Farmaceutska regulativa u kontroli kvaliteta lekova pitanja za ispit

I Dokumentacija o leku
1. Dokumentacija o leku obuhvata?
Dokumentacija o leku obuvata skup razliitih izvetaja kojima se potvruje da postoji doslednost u kvalitetu
farmaceutske supstance i gotovog proizvoda od faze razvoja do putanja leka u promet, kao i u postmarketinkom
periodu.
2. Navesti osnovne tipove dokumentacije o leku.
1) Regulatorna dokumentacija
2) Dokumentacija o saglasnosti
3) Istrazivacka dokumentacija
3. Koji su glavni izvestaji koji sacinjavaju farmaceutsko-analiticku dokumentaciju o leku?
Fizicko-hemijska karakterizacija, farmaceutska analiza u toku razvoja, validacija metoda za farmaceutsku analizu,
obrazlozenje specifikacije, karakterizacija necistoca, profil serije, stabilnost, transfer tehnologije, procena
usaglasenosti.
4. Navesti faze u razvoju leka.
Faza pretklinickog, faza klinickog razvoja, faza farmaceutskog razvoja.
Otkrice leka, odabir kandidata, faza 0 pretklinicka ispitivanja, faza 1-3 klinicka ispitivanja i faza 4
pustanje leka u promet.
5. Sta predstavlja farmaceutsku analizu toko Screening faze ispitivanja? Navesti odgovarajuce
izvestaje.

Ispitivanje hemijskih i fizikih osobina nove API

Ispitivanje stabilnosti (u vrstom stanju i u rastvoru)
Definisanje osnovnog profila rastvorljivosti
Preliminarno ispitivanje vrstog stanja polimorfizma

Izvetaji:

Biofarmaceutska klasifikacija bazirana na podacima o rastvorljivosti i in vitro

permeabilnosti;
o validaciji metoda;
Degradacioni profil - prvi profil neistoa;
o stabilnosti API i formulacije za toksikoloka ispitivanja

6. Navesti odgovarajuce izvestaje o farmaceutskim ispitivanjima koji prate izbor potencijalnog lek
aza klinicka ispitivanja.
Izvetaji:

Preliminarne analitike i preformulacione profile (certifikate);

Obrazloenje izbora kristalne/amorfne forme i hemijske forme;
O valididaciji metoda (revidirane i novopostavljane);
Degradacioni profil profil neistoa za nove serije i poreenje sa prethodnim serijama;
Sertifikate analiza za API
Podatke o sprovedenim toksikolokim ispitivanjima;
Rezultati ubrzana studija

7. Koja vrsta farmaceutsko-analiticke dokumentacije vezana za farmaceutsku analizu prati

pretklinicki razvoj leka?
Izvetaji:

Revidiran i dopunjen analitiki izvetaj o API i preformulacioni izvetaj (pregled

hemijskih i fizikih osobina)

Karakterizacija referentnog standarda
Izvetaje o validaciji metoda za farmaceutsku analizu u skladu sa promenama u sintezi ili

kvalitetu API
Specifikacije za API i formulacije korienih u toksikolokim ispitivanjima
Analitiki podaci za in vivo toksikoloke studije na ivotinjama;
Podaci o studiji stabilnosti formulacija za toksikoloka ispitivanja koja je u toku;
Studije preformulacije i prototip formulacije za KI.
Degradacioni profil profil neistoa za klinike serije i poreenje sa formulacijama koje
su koriene za toksikoloka ispitivanja

8. Dokumentacija o farmaceutskoj analizi koja se odnosi na fazu 1. Navesti vrste izvestaja.

Izvetaji:
Obrazloenje izbora soli i polimorfnog oblika
Karakterizacija referentnih standarda po pitanju istoe, profila neistoa i fiziko-hemijskih

osobina povezanih sa bioraspoloivou

Analitiki profili serija - sertifikati i profili neistoa o serijama za ispitivanje toksinosti i za KI
Specifikacija i obrazloenje specifikacije za API i za formulaciju za KI sa placebom (release i

shelf life ukoliko se razlikuju)

Obrazloenje i kontrolu genotoksinih neistoa
Validacioni izvetaji za sve test metode;
Podaci o stabilnosti:
Dostupni podaci iz stres studija sprovedenim na API
Dostupni podaci iz ubrzanih (najmanje 1 mesec) i dugotrajnih studija stabilnosti za formulacije koje

se koriste za KI;
Sertifikate analiza za API i formulaciju za KI.
9. Dokumentacija o farmaceutskoj analizi koja se odnosi na fazu 2. Navesti vrste izvestaja.

Izvetaji:

O identifikaciji novih neistoa i degradacionih proizvoda;

Revidirane specifikacije i metode za analizu u skladu sa promenama u sintezi i formulaciji;
Revidirani izvetaji o stabilnosti;
Sertifikate analiza izvrenih za API i formulaciju korienu za ispitivanje bezbednosti.

