LEKOVI-ll-a-Resorpcija lekova

Putevi resorpcije, distribucija

Putevi kojima lek moe dospeti u organizam su:
koa
gastrointestinalni trakt
plua
intramuskularno
intravenski
subkutano
intraperitonealno
Unoenjem lekova u organizam, sam organizam moe da reaguje tako
da menja njihovu strukturu i na taj nain smanjuje terapijski efekat ili
toksinost.
Primer. Kisela sredina eluca moe da hidrolizuje lekove i toksine
supstance, a crevne bakterije takoe mogu da izmene strukturu stranih
agenasa i time smanje ili ak u nekim sluajevima poveaju terapijski
ili toksini efekat.
Resorpcija preko koe
Koa je stalna barijera za strane komponente.
Apsorpcija lekova i toksinih materija kroz kou zavisi od
anatomije i fiziolokih osobina koe, kao i od fizikohemijskih osobina supstanci koje se resorbuju.
Put ulaska otrovnih supstanci kroz kou danas ima vei
znaaj sa stanovita profesionalne i eko toksikologije .
Kod odraslih povrina koe pokriva 17 m2, to predstavlja
18 % telesne teine. Debljina sloja koe varira od 0.5 -4 mm
to zavisi od mesta na telu.
Koa je kompleksan organ sa sekretornom i ekskretornom
funkcijom.
1

Anatomski koa se sastoji iz tri dela

1.Povrinski sloj - epidermis

2. Dermis -

corium dermis

3. Potkono tkivo - hipodermis, subcutis

Povrinski sloj, epidermis, se sastoji od vie slojeva
mrtvih, keratinizovanih elija. Permeabilnost koe je
pasivnog karaktera i tu se ne odigrava proces aktivnog
transporta. Ovaj pasivni prelaz se ponaa po Fukovom
zakonu difuzije, pa se smatra da je prodiranje proprcionalno
koncentraciji supstance na koi. Mehanike mere (masaa,
utrljavanje masti) pojaavaju lokalni krvotok i olakavaju
resorpciju leka.
Prodiranje leka kroz kou zavisi od primenjenog
oblika. Ako se primeni u obliku masti sa lipofilnom
podlogom, onda se lake resorbuju, ali resorpcija
najvie zavisi od osobina supstance.
Supstance prodiru kroz intaktnu ljudsku kou u
krvotok na dva naina:
1. Transepidermalno kroz sve delove epidermisa i
dermisa
2. Transfolikularno (oko korena dlake) kroz
membranu folikula, a zatim preko lojnih lezda

Transfolikularni put ulaza je znatno opasniji, jer na

taj nain toksina supstanca zaobilazi membransku
barijeru epiderma.
Prodiranje stranih supstanci se ne odvija kroz otvore
znojnih lezda.

Elektroliti i neki teki metali (iva) uglavnom prolaze

transfolikularno.
Neki metali (iva2+, hrom3+) se specifino vezuju za
proteine i ostaju u epidermu. Vlanost koe znatno
potpomae transfolikularnu penetraciju, pogotovu
ako je kombinovana sa viim temperaturama.
Oteenje povrinskog sloja poveava apsorpciju i
toksine supstance mogu lako da prolaze ovim putem

Resorpcija preko plua

Apsorpcija preko plua je vaan put za toksine

gasove, isparljive rastvore, arosole i neke estice
mikroorganizma.
Velika povrina plua (70 m2) je visoko permeabilna
za liposolubilne, pa ak i neke nerastvorne
komponente. estice mikroorganizama ili estice
metala (uran, azbest) se mogu apsorbovati i
pinocitozom.
Apsorpcija gasova kroz plua uslovljena je spoljnim
parcijalnim pritiskom.
Pritisak inhaliranog gasa ili pare zavisi od koliine
supstance i zapremine vazduha, odnosno kiseonika u
kome se ona nalazi.
Smesa gasova se ponaa prema Daltonovom zakonu
o parcijalnim pritiscima. To znai da je pritisak smese
gasova jednak zbiru parcijalnih pritisaka i da je
konstantan. Do difuzije gasova i para kroz membranu
5

