MODIFIED RELEASE PER ORAL

DOSAGE FORM
Agus Siswanto

Chapter content
Maintenance of Therapeutic drug
concentration by MR per oral dosage form
Design of peroral modified-release drug
delivery system
Formulation of modified-release dosage form
Membrane-controlled drug delivery system

Ideal dosage regimen

Therapeutic concentation of drug at the site
(s) of action is attained immediately and is
then maintained constant for the desire
duration

Conventional per oral dosage form

Complete dose of drug contained is
immediately released rapidly following
administration
Available for absorption into the sistemic
circulation

Limitation of conventional per oral

dosage form
Drug conc. in plasma and at site(s) of action:
fluctuates over dosing interval not possible to
maintain constant
Fluctuation patient being over or
undermedicated for periods of time if Cmin & Cmax
rise or fall, beyond the therapeutic range
Drug with short biological half-lives frequent
doses forgotten doses & overnight no-dose
period therapeutic inefficiency or failure

Modified-release Dosage Form

MR will be used to describe peroral dosage forms
that continously release drugs at rates which are
sufficiently controlled to provide periods of
prolonged therapeutic action following each
administration of a single dose
A variety of terms was used to describe this
system:

Prolonged-release
Sustained-release
Extended-release
Controlled-release

Disain MR product

Dg segera memberikan konsentrasi obat pada plasma dan

tetap konstan pd interval nilai terapetik (A)
Mencapai konsentrasi plasma meskipun tdk konstan dan
menurun secara lambat dlm kadar plasma

Metode formulasi MR product

Initial priming dose dapat dilepaskan dengan cepat
Terpisah dari maintenance dose
Terletak dipermukaan porous wax atau plastic matrix

Maintenance dose dilepaskan secara lambat dalam

durasi yang diinginkan memerlukan barrier baik
secara fisik atau kimia

Coating
Embedding of drug in a wax or plastic matrix
Microencapsulation
Chemical bindering to ion exchange resin
Incorporation in an osmotic pump

Kinetic pattern of drug release required for the ideal

modified controlled-release per oral dosage form

KEUNTUNGAN MR PRODUCT
Mengurangi fluktuasi kadar obat dalam darah
Mengurangi frekuensi pemberian
Meningkatkan kepuasan dan kenyamanan
pasien
Mengurangi efek samping yang merugikan
Mengurangi biaya pemeliharaan kesehatan

Kandidat zat aktif untuk MR Product

Solubility (> 1 mg/mL)
Permeability (> 0,5x 10-6 mm/detik)
Biological half life antara 2 6 jam
Tidak terjadi akumulasi dalam tubuh

Dosis obat yang rendah (125 325 mg)

keterbatasan ukuran sediaan
Stabilitas yang baik
Tdk mengalami first pass effect metabolism
Tdk rusak akibat pengaruh enzim dan cairan saluran
cerna

Keterbatasan MR Product
Efektifitas pelepasan obat dipengaruhi dan
dibatasi oleh lama waktu tinggal di saluran cerna
Kemungkinan adanya dose dumping
sejumlah besar obat dari sediaan yg dilepaskan
dengan cepat

Sering mempunyai korelasi invitro-invivo yang

jelek
Biaya produksi lebih mahal dibanding sediaan
konvensional
Tidak dapat digunakan untuk obat dengan dosis
besar (500 mg)

Mekanisme pelepasan obat

1. Pembasahan bentuk sediaan
Misal: hidrokoloid mengembang (sweeling)
channeling agent larut

2. Difusi air ke dalam bentuk sediaan

3. Disolusi obat
4. Difusi zat aktif keluar bentuk sediaan

Keempat proses tersebut tidak saling tergantung

(dpt terjadi secara bersamaan atau berurutan)

Choice of the dosage form

Active ingredient
Single unit system: tablet, coated tablet, matrix
tablet, capsule)
Multiple unit system: granule, beads, capsule,
microcapsule)