10. Opisati fazu 3 klinickih ispitivanja leka i odgovarajucu pratecu dokumentaciju.

Glavno ispitivanje efikasnosti, planiranje i razvoj neposredno pre registracije leka
klinika ispitivanja. Izvode se studije bioraspoloivosti i bioekvivalencije da bi se
pokazala ekvivalentnost registracionih serija i klinikih koje su koriene u fazi 2.
Farmaceutska analiza:
Izvodi se obimna hemijska i fizika karakterizacija serije leka za registraciju API i formulacije

da se pokae ekvivalentnost sa prethodnim serijama za KI

Dugotrajne studije stabilnosti za formulacije koje su koriene u KI
Zapoinje se ubrzana i dugotrajna studija stabilnosti za serije koje se registruju

S aspekta bezbednosti najznaajniji su podaci koji se odnose na neistoe i stabilnost

Izvetaji

S aspekta bioekvivalencije podaci in vitro ispitivanja brzine rastvaranja supstance (eng.

dissolution).

11.

U kojoj fazi se donosi odluka o nastavku razvoja leka i koje aktivnosti se u tom slucaju
preduzimaju?
U fazi 2 klinickih ispitivanja donosi se odluka o nastavku razvoja leka. Tada se donosi odluka o mestu
proizvodnje, krece se sa proizvodnjom registracionih serija API i gotovog proizvoda, pokrecu se
registracione aktivnosti i krece se sa sprovodjenjem vecih dugotrajnih klinickih studija koje se moraju
sprovesti radi registracije leka.

12.

Predstavnicima nadlezne Agencije za lekove u cilju zahteva za registraciju novog leka

prezentuju se sledeci podaci:
A)
B)
C)
D)

13.

Podaci dobijeni toksikoloskim studijama

Podaci na osnovu kojih je odredjena doza koja ce se primenjivati na ljudima
Podaci dobijeni studijama bioekvivalencije
Nacrt registracione dokumentacije
Nacrt dokumentacije za registraciju:

API:
a) Nomenklatura, formula i dokazana struktura;
b) Fizikohemijska karakterizacija;
c) Stabilnost: stres studije, ubrzana studija, dugotrajna studija; nain uvanja, definisani retest period;
d) Rezultati ispitivanja serija za registraciju API
e) Specifikacije
Gotov proizvod:
a) Stabilnost: ubrzana studija, dugotrajna studija;

b) Rezultati ispitivanja registracionih serija GP

c) Specifikacije
d) Izvetaj kojim se potvruje sledljivost kvaliteta serija za API i GP
14.

Navesti strukturu evropskog i CTD dosijea o leku. Koja je prednost modularno organizovanog
CTD dosijea i sta se time postiglo u pogledu harmonizacije?
EU dosije administrativni podaci (Part I), kvalitet (Part II), predklinika (Part III) i klinika (Part IV)
veterinarski lekovi
Opti tehniki document - CTD dosije humani lekovi
Modul 1 - Administrativni i regionalni podaci
Modul 2 - Saeti ekspertski izvetaji Modula 3,4 i 5
Modul 3 - Podaci o kvalitetu (farmaceutsko-hemijsko-bioloki podaci o lekovima sa aktivnom supstancom
hemijskog ili biolokog porekla)
Modul 4 - Pretklinika ispitivanja
Modul 5 - Klinika ispitivanja leka
Prednosti modularno organizovanog CTD dosijea su brojne. Uvodjenjem CTD dosijea olaksana je aplikacija
dokumentacije za registraciju u razlicitim regionima sveta. CTD je dokument u cijem obliku se u EU i
Japanu podnosi dokumentacija za registraciju i preporucen je od strane FDA. to olaksava industriji
registraciju u razlicitim zemljama, kako je samo modul 1 koji se regionalno razlikuje a ostali moduli su
regionalno nezavisni. Takodje modularno organizovan CTD olaksava posao i regulatornim organima.
Skracuje se vreme i potreban kadar za pregled zahteva za registraciju i ocenu dokumentacije. Lakse je uociti
da li nesto od dokumentacije nedostaje i lakse je primeniti Dobru Revizorsku Praksu (GRP).
15. Modul tri CTD dosijea odnosi se na

kvalitet

, a celo poglavlje 3.2.S. na

farmaceutsku supstancu

.
16.Sta je Post-Approval Stability Protocol?
Izjava proizvoaa da e postavljati po 1 seriju godinje na dugotrajno starenje, i da e ukljuiti dodatne
serije, ukoliko je potrebno.
17.Sta je Stability Commitment?