alveola dolazi usled razlike u pritisku sa obe strane

membrane.
Gas e prodirati u pravcu snienog pritiska, odnosno
iz alveola u krv. Membrana alveola je sa fiziko-hemijskog
stanovita kao vodeni film:
Da bi gas ili para proli kroz membranu prvo treba da se rastvore
u tenoj fazi. Kada gas doe u kontakt sa tenou, rastvara se
sve dok parcijalni pritisak pare iznad tenosti ne bude u ravnotei
sa gasom rastvorenim u tenosti. Vreme postizanja ove ravnotee
zavisi od rastvorljivosti i veliine kontaktne povrine. Ovde vai
Henrijev zakon koji glasi :
Koliina gasa koja se rastvara u tenosti direktno je
proporcionalna parcijalnom pritisku gasa
Brzina prodiranja gasa ili pare kroz membranu alveola zavisie
od debljine i povrine membrane, koeficijenta difuzije i gradijenta
pritiska sa obe strane membrane.

Resorpcija preko digestivnog trakta

Apsorpcija preko digestivnog trakta je glavni put unosa mnogih

lekova i odvija se njegovom celom duinom.
Povrina digestivnog trakta postavljena je u osnovi kao kontinuirana
lipoidna barijera. Na kojim e se mestima lekovi apsorbovati du
trakta zavisie od njihovih fiziko-hemijskih osobina.Lekovi poinju da
se apsorbiju preko sluzokoe usta, zatim preko sluznice eluca, a zatim
preko sluzokoe tankog i debelog creva
U digestivnom traktu supstance se mogu apsorbovati preko vie
mehanizama.
1. Pasivnom difuzijom, kako se transporuju gasovi i voda
6

2. Aktivnim transportom, kako se transportuju metali natrijum,

litijum ijod
3. Pinocitozom ili celularnom ingestijom u obliku vezikularnog
transporta, kako se transporuju velike estice i koloidni rastvori.
Resrpcija u GI traktu je kompleksna pojava.
1. Povrina mukoze trakta je nepermeabilna za jonizovane
supstance, a
permeabilna za nejonizovane oblike koji su rastvorni u
lipidima.
2. Promene pH sredine ne izazivaju promene u stanju same
membrane, odnosno ne menjaju njenu permeabilnost.
Faktori koji utiu na apsorbciju u GI traktu su crevni pokreti, pH
sredine, lokalni protok krvi, prisustvo drugih supstanci u
unutranjosti creva i stanje organizma.

Sluzokoa u ustima i elucu

ima malu povrinu. Suprotno sluzokoa tankog creva je jako naborana i
savijena pa je time i poveana povrina, a jo veoj povrini doprinose crevne
dlaice kojima je obloen trakt celom duinom.

Apsorpcija iz tankog creva je vea nego sa bilo kog mesta u

organizmu. Faktori koji utiu na brzinu pranjenja creva e uticati
i na brzinu kojom e lek ili toksina supstanca biti uvedeni u
tanko crevo i kojom e brzinom biti apsorbovani.
Brzinu pranjenja creva smanjuju: patoloka stanja,
antiholinergini lekovi, opijati (mogu uticati na brzinu
apsorpcije).
Drugi lekovi, kao to je metoklopramid koji se smatra gastrinim
stimulansom, mogu da ubrzaju pranjenje pa i apsorpciju lekova.
7