MR dosage form
Monolithic or matrix system
Reservoir or membrane-controlled system
Osmotic pump system

Component of a MR delivery system

Active drug
Release-controlling agent(s): matrix former,
membrane former
Matrix or membran modifier
Channeling agent for wax matrices
Wicking agent for hydrophilic matrices

Solubilizer, pH modifier, density modifier

Lubricant and glidant
Biasanya bersifat hidrofob
Dpt mempengaruhi pelepasan (mg stearat, as stearat)

MR dosage form
Monolithic or matrix system
Reservoir or membrane-controlled system
Osmotic pump system

A. Monolithic matrix
delivery system
1. Matrik koloid hidrofilik
Partikel obat didispersikan dalam suatu matrik yg larut
Obat dilepaskan ketika matrik terlarut atau
mengembang
Kec disolusi tergantung pelarutan matrik

2. Matrik lipid atau polimer yg tidak larut

Partikel obat didispersikan dalam suatu matrik yg
tidak larut
Obat dilepaskan ketika pelarut masuk ke dalam matrik
dan melarutkan obat

1. Lipid matrix system

Zat aktif dicampur dengan eksipien yang bersifat
hidrofobik
Manufacturing: direct compression, roller
compaction or hot-melt granulation
Formulasi

Zat aktif
Wax matrix former
Channeling agent
Solubilizer and pH modifier
Antiadherent/glidant
Lubricant

Formulasi Lipid matrix system

Zat aktif
Matrix former
Hydrophobic material (padat pada suhu ruangan dan tidak meleleh
pada suhu tubuh)
Contoh: carnauba wax, microcrystalline wax, cottonseed oil, soya oil
Jumlah 20 40 %

Channeling agent
Larut dalam saluran pencernaan lepas dari sediaan terbentuk
matrik yang berpori
Partikel obat berdifusi keluar melewati pori dlm matrik yg dibentuk
oleh channeling agent
Contoh: NaCl, gula, polyol (20 30 %)

Solubilizer & pH modifier

Utk meningkatkan kelarutan zat aktif
Misal: PEG, surfaktan, polyol

Antiadhernt/glidant
0,5 1 % colloidal silicon dioxide
4 6 % talk

Mekanisme pelepasan zat aktif dari

lipid matrix system
1.
2.
3.
4.

Air berdifusi ke dalam matriks

Pelarutan channeling agent
Pelarutan zat aktif
Zat aktif yg larut mengisi kapiler/kanal
chaneling agent keluar dari matriks
Kontrol pelepasan obat ditentukan oleh jumlah
dan panjang channeling agent yg terbentuk

2. Insoluble polymer matrix system

Drug is embedded in an inert polimer which is not
soluble in the gastrointestinal fluids
Drug release from inert matrices = leaching from
sponge
Release rate depends on drug molecules in aquous
solution diffusing through a network of capillaries
formed between compacted polymer particles
Release rate can be modified by changes with:

The addition of pore forming hydrophilic salt

Compression force
The particle size of the insoluble matrix
Solubility of active compound

Insoluble polymer matrix: ethylcellulose

Pengaruh eksipien thd pelepasan obat

dari Insoluble polymer matrix system
Eksipien larut air
Pembasahan matrik
Porositas

Eksipien tidak larut

Pembasahan matrik
Penetrasi medium disolusi

Ukuran partikel insoluble matrix components

mempengaruhi kec pelepasan
Partikel besar struktur matrik lebih terbuka kec
disolusi

Drug release from insoluble matrices

a. Obat dlm bentuk larutan dlm matriks Obat
berdifusi lewat membran dlm bentuk larutan
b. Obat terdispersi padat dlm matriks setelah
obat terdisolusi maka terdifusi dlm bentuk
larutan
c. Obat dlm bentuk larutan dlm matriks difusi
melalui pori matriks (channeling agent)
d. Obat terdispersi padat dlm matriks setelah
obat terdisolusi maka difusi terjadi melalui air yg
mengisi pori2 dlm matriks