Sadri specifikaciju po kojoj e se ubudue pratiti stabilnost i izjavu da se proizvoa obavezuje da e

studija, ukoliko nije, biti zavrena.
18.Naborjati poglavlja 3.2.P. koja se odnose na gotov porizovd u CTD dosijeu.
3.2.P.1 opis i sastav gotovog proizvoda
3.2.P.2. farmaceutski razvoj
3.2.P.3 proizvodnja
3.2.P.4. kontrola ekscipijenasa
3.2.P.5. kontrola gotovog proizvoda
3.2.P.6. referentne supstance ili referentni materijali
3.2.P.7. sistem za zatvaranje kontejnera
3.2.P.8. stabilnost
19. opis i sastav gotovog proizvoda u CTD dosijeu podrazumeva:
3.2.P.1. Opis i sastav gotovog proizvoda
- opis gotovog proizvoda
- sastav gotovog proizvoda: lista svih komponenti, njihove koliine (ukljuujui viak), funkcija svake
komponente i referenca kojom e se potvrditi njihov kvalitet
- opis prateeg sredstva za rekonstituisanje
- tip pakovanja i sistema za zatvaranje gotovog leka
20. navesti poglavlja CTD dosijea koji se odnose na farmaceutski razvoj gotovog proizvoda.
3.2.P.2.1. Komponente gotovog proizvoda
3.2.P.2.2. Gotov proizvod
3.2.P.2.3. Razvoj proizvodnog procesa

3.2.P.2.4. Sistem za zatvaranje kontejnera

3.2.P.2.5. Mikrobioloke karakteristike
3.2.P.2.6. Kompatibilnost
21. opisati sadrzaje CTD dosijea za komponente gotovog proizvoda i gotov proizvod.
3.2.P.2.1. Komponente gotovog proizvoda
3.2.P.2.1.1. Aktivna supstanca (FH osobine, kompatibilnost sa ekscipiensom i drugim API 3.2.P.2.1.2.
Ekscipijensi (izbor, koncentracija i karakteristike, uticaj na gotov proizvod
3.2.P.2.2. Gotov proizvod
3.2.P.2.2.1. Razvoj formulacije (u odnosu na put i nain primene, opisane i objanjene razlike izmeu
klinikih i registracionih formulacija brzina rastvaranja)
3.2.P.2.2.2. Dodavanje vika (overages)
3.2.P.2.2.3. Fizikohemijske i bioloke karakteristike
22. opisati sadrzaje CTD doseija za razvoj proizvodnog procesa i sistem za zatvaranje kontejnera.
3.2.P.2.3. Razvoj proizvodnog procesa (izbor i optimizacija, kritini delovi, sterilizacija, razlike u procesu p.
klinickih s. i GP)
3.2.P.2.4. Sistem za zatvaranje kontejnera (procena pogodnosti, izbor, osobine, sigurnost i kompatibilnost
materijala za pakovanje)
23. opisati sadrzaje CTD dosijea za mikrobioloske karakteristike i kompatibilnost.
3.2.P.2.5. Mikrobioloke karakteristike (izbor i efikasnost konzervansa, kod sterilnih proizvoda, posebna
panja mora se obratiti na procenu integriteta sistema za zatvaranje kako bi se spreila mikrobioloka
kontaminacija)
3.2.P.2.6. Kompatibilnost (sredstvom za rekonstituisanje, ako se lek puta sa istim)

Ako se gotov lek na trite puta kao dosage devices (dozatori) mora se razmotriti mogunost precipitacije
lekovite supstance u rastvoru, adsorpcije lekovite supstance na injekcionu boicu, stabilnost itd.
Svi ovi podaci neophodni su za adekvatno obeleavanje GP.
24. opisati sadrzaje CTD doseija za proizvodnju gotovog proizvoda.
3.2.P.3. Proizvodnja
3.2.P.3.1. Proizvoa (ime, adresa i sve odgovornosti proizvoaa)
3.2.P.3.2. Sastav gotovog proizvoda/ proizvodna formula
3.2.P.3.3. Opis procesa proizvodnje i procesa kontrole - ematski i sekvencijalni opis procesa proizvodnje svaka faza mora biti okarakterisana odgovarajuim procesnim parametrima
3.2.P.3.4. Kontrola kritinih faza i kontrola meuproizvoda - sprovoenje testova koje treba izvesti i
kriterijumi za prihvatanje rezultata
3.2.P.3.5. Validacija i/ili evaluacija kritinih koraka u procesu proizvodnje
25. navesti neophodna poglavlja CTD dosijea za kontrolu ekscipienasa.
3.2.P.4. Kontrola ekscipijenasa
3.2.P.4.1. Specifikacije ili monografije
3.2.P.4.2. Farmaceutske test procedure - neki rezidualni rastvarai treba da se testiraju u gotovom proizvodu
3.2.P.4.3. Validacija farmaceutskih test metoda
3.2.P.4.4. Obrazloenje specifikacije
3.2.P.4.5. Ekscipijensi humanog ili ivotinjskog porekla - informacije vezane za poreklo, specifikacije, opis
testiranja, podaci o virusnoj bezbednosti (TSE sertifikat)
3.2.P.4.6. Novi ekscipijensi (proces proizvodnje, karakterizacija i kontrola)
26. opisati sadrzaje CTD dosijea za kontrolu gotovog proizvoda i stabilnost.