Motilitet creva utie na brzinu rastvaranja tableta i na brzinu

kojom lek odlazi u rastvor kao i na kretanje leka na mesto
apsorpcije. Brzina i obim apsorpcije leka na specifinim mestima
u tankom crevu moe biti umanjena ako je on brzo transportovan
pored mesta.
Tako brzina moe da bude redukovana hipomotilitetom, brzina
apsorpcije moe biti poveana (npr. digoksin) ako je leku
dozvoljeno da ostane u kontaktu sa mukoznom povrinom due
vreme.
Efekat pH sredine na stepen koncentracije nejonizovanih oblika
slabih kiselina i baza:
Slabe kiseline bi trebalo da se najlake apsorbuju u elucu, a
slabe baze u tankom crevu. Ovo je manje vano u praksi nego
efekat crevnih pokreta i povrina. Ipak pH crevnog sadraja moe
uticati na solubilnost leka, brzinu rastvaranja tableta ili stabilnost
leka.
Lokalni protok krvi utie tako to ako je velika brzina protoka krvi i
limfe efektivno poveava stepen koncentracije u membrani. Neke
supstance ako im je dozvoljeno da se brzo razloe ispod jezika
(nitroglicerin izopranil) brzo se apsorbuju.
Sadraj tankog creva, koga ini hrana ili neki druge supstance,
mogu da veu ili razblae unete lekove i da tako odloe
apsorpciju.
Tako se npr. tetraciklini jedva apsorbuju ako se uzimaju sa
hranom ili ako se terapija kombinuje sa antacidnim sredstvima ili
pak sa solima kalcijuma ili trovalentnog gvoa. Ova sredstva
vezuju tetracikline i smanjuju apsorpciju.
Meutim, Griseofulvin, koji je veoma rastvoran u mastima, brzo i
lako se absorbuje ako se uzima sa masnom hranom.
Efekti koji nastaju usled razliitih stanja bolesti nisu dovoljno
poznata.
Ipak se zna da kod stanja infarkta usled otoka creva moe da
doe do odloene apsorpcije oralno uzetih lekova isto kao i kad je
prisutna stenoza pilorusa koja takoe odlae pranjenje creva.
Postoje i lekovi koji se bolje resorbuju pri oteanim nego pri
normalnim uslovima kao to je sluaj trimetoprima i propranolola.
8

Sve ukupno, brzina i obim absorpcije bie odreeni interakcijom

svih navedenih faktora
Resorpcija sa drugih mestaPosle intravenske injekcije, lek se
brzo distribuira tkivima, brzinom koja zavisi od lokalnog protoka
krvi i mogunosti leka da proe kroz membranu. Faktori koji utiu
na brzinu resorpcije posle intramuskularne, intradermalne i
subkutane injekcije su koncentracija leka, solubilnost i lokalni
protok krvi.
Koncentracija leka utie tako da, kada se primenjuje vea
koncentracija leka nastaje i vei stepen koncentracije izneu
mesta primene i lokalnih krvnih sudova, pa je i resorpcija bra.
Interakcija lekova je u ovom sluaju oteavajui faktor
Rastvorljivost leka je vaan faktor za njegovu a psorpciju.
Miljenje je da lekovi moraju biti u vodenom rastvoru pri aplikaciji
uprkos znanju da im njihova liposolubilnost dozvoljava prolaz kroz
elijsku membranu.

Vodeni rastvori se brzo apsorbuju dok se lekovi u suspenzijama,

uljanim rastvorima , depo oblici kompleksno vezani za proteine,
slabo i lagano absorbuju

Lokalni protok krvi odreuje brzinu pri kojoj lek dospeva u

cirkulaciju. Protok krvi je veliki u miiima i moe biti povean
zagrevanjem ili masiranjem mesta aplikacije. Protok krvi je
usporen ako se mesto aplikacije hladi ili ako se istovremeno
aplikuju i vazokonstriktori kao to je adrenalin ili ako se
organizam nalazi u stanju oka.

U stanjima over doza od intramuskularnih aplikacija mogu se

dogoditi poboljanja kada se popravi cirkulacija (predoziranja
morfinom)

Lokalna primena

Lekovi se mogu davati direktno pod kou ili druge mukozne

membrane. Kod ovakvih primena lekova brzina apsorpcije je
direktno proporcionalna primenjenoj koncentraciji, lipidnoj
rastvorljivosti leka i lokalnom protoku krvi, a obrnuto
proporcionalna stepenu keratizacije koe.