3.Hydrophilic Colloid matrix system

Obat dicampur dengan water-swellable hyrophilic
polymer
The system swelling gel formation erosion &
dissolution in aqueous media
Matrik kontak dg air matrik koloid hidrofilik
mengembang (swelling) membentuk lapisan
yg bersifat sticky pengontrol disolusi zat aktif
Mekanisme pelepasan obat air masuk ke
dalam sediaan shg melarutkan obat dlm matrik
zat aktif keluar melalui lapisan koloid hidrofilik

Keuntungan matrik hidrofilik

Sederhana
Harga matrik lebih murah
High drug loading
Erodible shg secara perlahan2 matrik keluar dari
tubuh
Mudah diproduksi (cetak langsung, granulasi
basah, roller compaction)
Profil pelepasan obat dpt mengikuti: zero order,
first order, etc.

Keterbatasan matrik hidrofilik

Pelepasan obat tergantung pada 2 proses difusi:
penetrasi air melalui hydrated matrix ke dalam
sediaan & difusi obat yg terlarut melalui hydrated
matrix
Jika lapisan luar matrik mengalami erosi maka
profil pelepasan lebih kompleks
Problem pada scale-up: konsistensi antar batch
Untuk zat aktif yang berbeda maka need optimal
rate-controlling polymers

Formulasi Hydrophilic Colloid matrix

system

Zat aktif
Koloid hidrofilik
Matrix modifier optional
Solubilizer and/or pH modifier optional
Compression aid
Lubricant
Glidant optional

Koloid hidrofilik
Matrix-forming agent
20-80 % of the mass. Actual amount depends
on drug & desired release characteristics
+ air a hydrated gel sebaiknya tetap utuh
agar dpt mengontrol pelepasan obat
Contoh: NaCMC, HPMC, alginat, Xanthan gum,
carbopol

Gel modifier
Untuk memodifikasi karakter difusi lapisan gel
hidrofilik
Hidrasi koloid hidrofil lebih seragam
Mempercepat hidrasi koloid hidrofilik

Misal: gula, polyols, soluble salts

Solubilizer & pH modifiers

Solubilizing agent
PEG
Polyols
Surfactans

Pelepasan obat dari

matrik koloid hidrofilik
Matriks dalam medium air
Air melarutkan obat (water soluble) dipermukaan
untuk dosis awal
Polimer hidrofilik terhidrasi & membentuk outer
gel layer
Gel layer berfungsi sbg barrier terhadap
masuknya air dan transfer obat
Pelepasan obat (soluble) terjadi melalui difusi
melalui lapisan gel
Pelepasan obat (insoluble) terjadi melalui erosi

B. Membrane-controlled drug delivery

system
Membrane
Sebagai pengontrol pelepasan
obat dari sediaan
Lapisan yg mengendalikan
kecepatan air yg masuk dan
pelepasan obat
Permeable
Dpt dilewati air (cairan GI)
Dpt dilewati oleh obat

Tidak mengembang
Tidak mengalami erosi
Terdapat dipermukaan sediaan

Drug reservoir
Tablet atau multiparticulate
pellet yg disalut dg
membran
Obat sebaiknya tdk
berdifusi dlm bentuk padat,
meskipun membran dpt
dimuati obat utk initial dose
Air dpt masuk ke sistem
fase kontinyu awal difusi
obat & pelepasan

Formula sistem membran

Core (inti)
Active drug
Filler or substrate
(solubilizer)
Lubricant/glidant

Membran (coating)
Membran polymer
Misal : ethyl cellulose, acrylic
copolymers (Eudragit)

Plasticizer
Memudahkan pelarutan obat
dlm membran
Sbg pelentur kemungkinan
pecahnya membran saat
dikempa
Misal: dibutyl phthalate, citric
acid ester utk ethyl cellulose
(10-25% dari polimer)

(membrane modifier)
(colour/opacifier)