P.5. Kontrola gotovog proizvoda

3.2.P.5.1. Specifikacija (release i shelf-life specifikacija)
3.2.P.5.2. Farmaceutske test procedure
3.2.P.5.3. Validacija farmaceutske test metode
3.2.P.5.4. Analiza odreenih serija gotovog proizvoda
3.2.P.5.5. Karakterizacija neistoa
3.2.P.5.6. Obrazloenje specifikacije
3.2.P.8. Stabilnost
3.2.P.8.1. Pregled podataka o stabilnosti i zakljuak
- rezime sprovedenih studija stabilnosti
- korieni protokoli
- dobijeni rezultat
- u zakljuku se navode uslovi skladitenja i rok upotrebe
3.2.P.8.2. Protokol za praenje stabilnosti nakon dobijanja dozvole za putanje leka u promet 3.2.P.8.3.
Podaci o stabilnosti

Pitanja prof A Malenovic

1.

A) sta je transfer metode i za koje metode je predvidjeno izvodjenje transfera?

Transfer metode je postupak kojim se potvruje da je laboratorija primalac osposobljena (kvalifikovana) da

rutinski izvodi tu metodu. Transfer medote se vrsi za oficinalne metode samo ako ima kriticnih parametara
koji mogu da uticu na pouzdanost rezultata.
b) Navesti postupke za izvodjenje transfera metode

1 - komparativno testiranje, 2 - kovalidacija, 3 - validacija/revalidacija,4 - izostajanje transfera.

2.

A) sta je verifikacija metode?

Verifikacija oficinalne metode je postupak kojim laboratorija potvruje osposobljenost da izvodi tu metodu,
tj. potvruje se da je metoda pogodna za analizu pod uslovima u toj laboratoriji.
b) koje metode se verifikuju, a koje ne?
Verifikuju se: titrimetrijske metode, hromatografske metode (odreivanje sadraja, ispitivanje srodnih
supstanci, limit testovi), spektroskopske metode.
Ne verifikuju se opti testovi (gubitak suenjem, ostatak nakon arenja, aciditet/alkalitet, itd).
3.
a)
b)
4.
a)
b)
5.
1)

Navesti parametre koji se testiraju tokom verifikacije HPLC metode koja se primenjuje za :
Identifikaciju a.s. selektivnost
Ispitivanje necistoca: za limit testove selektivnost, LOD
Za kvantifikaciju necistoca- selektivnost, preciznost i LOQ
Navesti parametre koji se testiraju tokom verifikacije HPLC metode koja se primenjuje za :
Identifikaciju a.s. selektivnost
Odredjivanje sadrzaja api selektivnost, linearnost i preciznost
Objasniti u kojim situacijama je moguce izostajanje transfera.
Laboratorija primalac ve ispituje ba taj farmaceutski proizvod i dobro je upoznata sa

2)
3)
4)
5)

procedurom.
Novi farmaceutski oblik ima slian sastav kao i proizvod koji se ve ispituje.
Metode ispitivanja su iste ili vrlo sline s metodama koje se ve koriste.
Analitiari koji su postavljali i validirali metodu preli su u laboratoriju primaoca.
Promene u metodi nisu znaajne i ne mogu uticati na primenu metode u laboratoriji primaocu

(promenjena procedura pripreme uzorka, izmenjena formula za izraunavanje, itd).

6.
Objasniti sta je potrebno za izvodjenje transfera komparitivnim testiranjem:
a)
Plan testiranja u kome se navodi opis procesa transfera. SOP kojim se laboratorije rukovode
b)
c)
d)
e)
f)
7.

prilikom transfera.
Opis metoda i procedura koje su ukljuene u transfer.
Opis zahteva testiranja definisanih u transferu
Obrazloenje zahteva testiranja definisanih u transferu.
Kriterijumi prihvatljivosti.
Dokumentacija o transferu.
Koji su zahtevi testiranja i kriterijumi prihvatljivosti prilikom transfera metode za identifikaciju i
metode za odredjivanje sadrzaja.
Identifikacija:

Transfer se fokusira na pripremu uzorka, aparat na kome se metoda izvodi i interpretaciju

rezultata.
Prihvatljivo je da se izvodi zajedno s transferom metode za odreivanje sadraja.
Dovoljno je jedno ponavljanje kako bi se potvrdila ekvivalentnost.
Kriterijumi prihvatljivosti se posebno ne naglaavaju

Odredjivanje sadrzaja:

8.

