resultante en la tensin de oxgeno arterial puede
ser arriesgada en un paciente con enfermedad de clulas falciformes.
8
sl
Estasis vascular. El nivel de PO. que produce in vitro falciformacin de las clulas que contienen Hb S soporta slo una relacin indirecta respecto de las medidas clnicas de la PO- arterial y venosa. Esto
es porque la P O en los grandes vasos perifricos no refleja adecuadamente la tensin de oxgeno en reas de estasis vascular, como en los si;
ERITROCITOS
nusoides del bazo, en los que la hipoxemia es frecuente y la falciformacin probable. Aunque es necesario un perodo de 2 min a 4 min para el
desarrollo de la distorsin marcada del glbulo rojo -" y rigidez, los
glbulos rojos se mantienen normalmente en la circulacin venosa durante slo alrededor de 10 s a 15 s. Por esta razn, los glbulos rojos en
reas de estasis vascular son ms vulnerables para falciformar. Una vez.
que se ha producido la falciformacin. la viscosidad sangunea aumentada resulta en ms estasis vascular, ms falciformacin. posible oclusin vascular e infarto. El curso de acontecimientos conduce a la muerte tisular. manifestada clnicamente como una crisis dolorosa.
Como ningn rgano del cuerpo es inmune a la vasooclusin debida a la falciformacin DI vivo, ciertas localizaciones destaeables de
estasis circulatoria estn caractersticamente afectadas. Los infartos
esplnicos y medulares debidos a estasis vascular son particularmente
frecuentes, y el priapismo puede ocurrir en el varn. El papel de la estasis vascular en el desarrollo de lceras en piernas y de lesiones rctinianas y renales se comenta ms adelante en "Aspectos clnicos". Los
estudios de Jamaica indicaron que la incidencia de lcera pptica estaba notablemente aumentada en pacientes con enfermedad de clulas
falciformes . siendo la ulceracin identificada en el 30.5% de los pacientes varones por encima de la edad de 25 aos, pero esto no pudo
confirmarse en una poblacin de frica Occidental .
148
81
84
85
88
8990
95
CAPTULO 47
5 8 5
Figura 47-3. Distribucin del gen de clulas falciformes en frica y Asia. (AHsorr* , con permiso).
La hemoglobina S se da con la mayor frecuencia en frica tropical; la frecuencia helerocigtica es generalmente de alrededor del
20%. pero en algunas reas alcanza el 40%. El rasgo de clulas falciformes tiene una frecuencia de alrededor del 8% en las poblaciones
de africanos americanos. El gen falciforme se encuentra en menor extensin en Oriente Medio, en Grecia y en las tribus aborgenes de la
India (Fig. 47-3). Alguna vez la enfermedad de clulas falciformes se
encuentra en personas de origen europeo, especialmente donde se ha
producido mezcla racial durante siglos .
101
Herencia
Un paciente con anemia de clulas falciformes es homocigoto para el
gen de la hemoglobina falciforme y tiene por tanto un gen anormal
586
SECCIN V
1 2
Plasmodium falciparum.
feccin por
A u n q u e los n i o s c o n rasgo f a l -
ERITROCITOS
ASPECTOS CLNICOS
E l n i o r e c i n n a c i d o est p r o t e g i d o por e l a l i o n i v e l d e h e m o g l o b i n a
l e t a l en los g l b u l o s r o j o s d u r a n t e las p r i m e r a s 8 a 10 s e m a n a s de v i d a . C o n f o r m e e l n i v e l b a j a , las m a n i f e s t a c i o n e s c l n i c a s d e l a e n f e r m e d a d d e c l u l a s f a l c i f o r m e s a p a r e c e n , y las m a n i f e s t a c i o n e s h e m a t o l g i c a s de la e n f e r m e d a d f a l e i f o r m e son a p a r e n t e s h a c i a la d c i m a
a d u o d c i m a semanas de v i d a ' " .
Crisis
r a c i n y la i n c i d e n c i a de p a l u d i s m o c e r e b r a l y m u e r t e es b a j a .
M u c h o s p a c i e n t e s c o n a n e m i a d e c l u l a s f a l c i f o r m e s estn e n r a z o n a -
E n u n t i e m p o u n o p o d r a especular s i l a m u t a c i n d e c l u l a s f a l c i -
e s t a b l e . Este e s t a d o d e r e l a t i v o b i e n e s t a r est i n t e r r u m p i d o p e r i d i c a -
t r i b u c i n m u n d i a l o si la m i s m a m u t a c i n ha a r r a n c a d o i n d e p e n d i e n t e -
m e n t e por u n a c r i s i s q u e p u e d e tener u n c o m i e n z o s b i t o y o c a s i o -
m e n t e en varias p o b l a c i o n e s y l u e g o ha sido o b j e t o de s e l e c c i n ,
n a l m e n t e u n a e v o l u c i n f a t a l . E l r e c o n o c i m i e n t o precoz, y l a e v a l u a -
p r e s u m i b l e m e n t e a travs de un e f e c t o p r o t e c t o r frente a la m a l a r i a . La
c i n c l n i c a p o s t e r i o r d e las c r i s i s f a l c i f o r m e s e s t n a m p l i a m e n t e
c a p a c i d a d para d e t e c t a r m u t a c i o n e s e n p o r c i o n e s n o transcritas d e
S e d a n varios t i p o s d e c r i s i s , y stas p u e d e n c l a s i f i c a r s e c o m o s i -
g u e : c r i s i s v a s o o c l u s i v a s ( d o l o r o s a s ) . c r i s i s a p l s i c a . crisis d e secues-
gen de la g l o b i n a B q u e la p r o b a b i l i d a d de un e n t r e c r u z a m i e n t o ( v a s e
tro y c r i s i s h e m o l t i c a .
Crisis vasooclusiva.
L a c r i s i s v a s o o c l u s i v a es l a m s f r e c u e n t e ,
m i t i e n d o a u n o trazar m o v i m i e n t o s d e p o b l a c i n . C u a n d o e l g r u p o d e
genes de la g l o b i n a B se d i g i e r e c o n e n d o n u c l e a s a s de r e s t r i c c i n , se
te a m e n o s de u n a v e z al a o . L a s crisis v a s o o c l u s i v a s r e s u l t a n de i n -
e n c u e n t r a n c i n c o patrones distintos e n a s o c i a c i n c o n l a m u t a c i n f a l -
t e r a c c i o n e s c o m p l e j a s e n t r e e l e n d o t e l i o . los f a c t o r e s p l a s m t i c o s , los
l e u c o c i t o s y los g l b u l o s r o j o s rgidos, f a l c i f o r m e s . q u e c o n d u c e n a la
c r o v a s c u l a t u r a " . a n t e r i o r m e n t e ) . L a h i p o x i a tisular o c u r r e y f i n a l m e n -
f o r m e n a c i i n d e p e n d i e n t e m e n t e a l m e n o s c i n c o veces.
te c o n d u c e a m u e r t e t i s u l a r y d o l o r l o c a l i z a d o . Es i m p o r t a n t e d i s t i n -
La hemoglobina D
moglobina
D,
teniendo ambas
M A n g c l c o
la estructura
CX.pV
21
G l u
, 0 l n
gados en la c o n f o r m a c i n desoxi. La e n f e r m e d a d de la h e m o g l o b i n a
t e g r a v e " * . Esta h e m o g l o b i n a s e e n c u e n t r a e n f r e c u e n c i a s d e a p r o x i -
c u e n c i a , i n c l u s o e n ausencia d e i n f e c c i n d e m o s t r a b l e . L a crisis d e c -
m a d a m e n t e el i9< en el n o r o e s t e de la I n d i a ; sin e m b a r g o , es r e l a t i v a -
m e n t e rara e n p o b l a c i o n e s d e o r i g e n a f r i c a n o , y l a e n f e r m e d a d d e l a
L a s crisis v a s o o c l u s i v a s p u e d e n a f e c t a r a c u a l q u i e r t e j i d o , p e r o el d o -
DpunjjM ngel,-.
es
m e s ( e n f e r m e d a d S S h o m o c i g o t a ) . E l h e c h o e s i m p o r t a n t e desde e l
p u n t o d e v i s t a del c o n s e j o g e n t i c o : a l r e d e d o r d e l a m i t a d d e t o d o s
los n i o s c o n e n f e r m e d a d d e c l u l a s f a l c i f o r m e s a p a r e c e n d e e n l a c e s
ms adelante)'"'.
c o m o los n d i c e s d e m o r t a l i d a d t e m p r a n a son p r o b a b l e m e n t e m s a l -
Crisis aplsica.
L a s c r i s i s a p l s i c a s en l a e n f e r m e d a d d e c l u -
t o r n o s h e m o l t i c o s . e n los q u e e l r e c u e n t o d e r e t i c u l o c i t o s cae a n i v e -
les
mocigotos para la h e m o g l o b i n a S.
bajos,
indicando
que
la
produccin
de
glbulos
rojos
ha
Parvovirus
Modelos animales
No se han descrito modelos a n i m a l e s con aparicin natural de enferm e d a d de clulas falciformes. A l g u n o s ciervos tienen glbulos rojos
q u e sufren f a l c i f o r m a c i n c u a n d o s e o x i g e n a n " " ' , p e r o n o b a j o c o n d i ciones fisiolgicas de pH y P O . . Las clulas de pacientes con a n e m i a
1
crisis" "
sa
1 2 0
Crisis de secuestro.
crisis megaloblstica.
p o s i b l e p r o d u c i r ratones c u y o s g l b u l o s r o j o s p o r t a n u n p o r c e n t a j e a l -
m e n t e en bebs y nios p e q u e o s
c s p l e n o m e g a l i a . p a r t i c u l a r m e n t e e n a q u l l o s c o n e n f e r m e d a d por h e -
n a c i n d e l t r a n s g e n d e g l o b i n a B f a l e i f o r m e y genes h u m a n o s d e g l o -
bina a con
122
, a u n q u e p u e d e darse en a d u l i o s c o n
1 2
2 4
o mutaciones
to a l m a c e n a m i e n t o m a s i v o de g l b u l o s rojos, e s p e c i a l m e n t e en el b a z o .
P u e d e n d e s a r r o l l a r s e r p i d a m e n t e shock h i p o v o l m i c o y f a l l o c a r d i o -
pectos d e l a e n f e r m e d a d f a l e i f o r m e h u m a n a .
22
C A P T U L O 47
5 8 7
Figura 47-4. Daclililis de clulas falciformes (sndrome mano-pie). Aprecese la inflamacin de la mano derecha que afecta al dedo pulgar y primer y segundo dedos.
(Dfggs* , con permiso).
4
12
L'n aumento en el nivel de ictericia no es necesariamente una indicacin de hemolisis aumentada (vase "Otras manifestaciones clnicas,
hgado", ms adelante). Otras causas de ictericia, como hepatitis, cirrosis y clculos biliares, pueden ser descartadas. Los pacientes con una
anemia hemolilica crnica son especialmente propensos a formar clculos de bilirrubina. que pueden causar obstruccin biliar extraheptica.
Otras manifestaciones clnicas
Crecimiento. Los nios pequeos con anemia de clulas falciformes tienden a ser ms bajos de lo n o r m a l L a pubertad est retrasada, pero se da un considerable crecimiento en la adolescencia
tarda, por lo que los adultos con anemia de clulas falciformes son al
menos tan altos como lo normal .
Alteraciones seas. La anemia hemoltica crnica con hiperplasia eritroide producir un ensanchamiento de los espacios medulares, adelgazamiento de las corticales y escasez del patrn trabecular . Aunque estos cambios se reconocen en el crneo, generalmente
no estn tan marcados como la apariencia tpica en "pelo en cepillo"
caracterstica del paciente con talasemia (J mayor (vase Cap. 48).
Los cuerpos vertebrales pueden mostrar biconcavidades de las superficies superior e inferior (columna con forma de pescado). La presin
desde el ncleo pulposo al rea de infarto seo puede provocar depresiones de tipo escaln (como si una moneda hubiera sido comprimida en el cuerpo vertebral). Este cuadro radiolgico es altamente sugestivo de enfermedad de clulas falciformes.
1 2 7
128
1211
La crisis con dolor seo puede ir seguida por la aparicin de reaccin peristica. y pueden observarse reas irregulares de osteoscle-
Figura 47-6. Necrosis papilar renal en un paciente con rasgo de clulas falciformes.
Aprecense las pequeas cavidades medulares en tres clices superiores del nn izquierdo (flechas). (Harrow y cois.' , con permiso).
56
588
SECCIN V
ERITROCITOS
a o s d e v i d a , c o n u n p i c o d e i n c i d e n c i a a l r e d e d o r del p r i m e r a o " ,
bl fro ambiental se considera un factor precipitante importante.
La necrosis de la cabeza del f m u r es frecuente posteriormente
e n l a v i d a d e b i d o a l i n f a r t o d e l a a r t e r i a n u t r i e n t e ; p u e d e ser r e s p o n sable d e d o l o r s e v e r o y a l t e r a c i o n e s g r a v e s d e l a m a r c h a . L a o s i e o n e c r o s i s d e l a c a b e z a d e l h m e r o s e d a e n a l r e d e d o r d e l 5 % d e los
pacientes con enfermedad de clulas falciformes. A u n q u e la incid e n c i a e n varios g e n o t i p o s e s l a m i s m a , e l c o m i e n z o t i e n d e a ser m s
temprano en aqullos con genotipo SS. ms tardo en aqullos con
talascmia p con clulas falciformes e i n t e r m e d i o en aqullos c o n e n -
Figura 47-7. Conjuntiva bulbar inferior en un paciente con anemia de clulas falciformes, mostrando muchas segmentaciones. (Patn' ', con permiso).
5
parecida a la o s t e o m i e l i t i s o la artritis. La
Hgado.
L a i c t e r i c i a y l a h c p a i o m e g a l i a son f r e c u e n t e s e n la
a n e m i a d e c l u l a s f a l c i f o r m e s ' . E l h g a d o p u e d e estar a g r a n d a d o : a
v e c e s s e e x t i e n d e hasta l a cresta i l a c a , p a r t i c u l a r m e n t e e n n i o s p e -
5 8
y Salmonella"
( F i g . 4 7 - 5 ) . L a m d u l a necrtica t a m b i n p u e d e e m b o l i z a r e l p u l m n ,
feccin,
especialmente
con
at
Siaphylococcus mmis
L a m d u l a renal es u n rea p a r t i c u l a r -
Sistema genitourinario.
141
. Su
travs d e los s i n u s o i d e s h e p t i c o s , d o n d e e l c o n t e n i d o d e o x g e n o d e
m e n t e susceptible al d a o en la e n f e r m e d a d de clulas f a l c i f o r m e s
142
pH predispone a la f a l c i f o r m a c i n . De h e c h o , el r i o n es a l t a m e n t e sus-
la s a n g r e es e x t r e m a d a m e n t e b a j o . F.l h g a d o p u e d e t r a n s i t o r i a m e n t e
15
r g a n o h a b i t u a l m e n t e a f e c t a d o e n e l rasgo d e c l u l a s f a l c i f o r m e g e n e -
c a . C a r a c t e r i z a d a por u n s b i t o c o m i e n z o d e d o l o r e n e l c u a d r a n t e su-
p e r i o r d e r e c h o , l a h e p a t o m e g a l i a p r o g r e s i v a , y u n n i v e l srico d e
14
m g / d l ) . su e v o l u c i n es g e n e r a l m e n t e f a t a l , a u n q u e la r e c u p e r a c i n se
c o n e n f e r m e d a d S S c o m o e n p a c i e n t e s con rasgo d e c l u l a s f a l c i f o r -
. A p r o x i m a d a m e n t e e l 5 0 % d e los pacientes c o n a n e m i a d e c l u -
las f a l c i f o r m e s . l a e x c r e c i n d e u r o b i l i n g e n o e s g e n e r a l m e n t e m a y o r
d e l a n o r m a l . D e l 5 0 % a l 7 0 % d e los p a c i e n t e s a d u l t o s p u e d e n tener
mes
1 4 4
45
1 6 2
. Los
tis q u e a v e c e s s e c o n f u n d e c o n u n a crisis h e m o l t i c a . M i e n t r a s q u e
E l p r i a p i s m o e s una c o m p l i c a c i n g r a v e d e l a e n f e r m e d a d d e c -
c a r c i n o m a renal e n pacientes c o n e n f e r m e d a d d e c l u l a s f a l c i f o r m e s
147
1 4 8
5 0
rial' "
6 1
''
6 5
. E l exceso d e depsito d e h i e r r o e s f r e c u e n t e , p e r o l a h e m o -
S S q u e e n otros g e n o t i p o s d e e n f e r m e d a d f a l c i f o r m e . C o n f r e c u e n c i a
t i e n e n e p i s o d i o s m s cortos y u n b u e n p r o n s t i c o p a r a l a f u t u r a f u n -
g r a d o d e h e m o l i s i s p u e d e n h a b e r h e r e d a d o una m u t a c i n f r e c u e n t e e n
cin erctil.
e l p r o m o t o r d e l g e n d e l a U D P g l u c u r o n o s i l i r a n s f e r a s a q u e s e sabe
1 5 1 1 5 2
6 4
6 8
causa l a e n f e r m e d a d d e G i l b e r t y a u m e n t a l a i c t e r i c i a e n c o n t r a d a e n
M
L a e s p l e n o m e g a l i a es p r o m i n e n t e e n l a p r i m e r a i n f a n c i a ,
1 5
p e r o l a f u n c i n e s p l n i c a est a l t e r a d a ' y . p r e s u m i b l e m e n t e c o m o
Sistema eardiopulmonar.
E l c o r a z n es f r e c u e n t e m e n t e e l l u -
g a r d e a l g u n o s d e los h a l l a z g o s f s i c o s m s p r o m i n e n t e s e n l a e n f e r 1
. Las
t e n t e p u e d e o c u r r i r d e b i d o a la c o m b i n a c i n de f i e b r e y a n e m i a . F.I
1 5 4
"*. E n a d u l t o s e n E s t a d o s
p r e c o r d i o d e m u e s t r a la s o b r e a c t i v i d a d s i m i l a r a la o b s e r v a d a c o n h i -
m a c i n d e absceso, s e han d o c u m e n t a d o
1 5 5
c a . L o s i n f a r t o s r e p e t i d o s del b a z o c o n d u c e n a f i b r o s i s . c a l c i f i c a c i o -
te de n a t u r a l e z a p o d e r o s a y m a r t i l l a m e , y el c o r a z n est c o n f r e -
nes y a u t o c s p l e n e c i o m a . S i n e m b a r g o , e n los p a c i e n t e s d e E E . U U .
c u e n c i a a g r a n d a d o l a n o h a c i a l a i z q u i e r d a c o m o hacia l a d e r e c h a . S e
e s c u c h a n c o n f r e c u e n c i a soplos sistlieos y d i a s t l i c o s .
S S . es d e c i r , la t a l a s e m i a c o n c l u l a s f a l c i f o r m e s o la e n f e r m e d a d d-
L a p r e s i n s a n g u n e a d e los p a c i e n t e s c o n a n e m i a d e c l u l a s f a l -
l a h e m o g l o b i n a S C . l a e s p l e n o m e g a l i a f r e c u e n t e m e n t e persiste e n l a
t e m s b a j a q u e las n o r m a l e s p u b l i c a d a s por e d a d , r a z a y s e x o , u n a d i -
c o n o r g a n i s m o s tales c o m o
Plasmodium.
l a e s p l e n o m e g a l i a se o b s e r -
v a e n c a s i u n a c u a r t a p a r l e d e los p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d S S
1 5 7
7 2
C A P T U L O 47
Los infartos pulmonares son frecuentes en personas con enfermedad de clulas falciformes. y pueden conducir a episodios repetidos de
dolor torcico, disnea no explicada "neumona atpica". Una combinacin de fiebre, dolor torcico, elevacin en el recuento de leucocitos
y aparicin de un infiltrado pulmonar en pacientes con enfermedades
falciformes se conoce como el sndrome /ortico agudo . Se ha observado que la edad ejerce un marcado electo sobre el cuadro clnico
del sndrome torcico agudo. En nios, el sndrome torcico agudo es
ms leve y ms probablemente debido a infeccin, mientras que en
adultos es ms probable que sea grave y se asocie con dolor y un ndice de mortalidad ms elevado. Los hallazgos clnicos y radiolgicos
observados en estos pacientes no ayudan a diferenciar infarto pulmonar de infeccin pulmonar, pero el CT de corte fino puede ser ms
til ' . Los infartos costales se observan frecuentemente en la gammagrafa sea, y se ha sugerido que pueden jugar un papel en la patognesis del sndrome torcico agudo . Se reconoce que este trastorno es
multifactorial. siendo la infeccin, infarto y embolismo graso pulmonar todos los factores que pueden tener un papel .
173
17 1
173
176
La combinacin de velocidad de flujo elevado y oclusiones vasculares pulmonares pueden provocar una presin pulmonar aumentada y finalmente corpulmonale"'. El embolismo graso medular sistmico se ha
asociado con hipertensin pulmonar . Sin embargo, se ha sugerido que
los pacientes con episodios recurrentes del sndrome torcico agudo no
son particularmente propensos a desarrollar hipertensin pulmonar"*.
Ojo. La obstruccin de vasos retianos va seguida de neovascularizacin con aneurismas arteriovenosos. stos pueden finalmente provocar hemorragia, cicatrizacin, desprendimiento de retina y ceguera'*".
Estos cambios ocurren en la periferia y pueden inicialmente ser difciles
de visualizar a travs del oflalmoseopio. incluso con una pupila totalmente dilatada. En la primera etapa de la enfermedad retiniana. la visin
no est por tanto alterada. Los cambios retianos, denominados colectivamente "retinopata faleiforme". se han dividido en los grupos no prolifcrativo y proliferalivo. Los cambios no proliferalivos incluyen las
llamadas hemorragias en "parches de salmn", las manchas iridiscentes y las quemaduras solares negras. El ltimo trmino se utiliza para
describir lesiones de la retina perifrica: conforme la retina se vuelve
isqumica, el crecimiento neovascular comienza en anastomosis arteriovenosas anmalas provocadas por las oclusiones vasculares. Estos
crecimientos vasculares se extienden hacia la periferia. Como estas
frondas vasculares anormales semejan al invertebrado marino (jorgonia flabelltim. las lesiones se denominan "abanicos de mar".
78
El examen de la conjuntiva puede revelar mltiples segmentos capilares cortos con forma de coma que con frecuencia aparecen aislados
de la red vascular porque las luces aferentes y eferentes estn vacas.
Estas localizaciones transitorias de eritrocitos intravasculares amontonados firmemente se encuentran en la conjuntiva bulbar. debajo de los
prpados (Fig. 47-7). Ocasionalmente, desaparecen durante el curso de
una exploracin larga debido al calor de la luz. La prdida de visin es
ms frecuente en la enfermedad SC. y se debe principalmente a hemorragia vitrea, secundaria a sangrado desde las reas neovascularizadas.
El sndrome de compresin orbitaria, que consiste en fiebre, cefalea,
inflamacin orbitaria y disfuncin del nervio ptico, se ha documentado en una serie de personas con enfermedad de clulas falciformes '.
La causa ms frecuente parecen ser los infartos medulares orbitarios.
Sistema nervioso central. Los accidentes cerebrovaseulares son
una de las complicaciones ms devastadoras de la enfermedad de clulas falciformes. Aunque se pens inicialmente que se debe a la obstruccin de los pequeos vasos sanguneos, parece ahora que se debe a lesiones de los grandes vasos, particularmente de la cartida interna y de
las arterias cerebrales media y anterior" Incluso los nios sin historia de accidente eerebrov aseular pueden mostrar evidencia de infarto en
la K M ' . Se ha encontrado que la frecuencia de accidentes cerebrovaseulares es del 4.01% y la incidencia del 0.61 por 100 pacientes-ao en
los pacientes con anemia de clulas falciformes (SS). pero los accidentes cardiovasculares se dan con frecuencias algo menores en todos los
genotipos comunes ""''. El accidente cerebrovascular se ha publicado
incluso en ms de una docena de nios y adultos con rasgo faleiforme.
18
18
18
589
pero la relacin causa-efecto debe considerarse no probada """'. La incidencia de accidentes cerebrovaseulares tipo infurto es menor en los pacientes con anemia de clulas faleiforme de 20 a 29 aos de edad, y mayor en nios y pacientes mayores. Por otro lado, la incidencia de
accidente hemorragia) en pacientes SS es mayor entre los pacientes entre 20 y 29 aos. El ndice de mortalidad fue del 26% en las 2 semanas
tras el accidente hemorrgico. No se produjeron muertes tras el accidente isqumico"" . La incidencia de accidente entre pacientes con enfermedad de hemoglobina SC es significativamente menor, aproximadamente del 2 % " ' . La medida de la velocidad del flujo sanguneo
cerebral por la ecografa Doppler transcrancal tiene cierto valor predietivo con respecto a la probabilidad de desarrollar un accidente "''. En la
mayora de los pacientes el accidente ocurre sin ningn aviso, pero en
alrededor de un cuarto de los casos el accidente ocurre en el contexto de
alguna otra complicacin, como una crisis dolorosa. priapismo'"' o una
crisis aplsica"". Los factores de riesgo incluyen hemoglobina estable
baja, accidentes isqumicos transitorios previos, aparicin de priapisiw.wi y
| j | niveles plasmticos de homocistena ''-'. Los
estudios preliminares sugieren que la herencia de la mutacin Leiden dla protrombina y la mutacin 677C T en la metilentetrahidrol'olalo
reductasa (MTHFR) no son factores principales en el desarrollo de los
accidentes '"- . La recurrencia de los accidentes es un aspecto importante de esta complicacin: al menos el 67% de los pacientes que tienen
un accidente sufrirn al menos uno ms si no son tratados. Tales episodios son particularmente frecuentes en los primeros 36 meses despus
de un accidente' .
4
8 6
u u m e n
m o
l ) s
85
Embarazo. El embarazo en la mujer con anemia de clulas falciformes se acompaa de una incidencia aumentada de pielonefritis. infarto pulmonar, neumona, sndrome torcico agudo, hemorragia anteparto, prematuridad y muerte fetal-"" . La anemia megaloblstica con
respuesta a cido Clico, especialmente en el embarazo tardo, tambin
ocurre con frecuencia aumentada. El peso al nacer de los nios de madres con anemia de clulas falciformes est por debajo del promedio " " \ y la prdida fetal es alta
. La causa de muerte neonatal es
oscura, pero a veces puede provenir de la vasooclusin de la placenta " :
:
los hallazgos posmoriem son los de la hipoxia intraparto . La mortali
dad materna en la enfermedad de clulas falciformes fue inicialmente
7
71
206707
7 1
590
SECCIN V
ERITROCITOS
Figura 47-9. Eritrocitos con forma abigarrada en el frotis de sangre de un paciente con
enfermedad por hemoglobina SC. A) "Clulas falciformes grasas". B) Eritrocilos
con forma de cuarto creciente con tres cristales de tono profundo (centro izquierda).
Dos masas de hemoglobina condensada abigarrada en un glbulo rojo (abajo derecha) C) Corpsculo rojo elongado con concentracin de hemoglobina en cada extremo y rea libre de hemoglobina central (centro). D) Glbulo rojo con dos estructuras
parecidas a cristales, paralelas, oscuras, de diferentes longitudes, terminando en una
punta de pirmide (centro). E) Eritrocito con masa elongada (abajo izquierda). Fi
Eritrocito con masas de hemoglobina densamente teida (arriba derecha). Glbulo rojo con un abombamiento redondeado, elongado. oscuro y una masa de hemoglobina
pequea triangular, que deja dos reas relativamente libres de hemoglobina (abap izquierda). (Diggs y Bell. con permiso).
156
Figura 47-8. Microscopa electrnica escareada de clulas SC individuales: 1) clulas multiplegadas: 2) clula uniplegada que recuerda pan de pita y ms probable lo
mismo como la "clula grasa" mostrada en la Fig. 47-9; 3) clula con tres hoyuelos,
tambin llamada una clula triangular. (Lawrence y cois.'-", con permiso).
ca de origen indirecto aumentada y reticulocitosis. y con frecuencia glbulos rojos nucleados circuanles. Como en cualquier anemia hemoltica. la produccin endgena de CO est aumentada " , y la haptoglobina ausente. Los eritrocitos falciformes son evidentes con frecuencia en
la inspeccin del frotis de sangre. Las clulas diana pueden estar presentes, panieularmente en la enfermedad de clulas falciformes-hemoglobina C y en la talasemia P con clulas falciformes. En la enfermedad
de clulas falciformes y hemoglobina C se observan a veces clulas plegadas (Figs. 47-8 y 47-9). El examen de los glbulos rojos mediante el
microscopio de contraste de fases inferencia] revela indentaciones de la
superficie, presumiblemente resultantes de la hipofuncin esplnica. en
aproximadamente el 20% de las clulas'". Una leucocitosis polimorfonuclear modesta con desviacin a la izquierda es frecuente incluso en el
estado estable "-" , y puede ser debida en pane a la redistribucin de
leucocitos desde el almacenamiento granuloctico marginal al circulante . No significa necesariamente una infeccin. La trombocitosis es
tambin frecuente, pero la evidencia de coagulacin inlravascular con
trombocitopenia se ha apreciado raramente durante las crisis .
22
2I
2M
207
2092 1
15
ASPECTOS DE LABORATORIO
El nivel estable de hemoglobina en pacientes con anemia de clulas falciormes est generalmente entre 5 g y 11 g/dl. La anemia es normocrmica y normoctica a pesar del recuento reticulocitario elevado . En
comparacin con pacientes con recuentos retieulocilarios igualmente
aumentados, puede considerarse que los pacientes con enermedad SS
tienen una anemia "microctica". presumiblemente porque la mutacin
talcifonne altera la eficiencia de la produccin de hemoglobina. El rango de densidades de los glbulos rojos est aumentado en la anemia de
clulas falciformes ' . pero el MCHC celular medio es normal. En la enermedad SC. sin embargo, el MCHC medio est aumentado . Los niveles de eritropoyetina pueden reducirse en proporcin al grado de anemia ", pero tambin se ha publicado que son apropiados '. La anemia
se acompaa de signos de laboratorio de hemolisis, con bilirrubina sri216
2 :
217
21
21
221
222
224
La mdula muestra hiperplasia eritroide. Los niveles de inmunoglobulinas estn frecuentemente aumentados. Los niveles de IgA estn particularmente elevados en todas las formas de enfermedad de
clulas falciformes. Las elevaciones de niveles de IgG tambin se observan a veces, mientras que los niveles de lg.M parecen estar elevados particularmente en pacientes con talasemia con clulas falciformes y en individuos con otras combinaciones, como la enfermedad
C A P T U L O 47
225
22
22
229
591
206.000 dlares por muerte impedida en Alaska. El cribado es particularmente deseable si la madre tiene rasgo de clulas falciformes.
La biopsia de vellosidad eorinica ha sido utilizada extensamente
para obtener ADK fetal para diagnstico en el primer trimestre *. La
disponibilidad de tcnicas para la amplificacin del ADN genmico hace posible el diagnstico prenatal de la enfermedad de clulas falciformes basado en el ADN (vanse Caps. 9 y 46). Las secuencias mulante y
normal pueden diferenciarse con una endonucleasa de restriccin apropiada o por la utilizacin de sondas de oligonucletidos sintticos-' ".
24
422 J
216 237
Tratamiento
Una gua autorizada para el tratamiento de pacientes con enfermedades
de clulas falciformes se ha publicado con la ayuda del Instituto del
Corazn. Pulmn y Sangre de los Instituios Nacionales de la Salud ".
Medidas generales. Como todava no hay disponible ningn tratamiento especfico, plenamente satisfactorio, para los trastornos de clulas falciformes. los mdicos deben concentrar sus esfuerzos teraputicos en la direccin del cuidado mdico general continuo y efectivo y en
el apropiado tratamiento de las complicaciones conforme surjan ' . Se
ha sugerido el complemento de cido flico. pero hay pocas pruebas de
que sea beneficioso excepto en el embarazo y en pacientes con otros
trastornos que aumenten el requerimiento de folato. Las transfusiones
no suelen ser necesarias, excepto en circunstancias especiales tales como accidentes cerebrovaseulares. hallazgos anormales en el Doppler
transcraneal. lceras en las piernas o crisis dolorosas frecuentemente recurrentes o intratables *". La transfusin profilctica, como se esperaba,
disminuye la frecuencia de las crisis , pero requiere la administracin
de desferrioxamina para prevenir la sobrecarga de hierro, y somete a los
pacientes al riesgo de complicaciones de la transfusin como la aloinmunizaein * y la transmisin de infeccin. Un estudio aleatorio doble
ciego demostr que el tratamiento iransfusional conservador (dirigido a
mantener el nivel de hemoglobina por encima de los 10 g/dl) fue tan
efectivo en la prevencin de las complicaciones perioperatorias como el
tratamiento ms agresivo (dirigido a mantener el nivel de hemoglobina
S por debajo del 30%) y fue ms seguro * . Se ha publicado que los sntomas agudos neurolgicos ocurren tras exanguinotransfusin parcial,
pero no se ha establecido una relacin causa-efecto "'. La utilizacin de
neocitos (eritrocitos jvenes: vase Cap. 140) no est probablemente
justificada debido a la inconveniencia y alto coste.
2
247 248
249
DIAGNSTICO
El diagnstico depende de la documentacin de la presencia de hemoglobina faleiforme. preferiblemente por electroforesis . Se utilizan muchos medios diferentes y tampones para distinguir diferentes
hemoglobinas mulantes, pero varios sistemas relativamente simples
son suficientes para la diferenciacin de la mayora de las variantes .
Los mtodos rpidos menos fiables para la deteccin de hemoglobina
faleiforme incluyen la observacin de falciformacin de glbulos rojos que contienen hemoglobina faleiforme microscpicamente bajo
un porta mediante la suspensin de clulas en una gotita de una solucin al 2% de metabisulfito sdico " y pruebas de solubilidad. El ltimo depende de la baja solubilidad de la hemoglobina faleiforme reducida, la cual provoca el desarrollo de turbide/. bajo condiciones
apropiadas ". Sin embargo, estas pruebas no detectan hemoglobina C
o talasemia B. y no distinguen fiablemente entre el rasgo faleiforme y
la enfermedad faleiforme. por lo que son de valor limitado. Con el refinamiento \ automatizacin de tcnicas tambin ha sido posible detectar hemoglobina faleiforme adecuadamente y econmicamente
mediante cromatografa lquida de alta presin y mediante localizacin isoelctrica ". La utilizacin de la reaccin en cadena de la polimcrasa para delectar la mutacin faleiforme es el mtodo de eleccin para el diagnstico prenatal .
213
238
24
242
Como no hay genes de cadenas polipeptdicas B normales, los pacientes con anemia de clulas falciformes o enfermedad de la hemoglobina SC no tienen hemoglobina adulta normal. En el heterocigoto
para el gen de la clula faleiforme y talasemia B" no se encuentra hemoglobina A. pero estn presentes pequeas cantidades de hemoglobina normal en el heterocigoto compuesto para los genes de clulas
falciformes y talasemia B'. La concentracin de hemoglobina fetal
est generalmente aumentada en la talasemia B con clulas falciformes. y est heterogneamente distribuida entre los glbulos rojos. La
cuantiticacin de la hemoglobina A. es til en la diferenciacin de la
anemia de clulas falciformes de la talasemia B" con clulas falciformes: los niveles de hemoglobina A tienden a estar incrementados en
la ltima condicin. Los estudios familiares son particularmente de
ayuda si la talasemia B con clulas falciformes va a ser diferenciada
claramente de la anemia de clulas falciformes.
;
La anemia de clulas falciformes puede diagnosticarse al nacer sometiendo a muestras de sangre del cordn a electroforesis '. Lo ideal
sera que todos los bebs de grupos tnicos con alta frecuencia del gen
de clulas falciformes fueran cribados al nacer, debido a una demostrada disminucin en la mortalidad de los nios muy pequeos cuando el
diagnstico se realiza . La relacin coste-eficacia del cribado depende de la composicin de la poblacin diana: se ha estimado que es de
24
244
166
La exposicin al fro y altas altitudes debera evitarse. El entrenamiento vocacional especial de los pacientes con anemia de clulas
falciformes hacia ocupaciones adecuadas es til. Es importante que
los pacientes vivan una vida normal en la medida de lo posible. Las
ocupaciones que no requieren trabajo manual pesado y en los que las
ausencias ocasionales del trabajo son prcticas pueden ser excelentes y
pueden hacer a estos pacientes miembros productivos de la sociedad.
Sndrome torcico agudo. El diagnostico rpido y correcto es
de primordial importancia. Se ha recomendado que si la flora normal
se observa en el esputo con tincin de gram en un paciente que no est gravemente enfermo con el sndrome torcico agudo, no deberan
emplearse antibiticos. Sin embargo, los pacientes ms sintomticos
con produccin de esputo deberan recibir antibiticos basados en los
organismos encontrados en el esputo con tincin de gram. En los adultos, al contrario que en los nios, tales sucesos pulmonares raramente parecen deberse a infeccin con neumococos * . Debido a la naturaleza comprometedora de la vida del sndrome torcico agudo,
algunos mdicos prefieren un abordaje ms agresivo, instituyendo inmediatamente un tratamiento antibitico emprico que incluya eritromicina debido a la frecuente implicacin de bacterias como Chlamydia o Mycoplasma ' '. La hidratacin adecuada es importante, pero
la sobrecarga de lquidos que provoca edema de pulmn no es rara, y
as. se requiere la monitorizacin cuidadosa del balance hdrico . Se
ha propuesto la exanguinotransfusin **.
2
1 1
176
Infecciones. La administracin de vacuna neumocciea est recomendada , pero se han publicado un nmero de fracasos de la va256
592
SECCIN V
25
Crisis. Una vez que se ha obstruido totalmente un vaso sanguneo pequeo por las clulas falciformes en el desarrollo de una crisis
dolorosa, la obstruccin es probablemente irreversible. An as la funcin de los vasos sanguneos vecinos en las reas obstruidas por las
clulas rgidas falciformes puede estar preservada por una serie de medidas teraputicas. F.l paciente debera conservarse calienie. y debera
mantenerse una adecuada hidratacin por va oral o intravenosa. El papel del tratamiento con oxgeno en el tratamiento de las crisis vasooclusivas est mal definido. Aunque al principio se consider que la administracin de oxgeno estaba contraindicada debido a un efecto
causal negativo sobre la eritropoyesis. parece dudoso que produzca algn dao aparte del malestar mnimo inherente a su administracin, y
puede ser til en pacientes con una saturacin arterial de oxgeno disminuida. F.l oxgeno hiperbrico no suele beneficiar al paciente ,
aunque se ha proclamado algn xito utilizando este tratamiento .
260
261
ERITROCITOS
161
2 1
27
276
Aunque los altos ndices de mortalidad maternal han sido ampliamente reducidos con un buen cuidado prenatal, el embarazo y el perodo posparlo son todava polencialmcnte peligrosos para una madre
con enfermedad de clulas falciformes '". La paciente debera ser supervisada estrechamente durante el embarazo . Aunque las transfusiones profilcticas de sangre se han administrado a algunos pacientes con lo que parecen ser resultados satisfactorios
. la eficacia de
este tipo de tratamiento no est probada - . Los estudios que demuestran que las exanguinoiransfusiones no se requieren se han presentado " y rebatido ".
2
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6,
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271
Hiperesplenismo y esplenectoma. Debido a la "autoesplenecioma ". el hiperesplenismo raramente es un problema en la anemia de clulas falciformes. El hiperesplenismo se puede sospechar en otras formas de enfermedad faleiforme si un programa de transfusin a largo
plazo se hace necesario para mantener la vida o si la leucopenia y irombociiopenia se asocian con un bazo palpable. En estos casos la esplenectoma puede ser requerida muy ocasionalmente. Se ha recomendado que la esplenectoma sea realizada en todos los nios pasada la edad
de dos aos en los que una crisis mayor de secuestro esplnico o dos
menores hayan ocurrido debido al riesgo de crisis rccurrentes' - .
25
253
274
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28
Ulceras en las piernas. Las lceras en las piernas pueden responder a tratamiento conservador, como descanso en cama, elevacin del
miembro afectado, vendajes compresivos con sulfato de cinc o transfusin de mantenimiento, o pueden requerir injerto quirrgico '". En un
estudio de 172 pacientes *, ninguna diferencia en la velocidad de cicatrizacin se asoci con las diferentes modalidades de tratamiento.
Enfermedad sea y articular. El recambio articular puede ser
de ayuda para pacientes que han sufrido osteonecrosis. pero el nmero de complicaciones y el nmero de revisiones necesarias es extraordinario, as que el ndice riesgo-beneficio es alto . La descompresin del ncleo es til en el tratamiento de la necrosis avasallar
precoz, de la cadera .
Cambios retianos. Las hemorragias vitreas y la ceguera posterior pueden ser el resultado final de la neovasculurizacin que sigue
al infarto retiniano. La folocoagulacin con lser de nuevos vasos
puede ayudar a prevenir esta complicacin ". Cuando ha habido hemorragias puede estar indicada la vitrectoma. La administracin de
nifedipina pareci mejorar la perfusin conjuntival y retiniana y la realizacin de la visin del color en pacientes con enfermedad de clulas falciformes .
1
284
285
18
286
Priapismo. La intervencin quirrgica se practica con frecuencia, particularmente en pacientes pospuberales con priapismo. Sin
embargo, no existe evidencia clara de beneficio por procedimientos
de cortocircuito ''. La hidratacin y las exanguinoiransfusiones se
han asociado con la deiumesccncia ". y se ha sugerido que la administracin oral del agente alfa adrenrgico clilel'rina previene la recurrencia del priapismo . La prtesis peneana ha probado ser til
cuando aparece impotencia por el priapismo - .
Anestesia y ciruga. El paciente con enfermedad de clulas falciformes est en riesgo mayor durante la anestesia. Si est indicada la
ciruga, se necesita un cuidado escrupuloso para evitar factores conocidos que precipitan la crisis, incluyendo hipoxemia. deshidratacin.
estasis circulatoria, acidosis. fro e infecciones '.
La transfusin preoperatoria de concentrados de hemates puede
ayudar a evitar las complicaciones en pacientes con enfermedad de clulas falciformes que se someten a ciruga mayor '' . La exanguinotransfusin parcial se ha propuesto - , y sta tiene la ventaja de la relirada inmediata de la circulacin de las clulas falciformes que pueden
obstruir la microcirculacin. Sin embargo, este procedimiento ms
complejo probablemente tiene poca o ninguna ventaja sobre la transfu14
15
287
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289
29029
166
295
CAPTULO 47
sin simple si la ciruga es programada, como podra ser el caso con pacientes que requieren colecislectoma o recambio de cadera ". La exanguinotransfusin requiere ms sangre para alcanzar un incremento
equivalente en el nivel de hemoglobina de la sangre, y por lo tanto supone ms riesgo que la transfusin simple. La elevacin del nivel de
hemoglobina de la sangre reducir marcadamente la produccin de clulas falciformes por la mdula, y debido a la corta duracin de vida de
los propios eritrocitos circulantes del paciente, pocas clulas falciformes se mantendrn en la circulacin despus de una semana o dos. El
ndice de complicacin de los pacientes que reciben exanguinotransfusin es. en realidad, no inferior al observado en pacientes que reciben
transfusiones simples"*'. La exanguinolransfusin proporciona una
ventaja si la sobrecarga de hierro es un problema o si la retirada de clulas falciformes se desea en un perodo de menos de 5 7 das.
2
Trasplante. La enfermedad de clulas falciformes es fundamentalmente una enfermedad de la clula madre hematopoytica. y la
sustitucin de la clula genticamente defectuosa por una normal debera curar la enfermedad. Un paciente con enfermedad de clulas
falciformes recibi un trasplante de mdula de un hermano con rasgo
de clulas falciformes en el curso del tratamiento de una leucemia
aguda " . Como se esperaba, la enfermedad de clulas falciformes fue
curada, convertida en rasgo de clulas falciformes.
Posteriormente, un considerable nmero de pacientes con enfermedad de clulas falciformes se sometieron a trasplante de mdula. Los
grupos en Francia y Blgica haban trasplantado a 42 pacientes en 1992.
con slo una muerte; los otros pacientes estaban vivos con seguimientos
desde 1 a 75 meses
. Ms del 90% de los 50 pacientes trasplantados
en Blgica entre abril de 1986 y enero de 1997 sobrevivieron " . En
Estados Unidos un nmero creciente de pacientes se estn sometiendo a
trasplante, y los resultados globales han sido bastante favorables" .
Veinte de 22 pacientes sobrevivieron, con un seguimiento medio de 23.9
meses (rango. 10.1-51.0). y 16 pacientes tenan injerto estable de las clulas hematolgicas del donante. En 1997 se estimaba que 140 pacientes en el mundo se haban sometido a trasplante .