1. Single unit system (tablet)

Tablet cetak
Inti tablet tidak hancur namun dapat
melepaskan obat
Memungkinkan air dapat berpenetrasi &
melarutkan obat shg terjadi difusi zat aktif
melewati membran
Bahan pengisi : laktosa, MCC, dektrosa,
sukrosa, polyols (mannitol, sorbitol, xylitol)
Buffer: surfaktan, polyols, PEG

2. Multiple-unit systems
Terdapat lebih dari 1 unit individual
Misal: granul atau pellet yg disalut

Coated spheroids (pellet dg diameter 1 mm)

Dimasukkan dalam kapsul keras atau dikempa dalam
bentuk tablet (jarang dilakukan krn bisa merusak
membran)
Formulasi:
1. Penggunaan pellet yg berisi gula, lalu disalut dg obat
(berada dipermukaan pellet), kemudian dilapisi
membran
2. Formulasi utk small spheroids yg mengandung obat dg
metode extrusion/spheronization

Pelepasan obat terjadi dari bagian per bagian

tergantung permeabilitas membran :
Ketebalan membran
Jenis material coating

C. Osmotic pump systems

Another form of membrane-controlled release drug
(terdapat hole sbg pintu keluarnya obat)
Obat (water soluble) dimasukkan tablet inti
Tablet inti disalut dg membran yg bersifat
semipermiable

Air masuk ke dalam tablet inti melewati membran

Zat aktif dlm tablet inti terlarut (suspensi/ larutan)
tekanan hidrostatik
Pemompaan larutan obat (atau suspensi) melewati hole

Kecepatan pelepasan obat ditentukan oleh

Kecepatan penetrasi air ke dalam tablet inti
Kecepatan obat keluar melalui hole membran

Formulasi Osmotic pump systems

Tablet inti
Active drug
Filler
(viscosity modifier)
(solubilizer)
Lubricant/glidant

Coating
Membran polymer
Plasticizer
(membrane modifier)
(colour/opacifier)

Catatan:
Membran bersifat semipermiable
Harus ada hole dlm membran utk tempat keluarnya obat
Air melarutkan obat dlm tablet inti (jika obat kurang larut maka +
solubilizer)

Penentuan dosis modified-release product

Dosage
form

kr

GI tract

ka

ke

Blood

Urine

kr = konstanta kec pelepasan

ka = konstanta kec absorpsi
ke = konstanta kec eliminasi

Rate limiting step kr (kr << ka)

Idealnya banyaknya obat yg dilepaskan tdk
tergantung konsentrasi obat dlm sediaan
Zero order
Laju pelepasan yg konstan

Kecepatan pelepasan yg diharapkan

Asumsi farmakokinetika obat mengikuti model 1
kompartemen terbuka
Utk mempertahankan kadar obat dlm darah konstan
maka jml obat yg dikeluarkan (eliminasi) harus sama dg
pelepasan obat dari sediaan (rate out = rate in)
Rate out = kr = Ct Ke Vd
Rate in = W = Di + kr h

W = total dosis
Di = initial dose
h = durasi efek
Vd = volume distribusi
Ct = kadar obat dalam darah (MEC MTC)
Ke = konstanta kec eliminasi
Kr = konstanta kec pelepasan obat dari sediaan

Contoh
Buatlah sediaan lepas terkontrol untuk
pemakaian oral suatu obat A! Diketahui
parameter farmakokinetika obat A sbb: Di =
500 mg, ka = 2,0/jam, ke = 0,2/jam, Ct = 10
g/mL, dan Vd = 42 L.
Hitung berapa dosis total yg diperlukan
selama 12 jam! (asumsi F = 100%)

Jawab
1. Rate in = rate out = kr = Ct ke Vd = 10g/mL x
0,2/jam x 42000 mL = 84000 g/jam
2. W = Di + kr h = 500 000 g + (84000 g/jam x
12 jam) = 1508000 g = 1,508 g/ tablet

TERIMAKASIH