Ispituju 2 analitiara po 3 serije u triplikatu.

Poeljno je sprovoditi na vie aparata i kolona.
Kriterijum prihvatljivost: a) poreenje srednjih vrednosti ili b) upareni jednostrani Studentov

t-test , laboratorije se meudobno mogu razlikovati 2 % uz inrerval pouzdanosti 95 %.

Koji su zahtevi testiranja i kriterijumi prihvatljivosti prilikom transfera metode za ispitivanje
ujednacenosti sadrzaja i metode za identifikaciju.

Identifikacija prethodno pitanje

Ujednacenost sadrzaja:

Ako je metoda ista kao metoda za odreivanje sadraja, transfer se izvodi zajedno s

transferom ove metode.

Ispituju 2 analitiara po 1 seriju.
Poeljno je sprovoditi na vie aparata i kolona.
Kriterijum prihvatljivost: a) poreenje srednjih vrednosti ( 3 % izmeu srednjih vrednosti u
laboratoriji primaocu u odnosu na laboratoriju koja je postavljala i validirala metodu) b)
upareni jednostrani Studentov t-test , laboratorije se meudobno mogu razlikovati 3 % uz

9.

interval pouzdanosti 95 %.
Koji su zahtevi testiranja i kriterijumi prihvatljivosti prilikom transfera metode za ispitivanje
srodnih supstanci.
Potvrditi response factor, potvrditi LOQ, uporediti hromatograme, uporediti tanost i

preciznost ispitivanjem uzoraka pripremljenih meanjem placeba i svih ispitivanih supstanci.

Ispituju 2 analitiara po 3 serije u duplikatu (ispituju se u triplikatu ako se transfer izvodi

zajedno s transferom metode za odreivanje sadraja).

Poeljno je sprovoditi na vie aparata i kolona, vie dana.
Kriterijum prihvatljivost: a) poreenje srednjih vrednosti za neistoe ija je maksimalna
dozvoljena koncentracija niska ( 25 % izmeu srednjih vrednosti u laboratoriji primaocu u
odnosu na laboratoriju koja je postavljala i validirala metodu) b) upareni jednostrani

Studentov t-test za neistoe ija je maksimalna dozvoljena koncentracija umereno niska

10.
a)

laboratorije se meudobno mogu razlikovati 10 % uz inrerval pouzdanosti 95 %.

Kako se klasifikuju necistoce?
Organske necistoce mogu biti identifikovane i neidentifikovane a svaka od njih moze biti

b)
c)
11.
a)

isparljiva ili neisparljiva

Neorganske necistoce
Rezidualni rastvaraci
Objasniti poreklo:
Organskih necistoca: degradacija api u f.o.; interakcija api sa ekscipijensom u f.o.; preciscavanje

b)

i/ili skladistenje api; postupak sinteze api.

Neorganskih necistoca: proces proizvodnje f.o.; postupak sinteze api; postupak sinteze

ekscipijenasa.
c)
Rezidualnih rastvaraca: korisceni tokom proizvodnje f.o.; postupak sinteze api; korisceni kao
12.

rastvaraci prilikom postupka preciscavanja, kristalizacije i rekristalizacije.

A) kako se klasifikuju neorganske necistoce prema Guideline on specification Limits of Residues
of Metal Catalysts?
Klasa 1 : metali toksicni za ljude
Klasa 2: metali cija toksicnost za ljude je uslovljena putem primene leka
Klasa 3: metali sa niskom toksicnoscu pri per os primeni leka ali su toksicni pri inhalacionoj i

parenteralnoj primeni
B) koja klasa neorganskih necistoca ne sme nikada biti prisutna u farmaceutskim supstancama i zasto?
Klasa 1; to su metali dokazane toksicnosti za ljude.
13.
Objasniti klasifikaciju rezidualnih rastvaraca prema ICH Q3C Guidline for Residual Solvents.
Klasa 1: poznati humani karcinogeni ili postoji osnovana sumnja da su humani karcinogerni; ekoloski
nepodobni; npr benzen, ugljen-tetrahlorid
Klasa 2: kancerogeni, ali ne i genotoksicni za zivotinje; mogu da izazovi ireverzibilne toksicne efekte;
sumnja se da mogu izazvati brojne reverzibilne toksicne efekte; npr acetonitril, hlorofom
Klasa 3: niska toksicnost za ljude; aceton, butanol
14.

A) koja klasa rezidulanih rastvaraca ne sme nikada biti prisutna u farmaceutskim supstancama i
zasto?
Klasa 1 zato sto su to dokazani kancerogeni ili postoji osnovana sumnja da jesu a i ekoloski su
nepodobni.
B) navesti koje su clase rastvaraci ciju upotrebu treba ograniciti prilikom proizvodnje farmaceutskih

supstanci i zasto?
Klasa 2, mogu izazvati ireverzibilne toksicne efekte ali i brojne reverzibilne.
15.
Objasniti izbor metode za farmaceutsku analizu necistoca.