:
298299
300
11
12
5 9 3
27
342
22
41
144
144
346 3 4 K
337 3 4 9
337
303
La decisin de trasplantar a un paciente con enfermedad de clulas falciformes es difcil, porque el ndice de mortalidad esperado para el trasplante en nios jvenes con un donante familiar compatible
bueno est todava en el orden del 10%. y la morbilidad potencial de
la enfermedad crnica injerto contra husped necesita ser tenida en
cuenta. As. el objetivo inicial debe ser aquellos nios con un mal
pronstico, y aparte de aquellos que ya han sufrido un accidente cerebrovascular, la pronosticacin adecuada es imposible"""""'.
Agentes con actividades antifalciforinacin in vitro.
Durante
una serie de aos, se han hecho intentos para modificar la hemoglobina S que contienen los glbulos rojos de manera que se suprimiera el
proceso de falciformacin. Ejemplos de este abordaje han incluido la
conversin de la hemoglobina a carbox i hemoglobina'""'"'' o methemoglobina ": la acetilacin de las molculas de hemoglobina con asp i r i n a ' . metil acetil fosfato o succinildisalicilato" ; molculas
de hemoglobina entrecruzadas con dimelil adipimidato' "' y la utilizacin de los inhibidores de la anhidrasa carbnica para reducir la formacin de H C O , " ' . El agua destilada se ha administrado intravenosamente para disminuir la M C H C " " . La glutamina se ha administrado
para cambiar el estado oxidutivo de la clula . Otros agentes antifalciformadores que se han estudiado para un posible electo teraputico
incluyen urea' ", cianato . ocarbamoylsalicilatos' , metil acetil fosfato . lisil-fcnilalanina . procana . cinc"' '', piridoxina
y sus
derivados' """, fenotiacinas' . esteroides' . mostaza nitrogenada" ,
gliceraldehido'". hexametilentetramina" . vitamina E " \ lawsona .
ben/aldehidos sustituidos" , bepridil" y cctiedil" . No se ha confirmado la utilidad de ninguno de estos.
31
;,|:
313
151
319
323
121
22
324
325
31
127 3 2 8
15
316
Como la falciformacin es altamente dependiente de la concentracin, se han realizado intentos de tratar el trastorno mediante la
hinchazn de los glbulos rojos. Estos han incluido la administracin
de agua destilada intravenosamente" y la disminucin del sodio srico mediante la administracin de un derivado de la vasopresina delarga duracin e hidratacin vigorosa '" ' " . La efectividad y seguridad
del ltimo tratamiento ha sido cuestionado '" . Tal tratamiento todava debe ser considerado como experimenlal.
Incremento del nivel de hemoglobina fetal. Tambin se ha intentado aminorar el proceso de falciformacin mediante el estmulo de la
formacin de hemoglobina letal. Originalmente se intent mediante
la administracin de gonadotropina corinica y estrgenos ": los esfuerzos ms recientes se han centrado en el 5-azacitidina. un frmaco
que inhibe la mediacin de ADN y que haba demostrado incrementar
las concentraciones de hemoglobina fetal de los glbulos rojos de los
mandriles' . La administracin de 5-azacitidina a pacientes con anemia de clulas falciformes result en una concentracin aumentada de
hemoglobina fetal '"' y en una elevacin en la concentracin de hemoglobina de la sangre ' . Otros agentes antineoplsicos. incluyendo el arabinsido de citosina - y la hidroxiurea
-"" o la hidroxiurca en combinacin con la eritropoyetina' . y la eritropoyetina
sola , tambin incrementan el nivel de hemoglobina fetal. El cido bulrico y los compuestos relacionados ' aumentan la produccin de
hemoglobina fetal en las clulas progeniloras. animales de experimentacin y humanos. Sin embargo, no se demostr que la isobutiramida
administrada oralmente fuese til"'". In vitm. se ha mostrado que el interfern y incrementa la produccin de hemoglobina fetal .
8
352
31
54
355
355
56
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358
357 3 5 9
62
163
11 1 M
168
De estos agentes, la hidroxiurea es la que se ha probado ms extensamente y la que se ha introducido selectivamente en la prctica clnica. En un estudio aleatorio de 299 pacientes el nmero medio de crisis
dolorosas en pacientes a los que se administr hidroxiurea fue de 2.5
por ao. comparado con el 4.5 por ao en pacientes a los que se administr placebo. La administracin del frmaco se comenz a 15 mg/kg
de peso corporal por da y fue incrementada en 5 mg/kg/da cada 12 se-
594
SECCIN V
376
377
ERITROCITOS
hemoglobina faleiforme. los programas de cribado efectivos deben hacer algo ms que detectar la presencia de esta hemoglobina anmala.
Deben tambin Utilizar medios que permitirn la deteccin del rasgo de
hemoglobina C y de talasemia p\ Debido a la naturaleza clnica benigna de la talasemia p\ la hemoglobina C y los rasgos de clulas falciformes. ningn propsito til distinto del consejo gentico parece ser aadido por el cribado de la poblacin para estos estados de portador. De
hecho, la falta de conocimiento respecto al significado de los estados
de portador ha conducido a dao no necesario a individuos que son delectados como portadores en programas de cribado .
Se han implantado muchos programas de cribado y el nmero y
bagaje de participantes ha sido descrito""
Sin embargo, slo estn disponibles datos escasos que permiten la evaluacin del esfuerzo real de los programas de cribado sobre la frecuencia de nacimientos de bebs con trastornos de clulas falciformes. En Guadalupe el
62% del grupo de madres con riesgo de tener nios con enfermedad
faleiforme se someti a diagnstico prenatal, lo que permiti la identificacin de 27 fetos S S , con un ndice de aborto inducido del 70'r.
Tales datos son. por supuesto, altamente dependientes de la cultura, y
podran obtenerse resultados muy diferentes en otros lugares.
587
Curso y pronstico
Durante algunos aos no se supo por qu la anemia de clulas falciformes era relativamente frecuente en africanos americanos y todava pareca ser una enfermedad rara en frica Central. Posteriormente, se reconoci que la mortalidad temprana asociada con la anemia de clulas
falciformes en frica C e n t r a l e r a responsable de su aparente rareza: los estudios de la distribucin de la hemoglobina faleiforme en
frica no incluan los afectados que haban muerto. Con buen cuidado
mdico, los pacientes con anemia de clulas falciformes generalmente
sobreviven hasta media edad'*"' '' . La evaluacin de la mortalidad global de la anemia de clulas falciformes debe tener en cuenta el hecho
de que casos diagnosticados por primera vez en la infancia tarda, adolescencia y vida adulta son propensos a provocar una preponderancia
de los pacientes clnicamente ms benignos. En las dos dcadas y media desde 1968. los incides de mortalidad de los nios africanos americanos con enfermedad de clulas falciformes disminuyeron considerablemente""'. En el grupo de edad de 1-4 aos la modalidad haba cado
desde 37 por mil personas en aqullos nacidos entre 1967 y 1969 a 22
por mil entre aqullos nacidos entre 1986 y 1988. Las figuras correspondientes para el grupo de edad de 5 a 9 aos eran de 19 y 10 por mil.
y para el grupo de edad de 10 a 14 aos 17 y 8 por mil"". Estas mejoras en la supervivencia pueden probablemente ser mejor atribuidas a
los programas de cribado de recin nacidos , la profilaxis con penicilina de la enfermedad causada por Sireptococcua pneumoniae y quiz
la utilizacin de vacunas neumoccicas. Haba diferencias regionales
considerables. La mortalidad era considerablemente mayor en Florida
que en Maryland y Pennsylvania. probablemente relacionada con los
recursos de cuidado sanitario disponible en las diferentes regiones .
Sorprendentemente, en California e Illinois, la mortalidad de todas las
causas entre los nios africanos americanos nacidos durante 1990-1994
con enfermedad SC fue ligeramente menor que la mortalidad global
para todos los nios africanos americanos nacidos en el mismo perodo
de tiempo'"'.
1
384
385
Las manifestaciones de la enfermedad de clulas falciformes vara con la edad ". Las manifestaciones agudas se asocian con frecuencia con infecciones graves en la infancia, mientras que en el
adulto, los sntomas son caractersticamente crnicos y relacionados
con los rganos, aunque todava potencialmente comprometedores de
la vida. Hasta que se disponga de ms datos de la enfermedad en la
infancia, no es posible predecir si el sndrome de muerte sbita en bebs con anemia de clulas falciformes es frecuente o raro. Entre tanto, el diagnstico debe considerarse en los casos de enfermedad aguda general y muerte inexplicada. especialmente en grupos tnicos
donde se sabe que el gen de clulas falciformes es frecuente.
ASPECTOS CLNICOS
PREVENCIN
La prevencin de algunas de las secuelas de las enfermedades de clulas falciformes puede conseguirse mediante el cribado del recin nacido (vase "Diagnstico", anterior). Otra forma de prevencin se basa
en el diagnstico prenatal. Los padres puede ser cribados para el estado de portador, y si son portadores puede proporcionrseles consejo gentico y educarles acerca de las opciones de no tener nios o de tener
embarazos monitorizados para la aparicin de una enfermedad de clulas falciformes en el feto. Como aproximadamente la mitad de los nios con enfermedades de clulas falciformes tienen slo un padre con
18718
393 19
C A P T U L O 47
98
595
La muerte sbita derivada de rabdomilisis se ha publicado anecdticamente en numerosos sujetos con rasgo de clulas falciformes
tras ejercicio intenso
. Una extensa investigacin de episodios
de muerte sbita mostraron un exceso significativo estadsticamente
en el nmero de pacientes con rasgo de clulas falciformes" ". Se crey que la hipostenuria (vase "Otras manifestaciones clnicas, sistema
genitourinario", anterior) en combinacin con calor y estrs extremo
pueden desencadenar este suceso catastrfico y generalmente fatal.
Debido a las publicaciones de infarto esplnico en individuos que
se crea que tenan rasgo de clulas falciformes que volaban en aviones no presurizados " o que ascendan a altitudes muy altas ", ha
existido preocupacin acerca de la seguridad de permitir volar a las
personas con rasgo de clulas falciformes. Como el avin comercial
mantiene una presin en la cabina equivalente a la que se encontr a
5.000 a 7.000 pies (1.500 a 2.100 m). esla preocupacin no est justificada". Parece que cuando el infarto esplnico ocurre a altas altitudes, las personas no africanas con rasgo falciforme son mucho ms
propensas a estar afectadas de lo que lo son los africanos ".
los rojos que contienen principalmente hemoglobina (' son ms rgidos que los normales" , y su fragmentacin en la circulacin puede
resultar en la formacin de microesferocilos. Los cristales intraeritrocitarios de Hb C oxigenada se encuentran en los glbulos rojos, especialmente en pacientes esplenectomizados-" - . y la formacin de
cristales est inhibida por la hemoglobina F " . La duracin de la vida del glbulo rojo est acortada a una media de 30 a 35 das . La
velocidad de produccin de hemoglobina en la enfermedad por hemoglobina C se ha publicado que es 2.5 a 3 veces la normal . Los
eritrocitos de los pacientes con enfermedad por hemoglobina C tienen
una afinidad baja por el oxgeno, posiblemente debido a una reduccin por razones desconocidas del pH iniracelular' '. Esto puede contribuir a la anemia leve que se observa generalmente.
8
8 419
42
421
422
71
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426
101
196 4 0 5 4 0 9
ASPECTOS CLNICOS
412
42 1
ASPECTOS DE LABORATORIO
El diagnstico de rasgo de clulas falciformes depende de la demostracin de la presencia de hemoglobina S y hemoglobina A en el individuo afectado. La cantidad de la hemoglobina S siempre es menor
que la concentracin de hemoglobina A. Por el contrario, en la talasemia p' con clulas falciformes la cantidad de hemoglobina S excede la de hemoglobina A.
ASPECTOS DE LABORATORIO
En la enfermedad por hemoglobina C el nivel de hemoglobina oscila
desde 8 g a 12 g/dl. Existe un marcado aumento en el nmero de clulas diana en el frotis (vase Fig. 47-9). Algunas clulas diana estn
tambin presentes en el rasgo. Ocasionalmente, pueden observarse
cristales de hemoglobina intraeritrocitaria en el frotis de sangre, y stos pueden aparecer en gran nmero si los glbulos rojos han sido
deshidratados bien por secado o por suspensin en una solucin hipertnica (vase Cap. 22). La fragilidad osmtica de los glbulos rojos puede estar disminuida.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
El diagnstico de la enfermedad por hemoglobina C homocigota se
obtiene por electroforesis. movindose la hemoglobina C a la misma
posicin que la hemoglobina A . hemoglobina E. y hemoglobina 0 ,
en un pH alcalino. La hemoglobina C se distingue adecuadamente de
otras hemoglobinas por la electroforesis en gel de gar cido.
;
DEFINICIN E HISTORIA
La hemoglobina C fue la segunda hemoglobina anmala en ser descrita, no mucho despus de la descripcin de la hemoglobina S . El
estado homocigoto (enfermedad CC) se describi independientemente por Spact y cois. y por Ranney y cois. en 1953. El rasgo de hemoglobina C es el estado heterocigoto en el que la hemoglobina C se
hereda junio con hemoglobina normal. La combinacin con hemoglobina de clula falciforme. la enfermedad SC. se ha descrito en la
explicacin de la anemia de clulas falciformes. "Las Enfermedades
de clulas falciformes" anteriormente.
4 1 4
416
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
En la hemoglobina C. el cido glutmico de la sexta posicin del extremo N de la cadena P ha sido reemplazado por usina ". Los glbu41
415
AlJt
DEFINICIN E HISTORIA
4 1
596
SECCIN V
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
Tabla 4 7 - 1
, era idntica a la h e m o g l o b i n a D,
PunjabLos Angele:
m a n i f e s t a n d o a m b a s una sustitucin d e g l u t a m a -
ERITROCITOS
Aminocido
(nmero
esencial)
h e m o g l o b i n a , se h i z o aparente que la h e m o g l o b i -
Sustitucin
de aminocido
Propiedad
anormal
principal
Nombre
Referencia
bibliogrfica
Variantes de cadena a
to por lisina en la p o s i c i n 1 2 1 en la c a d e n a B.
5
16
23
30
87
A l a - - Asp
Lys- ->Glu
G l u - -* Gin
Glu -Gln
H i s - > Arg
gesimoetava.
Memphis
GHWIOIUIU
(3)
Iwata
(459)
(460)
(64)
(461)
(462)
Variantes de cadena (3
6
6
24
62
63
6
73
102
121
de la h e m o g l o b i n a , el rasgo de h e m o g l o b i n a D
es el estado heterocigoto para la h e m o g l o b i n a
D y h e m o g l o b i n a A. mientras q u e el estado hom o c i g o t o para la h e m o g l o b i n a D se d e n o m i n a
e n f e r m e d a d por h e m o g l o b i n a D. La h e m o g l o bina
Dp
u n | J b
se
encuentra
en
frecuencias de
aproximadamente el 3% en el noroeste de la
Glu -- Val
Glu -- Lys
G l y - -> Asp
A l a - - Pro
His - Arg
G l u - - Val
Asp - Asn
Asn - * Thr
G l u - - Gin
S
C
Moscva
Duarte
Zrich
(5)
(3)(2)
(3)(1)
(3)(D
Cnaiiem
(2)(4)
(1)
Kansas
t\os Angeles
(463)
(464)
(465)
(466)
(467)
(468)
(469)
(470)
India.
Variantes de cadena
A S P E C T O S CLNICOS
Glu -- Lys
(471)
^Terall
Hemoglobinas de fusin
i :
(472)
Lincoln Park
(473)
Lepore,
w
homocigotos para
la
Constant Spring
hemoglobina
(474)
g l o b i n a D y t a l a s e m i a B. Se ha d e s c r i t o un p e -
22
queo n m e r o de verdaderos h o m o c i g o t o s . y
las c o n s e c u e n c i a s c l n i c a s s o n . sin e m b a r g o ,
muy leves
4 1 4
A l a - <Glu
Aj-Flatbush
{1) T afinidad por *10,; (2) i afinidad poi e O,; (3) inestable; (4) T de disociacin: (5) talcitormacion.
s.
(475)
C A P T U L O 47
597
TRATAMIENTO. C U R S O Y P R O N S T I C O
DEFINICIN E HISTORIA
n e c t o m a a u m e n t a la d u r a c i n de la v ida del g l b u l o r o j o y a m i n o r a
L a h e m o g l o b i n a E e s l a n f r e c u e n t e q u e p u e d e ser l a h e m o g l o b i n a
la a n e m i a e n la h e m o g l o b i n a E t a l a s e m i a
e n f e r m e d a d h o m o c i g o t a por h e m o g l o b i n a E no se ha d e l i m i t a d o . En
p****,
p e r o su p a p e l e n l a
d e l a h e m o g l o b i n a S . F u e d e s c r i t a por p r i m e r a v e z e n 1 9 5 4 . i n d e p e n -
una f a m i l i a q u e m a n i f e s t a b a l a n o d e f i c i e n c i a d e p i r i m i d i n - 5 ' - n u e l c o -
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
1
La
s u s t i t u c i n del a m i n o c i d o n o s l o p r o d u c e u n a h e m o g l o b i n a q u e e s
a l g o i n e s t a b l e c u a n d o s e s o m e t e a estrs o x i d a l i v o
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O T R A S HEM0GL0BIN0PATAS
' . q u i z d e b i d o al
d e b i l i t a m i e n t o d e los e n l a c e s e n t r e los m o n m e r o s q u e c o n s t i t u y e n e l
t e t r m e r o d e h e m o g l o b i n a , sino q u e l a s u s t i t u c i n d e l n u c l e t i d o t a m -
E n c o m p a r a c i n c o n las h e m o g l o b i n a s S . C . D y E . otras h e m o g l o b i -
tables ( v a s e C a p . 4 8 ) . las h e m o g l o b i n a s q u e p r o d u c e n e r i t r o c i t o s i s
d u c e n a l t e r a c i o n e s c l n i c a s s i g n i f i c a t i v a s , p e r o h a n sido por o t r o l a d o
i m p o r t a n t e s p a r a c l a r i f i c a r e l p a p e l d e los a m i n o c i d o s i n d i v i d u a l e s
en la e s t r u c t u r a y f u n c i n de la m o l c u l a de h e m o g l o b i n a . A l g u n a s de
las v a r i a n t e s d e h e m o g l o b i n a m s f r e c u e n t e s estn r e s u m i d a s e n l a
T a b l a 4 7 - 1 . S e h a p u b l i c a d o e l c o m p e n d i o c o m p l e t o d e las m u t a c i o 4
c i n d e l a c a d e n a ( 3 s e ilustra e n l a F i g u r a 4 7 - 1 0 . L a p a r a s i t e m i a d i s m i n u i d a p o r m a l a r i a falciparttm se ha d o c u m e n t a d o e n p a c i e n t e s c o n
rasgo de h e m o g l o b i n a E
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. y la r e s i s t e n c i a a la m a l a r i a p u e d e ser la
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c o n la h e m o g l o b i n a E t a l a s e m i a
P** "** . C u a n d o se e n c u e n t r a la e n f e r -
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m e d a d h o m o c i g o i a E . s e asocia c o n m i c r o c i t o s i s m a r c a d a e h i p o c r o m a . p e r o p o c a o n i n g u n a a n e m i a . La e s p l c n o m e g a l i a es i n f r e c u e n t e , y
la d u r a c i n de la v i d a d e l g l b u l o r o j o es n o r m a l . C l n i c a m e n t e , el e s tado se parece m u c h o a la t a l a s e m i a P m e n o r .
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Las manifestaciones clnicas del estado heterocigoto entre la hem o g l o b i n a E y la t a l a s e m i a P son bastante v a r i a b l e s en g r a v e d a d
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, y
se p a r e c e n a a q u l l a s de la e n f e r m e d a d h o m o c i g o t a por h e m o g l o b i n a
E. con a n e m i a m o d e r a d a , y la e s p l e n o m e g a l i a representa la m a n i f e s tacin habitual.
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431.
400.
432.
433.
434.
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436.
437.
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, < l l
N H 2
472.
473.
474.
475.
H O L I A N
DEFINICIN E HISTORIA
La aparicin espordica de anemia hemoltica con cuerpos de inclusin en los glbulos rojos se observ ocasionalmente en los aos 40 y
50'". pero no fue hasta 1962*-" cuando se reconoci que tales pacientes tenan hemoglobinas anmalas que espontneamente se desnaturalizaban en el glbulo rojo circulante. Las hemoglobinas inestables
que se comentarn en este captulo son aquellas que resultan de una
mutacin que cambia la secuencia de aminocidos de una de las cadenas de globina. Los homotetrmeros de las cadenas p normales
(hemoglobina H) o de cadenas y normales (hemoglobina Bart) tambin son hemoglobinas inestables. Estas hemoglobinas inestables se
dan en pacientes con talasemia a y se explican en el Captulo 46. Las
hemoglobinas hipernesiables ' tienen defectos que son tan graves que
la cadena de globina no se encuentra en los glbulos rojos, pero su
formacin puede deducirse de la secuencia de ADN.
1
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
12
Brl
13
lo]
14
Sll
MB1WJ
hllly
R l l
J j k
nilh
Molllil
11
U Roche Wt-Von
;s
Las hemoglobinas biperinestables se caracterizan por la formacin de globina p. tan defectuosa que no se encuentran cadenas p. Sin
embargo, difieren de las talascmias P en que la herencia es dominante, es decir, una nica copia del gen mulante es todo lo necesario pa-
H i m m c r > m j l h
Sradl|
AfcJla
607
608
SECCIN V
Tabla 48-1
Ms del 80% de las hemoglobinas inestables que han sido caracterizadas afectan a la cadena B. Esto probablemente refleja el hecho
de que el genoma normal contiene cuatro copias de la cadena ra. Los
efectos clnicos de tales mulantes, que afectan slo a una cuarta parte
de la hemoglobina total formada, es probable que sean menos pronunciados que aqullos de las imitantes de las cadenas B. en las cuales la mitad de la hemoglobina producida es anmala. As. es probable que muchas mutaciones de la globina a sean pasadas por alto.
Aunque se ha visto que la mayora de los pacientes con hemoglobinas inestables tienen una combinacin de hemoglobina A y
hemoglobina inestable en sus clulas, existe un nmero de publicaciones de la herencia de hemoglobinas inestables con otras hemoglobinopatas" - .
Hemoglobinas inestables
Hemoglobina
Sustitucin
Tormo
a 4 3 Phe - V a l
a 4 7 Asp - H i s
Iwata
a 8 7 His - A r g
Pelah Tikva
a 1 0 0 Ala - Asp
Freiburg
23 Val delecionada
Riverdaie-Bronx
Yokohama
P31 Leu - P r o
Castilla
32 Leu - A r g
32 Leu - . Pro
Phylly
35 Tyr - . Phe
ERITROCITOS
34
Hammersmith
|542 Phe - S e r
Bucurestr (Louisville)
42 Phe - L e u
Niteroi
Duarte
62 Ala - P r o
Zrich
63 His Arg
Bristol
Sydney
Mizuho
68 Leu - . Pro
Seattle
70 Ala - Asp
Christchurch
Shepherd's Bush
74 Gly - * Asp
Bushwick
74 Gly - V a l
38
ASPECTOS CLNICOS
Un amplio espectro de manifestaciones clnicas puede inducirse por
las hemoglobinas inestables. En la mayora de los casos, la hemolisis
esl bien compensada, y algunas hemoglobinas que son inestables in
vilro (p.ej.. Hb '') no se asocian con hemolisis en absoluto.
Cuando una hemoglobina inestable tiene tambin una curva de disociacin de oxgeno desviada hacia la izquierda, es decir, una afinidad
por el 0 elevada, el nivel de hemoglobina puede estar en la porcin
superior del rungo normal. Es probable que los episodios de infeccin
y tratamiento con frmacos "oxidantes" precipiten episodios hemolticos en personas cuya anemia est bien compensada en condiciones
normales. Es en este contexto en el que el diagnstico se realiza por
primera vez con frecuencia. En el caso de pacientes que tienen variantes particularmente inestables, como la H b
, . Hb
3
Muic
85 Phe - S e r
Sania Ana
88 Leu - P r o
Redondo
92 His - Gin
Gun Hill
Kln- (be I)
98 Val - M e t
Djella
98 Val - . Ala
lljmTO
llu
Hn
Hb ., .,/" o Hb^,,.*'. puede hacerse evidente una anemia bemolftica crnica durante el primer ao de vida conforme la produccin de
cadenas yes reemplazada por la produccin de una cadena B mulante. Por el contrario, en ios raros casos donde la cadena y soporta la alteracin , la anemia hemoltica es evidente al nacer, y desaparece
conforme las cadenas B normales se forman.
Los hallazgos fsicos incluyen ictericia, esplenomcgalia y. cuando
la anemia es grave, palidez. En algunos pacientes, se ha observado orina oscura, probablemente como resultado de la excrecin de pigmentos
depirrlicos derivados del catabolismo de los grupos hemo libres o de
los cuerpos de Heinz . En algunos casos la metahemoglobinemia puede desarrollarse, y la cianosis puede hacerse entonces evidente.
s
nlJ
41
Presbiteriana
108Asn-Lys
Shelby (Deaconess)
131 G l n - L y s
North Shore
134Val-Glu
Coventry
Tak
47
Cranston
La Grange
Poole
ASPECTOS DE LABORATORIO
* Los parntesis indican nomDres alternativos do eslas variantes, pero no se intenta sugerir
que uno u otro nomore sea preendo.
J
MODO DE HERENCIA
Las hemoglobinas inestables se heredan generalmente como trastornos
autosmicos dominantes. Los individuos afectados suelen ser helerocigotos que han heredado el defecto de uno de sus padres y que como
promedio lo transmitirn a la mitad de su descendencia. Como las hemoglobinas inestables producen un estado de enfermedad, los genes de
estos trastornos estn sujetos a seleccin negativa, y la existencia continuada de las hemoglobinopatas inestables en la poblacin es el resultado de nuevas mutaciones. As. ocasionalmente los pacientes con
una hemoglobina inestable se encuentran con que ninguno de sus padres tiene la alteracin. Se ha observado el estado homocigoto para las
hemoglobinas inestables H b ^ p , ^ ' y H b . y puede darse un eslado parecido al homocigoto cuando una mutacin de la cadena B inestable se hereda junio con el gen de la talasemia B . " 3:
BuJl
Kk
33
El diagnstico de este trastorno depende generalmente de la demostracin de la presencia de una hemoglobina inestable. Se utilizan
tres pruebas para este propsito. La ms conveniente es la prueba de
estabilidad con isopropanol . La estabilidad al calor es tambin til ,
pero es algo ms difcil de interpretar. Se ha observado, sin embargo,
que al menos una hemoglobina inestable, la hemoglobina Olmsted.
puede detectarse por la estabilidad al calor, pero no por la estabilidad
con isopropanol ". Finalmente, la incubacin de la sangre con azul ere44
45
CAPTULO 4 8
H E M O G L O B I N O P A T A S A S O C I A D A S C O N H E M O G L O B I N A INESTABLE
silo b r i l l a n t e g e n e r a c u e r p o s d e H e i n z e n l a e n f e r m e d a d por h e m o g l o 4
6 0 9
54
otros p a c i e n t e s , l o m e j o r , p r o b a b l e m e n t e , e s e v i t a r l a e s p l e n e c t o m a .
b i n a H " \ S e p u e d e c o n s e g u i r u n a m a y o r i d e n t i f i c a c i n d e las h e m o -
g l o b i n a s inestables p o r p r o c e d i m i e n t o s c o m o l a e l e c t r o f o r e s i s d e h e -
m o g l o b i n a s : sin e m b a r g o , e l p a t r n e l e e t r o f o r t i e o c o n f r e c u e n c i a e s
nivel de la h e m o g l o b i n a fetal.
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4.
~~DIAGNSTICO DIFERENCIAL
5.
L a p o s i b i l i d a d d e q u e u n a h e m o g l o b i n a i n e s t a b l e est presente d e b e r a c o n s i d e r a r s e e n t o d o s los p a c i e n t e s q u e s e p r e s e n t a n c o n e l c u a d r o
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c o n i s o p r o p a n o l d e falsos p o s i t i v o s p u e d e n o b t e n e r s e e n p a c i e n t e s
c o n c a n t i d a d e s a u m e n t a d a s d e estas h e m o g l o b i n a s . L a h e m o g l o b i n a
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es
probable
que
una combinacin
de
critrocitosis
Unstable
G e n e r a l m e n t e , e l t r a t a m i e n t o n o e s n e c e s a r i o . C o m o e n e l caso d e
otros trastornos h e m o l t i c o s . s e a d m i n i s t r a c o n f r e c u e n c i a c i d o f l i c o
a una dosis de I mg por d a . p e r o su u t i l i d a d no se ha e s t a b l e c i d o . L o s
f r m a c o s " o x i d a n t e s " , c o m o a q u l l o s listados e n l a T a b l a 4 5 - 5 . d e b e -
22.
23.
s e h a n a s o c i a d o c o n h e m o l i s i s i n d u c i d a por f r m a c o s . L a e s p l e n e c t o m a se ha p r o b a d o til en a l g u n o s p a c i e n t e s c o n e s p l e n o m e g a l i a y h e 5
24.
c o m p l i c a c i o n e s t r o m b o e m b l i c a s s e h a n p u b l i c a d o e n una serie d e
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4 9
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
La methemoglobinemia disminuye la capacidad de transporte del oxgeno de la sangre, porque el hierro oxidado no puede unir oxgeno reversiblemente. Adems, cuando uno o ms tomos de hierro se han
oxidado, la conformacin de la hemoglobina cambia, de forma que
aumenta la afinidad del oxgeno de los restante grupos hemos ferrosos. En este sentido la methemoglobinemia ejerce un efecto doble en
la alteracin del aporte de oxgeno a los tejidos''.
METHEMOGLOBINEMIA TXICA
La hemoglobina est continuamente oxidada in vitro desde el estado
ferroso al frrico. La velocidad de tal oxidacin se acelera por muchos
frmacos y qumicos txicos, incluyendo sulfonamidas. lidocana y
otros derivados de anilinas y nitritos. Un amplio nmero de sustancias
qumicas pueden causar methemoglobinemia . Algunos de los
agentes responsables de la hemoglobinemia clnicamente significativa
en la prctica clnica actual se enumeran en la Tabla 49-1.
10 i ;
DEFINICIN E HISTORIA
Una decoloracin azulada de la piel y de las membranas mucosas, denominada cianosis, se ha conocido desde la antigedad como una manifestacin de enfermedad pulmonar o cardaca. La cianosis que resulta de la administracin de frmacos se ha reconocido tambin
desde antes de 1890'. La methemoglobinemia txica se da cuando varios frmacos o sustancias txicas oxidan la hemoglobina directamente en la circulacin o facilitan su oxidacin mediante el oxgeno
molecular.
En 1912 Sloss y Wybauw publicaron un caso de un paciente con
methemoglobinemia idioptca . Ms tarde Hit/.enbergcr' sugiri que
podra existir una forma hereditaria de methemoglobinemia, y posteriormente se publicaron numerosos casos . F.n 1948 Hrlein y Weber*
describieron una familia en la que ocho miembros durante cuatro generaciones manifestaban cianosis. El espectro de absorcin de la methemoglobina era anmalo. Demostraron que el defecto debe residir
en la porcin de la globina de la molcula. Posteriormente. Singer sugiri que a tales hemoglobinas alteradas se les deba dar la designacin de hemoglobina M .
2
La existencia de hemoglobinas anmalas que causan cianosis a travs de algn otro mecanismo fue reconocida por primera vez en 1968
con la descripcin de la hemoglobina Kansas'. Aqu la cianosis no se
deba a la methemoglobina. como ocurre con la hemoglobina M. sino
ms bien a una afinidad anormalmente baja por el oxgeno de la hemoglobina muante. As. con tensiones normales de oxgeno, una gran
cantidad de hemoglobina desoxigenada est presente en la sangre.
DEFICIENCIA DE NADH-DIAFORASA
La NADH-diaforasa cataliza un paso en la ruta principal de la reduccin de methemoglobina. Esta enzima reduce al citocromo b , utilizando NADH como donante de hidrgeno. El citocromo b, reducido reduce, a su vez. la methemoglobina a hemoglobina (vase el Cap. 26). Un
nivel estable de methemoglobina se alcanza cuando la velocidad de formacin de methemoglobina iguala la velocidad de reduccin de la methemoglobina. a travs del sistema de la NADH-diaforasa o a travs de
mecanismos auxiliares relativamente menores tales como la reduccin
qumica directa por ascorbato y glutalion reducido. Una enzima ligada
al NADPH. la NADPH-diaforasa. no juega un papel en la reduccin de
methemoglobina excepto cuando se suplementa un pigmento ligado tal
como el azul de metileno (vase "Tratamiento", ms adelante). Una
marcada disminucin en la actividad de la NADH-diaforasa provocar
la acumulacin de pigmento marrn en los eritrocitos circulantes.
5
Los aerrinimos y abreviaturas que aparecen en esle captulo son: G-6-PO. glucosa-6fosfato deshidrogenasa.
511
612
SECCIN V
Tabla 4 9 - 1
ERITROCITOS
Frmaco
Bibliografa
Fenazopiridina (Piridium)
(131(14.15)
Sulfametoxazol
(16)
Oapsona
(17)(18.19)
An' r a
(20X21)
Paraqual/monolinuron
(22)(23)
Nitrato
(24X26)
Nitroglicerina
(26X13)
Nitrito de amilo
(27)
Nitrito de isobutilo
(28)
Nitrito de sodio
(28X30)
Benzocana
(31)(32-34)
Prilocana
(351(36,37)
Azul de metiieno
(38)
Crema EMLA
(39)
Clolacimina
[40)
51
puede propor-
E n l a m a y o r a d e las h e m o g l o b i n a s M . l a t i r o s i n a h a s i d o s u s t i t u i -
U n a c o m b i n a c i n d e o x i d a c i n a u m e n t a d a d e h e m o g l o b i n a c o n re-
d a por l a h i s t i d i n a p r o x i m a l o p o r l a d i s t a l . L a t i r o s i n a p u e d e f o r m a r
d u c c i n d i s m i n u i d a d e m e t h e m o g l o b i n a t a m b i n p u e d e ocurrir. C o m o
u n c o m p l e j o h i e r r o - f e n o l a t o q u e resiste l a r e d u c c i n a l e s t a d o d i v a -
l e n t e m e d i a n t e los sistemas m e t a b l i c o s n o r m a l e s d e l e r i t r o c i t o .
C u a t r o h e m o g l o b i n a s M son c o n s e c u e n c i a d e l a s u s t i t u c i n d e t i r o s i -
h e m o g l o b i n e m i a . A s . s e han o b s e r v a d o g r a d o s graves d e m e t h e m o g l o -
na p o r h i s t i d i n a en las l o c a l i z a c i o n e s p r o x i m a l y d i s t a l de las c a d e n a s
b i n e m i a e n bebs c o m o resultado d e m a t e r i a l e s t x i c o s , c o m o t i n c i o n e s
a y p. C o m o se m u e s t r a en la T a b l a 4 9 - 2 . estas c u a t r o h e m o g l o b i n a s
M se h a n d e s i g n a d o por los n o m b r e s g e o g r f i c o s B o s t o n . S a s k a t o o n .
m i a . E n reas r u r a l e s , t o d a v a s e d a l a m e t h e m o g l o b i n u r i a letal e n
Otra hemoglobina M. la Hb M
M l h l u l k c e
s e f o r m a p o r sustitucin d e
L o s h e t e r o c i g o t o s para l a d e f i c i e n c i a d e N A D H - d i a f o r a s a n o estn
g e n e r a l m e n t e m e t h c m o g l o b i n m i c o s . S i n e m b a r g o , b a j o e l estrs d e l a
a d m i n i s t r a c i n d e f r m a c o s q u e n o r m a l m e n t e i n d u c e n slo m e t h e m o -
lateral d e l c i d o g l u t m i c o a p u n t a hacia e l g r u p o h e m o . y s u g r u p o y -
g l o b i n e m i a l i g e r a , c l n i c a m e n t e n o i m p o r t a n t e , tales personas p u e d e n
estado frrico.
6 0
crito en el gato *- .
HEMOGLOBINAS M
l o c o n l a a d m i n i s t r a c i n d e f r m a c o s , esta h e m o g l o b i n a i n e s t a b l e s e
caracteriza clnicamente por methemoglobinemia crnica
'.
BAJA A F I N I D A D
H E M O G L O B I N A S DE
P O R EL O X G E N O
h e m o f o r m a c u a t r o e n l a c e s c o n los t o m o s d e n i t r g e n o p i r r l i c o s del
Tales
Esta h i s t i d i n a . r e s i d u o 87 en la c a d e n a a y 92 en la c a d e n a 6. est d e -
H b ^ eicrfcomiiptr
,,
En o t r o s casos la c o n f o r m a c i n c u a t e r n a r i a se c a m b i a
llb
v
cambios
s h
u l a
ocurren
en
la
Hb,
Hb
Hb ,
T
(Hb^,,,^. Hb , ,
T l
v l M c
) . L o s p r o p i e d a d e s d e las h e m o g l o b i n a s a n o r m a l e s a s o c i a -
C A P T U L O 49
SULFOHEMOGLOBINA
Tabla 4 9 - 2
613
M E T H E M O G L O B I N E M I A Y OTRAS C A U S A S DE C I A N O S I S
Hemoglobina
Sustitucin
de aminocido
Disociacin de oxigeno
y otras propiedades
Efecto
clnico
Referencia
bibliogrfica
Hb M .
Cianosis debida
debida a
formacin de
methemoglobina
(64)
H b M.
|63(E7)His-.Tyr
Cianosis debida a
formacin de
methemoglobina.
anemia bemolitica
leve exacerbada
por ingesla de
sulfonamidas
(65)(64)
Hb M
Hb M ^ ^ , ,
Hb M ae-&*s
Hb M ^
Cianosis debida a
formacin de
methemoglobina
(64)(66)
P92(F8)His->Tyr
Afinidad aumentada
por O;, interaccin
del hemo reducida,
efecto Bohr normal,
ligeramente inestable
Cianosis debida a
formacin de
methemoglobina.
anemia hemolltica
ligera
(67)
P7(Elt)Val-Glu
Cianosis debida
a formacin de
methemoglobina
(68)
Hb M , ,
HbM
H b M ...
H
HbM
MODO DE HERENCIA
Hb F M
( H a k 3
ASPECTOS DE LABORATORIO
ASPECTOS CLNICOS
METHEMOGLOBINEMIA TOXICA
1:9
86
por el oxgeno
La methemoglobinemia crnica, debida a exposicin a frmacos o txicos o a causas hereditarias, es generalmente asintomtica. En casos en
los que los niveles de methemoglobina sean muy
altos (ms del 20% del total del pigmento) se
aprecia ocasionalmente eritrocitosis leve. Los pacientes con hemoglobinas M o con hemoglobina
de baja afinidad por el oxgeno tambin manifiestan cianosis. En el caso de las variantes de cadenas a. el color oscuro de los bebs se apreciar al nacer, pero las manifestaciones clnicas de
las variantes de cadena P se hacen aparentes slo
una vez que las cadenas p han sido reemplazadas
a las cadenas a fetales a los 6 a 9 meses de vida.
A pesar de la funcin alterada de la hemoglobina,
no se observaron sntomas cardiopulmonarcs y
no haba acropaquias. En el caso de la Hb
y la Hb M
Hemoglobina
HHb Seattle
Hb Kansas
Sustitucin
de aminocido
Disociacin de oxigeno
y otras propiedades
Efecto
clnico
Referencia
bibliogrfica
p 7 0 ( E 1 4 ) A l a - Asp
Afinidad por 0
disminuida, interaccin
hemo-hemo normal
Anemia leve
crnica
asociada con
eritropoyetma
urinaria
reducida,
adaptacin
fisiolgica
a liberacin
ms eliciente
de oxigeno
a los teiidos
(71)
p102(G4)Asn-*Thr
Cianosis debida
a desoxihemoglobma,
anemia leve
(72)
614
SECCIN V
ERITROCITOS
Otros estudios
Las hemoglobinas M difieren en su reactividad frente al cianuro y a
los iones aedicos* .
1
SULFOHEMOGLOBINEMIA
La sulfohemoglobina se detecta en el lisado de sangre tratado con ferricianuro. cianuro y amoniaco mediante la comparacin de la densidad ptica a 620 nm con aqulla a 540 nm'' ' .
5 96
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Figura 49-2. Espectro de absorcin a pH 7.0. A: B. methemoglobina A: B. methemoglobina M j ^ ; C. methemoglobina M s , ^ : D. complejo methemoglobina A fluoruro.
Para propsitos de comparacin todas las densidades pticas se han medido igual a
0,61 a 500 nm. (Gerald y George , con permiso de la Asociacin Americana para el
Avance de la Ciencia).
83
oxidada (methemoglobinal. La sangre puede tener un color marrnchocolate. La actividad de la NADH-diaforasa se mide mejor utilizando ferrocianuro como receptor, midiendo la velocidad de oxidacin de la N A D H " * " . El nivel residual de la actividad de la enzima es
generalmente inferior al 20'* del normal en pacientes eon methemoglobinemia debida a deficiencia de esta enzima. Se ha descrito un inmunoensayo *'. pero tal tcnica no detectara mulantes en las que estn presentes molculas de la enzima con actividad cataltica alterada.
Por razones desconocidas, la actividad gluiatton reductasa tambin
est generalmente disminuida . Las tcnicas de citocromo b j * pueden ser tiles si la actividad de la diaforasa es normal.
1
91
HEMOGLOBINAS ANMALAS
Espectro ptico
El espectro de la methemoglobina A normal a pH 7.0 se ilustra en la
Figura 49-2"'. Las hemoglobinas M pueden diferenciarse de la methemoglobina formada de hemoglobina A por su espectro de absorcin en
el rango de 450 nm a75()nm. Como slo un 2iYk a un 35% del total de hemoglobina ser normalmente hemoglobina M. el espectro mixto de methemoglobina A y hemoglobina M puede ser difcil de interpretar. Por
tanto, es preferible realizar estos estudios espectrales sobre hemoglobina M purificada aislada por medios electrofortieos o cromatogrficos .
61
La cianosis debida a methemoglobinemia o sulfohemoglobinemia debera diferenciarse de la cianosis debida a enfermedad cardaca o pulmonar, particularmente cuando existe cortocircuito derecha-izquierda.
En los ltimos casos la tensin arterial de oxgeno ser baja, mientras
que en la methemoglobinemia y sulfohemoglobinemia debera ser normal. Uno debera asegurarse, sin embargo, de que la tensin de oxgeno se midi directamente y no deducida del porcentaje de saturacin de
la hemoglobina. La sangre de un paciente con cianosis debida a desaturaein arterial de oxgeno rpidamente se vuelve roja brillante una
vez se expone al aire. Adems, estas causas de cianosis se diferencian
adccuadamenle al llevar a cabo niveles cuantitativos de methemoglobina y sulfohemoglobina en sangre. Debido a la potencial naturaleza letal de los altos niveles de methemoglobina. y porque el rpido tratamiento puede salvar la vida, es importante un alto ndice de sospecha.
Un paciente con cianosis cuya sangre arterial es marrn con una P O
que se observa normal en el examen gasomtrico es probable que tenga methemoglobinemia. Uno no debera confiar en las lecturas de un
oxmetro de pulso, ya que en presencia de methemoglobina pueden obtenerse falsas lecturas. El examen rpido de una muestra de sangre utilizando un analizador automtico del tipo de CoOximeter es el primer
paso para la confirmacin del diagnstico. Sin embargo, como se apunt en "Aspectos de laboratorio", aunque el tratamiento no debera demorarse, el anlisis espectrofotomtrico directo debera llevarse a cabo
en la muestra prctratamiento tan pronto como sea posible para distinguir entre methemoglobinemia y sulfohemoglobinemia.
;
Una historia familiar suele ser til para diferenciar methemoglobinemia hereditaria debida a deficiencia de NADH-diaforasa de enfermedad por hemoglobina M. La primera tiene un modo recesivo de
herencia: la segunda, un modo dominante. As. la cianosis en sucesivas generaciones sugiere la presencia de hemoglobina M: padres normales pero posiblemente hijos afectados implica la presencia de deficiencia de NADH-diaforasa. La consanguinidad es ms frecuente en
la deficiencia de NADH-diaforasa. En la deficiencia de NADH-diaforasa la incubacin de la sangre con pequeas cantidades de azul de
mctileno provocar la rpida reduccin de la methemoglobinemia: en
la enfermedad por hemoglobina M tal reduccin no tiene lugar. El espectro de absorcin de la methemoglobina y sus derivados son normales en la deficiencia de la NADH-diaforasa; son anormales en la
enfermedad por hemoglobina M. En el caso de la methemoglobinemia txica la cianosis es normalmente de relativo reciente comienzo,
y generalmente puede obtenerse una historia de exposicin al frmaco o txico: en la methemoglobinemia hereditaria puede encontrarse
una historia de cianosis de toda la vida.
Electroforesis
Todas las muestras de hemoglobina M deberan convertirse a methemoglobina se manera que cualquier diferencia encontrada en la electroforesis ser debida a la sustitucin de aminocidos y no a la diferente carga del tomo de hierro. La electroforesis a pH 7.1 es la ms
til para la separacin de las hemoglobinas M. ya que los grupos imidazoles de histidina tienen una carga neta positiva a este pH. mientras
que a niveles mayores de pH las histidinas y las tirosinas sustituyenes son ambas neutras.