Distribucija lekova
Posle resorpcije ili intravenske primene lekovi se najpre
raspodeljuju u krvi.
Odatle se zatim brzo raznose po celom organizmu i dospevaju u
tkiva i organe na koje deluju, ali i na one organe koji nisu od
znaaja za njihovo farmakoloko i terapijsko dejstvo. Neki lekovi
se ravnomerno raspodeljiju izmeu krvi i tkiva, dok za druge to
nije sluaj.
Uneti lek se ve u prvom minutu razblai, jer srce odraslog
oveka prilikom svake sistole ubaci u krvotok oko 70 ml krvi ( tj.
oko 5 litara u minuti ).
Lekovi se u krvnoj plazmi nalaze delom slobodni, delom vezani za
proteine plazme, obino albumine. Samo nevezana forma leka
ima farmakoloki efekat.
Odnos vezane i slobodne frakcije je u dinamikoj ravnotei:
prolazak leka kroz membranu elije tkiva smanjuje svoju
koncentraciju u plazmi pa se vezana frakcija pomera ka stvaranju
slobodne forme i na taj nain ukupna koliina leka biva preneta u
tkiva.
to je lek manje vezan za proteine utoliko je njegovo dejstvo
efikasnije.
Kompleks koji lek ini sa albuminom predstavlja neku vrstu
depoa, iz kojeg se lek postepeno oslobaa,.

Kada se u plazmi smanji koncentracija njegovih slobodnih

molekula usled prelaska u tkiva, zbog razgradnje ili izluivanja iz
komleksa albumin-lek oslobaaju se nove koliine slobodnog
leka.Tako se odrava dinamika ravnotea izmeu slobodne i
vezane frakcije leka.

Neki lekovi su znatno vezani za proteine (dikumarol 98%,

hlorpromazin 95-98%, diazepam 98-99%, desipramin 70-90%),
neki manje (salicilati 64%), a neki sasvim malo kao fenobarbiton
1% ili heroin 20-36%.
Lekovi mogu potisnuti endogene supstance vezane za
albumine.
10

 Npr. sulfonamidi mogu potisnuti bilirubin sa mesta vezivanja za

albumine i tako dovesti do njegovog nagomilavanja.
Terapijski uinak antireumatskih lekova je u tome to oni
istiskuju endogeni kortizol sa albumina transkortina.
Slobodni molekuli leka difunduju iz plazme u tkivnu tenost sve
dotle dok se ne izjednae koncentracije leka sa jedne i duge
strane kapilarnog zida.
Nivo leka koji je odreen u plazmi u bilo koje vreme posle
primene odreen je sa tri faktora:
brzinom apsorpcije
brzinom distribucije u tkivima i
brzinom uklanjanja iz tkiva i plazme, metabolizmom i
izluivanjem.
Prema tome stanje nivoa leka u plazmi po vremenu je
kriva zavisna od tri faktora

eliminacija

eliminacija

Brza absorpcijaBrza distribucijaSpora

Brza absorpcijaSpora resorpcijaSpora

11

Spora absorpcija
Faza absorpcije
Faza distribucije
Faza eliminacije
Raspodela leka u tkivima e zavisiti od prokrvljenosti
samog tkiva. Visoko vaskularizovana (mozak) tkiva e
primiti veu koliinu krvi i samim tim bie bolje
snabdeveni lekom, nego ona koja su manje
vaskularizovana (miii, koa, masno tkivo).

Protok krvi razliitih tkiva moe biti odreen samim lekom. Npr.
5-hidroksitriptamin je vazokonstriktoran u svim tkivima osim
skeletnoj muskulaturi, dok adrenalin izaziva vazokonstrikciju
u crevima i bubrezima, ali je vazodilatator u miiima.

Nagomilavanje leka u pojedinim organima je odreeno

postojanjem specifinih receptora. Tkiva u kojima se
nagomilava vea koliina leka predstavljaju znaajan depo
leka koji je u ravnotei sa koncentracijom leka u krvi.

Zadravanje leka u depoima zavisi od afiniteta leka i

brzine kojom se nedeponovani lek izluuje iz organizma.
Lekovi koji se vrsto vezuju i sporo eliminiu, veoma se
dugo zadravaju u organizmu, ak i posle prekida
unoenja. Brzina ulaska leka u centralni nervni sistem
odreena je prolaskom kroz krvno modanu barijeru koja
efikasno spreava ulazak jonizovanih jedinjenja.