GC za rezidualne rastvarae.
HPLC za kvalitativnu i kvantitativnu anlizu neistoa.
Razliite vrste detektora biraju se na osnovu osetljivosti.
Osetljivost metode definie se na osnovu LOD i LOQ. LOQ ne sme biti vei od limita za
prijavljivanje.
TLC za kvalitativnu i semikvantitativnu analizu neistoa.
AAS, AES, ICP (eng. inductively coupled plasma) za neorganske neistoe.
Ispitivanje tekih metala i sulfatni ostatak za neorganske neistoe.
16.
Identifikovana necistoca je? Svaka necistoca cija je struktura poznata.
Neidentifikovana necistoca je? Svaka necistoca cija struktura nije poznata, okarakterisana je samo
recimo retencionim vremenom ili relativnim retencionim vremenom.
Specificirana necistoca je? Svaka neistoa koja se u specifikaciji navodi pojedinano i sa definisanim
kriterijumom prihvatljivosti; moe biti identifikovana ili neidentifikovana.
Nespecificirana necistoca je? Neistoa koja se u specifikaciji ne navodi pojedinano i nema sopstveni
definisani kriterijum prihvatljivosti, ve je obuhvaena generalnim kriterijumom prihvatljivosti.
17.
Kako se necistoce navode u specifikaciji?
Moraju biti nabrojane sve neistoe ije je pojavljivanje ili prisustvo potvreno: tokom istraivanja i
razvoja, studijama stabilnosti, tokom rutinske analize serija sintetisane aktivne supstance.
U specifikaciji neistoe mogu biti navedene kao specificirane identifikovane, specificirane
neidentifikovane i nespecificirane neistoe.
Specificirane neidentifikovane neistoe navode se kao "neidentifikovana A" ili "neidentifikovana
neistoa ije je RRT 0,9".
18.

Kako se obrazlaze ukljucivanje/iskljucivanje necistoce iz specifikacije?

Mora biti obrazloen profil neistoa dobijen ispitivanjem bezbednosti, efikasnosti i stabilnosti
sintetisane aktivne supstance.
Za kontrolu neistoa koje imaju snaan uticaj, pokazuju toksine ili neoekivane farmakoloke efekte
LOD/LOQ metode koja se koristi mora biti dovoljno nizak i u skladu limitima za prijavljivanje,
identifikaciju i kvalifikaciju definisanim za ove neistoe.
Za neidentifikovane neistoe mora se navesti i obrazloiti procedura koja se koristi za definisanje
maksimalne dozvoljene koncentracije.

19.

Kako se definisu kriterijumi prihvatljivosti za necistoce u specifikaciji?

Definiu se na osnovu podataka studije bezbednosti i stabilnosti. Ne smeju biti vei od nivoa koji se
moe opravdati rezultatima studije bezbednosti. Moraju biti u skladu sa: koncentracijama u kojima se
neistoe javljaju tokom postupka sinteze, osetljivou metode predloene za farmaceutsku analizu.

20.

Navesti necistoce koje specifikacija nove f.s. moze da sadrzi.

Organske neistoe

Sve specificirane identifikovane. Sve specificirane neidentifikovane. Bilo koja nespecificirana sa

kriterijumom prihvatljivosti ne vie od () limita za identifikaciju. Ukupne neistoe.
Rezidualni rastvarai.
Neorganske neistoe.
21.

A) sta je kvalifikacija necistoca?

Kvalifikacija neistoa je postupak kojim se dobijaju i procenjuju podaci koji ukazuju na bioloku
bezbednost ispitivane neistoe ili pak celokupnog definisanog degradacionog profila.
B) necistoca se smatra kvalifikovanom ukoliko je:
1. prisutna u koncentraciji dovoljnoj da se moe testirati tokom studija bezbednosti i/ili klinikih studija,
2. neistoa okarakterisana kao znaajan metabolit koji se javlja tokom studija na ivotinjama i/ili
ljudima.

22.
1.

Prema Guidline on the limits of genotoxic impurities genotoksicne necistoce dele se na:
Genotoksine neistoe sa dovoljno eksperimentalnih dokaza kojim mehanizmom, i u kojoj

2.

koncentraciji, ispoljavaju genotoksine efekte

Genotoksine neistoe za koje nema dovoljno eksperimentalnih dokaza kojim mehanizmom, i u
kojoj koncentraciji, ispoljavaju genotoksine efekte

23.

Objasniti klasifikaciju necistoca prema genotoksicnom potencijalu.

