Uvod v farmakologijo

perifernega ivevja
Prof. Lovro Stanovnik

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Prenos v
ivevju

Kriteriji, da je uinkovita endogena snov

proglaena za mediator
Dokaz, je snov in encimi za njeno sintezo prisotna na
ustreznih mestih
Izolacija te snovi iz perfuzata inervirane strukture med
stimulacijo ivca, ni je pa v perfuzatu, e stimulacije ni.
Dokaz, da snov izzove uinke, ki so enaki uinkom ob
stimulaciji ivca.
Dokaz, da so uinki mediatorskega kandidata blokirani z istimi
snovmi, ki blokirajo tudi uinke stimulacije ivca (obiajno gre
za kompetitivne antagoniste).

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Razvoj koncepta nevrohumoralnega prenosa

Zaetek 1901 Lewandowski in Langley:
podobni uinki ekstrakta supraren. in stim. simpatika
1905 Langley: receptive substances
1907 Dixon: Uinki muskarina podobni
uinkom stimulacije vagusa
1910 Barger in Dale: razlike med uinki A in NA (uinek
primarnih simpatkomim. aminov bolj podoben stimulaciji
simp. kot uinki adrenalina A)
1914 Henry Dale: opis muskarinskih in nikotinskih
uinkov ACh
1921 Otto Loewi: perfuzija abjega srca stim. vagusa
perfuzat na drugo srce frekvence (Vagusstoff)
1926 Loewi in Navratil: Vagusstoff = Ach
Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Prenos draljajev v ivevju I

Sinaptini prenos
(nevrohumoralni prenos)
Aksonsko prevajanje

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Prenos draljajev v ivevju II

Sinaptini prenos
Kemine sinapse
Elektrine sinapse

Pomen v razvoju kasneje

tevilo teh sinaps upada
Pomen v patolokih razmerah

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Prenos draljajev v ivevju III

Nesinaptine interakcije:
Efaptini prenos (pomen v patolokih
razmerah, nevroni v neposredni bliini)

Interakcije preko elektrinega polja

Spremembe ionskega okolja zaradi
dejavnosti nevronov (K+)

Aksonsko prevajanje

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Razdelitev perifernega ivevja

Fukcionalna:

somatsko
vegetativno
Smer prenosa:
eferentno
aferentno

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Razdelitev vegetativnega ivevja:

anatomsko fukcionalna:
PSy usmerjen
Sy
sploni uinki difuzno delovanje
Eferentna sistema

Aferentni del vegetativnega ivevja

Vagus (3/4 vlaken)
Somatski aferentni ivci
Mediatorji v aferentnem delu (tudi v somatskem):
substanca P
glutamat
CGRP

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Uinki
aktivacije
simpatika
(fight and flight)

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Uinki
aktivacije
parasimpatika

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Centralni preklopi vegetativnega sistema

Medula spinalis
Medula oblongata (NTS
nucleus tractus solitarii)
Hipotalamus

A
PSy
M

L
Sy
P

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Anatomska
razporeditev
vegetetativnega
ivevja

Poseganje v nevrohumoralni prenos

Farmakologija iskanje monosti posega v
fiziol. dogajanje (poznavanje!)
2 kriterija:
dostopnost (monost) za poseg
terapevtska zanimivost
razlino tevilo substanc z dol. uinki glede na ta
kriterij
primer blokatorji receptorjev :
b 2ni selektivnih
b1tevilna zdravila
Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Aksonsko prevajanje
Pomen Na+ in K+ kanalov
Modifikacija aktivnosti:

blok ada Na + k analov

Lokalni anestetiki
Nekateri antiepileptiki
Tetrodotoksin (Tetrodon - tropska riba)
Saksitoksin (Saxidomus giganteus - koljka)
Batrahotoksin (steroid) -permeabilnost za
Na+ stalna depolarizacija
Toksini korpionov - inhibicija inaktivacije AP
Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Faze sinaptinega prenosa kemine sinapse