Ceo sistem raspodele leka je u dinamikoj ravnotei sa

molekulama leka koji kontinuirano prolaze nazad i napred
izmeu plazme i tkiva pri brzini koja je odreena
vaskularizacijom i liposolubilnou.
12

Eliminacija lekova
Eliminacija lekova i toksinih supstanci iz organizma odvija
se preko:
metabolizma, prevashodno preko jetre i bubrega i
ekskrecijom nepromenjenog leka ili metabolita preko
ekskretornih organa ili sistema, preteno bubrega, creva,
koe, plua, znojnih i pljuvanih lezda.

Lek se odstranjuje iz plazme tako to ga tkivo preuzima

(npr. masno tkivo, jetra, bubrezi) brzinom koja je odreena
stepenom vezivanja za plazmu kao i brzinom preuzimanja.
Brzina odstranjivanja iz plazme odreena je polu-ivotom
leka onda kada su apsorpcija i distribucija kompletne
Poluvot ili t 1/2 je vreme za koje se uneta koliina leka u
nekoj telesnoj tenosti (plazma, serum) smanji za
polovinu.
Poluvreme eliminacije je razliito za razliite lekove. Vaan
je parametar za procenu duine delovanja lekova. Lekovi
sa dugim poluvremenom se dugo zadravaju u organizmu
zbog deponovanja i vezivanja u tkivima.
Na osnovu ovog parametra moe se utvrditi najpovoljniji
vremenski interval izmeu unoenja pojedinanih doza
leka u toku dana. Ukoliko se lek unosi uestalije, odnosno
bre nego to se izluuje, dolazi do kumulacije.
Ukoliko se unosi u duim intervalima od vremena
eliminacije, terapijska koncentracija bre opada pa su i
efekti leka slabi ili dejsto prestaje.
Preko poluvremena eliminacije se dobija podatak o
ravnotei izmeu unete i izluene koliine leka ime se
postie utvrivanje intrevala doziranja, to je vano za
postizanje najboljih terapijskih efekata.

13

Volumen distribucije

Koncentracije leka u jetri,

bubrezima, mozgu i drugim tkivima razlikuju se jedne od
drugih kao i koncentracije u plazmi.

U vreme postizanja ravnotee izmeu plazme i tkiva, stepen

distribucije leka kroz itav organizam izraava se
konstantom i naziva se prividni ili fiktivni volumen distribucije
(Vd).
On je prividan jer oznaava zapreminu tenosti (bez
membrana) u kojoj bi se lek distribuirao da bi postigao
koncentraciju kao u plazmi.

koliina leka u organizmu

(L)

Vd = ----------------------------------------- = ---------koncentracija leka u plazmi ( C)

L = Vd x C
Vrednost Vd se izraava brojem litara na kilogram u
odnosu na osobu od 70 kg (pr. Lit/kg ili lit/70kg ).
Moe se koristiti za izraunavanje koliine leka u
organizmu kada je poznata koncentracija leka u plazmi
na osnovu date doze leka.
Kiseli lekovi (salicilati, sulfonamidi, penicilin, antikoagulansi )
su mnogo vezani za proteine plazme ili su suvie
hidrosolubilni da bi prodrli u tkiva, pa su im koncentracije u
plazmi visoke. Zato je volumen distribucije ovih lekova mali i
iznosi 8-20 lit/70kg
Alkalni lekovi prodiru lako u tkiva, pa su koncentracije u
plazmi male, a volumen distribucije je veliki i premauje
ukupnu zapreminu telesnih tenosti.
Npr. za tricikline antidepresive Vd = 140 lit/70kg, za
propranolol 200 lit/70kg. to su vrednosti za Vd vee, to
ukazuje da je lek vie koncentrisan u tkivima.

14

 Bioloka iskoristljivost bioekvivalentnost

Bioloka iskoristljivost je izraz koji oznaava u procentima deo
od unete doze leka koji je dospeo u cirkulaciju, tj. koji dobija
ansu da ispolji neki bioloki efekat. On se moe dobiti iz
podataka o koncentraciji leka u plazmi.

Koncentracija leka u plazmi

Bi % = ------------------------------------ x

100

Ukupna doza unetog leka

Faktori koji utiu na bioekvivalentnost su :

farmaceutsko oblikovanje
osobine bolesnika ( stanje), motilitet eluca i creva

interakcije sa hranom

15

16