CAPTULO 49
615
METHEMOGLOBINEMIA Y OTRAS C A U S A S D E C I A N O S I S
b i n a e n a l i a c o n c e n t r a c i n " , l a m e t h e m o g l o b i n e m i a p u e d e ser a m e -
BIBLIOGRAFIA
l a h e m o g l o b i n a total c i r c u l a n t e .
con m e t h e m o g l o b i n e m i a . porque el N A D P H f o r m a d o en la ruta de la
2.
h e x o s a m o n o f o s f a t o p u e d e r p i d a m e n t e r e d u c i r este p i g m e n t o a a z u l
d e l e u c o m e t i l e n o e n u n a r e a c c i n c a t a l i z a d a por l a N A D P H - d i a f o r a la m e t h e m o g l o b i n a a h e m o g l o b i n a " * . U n a e x c e p c i n a la e f i c a c i a de
4.
5.
G - 6 - P D ( v a s e e l C a p . 4 5 ) . E n estas p e r s o n a s e l a z u l d e m e t i l e n o n o
6.
7.
8.
9.
10.
1 0 0
13.
14.
15.
METHEMOGLOBINEMIA HEREDITARIA
16.
F.l c u r s o de la m e t h e m o g l o b i n e m i a h e r e d i t a r i a es b e n i g n o , p e r o los
17.
18.
19.
n e m i a h e r e d i t a r i a d e b i d a a d e f i c i e n c i a d e N A D H - d i a f o r a s a s e trata
adecuadamente con la administracin de cido ascrbico, de 3 0 0 mg
a 6 0 0 m g oral d i a r i a m e n t e d i v i d i d a e n tres o c u a t r o d o s i s . A u n q u e e l
azul de metileno administrado intravenosamente es m u y efectivo par a c o r r e g i r este t i p o d e m e t h e m o g l o b i n e m i a . n o e s a d e c u a d o p a r a e l
20.
21.
t r a t a m i e n t o a l a r g o p l a z o n e c e s a r i o si se q u i e r e t r a t a r p o r c o m p l e t o
este e s t a d o .
E l c o m p l e j o h i e r r o f e n o l a t o q u e e x i s t e e n las h e m o g l o b i n a s M
23.
p r e v i e n e l a r e d u c c i n del h i e r r o f r r i c o a f e r r o s o . P o r estas r a z o n e s ,
la m e t h e m o g l o b i n e m i a no responde a la a d m i n i s t r a c i n de c i d o as-
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SULFOHEMOGLOBINEMIA
27.
La s u l f o h e m o g l o b i n e m i a es casi s i e m p r e un trastorno b e n i g n o . A d i f e -
28.
29.
30.
l u d g l o b a l . A d i f e r e n c i a de la m e t h e m o g l o b i n a . la s u l f o h e m o g l o b i n a no
puede convertirse a h e m o g l o b i n a . A s . una vez que se f o r m a sulfohem o g l o b i n e m i a p e r s i s t i r hasta q u e los e r i t r o c i t o s q u e p o r t a n e l p i g mento anormal alcancen el final de su duracin de vida.
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E l a z u l d e m e t i l e n o e s u n t r a t a m i e n t o e t i c a / , p a r a los p a c i e n t e s
31.
32.
6 1 6
33.
SECCIN V
Guerriero SE:
ERITROCITOS
60.
Pharmacotherapy
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61.
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CAPTULO 49
METHEMOGLOBINEMIA Y OTRAS C A U S A S D E C I A N O S I S
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93.
94.
95.
96.
97.
98.
6 1 7
100.
5 0
El efecto de rozamiento de las vlvulas cardacas arterioesclerlicas o estenticas sobre los glbulos rojos es generalmente
mnimo, y provoca como mximo una anemia hemoltica leve,
con frecuencia compensada. Sin embargo, la introduccin de
vlvulas artificiales se asoci inicialmente con la destruccin
marcada de glbulos rojos y el desarrollo de una anemia hemoltica franca. Recientemente, el diseo de las vlvulas artificiales y la utilizacin de plsticos ms compatibles o de materiales biolgicos ha reducido en gran manera sus efectos
traumticos y ha minimizado la hemolisis. En realidad, el potencial efecto tromhognico de las vlvulas artificiales sobrepasa en gran medida su efecto destructivo sobre los glbulos
rojos, y la anemia hemoltica cardaca es ahora un problema
casi inexistente.
En los aos cincuenta se hizo posible la ciruga cardaca correctora, y
se observ casi inmediatamente que los pacientes en cuya aorta se insertaba una vlvula de Hufnagel desarrollaban anemia'. Se demostr
que esta anemia estaba causada por el dao mecnico y por la fragmentacin de los glbulos rojos impactados a gran velocidad sobre
una superficie extraa"'. Desde entonces, la prevencin de este dao
ha sido un reto en la construccin de vlvulas y superficies protsicas, y las innovaciones con xito han conducido a una incidencia disminuida de anemia hemoltica cardaca traumtica relacionada con la
vlvula. Actualmente, la anemia hemoltica se considera una complicacin menor en revisiones de grandes series de pacientes " y est
principalmente relegada a publicaciones de casos de pacientes con
vlvulas protsicas viejas o disfuncionales''" "'.
4
24
27
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
Tabla 50-1
A. Sin ciruga
1.
2
3
4.
5.
Estenosis artica
Seno de Valsalva roto
Corda tendinosa rota
Coartacin de aorta
Aneurisma de aorta
B. Tras ciruga
Todas las vlvulas protsicas cardacas tienen un tamao de orificio ms pequeo que el de la vlvula natural, y tras la implantacin
este orificio se reduce ms mediante el crecimiento interno de tejido
y endotelializacin ''. La vlvula de bola enjaula de Starr-Edwards
tiene una apertura ligeramente ms pequea que la vlvula de disco
inclinado, ms habitualmente utilizada (Bjork-Shilcy 0 S i . Jude). pero las diferencias hemodinmicas entre las vlvulas protsicas bien
funcionantes y las vlvulas naturales son pequeas. Varias complicaciones, sin embargo, pueden causar turbulencia en el flujo de sangre
alrededor o a travs de una vlvula protsica y exponer a las clulas
rojas a tensiones muy altas de cizallamiento. La sangre puede fluir alrededor de la vlvula a travs de aperturas creadas por el posicionamiento inadecuado o por la separacin espontnea de la vlvula del
cerco anular -'. Puede tambin fluir a travs de un estrechamiento en
1.
b.
3.
619
Reemplazo valvular
a.
No
(t)
(2)
(3)
(4)
complicado
Flujo de salida demasiado pequeo
rea grande de plstico expuesto
Cloth-covered struts
Dos o ms vlvulas reemplazadas
b.
Complicado
(1) Movimiento de la bola
(2) Insuficiencia alrededor del asiento de la vlvula
(3) Ruptura del cloth-covered strut
28
620
SECCIN V
ERITROCITOS
puede ser menos importante, ya que el diseo mejorado parece haber hecho a las vlvulas bioprotsicas tan duraderas como las vlvulas mecnicas".
ASPECTOS CLNICOS
La gravedad de la anemia es muy variable en pacientes con prtesis
valvulares cardacas. La hemolisis leve compensada est generalmente presente, pero la anemia franca es infrecuente, y slo en un
raro individuo la anemia ser lo suficientemente grave como para
que sea necesaria una transfusin. Sin embargo, como los pacientes
con enfermedades cardacas tienen generalmente menos capacidad
para adaptarse a una anemia, incluso una leve reduccin en la concentracin de hemoglobina puede causar angina o fallo cardaco
congestivo.
ASPECTOS DE LABORATORIO
Incluso cuando el nivel de hemoglobina es casi normal, el recuento de
reticulocitos est generalmente elevado, al igual que la actividad de la
lctico cido deshidrogenasa srica. Los frotis de sangre muestran clulas en casco, clulas triangulares y otros glbulos rojos fragmentados que tienen caractersticamente puntos recortados.
El nivel de hemoglobina plasmtica puede estar elevado, y la concentracin de haptoglobina puede estar disminuida, resultando en hemosiderinuria' . y ocasionalmente hay una prdida significativa de
hierro en la orina, con niveles de ferrilina srica reducidos y. no infrecuentemente, con deficiencia franca de hierro .
El recuento de leucocitos puede ser normal o estar ligeramente
elevado. El recuento de plaquetas puede estar disminuido, sugiriendo
consumo intravascular de plaquetas en las superficies extraas
J
35
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
El diagnstico es generalmente sencillo y se basa en la presencia de
glbulos rojos fragmentados y en la evidencia de hemolisis crnica
en un paciente con una vlvula artificial. La utilizacin de la electrocardiografa transesofgica puede ser til para identificar la insuficiencia paravalvular' . Es. por supuesto, importante recordar que incluso pacientes con vlvulas artificiales pueden tener anemias
autoinmunes o debidas a deficiencia nutricional no relacionadas.
7
13 4
BIBLIOGRAFIA
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CAPTULO
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5 1
p u e n t e s e n t r e las i n t e g r i n a s p r e s e n t e s e n l a m e m b r a n a t a n t o d e los
g l b u l o s r o j o s j v e n e s c o m o d e las c l u l a s e n d o t e l i a l e s " . L o s g l b u los r o j o s f i j a d o s son e n t o n c e s f r a g m e n t a d o s p o r l a alta f u e r / a d e c i z a l l a m i c n t o p r e s e n t e en los m i c r o v a s o s . E s t u d i o s in vivo t a m b i n h a n
d e m o s t r a d o el papel de la fibrina en la patognesis de la a n e m i a hem o l t i c a m i c r o a n g i o p t i c a . P o r e j e m p l o , los v e n e n o s d e s e r p i e n t e i n yectados en ratones inducen un sndrome de defibrinacin rpido que
se asocia con alteraciones m o r f o l g i c a s del g l b u l o rojo, h e m o g l o b i n e m i a y formacin de trombos en varios rganos. El grado de h e m o g l o b i n e m i a se c o r r e l a c i o n a c o n la i n t e n s i d a d de la d e f i b r i n a c i n . y el
p r o c e s o h e m o l t i c o s e a g r a v a por e l t r a t a m i e n t o d e los r a t o n e s c o n i n 7
hibidores
ratones
fibrinolticos .
tambin
puede
intravascular con
rias g r a m - n e g a t i v a s " o p r p u r a
testinales c o n
m e n t e e l s e r o t i p o E. Coli O I 5 7 : H 7 . p u e d e i n d u c i r u n s n d r o m e q u e es
similar al sndrome u r m i c o h e m o l t i c o o a la prpura t r o m b t i c a
trombocitopnica. Tanto
Shigella
como
E.coli
producen exotoxinas
L a a n e m i a h e m o l t i c a m i c r o a n g i o p t i c a . d e s c r i t a por p r i m e r a v e / e n
a s o c i a t a m b i n c o n i n f e c c i n V I H . y las m a n i f e s t a c i o n e s c l n i c a s y
1 9 6 2 ' . se r e f i e r e a un g r u p o de t r a s t o r n o s c l n i c o s q u e se c a r a c t e r i z a n
h e m a t o l g i c a s d e este g r u p o d e p a c i e n t e s r e s p o n d e n t a m b i n a l r e -
por l a f r a g m e n t a c i n d e los g l b u l o s r o j o s e n e l s i s t e m a c i r c u l a t o r i o ,
c a m b i o p l a s m t i c o c o m o los i n d i v i d u o s i n f e c t a d o s n o V I H "
1 4
TRASTORNOS SUBYACENTES
j o s c o m o r e s u l t a d o d e l paso d e l g l b u l o r o j o a t r a v s d e las a n e r i o l a s
alteradas. C o m o el depsito de plaquetas y fibrina es la causa ms
Cncer
f r e c u e n t e d e l a l e s i n m i c r o v a s c u l a r , este t i p o d e a n e m i a t a m b i n s e
2
ha denominado
simplemente
5 /r de los c a s o s , y su p r e s e n c i a en los p a c i e n t e s c o n c n c e r s u g i e r e la
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
1 7
L a f o r m a c i n d e l t r o m b o d e n t r o d e los vasos s a n g u n e o s p u e d e j u g a r
f r o t i s d e sangre t a m b i n p u e d e n e s t a r p r e s e n t e s e n este g r u p o d e p a -
u n p a p e l p r i m o r d i a l e n l a f r a g m e n t a c i n d e los g l b u l o s r o j o s , c o m o
c i e n t e s . E l p r o c e s o h e m o l t i c o est m s p r o b a b l e m e n t e c a u s a d o por e l
se p u e d e o b s e r v a r d i r e c t a m e n t e c u a n d o stos son f o r z a d o s a t r a v s de
t e . L a s c l u l a s , tras f i j a r s e a l a f i b r i n a , s e p l i e g a n a l r e d e d o r d e las
nas q u e c a u s a n d a o c e l u l a r e n d o t e l i a l t a m b i n p u e d e n j u g a r u n p a -
b a n d a s y son l i b e r a d a s o f r a g m e n t a d a s p o r la f u e r z a d e l f l u j o de s a n -
g r e . A l g u n o s d e los f r a g m e n t o s c e l u l a r e s r e s t a a n sus m e m b r a n a s y
p u e d e hacerse a l h a l l a r u n a d i s m i n u c i n e n l a c o n c e n t r a c i n d e f a c t o -
res e s p e c f i c o s de la c o a g u l a c i n y en la d e t e c c i n de p r o d u c t o s de d e -
1 5
1 7
en el q u e el g l b u l o r o j o se fija y de la d i s t r i b u c i n de la m e m b r a n a y
h e m o g l o b i n a e n c a d a f r a g m e n t o ( F i g . 5 1 - 1 ) . L a f r a g m e n t a c i n d e los
c u l a r ' " , p o s i b l e m e n t e d e b i d a a la l i b e r a c i n de f a c t o r t i s u l a r y de u n a
c i n c o n los d e p s i t o s d e p l a q u e t a s - f i b r i n a e n e l l e c h o v a s c u l a r p u e -
proteasa d e c i s t e n a c a p a z d e a c t i v a r d i r e c t a m e n t e a l f a c t o r X ' * .
d e n o ser l a n i c a e x p l i c a c i n . T a m b i n e s p o s i b l e q u e los e r i t r o c i t o s
j v e n e s p u e d a n fijarse a las c l u l a s e n d o t e l i a l e s a t r a v s de la a s o -
Embarazo
c i a c i n d e las i n t e g r i n a s d e l g l b u l o r o j o c o n las c l u l a s e n d o t e l i a l e s
q u e e x p r e s a n las m o l c u l a s d e a d h e s i n t a l e s c o m o l a m o l c u l a d e
L a h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r p u e d e a c o m p a a r a ciertas c o m p l i c a c i o n e s
a d h e s i n a l a c l u l a v a s c u l a r - 1 ( V C A M - 1 ) \ O t r o s m e c a n i s m o s para
d e l e m b a r a z o , p r i n c i p a l m e n t e p r e e c l a m p s i a , e c l a m p s i a y abruptio d e
l a f i j a c i n d e los g l b u l o s r o j o s a l e n d o t e l i o p u e d e n i n c l u i r l a i n t e -
1 9
p l a c e n t a - . Se cree q u e la c o a g u l a c i n i n t r a v a s c u l a r j u e g a un papel en
r a c c i n d e los m u l t m e r o s g r a n d e s d e f a c t o r v o n W i l l e b r a n d c o m o
624
SECCIN V
ERITROCITOS
c i o n e s c l n i c a s d e l s n d r o m e u r m i c o h e m o l t i c o tras e l t r a t a m i e n t o
c o n m i t o m i c i n a n o s e h a c e n aparentes f r e c u e n t e m e n t e hasta v a r i a s se1 7
2 8
2 8
c i o n e s h c m a t o l g i c a s y d e l a s l e s i o n e s o b s e r v a d a s e n los r o n e s - .
Se desconoce si la mitomicina directamente induce dao endotelial
d e l l e c h o v a s c u l a r r e n a l o las l e s i o n e s e s t n i n d u c i d a s p o r e l d e p s i 1 7
to de i n m u n o c o m p l e j o s . Las lesiones patolgicas consisten en m i crotrombos arteriolares similares a aqullos descritos en el sndrome
u r m i c o h e m o l t i c o i d i o p t i c o . y estos p a c i e n t e s
1 7
frecuentemente
2 8
m u e r e n d e l f a l l o r e n a l - . E l r e c o n o c i m i e n t o d e esta e n t i d a d e s i m p o r t a n t e , y a q u e estos p a c i e n t e s p u e d e n d e s a r r o l l a r c o m p l i c a c i o n e s
g r a v e s tras l a t r a n s f u s i n d e h e m o d e r i v a d o s . m i e n t r a s q u e p u e d e n
m e j o r a r tras i n m u n o a d s o r c i n e x t r a c o r p r e a d e s u p l a s m a e n c o l u m nas d e p r o t e n a A d e e s t a f i l o c o c o
2 8 2 9
. P a r a d j i c a m e n t e , la t i c l o p i d i -
a l r e d e d o r d e u n t e r c i o d e los i n d i v i d u o s a f e c t a d o s - ' . E l m e c a n i s m o
p o r e l c u a l l a t i c l o p i d i n a . o u n o d e sus m e t a b o l i t o s . i n d u c e e l trastorFigura 51 - 1 . Glbulo rojo colgado. La banda densa de fibrina en ltimo trmino se form por acumulaciones de bandas ms finas, algunas de las cuales son todava evidentes. Son slo estas estructuras ms densas, ms amorfas, las que tpicamente persisten postmortem. X5200 del modelo in vitro, con microscopio electrnico escaneado.
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TRASPLANTE
l a e c l a m p s i a . E s t o est a p o y a d o por l a presencia d e u n n m e r o p e q u e -
L o s p a c i e n t e s q u e se h a n s o m e t i d o a t r a s p l a n t e r e n a l o h e p t i c o d e s a -
o d e esquistocitos. t r o m b o c i t o p e n i a . altos n i v e l e s d e f b r n o p p t i d o A ,
. Estas m a n i f e s t a -
p u e d e n estar i m p l i c a d o s e n este g r u p o d e p a c i e n t e s , i n c l u y e n d o e l d a -
1 9 2 1
sia g r a v e , c o n o c i d o c o m o s n d r o m e d e H E L L P . q u e s e c a r a c t e r i z a p o r
e m b a r g o , la h e m o l i s i s d e b i d a a la f r a g m e n t a c i n de g l b u l o s r o j o s se
c o n d u c i r a l a f o r m a c i n d e m i c r o t r o m b o s e n los p e q u e o s vasos d e l
22
3 2 3 3
asocia t a m b i n c o n h i p e r t e n s i n m a l i g n a , y es posible q u e la h i p e r t e n -
rion
f r m a c o q u e m s f r e c u e n t e m e n t e s e asocia c o n e l s n d r o m e h e m o l t i -
d e s o r g a n i z a c i n del g l b u l o r o j o . L a causa d e l a h e m o l i s i s s e d e s c o n o -
co en este g r u p o de p a c i e n t e s , y la r e d u c c i n de la dosis o la s u s p e n -
c e , p e r o el e s t r e c h a m i e n t o y e n d u r e c i m i e n t o de las a r t e r i o l a s j u n t o c o n
sin del f r m a c o s e g u i d o d e l r e c a m b i o p l a s m t i c o p u e d e n r e v e r t i r e s -
. E n t r e los a g e n t e s i n m u n o s u p r e s o r e s , l a c i c l o s p o r i n a e s e l
3 4
3 5
la h i n c h a z n de la c l u l a e n d o t e l i a l p r o b a b l e m e n t e c o n t r i b u y a a la d e s -
t r u c c i n m e c n i c a del e r i t r o c i t o . A d e m s , l a h e m o l i s i s p u e d e d i s m i n u i r
darse t a m b i n despus de trasplantes alognicos o autlogos de m dula, y parece que la irradiacin corporal total, ms que la quimiote-
23
tras la n o r m a l i z a c i n de la p r e s i n s a n g u n e a .
3 7 , 3 3
VASCULITIS
L o s p a c i e n t e s c o n v a s c u l i t i s g e n e r a l i z a d a a s o c i a d a c o n trastornos i n -
m u n o l g i c o s ( p . e j . , lupus c r i t e m a t o s o s i s t m i c o . p o l i a r t e r i t i s n o d o s a ,
C a p . 1 1 7 ) . A d e m s , estos m i c r o t r o m b o s s e f o r m a n p r i n c i p a l m e n t e
por a g r e g a d o s p l a q u e t a r i o s q u e c o n t i e n e n p e q u e a s c a n t i d a d e s d e f i -
31
b r i n ( g e n o ) . E n l a P T T los t r o m b o s p l a q u e t a r i o s p a r e c e n estar f o r -
g i o p t i c a ' . E l d e p s i t o d e i n m u n o c o m p l e j o s e n las a r t e r i o l a s p u e d e
c o n d u c i r a la a c t i v a c i n l o c a l de l o s f a c t o r e s de la c o a g u l a c i n y la
2 5
a las p l a q u e t a s b a j o altas t e n s i o n e s d e c i z a l l a m i e n t o
2 6 2 7
b r i n a , son r e s p o n s a b l e s d e l a f r a g m e n t a c i n d e los g l b u l o s r o j o s .
FRMACOS
ALTERACIONES VASCULARES LOCALIZADAS
C i e r t o s f r m a c o s , e s p e c i a l m e n t e los a g e n t e s a n t i n e o p l s i c o s . p u e d e n
causar t r a s t o r n o s c l n i c o s q u e s e p a r e c e n a l s n d r o m e u r m i c o h e m o -
A u n q u e la m a y o r a de los casos de a n e m i a h e m o l t i c a m i c r o a n g i o p t i c a
( v a s e e l C a p . 1 1 7 ) . L a m i t o m i c i n a . a d m i n i s t r a d a sola o e n
a s o c i a d o c o n este t r a s t o r n o . S i n e m b a r g o , l a b l e o m i c i n a . d a u n o r r u b i -
vernosos c u t n e o s y c o n h e m a n g i o e n d o t e l i o m a s d e l h g a d o p u e d e n a
1 7
pnica -
2 8
2 8
c o n t i e n e n c i s p l a t i n o . t a m b i n h a n sido i m p l i c a d o s - . L a s m a n i f e s t a -
37,38
CAPTULO 51
625
A N E M I A HEMOLTICA M I C R O A N G I O P T I C A
ASPECTOS CLNICOS
Las manifestaciones clnicas de la a n e m i a h e m o l t i c a m i c r o a n g i o p -
Primaria
t i c a son l a c o n s e c u e n c i a d e u n p r o c e s o p r i m a r i o , y t a m b i n p u e d e n
reflejar el rgano afectado por el depsito intravascular de plaquetas
y fibrina (p. e j . . manifestaciones neurolgicas de prpura t r o m b t i ca trombocitopnica). La a n e m i a grave y el fracaso renal pueden
c o n t r i b u i r a los s n t o m a s c o n s t i t u c i o n a l e s e n estos p a c i e n t e s . L o s h a llazgos fsicos t a m b i n pueden reflejar aqullos expresados p o r la
enlidad clnica causante de la a n e m i a hemoltica microangioptica.
Tabla 51-1
42
24 2
16
20
23
HALLAZGOS DE LABORATORIO
L o s hallazgos de laboratorio ms prominentes en la a n e m i a h e m o l t i c a m i c r o a n g i o p t i c a son l a a l t e r a c i n e n l a f o r m a d e l g l b u l o r o j o ,
c o m o las c l u l a s e n c a s c o , y l a f o r m a c i n d e f r a g m e n t o s d e n o m i n a dos
esquislocitos.
L o s aumentos e n e l n m e r o de esquistocitos a
22
30
cortadas (vase el C a p . 2 2 ) . La microesferocitosis se observa t a m bin frecuentemente. La alteracin en la m o r f o l o g a del glbulo rojo es similar a la observada en la anemia hemoltica traumtica
cardaca (vanse el C a p . 50 y F i g . 5 0 - 1 ) . El recuento de reticuloci-
37
los est g e n e r a l m e n t e e l e v a d o , m i e n t r a s q u e e l g r a d o d e t r o m b o c i t o penia es variable, dependiendo de la intensidad del consumo de plaq u e t a s y d e l a c a p a c i d a d d e l a m d u l a sea p a r a c o m p e n s a r este
proceso.
O t r o hallazgo de laboratorio pertinente es una d i s m i n u c i n en la
E l t r a t a m i e n t o d e este t r a s t o r n o d e b e r a centrarse e n c o m b a t i r e l p r o -
ceso s u b y a c e n t e r e s p o n s a b l e d e l a h e m o l i s i s m i c r o a n g i o p t i c a . F r e -
c u e n t e m e n t e , los p a c i e n t e s r e q u i e r e n t r a n s f u s i o n e s d e g l b u l o s r o j o s
son c a s i un h a l l a z g o c o n s t a n t e en la h e m o l i s i s m i c r o a n g i o p t i c a . y el
senten m a n i f e s t a c i o n e s de s a n g r a d o y t r o m b o c i t o p e n i a . las t r a n s f u s i o -
n i v e l d e esta e n z i m a s e c o r r e l a c i o n a c o n l a a c t i v i d a d d e l a e n f e r m e -
nes de plaquetas p u e d e n a y u d a r a d e t e n e r el s a n g r a d o . El t r a t a m i e n t o
d a d . L a s a l t e r a c i o n e s de la c o a g u l a c i n d e b i d a s a la c o a g u l o p a t a de
c l n i c o de la p r p u r a t r o m b t i c a t r o m b o c i t o p n i c a y del s n d r o m e ur-
c o n s u m o p u e d e n o b s e r v a r s e e n e s t e g r u p o d e p a c i e n t e s . E n los p a -
c i e n t e s c o n c o a g u l a c i n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a f r a n c a , los f a c t o r e s
V . V I I I . a n t i i r o m b i n a I I I y f i b r i n g e n o estn g e n e r a l m e n t e d c p l e c i o -
n a d o s . A d e m s , los n i v e l e s d e p r o d u c t o s d e d e g r a d a c i n d e l f i b r i n -
c i o n a d o s , e l t r a t a m i e n t o c o n h e p a r i n a p a r e c e m e j o r a r este p r o c e s o " ,
l i b r i n o l t i c a . E n otros p a c i e n t e s , las a l t e r a c i o n e s d e l a c o a g u l a c i n
p e r o l a u t i l i z a c i n d e a n t i c o a g u l a n t e s n o parece ser e f i c a z e n l a m a y o -
son b a s t a n t e s u t i l e s , y las t c n i c a s i n m u n o l g i c u s d e l f i b r i n o p p t i d o
E n v a r i a s d e las e n t i d a d e s c l n i c a s a s o c i a d a s con h e m o l i s i s m i c r o a n -
m a l i z a r el r e c u e n t o de p l a q u e t a s y e s t a b i l i z a r la c r e a t i n i n e srica-'".
c i p a l m e n t e a los a g r e g a d o s p l a q u e t a r i o s m s q u e a l d e p s i t o d e f i b r i na s e c u n d a r i o a la a c t i v a c i n d e l s i s t e m a de la c o a g u l a c i n , y estos
casos m u e s t r a n m n i m a o n i n e u n a e v i d e n c i a d e c o a g u l a c i n i n t r a v a s cular
BIBLIOGRAFA
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DIAGNSTICO DIFERENCIAL
3.
La a n e m i a hemoltica microangioptica debera diferenciarse de oros
4.
5.
6.
son c a r a c t e r s t i c o s d e l a a n e m i a h e m o l t i c a m i c r o a n g i o p t i c a . L a s
causas d e l a a n e m i a p u e d e n ser m u l t i f a c t o r i a l c s ; l a d e f i c i e n c i a d e h i e rro y / o folato. la h e m o r r a g i a y la afectacin de la m d u l a debida a
procesos i n f i l t r a t i v e s p u e d e n c o n t r i b u i r a l a a n e m i a . L a s c a u s a s m s
frecuentes de a n e m i a hemoltica microangioplica se e n u m e r a n en la
Tabla 5 1 - 1 .
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5 2
21
22
Los individuos implicados en actividades fsicas extenuantes y los astronautas tras los vuelos espaciales se encuentran frecuentemente ligeramente anmicos '. Las causas son complejas y controvertidas,
pero parecen implicar hemolisis y prdida de sangre, as como alteraciones inducidas en el volumen plasmtico y en la masa de glbulos
rojos. En marchadores y corredores, la hemolisis traumtica puede
causar hemoglobinuria y anemia, mientras que en atletas y astronautas un cambio en el volumen de sangre parece ser la principal causa.
1
2 42 f i
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
ANEMIA DEL ESPACIO
HEMOGLOBINURIA DE LA MARCHA
La primera pista para la patognesis de la hemoglobinuria y anemia
en individuos que participan en largas marchas fue proporcionada en
1861 por un mdico militar que estudi a un joven soldado alemn
que se haba quejado de presentar orinas oscuras tras marchas extenuantes por el campo . Descubri que la orina contena hemoglobina
y que la alteracin difera claramente de la bien descrita hemoglobinuria parodstica debida al fro. Durante los siguientes 80 aos, se publicaron muchos casos ms de hemoglobinuria despus de correr largas distancias' ', pero hasta 1964 Davidson no proporcion una
explicacin lgica'. Apreci que dos corredores de cross que se quejaban de orina oscura tras los juegos tenan una pisada particularmente poderosa, y propuso que los glbulos rojos eran destruidos en las
plantas de los pies durante la carrera. Tras algunos estudios de ingeniosa preparacin los corredores fueron instados a cambiar su paso y
especialmente a llevar plantillas suaves en sus zapatillas, y la hemoglobinuria desapareci. El efecto beneficioso de un tipo de calzado se
ha apreciado en muchos estudios posteriores de atletas", pero incluso
con plantillas almohadilladas, bien diseadas, existe todava alguna
desorganizacin traumtica de los glbulos rojos por la presin en las
plantas durante la carrera y la marcha''. Similar destruccin traumtica de glbulos rojos con hemoglobinuria se ha publicado tras golpear
la cabeza contra una pared ", con ejercicios de fortalecimiento de las
manos en un practicante de karate" y tocando las congas .
4
12
Los cambios relativamente rpidos en el tamao de la masa de glbulos rojos en el espacio y tras la reecntrada han sido difciles de explicar, ya que los estudios eritrocinticos no han conseguido demostrar los
drsticos cambios en el recambio de hierro ni en los ttulos de eritropoyetina ". La ausencia de hemolisis franca de los glbulos rojos marcados con" Cr antes del v uelo espacial ha conducido a la hiptesis de
que los glbulos rojos de nueva creacin dependen de la eritropoyetina para su supervivencia y sern destruidos selectivamente durante el
vuelo espacial'". Sin embargo, la ausencia de cambios marcados en
los niveles de eritropoyetina durante y despus del vuelo espacial no
consiguieron explicar ni la explicacin tradicional ni la nueva para los
cambios agudos en la masa de glbulos rojos.
2
14
628
SECCIN V
leve de la concentracin de hemoglobina: la anemia se asocia generalmente con un aumento ligero en el recuento de reliculocitos. y ocasionalmente con la presencia de equinocitos' . Inmediatamente despus de un perodo de ejercicio fsico, la orina puede contener
hemoglobina, cilindros de hemoglobina y hemosiderina. F.l hierro srico y la capacidad de fijacin del hierro son generalmente normales,
pero la ferritina puede ser inferior que antes del ejercicio fsico. En
las anemias del espacio, el nico hallazgo es una moderada disminucin de la hemoglobina y del hematcrito durante unas pocas semanas tras la reentrada.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
La historia es. por supuesto, de primordial importancia, y deja poco a
la imaginacin. No obstante, una reduccin en la hemoglobina en
cualquier individuo joven y sano debera investigarse ms si no se explica fcilmente por la historia.
La utilizacin de critropoyetina por parte de los atletas para
aumentar la concentracin de hemoglobina y a su vez el transporte
de oxgeno a los msculos ha sido difcil de diagnosticar. Sin embargo, un hematcrito alio en un atleta de competicin debera levantar sospecha de tal mal uso. ya que el entrenamiento intenso tendera a disminuir el hemalcrito.
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PLOMO
El envenenamiento por plomo (plumbismo) se ha conocido desde la
antigedad. La ingesta de bebidas que contienen plomo adquirido de
vasos con plomo o contenedores de barro han sido culpados del declive y cada de la aristocracia romana, y es incluso ahora una causa
ocasional de intoxicacin por plomo . La destilacin del alcohol en
frascos plomados es otra rara causa de plumbismo en ciertas reas,
aunque la prctica fue prohibida en 1723 por la Massachtiseits Ray
Colony despus de que se apreciara que el consumo de ron as destilado provocaba dolor abdominal conocido como los ""retortijones secos"'. Entre las primeras descripciones publicadas de intoxicacin
por plomo est una carta escrita en 1786 por Benjamn Franklin".
quien haba observado como impresor que trabajar sobre pequeos
muebles de metal esmaltado o secar tipos frente a un fuego pueden
causar dolor en las manos. Hoy. la intoxicacin por plomo en nios
generalmente proviene de la ingesta de pintura plomada en copos o
de la masticacin de artculos con pintura plomada. En adultos, ocurre principalmenie como resultado de la inhalacin de compuestos de
plomo utilizados o producidos en procesos industriales'', como en fabricacin de bateras , pero el envenenamiento puede ser resultado de
la adquisicin de cermica o fuentes que vienen en contacto con comida ". La restauracin de tapices y la produccin de cermica y tej a s ' " " han causado tambin envenenamiento por plomo. La mayora
de los pacientes con envenenamiento por plomo manifiestan cierto
grado de anemia, aunque la anemia slo es raramente la manifestacin clnica predominante . Sin embargo, el examen de la sangre
proporciona con frecuencia la clave diagnstica fundamental, y as
los hallazgos hematolgicos son de especial inters. El acortamiento
modesto de la duracin de la vida del glbulo rojo es un aspecto relativamente constante de este trastorno" . In vilro el tratamiento de los
glbulos rojos con plomo produce dao apreciable a la membrana: el
plomo interfiere con la bomba de cationes" "'. posiblemente inhibiendo la ATPasa de membrana ' . No est del todo claro, sin embargo, que la hemolisis observada en la intoxicacin por plomo se deba a estos cambios. En algunos nios con intoxicacin por plomo una
hemoglobina que se mueve rpida eleclrolrticamentc indistinguible
de la hemoglobina A. comprende aproximadamente el 15% del total
del pigmento".
1
Muchos frmacos y una serie de toxinas se han asociado con destruccin de glbulos rojos. La hemolisis que se produce cuando ciertos
frmacos se administran a pacientes deficientes en glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa o con hemoglobinas inestables se comentan en los
Captulos 45 y 48. Los mecanismos inmunes tambin estn relacionados con las anemias hemolticas inducidas por frmacos o por toxinas. Estas anemias hemolticas se discuten en el Captulo 57. Las
anemias hemolticas microangiopticas (Cap. 51) tambin pueden estar causadas por frmacos como la mitomicina.
El presente captulo se encarga de frmacos, toxinas y otros agentes fsicos que pueden causar destruccin de glbulos rojos por otros
mecanismos, o por mecanismos que no son conocidos en el momento actual.
12
,J
17 8
HIDRURO DE ARSNICO
La anemia de la intoxicacin por plomo no suele deberse principalmente a hemolisis. El plomo aparentemente interfiere con la produccin normal de eritrocitos, probablemente a travs de una combinacin de mecanismos. La sntesis del hemo es marcadamente
anormal en pacientes con intoxicacin por plomo. Varias enzimas de
la sntesis del hemo estn inhibidas, incluyendo la d-aminolcvulnico
cido ( A L A ) sintetasa. la A L A deshidrasa. la hemo sintetasa. la porfiringeno dcaminasa. la uroporfiringeno decarboxilasa y la coproporfiringeno oxidasa ". La A L A deshidrasa se ha considerado particularmente sensible a la inhibicin, mostrando actividad disminuida
en eritrocitos a niveles de plomo en sangre en las porciones superiores del rango normal", pero su sensibilidad a niveles bajos de plomo
en sangre ha sido cuestionada ". Las cantidades aumentadas de cido
d-aminolevulnico y coproporfirina se encuentran en la orina , y los
niveles de protoporfirina libre de los eritrocitos estn francamente
aumentados, presumiblemente como resultado de la inhibicin de las
enzimas biosintticas del hemo. La inhibicin marcada de la enzima pirimidn-5'-nucleotidasa tambin se observa ' . En ausencia de esta en-
12
21
22
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: A L A . cido aminolevulnico: RDTA, cido etilendiaminotctraacctico: GR. gluialion reduclasa; GSH.
gluialiim reducido: G-6-PD. glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: NADPH. nicotinamida-adenina dinuclclido fosfato reducido.
2 24
629
630
SECCIN V
ERITROCITOS
Tabla 53-1
Anilina"
Apiol
Diclorprop (herbicida) '
Formaldehdo'"
Hidroxiraminas"
Lisol
Espritus minerales
Nitrobenceno
Ftesorcin
50
53
54
Las observaciones completas rcscables de los cambios hcmatolgicos agudos que se dan tras la inyeccin intravenosa de plomo para intentar tratar la enfermedad maligna fueron publicados en 1928". La
distorsin de los glbulos rojos se observ tanto en frotis de sangre como en preparaciones en fresco realizadas inmediatamente despus de
la infusin de plomo. sta se caracterizaba por un "plegamienlo" que
haca a las clulas que parecieran como semicrculos, agrupamientos. y
con presencia de "clulas en bocado". La anemia de la intoxicacin
crnica por plomo es generalmente leve en el adulto, pero es frecuentemente ms grave en los nios. Existe una relacin relativamente estrecha entre los niveles de plomo en sangre y el hematcrito '. Los glbulos rojos son normocticos y ligeramente hipocrmieos. La [tipocroma
puede ser debida a la coexistencia de deficiencia de hierro-'. El punteado basfilo de los eritrocitos puede ser fino o grosero, y el nmero de
granulos observado en cada clula puede ser bastante variable. Cuando
se recoge la sangre en cido etilendiaminotetraactico (EDTA: tubo de
"tapn violeta"), como se realiza habitualmentc. el punteado puede desaparecer ". Las clulas jvenes policromatoflicas son ms propensas
a estar punteadas. Los estudios de microscopio electrnico", han demostrado que los granulos basoli'Iicos representan ribosomas agregados anormalmente. En la mdula, se encuentran frecuentemente sideroblastos anillados (Cap. 22). Las mitocondrias cargadas de hierro
estn presentes' , pero no parecen contribuir al punteado basfilo que
se observa en el microscopio ptico. Puede presumirse que el hierro
que entra en el eritroblasto en desarrollo no consigue incorporarse en
el hemo a una velocidad normal, debido a la alteracin inducida por el
plomo en la sntesis del hemo o debido al efecto directo del plomo sobre la mitocondria.
2
El cido meso 2.3-dimercaptosucenico. un agente quelante administrado oralmente, se ha utilizado para tratar la intoxicacin por
plomo-' -.
,s
56
Frmacos
Nitrito de amilo"
Mefenesina
58
Azul de metileno *
0
Omeprazol '
0
Pentaclorofenol '
63
65 6 6
podra presumirse que el mecanismo de la hemolisis es similar al resultante de otros frmacos oxidantes, ningn caso se ha observado en
pacientes deficientes en G-6-PD. Los raros casos de intoxicacin por
cloratos que se han publicado generalmente provienen de errores de
prescripcin en los que se dispens clorato sdico en vez de cloruro
sdico . La anemia hemoltica con formacin de cuerpos de Heinz
ha ocurrido tambin en pacientes sometidos a dilisis cuando el agua
destilada utilizada contena una cantidad sustancial de cloraminas. El
dao oxidativo de los glbulos rojos de estos pacientes se demostr
por la presencia de cuerpos de Heinz, una prueba positiva de ascorbato-eianuro y methemoglobinemia "'' . El destilado de formaldehdo
del plstico utilizado en el filtro de agua empleado en la hemodilisis
es tambin una causa de anemia hemoltica. Se sugiri que el efecto
de los niveles bajos de formaldehdo encontrados en el agua no estaban mediados a travs de su efecto fijador, sino ms bien por la induccin de cambios metablicos en los glbulos rojos .
45
48
41
42
41
44
CLORATOS
El clorato de sodio y potasio son frmacos oxidantes que producen
methemoglobinemia, cuerpos de Heinz y anemia hemoltica. Aunque
OXGENO
La anemia hemoltica se ha observado en astronautas expuestos a oxgeno al \009c\ tambin se produce una reduccin del volumen del
glbulo rojo cuando la tensin de O. se mantiene a niveles atmosfricos normales, lo que se cree que se debe de alguna forma desconocida a la ingravidez.'". En al menos un paciente la oxigenacin hiperbrica se asoci con hemolisis aguda . Se sugiri que la hemolisis en
este caso pudo haber sido debida a peroxidacin anormal de lpidos
en los eritrocitos, pero la evidencia que apoye este punto de vista fue
indirecta y equvoca.
71
C A P T U L O 53
6.
Am Earn Physi-
75 75
631
81
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La anemia hemoltica es una parte prominente de la presentacin clnica de pacientes infectadas con microbios, como
los parsitos de la malaria. Babesia y Bartonella, que directamente invaden el eritrocito. La malaria es probablemente
la causa ms frecuente de anemia hemoltica a nivel mundial, y se ha aprendido mucho acerca de cmo el parsito
entra en el eritrocito. La malaria falciparum, en particular,
puede causar hemolisis grave y a veces mortal (fiebre de
agua negra). Otros microbios causan anemia hemoltica mediante la produccin de una hemolisina (p. ej., Clostridium
welchii). al aumentar el reconocimiento del macrfago y la
hemofagocitosis y por mecanismos an desconocidos. Se han
clasificado las distintas infecciones asociadas con anemia hemoltica, y se ha proporcionado la bibliofrafa de los estudios
originales.
protuberancias en la superficie ". que contienen receptores, especialmente la protena de membrana critrocitaria del P. falciparum 1. para
protenas endotelialcs. Todos los parsitos se unen al antgeno CD36
y trombospondina que encuentran en las superficies endoieliales.
mientras que algunos se unen a la molcula de adhesin intercelular
1 (ICAM-1). y unos pocos se unen a la molcula de adhesin de la clula vascular ( V C A M ) " " " y median en la adherencia de las clulas parasitarjas al endotelio. Las rosetas de las clulas parasitadas con clulas no parasitadas tambin se dan a travs de otro mecanismo no
definido . Una de las protenas de membrana del P. falciparum se une
especficamente a la espectrina en la superficie interna de la membrana del glbulo rojo . Un gran nmero de polimorfismos genticos
que interfieren con la invasin de eritrocitos por los parsitos y su
proliferacin se han desarrollado en reas donde la malaria ha sido
una causa de muerte lder durante muchas generaciones' . Estos incluyen la deficiencia de G-6-PD, la ovalocytosis del Sureste Asitico,
las talasemias y las hemoglobinopatas.
4
14
Fl grado en el que se desarrolla anemia parece ser desproporcionado al nmero de clulas infectadas con el parsito: la razn de esta
aparente destruccin de clulas no invadidas no est clara. La fragilidad osmtica est aumentada en las clulas no parasitadas. as como
en las clulas que contienen plasmodios"'. La permeabilidad cannica del eritrocito est alterada en monos con malaria". Se han publicado resultados positivos para la prueba de Coombs, pero el papel de
los anticuerpos en la etiologa de la anemia no est claro" . Se ha sugerido que se produce dao oxidative a los lpidos de los glbulos rojos'" " y que existe una alteracin en la fosforilacin de las membranas de los glbulos rojos parasitados '. Los glbulos rojos infectados
por Plasmodium falciparum tienen un defecto de superficie altamente irregular. Esto puede producirse por el crecimiento intracelular de
Plasmodium, o podra representar el punto de entrada del parsito.
Las clulas no parasitadas con frecuencia tienen similares defectos
de superficie , sugiriendo un fenmeno conocido que se observa en
la malaria de simios ', el "piqueteado" de parsitos de una clula infectada.
1
22
La destruccin de la clula roja parasiiada parece tener lugar mayoritariamente en el bazo, y la esplenomegalia est tpicamente presente en la infeccin crnica por malaria. El "piqueteado" de los parsitos de los eritrocitos infectados tambin puede darse en el bazo' .
La fiebre asociada con malaria es caractersticamente cclica, variando en frecuencia de acuerdo con el tipo de malaria. Aunque la periodicidad clsica est ausente con frecuencia, los paroxismos febriles
de malaria por Plasmodium vivas tienden a ocurrir cada 48 h. aqullos de la infeccin por Plasmodium mulariae cada 72 h. y aqullos
de la malaria por P. falciparum diariamente. La malaria falciparum se
asocia ocasionalmente con hemolisis particularmente grave, y puede
resultaren la emisin de orina oscura, casi negra. Este trastorno, tambin denominado fiebre de aguas negras, no es ya tan frecuente. En
un tiempo se observaba frecuentemente entre europeos en frica y en
India, generulmenie tras administrar quinina para tratar la malaria.