Sprejem prekurzorja v ivni koni

Sinteza mediatorja
Shranjevanje (skladienje) mediatorja
Razgradnja znotraj ivnega konia
Depolarizacija ob akcijskem potencialu (AP)
Vdor Ca++ ob AP
Sproanje mediatorja
Difuzija do receptorjev (R)
Kombinacija z receptorji (pre-in post-sinapt.)
Aktivacija R uinek
Inaktivacija mediatorja
Razgradnja
Privzem

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Faze
sinaptinega
prenosa

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Sinteza mediatorja

Poteka v aksoplazmi
Sledi prenos v vezikle ali zrnca
ACh in biogeni amini sinteza v koniu
Polipeptidi zaetek sinteze v telesu nevrona
blie jedru
Aksonski transport encimov za sintezo
Pogosta povratna inhibicija (feed back)
Monost blokade encimov

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Sinteza ACh

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Sinteza NA in A

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Prenos v mesto skladienja

e pred zadnjo stopnjo v sintezi (esto)
Poseben transportni sistem
Monost kompeticije za mesto na
transporterju inhibicija transporta
Izrivanje z mest vezave v granulih (veziklih)

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Sproanje mediatorja
kontinuirno (poasno) sproanje mepp
vzdrevanje fiziol. odzivnosti efektorja udeleeni
prenaalci
difuzija pri nekaterih mediatorjih
proces eksocitoze
pomen Ca++ - Ca kanali v bliini mesta 'pristanka'
vezikla
poleg osnovnega mediatorja se sproajo tudi encimi,
ATP
modifikacija sproanja presinaptini R
za mediator, ki se sproa - avto R
za druge mediatorje (heteroreceptorji)
v spl. zavora sproanja
Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Dogajanja v sinapsi

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Procesi sproanja mediatorja

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Vezava na receptor (R)

Razline vrste receptorjev glede na:
Transdukcijske mehanizme

Ionski kanali
Receptorji, sklopljeni s proteinom G (metabotropni R)
R, vezani na kinaze (tirozinkinaza...)
Intracelularni receptorji

Lokalizacijo
Postsinaptini R
Presinaptini R

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Razdelitev R glede na transdukcijske mehanizme

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Funcija receptorjev (R) glede na

njihovo lokalizacijo
Postsinaptini R:
Efektorni organi kontrakcija, sekrecija
Drugi nevroni depolarizacija,
hiperpolarizacija

Presinaptini R (hetero R, avto R):

Zmanjanje sproanja (sekrecije) mediatorja
Poveanje sproanja mediatorja

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Presinaptini
receptorji

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Inaktivacija mediatorja
Razgradnja npr. holinergina sinapsa
Privzem (ponovni (re)uptake)
noradrenergina, dopaminergina,
serotonergina, .... sinapsa:
nevronski (privzem 1)
ekstranevronski (privzem 2)

Difuzija iz sinaptine ree

Monosti farmakolokega vpliva na prva
dva procesa

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Sinteza ACh

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Inaktivacija NA

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Katabolizem NA in A

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Kotransmisija
Daleov princip: En nevron en mediator
Pogosto se poleg glavnega mediatorja iz
istega nevrona sproajo e drugi
mediatorji kotransmiterji
Posledice modulacija uinka osnovnega
mediatorja:
razlino hitra inaktivacija podaljano
delovanje
razlino razmerje sproanja glede na frekvenco
impulzov
razlini receptorni mehanizmi razlina hitrost
nastopa uinka, razline tare

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Mediatorji v vegetativnem ivevju

Glavna mediatorja:
noradrenalin
acetilholin

Drugi mediatorji (neadrenergien

neholinergien prenos NANC):
Peptidni (snov P, nevropeptid Y, VIP .....)
nepeptidni (monoamini, ATP, adenozin, GABA,
NO .....)
samostojni mediatorji ali kotransmiterji

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Poimenovanje snovi, ki modificirajo

delovanje vegetativnega ivevja
Snovi z delovanjem, podobnim aktivaciji
doloenega sistema mimetiki:
parasimpatikomimetiki
simpatikomimetiki