Klasa 1 : necistoce za koje se zna da su genotoksicne i kancerogene
Klasa 2: necistoce za koje se zna da su genotoksicne ali nisu i potvrdjeno kancerogene
Klasa 3: necistoce sa funkcionalnim grupama koje mogu biti genotoksicne nisu se nalazile u sturkturi
api
Klasa 4: necistoce sa funkcionalnim grupama koje mogu biti genotoksicne a nalazile su se u strukturi api
Klasa 5: necistoce u sturkturi ne sadrze FG koje mogu biti genotoksicne

24.

Objasniti kvalifikaciju genotoksicnih necistoca Klase 1.

Uvek je cilj ove necistoce eliminisati iz api. Ukoliko se ne mogu eliminisati onda se definise
specifikacijski limit na osnovu rezultata dobijenih procenom rizika primene ispitivane supstance
(ispitivanje kancerogenosti na glodarima). Primenom TTC koncepta se definise dozvoljeni dnevni unos
ADI.

25.

Objasniti kvalifikaciju genotoksicnih necistoca klase 2 i 3.

Klasa 2 ukoliko je poznat mehanizam i koncentracija u kojoj ispoljavaju genotoksicni efekat odredjuje
se PDE. Ukoliko je nedovoljno poznat mehanizam i koncentracija u kojoj ispoljavaju genotoksicni
efekat onda primeniti TTC koncept i odrediti ADI.
Klasa 3 primeniti TTC koncept i odrediti ADI. AMES testom utvrditi tacan uticaj necistoce na DNK i
razvrstati je u odg klasu 2 ili 5

26.

Objasniti zasto se genotoksicne necistoce klase 5 specificiraju kao sto se specificiraju sve ostale
necistoce.
Zato sto ne sadrze u svojoj strukturi funkcionalne grupe koje mogu biti genotoksicne.

27.

Kako se kod genotoksicnih necistoca za koje nema dovoljno eksperimentalnih dokaza kojim
mehanizmom i u kojoj koncentraciji ispoljavaju genotoksicne efekte sprovodi controla kvaliteta.
Radi se toksikoloska procena. Za njih ne znamo Noel i LOEL, odredjuje se TTC nivo, pomocu koga se

28.

racuna limit u ppm tj dozvoljena dnevna izlozenost.

Kako se kod genotoksicnih necistoca za koje nema dovoljno eksp dokaza kojim mehanizmom i u
kojoj koncentraciji ispoljavaju genotoksicne efekte sprovode toksikoloska ispitivanja.
Definisati prihvatljivi nivo rizika () kada je rizik po zdravlje ljudi minimalan. Utvren je treshold of
toxicological cocncern (TTC) kao nivo izlaganja dejstvu nedovoljno prouene supstance pri kome se
nee javiti znaajni kancerogeni i drugi toksini efekti. EMEA prihvatila TTC od 1,5 g/dan za veinu
genotoksinih supstanci. limit (ppm) =ttc/doza

29.

Objasniti sta je validacija metoda za kontrolu lekova.

Validacija metoda za kontrolu lekova je postupak kojim se potvruje da je metoda pogodna za odreenu
namenu.
B) kako se izvodi validacija i zasto je bitno validirati metode za kontrolu lekova?
Testiranjem odreenih parametara obezbeuju se dokazi da metoda ispunjava definisane zahteve.
Validirana metoda je pouzdana i dosledno se dobijaju precizni i tani rezultati metoda je pogodna za
procenu kvaliteta definisanog specifikacijom.

30.

A) selektivnost metode je
Selektivnost metode je mogunost tanog merenja odgovora analita u prisustvu svih supstanci koje se
mogu nai u analiziranom uzorku (ekscipijensi, intermedijeri iz procesa sinteze, degradacioni proizvodi,
neistoe iz postupka sinteze, itd).
B) objasniti popstupak procene selektivnosti metode tokom validacije
Poreenje hromatograma dobijenih nakon injektovanja rastvora placeba, rastvora laboratorijske smee
standarda ispitivanih supstanci i rastvora uzorka.
Poreenje odgovora dobijenog nakon injektovanja rastvora laboratorijske smee ispitivanih supstanci i
rastvora uzorka.
U oba sluaja poeljno je procenu vriti preko "istoe pika" kako bi se potvrdilo se da srodne supstance
i ekscipijensi ne koeluiraju i ne interferiraju u postupku kvantifikovanja ispitivane komponente.

31.

A) provera pogodnosti sistema je

Ispitivanje pogodnosti sistema obezbeuje odgovarajue funkcionisanje celokupnog sistema u bilo kom
trenutku.

B) navesti parametre koji se najcesce primenjuju za proveru pogodnosti sistema

Faktor rezolucije (Rs)
RSD ponovljenih injektovanja rastvora standarda
Asimetrija pika (As)
Broj teoretskih platoa (N)
LOQ
32.

Objasniti proveru pogodnosti sistema kad ase kao parametar primenjuje faktor rezolucije.
Navesti jednacine za izracunavanje Rs prema USP i Ph Eur.
Faktor rezolucije (Rs) je mera razdvojenosti dva pika.
Razdvajanje svih pikova ispitivanih supstanci proverava se injektovanjem laboratorijske smee
analiziranih supstanci.
Rezolucija vea od 1,5 ukazuje da su pikovi razdvojeni na baznoj liniji.
Izraz za izraunavanje Rs po USP glasi: Rs=2(tr2-tr1)/(wh1+wh2)
gde je: tR1 i tR2 retenciono vreme izmeu dva susedna pika (tR2 > tR1),
wh1 i wh2 irina pika na baznoj liniji.
Izraz za izraunavanje Rs po Ph. Eur. glasi: Rs= 1.18(tr2-tr1)/(wh1+wh2)
gde je: tR1 i tR2 retenciono vreme izmeu dva susedna pika (tR2 > tR1),
wh1 i wh2 irina pika na 50 % visine pika.

33.

Objasniti proveru pogodnosti sistema kada se kao parameter primenjuje izracunavanje RSD.
esto se na poetku svake analize rauna relativna standardna devijacija za pet ili est ponovljenih
injektovanja referentnog standarda.

RSD se rauna prema sledeem izrazu:

gde je: yi eksperimentalno dobijene vrednosti odgovora (npr. povrina pika), srednja vrednost
34.

dobijenih odgovora, n broj merenja.

A) objasniti proveru pogodnosti sistema kada s e kao parametar primenjuje faktor simetrije pika.
As se koristi za ispitivanje pogodnosti sistema u sluaju da postoji tendencija tailinga pika. Starenjem
HPLC kolone pik tailing postaje sve izraeniji, pa se ovaj parametar tada definie kao kritini parametar.
Tailing faktor se rauna po formuli datoj u USP i Ph.Eur

B) zasto je znacajno kao parametar za proveru pogodnosti sistema izracunavati broj teoretskih platoa?

N je mera efikasnosti kolone. Zavisi od karakteristika analizirane supstance i hromatografskih uslova.

35.

Opseg za procenu linearnosti metode je

Opseg za aktivnu farmaceutsku supstancu mora biti najmanje od 50 % do 150 % u odnosu na ciljanu
koncentraciju.
Kod metode za odredjivanje sadrzaja a.s. opseg za procenu linearnosti treba da bude 80-12%.
Kod metode za odredjivanje sadrzaja necistoca opseg za procenu lineranosti treba da bude od LOQ do
120% iznad specifikacijske granice

36.

Navesti postupke za procenu tacnosti metode i objasniti prednosti i nedostatkeovih postupaka.

Tanost se moe procenjivati:
Odreivanjem sadraja analita u uzorku koji je pripremljen optereivanjem placebo smee poznatom
koncentracijom analita.
Odreivanjem sadraja analita u uzorku koji je pripremljen metodom standardnog dodatka ispitivani
uzorak (npr. tabletna masa) optereuje se poznatom koncentracijom analita.

Odreivanjem sadraja analita u uzorku koji je pripremljen optereivanjem placebo smee poznatom
koncentracijom analita se najee primenjuje. Nedostatak ovog pristupa je to se analit moe ponaati
razliito u ispitivanom uzorku (npr. tabletna masa) i uzorku pripremljenom optereivanjem placebo smee.
Ovaj pristup bi bilo preporuljivo primenjivati kod tenih farmaceutskih oblika ili oblika koji se potpuno
rastvaraju pre primene.
Odreivanjem sadraja analita u uzorku koji je pripremljen metodom standardnog dodatka ispitivani
uzorak (npr. tabletna masa) optereuje se poznatom koncentracijom analita najee se primenjuje kada
placebo smea nije dostupna.
37.
1.
2.
3.
4.
38.

Navesti nivoe za procenu preciznosti i objasniti na osnovu cega se procenjuje ovaj parametar.
Preciznost instrumenata
Ponovljivost
Srednja preciznost
Reproduktivnost
Procenjuje se statisticki pomocu Sd ili RSd.
U slucaju odstupanja rezultata validacije od definisanih kriterijuma rukovodstvo laboratorije

moze da :
1. Rezultati ipak mogu biti prihvaeni uz opravdanje.
2. Treba sprovesti retestiranje istih uzoraka.
3. Test treba ponoviti (re-analiza).
4. Metoda zahteva ponovni razvoj, jer je odstupanje znaajno, nakon ega se validacija ponavlja.

39.

Navesti razloge za revalidaciju metode za kontrolu lekova.

1. Izmene opreme (instrumenta).
2. Izmene u sastavu gotovog proizvoda.
3. Izmene u procesu sinteze aktivne supstance.
4. Modifikacije metode. 5. Izmene u analitikoj proceduri.