Los papeles relativos de la infeccin por malaria y del frmaco no
han estado nunca claros .
MALARIA
25
El diagnstico de malaria depende de la demostracin de los parsitos en el frotis de sangre '' (Lm. 1-11.22) o la demostracin de
las secuencias apropiadas de ADN en la sangre . La distincin
morfolgica de P. falciparum de otras formas de malaria, principalmente P. vivax. es clnicamente importante, ya que la infeccin por
2
272 8
633
SECCIN V
6 3 4
Tabla 54-1
ERITROCITOS
BARTONELOSIS
Aspergillus*'
Bartonella bacilliformis
31
Campylobacter yeyunt*
Clostridium welchil"
Virus Cosackie
54
Cilomegalovirus"
1
Diplococcus pneumoniae"
Virus de Epstein-Barr
Escherichia ce**
Haemophilus
6068
influenzae""
7 2
54
70
44
Leishmania donovanP
parotiditis'-
Mycobacterium tuberculosis^'
Mycoplasma pneumoniae'''
Neisseria iniracellularis (meningococos)
67
l:
Parvovirus B19
76
Plasmodium falciparum'
Plasmodium malariae'
Plasmodium vivax*
Virus rubeola
77
Virus rubeola
44
13
Salmonella''
Shigella""
Estreptococo
677879
Toxoplasma*'
Trypanosoma brucef
Virus de la varicela'
Vibrio
J<
cholera^
Yersinia enterocolitic"
BABESIOSIS
La babesia son protozoos intraeritrocitarios conocidos como piroplasmas transmitidos por garrapatas que pueden infectar a muchas
especies de animales salvajes y domsticos. Los humanos ocasionalmente se infectan con Babesia microti o Babesia tuvergens, especies
que normalmente parasitan a roedores y ganado vacuno, respectiva-
C A P T U L O 54
mente". Se estn identificando otros piroplasmas similares a la babcsia, como W'Al. primeramente aislado de un paciente en el estado
de Washington"'". Si bien en un principio se pens que era rara, la
babesiosis se est detectando con frecuencia creciente'*. La enfermedad es generalmente llevada al hombre por garrapatas, pero tambin ha sido aparentemente transmitida por transfusin' '' *'.
Presumiblemente debido a la distribucin del vector, en Estados
Unidos la enfermedad es ms frecuente en la regin de la costa noreste, donde se viene conociendo como "fiebre Nantueket". pero
tambin se ha encontrado en el Medio Oeste". Las infecciones con
B. divergens se observan generalmente en pacientes esplenectomizados. pero ste no es el caso con las infecciones de B. microtP*.
7
La enfermedad generalmente tiene un comienzo gradual con malestar, anorexia y fatiga, seguido por fiebre, sudores y dolores musculares y articulares. Los parsitos pueden observarse en los glbulos rojos en frotis finos de sangre teidos con Giemsa (Lm. 1-10).
Las pruebas sera lgicas de anticuerpos frente a Babesia se han dcscrito . y las pruebas diagnsticas basadas en la PCR tambin estn
disponibles'*. Ha respondido a quimioterapia con clindamicina y
quinina ', pero tambin se ha encontrado fracaso en la respuesta a
antibiticos ". Con el recambio de sangre completa se observ una
mejora apreciable'''.
J:
CLOSTRIDIUM
635
WELCHII
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OTRAS INFECCIONES
Ocasionalmente se han asociado otras infecciones con anemia hemoltica. Los mecanismos implicados varan. Algunos organismos, entre
ellos patgenos frecuentes como Haemophilus influenzae. E. coli y
especies de Salmonella. pueden producir aglutinacin de glbulos rojos in viiro. pero no se sabe si este fenmeno es importante para iniciar la hemolisis in vivo". Las bacterias pueden producir tambin
destruccin de los glbulos rojos indirectamente cuando los polisacridos bacterianos se adsorben en los eritrocitos. La accin de un anticuerpo dirigido contra las clulas recubiertas con el antgeno provoca
su aglutinacin o su lisis mediada por el complemento . El desenmascaramiento de los antgenos de extirpe T por las bacterias hace a
la clula poliaglutinable. Esto puede ser una causa rara de la hemolisis que se produce en el curso de las infecciones bacterianas ".
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51
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636
SECCIN V
ERITROCITOS
14.
45.
15.
46.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Plasmodium
23.
24.
25.
26.
27.
28.
47.
48.
49.
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51.
52.
53.
54.
55.
56.
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5 5
CLASIFICACIN
La anemia hemoltica autoinmune puede clasificarse de dos formas
complementarias (Tabla 55-1). La mayora de los casos (del SO'/r al
90% en adultos) estn mediados por autoanticuerpos de reaccin en
caliente ' o anticuerpos que despliegan reactividad plima con R B C
humanos a 37C (98.6T). Una proporcin ms pequea se atribuye a
autoanticuerpos que muestran mayor afinidad por R B C a temperaturas por debajo de 37 C (autoanticuerpos de reaccin en fro: vase el
Cap. 56). Esta distincin es importante, no slo debido a diferencias
en la fisiopatologa del dao al R B C . sino tambin en los abordajes
teraputicos necesarios. Una proporcin incluso ms pequea de pacientes con AHA exhiben autoanticuerpos con reaccin en fro y con
reaccin en caliente , lo que aparentemente explica los diferentes
anigenos en la membrana de los RBC9. La destruccin de glbulos
rojos es generalmente ms grave en tales casos mixtos.
41
78
DEFINICIN E HISTORIA
Los dos aspectos principales de la AHA son: I) supervivencia acortada de los R B C in vivo y 2) evidencia de anticuerpos del husped reactivos con los R B C autlogos. ms frecuentemente demostrado por
una reaccin de la antiglobulina directa positiva (prueba de Coombs).
La prueba de la antiglobulina fue introducida en 1945. Previamente, se reconoca que el suero de algunos pacientes con AHA poda
aglutinar directamente suspensiones salinas de R B C humanos normales o autlogos. Estos factores del suero, que ms tarde se demostr
eran anticuerpos especficos (mayoritariamente de la clase IgM). fueron llamados aglutininas directas o salinas. En una proporcin ms pe-
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en este captulo \on: AMA. anemia hemoltica autoinmune: l.l-C. leucemia linftica crnica: DAT. prueba de la antiglobulina
directa:VIH. virus de la inmumidcliciencia humana: 1ILA. anlgcno leucocitario humano: HS. esferocitosis hereditaria: IAT. prueba de la amiglohulina indirecta: L D H .
lctico deshidrogenasa: I I P N . hemoglobinuria parodstica nocturna; RBC. glbulos
rojos: LES, lupus eritemaloso sistmico.
639
640
SECCIN V
.
Tabla 55-1
I.
ERITROCITOS
R B C preparados concurrentemente .
L a a n e m i a h e m o l t i c a a u t o i n m u n e s e h a d i a g n o s t i c a d o e n personas
A.
B.
t e , e n p a r l e , l a f r e c u e n c i a a u m e n t a d a d e los t u m o r e s m a l i g n o s l i n f o -
C.
e d a d e n l a f r e c u e n c i a d e A H A s e c u n d a r i a . A u n q u e los casos m l t i p l e s
II,
1 5 1 ;
. l a m a y o r a d e los casos d e
A H A p r i m a r i a surgen e s p o r d i c a m e n t e . E l d e s a r r o l l o d e A H A n o t i e n e u n a a s o c i a c i n a p a r e n t e c o n n i n g n h a p l o t i p o H L A c o n c r e t o u otro
A.
B.
AHA secundaria
1. Asociada con trastornos linloproliferativos (p. ej.. enfermedad de
Hodgkin, linfoma)
factor gentico.
2.
3.
4.
5.
6.
E n p a c i e n t e s c o n A H A p r i m a r i a , los a u t o a n t i c u e r p o s e r i t r o c i t a r i o s
son l a n i c a a l t e r a c i n i n m u n o l g i c a r e c o n o c i b l e . A d e m s , los a u t o -
a n t i c u e r p o s d e c u a l q u i e r p a c i e n t e c o n c r e t o c o n f r e c u e n c i a son e s p e c -
,.
R B C (vase
E n p a c i e n t e s c o n A H A s e c u n d a r i a , l a e n f e r m e d a d p u e d e estar
s i g n i f i c a d o e t i o l g i c o y p a t o g n i c o de estas a s o c i a c i o n e s est p o b r e -
m e n t e e x p l i c a d o , p e r o s e r e c o n o c e q u e l a m a y o r a d e estas e n f e r m e -
d r o m e d e i n m u n o d e f i c i e n c i a h i p e r - I g M . E n estos c o n t e x t o s , l a A H A
la n e o p l a s i a o p o r respuestas i n m u n o p a t o l g i c a s a b e r r a n t e s .
por a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s se o r i g i n a m s p r o b a b l e m e n t e a travs de un
defecto subyacente en la regulacin i n m u n e , aunque la contribucin
de una respuesta i n m u n e aberrante a un a u t o a n t g e n o no puede excluirse. La anemia hemoltica autoinmune parece especialmente fre-
EPIDEMIOLOGA
fludarabina
n i a T i n d u c i d a p o r estos f r m a c o s p u e d e e x a c e r b a r l a t e n d e n c i a p r e e -
1 8
1 2
x i s t e n t e de estos p a c i e n t e s a f o r m a r a u t o a n t i c u e r p o s .
A H A puede considerarse secundaria 1 ) cuando l a A H A y l a e n f e r m e dad subyacente se dan juntas con m a y o r frecuencia de la q u e se da cada una por casualidad: 2) c u a n d o la A H A revierte s i m u l t n e a m e n t e
c o n la correccin de la e n f e r m e d a d asociada o 3) cuando la A H A y la
U n a observacin todava no explicada es que cienos frmacos, com o l a a - m e t i l d o p a . p u e d e n i n d u c i r autoanticuerpos a n t i - R B C I g G r e a c tivos e n c a l i e n t e e n personas por otro l a d o n o r m a l e s . L o s a u t o a n t i c u e r 2
pos i n d u c i d o s p o r a - m e t i l d o p a t i e n e n e s p e c i f i c i d a d s c r o l g i c a " e
inmunoqumica
2 1
r e l a c i o n a d a con el Rh s i m i l a r a la de los a u t o a n t i c u e r -
pos que s e o r i g i n a n e n m u c h o s pacientes c o n A H A " e s p o n t n e a " ( v a se m s a d e l a n t e y C a p . 5 7 ) . U n a d i f e r e n c i a c r t i c a es q u e los a u t o a n t i cuerpos Asociados a f r m a c o s subsisten c u a n d o el f r m a c o se suspende,
s u g i r i e n d o 1) q u e el p o t e n c i a l latente para f o r m a r este t i p o de a u t o a n t i c u e r p o a n t i - R B C est presente e n m u c h o s i n d i v i d u o s i n m u n o l g i c a m e n t e n o r m a l e s y 2) q u e los pasos requeridos para g e n e r a r tales a u t o a n ticuerpos n o n e c e s a r i a m e n t e crean u n estado a u t o i n m u n e sostenido. E l
m a n t e n i m i e n t o d e l a A H A c r n i c a i d i o p t i c a . por o t r o l a d o , p u e d e ser
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
ETIOLOGA
L a e t i o l o g a d e l a A H A por a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s e s d e s c o n o c i d a . L a
24
d e s t r u c c i n d e R B C son p r e d o m i n a n t e m e n t e ( p e r o n o e x c l u s i v a m e n -
cificidad serolgica
t e ) g l o b u l i n a s I g G q u e p o s e e n r e l a t i v a m e n t e alta a f i n i d a d d e u n i n p a -
e n l a A H A . A u n q u e m u c h o s d e estos donantes s e m a n t i e n e n C o o m b s -
r a los R B C h u m a n o s a 3 7 C . C o m o r e s u l t a d o , l a m a y o r p a r t e d e a u t o -
d o c u m e n t a d o q u e d e s a r r o l l a n A H A ' - . L a i n c i d e n c i a d e pruebas d e a n -
p a c i e n t e . L o s e l u i d o s p r e p a r a d o s d e los R B C r e e u b i e r t o s p o r a u t o a n -
t i c u e r p o s lavados del p a c i e n t e c o n s t i t u y e n u n a f u e n t e m u y i m p o r t a n t e
modo de 1 d e 1 0 . 0 0 0
d e a u t o a n t i c u e r p o s p u r i f i c a d o s para l a i n v e s t i g a c i n d e l a e s p e c i f i c i -
14
y en la subclase I g G
2 2 2
2 5
a aquellos q u e se observan
2 4
grosso
d a d , la e s t r u c t u r a de la i n m u n o g l o b u l i n a u otras p r o p i e d a d e s . A d e m s ,
e l suero d e los p a c i e n t e s c o n A H A c a l i e n t e s e u t i l i z a c o n f r e c u e n c i a
do de d e s a r r o l l o de a u t o a n t i c u e r p o s . la p r o p o r c i n 1 de 1 0 . 0 0 0 p u e d e
e n b a n c o s d e s a n g r e para p r u e b a s c r u z a d a s y p a r a e l c r i b a j e g e n e r a l
d e l a e s p e c i f i c i d a d d e l a n t i c u e r p o . L a c a n t i d a d d e este a u t o a n t i c u e r p o
va en la p o b l a c i n e n t e r a . P u e d e ser q u e u n a p r o p o r c i n sustancial de
C A P T U L O 55
641
de un subgrupo de aquellos individuos asintomticos que son C'oombspositivos innatamente. Esta teora, sin embargo, no est demostrada.
Varios conceptos se han desarrollado para explicar la tolerancia
inmunolgica a autoamgenos ' '. Importantes en la AHA. los antgenos unidos a la membrana expresados en un orden multivalenie en alta
concentracin pueden inducir tolerancia por medio de efectuar la delccin clonal de las clulas B autorreactivas *. Tanto los antgenos de
R B C relacionados con el Rh como los tipos no relacionados con el Rh
que son objetivo de los autoanticuerpos en la AHA (vase "Aspectos serolgicos") se expresan normalmente por los eritrocitos leales humanos, tan pronto como en la semanas 10a 12 de vida . Sin embargo, como nuevas clulas B se desarrollan diariamente en la mdula a lo largo
de toda la vida, y como las clulas B pueden mutar somticamente sus
receptores Ig (vase el Cap. 83). la auto-tolerancia en el compartimento de clulas B no est nunca asegurada. Se ha sugerido por analoga a las observaciones en los ratones N Z B - " que la cavidad peritoncal puede ser un compartimento privilegiado que podra refugiar a
las clulas B autorreactivas de los R B C del husped, permitindoles
escapar a la delecin. despus de producir autoanticuerpos antiRBC
con la ayuda de clulas T apropiadas . El fuerte predominio de los anticuerpos IgC! en la AHA sugiere el cambio de isotipo de la clula B.
que es coherente con la idea de un proceso dirigido por el antgeno.
Adems, como la ayuda de las clulas T es necesaria para inducir el
cambio en el isotipo de clula B. la ruta o rutas para la induccin del
autoanticuerpo en la AHA tambin puede implicar un modo anormal
o nico de presentacin del antgeno a las clulas T " .
25 2
20
La esferocitosis es una marca constante y diagnsticamente importante de la A H A . y el grado de esferocitosis se correlaciona directamente con la gravedad de la hemolisis .
La hemolisis directa mediada por el complemento con hemoglobinuria es infrecuente en la A H A por anticuerpos calientes, a pesar del
hecho de que muchos autoanticuerpos calientes lijan complemento. El
fracaso de los R B C recubiertos con C3b para ser hemolizudos por la
cascada terminal de complemento (C5-C9) se ha atribuido, al menos
en parte, a la capacidad de las protenas regulutorias del complemento
(factores I y H) en el plasma y a los receptores C.3b sobre la superficie
de l o s R B C para alterar la funcin hemoltica de C3b y C4b unidos a
la clula . Las protenas de membrana del eritrocito ligadas al glucosilfosfatidinositol. como el factor aceleracin decada (CD55) * y el
factor de restriccin homologa'", pueden limitar la accin del complemento antologo en los R B C recubiertos de autoanticuerpo.
56
57
10
12
Adems, las actividades citotxicas de los macrfagos y linfocitos pueden jugar un papel en la destruccin de los R B C en la AHA
por anticuerpos calientes. Los monocitos pueden lisar los R B C recubiertos con IgG in virro independientemente de la fagocitosis - . El
complemento unido a las clulas no es necesario ni suficiente para lal
citoloxicidad. pero el C3b/C3d unido puede potenciar los efectos de
la IgG ' . En un estudio''", la cilotoxicidad. pero no la fagocitosis, fue
inhibida por hidrocortisona in vitro. Los linfocilos tambin son capaces de lisar a los R B C recubiertos con anticuerpo IgG in r/m " . La
contribucin relativa de la citotoxicidad dependiente del anticuerpo
mediada por monocitos y linfocilos en la destruccin de R B C en pacientes con AHA por anticuerpos calientes no se conoce.
60
61
1 1
62
64
PATOGNESIS
Los autoanticuerpos eritrocitarios en la AHA son patognicos. Al
contrario de los R B C autlogos. los R B C marcados que pierden el
antgeno objetivo de los autoanticuerpos pueden sobrevivir normalmente en pacientes con AHA por anticuerpos calientes Por otro
lado, el paso transplacentario de los autoanlicuerpos antiRBC IgG de
una madre con AHA al feto puede inducir anemia hemoltica intrauterina o neonatal'". Finalmente, a pesar de las excepciones y diferencias destacables relacionadas con la subclase IgG del autouniicuerpo.
existe, en general, una relacin inversa entre la cantidad de anticuerpo IgG ligado al R B C y la supervivencia del R B C cuando se realizan
estudios seriados en un paciente dado"" .
5
14
42
En la AHA. los R B C del paciente estn tpicamente recubiertos autoanticuerpos IgG con o sin protenas del complemento. Los R B C recubiertos de autoanlicuerpos son atrapados por los macrlagos en los
cordones de Billroth del bazo y. en menor extensin, por las clulas de
Kupffer en el hgado (vase el Cap. 5)'-".".>MO-U p
conduce
a la esfericicacin. fragmentacin e ingesta de los R B C recubiertos de
anticuerpos "'. El macrfago tiene receptores de superficie para la regin Fe de la IgG. con preferencia por las subclases IgG I e IgGS - , y
receptores de superficie para los fragmentos opsnicos de C3 (C.3b y
C.3bi) y C4b "" . Cuando estn presentes juntos en la superficie del
R B C . la IgG y C3b/C3bi parecen actuar cooperativamente como opsoninas para aumentar el atrapamiento y la fagocitosis '" "" . Aunque el
secuestro de R B C en la AHA por anticuerpos calientes tiene lugar principalmente en el bazo" \ cantidades muy grandes de IgG unida a
R B C : ' ' " " o la presencia concurrente de C3b en los R B C "
pueden
favorecer el atrapamiento en el hgado tambin.
s t e
r o c c s o
45
47
48
51
40
ASPECTOS CLNICOS
Los sntomas de presentacin de la A H A por anticuerpos calientes se
refieren generalmente a la anemia por s misma, aunque ocasionalmente la ictericia es la causa inmediata para buscar atencin mdica.
Los sntomas son generalmente lentos c insidiosos en el comienzo
durante varios meses, pero ocasionalmente un paciente puede tener
comienzo sbito de los sntomas de anemia grave e ictericia durante
un perodo de unos pocos das. En la AHA secundaria, los sntomas y
signos de la enfermedad subyacente pueden enmascarar la anemia hemoltica y los aspectos asociados.
En la AHA idioptica con slo anemia leve, la exploracin fsica
puede ser normal. Incluso los pacientes con anemia hemoltica relativamente grave pueden tener slo csplenomegalia leve. Sin embargo,
en casos muy graves, particularmente aquellos de comienzo agudo, los
pacientes pueden presentarse con fiebre, palidez, ictericia, hepatocsplenomcgalia. hipemea. taquicardia, angina o fallo cardaco.
La AHA clnica por anticuerpos calientes puede agravarse o hacerse aparente por primera vez durante el embarazo - - . La mayora de
los casos son leves, sin embargo, y el pronstico para el feto es gencralmenle bueno, siempre que la madre se haya tratado precozmente .
16
65
66
65
54
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44
4 041
La interaccin de un R B C atrapado con los macrlagos espemeos puede resultar en la fagocitosis de la clula entera. Ms habitualmente. se da un tipo de fagocitosis parcial que provoca la formacin
de esferocitos. Conforme los R B C se adhieren a los macrfagos a travs de los receptores Fe. porciones de la membrana de los R B C se internalizan por el macrfago. A medida que la membrana pierde parte
de contenidos, la porcin no ingerida del R B C asume una forma esferoctica. la forma con la relacin ms baja de rea de superficie a
volumen '"'". Los R B C esferocticos son ms rgidos y menos deformabas que los R B C normales. Como lales. los R B C esferocticos
se fragmentan y/o destruyen ms en futuros pasos a travs del bazo.
45
ASPECTOS DE LABORATORIO
ASPECTOS GENERALES
Por definicin, ios pacientes con AHA se presentan con anemia, la
gravedad de la cual puede oscilar desde amenazante para la vida a
muy leve. Los pacientes con AHA pueden presentarse con niveles de
hematcrito por debajo del 10%. Por otro lado, algunos pacientes con
AHA pueden tener anemia hemoltica compensada y hematcrito casi normal. Para estos pacientes, los aspectos predominantes de laboratorio son un recuento aumentado de reticulocilos y una prueba de
Coombs directa positiva. Ocasionalmente, sin embargo, el paciente
puede tener leucopenia y neutropenia - . Los recuentos de plaquetas
son tpicamente normales. Raramente, la trombocilopenia inmune
5 72
SECCIN V
6 4 2
ERITROCITOS
74
El recuento de reticulocitos generalmente est elevado. No obstante, muy pronto en el curso de la enfermedad ms de un tercio de
los pacientes pueden tener retieulocilopenia transitoria a pesar de tener una mdula eritroide normal o hiperplsica . El mecanismo de
esto se desconoce, aunque se ha especulado que los autoanticuerpos
reactivos contra antgenos en los reticulocitos pueden conducir a su
destruccin selectiva . Un paciente inusual con AHA. retieulocitopenia y apiasia eritroide medular tuvo un anticuerpo srico que inhibi
la formacin de colonias eritroides in viim '. La crisis aplsica remiti despus de que el nivel de IgG srica fuera disminuido por inmunoadsorcin. La relieulocitopenia tambin se ha observado en pacientes con funcin medular comprometida por una enfermedad
subyacente, infeccin por parvovirus. qumicos txicos, o deficiencia
nutricional. El examen de la mdula revela generalmente hiperplasia
eritroide. y tambin puede proporcionar evidencia de una enfermedad
linfoproliferativa subyacente.
67 7 0
71
La hiperbilirrubinemia (principalmente no conjugada) es altamente sugestiva de anemia hemoltica. aunque su ausencia no excluye el
diagnstico. La bilirrubina total est slo modestamente elevada, hasla 5 mg/dl. y, con raras excepciones, la fraccin conjugada (directa)
constituye menos del I5 /r del total. El urobilingeno urinario est regularmente aumentado, pero la bilis no se detecta en la orina a menos
que la biliiTiibina srica conjugada est aumentada. Generalmente, los
niveles sricos de haploglobina estn bajos, y los niveles de LDH estn elevados. La hemoglobinuria se encuentra en raros pacientes con
hemolisis hiperaguda que desarrollan hemoglobinemia significativa.
2+
~3+
4+
REACCIN DE ANTIGLOBULINA
Figura 55-1. Comparacin de las reacciones de la antiglobulina directa (con suero
a": -IgG con molculas de IgG unidas al glbulo rojo determinadas por una tcnica
de consumo cuantitativa del anticuerpo (mtodo en relerencia bibliogrfica 87). Las
dos tcnicas fueron realizadas concurrentemente sobre la misma muestra de sangre.
Las reacciones de antiglobulina fueron realizadas manualmente y ledas macroscpicamente.
ASPECTOS SEROLOGICOS
Patrn de la prueba de la antiglobulina directa
El diagnstico de AHA requiere la demostracin de inmunoglobulina
y/o complemento unido a los R B C del paciente. Como procedimiento de cribaje. es costumbre usar el reactivo de antiglobulina (Coombs)
de "amplio espectro", es decir, uno que contiene anticuerpos dirigidos contra inmunoglobulina humana y componentes del complemento (principalmente C3). Si la aglutinacin se aprecia con un reactivo
de amplio espectro, antisueros que reaccionan selectivamente con
IgG (el Coombs "gamma") o con C3 (el Coombs "no gamma") se utilizan para definir el patrn especfico de la sensibilizacin del R B C .
Los antisueros monoespecficos frente a IgM o lgA tambin se han
utilizado en casos seleccionados.
Existen tres patronea principales de reaccin de la antiglobulina
directa en la AHA por anticuerpos calientes: 1) R B C recubiertos con
slo IgG. 2) R B C recubiertos con IgG y componentes del complemento y 3) R B C recubiertos con componentes del complemento sin
inmunoglobulina dctcctable ' . En los patrones 2 y 3. los componentes del complemento detectados ms adecuadamente son los
fragmentos C3 (principalmente C3dg). Cada patrn se ha asociado
con una destruccin acelerada de R B C . Las reacciones de antiglobulina positivas con anti-lgA o anti-Ig.Vl se encuentran menos frecuentemente, con frecuencia en asociacin con IgG y/o complemento
unidos * * .
5 7577
C A P T U L O 55
87 8
87
87
90
78
91
Los autoanticuerpos eluidos de los R B C de los pacientes o presentes en sus plasmas se unen tpicamente a todos los tipos comunes
de R B C humanos representados en los paneles de pruebas usados por
los bancos de sangre, y as podra parecer que no son especficos. Sin
embargo, los anticuerpos de cualquier paciente concreto reconocen
normalmente uno o ms determinantes antignicos (eplopos) que son
comunes a prcticamente todos los R B C humanos, es decir, antgenos
"pblicos". Estos anticuerpos han sido tiles en la evaluacin de estructuras de membrana de los R B C y para identificar fenotipos raros
de los R B C . principalmente los R B C que pierden un antgeno o antgenos de grupos sanguneos normales. Casi la mitad de todos los pacientes con AHA tienen autoanticuerpos especficos para eplopos de
la protenas R h ' ' ' ' ' ' ' . Los autoanticuerpos de estos pacientes frecuentemente no reaccionan con los R B C humanos del raro fenotipo
R h . que pierde la expresin del complejo Rh. Ocasionalmente, los
autoanticuerpos anti-Rh tienen especificidad anti-e. anti-E. o anti-c
(o. ms raramente. anti-D). Los pacientes que tienen autoanticuerpos
con especificidad selectiva (p. ej., anti-e) casi siempre tienen otros
autoanticuerpos reactivos con lodos los R B C humanos, excepto
R h . Los autoanlicuerpos con tal especificidad se han denominado
colectivamente Rh relacionados"" .
A
n u ] i
5 l 4 g :
17
: i
n i i | o
71
l0,
)7
15
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Varias enfermedades no autoinmunes tambin pueden provocar anemia
esferocticu. como esferocitosis hereditaria (HS). sndrome de Zieve.
sepsis por clostridios y la anemia hemoltica que precede a la enfermedad de Wilson. Entre las anemias hemolticas hereditarias, la HS recuerda mucho a la AHA adquirida. Esto es porque la anemia esferociica asociada con HS puede detectarse por primera vez en la edad adulta
(vase el Cap. 43). Adems, la esplenomegalia puede ser prominente
tanto en la HS como en la AHA. Los estudios familiares de los pacientes con HS. sin embargo, pueden identificar otros individuos afectados.
Lo ms importante es que los R B C de los pacientes con anemia hemoltica congenita no tienen una DAT positiva.
En la anemia hemoltica acompaada por una DAT positiva, la caracterizacin serolgica de un autoanticuerpo puede distinguir la
AHA por anticuerpos calientes de los sndromes de autoanticuerpos
con reaccin en fro (vase el Cap. 56). El diagnstico de una anemia
hemoltica inmune relacionada con frmacos depende de una historia
apropiada de ingesta de frmacos apoyada por hallazgos serolgicos
compatibles (vase el Cap. 57). En los pacientes que recientemente se
han transfundido, una reaccin de la antiglobulina directa positiva
puede en realidad reflejar la unin a un aloanlicuerpo de nueva formacin contra los R B C en la circulacin del paciente. Esto podra
conducir a una falsa impresin de un proceso autoinmune.
n u l i
n u l i
643
Los receptores recientes de trasplantes de rganos pueden desarrollar una anemia hemoltica aloinmune que simula a la AHA. El
problema se observa en rion, hgado o trasplantes de mdula, y generalmente aparece cuando un rgano de un donante de grupo sanguneo O se trasplanta a un recipiente del grupo sanguneo A. Se crey que los linfocitos B presentes en el rgano o mdula donados
forman /oanticuerpos contra los R B C del recipiente' " . Los pacientes con grupo sanguneo O que reciben un trasplante de mdula
de un donante de grupo sanguneo A o B pueden desarrollar una DAT
positiva transitoriamente y hemolisis de R B C fabricados por la mdula injertada, debido a una persistencia temporal de anti-A o anii-B
del husped sintetizado previamente" . Adems, algunos recipientes
08
644
SECCIN V
de trasplante de mdula de grupo O exhiben quimerismo hematopoylico mixto con persistencia de los linfocitos B del husped que pueden hacer aloantieuerpos dirigidos contra los R B C realizados por el
injerto de mdula ". En estas situaciones, los hallazgos de hemolisis
> una DAT positiva debida a anti-A > anti-B son probablemente diagnsticos de un proceso aloinmunc. ya que los ii/oanticucrpos dirigidos contra los antgenos de los grupos sanguneos principales A y B
son extremadamente raros.
Otros tipos adquiridos de anemia hemoltica se confunden menos
fcilmente con AHA porque los esferocitos no son prominentes en el
frotis de sangre y la DAT es negativa. Los pacientes con hemoglobinuria paroxstiea nocturna (HPN) pueden quejarse de orina oscura
(hemoglobinuria!. Este hallazgo es inusual en pacientes con AHA
por anticuerpos calientes, pero puede darse en pacientes con los sndromes de anticuerpos fros (vase el Cap. 56). Tanto la prueba del
suero acidificado como la prueba de la hemolisis con sucrosa son generalmente positivas en la HPN pero negativas en la AHA. Los trastornos hemolticos microangiopticos. como la prpura trombtica
trombocitopnica y el sndrome hemoltico urmico. pueden distinguirse de la A H A por examen del frotis de sangre. En las primeras
enfermedades, el frotis de sangre muestra una marcada fragmentacin de los R B C y una esferocitosis mnima. Adems, la anemia hemoltica microangioptica se asocia con trombocitopenia ms frecuentemente que la AHA por anticuerpos calientes.
1
Una vez seleccionados, los concentrados de R B C deberan administrarse lentamente. Durante la transfusin, el paciente debera ser
monitorizado para signos de una reaccin transfusional hemoltica
(vase el Cap. 140). Las clulas transfundidas pueden destruirse tan
rpido como las propias clulas del paciente o incluso ms. Sin embargo, la capacidad aumentada de transporte de oxgeno proporcionada por las clulas transfundidas puede ser suficiente para mantener
al paciente durante el intervalo agudo necesario para que se hagan
efectivas otras formas de tratamiento.
ERITROCITOS
mero utilizados para este trastorno hace casi 50 aos" , los glueocortieoides pueden causar cese brusco o enlentccimiento marcado de la
hemolisis en alrededor de dos tercios de los pacientes - - - -"".
Alrededor del 20% de los pacientes tratados con AHA por anticuerpos calientes alcanzan remisin completa. Alrededor del 10% muestran respuesta mnima o no respuesta a glueocortieoides. Las mejores
respuestas se observan en casos idiopticos o en aqullos relacionados con S L E .
La mayora de los pacientes deberan tratarse con prednisona oral a
una dosis inicial oral de 60 mg a 100 mg. Los pacientes crticamente
enfermos con hemolisis rpida pueden recibir metilprednisolona intravenosa, de 100 mg a 200 mg en dosis divididas durante las primeras 24
h. Las alias dosis de prednisona pueden ser necesarias durante 10 a 14
das. Cuando el hemalerilo se estabiliza o comienza a aumentar, la dosis de prednisona puede disminuirse en reducciones de dosis en escalones rpidos hasta aproximadamente 30 mg/da. Con una mejora continuada, la dosis de prednisona puede ser ms reducida a 5 mg/da cada
semana, hasta una dosis de 15 mg a 20 mg/da. Estas dosis deberan administrarse durante 2 a 3 meses despus de remitir el episodio hemoltico agudo, tras el cual el paciente puede ser liberado del frmaco durante 1 a 2 meses o el tralamiento puede ser cambiado a un esquema
teraputico a das alternos (p. ej.. de 20 mg a 40 mg das alternos). El
tratamiento a das aliemos reduce los efectos secundarios de los glueocortieoides. pero debera intentarse slo despus de que el paciente haya alcanzado una remisin estable con prednisona diaria en el rango de
15 mg a 20 mg/da. El tratamiento no debera suspenderse hasta que la
DAT se volviese negativa. Aunque muchos pacienles alcanzan remisin
completa en su primer episodio hemoltico. puede haber recadas despus de que los glueocortieoides se suspendan. Por lo tanto, estos pacientes deberan seguirse durante al menos varios aos tras el tralamiento. Una recada puede requerir repetir tralamiento glucocortieoide.
esplenectoma o inmunosupresin.
4
76
41 47
47
El tratamiento con glueocortieoides ha reducido la mortalidad asociada con AHA grave idioptica por anticuerpos calientes. Siendo pri-
411
120
Esplenectoma
Casi un tercio de los pacientes con AHA por anticuerpos calientes pueden requerir prednisona crnicamente en dosis mayores de 15 mg/da
para mantener una concentracin aceptable de hemoglobina. Estos pacienles son candidatos a esplenectoma.
La esplenectoma elimina el sitio principal de atrapamiento de
R B C . Las investigaciones en seres humanos"' y otros animales confirman que el mantenimiento de un ndice dado de destruccin de
R B C requiere de 6 a 10 veces ms IgG unida a R B C en personas esplenectomizadas que en las personas no esplencclomizadas. La continuacin de la hemolisis tras esplenectoma se debe en parte a la per41
Glucocorticoldes
117
CAPTULO 55
4 1M
31
V a r i o s i n v e s t i g a d o r e s han a v e r i g u a d o q u e l a c a n t i d a d d e a u t o a n t i esplenectoma'
645
1 2
g l u e o c o r t i e o i d e s y e s p l e n e c t o m a * . S e h a p u b l i c a d o q u e e l d a o sel e c t i v o a los m a c r f a g o s e s p l n i c o s m e d i a n t e l a a d m i n i s t r a c i n d e
p a c i e n t e s n o m u e s t r a n c a m b i o e n e l a u t o a n t i c u e r p o u n i d o a las c l u -
x i t o e n u n o s p o c o s p a c i e n t e s " . E x i s t e n varias p u b l i c a c i o n e s a n e c -
las tras l a o p e r a c i n . L o s p r o c e s o s q u e d e t e r m i n a n l a v e l o c i d a d d e
c i o s o d e l a e s p l e n e c t o m a p u e d e estar r e l a c i o n a d o c o n varios f a c t o r e s
L o s datos c l n i c o s d e u n p a c i e n t e c o n s t i t u y e n a c t u a l m e n t e los
m e j o r e s c r i t e r i o s d e s e l e c c i n para l a e s p l e n e c t o m a . L o s i n t e n t o s por
b i n a c o n p r e d n i s o n a . y p u e d e p e r m i t i r u n a d u r a c i n ms c o r t a d e l t r a -
secuestro d e R B C c o n " C r h a n s i d o d e s a l e n t a d o r e s
5 1 1 7 1 2
'. En la ma-
y o r a d e los c a s o s , e s r a z o n a b l e c o n t i n u a r c o n g l u e o c o r t i e o i d e s d u -
rante I a 2 m e s e s m i e n t r a s se e s p e r a u n a respuesta m x i m a . S i n e m -
b a r g o , si no e x i s t e respuesta en a b s o l u t o en 3 s e m a n a s , el e s t a d o d e l
p a c i e n t e se d e t e r i o r a , o la a n e m i a es m u y g r a v e , la e s p l e n e c t o m a d e -
(cladribina)
1 4 1
L o s r e s u l t a d o s d e l a e s p l e n e c t o m a son v a r i a b l e s . A p r o x i m a d a m e n t e d o s t e r c i o s d e los p a c i e n t e s c o n A H A t e n d r n u n a r e m i s i n
7
2 7 1
CURSO Y PRONSTICO
L o s p a c i e n t e s c o n A H A i d i o p l i e a por a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s t i e n e n
cursos c l n i c o s i m p r e d e c i b l e s c a r a c t e r i z a d o s por r e c a d a s y r e m i s i o nes. N i n g n aspecto particular de la e n f e r m e d a d ha sido un predictor
c o n s i s t e n t e de la e v o l u c i n . A pesar de un n d i c e i n i c i a l b a s t a n t e a l t o
de respuesta a g l u e o c o r t i e o i d e s y e s p l e n e c t o m a . el n d i c e de m o r t a -
7 1
"
l 4 4
. Se pu-
l 4
' . Los
1 2
p r e o p e r a t o r i o . E n g e n e r a l son b s t a n l e b a j a s ' . T r a s e s p l e n e c i o m a .
los n i o s , m s q u e los a d u l t o s , t i e n e n u n r i e s g o a u m e n t a d o d e d e s a -
12
Haemophus inflitenzcie
de tipo b y organismos n e u m o c c i -
co y m e n i n g o c c i c o se r e c o m i e n d a antes de la c i r u g a
1 2 7
Frmacos inmunosupresores
E n n i o s , l a A H A por a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s sigue f r e c u e n t e m e n t e
2 1
4 5 1 4 6
tos n i o s e x h i b e n un c u r s o a u t o l i m i t a d o y r e s p o n d e n r p i d a m e n t e a
p a r a s u p r i m i r l a sntesis d e l a u t o a n t i c u e r p o . L a e v i d e n c i a d i r e c t a d e
los g l u e o c o r t i e o i d e s . L o s n i o s c o n A H A c r n i c a t i e n d e n a ser m a y o -
tal e f e c t o n o e x i s t e . A u n q u e e l t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r n o h a re-
res ''
nen un b u e n p r o n s t i c o y es i m p r o b a b l e q u e r e c a i g a n , a u n q u e se han
f a l l a r o n e n l a respuesta a los g l u e o c o r t i e o i d e s
1 2 8
2 9
1 4
1 4 7
. La m a y o r a de e s -
. A q u e l l o s q u e s e r e c u p e r a n del e p i s o d i o h e m o l t i c o i n i c i a l t i e -
e n a d u l t o s , o s c i l a n d o desde e l 10% a l 3 0 % .
i : i 1 4 5 1 4 9
c o n ndices m a y o -
1 2 1 1 4 9
q u e l a m a y o r a d e los p a c i e n t e s c o n A H A p o r a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s
res d e m o r t a l i d a d e n a q u l l o s c o n A H A c r n i c a
r e s p o n d e n a g l u e o c o r t i e o i d e s y / o e s p l e n e c t o m a y no son g e n e r a l -
y en aqullos con
1 5 0
m e n t e c a n d i d a t o s a l t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r . A c t u a l m e n t e , e l tratamiento
inmunosupresor debera
reservarse
principalmente
para
a q u e l l o s p a c i e n t e s q u e f r a c a s a n en la respuesta a g l u e o c o r t i e o i d e s y
BIBLIOGRAFA
e s p l e n e c t o m a o para a q u e l l o s p a c i e n t e s q u e p r e s e n t a n b a j o r i e s g o
quirrgico
1 2 8
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.
2
L o s f r m a c o s d e e l e c c i n son l a c i c l o f o s f a m i d a . 6 0 m g / m . o l a
2.
a/atioprina 80 m g / m , administrados diariamente. Si el paciente tolera el f r m a c o , es razonable continuar el tratamiento durante al menos
3.
6 m e s e s m i e n t r a s se e s p e r a u n a r e s p u e s t a . C u a n d o h a y r e s p u e s t a , el
p a c i e n t e p u e d e ser l i b e r a d o l e n t a m e n t e d e l f r m a c o . S i n o e x i s t e respuesta, puede intentarse un f r m a c o alternativo. D e b i d o a la capaci-
4.
5.
d a d de la c i c l o f o s f a m i d a o a z a l i o p r i n a para s u p r i m i r la e r i t r o p o y e s i s .
los r e c u e n t o s d e s a n g r e d e b e n m o n i t o r i z a r s e c o n c u i d a d o e x t r a d u -
6.
7.
8.
Otros tratamientos
El r e c a m b i o p l a s m t i c o o la p l a s m a f r c s i s se han u t i l i z a d o en p a c i e n tes c o n A H A p o r a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s . L a m e j o r a s e h a p u b l i c a d o e n
9.
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Los sndromes hemolticos criopticos estn causados por autoanticuerpos que se unen de forma ptima a los glbulos rojos
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capacidad de estos anticuerpos para daar a los RBC est directamente relacionada con su capacidad para fijar el complemento.
Estn reconocidos dos tipos de autoanticuerpos con reaccin en
fro frente a los RBC: las aglutininas fras y las hemolisinas fras.
Ambos pueden ser idiopticos. sin un trastorno subyacente, o
pueden darse como forma secundaria, generalmente asociada
con los trastornos linfoproliferativos B o con ciertas infecciones.
Con ambos tipos de autoanticuerpos con reaccin en fro existe
potencial para la hemolisis intravascular. Los autoanticuerpos en
caliente, por otro lado, generalmente causan hemolisis extravascular. Las aglutininas fras son normalmente del isotipo I g M .
mientras que las hemolisinas fras suelen ser del isotipo IgG. En
los dos la prueba de la antiglobulinu directa es positiva para el
complemento. La enfermedad por aglutininas fras se asocia con
un mayor ttulo de actividad aglutinante de RBC en el suero, ms
activa a 4C (39,2F) que a 37"C (98,6 F). Las hemolisinas fras
se detectan mediante la prueba bifsica de Donath-Landsteiner.
El tratamiento consiste principalmente en mantener al paciente
caliente y controlar la enfermedad subyacente en las formas secundaras.
C
Los sndromes hemolticos criopticos son trastornos autoinmunes causados por autoanticuerpos que se unen a R B C de forma ptima a temperaturas por debajo de 37C (98.6"F). y generalmente por debajo de
31 "C (87.8F). Existen dos tipos principales de "anticuerpo fro" que
pueden producir anemia hemoltica autoinmune (Tabla 56-1). Una est
mediada por aglutininas fras. La otra, la hemoglobinuria paroxstica
fra, est mediada por un autoanlicuerpo (el anticuerpo de DonathLandsteiner). que no es una aglutinina. sino una potente hemolisina (para la explicacin de estos trminos, vase la seccin introductoria del
Cap. 55). La anemia hemoltica autoinmune crnica mediada por aglutininas fras es extremadamente rara en nios. Contrariamente, la anemia hemoltica aguda debida al anticuerpo de Donath-Landsteiner da
cuenta de una sustancial proporcin de anemia hemoltica autoinmune
en nios, pero es muy rara en adultos. Cualquiera de estos trastornos se
encuentra menos frecuentemente que la anemia hemoltica autoinmune debida a autoanticuerpos calientes. En ambos sndromes criopticos,
el sistema del complemento juega un papel principal en el dao al R B C .
y existe un potencial mucho mayor para la hemolisis intravascular directa que en la anemia hemoltica autoinmune mediada por anticuerpos
calientes.
aglutininas fras, la anemia hemoltica y el fenmeno vascular perifrico similar al Raynaud se desarrollaron lentamente. En 1918. Clough
y Richter detectaron aglutininas fras en un paciente con neumona .
En 1925 y 1926. Iwai y M c i - S a i ' publicaron dos pacientes con aglutininas fras y fenmeno de Raynaud y mostraron que el flujo de sangre a travs de los tubos capilares in viiro o en los capilares superficiales in vivo estaba impedido a bajas temperaturas. Durante los
ltimos aos 40 y primeros 50. las observaciones de muchos trabajadores establecieron gradualmente la importancia patognica de las
aglutininas fras en el dao al R B C . Schubothe introdujo el trmino
"enfermedad de la aglutinina fra" en 195.3. y claramente distingua el
trastorno de otros sndromes hemolticos adquiridos*.
2
Actualmente, la enfermedad por aglutininas fras describe a pacientes con anemia hemoltica autoinmune crnica en la que el auloanticuerpo directamente aglutina R B C humanos a temperaturas por debajo
de la temperatura corporal, de forma mxima a 0C a 5C (32"F a 4IF).
La fijacin del complemento a los R B C del paciente por las aglutininas
fras /'// vivo tiene lugar a temperaturas mayores, pero generalmente por
debajo de 37 C (98.6F). Las aglutininas fras son tpicamente Ig.Vl. aunque ocasionalmente pueden ser globulinas de otros isotipos. Aquellas que
se dan en la enfermedad crnica por aglutininas fras generalmente son
monoclonales. La mayora de las aglutininas fras tienen especificidad
por antgenos oligosacridos (I o i) de los R B C (vase "Origen de las
aglutininas fras", ms adelante).
G
La enfermedad por aglutininas fras tradicionalmente se ha clasificado como primaria (idioplica) o secundaria (vase la Tabla 561). La ltima se observa ms frccuentemenie en adolescentes o adultos jvenes como un proceso autolimitado asociado con infecciones
por tiycoplasma pneumonitu o mononucleosis infecciosa y. raramente, en nios con varicela. El trmino tambin se ha utilizado para describir un trastorno crnico que se observa en pacientes ms
mayores con enfermedades linfoproliferativas malignas conocidas.
Por otro lado, la enfermedad idioptica (primaria) de aglutininas
fras crnica tiene su pico de incidencia despus de los 50 aos. F.ste
trastorno, con sus caractersticas aglutininas fras IgM monoclonales. puede considerarse una forma especial de gammapata monoclonal. Como con otras gammapalas monoclonales idiopticas o "esenciales", algunos casos de este grupo desarrollan progresivamente
aspectos de un trastorno linfoproliferativo de clulas B que semeja a
la macroglobulinemia de Waldenstrm. As. la distincin entre los tipos primario y secundario de enfermedad crnica por aglutininas
fras no es tajante.
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
Origen de las aglutininas fras
ANEMIA HEMOLTICA AUTOINMUNE MEDIADA
POR AGLUTININAS FRAS
Una alta proporcin de aglutininas fras IgM monoclonales con especificidad anli-l o anti-i tienen regiones variables de la cadena pesada
codificadas por V4-34. inicialmcnte designada V^Ll *. Este gen V
codifica un idiotipo distinto identificado por un anticuerpo monoelonal
de rata. 9G4. Este idiotipo se expresa por las aglutininas fras por s
mismas y en la inmunoglohulinu de superficie de las clulas B que sintetizan las aglutininas fras o inmunoglobulinas relacionadas que poseen secuencias V 4-34' . Utilizando el anticuerpo monoelonal 9G4 como sonda, se encontr este idiotipo. no slo en una proporcin muy alia
de clulas B circulantes y clulas linfoplasmocitoides medulares de pacientes con enfermedad crnica por aglutininas fras asociadas a linfo6
DEFINICIN E HISTORIA
Las aglutininas fras fueron descritas por primera vez por l.andsleiner
en 1903'. Sin embargo, el reconocimiento de la conexin entre las
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en este captulo son: DAF, factor de aceleracin decayente: HRF. factor de restriccin homlogo: R B C . glbulo rojo.
54S
650
SECCIN V
Tabla 56-1
I
ERITROCITOS
La produccin aumentada de aglutininas fras en respuesta a infeccin con M. pneumoniae puede ser secundaria al hecho de que los
antgenos oligosaeridos del tipo I/i actan como receptores especficos
para el Mycoplasma ". Esto puede conducir a una presentacin alterada
del antgeno que implica un complejo entre un auto-antgeno (I/i) y un noauto-antgeno (Mycoplasma). Alternativamenie. las aglutininas fras aniii pueden originarse como consecuencia de la activacin policlonal de clulas B. como ocurre en la mononucleosis infecciosa (vase el Cap. 90).
2
A.
B.
II
A.
Secundaria
Ti Anemia hemoltica de Donath-Landsteiner. generalmente asociada con un sndrome agudo viral en nios -relativamente frecuente
2. Sfilis congnita o terciana en adultos - m u y rara
10
14
En el contexto del linfoma de clulas B o de la maeroglobulinemia de Waldenstrom, las aglutininas fras pueden producirse por el
clon maligno por s mismo. Se identificaron a dos pacientes con linfoma y aglutinina fra monoclonal cada uno como poseedor de un
clon de clulas B caritotpicamente anormal que produca una aglutinina fra idntica a la encontrada en sus sueros'*"'. La trisoma 3 ha
sido la alteracin cariotpica ms frecuentemente observada en pacientes con linfoma no Hodgkin y aglutininas fras' .
Los sueros normales humanos generalmente lienen aglutininas fras
de aparicin natural en ttulo bajo (generalmente 1/32 o menos). Por
otro lado, personas normales pueden desarrollar ttulos elevados de
aglutininas fras especficas frente a antgenos I/i durante ciertas infecciones (p. ej.. M. pneumoniae, virus de Epstein-Barr. o citomegalovirus). Al contrario que en otras formas de enfermedad por aglutininas
fras, la hiperproduccin de estas aglutininas fras postinfecciosas es
transitoria. Existe alguna evidencia de que Liles aglutininas fras postinfecciosas pueden ser menos restringidas clonalmente que aquellas
que se observan en la enfermedad crnica por aglutininas fras'*, pero
esto no es generalizable ''. Todava no se ha determinado si V 4-34 tambin codifica la mayora de las regiones variables de la cadena pesada
de todas las aglutininas fras postinfecciosas o de aparicin natural.
5-17
21 2
29
Las aglulininas fras pueden unirse a los R B C en vasos superficiales de las extremidades, donde la temperatura generalmente oscila
entre 28C y 31 C (82.4"F y 87.8F). dependiendo de la temperalura
ambiente . Las aglutininas fras de amplitud trmica alta pueden propiciar la agregacin de R B C a esta temperalura. impidiendo as el flujo
de R B C y produciendo acrocianosis. Adems, la aglutinina fra unida
al R B C puede activar el complemento a travs de la va clsica. L'na
vez activado, las protenas del complemento se depositan sobre la superficie del R B C . y ya no es necesario para la aglutinina fra mantenerse unida al R B C para que se produzca la hemolisis. En vez de ello,
la aglutinina fra puede disociarse del R B C a temperaturas ms altas
en el centro del cuerpo y es capaz, de unirse otra vez a otros R B C a
temperaturas ms bajas en los vasos superficiales. Como resultado,
los pacientes con aglutininas fras con amplitud trmica alta tienden
a tener un proceso hemoltico sostenido y acrocianosis .
24
Los pacientes con anticuerpos de amplitud trmica ms baja requieren un fro significativo para iniciar el dao se produce al R B C
mediado por el complemento. Esta secuencia puede resultar en un
brote de hemolisis con hemoglobinuria'". Tambin se producen combinaciones de estos patrones clnicos. Las aglutininas fras del isotipo IgA. un isotipo que no fija el complemento, pueden causar aerocianosis pero no hemolisis". As. el grado relativo de hemolisis o de
flujo impedido a los R B C se ve influenciado significativamente por
las propiedades y cuanta de las aglutininas fras en un paciente dado.
La fijacin del complemento puede hacer dao a los glbulos rojos
mediante dos mecanismos principales: 1) lisis directa y 2) opsonizacin de los macragos hepticos y esplnicos. Ambos mecanismos
probablemenle operan en grados diferentes en un paciente concreto. La
lisis directa requiere propagacin de la secuencia completa C1 -a-C9 en
la membrana de los R B C . Si esto ocurre en un grado significativo, el
paciente puede experimentar hemolisis intravascular, que conduce a
hemoglobinemia y hemoglobinuria. L'na hemolisis intravascular de esta gravedad es relativamente rara. Ms habitualmente. la secuencia del
CAPTULO 56
complemento en muchos R B C se completa slo a travs de los primeros pasos, dejando fragmentos opsnicos de C3 (C3b/C3bi) y C4 (C4b)
en la superficie celular. Estos fragmentos proporcionan slo un dbil
estmulo para la fagocitosis por los monocitos in W r w ' " . Sin embargo, los macrfagos activados pueden ingerir partculas recubiertas por
C3b vidamente . De acuerdo con ello, un R B C fuertemente recubier10 con C3b (y/o C3bi) puede ser retirado de la circulacin por los macrfagos en el hgado o. en menor extensin, en el bazo" -' "\ Los
R B C atrapados pueden ser ingeridos por completo o liberados de nuevo a la circulacin como un esferocilo tras perder algo de su membrana plasmtica.
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Incidencia
La enfermedad por aglutininas fras es menos frecuente que la anemia
hemoltica autoinmune por anticuerpos calientes, dando cuenta slo
del 10% al 20% de todos los casos de anemia hemoltica autoinmune
. Las mujeres estn afectadas ms frecuentemente que los
hombres . No se conocen factores genticos o raciales que contribuyan a la patognesis de esta enfermedad.
Aunque la mayora de los pacientes con neumona por mycoplasma tienen ttulos significativos de aglutininas fras, slo desarrollan
infrecuentemente anemia hemoltica clnica " . Sin embargo, puede
haber dao subclnico a los R B C . En una serie de infecciones por
M. pneumoniae. las reacciones leves de antiglobulina directa positiva
y/o la reticulocitosis leve fueron apreciadas en ausencia de anemia en
un nmero sustancial de casos . Las aglutininas fras se observan en
ms del 60*v de los pacientes con mononucleosis infecciosa pero, de
nuevo, la anemia hemoltica es rara - .
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SNDROMES HEMOLTICOS C R I O P T I C O S
50
ASPECTOS CLNICOS
La mayora de los pacientes con anemia hemoltica por aglutininas
Iras tienen anemia hemoltica crnica con o sin ictericia. En otros, el
principal aspecto es la hemolisis aguda, episdica con hemoglobinuria inducida por escalofros (vase la discusin de amplitud trmica
en "Efectos patognicos de las aglutininas fras" anterior). Pueden
darse combinaciones de estos aspectos clnicos. La acrocianosis y
otros fenmenos vasooclusivos mediados por el fro que afectan a
los dedos, pies, nariz y orejas se han asociado con el arrastre de
R B C en la microvasculaiura cutnea. La ulceracin y necrosis de la
piel son inusuales. La hemolisis que se observa en las infecciones
por M. pneumoniae es aguda en su comienzo, aparece tpicamente
ASPECTOS DE LABORATORIO
General
En la enfermedad clsica crnica por aglutininas fras, la anemia es de
leve a moderada y bastante estable. Sin embargo, los pacientes pueden
desarrollar niveles de hemoglobina tan bajos como 5 g a 6 g/dl. Adems
de la policromasia. el frotis de sangre tambin puede mostrar esferocitosis. Sin embargo, estos aspectos estn generalmente menos marcados
que en los casos tpicos de anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos calientes. La autoaglutinacin de RBC puede apreciarse en el frotis
de sangre. Tambin puede ser ev idente en la sangre anticoagulada a temperatura ambiente. F.ste fenmeno puede intensificarse por el enfriamiento de la sangre a 4C (39,2"F) y su reversin por calentamiento a
37C (98.6"F). Esta propiedad distingue la autoaglutinacin fra de la
formacin de rouleaux. La leucocitosis de leve a moderada se observa
con frecuencia durante la hemolisis activa, por ejemplo, tras la exposicin del paciente a fro intenso. El recuento de plaquetas es generalmente normal. La hiperbilirrubinemia leve es frecuente.
Aspectos serolgicos
Las aglutininas fras se distinguen por su capacidad para aglutinar RBC
humanos suspendidos en salino a baja temperatura, de forma mxima a
0C 5C (32"F a 41 F ) . Esta reaccin es reversible por calentamiento.
En la enfermedad crnica por aglutininas fras, los ttulos sricos son
frecuentemente 1:10.000 o superiores, y pueden alcanzar 1:1.000.000 o
ms. Como se dijo arriba, las aglutininas fras son caractersticamente
IgM. Las aglutininas fras IgA o IgG se han publicado en unos pocos casos"- - , a veces en combinacin con IgM . Ocasionalmente, los autoanticuerpos IgG reactivos en caliente se encuentran en asociacin con
aglutininas fras IgM . La anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos calientes y fros mixta se comenta en el Captulo. 55.
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El resultado de la prueba de la antiglobulina directa, como se coment arriba, es positivo con los reactivos anticomplemento. El anticuerpo en s mismo, sin embargo, no se detecta por la prueba de la antiglobulina que utiliza antisuero frente a inmunoglobulinas humanas
Esto es porque las aglutininas fras se disocian adecuadamente de los
R B C in vivo y durante los pasos de lavado del procedimiento estndar de la anliglobulina. Por el contrario. C4b y C3b se unen covalentcmente a los R B C diana a travs de enlaces de lioster. En un caso
inusual, fue posible detectar un bajo ttulo de aglutinina fra IgG mediante lavado de los R B C del paciente en solucin salina en hielo y
que realizaba la prueba de la antiglobulina directa a 4C (39.2F)".
Como se coment antes, la mayora de las aglutininas fras son reactivas con antgenos de oligosacrido del sistema l/i. que son precursores de las sustancias de los grupos sanguneos A B H y Lewis ' ''. Los
determinantes l/i se unen a la glicoprotena de la membrana del eritrocito (transportador de aniones banda 3) o a los glicolpidos *. Se ha
publicado que anli-l y anti-i se unen a glicoprolenas solubilizadas de
RBC a 37C (98.6F). sugiriendo que la dependencia de la temperatura de la aglutinacin fra de los R B C intactos pueden ser una funcin
de los efectos conformacionales inducidos por la temperatura sobre la
superficie celular - .
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Los antgenos I se expresan fuertemente en los R B C adultos, pero dbilmente en los R B C neonatales (de cordn). Lo contrario ocu-
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SECCIN V
61
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Los aspectos clnicos y de laboratorio de la enfermedad crnica por
aglutininas fras indican que las posibilidades diagnsticas son limitadas. En general, un ttulo alto de aglutininas fras (ms de 1:10.000) junto con un resultado de la pnieba de antiglobulina directa positiva con
suero anticomplcmento (pero no con anii-IgG) es consistente con enfermedad por aglutininas fras. En muchos casos de anemia hemoltica
inmune inducida por frmacos, el resultado de la prueba de la antiglobulina directa es tambin positiva slo para complemento. La historia de
frmacos y un ttulo bajo (o ausente) de aglutinina fra, sin embargo,
ayudan a distinguir a sta de la enfermedad por aglutininas fras. Si el
paciente tiene aglutininas fras elevadas y un resultado de la prueba de
la antiglobulina directa positivo tanto con anti-IgG como con anti-C3.
entonces el paciente puede tener una anemia hemoltica autoinmune de
tipo mixto (vase el Cap. 55). La anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos calientes, los trastornos hemolticos congnitos y la hemoglobinuria paroxslica nocturna deberan excluirse en casos que exhiben
principalmente una anemia hemoltica crnica. El patrn de la reaccin
de la antiglobulina, la historia familiar y la prueba de la hemolisis acida
o con sucrosa proporcionan ayuda adicional en los casos difciles.
Cuando la hemolisis es de naturaleza episdica, uno tambin debera
considerar la hemoglobinuria paroxslica fra (vase "Hemoglobinuria
paroxstica fra", ms adelante) y la hemoglobinuria de la marcha, as
como la hemoglobinuria paroxslica nocturna. Cuando los sntomas vascxx'lusivos perifricos inducidos por fro son predominantes, el diagnstico diferencial debera incluir la crioglobulincmia y el fenmeno de
Raynaud, con o sin enfermedad reumtica asociada. La mononucleosis
infecciosa, la infeccin por M. pneumoniae o el linfoma pueden considerarse en contextos clnicos apropiados.
ERITROCITOS
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tininas fras de mayor gravedad -"- - - . Un paciente tratado con inferfern-cx experiment una resolucin rpida de la acrocianosis y de
la anemia hemoltica. asociada con una marcada disminucin en el ttulo de la aglutinina fra . El tratamiento con interfern-a tambin ha
probado ser beneficioso en pacientes con crioglobulinemia de tipo II
que implica a la IgM monoclonal anti-lgG . Los resultados de la
esplenectoma "''' o la utilizacin de glueocortieoides-' 'generalmente han sido desalentadores, aunque se han publicado excepciones
' . particularmente en casos alpicos. Existe base experimental' y clnica para considerar los glueocortieoides en dosis muy altas
en pacientes gravemente enfermos. Una mujer anciana con enfermedad linfoproliferativa-B y hemolisis refractaria grave mediada por
aglutininas fras se trat con xito con el anticuerpo monoclonal antiCD20, rituximab ". Las transfusiones de R B C generalmente se reservan para aquellos pacientes con anemia grave de rpido comienzo que
estn en peligro de complicaciones cardiorrespiratorias . Los R B C lavados se utilizan con frecuencia para evitar replecionar los componentes del complemento deplccionados y reactivar el proceso hemoltico. En los pacientes gravemente enfermos, el recambio plasmtico
(con reposicin mediante solucin salina que contenga albmina) puede proporcionar disminucin transitoria de la hemolisis" ' " .
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CURSO Y PRONSTICO
Los pacientes con enfermedad idioptica por aglutininas fras con
frecuencia tienen un curso relativamente benigno y sobreviven muchos aos ' " . Ocasionalmente, la muerte est provocada por infeccin o anemia grave o. en el caso de enfermedad por aglutininas
fras secundaria, debida a un proceso linfoproliferativo subyacente.
Las formas postinfecciosas de la enfermedad por aglutininas fras
son tpicamente autolimitadas. La recuperacin se observa generalmente en unas pocas semanas. Unos pocos casos de hemoglobinuria
masiva se han complicado con fracaso renal agudo, siendo necesaria
una hemodilisis temporal.
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66
DEFINICIONES E HISTORIA
La hemoglobinuria paroxstica fra es una forma muy rara de anemia hemoltica autoinmune en adultos caracterizada por episodios recurrentes
de hemolisis masiva despus de exposicin al fro" . Una forma relacionada de anemia hemoltica es mucho ms frecuente en nios (o adultos jvenes) como un proceso hemoltico agudo, autolimilado. a continuacin de varios tipos de sndromes virales (vase la Tabla 56-1i"- - .
En 1904. Donath y Landsteiner describieron por primera vez el
autoanticuerpo reactivo en fro responsable de la hemolisis mediada
por el complemento. La enfermedad se reconoci durante la segunda
mitad del siglo XIX. cuando probablemente era ms frecuente a causa
de su asociacin con la sfilis congenita o terciaria. Con la llegada del
tratamiento efectivo para la sfilis, esta causa de hemoglobinuria paroxstica fra ha desaparecido prcticamente. Ahora, la hemoglobinuria
paroxstica fra recurrente se da muy raramente en una forma idioptica crnica '. Una proporcin creciente de anemias hemolticas mediadas por el autoanticuerpo de Donath-Landsteiner se produce como
un episodio nico pos viral en nios, sin ataques recurrentes (paroxismos). El pronstico de estos casos es excelente. As. ms que hemoglobinuria paroxstica fra, se ha propuesto que esta entidad se denomine anemia hemoltica de Donath-Landsteiner '. Sin embargo, este
trmino no ha ganado aceptacin general.
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57 |
TRATAMIENTO
Es importante mantener al paciente caliente, particularmente las extremidades. Esto es bastante eficaz para proporcionar un alivio sintomtico. Esta puede ser la nica medida necesaria en pacientes con
hemolisis leve crnica. El tratamiento con clorambucil o ciclofosfamida puede ser til para pacientes con enfermedad crnica por aglu-
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
El mecanismo o mecanismos por los cuales distintos agentes infecciosos (p. ej.. espiroquetas y varios tipos de virus) inducen al sistema
CAPITULO 56
653
inmune a producir anticuerpos de Donath-Landsteiner con especificidad para el sistema del grupo sanguneo humano P (vase Aspectos
scrolgicos, ms adelante) no se conoce. El mecanismo de la hemolisis, sin embargo, probablemente es paralelo a los acontecimientos in
vtiro descritos ms adelante. Con el fro intenso, el flujo de sangre a
travs de los capilares se expone a bajas temperaturas. Se presume
que el anticuerpo de Donath-Landsteiner y los primeros componentes
activos del complemento se unen a los R B C a estas temperaturas descendidas. Con el retorno de las clulas a 37C (98.6F) en la circulacin central, las clulas se lisan por propagacin de la secuencia terminal del complemento a travs de C9.
El anticuerpo de Donath-Landsteiner en s mismo se disocia del
R B C a 37C (98.6"F). Sin embargo, antes de su disociacin, inicia la
ruta clsica del complemento. Las protenas de la membrana del eritrocito que restringen el ensamblaje C5b-9 (p. ej.. los factores de restriccin homlogos) pueden ser. por alguna razn, menos eficaces en el
control de la activacin de complemento iniciada por el anticuerpo de
Donath-Landsteiner que en la iniciada por las aglutininas fras (vase
seccin sobre Aglutininas fras).
Incidencia
cubrimiento de los R B C supervivientes con complemento, principalmente fragmentos C3dg. El anticuerpo de Donath-Landsteiner es una
IgG no aglutinante que se une a los R B C slo con el fro. Se disocia
apropiadamente de los R B C a temperatura ambiente. En aquellos adultos sujetos a episodios recurrentes en asociacin con exposicin al fro,
el resultado de la prueba de la antiglobulina directa se mantiene negativa entre los ataques. El anticuerpo se detecta por la prueba bifsica de
Donath-Landsteiner. en la que el suero fresco del paciente se incuba
con R B C inicialmcnte a 4C (39.2F) y la mezcla es entonces calentada a 37C (98.6F) . Se produce hemolisis intensa. Puede ser necesario aadir suero fresco de cerdo de guinea o suero humano ABO-compaiible que sirve como una fuente de complemento fresco si el suero
del paciente ha sido almacenado o est deplecionado de complemento.
Los ttulos de anticuerpo raramente exceden 1:16. El anticuerpo de
Donath-Landsteiner suele tener especificidad para el antgeno del grupo sanguneo P. una estructura glieoesfingolpida*'. Se ha publicado
que el antgeno P aparece tambin en linlcitos y fibroblastos cutneos *. El ltimo hallazgo podra estar relacionado de algn modo con
la aparicin de urticaria fra en la hemoglobinuria paroxstica fra, un
fenmeno que puede ser transferido pasivamente por el suero a piel
normal". Se han encontrado especificidades de anticuerpo para los antgenos de los R B C distintos del grupo sanguneo P ".
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DIAGNSTICO DIFERENCIAL
La hemoglobinuria paroxstica nocturna debe distinguirse del subgrupo de casos de enfermedad crnica por aglulininas fras que manifiesta
hemolisis episdica y hemoglobinuria. Esta distincin se hace principalmente en el laboratorio. En general, los pacientes con hemoglobinuria paroxstica fra no tienen ttulos altos de aglutininas fras.
Adems, el anticuerpo de Donath-Landsteiner es una potente hemolisina in vino, al contrario que la mayora de las aglulininas fras, que son
hemolisinas dbiles. La anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos
calientes, la hemoglobinuria de la marcha, la mioglobinuria y la hemoglobinuria paroxstica nocturna pueden distinguirse a travs de la historia y en estudios de laboratorio apropiados.
ASPECTOS CLNICOS
Los sntomas constitucionales son prominentes durante un paroxismo.
De pocos minutos a varias horas iras la exposicin al fro, el paciente desarrolla dolorimiento en la espalda o piernas, calambres abdominales y.
quiz, cefaleas. Generalmente siguen escalofros y fiebre. La primera orina recogida tras el comienzo de los sntomas contiene tpicamente hemoglobina. Los sntomas constitucionales y la hemoglobinuria generalmente
duran unas pocas horas. A veces tienen lugar el fenmeno de Raynaud y
la urticaria fra durante un ataque, y pueden seguirse de ictericia.
TRATAMIENTO
La mayora de los casos contemporneos de hemoglobinuria paroxstica fra son autolimitados. Los ataques agudos tanto en las formas crnicas como en las transitorias de hemoglobinuria paroxstica fra pueden
prevenirse evitando la exposicin al fro. El tratamiento glucocorticoide
y la esplcncctoma no han sido tiles. Cuando la hemoglobinuria paroxstica fra se asocia con sfilis, el tratamiento efectivo de la infeccin
puede provocar una remisin completa. Los agentes antihistamines y
adrenrgicos pueden aliviar sntomas de urticaria fra.
ASPECTOS DE LABORATORIO
General
CURSO Y PRONSTICO
La hemoglobinuria es un hallazgo previsible si el paciente es observado pronto durante el ataque. La orina puede ser roja oscura o marrn
debido a la presencia de hemoglobina o mcthemoglobina. respectivamcnie. El nivel de hemoglobina en sangre con frecuencia cae rpidamente durante un ataque grave. La reticuloeitosis. hemoglobincmia e
hiperbilirrubinemia (principalmente no conjugada) pueden estar presentes, dependiendo de cundo se evala al paciente. Los ttulos de
complemento srico generalmente estn deprimidos durante un episodio agudo debido al consumo rpido. La esferocitosis y erilrofagocitosis debidas a los monocitos y neutrfilos pueden encontrarse en el frotis de sangre durante un ataque. La leucopenia se observa con
frecuencia pronto en el ataque, seguida por leucocitosis neutroflica.
Las formas postinfecciosas de la hemoglobinuria paroxstica fra terminan espontneamente en unos pocos das o semanas tras el comienzo"
. aunque el anticuerpo de Donath-Landsteiner puede persistir con ttulo bajo durante varios aos". La mayora de los pacientes con
hemoglobinuria paroxstica fra idioptica crnica sobreviven durante
muchos aos a pesar de algunos paroxismos ocasionales de hemolisis.
Aspectos serolgicos
La reaccin de la antiglobulina directa es generalmente positiva durante y brevemente tras el ataque agudo. La reaccin positiva se debe al re-
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SECCIN V
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C A P T U L O
5 7
DEFINICIONES E HISTORIA
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
Se reconocen tres mecanismos generales de dao inmunolgico a los
glbulos rojos mediado por frmacos (Tabla 57-2 y Fig. 57-1). Esta clasificacin se basa en el mecanismo elector del dao al glbulo rojo, ya
que el mecanismo de induccin para la formacin de anticuerpos relacionados con frmacos contra el glbulo rojo es desconocido. Dos de estos mecanismos, la adsorcin hapteno/frmaco y la formacin del complejo temario, implican anticuerpos frmaco-dependientes, mientras que
en el tercer mecanismo los frmacos en cuestin parecen inducir la formacin de autoanticuerpos verdaderos capaces de reaccionar con los
glbulos rojos humanos en ausencia del frmaco incitador. La distincin
entre estos mecanismos no siempre es posible, y algunos casos implican
una combinacin de mecanismos. Adems, la adsorcin de protenas no
inmunolgicas relacionadas con frmacos por parte de los glbulos rojos puede provocar una prueba posiliva de antiglobulina directa sin dao real al glbulo rojo. Este fenmeno debera distinguirse de las otras
tres formas de dao inmune al glbulo rojo mediado por frmacos.
El primer ejemplo de destruccin de glbulos rojos inmune relacionado con frmacos fue la descripcin de Akroyd de la prpura por
Sedormiden 1949'. En 1953. Snapper y cois, describieron un caso de
hemolisis inmune y pancitopenia en un paciente tratado con mefenitona (>v1esantonal. La hemolisis ces con la retirada del frmaco. En
1956. Harris public lo que son ahora estudios clsicos de un paciente que desarroll anemia hemoltica inmune durante un segundo curso de estifobeno para la esquistosomiasis . Desde entonces, muchos
frmacos se han implicado en la produccin de pruebas positivas de
antiglobulina directa y destruccin acelerada de glbulos rojos. La
Tabla 57-1 enumera los frmacos o clases de frmacos implicados en
el dao inmune al glbulo rojo.
;
10
De forma significativa, no todos los pacientes que reciben alias dosis de penicilina desarrollan una reaccin posiliva de la antiglobulina directa o anemia hemoltica. ya que slo una pequea proporcin de tales
individuos producen el anticuerpo necesario. La destruccin de glbulos
rojos recubiertos con penicilina y anticuerpo antipenicilina IgG se da
principalmente a travs del secuestro por los macrfagos espemeos' ' ''.
En algunos pacientes con anemia hemoltica inmune inducida por penicilina, los monocitos sanguneos, y presumiblemente los macrfagos espemeos, pueden Usar los glbulos rojos recubiertos de IgG sin fagocitosis . La anemia hemollica debida a penicilina slo ocurre normalmente
despus de que el paciente haya recibido el frmaco durante 7 a 10 das
y cesa en unos pocos das a 2 semanas despus de suspender el frmaco.
1 7
80
Los acrnimos y abreviaturas que aparecen en este capitulo son: L L C . leucemia linfoctica crnica: R B C . glbulo rojo.
657
658
SECCIN V
T a b l a 57-1
ERITROCITOS
Frmacos
Bibliografa
Frmacos
Bibliografa
Penicilinas
Cefaiosporinas
Telraciclina
18
19.20
21
Estiboleno
Quinina
Quinidina
Clorpropamida
Rifampicina
Antazolina
Tiopenial
Tolmetina
32
33-35
13-15.36
37
38
39
40
Cefaiosporinas
Tolmetina
Nomilensina
Alfametildopa
'-Dopa
Acido mefenmico
Tenipsido
21
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52
53
40.54
56
56
57
maco. Primero, los frmacos en este grupo (vase la Tabla 5 7 - 1 ) exhiben slo una unin directa dbil a las membranas de los glbulos rojos.
Segundo, una dosis relativamente pequea del
frmaco es capaz de desencadenar la destruccin de los glbulos rojos. Tercero, el dao celular parece estar mediado principalmente por la
activacin del complemento en la superficie celular. El proceso citoptico inducido por tales
frmacos se ha denominado previamente el mecanismo del complejo inmune. Esto reflejaba la
frecuente creencia de que. in vivo, los complejos frmaco-antifrmaco se formaban primero y
luego se volvan unidos secundariamente a las
clulas sanguneas diana como "espectadores
inocentes", no especficamente o posiblemente
va receptores de membrana (p. ej.. receptores
Fcy sobre las plaquetas o receptores C3b sobre
los glbulos rojos), con el potencial para la posterior activacin del complemento por los complejos unidos.
10
Las cefaiosporinas tienen reactividad cruzada antignica con la penicilina*' *' y tambin se unen firmemente a las membranas de los glbulos rojos, como lo hacen las penicilinas semisinteticas'"". Se ha adscrito
a las cefaiosporinas una anemia hemoltica similar a la observada con
penicilina" y algunas penicilinas semisinteticas" ". La telraciclina
y la tolbutamida ' tambin pueden causar hemolisis por este mecanismo. Carbromal causa reacciones positivas de antiglobulina con IgG por
un mecanismo similar ", pero no se ha descrito anemia hemoltica.
15
1617
1 2,1
CAPTULO 57
/"
A N E M I A HEMOLTICA INMUNE R E L A C I O N A D A C O N F R M A C O S
659
'
Tabla 5 7 - 2
~\
Formacin del
complejo ternario
Adsorcin no
inmunolgica
de protena
Unin de
autoanticuerpo
Frmaco prototipo
Penicilina
Quinidma
Alfametildopa
Cefaiotma
Se une a la membrana
del glbulo rojo
Induce la formacin
de anticuerpo frente a
antigeno nativo del
glbulo roio
Posiblemente altera
la membrana del
glbulo rojo
Fuerte
Dbil
Ninguna demostrada
ai glbulo roio intacto
pero publicada unin
a las membranas
Fuerte
Anticuerpo al frmaco
Presente
Presente
Ausente
Ausente
Clase de anticuerpo
predominante
IgG
IgM o IgG
igG
Ninguno
IgG. raramente
complemento
Complemento
IgG. raramente
complemento
Mltiples protenas
plasmticas
Alia
Baja
Alta
Alta
Si (glbulos rojos
de la prueba
recubiertos)
Si (aadido al medio
de la prueba)
No
S (aadido al medio
de la prueba)
Mecanismo de destruccin
del glbulo roio
Secuestro esplmco
de glbulos rojos
recubiertos de IgG
Secuestro esplmco
Ninguno
i u
a p l i c a a l a fase e l e c t o r a d e l p r o c e s o . L a m i s m a p r o t e n a d e m e m b r a n a
l a e v i d e n c i a d e u n a u n i n f u e r t e , c o v a l e n t c . d e los f r m a c o s e n este
C m o esto s e c u m p l e e n a u s e n c i a d e
m a c i n del i n m u n g e n o q u e i n d u c e e l a n t i c u e r p o , c o m o s e e v i d e n c i a
g r u p o a la p r o l e n a de m e m b r a n a del h u s p e d p e r m a n e c e por e x p l i c a r .
r e a c t i v i d a d selectiva c o n los a l o a n i g e n o s d e f i n i d o s d e l g l b u l o r o j o
Figura 57-1. Estas figuras muestran los mecanismos efectores mediante los cuales los frmacos producen una prueba positiva de la antiglobulina directa, demostrando las relaciones
del frmaco, lugar de combinacin del anticuerpo y protena de membrana del glbulo rojo. Slo una nica regin Fab de la mmunoglobulina (que soporta un lugar de unin) se muestra en los paneles A, B y C. A) Mecanismo de adsorcin del lrmaco/hapteno. El frmaco ( ) se une vidamente a una protena de membrana desconocida del glbulo rojo in vivo. El
anticuerpo antifrmaco (generalmente IgG) se une al frmaco unido a la protena. Como se conoce hasta ahora, la protena de membrana no es parte del eptopo reconocido por el anticuerpo antifrmaco. La prueba directa de la antiglobulina (con anti-lgG) detecta anticuerpo antifrmaco IgG en los glbulos rojos circulantes (recubiertos con el frmaco). La prueba
indirecta de la antiglobulina detecta anticuerpo en el suero del pctente slo cuando los glbulos rojos de la prueba han sido prerrecubiertos con el frmaco por incubacin in vitro. B)
Mecanismo del complejo temario. El frmaco se une dbilmente o en cantidades indetectables a la membrana del glbulo rojo. Sin embargo, en presencia de anticuerpo antifrmaco
apropiado, un complejo trimolecular (ternano) estable se forma entre el frmaco, la proteina de membrana del glbulo rojo y el anticuerpo. En general, el sitio de unin del anticuerpo
(Fab) reconoce tanto al frmaco como a los componentes proteicos de la membrana, pero se une slo dbilmente bien al frmaco o a la protena a menos que ambos estn presentes en la mezcla de la reaccin. En este mecanismo, la prueba directa de la antiglobulina lipicamente detecta slo componentes de complemento unidos al glbulo rojo (p.ej., fragmentos C3) que estn unidos covalentemente y en gran nmero a los glbulos rojos del paciente in vivo. El anticuerpo por s mismo escapa a la deteccin, posiblemente debido a su
baja concentracin, pero tambin porque el lavado de los glbulos rojos (en el procedimienlo de la prueba de la antiglobulina) aparentemente disocia al anticuerpo y al frmaco de las
clulas, dejando soto tos fragmentos C3 unidos covalentemente. La prueba indirecta de la antiglobulina tambin delecta protenas del complemento sobre los glbulos rojos de la prueba cuando tanto el anticuerpo (suero del paciente) como una fuente de complemento (suero fresco del paciente o suero fresco normal) estn presentes en la mezcla de la reaccin junto con el frmaco. C) Induccin del autoanticuerpo. Algunos anticuerpos inducidos por frmacos pueden unirse vidamente a las protenas de membrana del glbulo rojo (generalmente
protenas Rh) en ausencia del frmaco inductor, y son indistinguibles de los antoanticuerpos anti-glbulos rojos de pacientes con anemia hemoltica autoinmune (vase el Cap. 55). La
prueba directa de la antiglobulina detecta el aniicuerpo IgG sobre tos glbulos rojos del paciente. La prueba indirecta de la antiglobulina generalmente detecta anticuerpo en el suero
de pacientes con hemolisis activa. D) Adsorcin de protenas inducida por frmacos no inmunolgica. Ciertos frmacos producen protenas plasmticas que se fijan a la membrana del
glbulo rojo de lorma no especfica. La prueba directa de la antiglobulina detecta IgG unido no especficamente y componentes del complemento. Si se utilizan reactivos antiglobulina
especiales, otras protenas plasmticas, como la transferira, albmina y fibringeno, pueden detectarse tambin. Al contrario que otros mecanismos de dao al glbulo rojo inducido
por frmacos, este mecanismo no acorta la superivencia del glbulo rojo in vivo.
6 6 0
SECCIN V
os
a c
e n
e s C O
55
11
42
ERITROCITOS
5,
10210
15
42
4 24
44
ASPECTOS CLNICOS
En todos los pacientes con anemia hemoltica debera obtenerse una
historia cuidadosa de exposicin a frmacos y/o una prueba positiva de
antiglobulina directa. Como en la anemia hemoltica autoinmune idioptica (vanse los Caps. 55 y 56). el cuadro clnico en la anemia hemoltica inmune relacionada con frmacos es bastante variable. La gravedad de los sntomas depende de la velocidad de la hemolisis. En
general, los pacientes con anemia hemoltica inducida por frmacos de
los tipos adsorcin del frmaco/hapteno (p.ej.. penicilina) y autoinmune (p. ej. alfametildopa) muestran una destruccin de leve a moderada
de glbulos rojos, con comienzo insidioso de los sntomas que se desarrollan durante un perodo de das a semanas. Por el contrario, muchos
pacientes con hemolisis mediada por el mecanismo del complejo ternario (p. ej.. cefalosporinas o quinidina) pueden tener comienzo brusco
de hemolisis grave con hemoglobinuria. En la ltima situacin, la hemolisis puede ocurrir despus de slo una dosis del frmaco si el paciente se ha expuesto prev ament al frmaco. El fracaso renal agudo
puede acompaar a la hemolisis grave por mecanismo del complejo
ternario - - - -' -' '' . Varias publicaciones indican que las ccfalospori15
28
30
34
14
C A P T U L O 57
as de segunda y lerecra generacin pueden causar hemolisis grave, incluso letal, mediante el mecanismo de complejo temario' ''"*
1
ASPECTOS DE LABORATORIO
Los hallazgos hemalolgicos son similares a los descritos para la anemia hemoltica autoinmune de aparicin espontnea (vanse los
Caps. 55 y 56). La mayora de los pacientes muestran anemia y reticulocitosis. Pueden apreciarse leucopenia y trombocilopenia en casos
de hemolisis mediada por complejo ternario. La aparicin de hemoglobinemia o hemoglobinuria sugiere el mecanismo del complejo ternario. Los aspectos scrolgicos se resumen en la Tabla 57-2.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
I ,a hemolisis inmune debida a frmacos debera disiinguirse de I) la anemia hemoltica autoinmune idioptiea de los tipos de anticuerpos calientes y fros. 2) anemias hemollicas eongenitas como la esferocitosis
hereditaria y 3) hemolisis mediadas por frmacos debidas a trastornos
del metabolismo del glbulo rojo, como la deficiencia de glucosa-6fosfato deshidrogenasa. Los pacientes con anemia hemoltica inmune
relacionada con frmacos tienen una prueba positiva de antiglobulina
directa. Este aspecto hace que generalmente sea fcil distinguir a este
grupo de aqullas con defectos hereditarios de los glbulos rojos.
En el mecanismo de adsorcin del frmaco/hapteno de dao inmune asociado con cefalosporinas o penicilina, los glbulos rojos del
paciente recubiertos de frmaco se unen al anticuerpo IgG especfico
del frmaco y muestran reacciones positivas de la antiglobulina directa con anti-IgG. Raramente, tanto los antisueros anti-IgG y anti-C3d
producen reacciones positivas de la antiglobulina. Tales casos podran
tener un parecido superficial con la anemia hcmollica autoinmune por
anticuerpos calientes. La diferencia serolgica clave est en que en esta forma de anemia hemoltica inmune inducida por frmacos los anlicuerpos en el suero o eluido del paciente procedente de los glbulos
rojos del paciente reaccionan slo con los glbulos rojos recubiertos
de frmaco. Por el contrario, los anticuerpos IgG en la anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos calientes reaccionan con glbulos
rojos humanos no modificados, y pueden mostrar preferencia por ciertos grupos sanguneos conocidos (p. ej.. con el complejo Rh(. Tal distincin serolgica ms la historia de exposicin a altos niveles en sangre de penicilina o de cefalosporina deberan ser decisivos.
En la hemolisis mediada por el mecanismo de complejo ternario,
la prueba de la aniiglobulina directa es positiva con suero anlicomplemento. Las inmunoglobulinas estn slo raramente detectables en los
glbulos rojos del paciente. Este patrn es similar al de la anemia hemoltica autoinmune mediada por aglutininas fras. Adems, el tipo
brusco de hemolisis en el mecanismo del complejo ternario tambin se
observa en ciertos casos de anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos fros (vase el Cap. 56). En los casos inducidos por frmacos,
sin embargo, el ttulo de aglutininas fras y la prueba de Donathl.andsteiner son normales, y la demostracin de anticuerpo srico que
acta sobre los glbulos rojos humanos depende de la presencia del
frmaco en el sistema de la prueba. Por ejemplo, la reaccin de la antiglobulina indirecta con suero anticomplemento puede ser positiva si
la incubacin de la mezcla permite la interaccin de: I) glbulos rojos
normales: 2) anticuerpo antifrmaco del suero del paciente: 3) el frmaco relevante, todava en el suero del paciente o aadido in viiro en
concentracin apropiada, y 4) una fuente de complemento, es decir,
suero fresco normal o el propio suero del paciente si se obtiene en
fresco. Un resultado negativo no excluye necesariamente el frmaco
sospechado porque el determinante crtico puede ser un metabolito del
frmaco en cuestin. En algunos casos, la utilizacin de la orina o el
suero (del paciente o de un voluntario que toma el frmaco) como
fuente del metabolito del frmaco ha permitido la demostracin con
xito del mecanismo frmaco-dependiente - - -"".
13
88
6 6 1
En pacientes con anemia hemoltica autoinmune debida a alfamctildopa. la reaccin directa de la antiglobulina es fuertemente positiva
para IgG. pero slo raramente se detecta complemento en los glbulos
rojos del paciente. El autoanticuerpo anti-glbulo rojo se detecta regularmente en el suero de esos pacientes y produce una reaccin positiva de
la antiglobulina indirecta con glbulos rojos humanos no modificados,
con frecuencia mostrando especificidad relacionada con el complejo Rh.
No existe, sin embargo, en el momento actual, ninguna prueba serolgica disponible para separar los auloantieuerpos IgG idiopticos con reaccin en caliente con especificidades relacionadas con el Rh de aqullos
inducidos por la administracin de alfametildopa. La evidencia debe ser
circunstancial, con el conocimiento de que la suspensin de la alfametildopa. sin otra forma de tratamiento inmunosupresor. ha permitido consistentemente una recuperacin lenta de la anemia y una desaparicin
gradual de los anticuerpos anti-glbulos rojos.
En pacientes recientemente transfundidos, una prueba positiva de
la antiglobulina "directa" puede reflejar la unin de aloantieuerpos
de nueva formacin a clulas rojas transfundidas del donante. Ni los
frmacos que el paciente est recibiendo ni los auloantieuerpos pueden estar implicados.
En el futuro se implicarn frmacos que no se conoce que causen
dao inmune al glbulo rojo. En cualquier paciente con un cuadro clnico compatible con hemolisis inmune relacionada con frmacos es
razonable suspender cualquier frmaco que se sospeche mientras se
obtienen estudios serolgicos. El paciente debera monitorizarsc para
mejorar el nivel de hemalcrito. disminuir la reliculocitosis. y pura la
desaparicin gradual de la reaccin positiva de la antiglobulina. El intento repetido con el frmaco sospechado puede confirmar el diagnstico, pero esta medida no suele ser necesaria en el tratamiento del
paciente y puede no ser segura. Por tanto, la repeticin para excluir la
posibilidad de que una anemia hemoltica est causada por un frmaco sospechoso en un paciente debera ser llevada a cabo slo por razones urgentes, como la necesidad de utilizar ese frmaco en particular para la enfermedad del paciente.
662
SECCIN V
una prueba
cruzada
ERITROCITOS
21.
22.
23.
c i o n a s l o c o n las c l u l a s recubiertas d e f r m a c o . S i n e m b a r g o , s i e l
t r a t a m i e n t o c o n el
t r a n s f u n d i d a s p u e d e n destruirse a v e l o c i d a d a u m e n t a d a c o n f o r m e se
v a n r e c u b r i e n d o c o n e l f r m a c o i/i vivo.
S e han p u b l i c a d o v a r i o s casos d e e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a husped asociados a la transfusin en pacientes con
debida a anlogos de p u r i n a s
productos
sanguneos
, 7
LLC" p o r h e m o l i s i s
irradiados.
24.
25.
CURSO Y PRONSTICO
La h e m o l i s i s i n m u n e d e b i d a a f r m a c o s es g e n e r a l m e n t e leve, y el p r o nstico b u e n o .
L o s e p i s o d i o s ocasionales d e
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hemolisis exccpcional-
M J 0 J 4
"
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40.
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CAPTULO 57
A N E M I A H E M O T I C A INMUNE R E L A C I O N A D A C O N F R M A C O S
663
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5 8
DEFINICIN E HISTORIA
La enfermedad hemoltica aloinmune del recin nacido es un trastorno en el que la duracin de la vida de los glbulos rojos fetales y/o
neonatales est acortada debido a la unin de anticuerpos IgG maternos transferidos transplacentariamente en los antgenos de los glbulos rojos fetales extraos para la madre, heredados por el feto procedentes del padre.
Aunque la enfermedad ya fue descrita en nios recin nacidos en
la primera dcada del siglo XVII, no fue hasta 1932 cuando Diamond.
Blackfan y Baty reconocieron que los sndromes clnicos de los nacidos muertos con actividad eritroblstica inusual en las localizaciones
extramedularcs y en la sangre, hujrvpsfetalis, anemia en el recin nacido y el "icterus gravis neonatorum" estaban estrechamente ligados
y eran probablemente debidos a la misma alteracin subyacente del
sistema hematopoytico'. El descubrimiento del factor Rh por
l.andsteiner y Wcincr en 1940 condujo a una mayor clarificacin de la
alteracin por Lev ine\ quien estableci que la critroblastosis fetal estaba causada por los glbulos rojos procedentes de la inmunizacin de
una madre Rh-negaliva por un lelo Rb-positivo. Los anticuerpos producidos por la madre sensibilizada cruzaban la placenta y recubran las
clulas fetales Rh-positivas. conduciendo a la hemolisis y asa la anemia, hidrops e ictericia neonatal grave secundaria a hemolisis.
Durante la siguiente dcada, la mortalidad neonatal por enfermedad
hemoltica Rh del recin nacido se redujo considerablemente medame las tcnicas de exanguinotransfusin para la correccin de la
anemia grave y la prevencin de la hipcrbilirrubinemia extrema" . Sin
embargo, los nios gravemente afectados continuaron muriendo intratero antes de las 34 semanas de la gestacin. En 1961. Liley demostr el valor pronstico de la espccirofotometra del lquido amniiico para identificar a estos nios, y luego demostr que las
transfusiones intrauterinas podran prevenir las muertes fetales . La
reduccin ms drstica en la incidencia de la enfermedad hemoltica
Rh del recin nacido se alcanz en los aos sesenta y setenta con el
desarrollo de la profilaxis anti-D posparto y preparto para prevenir la
sensibilizacin Rh''. El avance en el diagnstico y tratamiento tanto
del feto como del nio recin nacido afectado y la prevencin de la
1
enfermedad hemoltica Rh del recin nacido han provocado una cada de cien veces en el ndice de muertes debidas a enfermedad hemoltica Rh del recin nacido en el pasado siglo". Sin embargo, la enfermedad no ha desaparecido, y se estn reconociendo de forma
creciente casos de enfermedad hemoltica del recin nacido debida a
anticuerpos de glbulos rojos dirigidos frente a anlgcnos distintos dlos del sistema del grupo sanguneo Rh " .
8
10
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
ANTICUERPOS CAUSANTES
Cuando se considera la especificidad de los aloanlicuerpos que pueden
causar la isoinmunizacin materna, es til agruparlos en las siguientes
tres categoras: I) anticuerpos dirigidos contra el anigeno D en el sistema del grupo sanguneo Rh. 2| anticuerpos dirigidos contra los antgenos A y B y 3) anticuerpos dirigidos contra los restantes antgenos
del glbulo rojo. La enfermedad hemoltica del recin nacido debida a
los distintos sistemas de anticuerpos puede diferir entre las razas, provocando diferencias en la gravedad clnica y en la evolucin.
ENFERMEDAD HEMOLTICA RH
Gentica
El antgeno D en el sistema del grupo sanguneo Rh es el ms importante de los tres pares de antgenos Ce. Dd y Ee. Cada individuo hereda
un grupo de cada uno de los tres pares de antgenos de cada padre. La
presencia o ausencia de D determina el estado Rh-positivo o Rh-ncgativodel individuo. Una mutacin que deleciona el locus Des responsable
del fenotipo d o Rh-negativo. Muchos individuos D-positivos son homocigotos para D (DD). habiendo heredado el anigeno D de ambos padres. Oros individuos D-positivos son heterocigotos para D (Dd). habiendo heredado un grupo de anlgcnos Rh que contiene D de un pudre
y un grupo de antgenos Rh que no contiene D del olio padre. Por lano,
es evidente que toda la descendencia de un hombre Rh-positivo homocigoto (DD) y una madre Rh-ncgativa (dd) homocigola ser Rh- o D-positiva (Dd). mientras que un lelo procedente de un padre heterocigolo
Rh-positivo (Ddl con una madre Rh-negativa (dd) podra ser Rh-positivo (Dd) o Rh-negativo (dd). El genotipo Rh probable del padre puede
deducirse por estudios de fenotipado. basados en la frecuencia gnica en
varias poblaciones". Existe considerable variabilidad racial en la frecuencia de la Rh-negativ idad. Alrededor del 159, de los caucasianos son
Rh-negativos". comparado con el 19c al S /i de los americanos negros,
el 5% de los indios asiticos y el 0.3% de los chinos .
c
1-
15
I -os acrnimos y abreviaturas que aparecen en esle caplulo son: DAT. prueba de la antiglohulina directa: AOI) , cambio en la densidad ptica a 450 nm; IgG. inmunoglobulina : IVT, transfusin fetal inlravascular.
JVI
Inmunizacin
Desde la institucin obligatoria de las transfusiones de sangre compatibles con el Rh. la isoinmunizacin de las mujeres Rh-hegativas
por transfusiones Rh-positivas es ahora rara. El potencial para la inmunizacin de la madre se determina por la existencia de incompatibilidad de grupo sanguneo feto-madre y por la extensin de la hemorragia feto-materna. El paso asintomlico transplacentario de
glbulos rojos fetales se da en el 75% de las mujeres embarazadas en
algn momento durante el embarazo o durante el parto y la cxpulsin' . La incidencia de transfusin leiomaterna aumenta con el avan4
SECCIN V
6 6 6
1 1
La presencia de glbulos rojos D-positivos en la madre D-negativa provoca inicialmcntc una respuesta inmune primaria que es dbil y
lenta y consiste en anticuerpos IgM que no cruzan la placenta.
Posteriormente, se producen los anticuerpos IgG anti-D capaces de
cruzar la placenta. En ausencia de profilaxis con inmunoglobulina Rh.
la sensibilizacin se da en el 19c al 16% de las mujeres en riesgo durante los 6 meses tras el parto del primer feto ABO-compatiblc Rh-positivo y en el 29c iras el parlo de un feto ABO-incompalible . La incompatibilidad A B O fetomaterna ofrece alguna proleccin contra la
inmunizacin Rh primaria porque los glbulos rojos fetales incompatibles son destruidos rpidamente por los anticuerpos anti-A y anti-B
maternos, reduciendo la exposicin materna a los lugares antignicos
del Rh D. La exposicin repetida a glbulos rojos fetales Rh-positivos. como en un segundo embarazo Rh-positivo en una mujer Rh-negativa sensibilizada, produce una respuesta inmune secundaria que
est marcada por la rpida produccin de grandes cantidades de anticuerpo IgG anti-D. La incompatibilidad A B O no confiere proteccin
contra la respuesta inmune secundaria una vez que la sensibilizacin
ha ocurrido . El volumen de sangre necesario para causar sensibilizacin es con frecuencia minsculo. La sensibilizacin primaria se ha
publicado en el 09c de los individuos inyectados con 0.5 mi de clulas Rh positivas: las respuestas inmunes secundarias pueden ocurrir
con tan slo 0.03 mi de clulas Rh-positivas. La exposicin repetida
a clulas D-positivas en mujeres adictas a drogas intravenosas D-ncgativas que comparten agujas con parejas Rh-positivas ha conducido
a sensibilizacin Rh grave '.
21
22
ERITROCITOS
27
Aunque los niveles de bilirrubina fetal son elevados secundariamente a la hemolisis' , la placenta transporta eficazmente la mayora
de la bilirrubina fetal no conjugada liposoluble. por lo que el nio no
est clnicamente ictrico al nacer. En los casos graves, la bilirrubina
secretada de la trquea fetal tie el lquido amnitico. el cordn umbilical y la vernix caseosa.
Algunos nios con enfermedad hemoltica desarrollan anemia
despus del perodo neonatal inmediato, y dura hasta las 8 a 12 semanas de edad. La anemia diferida se relaciona con la hemolisis
continuada debida a la persistencia de anticuerpos maternos"' y a un
componente hiporregenerativo con produccin disminuida de glbulos rojos, asociado con bajas concentraciones sricas de eritropoyetina".
2
La unin de los anticuerpos IgG anti-D maternos transferidos transplaeentariamenle a los lugares del antgeno D en la membrana del
glbulo rojo fetal se sigue por la adherencia de los glbulos rojos recubiertos a los receptores Fe de los macrfagos con la formacin de
rosetas, conduciendo a la fagocitosis extravascular no mediada por el
complemento y la lisis. predominantemente en el bazo '. Aunque los
antgenos Rh se encuentran en las clulas fetales ya desde la sptima
semana de gestacin, el transporte activo de IgG a travs de la placenta es lento hasta las 24 semanas de gestacin. El grado de hemolisis puede estar influenciado por la inmadurez funcional del sistema
reticuloendotelial fetal previo a las 20 semanas de gestacin, por los
niveles de IgG maternos, la subclase IgG y la velocidad de la transferencia transplacentaria . Los anticuerpos de las subclases IgG 1 e
IgG3. con frecuencia producidos en la aloinmunizacin Rh. tienen
una alta afinidad por los receptores Fcyy se asocian con enfermedad
grave, mientras que los anticuerpos maternos con especificidad por
los monocilos alognicos. que bloquean los receptores Fcy sobre las
clulas fagocticas mononucleares. pueden provocar enfermedad hcmoltica inesperadamente leve del recin nacido .
2
25
24
ABO
Negativo
Positivo
O
Ao B
igG2
5%
40%-50%
General
No
Frecuente
Raro
Frecuente
++-*-
+++
Rara
+
+
Siempre presentes
+
No ciaros
+ o -
S
En torno a 2/3
No
En torno a 1/10
Rh negativa.
grupo
especifica
cuando
sea posible
Grupo O
solamente
Comn
Rara
Tipo de anticuerpo
Hemolisis
Rh
Caracterstica
Grupos sanguneos
Madre
Nio
Aspectos clnicos
Incidencia en primer
nacimiento
Gravedad predecible en
embarazos posteriores
Nacidos muertos y/o
hidrops
Anemia grave
Grado de ictericia
Hepatoesplenomegalia
Hallazgos de laboratorio
Anticuerpos maternos
Prueba de la antiglobulina
directa (nio)
Esterocitos
Tratamiento
Medidas prenatales
Frecuencia de la
exanguinotransfusin
CAPTULO 58
Tabla 58-2
l.a enfermedad hemoltica A B O del recin nacido se limita a las madres cuyo grupo sanguneo es del tipo O y cuyos bebs son del grupo
A o B. Aunque la incompatibilidad A B O existe en el 157
' < de los embarazos del grupo O. se eslima que la enfermedad hemoltica A B O se
da slo en alrededor del 3% de todos los nacimientos. Aunque mucho
ms frecuente que la enfermedad hemoltica del recin nacido, la enfermedad hemoltica A B O del recin nacido es generalmente leve y
raramente responsable de muertes fetales. Una incidencia mayor y una
mayor gravedad se publica en asiticos del sureste, latinoamericanos,
rabes y negros sudafricanos y americanos "\ pero incluso en estas
poblaciones el fenmeno clnico es la ictericia neonatal precoz que requiere fototerapia o exanguinotransfusiones. La anemia fetal grave y
el htdrops se han publicado raramente (Tabla 58-1)"''".
Existen muchas razones para la baja incidencia y gravedad de la
enfermedad hemoltica A B O del recin nacido a pesar de la considerable incompatibilidad fetomaterna A B O . La mayora de los anticuerpos anti-A y anti-B son del tipo Ig.M y no cruzan la plcenla. Un pequeo nmero de mujeres del grupo O produce anticuerpos anti-A y
anti-B del tipo IgG que pueden cruzar la placenta. La gravedad de la
enfermedad en el nio puede relacionarse en parte con el nivel de IgG
anti-A o anti-B de la madre y la subclase IgG. La IgG2 constituye un
componente imprtame del anticuerpo anti-A y anti-B: esla subclase
de IgG se transporta menos adecuadamente a travs de la placenta que
la IgG 1 o IgG3. y es un mediador menos eficiente del aelaramiento de
glbulos rojos inducido por los macrfagos". Existe un nmero pequeo de localizaciones del anigeno plenamente desarrollado
sobre los glbulos rojos fetales. Las IgG anti-A y anti-B se absorben
en otros tejidos que presentan estos antgenos de superficie, por lo que
diluyen su efecto. Adems, los individuos del grupo sanguneo de tipo
O tienen diferentes frecuencias de precursores de linfocitos, provocando diferentes ttulos de anti-A y anti-B. que los que tienen los individuos de grupos sanguneos . o A B 3 9 .
A diferencia de la enfermedad Rh. la enfermedad hemoltica A B O
del recin nacido se da en el primer embarazo con la misma frecuencia
que en los posteriores, ya que los anticuerpos matemos anti-A y anti-B
estn normalmente presentes, probablemente secundarios a la sensibilizacin contra las sustancias en los alimentos o bacterias. Los
anticuerpos IgG anti-A y anti-B no se unen al complemento en la mem
brana del glbulo rojo fetal "; la hemolisis tiene lugar por la fagocitosis
no mediada por complemento de glbulos rojos recubiertos por Ig, similar a la enfermedad hemoltica Rh del recin nacido, Fl l'rotis de sangre en la enfermedad hemoltica A B O del recin nacido est marcado
por la presencia de microesferocitos. un aspecto no observado en la enfermedad hemoltica Rh del recin nacido . Se postula que la esferocilosis es debida a la prdida de la superficie del rea de membrana cuando el bazo retira los complejos antgeno-anticuerpo de la clula
afectada. La fragilidad osmtica v la autohemlisis aumentadas, similar a la esferocitosis hereditaria, pueden demostrarse en la enfermedad
hemoltica A B O del recin nacido, pero, a diferencia de la esferocitosis
hereditaria, la autohemlisis en la enfermedad hemoltica ABO del recin nacido no se corrige por la adicin de glucosa.
4
41
Suecia'
1980-1991
(12 Aos)
Anticuerpo
159(19.0%)
51 (6.1%)
36(4.3%)
10(1.2%)
38(4,5%)
1 (0,1%)
48(5,7%)
26 ( 3 , 1 % )
35 (4,2%)
10(1,2%)
13(1,6%)
48 ( 5 , 7 % )
241 (28.8%)
C
c*
c
e
Kell
33
Dutty
MNS
Kidd
Lulheran
P,
Le, L e
1
667
120(14,4%)
836
1 1 0 765
Otros
Total de anticuerpos
Muestras de sangre
Nueva York
1993-1995
(2.5 Aos)
101 (18.4%)
77(14.0%)
26(4.7%)
1 (0.2%)
32 ( 5 . 8 % )
121 ( 2 2 % )
31 (5.6%)
26 (4.7%)
8(1.5%)
7 (1.3%)
1 (0.2%)
113(20.5%)
5 (0.9%)
1 (0,2%)
550
37.506=
Mersey y Norte
de Gales 1993-1994
(1 ao)
100(40.9%)
29(11.9%)
15(6.1%)"
28(11.5%)1 (0,4%)
42(17,2%)
9 (3,7%)
10(4.1%)
10(4.1%)
244
22.264
Incluye
I Incluye c y e
Distribucin racial de esta poblacin: caucasiana 70%, negra 20%. otros 10%
1
_ _ _
44
4447
ASPECTOS CLNICOS
La anemia, la ictericia y la hepatoesplcnomegalia son las marcas de
la enfermedad hemoltica del recin nacido. El espectro clnico de los
nios afectados es altamente variable. En la enfermedad hemoltica
Rh del recin nacido, la mitad de los nios tienen enfermedad muy leve y no requieren iniervencin. Un cuarto de los nios afectados nacen a trmino con anemia moderada y desarrollan ictericia grave. En
los das previos a la intervencin intrauterina, el hidrops se desarroll
en el tero en el restante cuarto, volvindose hidrpicos la mitad an-
668
SECCIN V
tes d e las 3 4 s e m a n a s d e g e s t a c i n . E n l a e n f e r m e d a d h e m o l t i c a K e l l
ERITROCITOS
O T R O S A S P E C T O S CLNICOS
S u e l e h a b e r h c p a t o e s p l e n o m e g a l i a . y el g r a d o g e n e r a l m e n t e se c o r r e -
l i m i t a d o s hasta hidrops f r a n c o . L a a n e m i a , l a i c t e r i c i a y l a h e p a t o c s -
l a c i o n a c o n l a g r a v e d a d d e l a e n f e r m e d a d . Para a q u e l l o s bebs q u e s o -
d e l r e c i n n a c i d o , p e r o l a e n f e r m e d a d e s g e n e r a l m e n t e m s leve q u e
l a e n f e r m e d a d h e m o l t i c a R h del r e c i n n a c i d o .
ANEMIA
L o s n i o s c o n e n f e r m e d a d h e m o l t i c a leve d e l r e c i n n a c i d o t i e n e n
b i t u a l m e n t e e n bebs g r a v e m e n t e a f e c t a d o s , y p u e d e ser u n s i g n o d e
m a l p r o n s t i c o . L a p l a c e n t a est e n g r o s a d a , a g r a n d a d a y p l i d a .
mente ms bajas que el rango n o r m a l ajustado por edad. Los valores d e h e m o g l o b i n a e m p i e z a n a c a e r g e n e r a l m e n t e d u r a n t e las p r i meras 24 h de v i d a , y la h e m o l i s i s contina hasta que todos los
HISTORIA OBSTTRICA
L a m a y o r a d e los n i o s c o n e n f e r m e d a d h e m o l t i c a n o e s t n i c t r i -
c o s a l n a c i m i e n t o . E n los p a c i e n t e s n o t r a t a d o s c o n e n f e r m e d a d l e -
s i o n e s s a n g u n e a s p r e v i a s es i m p o r t a n t e en la s e n s i b i l i z a c i n a a n t i -
v e r n i x caseosa p u e d e n t e i r s e c o n b i l i r r u b i n a d e l l q u i d o a m n i t i c o
f e r m e d a d h e m o l t i c a A B O g r a v e d e l r e c i n n a c i d o t a m b i n p u e d e re-
e n los n i o s g r a v e m e n t e a f e c t a d o s . E l i c t e r u s c l n i c o g e n e r a l m e n t e
s e d e s a r r o l l a d u r a n t e e l p r i m e r d a d e v i d a , c o n f r e c u e n c i a e n las
primeras horas de v i d a , en dichos nios, progresando en direccin
e e a l o p e d a l con niveles crecientes de b i l i r r u b i n a . L o s nios que han
A S P E C T O S DE L A B O R A T O R I O
MATERNA
l l o d e l a e n c e f a l o p a t a p o r b i l i r r u b i n a " . Este t r a s t o r n o , t a m b i n d e n o -
L o s o b j e t i v o s de las p r u e b a s s c r o l g i c a s p r e n a t a l e s son i d e n t i f i c a r a
minado
kernicterus.
est c a u s a d o p o r e l
depsito del
pigmento
b i l i r r u b i n a . q u e c o n d u c e a la necrosis n e u r o n a l en los g a n g l i o s b a s a -
i n m u n o g l o b u l i n a a n t i - D . para i d e n t i f i c a r l a a l o i n m u n i z a c i n m a t e r n a ,
es y e n e l c e r e b e l o . L a e n c e f a l o p a t a p o r b i l i r r u b i n a est i n i c i a l m e n -
l e m a r c a d a por l e t a r g a , a l i m e n t a c i n p o b r e e h i p o t o n a . C o n a u m e n -
m u n e . C a d a p a c i e n t e o b s t t r i c a d e b e r a t e n e r e l t i p o A B O y R h y ser
fiebre, h i p e r t o n a q u e p r o g r e s a a o p i s t l o n o s f r a n c o y r e s p i r a c i n
R h . en la visita p r e n a t a l i n i c i a l , p r e f e r i b l e m e n t e a l r e d e d o r de las 12 a
16 s e m a n a s de g e s t a c i n . L a s m u j e r e s q u e i n i c i a l m e n t e se p r u e b a n c o -
p a . L a h i p e r t o n a s e v u e l v e m e n o s p r o n u n c i a d a e n los bebs s u p e r v i -
v i e n t e s , q u e l u e g o d e s a r r o l l a n a l g u n a d e las s e c u e l a s c l s i c a s d e l a
p r d i d a d e a u d i c i n D e u r o s e n s o r i a l v retraso m e n t a l . L a p r e s e n t a c i n
s i g n i f i c a n t e s . L o s estndares a c t u a l e s d e l a A s o c i a c i n A m e r i c a n a d e
m a y o r . O c a s i o n a l m e n t e , los nios p u e d e n t e n e r e n c e f a l o p a t a s u b c l -
B a n c o s de S a n g r e para b a n c o s de sangre y e s t u d i o t r a n s f u s i o n a l r e c o -
l o , a b o r t o o un p r o c e d i m i e n t o o b s t t r i c o i n v a s i v o , o si h a y n e c e s i d a d
tic t r a n s f u s i n de h e m a t e s . El e s c r u t i n i o de a n t i c u e r p o s se r e p i t e a las
2 8 a 3 0 s e m a n a s d e g e s i a c i n slo e n m u j e r e s R h - n e g a t i v a s . m i e n t r a s
q u e en G r a n B r e t a a y C a n a d todas las m u j e r e s se s o m e t e n a e s c r u t i nio r e p e t i d o e n busca d e a n t i c u e r p o s irregulares c o n i n d e p e n d e n c i a del
tipo de R h " . Un a n t i - D reactivo dbilmente (ttulo de 4 o menos) pued e d e m o s t r a r s e e n m u j e r e s q u e han r e c i b i d o i n m u n o g l o b u l i n a R h pre52
n a t a l , y n o d e b e r a c o n f u n d i r s e con s e n s i b i l i z a c i n .
p r o m e t e r l a b a r r e r a h e m a t o e n c e f l i c a . O t r o s factores q u e p r e d i s p o n e n
Si se o b s e r v a q u e la m a d r e se ha a l o i n m u n i z a d o . la e s p e c i f i c i d a d
a k e r n i c t e r u s i n c l u y e n h i p o t e r m i a , h i p o g l i c e m i a . sepsis, h e m o l i s i s y
r e c i n n a c i d o necesitan d e t e r m i n a r s e . L a c u a n t i f i c a c i n del a n t i c u e r p o
bs g r a v e m e n t e a f e c t a d o s .
se r e a l i z a g e n e r a l m e n t e m e d i a n t e t i t u l a c i n u t i l i z a n d o la prueba de la
CAPTULO 5 8
El valor predictivo imperfecto de las pruebas serolgicas ha conducido al desarrollo de tcnicas celulares funcionales que miden la
capacidad de los anticuerpos maternos para causar destruccin de
glbulos rojos. En estas tcnicas, los glbulos rojos sensibilizados
con anticuerpos maternos se incuban con clulas efectoras que portan
receptores Fcy. como los linfocitos o monocitos. La interaccin celular, como la unin, fagocitosis o lisis citotxica. se mide mediante diferentes tcnicas' "- .
4
56
0 61
FETAL
Determinacin del tipo de sangre fetal
El nio de una madre Rh-ncgaliva y un padre Rh-positivo helerocigoto tiene un 50% de posibilidades de ser Rh negativo y de no estar
afectado por aloinmunizacin Rh materna previa. Cuando el padre es
heterocigoto o cuando la cigosidad del padre es desconocida, la determinacin del tipo de sangre fetal en el embarazo permite la institucin precoz de monitorizacin y tratamiento en fetos Rh-D-positivos que estn en riesgo y la supresin de procedimientos invasivos si
el feto es Rh-negalivo. El diagnslico precoz tambin permite terminar el embarazo en mujeres que no desean someterse a procedimientos invasivos frecuentes necesarios con frecuencia para salvar a fetos
gravemente afectados. El muestren de sangre fetal para tipaje serolgico de la sangre se asocia con un 40% de riesgo de hemorragia fetomaterna y empeoramiento de la sensibilizacin materna, y hasta con
el 2% de riesgo de prdida fetal ". Las clulas fetales Rh D-positivas
1
669
pueden detectarse rpidamente en las muestras de vellosidad corinica por citometra de flujo . La clonacin del gen humano Rh-D"' ha
facilitado el genotipaje fetal Rh-D desde pequeas muestras de clulas fetales obtenidas por muestreo de vellosidad corinica o amniocentesis mediante la utilizacin de las tcnicas de reaccin en cadena
de la polimerasa . Los riesgos de aumentar la sensibilizacin materna
y la prdida fetal incluso mediante estos procedimientos han sido eliminados por mtodos no invasivos de diagnstico prenatal del estado
Rh-D fetal, a travs de la utilizacin de clulas fetales aisladas de la
sangre materna ** , y mediante la utilizacin de ADN fetal extrado
del plasma materno pronto en el segundo trimestre de la gestacin '".
10
64
La determinacin prenatal del genotipo Kell. necesario para analizar el posible riesgo al feto en la aloinmunizacin Kell. puede realizarse por citometra de Sujo* , mediante amplificacin de AD.N del
tejido fetal"'' obtenido por biopsia de vellosidad corinica. o desde los
amniocitos ".
2
J5
-0
71
72
74
670
SECCIN V
ERITROCITOS
recta d e l r e c u e n t o c o m p l e t o d e sangre, r e c u e n t o d e r e t i c u l o c i t o s . f e n o -
tar i n d i c a d a s i l a v e l o c i d a d d e e l e v a c i n d e b i l i r r u b i n a . m e d i d a c a d a
4 a 6 h. supera los 0 . 5 m g / d l / h .
77
c o m o e l t a m a o d e l g l b u l o r o j o , h e m o g l o b i n a F y / o e x p r e s i n del a n -
los r o j o s n u c l e a d o s . p o l i c r o m a s i a y a n i s o c i t o s i s . L o s n i o s g r a v e -
4 1
t g e n o i d e l g l b u l o r o j o . L a s i n d i c a c i o n e s p a r a el m u e s t r e o de la san-
g r e p e r i u m b i l i c a l e n e m b a r a z o s a l o i n m u n i z a d o s i n c l u y e n e l tipaje R h
p l a q u e t a s por d e b a j o d e los 3 0 . 0 0 0 / m ! . L a e s f e r o e i t o s i s s e o b s e r v a g e -
fetal, la m e d i d a A O D
7 8
J S I )
e n l a z o n a I I I d e I . i l e y o l a e l e v a c i n a travs d e
d e r e t i c u l o c i t o s e n d e s p r o p o r c i n c o n e l h e m a t c r i t o b a j o son e v i -
d e n t e s e n l a e n f e r m e d a d h e m o l t i c a K e l l del r e c i n n a c i d o .
hidrops
precoz o franco .
Para u n a m u j e r c o n e m b a r a z o a l o i n m u n i z a d o p r e v i o , l a m u e s t r a d e s a n -
b i n e n los n i o s g r a v e m e n t e a f e c t a d o s . E l a n l i s i s d e gases s a n g u -
neos a r t e r i a l e s p u e d e r e v e l a r a c i d o s i s m e l a b l i c a y / o d e s c o m p e n s a -
m o m e n t o de la m u e r t e f e t a l o n e o n a t a l p r e v i a , m s t e m p r a n a , de la
c i n r e s p i r a t o r i a . L a h i p o a l b u m i n e m i a est p r e s e n t e c o n f r e c u e n c i a .
transfusin f e t a l , o del n a c i m i e n t o de un b e b g r a v e m e n t e a f e c t a d o , p e -
La c a r d i o m e g a l i a y los d e r r a m e s p l e u r a l y p e r i e r d i c o p u e d e n ser
hidrops. L a u t i l i z a c i n d e p r o t o c o l o s de t r a t a m i e n t o p u e d e r e d u c i r la
h i p e r t r o f i a scptal d e s p r o p o r c i o n a d a s e h a a p r e c i a d o e n n i o s g r a v e -
necesidad de m l t i p l e s p r o c e d i m i e n t o s invasivos, a la v e z q u e p r o p o r -
c i o n a i n f o r m a c i n e s p e c f i c a sobre e l e s t a d o fetal"". L a s m u e s t r a s d e
sangre fetal con r e c u e n t o s d e r e t i c u l o c i t o s superiores a l p e r c e n t i l 9 7 . 5
para la g e s t a c i n , un r e s u l t a d o de la prueba de C o o m b s d i r e c t a f u e r t e m e n t e p o s i t i v a , o u n a a n e m i a leve ( h e m a t c r i t o m a y o r del 3 0 % p e r o
m e n o r del p e r c e n t i l 2.5 para l a g e s t a c i n ) p r e d i c e fetos c o n a l t o r i e s g o
para tener a n e m i a prenatal s i g n i f i c a t i v a , r e q u i r i e n d o as m o n i t o r i z a c i n
L o s nios que han recibido transfusiones intrauterinas pueden tener anemia de leve a moderada con reticulocitosis pequea. C o m o la
m a y o r a d e sus g l b u l o s r o j o s c i r c u l a n t e s son c l u l a s t r a n s f u n d i d a s
antgeno-negativas, el resultado de la prueba de la antiglobulina d i r e c t a p u e d e ser n e g a t i v o , p e r o e l r e s u l t a d o d e l a p r u e b a d e l a a n t i g l o b u l i n a i n d i r e c t a ser f u e r t e m e n t e p o s i t i v o .
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
c o n n d i c e s r e l a c i o n a d o s c o n e l p r o c e d i m i e n t o que o s c i l a n e n t r e e l 0 %
y el 4 , 9 % , sangrado por cordn u m b i l i c a l , bradicardia fetal, corioamnionitis y un riesgo s i g n i f i c a t i v o de h e m o r r a g i a f e t o m a t e r n a c o n sensi82
El
hidrops fetalis
p u e d e ser s e c u n d a r i o a a l t e r a c i o n e s c a r d a c a s o
NEONATAL
hidrops
no
i n m u n e , y se d i f e r e n c i a n de la a n a s a r c a s e c u n d a r i a a e n f e r m e d a d h e m o l t i c a del r e c i n n a c i d o p o r l a a u s e n c i a d e c u a l q u i e r a d e los a l o a n -
t i c u e r p o s c l n i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v o s d e los g l b u l o s r o j o s e n l a s a n -
del p a i l o d e t o d o s los r e c i n n a c i d o s . S i n e m b a r g o , e l e s t u d i o e s p e c -
g r e d e l a m a d r e . L a i n f e c c i n por p a r v o v i r u s B 1 9 d e l a m a d r e e n
f i c o d e las m u e s t r a s d e s a n g r e d e l c o r d n s e r e a l i z a s l o s i l a m a d r e
c u a l q u i e r m o m e n t o d e la g e s t a c i n p u e d e causar
e s R h n e g a t i v a , e n caso d e q u e e l s u e r o m a t e r n o c o n t e n g a a l o a n t i -
hidrops
no inmune,
c u e r p o s f r e n t e a g l b u l o s r o j o s de p o t e n c i a l s i g n i f i c a d o c l n i c o , o si
e l n e o n a t o d e s a r r o l l a signos d e e n f e r m e d a d h e m o l t i c a . L o s e s t u d i o s
deberan incluir tipaje A B O y Rh y una prueba de antiglobulina d i r e c t a ( D A T ) . A l g u n a v e z . los t t u l o s e l e v a d o s d e a n t i c u e r p o m a t e r n o
p u e d e n b l o q u e a r los l u g a r e s a n t i g n i c o s R h e n las c l u l a s n e o n a t a l e s ,
La a n e m i a neonatal d e b i d a a defectos inlrnsecos de los g l b u l o s roj o s , c o m o la esferoeitosis hereditaria, las deficiencias e n z i m t i c a s de los
g l b u l o s rojos y las h e m o g l o b i n o p a t a s especficas, p u e d e n dar un cuad r o c l n i c o s i m i l a r a l a e n f e r m e d a d h e m o l t i c a del r e c i n nacido. L a a u sencia de a l o a n t i c u e r p o s m a t e r n o s de los g l b u l o s rojos, un r e s u l t a d o
negativo de la prueba de la a n t i g l o b u l i n a directa, y la deteccin del d e La I g R h anteparto administrada a la madre puede provocar un re-
f e c t o e s p e c f i c o d e t e r m i n a n t e del trastorno, c l a r i f i c a r n e l d i a g n s t i c o .
5 7
sultado de D A T dbilmente positivo en el nio al nacer . La contam i n a c i n de la muestra de sangre de cordn con la gelatina de
W h a r t o n durante la recogida puede provocar un resultado de la D A T
falso-positivo. A u n q u e la prueba de la antiglobulina generalmente es
p o s i t i v a e n todas las f o r m a s d e e n f e r m e d a d h e m o l t i c a d e l r e c i n n a cido, no puede predecir fiablemente el grado de gravedad clnica.
E s l o e s e s p e c i a l m e n t e c i e r t o p a r a casos d e b i d o s a s e n s i b i l i z a c i n
A B O . L a e l u c i n d e l a n t i c u e r p o m a t e r n o desde los g l b u l o s r o j o s d e l
nio, seguido de estudios para determinar la especificidad del anti-
L a h e m o g l o b i n a d e l a sangre d e l c o r d n y las d e t e r m i n a c i o n e s d e
la bilirrubina indirecta reflejan ms de cerca la gravedad de la enferm e d a d . L a m a y o r a d e los n i o s c o n n i v e l e s d e h e m o g l o b i n a d e c o r -
TRATAMIENTO
En
estos
nios,
la
determinacin
de
la
bilirrubina
Fetal
Transfusin intrauterina fetal.
L a t r a n s f u s i n i n t r a u t e r i n a fetal
intravascular directa
CAPTULO 58
La primera muestra de sangre umbilical con transfusin debera realizarse cuando el feto est anmico, pero antes de que se desarrolle el hidrops. Las transfusiones se realizan con niveles de hematcrito del 25%
al 30% o menos. Generalmente, el hematcrito cae un 1% a 2% por da
en el feto hidrpico transfundido: la cada en el hematcrito es rpida en
fetos con enfermedad hemoltica grave, necesitando una segunda transfusin en 7 a 14 das; el intervalo entre las posteriores transfusiones es
generalmente de 21 a 28 das. Los niveles de hematcrito fetal pretranslusin muy bajos, los incrementos grandes rpidos en el nivel de hematcrito postransfusin y los aumentos en la presin venosa umbilical durante la IVT se asocian con muerte fetal postransfusin * .
85
Neonato
Los resultados de la monitorizacin prenatal y las intervenciones obsttricas durante el embarazo, junto con la historia de la evolucin de
671
672
SECCIN V
Tabla 5 8 - 3
ERITROCITOS
Las
complicaciones
exanguinotransfusin
potenciales
incluyen
de
la
hipocalcemia,
Causa complicada
diseminada,
trombosis
venosa
Fototerapia
Exanguino
transfusin
Fototerapia
Exanguino
transfusin
te e i n f e c c i n . A pesar de los a v a n c e s en el t r a -
c o n las e x a n g u i n o t r a n s f u s i o n e s s e m a n t i e n e n
Prematuro
< 1.000 g
1.001-1.500 g
1.501-2.000 g
2.001-2.500 g
5-7
7-10
10-12
12-15
Variable
Varible
Variable
Variable
4-6
6-8
8-10
10-12
Variable
Variable
Variable
Variable
A (ormino
> 2.500 g
15-18
20-25
12-15
18-20
El r i e s g o de
l'.
clnico
cuidadoso
es
necesario
para
b i l i r r u b i n a e n los n i o s e n f e r m o s .
Fototerapia.
L a e x p o s i c i n d e la b i l i r r u b i n a a la l u z p r o v o c a una
i s o m e r i z a c i n e s t r u c t u r a l y c o n f i g u r a c i o n a l y u n a f o t o o x i d a c i n de la
b i l i r r u b i n a a p r o d u c t o s m e n o s t x i c o s y m e n o s l i p o f c o s q u e son e x -
c r e t a d o s e f i c i e n t e m e n t e sin c o n j u g a c i n h e p t i c a . L a f o t o t e r a p i a e s e l
cia
in vivo
t r a t a m i e n t o p r i n c i p a l p a r a l a h i p e r b i l i r r u b i n e m i a n o c o n j u g a d a , sien-
d e los g l b u l o s r o j o s t r a n s f u n d i d o s .
p a a d e c a m b i o s e n l a p r e s i n i n t r a c r a n e a l . C u a n d o u n r e c a m b i o iso-
v o l u m t r i c o se est r e a l i z a n d o , los v o l m e n e s a r e l i r a r o r e i n f u n d i r no
d e b e r a n e x c e d e r los 2 m l / k g / m i n . L a d u r a c i n del i n t e r c a m b i o e s g e -
b i l i r r u b i n a q u e s e e l e v a n r p i d a m e n t e ( m s d e 0 . 5 m g / d l / h ) . L a fotote-
n e r a l m e n t e de I h a 2 h.
Tabla 5 8 - 4
s u p e r f i c i e de p i e l expuesta y la d u r a c i n de la e x p o s i c i n .
Dosis de inmunoglobulina Rh
Otros tratamientos.
Indicacin
Terminacin de embarazo < 12 semanas
de gestacin
Aborto, prdida, embarazo ectpico
u otras complicaciones del embarazo
> 12 semanas de gestacin
Amniocentesis o biopsia vellosidad
corinica > 34 semanas de gestacin
Amniocentesis, biopsia vellosidad
corinica u otra manipulacin
durante el embarazo > 34 semanas
de gestacin
Complicacin obsttrica (p. e j , abruptio
de plcenla o placenta previa)
Preparto. 28 semanas de gestacin
Posparto
3
Ruta de
administracin
9 9 1 1 1
" . L a d i s m i n u c i n e n los n i v e l e s d e b i -
IM
IM. IV
50 pg
300 pg
IM
IV
IM
IV
300 ng*
300 pg
300 p g
120 u g '
a n l o g o s s i n t t i c o s del h e m o . M e d i a n t e l a i n h i b i c i n c o m p e t i t i v a d e
l a h e m o l i s i s , p r o b a b l e m e n t e s e c u n d a r i a a l b l o q u e o d e los r e c e p t o r e s
F e r e t i c u l o e n d o t c l i a l e s . E x i s t e u n c r e c i e n t e inters e n l a u t i l i z a c i n d e
IM. IV
300
pg
IM. IV
IM
IV
IM
RBC
18ug/ml
RBC
300 pg
300 pg'
120 ug'
20 pg/ml
L o s estudios p r e l i m i n a r e s c o n i n m u n o g l o b u -
lina i n t r a v e n o s a a altas d o s i s h a n d e m o s t r a d o n i v e l e s d e b i l i r r u b i n a
Dosis
u n a m a y o r d o c u m e n t a c i n d e l a s e g u r i d a d y e f e c t i v i d a d d e estas m o d a l i d a d e s d e t r a t a m i e n t o antes d e q u e s e u t i l i c e n d e f o r m a e x t e n d i d a .
La eritropoyetina humana recombinante disminuye la necesidad de
t r a n s f u s i o n e s p o s n a t a l e s e n n i o s c o n a n e m i a h i p o r r c g e n e r a i i v a tar:
PREVENCIN
CAPTULO 58
673
cual la IgRh previene la sensibilizacin al antgeno D no est explicado. Una de las teoras propuestas es que la anti-D administrada pasivamente se lija a los lugares del antgeno-D en los glbulos rojos Rh-positivos en la circulacin e interfiere con la respuesta inmune primaria
del husped frente al antgeno extrao. La IgRh tambin puede inhibir
la respuesta de las clulas B inducida por el antgeno mediante la estimulacin de un aumento en las clulas T supresoras. La administracin
posparto de IgRh a todas las mujeres Rh-negativas no sensibilizadas
que dieron a lu/ un nio Rh-positivo disminuye la incidencia de isoinmuni/acin Rh de un 12% a 13% a aproximadamente el 2%. Sin embargo, alrededor del 1,8% de las mujeres Rh-negativas se sensibilizan
aparentemente durante el embarazo por pequeas hemorragias transplaeentarias asintomticas. Mayor reduccin en la incidencia de la
isoinmunizacin Rh hasta el 0.1 % se ha alcanzado mediante la profilaxis con IgRh anteparto a las 28 a 30 semanas de gestacin , Aunque el
coste-beneficio de la profilaxis anteparto habitual se ha cuestionado, se
ha recomendado en Estados Unidos desde 1981 y fue recientemente introducida en el Reino Unido"". La dosis estndar en Estados Unidos.
300 ug de IgRh (1.500 UI). ofrece proteccin frente a una transfusin
fetomaterna de 15 mi de glbulos rojos Rh-positivos o 30 mi de sangre
total Rh-positiva. Las recomendaciones para la dosis profilctica habitual varan a lo ancho del mundo'"""*. La Tabla 58-4 indica la dosis recomendada de IgRh para la prevencin de la sensibilizacin en Estados
Unidos". El estudio con la prueba de Kleihauer-Betke se recomienda
como habitual en el perodo posparto y prenaialmente si las circunstancias clnicas sugieren la posibilidad de hemorragia fetomaterna excesiva, para determinar si estn indicadas dosis adicionales de IgRh. Se
estima que el fracaso en el cumplimiento de las actuales recomendaciones es responsable de casi el 40% de los casos recientes de isoinmunizacin R h " A pesar de la profilaxis Rh apropiada, alrededor del
0.1% de las mujeres Rh-negativas pueden sensibilizarse previamente a
la semana 28 de gestacin.
53
extrema secundaria a enfermedad hemoltica aloinmune ha desaparecido prcticamente en Estados Unidos y Canad, pero todava se observa en pases con recursos ms limitados .
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milln a 1 cada 3 aos en la mitad de los aos 90". Similares reducciones se han descrito en Estados Unidos y Reino Unido. Es casi seguro
que la inmunoprofilaxis Rh desempe un papel crtico en la disminucin de la mortalidad perinatal debido a la enfermedad hemoltica Rh.
Los cambios en la disiribucin en el orden de nacimiento y las mejoras
en la calidad del cuidado perinatal tambin han sido factores importantes"". Antes del desarrollo de las medidas de tratamienlo en los aos 40.
casi la mitad de todos los recin nacidos con enfermedad hemoltica Rh
moran o estaban gravemente incapacitados. ndices de supervivencia
perinatal de ms del 90% se han alcanzado con las transfusiones intrauterinas en fetos no hidrpicos con enfermedad hemoltica Rh grave* .
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TRATAMIENTO DE REPOSICIN
El primer paso en el tratamiento de un paciente con hemorragia aguda es mantener un volumen sanguneo adecuado y prevenir el shock.
Esto puede conseguirse por infusin intravenosa de soluciones cristaloides (electrlitos): soluciones coloides de protenas plasmticas,
albmina, o gel hidroxietilo; o. cuando esl disponible, sangre completa. La eleccin de la solucin depende del contexto clnico, incluyendo factores como la gravedad y velocidad de la hemorragia, la
edad y el estado cardiovascular del paciente y la duracin de la hipotensin. Con xhock hemorragia) de corta duracin, las prdidas son
principalmente del espacio intravascular. con pocos cambios en los
compartimentos de los lquidos extracelular e intracclular. En esta situacin, la infusin de una solucin cristaloide puede rpidamente
restaurar el volumen sanguneo y la circulacin. Con hipotensin ms
prolongada, el lquido extracelular se mueve lano al espacio intravascular como al intracclular. El ltimo refleja un fallo en la bomba
de sodio de membrana dependiente de ATPasa activa, con un aumento resultante en los niveles de sodio, cloruro y agua intracclular, y por
un incremento en el poiasio extracelular"'. Para resucitar adecuadamente a un paciente que sufre un shock hemorragia grave, deben administrarse grandes volmenes de soluciones cristaloides y coloides
rpidamente para replccionar los compartimentos de lquidos intravascular y extracelular y restaurar la circulacin hasta un punto en
donde pueda recuperarse el transporte de la membrana celular.
Basndose en este escenario, una solucin cristaloide (salino isotnico o lactato de Ringer) es la primera opcin en el tratamiento de
urgencia de un paciente agudamente sangrante ". Como las soluciones cristaloides se distribuyen rpidamente entre los compartimentos
intravascular y extravascular. necesitan infundirse un volumen de dos
a cuatro veces la prdida estimada de sangre. En pacientes con estado cardiovascular relativamente normal, esto restablecer rpidamente los parmetros hemodinmicos normales, incluyendo la presin ar1
6~
SECCIN V
6 7 8
ERITROCITOS
Tabla 5 9 - 1
ne su e f e c t o hasta 24 h a 36 h. La s o l u c i n de
Volumen
gel d e p o l m e r o c o n t i e n e u n e s p e c t r o d e m o l -
perdido hasta
c u l a s c o n d i f e r e n t e s pesos m o l e c u l a r e s , los
% T B V mi'
m s p e q u e o s d e los c u a l e s son r p i d a m e n l e
Signos clnicos
10
500
20
1 000
e x c r e t a d o s e n l a o r i n a , m i e n t r a s q u e las m o l culas ms grandes requieren degradacin m o lecular. La vida m e d i a del gel de hidroxietil es
de 17 das, y pueden detectarse trazas del m a terial en la circulacin durante muchos m e 1
30
40
50
1.500
Las venas del cuello estn planas en supino. Hipotensin postural y taquicardia
con el ejercicio generalmente presentes, pero la presin sangunea
en reposo, supina, y el pulso, todavia pueden ser normales.
2.000
u t i l i z a n f r e c u e n t e m e n t e e n c i r u g a c u a n d o los
p a c i e n t e s se s o m e t e n a p r o c e d i m i e n t o s c a r d a cos p r o g r a m a d o s y c o m o r e e m p l a z o de v o l u men en tratamiento de afresis. Las reacciones
a g u d a s a l g e l d e p o l m e r o son i n f r e c u e n t e s , y
los v o l m e n e s de 2 I a 3 I de g e l de h i d r o x i e t i l
a l 69c p u e d e n a d m i n i s t r a r s e c o n slo u n m n i -
2 500
ses ' . L a s s o l u c i o n e s d e g e l d e h i d r o x i e t i l s e
m o i m p a c t o sobre l a f u n c i n p l a q u e t a r i a y l a
' TBV volumen de sangre total
' Para una persona normai U 70 kg con un volumen Oe sangre total de 5.000 mi
c o a g u l a c i n . Para la situacin de u r g e n c i a , es
un expansor coloide
fiable,
adecuadamente
d i s p o n i b l e y es r e l a t i v a m e n t e b a r a t o .
D e b e r a d e s a c o n s e j a r s e c o n f i a r e n l a sangre c o m p l e t a o e n c o n tcrial m e d i a , el gasto c a r d a c o , la resistencia vascular sistmicu y el
c o n s u m o d e o x g e n o tisular. C u a n d o g r a n d e s v o l m e n e s d e c r i s t a l o i de se a d m i n i s t r a n a personas m a y o r e s , o a p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d
cardaca, existe un riesgo de sobrecarga de lquidos y e d e m a p u l m o nar. S i n e m b a r g o , t o d a v a se est c u e s t i o n a n d o si las s o l u c i o n e s c o l o i des son a l g o m e j o r e s q u e las s o l u c i o n e s c r i s t a l o i d e s e n e l s o p o r t e del
v o l u m e n s a n g u n e o " . E n estados p a t o l g i c o s , c o m o e l s n d r o m e d e
distrs r e s p i r a t o r i o , la i n t e g r i d a d de la m e m b r a n a c a p i l a r est a l t e r a d a ,
provocando una p e r m e a b i l i d a d a u m e n t a d a de lquidos con escape de
a l b m i n a d e n t r o del e s p a c i o intersticial p u l m o n a r . C o n s e c u e n t e m e n t e ,
e n estos p a c i e n t e s l a a d m i n i s t r a c i n d e l q u i d o s c o l o i d a l e s p u e d e p r o -
centrados de hemates ms plasma fresco congelado para el tratam i e n t o d e u r g e n c i a d e l a p r d i d a a g u d a d e s a n g r e . S u u t i l i z a c i n requerira que grandes cantidades de
sangre c o m p l e t a d e l t i p o O
volumen
1 2
1 5
C u a n d o e l v o l u m e n d e sangre p e r d i d o e s m u y g r a n d e , p u e d e ser
c e n t r a d o s d e h e m a t e s d e b e r a reservarse para e l t r a t a m i e n t o e s p e c f i -
n e c e s a r i o t r a t a r c o n u n a s o l u c i n c o l o i d a l , c o m o a l b m i n a a l 59c o
g e l d e h i d r o x i e t i l " . T a n t o l a a l b m i n a a l 59c e n s a l i n o i s o t n i c o c o -
amenaza potencial.
No
se
ha
encontrado
ningn
producto
que
transmita
h e p a t i t i s B . h e p a t i t i s C o V I H . U n a i n f u s i n d e u n a s o l u c i n a l 69c
MANIFESTACIONES CLNICAS
Hematcrito
basal
C o n h e m o r r a g i a p r e c i p i t a d a los e f e c t o s i n m e d i a t o s d e l a d e p l e c i n d e
v o l u m e n son m s i m p o r t a n t e s q u e l a p r d i d a d e g l b u l o s r o j o s c i r c u lantes. S l o c u a n d o la prdida de sangre es relativamente lenta y el
v o l u m e n sanguneo total se m a n t i e n e por medios naturales o a r t i f i ciales la a n e m i a se convierte en un p r o b l e m a . La calidad del problem a d e p e n d e d e una serie d e v a r i a b l e s , i n c l u y e n d o e l e s t a d o g e n e r a l fsico d e l p a c i e n t e , l a n a t u r a l e z a d e las e n f e r m e d a d e s c o n c u r r e n t e s , l a
c a p a c i d a d d e l s i s t e m a c a r d i o v a s c u l a r para c o m p e n s a r y las c a r a c t e r s t i c a s d e l t l u j o d e las r u l a s vasculares v i t a l e s ' .
M i e n t r a s q u e e l c a m b i o e n e l h e m a t c r i t o tras l a h e m o r r a g i a e s
relativamente lento, puede haber un incremento rpido en el nmero
de l e u c o c i t o s y p l a q u e t a s c i r c u a n l e s d u r a n t e el e p i s o d i o de s a n g r a d o .
El recuento de leucocitos puede elevarse a niveles de entre 1 0 . 0 0 0 / u l
y 3 0 . 0 0 0 / u l ( l ( ) y 30 X l O ' / l i t r o l en unas pocas horas c o m o r e s u l t a d o
de una d e s v i a c i n de los leucocitos m a r g i n a d o s en la c i r c u l a c i n y una
Cada
predecible
t r o ) . E n l a h e m o r r a g i a g r a v e a c o m p a a d a p o r .shock c h i p o x i a tisular.
los e l e m e n t o s i n m a d u r o s ( m e t a t n i e l o c i t o s . m i e l o c i t o s y g l b u l o s r o -
Figura 59-1. Tras una prdida brusca de sangre completa, la cada en el hematcrito
es un proceso gradual que depende del ndice de movilizacin de la albmina de las
localizaciones extravasculares'. La expansin completa del volumen de sangre y el
valor ms bajo del hematcrito pueden no apreciarse hasta las 72 h.
CAPTULO 59
679
RESPUESTA ERITROPOYTICA
71
71
45
35
25
15
Hematcrito (porcentaje)
Figura 59-2. La velocidad de produccin de glbulos rojos tras hemorragia refleja tanto la gravedad de la anemia como la proporcin de liberacin del hierro desde vanas
fuentes. Con depleciones de la masa de glbulos roios del 20% o menos, la produccin medular aumentar de dos a tres veces la normal con independencia de la fuente de hierro. Sin embargo, con niveles ms bajos de hematcrito. la produccin refleja el tipo de apone de hierro. Un individuo normal que debe confiar en sus depsitos
de hemosiderina en el sistema monocito-macrolgico es incapaz de aumentar la produccin ms (circuios slidos, rea sombreada). Por el contrario, en pacientes con un
proceso hemoltico (puntos circulares) o con ms de una fuente de apone de hierro
(crculos abiertos), la produccin puede aumentar a niveles de cuatro a siete veces lo
normal cuando el hematcrito cae al 25%. Los pacientes con deficiencia de hierro fallan al mostrar un aumento de produccin medular a cualquier nivel de hematcrito
(tringulos).
liberacin de hierro de depsito desde el sistema monocito-macrofgico. Adems, si estos depsitos de hierro estn vacos, como se observa con frecuencia en la prdida crnica de sangre, la persona es incapaz de aumentar la produccin de glbulos rojos incluso a este
nivel, y la respuesta proliferativa de la mdula se ve gravemente restringida. Este efecto sobre la produccin medular es el signo ms precoz de la deficiencia absoluta de hierro. Antecede en semanas o meses la microcitosis e (tipocroma tpicas de la deficiencia de hierro de
larga evolucin. Por el contrario, cuando estn disponibles compartimentos adicionales de aporte de hierro, como en una persona que sangra internamente y que puede movilizar hierro de los glbulos rojos
degradados, la produccin medular puede alcanzar niveles de cuatro
a cinco veces lo normal. Cuando se destruyen grandes cantidades de
glbulos rojos en el sistema monocito-macrolgico. como en una
anemia hemollica. el hierro recuperado de la hemoglobina degradada es incluso ms rpidamente devuelto a la mdula eritroide para
permitir as que los niveles de produccin medular excedan cinco veces lo normal. Estas caractersticas de la produccin de la mdula deben reconocerse para predecir la velocidad de recuperacin del hematcrito del paciente y planear el tratamiento apropiado.
71
TRATAMIENTO
El primer objetivo de las transfusiones de glbulos rojos es la restauracin de la liberacin normal de oxgeno a los tejidos . Sin embar74
680
SECCIN V
ERITROCITOS
10
12
g o . e l n i v e l d e h e m o g l o b i n a e s slo una d e las varias v a r i a b l e s q u e d e terminan la liberacin de oxgeno (Fig. 5 9 - 3 ) . La adicin de oxgeno
a los gases r e s p i r a t o r i o s i n h a l a d o s y un a u m e n t o en el g a s t o c a r d a c o
alcanzados mediante la optimizacin de la h e m o d i n m i c a cardiopulmonar con tratamiento con lquidos o intervencin farmacolgica
p u e d e n c o m p e n s a r la p r d i d a a g u d a de s a n g r e . Estas i n t e r v e n c i o n e s y
l a p o s t e r i o r e v a l u a c i n d e l a respuesta t e r a p u t i c a d e b e r a n p r e c e d e r
a la d e c i s i n de t r a n s f u n d i r sangre.
E l r e c h a z o por p a r t e d e u n p a c i e n t e a r e c i b i r t r a n s f u s i n d e sangre
r i a m e n t e c u a n d o la c o n c e n t r a c i n de h e m o g l o b i n a es m e n o r de 10 g/dl
r e c h o de una p e r s o n a a no a c e p t a r un s e r v i c i o y los v a l o r e s p r o f e s i o -
b a r g o , q u e si la p r d i d a q u i r r g i c a de sangre se l i m i t a a m e n o s de 5 0 0
m e n o s d e 7 . 0 m g / d l c o n r e c o m e n d a c i o n e s para c r i i e r i o s d e transfusin
A s i m i s m o , l a m i n i m i z a c i n d e las f l e b o t o m a s d i a g n s t i c a s p e r i o p e -
r a t o r i a s , e l uso e f e c t i v o d e h i e r r o y e l t r a t a m i e n t o c o n e r i t r o p o y e t i n a
nos en r e p o s o , las r e d u c c i o n e s i s o v o l u m t r i c a s de la c o n c e n t r a c i n de
c o m b i n a d o s para c o r r e g i r la a n e m i a p r e o p e r a t o r i a m e n t e , y la u t i l i z a -
c i n d e m t o d o s para r e c u p e r a r s a n g r e i n t r a o p e r a i o r i a m e n t e ( v a s e
i n a d e c u a d a de o x g e n o d e b i d o a la c o m p e n s a c i n e f e c t i v a por u n a d e s -
1 6
cuencia c a r d a c a y v o l u m e n de e y e c c i n .
tal r e c h a z o , c o m o e n e l caso d e a n e m i a g r a v e e n u n p a c i e n t e c o n e n -
c a r d a c a o p u l m o n a r preexistente. la e d a d a v a n z a d a , la h i p e r t e n s i n , una
historia de t a b a q u i s m o intenso o la u t i l i z a c i n de antagonistas betaadrenrgicos p u e d e n i n d i c a r riesgo a u m e n t a d o de m o r b i l i d a d y j u s t i f i c a r un
27
M A X I M I Z A R L A P R O D U C C I N D E G L B U L O S ROJOS
D e b e r a n r e a l i z a r s e iodos los e s f u e r z o s p a r a e v a l u a r l a a d e c u a c i n d e
a u m e n t o de t e m p e r a t u r a , f r e c u e n c i a c a r d a c a , a c t i v i d a d s i m p t i c a , o e s -
l a respuesta d e p r o d u c c i n d e l a m d u l a d e l p a c i e n t e e i n s t i t u i r e l t r a -
tado m e t a b l i c o p u e d e n alterar e l e q u i l i b r i o e n t r e l a l i b e r a c i n d e o x -
E s t o i m p l i c a , p r i n c i p a l m e n t e , u n a e v a l u a c i n del a p o n e d e h i e r r o y l a
28
de transfusin .
u t i l i z a c i n de p r e p a r a d o s orales o p a r e n t c r a l e s de h i e r r o c u a n d o estn
L o s c o n c e n t r a d o s d e h e m a t e s son e l c o m p o n e n t e p r e f e r i d o p a r a
i n d i c a d o s . Bfl p a c i e n t e s s e l e c c i o n a d o s , p o r e j e m p l o , los i n d i v i d u o s
c o n u n a respuesta a l t e r a d a d e e r i t r o p o y e t i n a d e b i d o a e n f e r m e d a d re-
CAPTULO 59
nal o i n f l a m a c i n c r n i c a l i a a n e m i a d e l a e n f e r m e d a d c r n i c a ) , e l
11.
12.
13.
en p a c i e n t e s d e f i c i e n t e s en h i e r r o a los q u e se a d m i n i s t r a h i e r r o o r a l
o p a r e n t e r a l n o han m o s t r a d o n i n g u n a v e n t a j a s i g n i f i c a t i v a p a r a c u a l 6
14.
15.
m e d i a t a m e n t e despus d e las i n f u s i o n e s i n t r a v e n o s a s d e g r a n d e s c a n tidades de hierro dextrano que se observan con hierro o r a l . Sin e m b a r g o , esto se sostiene slo d u r a n t e 10 a 14 d a s ; la m a y o r p o r c i n del
16.
17.
18.
19.
20.
21.
c o m b i n a c i n d e u n s u p l e m e n t o o r a l d e h i e r r o y los d e p s i t o s m a c r o f g i c o s o p a r e n q u i m a t o s o s de h i e r r o p u e d e n m e j o r a r la l i b e r a c i n de
22.
h i e r r o y p e r m i t i r l a p r o d u c c i n m e d u l a r p a r a a u m e n t a r los n i v e l e s
23.
c u a t r o a c i n c o veces lo n o r m a l .
24.
25.
m a s a de g l b u l o s r o j o s a la n o r m a l i d a d se c o n s i g u e g e n e r a l m e n t e de
f o r m a g r a d u a l sin i n c o n v e n i e n c i a para e l p a c i e n t e . L o s intentos serios
de aumentar el apone de hierro mediante el tratamiento combinado
26.
deberan por tanto r e s e a r s e para aquellas situaciones donde es esenc i a l u n a respuesta m x i m a r p i d a , c o m o e n l a p r e p a r a c i n d e u n p a c i e n t e p a r a c i r u g a o en el t r a t a m i e n t o de la h e m o n a g i a c o n t i n u a , p r o l o n g a d a . L a t r a n s f u s i n d e s a n g r e d e b e r a r e s e r v a r s e para a q u e l l o s
casos e n los q u e los m e c a n i s m o s n o r m a l e s d e respuesta y e l s u p l e -
27.
28.
29.
respuesta i n m e d i a t a .
30.
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35.
36.
37.
38.
6 0
Hiperesplenismo e hipoesplenismo
Allan J. Erslev
El bazo normal comparte con otros tejidos una serie de funciones, como la formacin, almacenamiento y destruccin de
clulas sanguneas y la produccin de anticuerpos, pero el bazo tiene una funcin nica, la de filtrar la sangre y retirar el
material anmalo o extrao. Desde un punto de vista evolutivo, esta ltima funcin no es vital, pero determina las consecuencias clnicas del hiper- o hipoesplenismo.
El hiperesplenismo se produce cuando el tamao del bazo
aumenta debido a componentes celulares o tisulares o por el
agrandamiento vascular. Esto aumenta su funcin de filtro, e
incluso, las clulas sanguneas normales experimentan un
trnsito retrasado y un secuestro temporal. El secuestro de
granulocitos y plaquetas causa neutropenia y trombocitopenia. pero estas clulas parecen tolerar su estancia prolongada
en el bazo. Eos glbulos rojos atrapados, por el contrario, se
destruyen generalmente, causando una anemia hemoltica.
I .1 esplenectoma se contempla si las citopenias hiperesplnicas son suficientemente graves como para demandar la intervencin o si el bazo agrandado causa dolor y malestar. Para
eliminar el trauma quirrgico y mantener algunas funciones
esplnicas, la destruccin parcial del bazo mediante embolizacin puede conseguirse mediante la infusin intraarterial
de partculas de gel.
El hipoesplenismo tiene lugar cuando la funcin esplnica
est reducida en ciertas enfermedades o eliminada por la esplenectoma. Puede ser bien tolerado, pero requiere prevencin o tratamiento vigoroso de todas las infecciones bacterianas sospechadas.
HIPERESPLENISMO
HISTORIA Y DEFINICIN
El tamao y funcin del bazo han intrigado a mdicos y filsofos
desde tiempos ancestrales'. Muchos poderes misteriosos se han
asignado al bazo, pero no fue hasta el cambio de siglo cuando se
relacion con la destruccin de glbulos rojos. En 1899. Chauffard
propuso que la actividad esplnica aumentada causa hemolisis .
Esta propuesta proporcion un empuje a la esplenectoma teraputica, la cual se llev a cabo por primera vez en 1910 por Sutherland
y Burghard' en un paciente con esferocitosis hereditaria, y luego en
1916 por Kaznelson* en un paciente con prpura trombocitopnica
idioptica. Desde entonces, se han identificado funciones normales
y anormales del bazo que se han asignado a dos mecanismos bsicos: filtracin y vigilancia macrofgica de la sangre en la pulpa roja y sntesis de anticuerpos en la pulpa blanca (vase el Cap. 5).
2
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
El bazo normal es un importante componente del sistema mononuclear fagoctico. y participa en el procesamiento del antgeno y en la
sntesis de anticuerpos. Existe controversia sobre si el bazo es el principal productor de autoanticuerpos dirigidos contra las clulas circulantes de la sangre, pero el apoyo firme de esta proposicin existe slo para los anticuerpos antiplaquetas''. La principal misin del bazo,
sin embargo, es servir como filtro, reteniendo las clulas sanguneas
defectuosas y las partculas extraas en un lecho de clulas fagocticas . Esto se consigue teniendo parte del aporte esplnico sanguneo
(alrededor del 5% al 10%) dividido en la pulpa roja, donde fluye filtrado a travs de una malla no endotclizada sembrada de macrfagos". La sangre regresa entonces a la circulacin a travs de estrechas hendiduras, que miden de 1 a 3 mieras, en el endotelio de los
senos venosos. La mayora del aporte sanguneo es rpidamente canalizado a travs de vasos normales endotelizados. que unen las arteriolas con los senos venosos, y no es filtrado ni modificado' . En muchos animales, como el perro o el caballo, la pulpa roja sirve como
reservorio de glbulos rojos, y la contraccin esplnica puede proporcionar el volumen de glbulos rojos con un refuerzo funcionalmente importante". En los seres humanos, sin embargo, la cpsula
esplnica se contrae poco y los glbulos rojos no se almacenan en
ningn grado significativo en el bazo . Por otro lado, una gran fraccin del compartimento de neutrfilos circulantes est marginada en
el bazo . y alrededor de un tercio de las plaquetas estn secuestradas
temporalmente en este rgano".
10
El hiperesplenismo se da cuando estas funciones estn aumentadas apropiadamente (como en la esferocitosis hereditaria o la prpura
irombocitopnica idioptica) o aumentadas inapropiadamenle (como
en la hipertensin portal) . Como enunci Damcshek". el hiperesplenismo se asocia generalmente con csplenomegalia. causa citopenias
con hiperplasia medular compensatoria y se corrige la mayora de veces mediante la esplenectoma.
5
684
SECCIN V
Tabla 60-1
Clasificacin y c a u s a s m s frecuentes de
esplenomegalia con hiperesplenismo
Esplenomegalia con
hiperesplenismo apropiado
Anemias hemolticas hereditarias
Esferocitosis Hereditaria
Eliptocitosis hereditaria
Talasemia
Anemia de clulas falciformes (nios)
Citopenias autoinmunes
Trombocitopenia idioptica
Neutropenia esencial
Anemia hemolitica adquirida
Infecciones e inflamaciones
Mononucleosis infecciosa
Endocarditis bacteriana subaguda
Tuberculosis miliar
Artritis reumatoide (sndrome de Felty)
Lupus eritematoso
Sarcoidosis
Brucelosis
Leishmaniasis
Esquistosomiasis
Malaria
Esplenomegalia con
hiperesplenismo inapropiado
Congestin (sndrome de Band)
Cirrosis del hgado
Trombosis de vena porta
Obstruccin de vena esplnica
Sndrome de Budd-Chiari
Fracaso cardaco congestivo
Enfermedad infiltrativa
Leucemias, agudas y crnicas
Lmfomas
Policitemia vera
Metaplasia mieloide
agnognica
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Niemann-Pick
Enlermedad por depsito
de glucgeno
Amiloidosis
ERITROCITOS
mente agrandado y doloroso debido al aumento brusco de almacenamiento y secuestro de glbulos rojos. Estas crisis hemolilicas y de secuestro siguen con frecuencia a infecciones y se caracterizan por un
agravamiento brusco de la anemia.
El tamao de un bazo grande es difcil de evaluar por palpacin
manual. Los pacientes ms jvenes y delgados con diafragmas bajos
pueden tener una punta de bazo palpable sin esplenomegalia . En general, sin embargo, un bazo palpable significa esplenomegalia y se
mide por el nmero de centmetros que protruye por debajo del reborde costal. Tal agrandamiento puede verificarse y medirse ms adecuadamente por escner abdominal tras la inyeccin de partculas coloidales marcadas con tecnecio radioactivo o de glbulos rojos
daados por calor unidos a cromo radiactivo. Sin embargo, estas
pruebas han sido casi todas sustituidas por la utilizacin de la ecografa para la evaluacin del tamao esplnico. Los escneres TC y la
imagen por resonancia magntica se utilizan principalmente para proporcionar informacin estructural para identificar quistes, tumores
infartos .
22
25
A S P E C T O S DE LABORATORIO
blancos como las plaquetas secuestradas sobreviven casi normalmente en el bazo, y pueden estar disponibles, aunque con lentitud, cuando se necesiten para combatir infecciones o dao vascular '". Los
glbulos rojos, por el contrario, son metablicamente menos autosuficicntes y pueden ser destruidos prematuramente en la pulpa roja .
Se ha propuesto que la anemia en los pacientes con esplenomegalia se debe en parte a la dilucin de glbulos rojos en un volumen
plasmtico expandido''. Sin embargo, parece que esta expansin,
medida mediante albmina o fibringeno radiomarcados. se debe
ms a un aumento en el compartimento esplnico de protenas que a
un aumento en el volumen plasmtico circulante ".
Kl flujo sanguneo aumentado desde un bazo agrandado tiende a
sobrecargar la vasculalura esplcnica y a aumentar la presin portal.
Esto inicia un ciclo vicioso, con hipertensin portal que causa esplenomegalia. la cual a su vez aumenta la presin portal. En algunos casos, la esplenectoma ha aliviado algunos de los problemas de la hipertensin portal '.
141
ls
La citopenia asociada con esplenomegalia y la hiperplasia del elemento celular correspondiente en la medula constituyen la trada caracterstica del hiperesplenismo. La morfologa celular es generalmente normal, aunque unos pocos esferocilos pueden estar presentes
debido al condicionamiento metablico de los glbulos rojos durante
el trnsito lento a travs de la pulpa roja . Un aumento compensatorio en la produccin de glbulos rojos suele ser evidente por un incremento en el recuento de retieulocitos. Sin embargo, como el bazo
secuestra preferentemente retieulocitos. la reticulocitosis puede no
ser tan prominente como de otro modo se esperara. La presencia de
incremento compensatorio en la produccin de granulocitos o plaquetas es ms difcil de identificar, y se han utilizado pruebas como
los estudios de movilizacin con epinefrina para distinguir secuestro
de produccin celular inefectiva. La epinefrina liberar neutrfilos y
plaquetas desde el bazo, pero como tambin liberar las clulas desde los compartimentos marginales, la prueba puede ser difcil de interpretar '.
24
TRATAMIENTO, C U R S O Y P R O N S T I C O
A S P E C T O S CLNICOS
Un aumento de ligero a moderado del bazo es generalmente asintomlico y se encuentra por primera vez durante una exploracin habitual del abdomen. Incluso la esplenomegalia masiva puede ser bien
tolerada, pero los pacientes pueden quejarse de malestar abdominal,
saciedad precoz y problemas para dormir de un lado o del otro. El dolor similar al pleurtico en el cuadrante superior izquierdo con o sin
roce puede acompaar al infarto esplnico. En nios con anemia de
clulas falciformes o malaria y en adultos con alteraciones de los glbulos rojos tales como esferocitosis. el bazo puede volverse aguda-
Tabla 6 0 - 2
Esplenectoma total
La esplenectoma total est indicada como procedimiento de urgencia
tras el traumatismo abdominal y la ruptura parcial del bazo. Est tambin indicada cuando el tamao del bazo o los infartos causan dolor o
malestar abdominal superior izquierdo sostenido. La esplenectoma
tambin se considera cuando existe secuestro esplnico patolgico de
Tabla 6 0 - 3
Hipoesplenismo
Nios normales
Asplenia congenita
Viejos
Crisis de secuestro repetidas
Hemoglobinopatlas de clulas
faicilormes
Trombocitosis esencial
Malaria
Trombosis de la arteria
o vena esplnicas
Trastornos autoinmunes
Glomerulonelritis
Lupus eritematoso sistmico
Artritis reumatoide
Enlermedad injerto contra husped
Sarcoidosis
Trastornos gastrointestinales
Enfermedad celaca
Enteritis regional
Colitis ulcerosa
Dermatitis herpetiforme
Tumores y quistes
Amiloidosis
Irradiacin esplnica
Postesplenectomia
CAPTULO 60
HIPERESPLENISMO E HIPOESPLENISMO
clulas sanguneas circulantes que provocan citopenias potencialmente peligrosas (vase la Tabla 60-1). En tales circunstancias, la espleneetoma puede provocar una restauracin drstica de los recuentos sanguneos a niveles normales en semanas tras la ciruga.
La esferoeitosis hereditaria y la prpura trombocitopniea idioptica son las causas ms frecuentes con respuesta, pero otras citopenias congnitas o autoinmunes se tratan frecuentemente con esplenectoma. La anemia hemoltica de la talascmia mayor se agrava y se
complica generalmente por las citopenias hiperesplnicas. En estos
casos, la espienectoma puede mejorar la respuesta a la transfusin.
Los pacientes con anemia de clulas falcilbrmes pueden beneficiarse
si las crisis repetidas de secuestro y los dolores abdominales ocurren
antes de que la autocsplenectoma deje al ba/o inactivo". En las neutropenias autoinmunes y anemias hemolticas adquiridas, la espienectoma puede no slo retirar un lugar de secuestro inapropiado. sino tambin disminuir la produccin de autoanticuerpos.
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
4
11
Espienectoma parcial
51
52 54
51
57
616:
6 64
6566
47
6 8 5
44
La ablacin parcial mediante irradiacin con rayos-X. especialmente en pacientes con poco riesgo quirrgico, es una alternativa popular a procedimientos ms invasivos '. Aunque apoyada por algunas
publicaciones entusiastas, los resultados no han sido demasiado prometedores.
4
HIPOESPLENISMO
DEFINICIN
El hipoesplenismo tiene lugar cuando las funciones esplnicas estn
reducidas por la enfermedad o estn ausentes despus de la esplencctomfa , Puede o no estar asociado con una reduccin en el tamao del
bazo. La funcin de filtro alterada causa generalmente una troinbocilosis leve y un riesgo aumentado de infecciones graves del torrente
sanguneo". Las funciones de filtro e inmunognicas del bazo estn
reducidas en grado variable en varias enfermedades (Tabla 60-3) y
por supuesto estn ausentes despus de la espienectoma ".
7
77
ASPECTOS CLNICOS
En la mayora de los pacientes con hipoesplenismo. las reducciones en
el filtro de la sangre y en el tratamiento inmunolgico de los antgenos
son de poca o ninguna consecuencia clnica, y el diagnstico, cuando
se realiza, se basa exclusivamente en hallazgos de laboratorio.
Si el bazo est totalmente destruido o extirpado, sin embargo,
pueden sobrevenir infecciones graves. Como el bazo es un componente principal del sistema mononuclear fagoctico. el hipoesplenismo o la espienectoma reducirn la sntesis de anticuerpos al menos
temporalmente. Esto raramente causa problemas, y puede realmente
ser beneficioso en los trastornos autoinmunes. Sin embargo, la retirada de un lecho filtrante eficiente en el que los organismos opsonizados se exponen a los macrfagos puede conducir a una sepsis franca. El organismo responsable suele ser una bacteria cncapsulada.
como Pneumonoccus o Haemophilus influenzae. La proliferacin in
vivo no restringida de tales microorganismos puede causar septicemia letal \ El riesgo es mayor entre los pacientes muy jvenes cuya tolerancia inmunolgica general no ha madurado lo suficiente como para contrarrestar las infecciones bacterianas. Por esta razn, la
espienectoma en los nios pequeos debera diferirse hasta despus
del cuarto ao de vida. El riesgo es menor en adultos, pero incluso en
adultos sanos cuyos bazos normales han sido extirpados despus de
una ruptura accidental existe un riesgo aumentado.
717
6 8 6
SECCIN V
ERITROCITOS
10.
ASPECTOS DE LABORATORIO
La r e d u c c i n o a u s e n c i a de la f u n c i n e s p l n i c a n o r m a l p u e d e r e c o n o -
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Haematol 4 1 : 1 . 1988.
m e n t o s n u c l e a r e s q u e n o r m a l m e n t e son r e t i r a d o s e n e l b a z o estn
presentes e n los g l b u l o s r o j o s c i r c u l a n t e s y se d e n o m i n a n cuerpos de
Howell-Jolly".
15.
19.
20.
E s t n casi s i e m p r e presentes e n e l e s t a d o a s p l n i c o .
7 8 7
16.
17.
". C o n s i s t e n e n v a c u o l a s s u b m e m -
branosas y p u e d e n o b s e r v a r s e s l o en p r e p a r a c i o n e s frescas de g l b u -
18.
los rojos u t i l i z a n d o m i c r o s c o p a de c o n t r a s t e de i n t e r f e r e n c i a d i r e c t a .
Los frmacos oxidantes pueden producir cuerpos de H e i n z inclu-
W i l l i a m s R. Condon R E . W i l l i a m s H S . Blendis I . M . Kreel L: Splenicblood flow in cirrhosis portal hypertension. Clin Sei 3 4 : 4 4 1 . 1968.
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e n v a l o r e s n o r m a l e s , y l a d u r a c i n d e v i d a d e los g l b u l o s r o j o s n o
c a m b i a , y a q u e otros r g a n o s s e e n c a r g a n d e r e t i r a r a los g l b u l o s r o jos envejecidos.
L a ecografa. R M o escner c o n T C pueden m e d i r e l t a m a o real
26.
p e r o esto es una p r u e b a d i f c i l de e v a l u a r . L a s p a r t c u l a s c o l o i d a l e s de
sulfuro de tecnecio '
W l , l
T c son a h o r a m s h a b i l u a l m e n t e e m p l e a d a s p a -
27.
r a l a g a m m a g r a f a . u n a m e d i d a f i a b l e d e l a c a p a c i d a d d e l b a z o para
80
debera
r e a l i z a r s e e n l o d o s los p a c i e n t e s c o n h i p o e s p l e n i s m o . p r e f e r i b l e m e n -
29.
30.
8 2
t e antes d e l a e s p l e n e c t o m a . N o e s n e c e s a r i a l a r e v a c u n a c i n d e
a c u e r d o c o n las r e c o m e n d a c i o n e s p r s e n l e s . E n los n i o s , t a m b i n
31.
32.
8 1
c o . O t r o s m d i c o s r e c u e r d a n a t o d o s los p a c i e n t e s a s p l n i c o s q u e
ninguna infeccin febril debera considerarse trivial. Ellos instruyen
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CAPTULO
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
60
HlPERESPLENISMO
53.
54.
71.
72.
73.
74.
75.
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Policitemia
Ernest Beutler
DEFINICIN E HISTORIA
M acrnimos y abreviaturas que aparecen en esle capitulo son: BI-l.'-E. unidad forntadora de nidos erilroidcs; 2..-BPG. 2.3-bifosfogIiccralo: C F U - E . unidad formadora
de colonias critroides: COPD. enfermedad pulmonar obstructiva crnica: KPO. eritropoyclina.
Esle captulo se basa, en parte, en el Captulo 70 "Policitemia secundaria (eritrocitosis)" por Dr. Alian J. Erslev en la 5" edicin de este texto.
689
12
SECCIN V
6 9 0
Tabla 61 -1
ERITROCITOS
C l a s i f i c a c i n de la p o l i c i t e m i a y e r i t r o c i t o s i s
PO,
mm Hg
Enfermedad renal
Tumores
Miomas
Tumores cerebrales
Hepatoma
Trastornos endocrinos
Neonatal
Aparente (esprea)
Figura 61-1. El gradiente de oxgeno desde el aire atmosfrico a los tejidos en los individuos que viven a nivel del mar y en Morococha, Per, a 4.540 m (14.900 pies) sobre el nivel del mar.
7
POLICITEMIA SECUNDARIA
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
Policitemia apropiada
POLICITEMIA VERA
La policitemia vera se origina de la transformacin de una nica clula
madre hacia una clula que tiene una ventaja selectiva de crecimiento y
que luego se convierte gradualmente en la fuente predominante de precursores medulares. El origen clonal de la policitemia vera se ha demostrado en mujeres heterocigolus para un marcador polimrfico del cromosoma X. la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa" (vase el Cap. 9). En
cada caso lodas las lneas celulares hematopoyticas expresan la enzima
codificada por el cromosoma X materno o paterno, mientras que las clulas no hematopoyticas son un mosaico de ambos tipos de enzima.
El examen de las colonias derivadas de la mdula de pacientes con
policitemia vera indican que las BEU-E con sensibilidad normal a la
EPO coexisten en las mdulas de pacientes junto con las clulas que son
independientes de EPO o hiperrespondedoras"''". Las ltimas clulas
son la clave del cambio neoplsico que provoca una produccin incontrolada de eritrocitos. Otras alteraciones que se han descrito incluyen
fosforilacin de la tirosina plaquelaria mediada por trombopoyetina alterada ", expresin de Bel-x. un inhibidor de la apoptosis en una proporcin aumentada de precursores eritroides-"'. y expresin aumentada
de la actividad tirosin fosfatasa de las protenas por los precursores de
glbulos rojos". Los fibroblastos que se acumulan en la mdula de los
pacientes con policitemia vera conforme progresa la enfermedad no son
parte del clon anmalo. Ms bien parecen ser una respuesta a las clulas
medulares proliferantes, quiz al factor de crecimiento fibroblstieo derivado de las plaquetas elaborado por los megaeariocitos '.
7
Alrededor de un cuarto de los pacientes tienen alteraciones cariotpicas al diagnstico \ y la incidencia se eleva conforme la enfermedad progresa *. Es muy probable que una mutacin somtica sea la responsable del trastorno, pero su naturaleza es actualmente desconocida.
Como la mayora de los pacientes tienen un eariolipo normal en el momento del diagnstico, los rcordenamientos genticos evidentes no parecen ser la causa de la enfermedad. Parecen ser factores genticos en
la susceptibilidad a la policitemia vera. Aunque la mayora de los pacientes con policitemia vera no tienen una historia familiar del trastorno, existe un nmero de publicaciones de incidencia familiar", pero la
forma de herencia es incierta. La enfermedad parece ser ms frecuente
en los judos de extraccin europea " que en la mayora de las poblaciones no judas. De hecho, de los cuatro pacientes originales de Osler.
dos eran judos . La incidencia de policitemia fue publicada como el
6.7/1.000.000 en Israel * y 4.9/1 .000.000 en Baltimorc ". Sin embargo,
una mayor incidencia, aumentando de 10 en 1950 a 1959 a 26 por milln en 1980 a 1984 se ha publicado desde Malmo. Succia ".
74 ;
l'olicilemia de la altitud. Los ajustes adaptativos de las personas que viven en elevadas altitudes implica una serie de pasos que reducen la pendiente del gradiente de oxgeno entre la atmsfera y la
mitocondria" (Fig. 61-1). El gradiente inicial de oxgeno entre el aire
atmosfrico y alveolar puede reducirse mediante un incremento en la
velocidad y volumen respiratorios. Como el espacio muerto y la presin del vapor de agua son constantes y los individuos aclimatados no
ventilan excesivamente, el gradiente normal a nivel del mar de alrededor de 60 lorr est slo reducido a alrededor de 40 torr en Morococha a 4.540 m (14.900 pies) por encima del nivel del mar". Mayor
reduccin puede obtenerse, y en la punta del monte Everest la hipervenlilacin extrema reduce el gradiente a menos de 10 torr. Una desviacin en la curva de disociacin del oxgeno hacia la derecha puede ser beneficiosa para la aclimatacin a elevadas altitudes a corto
plazo' , pero su utilidad para la aclimatacin crnica probablemente
ha sido exagerada". En la persona no aclimatada expuesta de forma
importante a elevada altitud, la alcalosis de hiperventilacin conduce
inicialmente a una desviacin de la curva de disociacin del oxgeno
hacia la izquierda y a una hipoxia tisular adicional. La alcalosis y la
hipoxia a su vez promovern la sntesis del glbulo rojo de 2.3-bifosfoglicerato (2,3-BPG) y ATP que hacen que la curva de disociacin
del oxgeno se desve de nuevo a una posicin normal o incluso a una
desviacin derecha (Cap. 26). En la aclimatacin crnica, el pll sanguneo aumenta ligeramente, y cuando esto se toma en cuenta la curva de disociacin se desva aproximadamente a lo normal". Realmente parece muy cuestionable si una desviacin hacia la derecha
sera ventajoso para los habitantes de elevadas altitudes".
7
Enfermedad cardaca y pulmonar. Se observan grados de hipoxia arterial comparables a aqullos observados en individuos en elevadas altitudes en pacientes con cortocircuito derecha-izquierda debidos a cortocircuitos cardacos o intrapulmonares o a defectos de
ventilacin, como en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica
(COPD). Los pacientes con cortocircuito derecha-izquierda desarrollan grados similares de dcsaturacin a elevadas altitudes"', pero muchos pacientes con COPD con cianosis grave no estn policilmicos.
Esto se ha atribuido a un aumento en el volumen plasmtico. La
COPD se asocia frecuentemente con cianosis, acropaquias y desaturacin arterial de oxgeno' " . El sndrome de apnea del sueo'" puede,
si es grave, causar hipoxemia arterial e hipercapnia. somnolencia y policitemia secundaria' ". La hipovcntilacin alveolar central debida a un
centro respiratorio alterado se ha publicado tras trombosis cerebral,
parquinsonismo. encefalitis e intoxicacin barbitrica . La hipoventi7
41
CAPTULO 61
lacin alveolar perifrica debida a alteracin mecnica del trax puede observarse en pacientes con distrofia miotniea. poliomielitis o
espondilitis grave "". En el sndrome de coloracin pickwickiano".
caracterizado por obesidad extrema y somnolencia, la eritrocitosis
asociada parece estar causada por una combinacin de hipoventilacin
central y perifrica. El sndrome de Eisenmengcr. caracterizado por la
resistencia vascular pulmonar elevada y el cortocircuito derecha-izquierda de la sangre, se acompaa generalmente de eritrocitosis *.
Policitemia del fumador. El tabaquismo intenso provocar la
formacin de carboxihemoglobina. que no transporta oxgeno y causa un aumento en la afinidad de oxgeno de la hemoglobina normal
restante. Esto conduce a hipoxia tisular. produccin de erilropoyetina
y estimulacin de la produccin de glbulos rojos ". El tabaquismo
tambin puede causar una reduccin del volumen plasmtico , y estos dos efectos podran fcilmente explicar la elevacin en el hematerito sin cambios significativos respecto de lo normal en los volmenes de glbulos rojos o plasmtico. La intoxicacin crnica por
monxido de carbono es una causa imporiante. pero generalmente
inapreciable, de policitemia leve *.
47
47
Policitemia secundaria a hemoglobinas anormales (de alta afinidad). Las hemoglobinopatas con ciertas sustituciones de aminocidos pueden provocar una afinidad aumentada por el oxgeno,
produciendo hipoxia tisular y una eritrocitosis compensatoria. Las
mutaciones que afectan a los aminocidos de contacto de la cadena de
globina afi. afectan a la rotacin normal en la molcula y alteran la
velocidad de desoxigenacin. Los cambios en los aminocidos carboxiterminales y penltimos tambin alterarn los movimientos intramoleculares y tendern a mantener las molculas en un estado de
alta afinidad. Las alteraciones en los aminocidos que delimitan la
cavidad central desestabilizarn la unin del 2.3-BPG en esta cavidad
y conducirn a una afinidad por el oxgeno incrementada. Finalmente, las mutaciones en el bolsillo del hemo pueden en algunos casos interferir en la desoxigenacin: sin embargo, la mayora de las hemoglobinas con mutaciones que afectan a los aminocidos en el bolsillo
del hemo son inestables y se asocian con anemia hemoltica y cianosis. La herencia de estos trastornos hereditarios es autosmica dominante. I n lista actualizada que incluye estas variantes de hemoglobina puede encontrarse en internet en las siguientes direcciones:
http://www.ncbi. nlm.nih.gov/hibin-post/Omim/dispmim?l41900#
VariantList: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbill-post/Omim/dispmim'.
141800: y http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/dispmim?
141850.
,
51
16
POLICITEMIA
6 9 1
Policitemia inapropiada
Eritrocitosis familiar. Se ha demostrado que la mayora de los
pacientes con eritrocitosis familiar tienen mutaciones del receptor de
la EPO. Las mutaciones son generalmente de las que causan truncamientos del carboxiterminal del receptor* ' , provocando la actividad
constitutiva del receptor o hipersensibilidad a la EPO. El trastorno se
hereda de manera autosmica dominante.
Una forma endmica de eritrocitosis se da en la poblacin de la
Repblica Autonmica de Chuvash. localizada en la orilla occidental
del ro Volga en la parte central de la Rusia Europea . No hay anomalas en el receptor de la EPO en estos pacientes, y parece que no
hay ligamiento con el gen de la E P O . A diferencia de los pacientes
que tienen lesiones en sus receptores de E P O . la transmisin gentica parece ser autosmica recesiva.
Se ha estudiadora un chico con hiperscerecin de EPO sin ninguna causa evidente . Se sugiri que una alteracin en la nita que regula los niveles de EPO pudo darse en este paciente.
Policitemia renal. La eritrocitosis absoluta se ha observado en
un considerable nmero de pacientes con quistes renales solitarios,
enfermedad renal poliqustica o hidroncfrosis'~. En la mayora de estos casos las tcnicas de eritropoyetina en el lquido qustico. suero u
orina han desvelado la presencia de eritropoyetina" . En general, parece que los pacientes con enfermedad poliqustica tienen un valor de
hemalcrito ligeramente superior de lo normal y definitivamente mayor que el que cabra esperar en pacientes con uremia. En algunos pacientes en tratamiento prolongado con dilisis la transformacin qustica se produce en los rones nativos. La enfermedad qustica
adquirida se asocia a veces con eritrocitosis marcada'' . Se ha estimado que alrededor del 19c al 39c de todos los pacientes con hipernefromas tienen eritrocitosis" . En muchos de estos, las tcnicas de eritropoyetina del suero y orina han desvelado niveles mayores de los
normales, y la eritrocitosis est muy probablemente causada por la
secrecin excesiva de eritropoyetina. Esta aseveracin se ha apoyado
por la presencia de ARNm de eritropoyetina en las clulas tumoraIcs" . Los tumores de Wilms"' y los adenomas metanfricos " tambin
se asocian a veces con una eritrocitosis.
1 7
58
71
74
75
76
SECCIN V
6 9 2
ERITROCITOS
Tumores cerebrales. La eritrocitosis y las secreciones inapropiadas de eritropoyetina pueden encontrarse en alrededor del 15% de
los pacientes con hemangiomas cerebelosos ' . En pacientes adecuadamente estudiados las tensiones de gases arteriales han sido normales. Que los tumores sean directamente responsables de la policitemia
puede deducirse por la identificacin de eritropoyetina en el lquido
qusiico y en las clulas estromales en un caso en el que el ARNm de
eritropoyetina estaba presente en el tumor .
8 84
85
87
88
El efecto eritropoytico de los andrgenos es de considerable importancia prctica. Durante muchos aos, se asumi que el recuento
ms alto de glbulos rojos en varones estaba causado por los andrgenos, pero no fue hasta que se administraron dosis farmacolgicas
de testosterona a las mujeres con carcinoma de mama cuando la potencia eritropoytica de los andrgenos fue apreciada ". Desde entonces, se han utilizado varios preparados de andrgenos en el tratamiento de las anemias refractarias "'' , causando ocasionalmente
drsticas subidas en el rango polieilmico (Fig. 61-2).
El efecto eritropoytico de los andrgenos parece estar causado
tanto por su capacidad para estimular la produccin de eritropoyetina ' como por su capacidad para inducir diferenciacin de las clulas
madre medulares directamente. Estos dos efectos tienen necesidades
estructurales especficas. Los andrgenos con la configuracin 5a-H
estimulan la produccin renal y extrarrenal de eritropoyetina. mientras que los andrgenos con la configuracin 5b-H aumentan la diferenciacin de las clulas madre' .