Snovi, ki zmanjajo uinke aktivacije

vegetativnega sistema litiki:
parasimpatikolitiki
simpatikolitiki
Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Poseganje v
holinergino
sinapso

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Posegi
v NA
sinapso

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Faze sinaptinega prenosa

Sprejem prekurzorja v ivni koni

Sinteza mediatorja
Shranjevanje (skladienje) mediatorja
Razgradnja znotraj ivnega konia
Depolarizacija ob akcijskem potencialu (AP)
Vdor Ca++ ob AP
Sproanje mediatorja
Difuzija do receptorjev (R)
Kombinacija z R (pre-in post-sinapt.)
Aktivacija R uinek
Inaktivacija mediatorja
Razgradnja
Privzem

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Poseganje v sintezo mediatorja

Sistem

Snovi (zdravila)

Holinergini

inhibitorji holin
acetiltransferaze

Adrenergini

a-metil tirozin

Uinek
Minimalno
izpraznjenje
zalog ACh
Izpraznjenje
zalog
noradrenalina

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Metabolna transformacija po isti

poti kot prekurzor mediatorja

Sistem

Adrenergini

Snovi
(zdravila)

Uinek

metildopa

Lani prenaalec (a-metil

noradrenalin) spodrine
noradrenalin

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Blokada transportnega sistema na

membrani ivnega konia
(blokada privzema)
Sistem

Holinergini

Snovi (zdravila)
vesamikol,
hemiholinij

Adrenergini kokain, imipramin

Uinek
Blokada privzema
holina in zmanjanje
zalog ACh
Kopienje
noradrenalina ob
receptorjih

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Blokada transportnega sistema v

membrani zrnc
Sistem

Snovi (zdravila)

Holinergini

vesamikol

Blokada shranjevanja
ACh

rezerpin

Razgradnja
noradrenalina z
mitohondrijsko MAO,
zmanjanje zalog v
adrenerginih koniih

Adrenergini

Uinek

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Spodrivanje mediatorja v ivnem

koniu
Sistem

Snovi
(zdravila)

Uinek

Holinergini

strup rne
vdove

Holinomimetinemu
uinku sledi blokada

Adrenergini

amfetamin,
tiramin

Simpatomimetien

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Blokada sproanja mediatorja

Sistem

Snovi
(zdravila)

Holinergini

botulinus toksin

bretilium,
Adrenergini
gvanetidin

Uinek
Antiholinergien

Antiadrenergien

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Aktivacija postsinaptinih receptorjev

Sistem

Snovi (zdravila)

Uinek

Holinergini
Muskarinski muskarin, metaholin Holinomimetien
Nikotinski
nikotin
Adrenergini
a1
a2

b1,2
b1
b2

fenilefrin
klonidin

Simpatomimetien
Simpatomimetien (na periferiji)
Zniana aktivnost simpatika (CS)

izoproterenol
dobutamin
terbutalin

Neselektiven b-adrenomimetien
Selektivna stimulacija srca
Selektivna inhibicija kontrakcije
gladkih miic

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Blokada postsinaptinih receptorjev

Sistem

Snovi
(zdravila)

Holinergini
Muskarinski
atropin
Nikotinski NM tubokurarin
Nikotinski, NN trimetafan
Adrenergini
a
b1,2
b1

Uinek
Muskarinska blokada
Nevromuskularni blok
Ganglijska blokada

a- adrenergini blok
fenoksibenzamin
b - adrenergini blok
propranolol
Selektivna adrenergina
metoprolol
blokada srca

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Inhibicija razgradnje mediatorja

Sistem

Snovi (zdravila)

Holinergini

antiholinesterazna
Holinomimetien
sredstva
(fizostigmin, DFP)

inhibitorji MAO
Adrenergini (pargilin,
nialamid)

Uinek

Skromen direktni
vpliv na simpatik;
potenciranje
uinka tiramina

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Adrenalin in
noradrenalin

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Uinki
kateholaminov

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Dogajanja v
holinerginih
sinapsah