1
1 6
Figura 61-2. Respuesta eritropoytica a los derivados de teslosterona en un paciente con mielolibrosis.
Policitemia aparente
Algunos creen que la policitemia aparente es simplemente una policitemia leve absoluta acentuada por una reduccin compensatoria
en el volumen plasmtico. Otros sugieren que est causada por una
reduccin primaria en el volumen plasmtico y se ha asociado con
hipertensin, obesidad y estrs. Su significado clnico se ha debalido. El alto hematcrito con su asociada alta viscosidad se cree un
factor de riesgo que anuncia complicaciones cerebrales y cardacas,
mientras que otros creen que es un defecto bien tolerado. Como la
designacin policitemia aparente' no compromete, se utiliza aqu.
Las principales asociaciones clnicas con policitemia aparente
son obesidad, hipertensin y tabaquismo. En pacientes obesos el hallazgo de un volumen normal de glbulos rojos puede ser espreo, ya
que si el volumen se expresa en trminos de peso corporal magro, algunos de estos pacientes tendran un incremento significativo en la
masa de glbulos rojos. En pacientes hipertensivos no existe una explicacin adecuada para el aparente aumento en la produccin de glbulos rojos o en la disminucin del volumen plasmtico. La apnea del
sueo (frecuente en pacientes con fallo congestivo), la produccin excesiva de factor natriurtico auricular, la activacin adrenal aumentada, la secrecin disminuida de aldosterona y la vasoconstriccin hipxica han sido recomendados ""'" , pero con poco entusiasmo. La
administracin crnica de diurticos para tratar la hipertensin puede
ser una causa ms probable'" .
1
16
98
ASPECTOS CLNICOS
POLICITEMIA VERA
Comienzo
La policitemia vera generalmente tiene un comienzo insidioso, ms
frecuentemente durante la sexta dcada de la v ida. aunque el comienzo puede situarse en la infancia o en la edad avanzada . Los sntomas de presentacin incluyen cefalea, plclora. prurito, trombo-.iv \
sangrado gastrointestinal, pero algunos pacientes se diagnostican
103
CAPTULO 6 1
POLICITEMIA
6 9 3
Trombosis y hemorragia
Los episodios trombticos son las complicaciones ms frecuentes de
la policitemia vera, y se producen en alrededor de un tercio de los pacientes" . stos pueden ser muy serios, incluyendo episodios de
trombosis de la vena heptica (sndrome de Budd-Chiari). que se observan en el 10% de 140 pacientes en una serie " . Durante un perodo de 10 aos, del 40% al 60% de los pacientes desarrollan al menos
un episodio trombtico, siendo la incidencia anual aproximadamente
igual a todo lo largo del perodo" "' . La complicacin seria ms frecuente es un accidente cerebrovascular. que da cuenta de alrededor de
un tercio de los acontecimientos trombticos, seguido en frecuencia
por el infarto de miocardio, la trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar .
14
16
106
El sangrado y los hematomas tambin son complicaciones frecuentes, y se dan en alrededor de la cuarta parte de los pacientes .
Mientras tales episodios son generalmente menores, como el sangrado gingival o los hematomas fciles, las complicaciones trombticas
serias con una evolucin fatal pueden parecer.
104
POLICITEMIA SECUNDARIA
Policitema apropiada
La tolerancia a altitudes elevadas vara ampliamente, pero la mayora
de los individuos normales no experimentan malestar en altitudes de
hasta 2.130 m (7.000 pies). Por encima de este nivel, y especialmente si el ascenso es rpido, algunas manifestaciones de hipoxia cerebral son frecuentes. Las cefaleas, la inquietud y las palpitaciones se
encuentran frecuentemente, y la debilidad, nusea, el vmito y la pesadez mental pueden estar presentes. Manifestaciones ms graves incluyen edema pulmonar y cerebral. La respiracin de Cheyne-Siokes
es frecuente, especialmente durante el sueo. Estos sntomas constituyen el sndrome de la enfermedad aguda de las montaas'".
La cianosis rojiza y el enfisema fisiolgico son los dos aspectos caractersticos de los seres humanos que viven a altitudes elevadas. El engrosamiento venoso y capilar puede observarse adecuadamente en la
conjuntiva, membranas mucosas y piel, y puede contribuir a la capacidad reseable de los Sherpus para andar descalzos y dormir sobre hielo
y nieve . Las hemorragias rctinianas asintomticas se observan frecuentemente a altitudes elevadas, pero raramente a altitudes de 3.000 m
(9.000 pies) o menos . La esplcnomegalia y la ictericia son infrecuentes, aunque la eritrocitosis sostenida se asocia con una velocidad aumentada de destruccin de glbulos rojos y generacin de bilirrubina.
121
Cutnea
El prurito se da en aproximadamente el 40% de los pacientes'"*.
Generalmente se agrava con el bao o la ducha, y puede ser tan
grave que comprometa de forma importante la calidad de vida del
paciente. Su causa es incierta, y se ha atribuido a un nmero aumeniado de clulas mastocticas en la piel'" ' y a niveles elevados
de histamina" .
-
Gastrointestinal
124
Policitemia inapropiada
51
Cardiovascular
Los sntomas cardiovasculares incluyen angina, infarto de miocardio
y fracaso cardaco congestivo.
126
Neurolgico
82
El alto recambio de cido nucleico que proviene de la excesiva proliferacin de las clulas medulares conduce a un aumento en la
concentracin sangunea de cido rico, y la gota es una complicacin frecuente. Varios pacientes han desarrollado el trastorno dermatolgico, dermatosis ncutroflica aguda febril (sndrome de
Sweet)" ".
POLICITEMIA VERA
Ciruga
Mdula
Ms del 75% de los pacientes con policitemia vera no controlada desarrollan complicaciones durante o despus de la ciruga mayor, ya
que tanto el sangrado como la trombosis son frecuentes" .
La mdula es caractersticamente hipercelular. con afectacin de todas las lneas. No existen hallazgos citogenlicos caractersticos, pero se observan alteraciones clnales ocasionales (Cap. 10).
ASPECTOS DE LABORATORIO
694
SECCIN V
ERITROCITOS
Eritrocitos
El recuento de eritrocitos est generalmente aumentado, y en pacientes que se han sometido a flebotoma 0 que han tenido episodios
de sangrado gastrointestinal puede estar aumentado desproporcionadamente al aumento en la hemoglobina y el hematcrito. por lo que
habr una mareada (tipocroma y microcitosis. El hierro plasmtico
en estos pacientes est disminuido, la capacidad de fijacin de hierro
aumentada, y los niveles de ferritina plasmtica estn bajos. La masa de glbulos rojos est generalmente aumentada en proporcin al
valor del hematcrito (Fig. 61-3).
En etapas tardas de la enfermedad los cambios morfolgicos caractersticos de la mielolibrosis estn prsenles, con aniso- y poiquilocitosis marcadas y abundantes clulas en lgrima (dacriocitos)
(vase el Cap. 22). Las alteraciones en el metabolismo glicoltico del
glbulo rojo se han documentado " \ pero no son exclusivos ni tienen ningn valor diagnstico.
1
i :
La PO, de la sangre arterial es con frecuencia ms baja de lo normal, los niveles de hasta 63 torr se encontraron en ms del 10% de los
pacientes, y el porcentaje de saturacin con oxgeno estaba ligeramente reducido de forma correspondiente .
129
Leucocitos
Una neutrofilia absoluta se observa en alrededor de dos tercios de los
pacientes '. Algunos mielocitos y metamielocitos estn presentes
con frecuencia en la sangre, y grados considerables de inmadurez se
observan a menudo en pacientes con enfermedad avanzada, de larga
evolucin. La basofilia se da en alrededor de dos tercios de los pacientes con enfermedad no controlada -'". Los niveles de lisozima srica estn ligeramente aumentados en algunos pacientes" , y debido
al recambio acelerado de leucocitos, los niveles de vitamina B , , estn generalmente aumentados" . El nivel de fosfatasa alcalina leucocitaria est elevado en alrededor del 70% de los pacientes con po10
CAPTULO 6 1
Tabla 6 1 - 2
POLICITEMIA
6 9 5
Hallazgos
Policitemia
vera
Esplenomegalia
Leucocitosis
Trombocilosis
Ola primaria de agregacin plaquetaria
inducida por epinelrina anormal
Volumen sanguineo de glbulos rojos
Saturacin arterial de oxgeno
Vitamina B,, srica
Fosfatasa alcalina leucocitaria
Mdula
Nivel de EPO
Crecimiento endgeno de CFU-E
Plaquetas
Policitemia
aparente
Policitemia
secundaria
Presente
Presente
Presente
Presente
Ausente
Ausente
Ausente
Ausente
Ausente
Ausente
Ausente
Ausente
Aumentado
Aumentado
Normal
Se han descrito alteraciones cualitativas de las plaquetas. Los pacientes con policitemia vera, trombocitopenia idioptica y otros trastornos mieloproliferativos tienen un delecto muy infrecuente, casi patogneumnico en la oleada primaria de la agregacin plaquetaria
inducida por epinefrina"". Por el contrario, existe una generacin aumentada de tromboxano A. plaquetario -' y excrecin aumentada de
metabolitos del tromboxano '*. incluso aunque la respuesta al tromboxano A. pueda estar por debajo de lo normal '". Los niveles de factor 4
plaquetario estn elevados ", y la supervivencia plaquetaria es normal o est acortada - ' ". La unin del fibringeno tras estimulacin
con factor activador de plaquetas est disminuida , y existe expresin
reducida del receptor de la trombopoyelina .
1
14
141
14 4
147
30
POLICITEMIA SECUNDARIA
Caractersticamente slo el nmero de eritrocitos en la sangre estn
aumentados. El aumento en el recuento de leucocitos puede estar presente como otro aspecto de la enfermedad subyacente, p. ej.. la infeccin pulmonar en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica. En
pacientes con policitemia apropiada el defecto subyacente es generalmente demostrable. La hipoxia arterial puede demostrarse en la
mayora de los casos. Sin embargo, algunos pacientes obesos quienes, como el nio proverbial de Mr. Wardle. Joe. esln siempre medio
dormidos, estarn mucho ms despiertos cuando se expongan a punciones arteriales y pruebas ventilatorias. y su hiperventilacin aprehensiva causar la desaparicin de todas las alteraciones en la composicin del gas arterial. Tan pronto como vuelvan a la cama, sin
embargo, se quedarn dormidos otra ve/ y presentarn la cianosis
SOmnolienta caracterstica. En la policitemia inapropiada los hallazgos de laboratorio sern los del defecto subyacente.
slo la trombocitosis. leucocitosis o esplenomegalia. Estos pacientes representan ms retos difciles diagnsticos. Un subgrupo de pacientes
con crilrocitosis como nica manifestacin de la proliferacin no regulada de la entrona no desarrollan los otros aspectos de la policitemia vera, incluso despus de que hayan sido seguidos durante muchos
aos
. stos se han designado como portadores de la crilrocitosis
pura o la eritrocitosis idioptica'"'. Algunos pacientes que se clasifican
de este modo pueden finalmente desarrollar policitemia vera tpica: esto parece ser cierto en alrededor de la mitad de los pacientes despus de
varios aos. Sin embargo, algunos pacientes se han observado durante
perodos tan largos como S o 10 aos sin un cambio en su estado clnico " . Los estudios de los precursores de glbulos rojos sugieren que
los pacientes que han sido diagnosticados con eritrocitosis pura pueden
dividirse en dos grupos de igual tamao aproximado, aqullos con B F U E independenles de EPO y aqullos sin tales precursores . Es posible que la eritrocitosis pura sea una entidad distinta pero que algunos dlos pacientes que cumplen los criterios para este diagnstico realmente
tengan policitemia vera.
144l 4 5
145
147
14514?
14
15
157
7 1 5
1 5 5
14
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
La policitemia vera debe distinguirse de la policitemia secundaria y
de la policitemia aparente. Algunas de las diferencias se resumen en
la Tabla 61-2.
POLICITEMIA VERA
Los aspectos diagnsticos ms importantes de la policitemia vera son
eriirociiosis. leucocitosis, trombocilosis y esplenomegalia. Frecuentemente slo dos o tres de estos aspectos se encuentran en la presentacin,
y si son lo suficientemente pronunciados bastan para establecer el diag-
El Grupo de Estudio de la Policitemia Vera ha empleado la determinacin directa de la masa de glbulos rojos como el sine ana non del
diagnstico de la policitemia vera en pacientes que entran en sus esludios " . Se ha sugerido que incluso en el contexto clnico habitual, este
procedimiento debera realizarse en iodos los pacientes para establecer
el diagnstico "''. Desafortunadamente, la determinacin de la masa de
glbulos rojos es cara y. cuando se realiza por el inexperto, con frecuencia inadecuada '. No es til para distinguir la policitemia vera de
la policitemia secundaria, diferenciacin que generalmente es necesaria, porque la masa de glbulos rojos esl incrementada en ambos irastomos. El principal valor de una deierminacin de masa de glbulos rojos podra entonces ser distinguir la policitemia aparente o esprea de
1
15
6 9 6
SECCIN V
POLICITEMIA ESPREA
La eritrocitosis observada en pacientes con policitcmia esprea (policitemia aparente, policitemia de estrs) es una consecuencia de una
disminucin en el volumen plasmtico*'. La eritrocitosis que se observa no representa un verdadero aumento en la masa de glbulos rojos. Generalmente el aumento en el hematcrito es muy modesto.
Tales pacientes no tienen un recuento aumentado de glbulos blan-
Tabla 6 1 - 3
Tratamiento
Ventajas
Flebotoma
Hidroxiurea
Controla la leucocitosis
y trombocitosis. Bajo riesgo
leucemgeno.
Busulfn
ERITROCITOS
eos. trombocitosis o esplenomegalia. La saturacin arterial de oxgeno es normal. La estimacin de la masa de glbulos rojos es necesaria para establecer un diagnstico de policiiemia esprea, pero debe
reconocerse que durante la historia natural de los pacientes que desarrollan policitcmia primaria o secundaria sus masas de glbulos rojos
estn, en algn momento, en el rango normal mientras se estn elevando a valores anormales.
15
inconveniente Moderado
riesgo leucemgeno.
Clorambucil
Interfern
Inconveniente, costoso,
frecuentes efectos secundarios.
Anagrelide
CAPTULO 6 1
62
65
Husiilfn (Myleran). La administracin de busulfn es un medio conveniente y efectivo para el tratamiento de la policitemia vera.
La supresin medular producida por este frmaco es de larga duracin, y como consecuencia puede ser administrado intermitentemente. La administracin de 2 mg 4 mg diarios durante un perodo de
varas semanas es generalmente suficiente para normalizar los recuentos sanguneos: los recuentos continan cayendo durante varias
semanas tras la suspensin de la administracin del frmaco. stos
pueden entonces permanecer normales durante muchos meses o incluso aos. En un gran estudio, la media de la duracin de la primera
remisin de los pacientes tratados con busulfn fue de 4 aos .
166
Fsforo radiactivo. El tratamiento con ' P fue uno de los primeros modos efectivos de tratamiento utilizados. Se han documentado extensas investigaciones de largo seguimiento del tratamiento con
B|>IOMO7 p| buen control de la enfermedad generalmente puede alcanzarse con dosis iniciales de 2 a 4 mC de '~P administrado intravenosamente, seguido despus de 6 a 8 semanas por dosis basadas en la
respuesta a la primera dosis. El tratamiento con *P se asocia con un
POLICITEMIA
6 9 7
aumento moderado en la incidencia de transformacin leucmica, similar en magnitud a la observada con busulfn""'. Como el tratamiento se administra directamente por un mdico, es ms adecuado
que busulfn para pacientes en los que no puede confiarse que tomen
su medicacin segn la prescripcin. Sin embargo, la logstica de la
administracin de P la ha producido un modo inconveniente y caro
de tratamiento. Se requiere generalmente consulta con un radioterapeuta. y cada dosis debe ser prescrita especialmente para el paciente.
Es bsicamente por esta razn, v porque se supone generalmente que
el potencial leucemgeno de la hidroxiurea es menor que el del fsforo radiactivo, por lo que el ltimo se ha usado menos frecuentemente. Algunos investigadores, sin embargo, consideran el fsforo
radiactivo el tratamiento de eleccin, especialmente entre los pacientes mayores .
>2
168 m
17
1 2
72
1174
117
74
Tratamiento sintomtico. Muchos de los sntomas de la policitemia se controlan bien con flebotoma o mediante el control del nmero de glbulos rojos circulantes con tratamiento mielosupresor. El
prurito es una excepcin frecuente. Tiende a ser ms grave cuando la
enfermedad es activa y se vuelve ms leve o desaparece cuando se alcanza control mediante la miclosupresin. No obstante, en algunos
pacientes se vuelve una molestia casi intolerable. Como el picor se
intensifica generalmente mediante el bao o la ducha, con frecuencia
la mejor recomendacin que se puede ofrecer es que se baen con
menos frecuencia.
Se ha descubierto que la fotoquimioterapia con soralenos y luz ultravioleta es til"". Los aniihistamnicos no son generalmente muy
efectivos. Se han recomendado lanto la aspirina '' como la ciproheptadina'"'. El interfern alfa ha sido de ayuda en algunos pacientes' -'"- " .
Como los episodios tromboemblicos representan una fuente
principal de morbilidad y mortalidad en pacientes con policitemia. se
ha intentado utilizar aspirina y dipiridamol para prevenir tales episo1
70
698
SECCIN V
ERITROCITOS
1.4 g / d l " . L a m a y o r a d e los p a c i e n t e s estn a s i n t o m t i e o s c o n c e f a lea y fatiga y c o n signos que i n c l u y e n acropaquias. t r o m b o s i s y l c e r a p p t i c a . O n c e d e los 103 p a c i e n t e s m u r i e r o n a e d a d e s q u e o s c i lan e n t r e los 1 6 y los 5 8 a o s d e e d a d d u r a n t e u n p e r o d o d e 1 0 a o s .
L a e r i t r o c i t o s i s m s leve q u e s e a s o c i a c o n h e m o g l o b i n a s a n m a l a s
y c o n t u m o r e s es c o n f r e c u e n c i a a s i n t o m t i c a o est a s o c i a d a s l o
con sntomas leves.
La morbilidad que propicia la eritrocitosis marcada se relaciona
1
Fase gastada
51
4 5 1 9
1 9 1
m e d i a n t e l a d i s m i n u c i n d e los n i v e l e s d e c r i t r o p o y e t i n a .
C u a n d o la e r i t r o c i t o s i s es s e c u n d a r i a a un t u m o r o q u i s t e r e n a l ,
a un m i o m a , o a un t u m o r c e r e b r a l , la e x t i r p a c i n de la n e o p l a s i a
provoca generalmente la desaparicin de la eritrocitosis.
BIBLIOGRAFA
185
Pronstico
La policitemia vera es una enfermedad compatible con la vida normal
o casi normal durante muchos aos. Sin embargo, finalmente puede
desarrollarse leucemia o la enfermedad puede entrar en la fase gastada. La leucemia se da incluso en pacientes que han sido tratados slo
con flebotoma, aunque su incidencia se incrementa algo por las distintas formas de tratamiento eilotxico que se han empleado (Tabla
61-3). Aunque la leucemia aguda mieloide es ms frecuente, la leucemia linfoide aguda'"'' y la leucemia neutroli'lica tambin se han
documentado.
ls7
El Grupo de Estudio de la Policitemia Vera"*' observ que la supervivencia mediana desde el comienzo del tratamiento fue de 13.9
aos para aquellos tratados con flebotoma sola, I 1.8 aos para los
pacientes tratados con P y 8.9 aos para los pacientes tratados con
clorambucil. La trombosis fue la causa ms frecuente de muerte, suponiendo el 31 T de los fallecimientos. El I9'r de los pacientes murieron de leucemia aguda, el 15% de otras neoplasias. y alrededor del
5% de hemorragia o del desarrollo de la fase gastada cada una. De
forma similar un gran estudio francs revel una supervivencia media
de 13.5 aos de los pacientes con policitemia vera inicialmcnte tratados con P . slo ligeramente menor que los 15.2 aos de los controles ajustados por edad .
<7
<7
172
POLICITEMIA SECUNDARIA
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61.
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64.
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Las pollinas son trastornos tanto hereditarios como adquiridos en los que las actividades de las enzimas de la ruta biosinttica del hemo estn deficientes parcialmente o casi totalmente. Existen ocho enzimas implicadas en la sntesis del
hemo y, con la excepcin de la primera enzima, un defecto enzimtico en cada etapa conduce a la acumulacin tisular y a la
excrecin excesiva de porfirinas y/o de sus precursores tales
como el cido 8-aminolevulnico ( A L A ) y porfobilingeno
(FBG). Mientras que el hemo, el producto final de la ruta biosinttica. es biolgicamente importante, las porfirinas y sus
precursores no slo no son tiles, sino que adems son txicos.
Las porfirias se pueden clasificar como fotosensibles o
ncurolgicas, dependiendo del tipo de sus sntomas, pero algunas tienen ambos sntomas, e forma alternativa, pueden
clasificarse como hepticas o eritropoyticas, dependiendo del
lugar principal de expresin del defecto enzimtico especfico,
pero algunas tambin muestran expresin solapada. La expresin especfica del tejido de las porfirias se debe en gran
medida al control especfico del tejido de la expresin gnica
de la ruta el hemo.
La porfiria eritropoytica congnita (CEP), aunque rara, es
una porfiria eritropoytica principal en su expresin y gravedad. Se hereda de forma autosmica recesiva y se caracteriza
por una fotosensibilidad cutnea marcada y por anemia hemoltica. El defecto gentico es una deficiencia marcada de actividad uroporfiringeno I I I cosintetasa. La anemia hemoltica es
fotosensible por naturaleza, se manifiesta al nacer, y se debe
a la acumulacin masiva del ismero I de la uro- y coproporfirina en los eritrocitos. La actividad eritropoytica aumentada sirve como estmulo aadido para la produccin aumentada de pnrfirina en la mdula sea. La hemolisis puede
mejorar tras la esplvnectoma. Los sntomas clnicos de la
C E P son indistinguibles de los de la porfiria hepatoeritropoytica ( H E P ) , de ah que sea posible que algunas porfirias
hepatoeritropoyticas puedan confundirse con la CEP.
La protoporfiria eritropoytica (F.PP), otra porfiria eritropoytica, se hereda de forma autosmica dominante. Al contrario que la CEP, la EPP es relativamente frecuente. La EPP se
debe a una deficiencia del 3 0 % al 5 0 % de actividad ferroquelatasa. la cual provoca una acumulacin excesiva de protoporfirina en los eritrocitos y una excrecin masiva de protoporfirina
en las heces. La enfermedad se caracteriza por fotosensibilidad
de leve a moderada; no hay manifestaciones hematolgicas. La
expresin clnica es altamente variable, de forma que algunos
portadores tienen slo niveles de protoporfirina en glbulos rojos levemente elevados, pero no fotosensibilidad cutnea. La
EPP es generalmente una enfermedad leve, pero algunos pacientes pueden desarrollar clculos biliares ricos en porfirinas
y fallo heptico, lo que provoca la muerte.
Los Jernimos y abreviaturas que aparecen en esle captulo son: ADP. porfiria por deficiencia de 6-aminolevulinato deshidratasa; AtP. porfiria aguda intermitente; ALA.
cido aminolcvulnico: ALAS-h. ALA-sintetasa erilroide especfica: Al.AS-N. ALABBteUUM no especfica; CLP. porfiria eritropoylica congnita; CRIM. material innuinolgico sin reaccin cruzada; EPP. protoporfiria eritropoylica: HCP. coproporfiria
hereditaria: HEP. porfiria hepaloerilropoytica: PBG. porfobilingeno: PCT. porfiria
cutnea tarda: VP. porfiria variegata.
703
704
SECCIN V
DEFINICIN E HISTORIA
Las porfirias son enfermedades nielablieas debidas a deficiencias, generalmente de naturaleza gentica, en la actividad de enzimas especficas en la ruta biosintetica del hemo. Los intermediarios de esta ruta,
p.ej.. porfiringenos. porfirinas y sus precursores, como el cido 8-aminolevulnico o porfobilingeno. se producen en exceso y se acumulan
en los tejidos, provocando sntomas neurolgicos. fotocutneos o de
ambos tipos. Estos trastornos se clasifican como eritropoyticos o fepticos, dependiendo del lugar principal de expresin del defecto enzimtico especfico. Las porfirias eritropoyeticas incluyen la porfiria eritropoytica congenita y la protoporliria eritropoytica. Las porfirias
hepticas se clasifican adems en formas agudos y crnicas. Las porfirias hepticas agudas se refieren a una alteracin que muestra ataques
agudos, principalmente neurolgicos. relacionados con la biosntesis alterada de porfirinas en el hgado: estn representadas por la porfiria por
deficiencia de A L A deshidratasa. la porfiria aguda intermitente, la coproporfiria hereditaria o la porfiria variegata. Al contrario, las porfirias
hepticas crnicas se caracterizan por una fotosensibilidad cutnea er-
ERITROCITOS
Tabla 62-1
Deficiencia
de enzima
ALA deshidratasa
PBG deaminasa
Uro'gen
cosintetasa
Uro'gen
descarboxilasa
Copro'gen oxidasa
Proto'gen oxidasa
Ferroquelatasa
Porfiria
Lugar principal
de expresin
M o d o de
transmisin
ADP
AIP
Hgado
Hgado
Recesivo
Dominante
CEP
Mdula sea
Recesivo
PCT
Tipo i
Tipo II
Tipo III
HEP
HCP
VP
EPP
Hgado
Adquirido
Dominante
Dominante
Recesivo
Dominante
Dominante
Dominante
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
HEMO
El hemo es esencial para la funcin de todas las clulas aerbicas.
Adems de la hemoglobina, el hemo sirve como grupo prosttico de
C A P T U L O 62
705
A S P E C T O S H E M A T O L G I C O S DE LA PORFIRIA
EPP
HCP
Figura 62-1. Defectos enzimticos en las porfirias. El defecto enzimtico en cada porfiria se muestra por una lnea quebrada. En los pacientes, el sustrato del paso enzimtico
defectuoso se acumula en los tejidos, es decir, eritrocitos y plasma, y se excreta en cantidades excesivas en la orina y/o heces. Adems, la excrecin de precursores de porfirinas, por ejemplo. ALA y PBG. pueden estar aumentados en pacientes con porfirias hepticas agudas como resultado de la irrepresin de la actividad de la ALA sintetasa en el
higado.
hemoprotcnas tales como la mioglobina. los eitocrontos mitocondriales y microsomales, la calulasa. la peroxidasa. la tripttano pirrolasa y la sintetasa del xido ntrico. Las protenas del hemo estn implicadas en el transporte de oxgeno y electrones, en el metabolismo
oxidativo de varios qumicos endgenos y exgenos. en la descomposicin del perxido de hidrgeno y perxidos orgnicos y en la oxidacin del triptfano. La mayora de los organismos tienen la capacidad de sintetizar hemo y apohemoprotenas. El hemo administrado
exgenamente tambin puede incorporarse en ciertas protenas del
706
SECCIN V
""
Tabla 6 2 - 2
ERITROCITOS
A s p e c t o s c l n i c o s y de l a b o r a t o r i o de las p o r f i r i a s
Aspectos de laboratorio
Porfiria
ADP
AIP
CEP
PCT
HEP
HCP
VP
EPP
Aspectos Clnicos
Neurolgico (como en la AIP)
Neurolgico: nusea, vmito, dolor abdominal, diarrea,
estreimiento. ileo, disuria, hipotonia muscular, tallo
respiratorio, neuropata sensorial crisis comiciales
Fotosensibilidad bullas, costras, formacin de cicatrices,
ambios esclerodermoides. hiper- e hipopigmentacin.
hipertricosis, entrodoncia. anemia hemolltica. esplenomegalia
Fotosensibilidad: fragilidad cutnea, bullas, costras, lormacin
de cicatrices, cambio esclerodermoide, hiper- e hipopigmentacin,
hipertricosis
Fotosensibilidad (como en CEP)
Neurolgico (como en ADP. AIP y HCP|
y fotosensibilidad (como en VP)
Neurologico (como en ADP. AIP y HCP)
y fotosensibilidad (como en HCP)
Fotosensibilidad sensacin de quemazn, edema, eritema.
picor, vesculas de cicatrizacin
Eritrocitos
ZnPP
Heces
ALA
ALA, PBG
Uro 1, Copro 1
Uro 1, Copro 1
Uro, 7-Carboxil
Uro, 7-
Uro, 7Carboxil
Uro 7-Carboxil,
Isocopro
Carboxii
ZnPP
Uro, 7-
Uro, 7Carboxil
Uro, 7-Carboxil,
Carboxil Isocopro
Copro
Copro
Proto
ALA, PBG
Proto
Proto
Proto
Proto
ABREVIATURAS: 7-Carboxil, 7-Carboxilporfirina: Copro. coproporlirina, Isocopro. isocoproporlrmo: Uro. uroporfirina: ZnPP /inc-proloportirina.
Orina
Plasma
completamente sustituida con grupos alquilo. El hemo se oxida adecuadamente iii vitro a hemina. es decir, protoporfinna IX frrica. La
El hemo. es decir, la protoportirina IX ferrosa, se compone de un tohemina tiene una carga positiva residual y se aisla generalmente como de hierro coordinado con cuatro anillos pirrlieos de protoportirimo un hlido. ms frecuentemente como el cloruro. Se convierte en
na a travs del tomo de nitrgeno de cada anillo pirrlico (Fig. 62hemina cuando se disuelve en solucin alcalina. En la hematina. el
2). La periferia ms exterior del macrociclo de porftrina est
hlido se reemplaza por un ion hidroxilo (Fig. 62-3). El hemo puede
formar ms complejos hexacoordinados con bases nitrogenosas que
se llaman hemocromo o hemocwmogen. El hcmocromogen. p.ej.. hemocromogen piridina.
Tabla 6 2 - 3 S n t o m a s h e m a t o l g i c o s y h a l l a z g o s d e l a b o r a t o r i o e n l a s p o r f i r i a s
tiene un espectro recortado y es til para la
identificacin y la cuantiticacin de las proteSntomas
Hallazgos
nas del hemo.
Porfiria
Observaciones
hematolgicos
hematolgicos
Los iones ferrosos tienen seis pares de
ADP
Ninguno
Zn protoporfinna
Alteraciones neurolgicas:
electrones por tomo. El tomo de ion ferroso
eritrocitaria aumentada
no fotosensibilidad
en el hemo. unido al nilrgeno pirrlico a tra(en torno a 30 veces)
cutnea
vs de los cuatro pares de electrones, tiene as
AIP
Ninguno
Alteraciones neurolgicas:
P B G srica aumentada
dos pares de electrones no ocupados, uno por
no fotosensibilidad cutnea
encima y otro por debajo del plano del anillo
CEP
Fotosensibilidad cutnea
Anemia hemolitica:
Uro- y coproporfirina
de porftrina. En la hemoglobina, uno de estos
esplenomegalia:
tipo i entrecriaras
marcada, no alteraciones
pares se coordina con un residuo histidilo de
hiperplasia eritroide
marcadamente
neurolgicas
en mdula Osea
aumentadas
la cadena de globina. Esta histidina es un aspecto invariable de todas las cadenas de globiPCT
Fotosensibilidad cutnea: no
Ninguno
Ferritina y porlrina
na normales de los vertebrados. El otro lugar
alteraciones neurolgicas; la
sricas aumentadas
mayora son espontaneas,
de coordinacin del hierro est abierto en la
pero algunas se dan en familias,
dcsoxihemoglobina y protegido de la oxidacon frecuencia coheredadas con
cin por el ambiente no polar proporcionado
el gen HFE; la flebotoma
por los residuos aminocidos que rodean la
mejora la alteracin
mitad del hemo. Es la sexta posicin de coorHEP
Porfirinas sricas y
Fotosensibilidad cutnea marcada;
Anemia hemolltica:
dinacin del atmo de hierro en la hemoglobiesplenomegalia:
eritrocitarias
no alteraciones neurolgicas;
na la que une la molcula de oxgeno para
hiperplasia eritroide
aumentadas:
la flebotoma tiene poco efecto
transportar. El hierro en la hemoglobina debe
en mdula sea
concentracin de
ferritina srica normal
estar en estado ferroso para ser capaz de unir
reversiblemente el oxgeno. Aunque la hemoHCP
Ninguno
Coproportirina srica
Fotosensibilidad cutnea y
globina oxidada, es decir, la methemoglobina.
aumentada
alteraciones neurolgicas;
anemia hemolitica neonatal que
se genera en los eritrocitos, es continuamente
se asoci con harderoporfiria,
reducida a hemoglobina ferrosa en la clula
una lorma variante de HCP
por el sistema NADH-eitocromo b reductasaNinguno
Protoportirina srica
Fotosensibilidad cutnea y
citocromo />< (vase el Cap. 26).
aumentada
alteraciones neurolgicas: se
conocen variantes homocigotas
raras que se asocian con
Biosntesis del hemo
malformacin y/o retraso del
crecimiento, pero sin anemia
Los pasos implicados en la biosntesis del heEPP
Ninguno
Protoporfinna libre
Fotosensibilidad cutnea:
mo se ilustran en la Figura 62-4. En las clulas
eritrocitaria aumentada
no alteraciones neurolgicas
eucariotas. el primer paso y las tres ltimas
CAPTULO 62
707
A S P E C T O S H E M A T O L G I C O S D E L A PORFIRIA
H3C-
CH=CH,
H,C-
~CH,
El promotor en el gen humano A L A S - E contiene varios elementos putativos que actan en cis critroides-espccficos. que incluyen
tanto un sitio GATA-1 como un sitio en enlace NF-E2 '': tanto G A TA-1 como NF-E2 son factores de transcripcin eritroides que tambin se unen a mltiples lugares de ADN como el promotor del gen
humano de la globina (i o el gen de la porfobilingeno deaminasa
eritroide . Estos hallazgos sugieren que es probable que la expresin del gen A L A S - E est bajo la influencia regulatoria de factores
de transcripcin eritroides tales como GATA-1. Adems, el ARNm de
A L A S - E contiene un elemento de respuesta al hierro ( I R ) en su regin 5'-no translacionada' . similar al ARNm que codifica a la ferritina" y al receptor de la transferrina" (vase el Cap. 24). El anlisis
con gel retrasado mostr que el IR en el ARNm de la A L A S - E es
funcional, y sugiere que la traslacin del ARNm eritroide-especfico
puede depender de la disponibilidad del hierro o del hemo. en las clulas eritroides ' .
1
Figura 62-2. Estructura del hemo. Cada anillo est marcado con el alfabeto romano.
16
Hemina
Hematina
1 1
21
Hemina
(Piridina)
(Cloruro)
Hemocromo
Figura 62-3. Formas de la protoporfirina IX con hierro. El tomo de nitrgeno indica el nitrgeno pirrlico.
708
SECCIN V
ERITROCITOS
MITOCONDRIA
CITOSOL
Figura 62-4. Rula de biosntesis del hemo. Se muestra la distribucin subcelular de enzimas e intermediarios. ALA. cido 5-aminolevulinico: PBG. porfobilmgeno: HOCH -BLN.
hidroximelilbilano; Uro'gen. uroporfiringeno: Copro gen. coproporfiringeno: Proto'gen. protoportiringeno: Proto. protoporfinna. A, -CH COOH; P, -CH,-CH-COOH: M. -CH,:
V. -CH=CH: , el tomo de carbono derivado del carbono a de la glicina;', la localizacin del tomo del carbono a procedente de la glicina en el anillo de pirrol que sufre reversin: []. un intermediario sospechado. Paso 1. ALA sintetasa: paso 2, ALA deshidratasa: paso 3. PBG deaminasa: paso 4, Uro'gen III cosintetasa: paso 5. Uro'gen decarboxilasa: paso 6. Copro'gen oxidasa; paso 7. Proto'gen oxidasa; paso 8. Ferroquelatasa. (Esta figura fue modificada despus de Hayashi N. Protein. Nucleic Acid and Enzyme
(Tokyo) 32:797,1987, y utilizada con autorizacin).
2
A l c o n t r a r i o d e l a A L A S - N . l a e x p r e s i n d e A L A S - F . e n las c l u -
las e r i t r o i d c s n o est r e p r i m i d a p o r e l h e m o . E n s u l u g a r , c o n f r e -
c u e n c i a se r e g u l a c o n el t r a t a m i e n t o c o n h e m i n a o se i n c r e m e n t a d u -
c u e n t e de las f o r m a s h e r e d i t a r i a s de a n e m i a s i d e r o b l s t i e a , y unas 20
rante l a d i f e r e n c i a c i n e r i t r o i d e c u a n d o s e a u m e n t a l a sntesis d e
m u t a c i o n e s p u n t u a l e s d i f e r e n t e s del g e n A L A S 2 s e han p u b l i c a d o e n
hcmo
: i ;
\ A s , l a r e g u l a c i n d e l a sntesis d e l h e m o e n las c l u l a s e r i 2
CAPTULO 62
A S P E C T O S H E M A T O L G I C O S D E L A PORFIRIA
:7
709
se originan de dos promotores. El promotor de ms arriba est activo en todos los tejidos, y as la enzima codificada por el transcrito
ms grande se denomina P B G deaminasa no especifica, o domstica. El tamao de la isoforma domstica humana predeterminada
desde su ADNc es de 344 aminocidos, con una M, de 37.627 . El
otro promotor, localizado alrededor de 3 kb corriente abajo, es activo slo en las clulas eritroides. Los factores eritroide-espeefieos
que actan en trans. p.ej.. GATA-I y N F - E 2 . reconocen secuencias
en el promotor de la P B G deaminasa eritroide"'. Existe un tramo de
1.320 bp de perfecta identidad enire la P B G deaminasa eritroide y
no eritroide. pero con una diferencia en el primer exn en sus extremos 5". Los 17 residuos de aminocidos adicionales en el extremoN de la isoforma no eritropoylica dan cuenta de un codn AUG
adicional en lectura prsenle a 51 bp corriente arriba desde el codn
de iniciacin del ADNc eritropoylico.
44
Paso 6. Formacin del protoporfiringeno IX (coproporfiringeno oxidasa). La coproporfiringeno oxidasa en las clulas mamferas es una enzima mitocondrial que cataliza la retirada del grupo
carboxilo y dos hidrgenos de los grupos propinicos de los anillos
de pirro! A y B del coproporfiringeno III para formar grupos vinilo
en estas posiciones, obteniendo protoporfiringeno IX (Fig. 64-2. paso 6). El gen para la coproporfiringeno oxidasa humana se ha asignado al cromosoma 3q 12. que se extiende aproximadamente 14 kb. y
consiste en siete exones y seis inlrones : la clonacin del ADNc de
esta enzima se ha publicado en clulas de eritroleuccmia de ratn ".
La protena predeterminada comprende 354 residuos de aminocidos
(una M, de 40.647). con una secuencia lder putativa de 31 residuos
de aminocidos, siendo el resultado una protena madura de 323 residuos de aminocidos (una M, de 37.225) ' . Existen elementos regulatorios potenciales en la regin promotora rica en GC en el gen. como
seis sitios S p l . cuatro GATA y uno CACCC. Se sabe que el ARNm de
la coproporfiringeno oxidasa aumenta durante la diferenciacin celular eiitroido*'.
42
41
48
4 1
710
Tabla 6 2 - 4
SECCIN V
ERITROCITOS
Hgado
Observaciones
ARNm ALAS2,
protelna ALAS2
ARNm ALAS1,
protena ALAS1
174
ALA deshidratasa
ARNm ALAD1B
ARNm ALAD 1A
37
PBG deaminasa
ARNm PBGD-E,
proteina PBGD-E
ARNm PBGD-N.
. proteina PBGD-N
16
Uroporfiringeno cosinielasa
Uroporfiringeno descarboxilasa
Coproporfiringeno oxidasa
Protoporfiringeno oxidasa
Ferroquelatasa
Enzima
Clulas eritroides
ALA sintetasa
-
51
175
176
j
19
24
58
50
PORFIRIASERITROPOYETICAS
,J
54
La velocidad de sntesis del hemo en el hgado est bastante regulada por el nivel de la actividad de la A L A S - N . La sntesis de A L A S N est a su vez. bajo control retroalimentado por el hemo. Los compuestos que aumentan la sntesis del citocromo P450 heptico
aceleran la destruccin del hemo. o inhiben la formacin del hemo
induciendo A L A S - N . La regulacin de A L A S - N por el hemo se produce al menos a cuatro niveles diferentes: I) transcripcin. 2) traslacin. 3) transferencia dentro de la mitocondria y 4) inhibicin enzi-
PORFIRIA ERITROPOYTICACONGNITA(CEP)
Definicin e historia
La C E P es una porfiria eritropoytica. heredada de forma autosmica
recesiva. La alteracin principal es una deficiencia casi total de la actividad de la uroporfiringeno I I I cosintetasa que provoca la acumulacin y la excrecin masiva de porfirinas de tipo I (Tabla 62-1 y Fig.
62-1). Tras los dos primeros casos de C E P descritos por Anderson en
1898 . alrededor de 130 casos se han publicado ", pero algunos de estos individuos en realidad pueden haber tenido HEP. Los pacientes
con C E P sufren sntomas debidos a las reacciones fototxicas que incluyen lesiones cutneas y anemia hemolitica.
:
Fisiopatologa
Existe una considerable heterogeneidad molecular de los defectos de
la uroporfiringeno III cosintetasa en la CEP. Hasta la fecha, se han
publicado 18 mutaciones diferentes del gen de la uroporfiringeno cosintetasa en la CEP. Incluyen deleciones. inserciones, rcordenamientos. alteraciones de escisin y mutaciones equivocadas o sin sentido.
Seis de stas se encuentran en el exn 4. cuatro en el exn 10. y tres
tanto en los exones 2 como en el 9 . De las doce sustituciones en una
nica base, cuatro (T228M, G225S. A66V y A104V) fueron mutaciones en puntos calientes, que tienen lugar en dinuclelidos CpG. Con la
excepcin de V82F. todas las mutaciones con sentido equivocado en
la C E P se dieron en residuos de aminocidos que estn conservados
tanto en la uroporfiringeno cosintetasa del ratn como en la humana.
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CAPTULO
62
A S P E C T O S H E M A T O L G I C O S DE LA PORFIRIA
7 1 1
de p o r f i r i n a en p l a s m a y p i e l y p r o v o c u n a r e m i s i n c l n i c a c o m p l e t a
lantes. L a s a c t i v i d a d e s m e d i a s d e las e n z i m a s m u l a n t e s o s c i l a r o n d e s -
d u r a n t e el t r a t a m i e n t o * . Se ha p u b l i c a d o q u e la a d m i n i s t r a c i n o r a l de
d e c e r o a l 3 6 % d e l a a c t i v i d a d e x p r e s a d a e n E . rol i p o r e l A D N c
r a d i c a l e s residuales libres de c i d o a s c r b i c o y t o c o f e r o l a es e f e c t i v a
n o r m a l . L a m a y o r a d e los A D N c m u t a n t e s e x p r e s a b a n p o i i p p t i d o s
para m e j o r a r l a a n e m i a .
con
nula
actividad
enzimtica.
mientras
que
slo V 8 2 F .
6 1
A66V.
PR0T0P0RFIRIA ERITROPOYTICA
Definicin e historia
l e l i s m o para C 7 3 R . l a m u t a c i n m s c o m n , s e e n c o n t r e n c i n c o p a c i e n t e s y se a s o c i c l n i c a m e n t e c o n e l f e n o t i p o m s g r a v e , hidrops
fetalis,
y / o d e p e n d e n c i a t r a n s f u s i o n a l desde el n a c i m i e n t o .
L a m a y o r a d e los n o r m o b l a s t o s m e d u l a r e s m u e s t r a n f l u o r e s c e n c i a ,
t e , l a e n f e r m e d a d s e c a r a c t e r i z a p o r e l c o m i e n z o e n l a i n f a n c i a d e fo-
61
p r i n c i p a l m e n t e e n los n c l e o s . L a s p o r f i r i n a s d e r i v a d a s d e l a m d u -
t o s e n s i b i l i d a d c u t n e a e n r e a s e x p u e s t a s a l a l u z . p e r o las l e s i o n e s
la se d i s t r i b u y e n a l o d o lo l a r g o del c u e r p o y d a n c u e n t a de las m l t i -
c u t n e a s son m s leves y m e n o s d e s f i g u r a n t e s q u e a q u l l a s o b s e r v a -
ples p a t o l o g a s del i n t e r t e g u m e n t o . L a e s p l e n o m e g a l i a s e o b s e r v a f r e -
das en la C E P . P C T . H E P y V P . La E P P es la f o r m a ms frecuente de
cuentemente en
p o r f i r i a e r i t r o p o y t i c a . H a c i a 1 9 7 6 s e h a b a n p u b l i c a d o unas 3 0 0 c o -
h e m o l t i c o . L a h e m o l i s i s d e los e r i t r o c i t o s t a m b i n p u e d e p r o v