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Uinki
parasimpatika

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Responses of Effector Organs to Autonomic Nerve Impulses I

ORGAN

SYM- EFFECT

NA-R
SUBTYPE

PARASYM- EFFECT

ACh- R
SUBTYPE

Contraction (miosis)+++

M3, M2

Eye
Radial muscle, iris

Contraction (mydriasis)++

a1

Sphincter muscle, iris

Ciliary muscle

Relaxation for far vision +

b2

Contraction for near vision +++

M3, M2

Lacrimal glands

Secretion +

Secretion +++

M3, M2

Heart
Sinoatrial node

- in heart rate ++

b1 > b2

Atria

- in contractility and cond.

velocity ++

b1 > b2

in contractility ++ , shortened AP
duration

M2 >> M3

Atrioventricular node

- in automaticity and
conduction velocity ++

b1 > b2

in conduction velocity; AV block

+++

M2 >> M3

His-Purkinje system

- in automaticity and
conduction velocity

b1 > b2

Little effect

M2 >> M3

Ventricle

- in contractility, conduction
velocity, automaticity and
rate of idioventricular
pacemakers +++

b1 > b2

Slight in contractility

M2 >> M3

in heart rate +++

M2 >> M3

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Responses of Effector Organs to Autonomic Nerve Impulses II

SYM- EFFECT

NA-R
SUBTYPE

PARASYM EFFECT

Coronary

Constriction +;
dilation ++

a1 , a2 , b2

No innervation

Skin and mucosa

Constriction +++

a 1 , a2

No innervation

Skeletal muscle

Constriction;
dilation ++

a1 , b2

Dilation (?)

Cerebral

Constriction (slight)

No innervation

Pulmonary

Constriction +;
dilation

No innervation

Abdominal viscera

Constriction +++;
dilation +

a1 , b2

No innervation

Salivary glands

Constriction +++

a 1 , a2

Dilation ++

M3

Renal

Constriction ++;
dilation ++

a1 , a2 , b1
b2

No innervation

(Veins)

Constriction ++;
dilation ++

a1 , a2 , b2

No innervation

NO synthase

M3

ORGAN

ACh- R
SUBTYPE

Blood Vessels
(Arteries and arterioles)

Endothelium

a1
a1 , b2

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Responses of Effector Organs to Autonomic Nerve Impulses III

ORGAN

SYM- EFFECT

NA-R SUBTYPE

PARASYM - EFFECT

ACh- R
SUBTYPE

Lung
Tracheal and
bronchial smooth
muscle
Bronchial glands

b2

Contraction

M2 = M3

secretion,
- secretion

a1 , b2

Stimulation

M2, M3

(usually) +

a1 , a2 , b1 ,b2

Relaxation

Stomach
Motility and tone
Sphincters

Contraction (usually)+

Secretion

Inhibition

- +++

a1

Relaxation
(usually ) +

a2

Stimulation ++

M2 = M3
M3, M2
M3, M2

Intestine
a1 , a2 , b1 ,b2

Motility and tone

Decrease +

Sphincters

Contraction+

a1

a2

Secretion

- +++
Relaxation
(usually)+
- ++

M3, M2
M3, M2
M3, M2

Responses of Effector Organs to Autonomic Nerve Impulses IV

ORGAN

SYM- EFFECT

Gallbladder and
Ducts

Relaxation +

NA-R SUBTYPE

PARASYM - EFFECT

ACh- R
SUBTYPE

b2

Contraction +

a1 , b1

No innervation

Kidney
Renin secretion

+; - ++

Urinary Bladder

Detrusor

Relaxation +

Trigone and
sphincter

Contraction ++

Motility and tone

Fat Cells

Lipolysis+++;
thermogenesis

Contraction +++

M3 > M2

a1

Relaxation ++

M3 > M2

a1

-(?)

a1, b1 , b2, b3

a2

b2

Ureter

Inhibition of lipolysis

Intitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani