CAPITULO 27 ANALGESICOS-ANTIPIRETICOS Y ANTIINFLAMATORIOS, Y FARMACOS ANTIGOTOSOS Paul A. Insel El capitulo presente se ocupa de firmacos usados para combatir los sintomas y signos de inflamacién y de los medicamentos antigotosos. Casi todos los antiinflamatorios no ester des (NSAID) utilizables hoy dia inhiben las actividades de la ciclooxigenasa 1 (COX-1; constitutiva) y ciclooxigenasa 2 (COX-2; inducida en el sitio de la inflamacién), y con ello la sintesis de prostaglandinas y tromboxanos. Se piensa que la inhibicién de COX-2 media (cuando menos parcialmente) las acciones antipirética, analgésica y antiinflamatoria de los antiinflamatorios no esteroides, pero la inhibicién simulténea de COX-1 ocasiona efectos colaterales no deseados, en particular, los que culminan en tilceras gdstricas que son conse- cuencia de la disminucién en la sintesis de prostaglandinas y tromboxanos. Se expone la posible ventaja terapéutica de los inhibidores selectivos de COX-2 que actualmente se ha- Ian en fase de investigacién. Los antiinflamatorios no esteroides incluyen aspirina, la cual acetila de modo irreversible a la ciclooxigenasa y otras clases de dcidos orgdnicos, como los derivados del dcido propiénico (ibuprofeno, naproxeno, etc.), derivados del écido acéti- co (como indometacina y otros mas) y dcidos endlicos (como el piroxicam), todos los cuales compiten con el dcido araquidénico en el sitio activo de la ciclooxigenasa. El acetaminofén es un antiinflamatorio muy débil pero es eficaz, antipirético y analgésico y no posee algunos de los efectos colaterales de los antiinflamatorios no esteroides, como la lesién de vias gastroiniestinales y el bloqueo de la agregacién plaquetaria. También se analiza aqui lo referente a las sales de oro que se utilizan como farmacos de segunda eleccién, para tratar pacientes con formas crénicas y progresivas de artritis reumatoide. En este capitulo tam- bién se analizan los medicamentos utilizados en la profilaxia de la gota aguda (como colchicina 0 colquicina) o para tratar la forma crénica de la enfermedad (alopurinol, uricostiricos), enfermedad causada por depositos de cristales de urato de sodio en articula- ciones y otros sitios. En mas capitulos de este libro se exponen los férmacos utilizados con- tra la inflamacién, como los glucocorticoides (cap. 59) € inmunosupresores (cap. 52). ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES (NSAID) Los firmacos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréti- cos de esta categoria incluyen muy diversos compuestos que casi nunca tienen relacién quimica alguna (aunque casi todos son dcidos orgénicos), pero que comparten algunas actividades terapéuticas y efectos colaterales. El compuesto prototipico seria el Acido acetilsalicilico (aspirina) y en algunos sefialamientos se les conoce como “firmacos si- milares a aspirina” pero el nombre mas usado es el de an- tiinflamatorios no esteroides (NSAID), y como tales son nombrados en este texto. Se han sucedido notables progresos con objeto de dilu- cidar el mecanismo de accién de los antiinflamatorios no esteroides. Se piensa que el aspecto més importante del mecanismo de accién de estos compuestos es la inhibicién de la ciclooxigenasa, enzima encargada de la bio: de prostaglandinas y otros autacoides similares. En primer lugar, se exponen algunas de las propiedades comunes de los NSAID para seguir con los f’rmacos més importantes dentro de esta categoria. Historia, Desde hace siglos, en varias culturas se conocen los efectos medicinales de la corteza de sauce y otras plantas, En Inglaterra, a mediados del siglo XVIII, el reverendo Edmund Stone en una carta sefialé al presidente de la Sociedad Real “los ‘buenos resultados obtenidos con la corteza del sauce para curar fiebres”. El sauce crecia en pantanos o en zonas htimedas en que “abundan las fiebres”, y por ello Stone pensé6 que tal vez poseia propiedades curativas contra dicho trastorno. El ingrediente activo de la corteza del sauce fue un glucésido amargo llamado salicina, aislado en su forma pura en 1829 por Leroux, quien también demostré sus efectos antipiréticos. En la hidrotisis, a salicina genera glucosa y alcohol salicilico, mismo que puede ser transformado en acido salicilico in vivo © por manipulacién quimica, El salicilato de sodio se utilizé original: 661662 Seeciin IV Autacotdes; farmacorerapia de la inflamaciin mente para combatir la fiebre reumética y como antipirético en 1875, y muy pronto se identificaron sus efectos uricostiricos y su actividad para combatir la gota. Los excelentes resultados de este farmaco hicieron que Hoffman, un quimico al servicio de la firma Bayer, preparara el écido acetilsalicilico con base en las Investigaciones anteriores, pero olvidadas, de Gerhardt en 1853, Después de demostrar sus efectos antiinflamatorios, Dreser co- menzé a utilizar dicho compuesto en medicina (1899), con el nombre de aspirina, el cual al parecer provino del término Spiraea, especie vegetal de la cual alguna vez se preparé el éci- do salicitico. Los salicilatos sintéticos pronto desplazaron a los compues- tos naturales mas costosos. En los primeros afios del siglo XX, se identificaron los principales beneficios terapéuticos de la as- pirina, A finales det siglo pasado, se descubrieron otros férma- cos que compartian algunos de sus efectos 0 todos ellos, y de éstos se utilizan todavia derivados del para-aminofenol (como cl acetaminofén). En los iltimos 30 afios, en diversos paises se introdujeron para propésitos terapéuticos en seres humanos otros ‘medicamentos nuevos, comenzando por la indometacina, Mecanismo de accién de los antiinflamatorios no esteroides Los antiinflamatorios no esteroides inhiben muy diversas reacciones in vitro, pero antes de 1971 no se habian defi- nido sus efectos antiinflamatorios, antipiréticos y analgé sicos, fecha en que Vane y colaboradores, y Smith y Willis, comprobaron que las concentraciones pequeiias de aspiri na e indometacina inhibian la produccién enzimética de prostaglandinas (cap. 26). En esa fecha, se tenian algunas pruebas de que las prostaglandinas participaban en la pa- togenia de la inflamacién y la fiebre, y ello reforz6 le hi- natacic de ane la inhihicién, de la biosintesis de dichos autacoides podria explicar diversas acciones clinicas de esos medicamentos (Higgs y col., en Symposium, 1983a). Otras observaciones ulteriores reforzaron dicho criterio, incluido el dato de que las prostaglandinas se liberan siem- pre que hay dafio celular, que aparecen en exudados infla- matorios, y que los antiinflamatorios no esteroides inhi- ben la biosintesis y liberacién de estas sustancias en todas, las células estudiadas. No obstante, los antiinflamatorios de esta categoria casi nunca inhiben la formacién de eicosanoides, como los leucotrienos que también contri- buyen a la inflamacién, ni modifican la sintesis de otros ‘mediadores inflamatorios. Persisten las diferencias de opi- nién en cuanto a si los antiinflamatorios no esteroides pue- den tener otras acciones que contribuyan a sus efectos te- rapéuticos (véase més adelante; Abramson y Weissman, 1989; Vane, 1994), Inflamacién. El proceso inflamatorio incluye una serie de fenémenos que pueden ser desencadenados por diver- sos estimulos (agentes infecciosos, isquemia, interaccio- nes antigeno-anticuerpo, y lesiones térmicas 0 fisicas de otra indole). Cada tipo de estimulo desencadena un patron caracteristico de reaccién o respuesta que constituye una variante relativamente menor del mismo fenémeno. A ni- vel macroscépico, la respuesta por lo comiin se acompaiia de los conocidos signos clinicos como eritema, edema, y dolor (hiperalgesia) a la palpacién y esponténeo. Las res- puestas inflamatorias surgen en tres fases diferentes y cada una al parecer es mediada por mecanismos distintos: 1) una fase transitoria aguda que se caracteriza por vasodila- tacién local y mayor permeabilidad capilar; 2) una fas: subaguda tardia que se identifica més bien por infiltracién de leucocitos y fagocitos, y 3) una fase proliferativa créni- ca en que se advierten degeneracién y fibrosis tisulares. En el proceso global, intervienen muchos mecanismos (Gallin y col., 1992; Kelly y col., 1993). La habilidad para desencadenar una respuesta de esta indole es esencial para la supervivencia, dados los innumerables agentes patoge- nos y lesivos ambientales existentes, aunque en algunas situaciones y enfermedades la respuesta que se expone puede ser intensificada y perpetuada sin un beneficio ma- nifiesto. En la inflamacién intervienen de manera esencial diversos tipos de leucocitos. Algunas ideas antiguas destacaron la inten- sificaciOn de ta migracién de células y su salida de los vasos finos, pero estudios recientes han explorado la participacién de células endoteliales y de las moléculas de adherencia celular que incluyen las selectinas E, Py L, la molécula 1 de adherencia intracelular (ICAM-1), la molécula 1 de adherencia de células vasculares (VCAM-1) y las integrinas leucociticas en la adhe- rencia de leucocitos, plaquetas y células del endotelio en los si- tios de inflamacién (Kishimoto y Anderson, Lasky y Rosen en Gallin y col., 1992; Bevilacqua y Nelson, 1993; y Cronstein y Weissmann, 1993). Las células endoteliales activadas intervie- nen en forma fundamental para “precondicionar” y orientar alas ‘células eireulantes hacia sitios de intlamacion. La expresion de diversas moléculas de adherencia varia segin los tipos celulares que intervienen en la respuesta inflamatoria, Por ejemplo, la ex~ presién de la selectina E se limita més bien a las células endote- Tiales y aumenta su cantidad en los sitios de inflamacién. La selectina P, en cambio se expresa mas en plaquetas y células endoteliales y su accién es intensificada por citocinas. A dife- rencia de ello, la selectina L es receptora de la selectina P, y la primera se expresa en leucocitos y es secretada cuando se acti- vvan dichas células. Al parecer, la adherencia celular se produce por reconocimiento de la glucoproteina y carbohidratos de la superficie celular por parte de los elementos figurados circulan- tes, por medio de moléculas de adherencia cuya expresién ha sido intensificada en las células “residentes”. De este modo, la activacién endotelial culmina en adherencia de leucocitos por su interaccién con las selectinas L y P recién expresadas, en tanto que la selectina E expresada por células endoteliales inter- actia con el factor sialilado X de Lewis y otras glucoproteinas en la superficie leucocitica; la ICAM-1 del endotelio interactiia ccon integrinas leucociticas. Los antiinflamatorios no esteroides ‘pueden inhibir la expresion o actividad de algunas de estas mo- léculas de adherencia celular, aunque es poco lo que se sabe sobre este punto. Se encuentran en fase de estudio activo las clases nuevas de antiinflamatorios dirigidos contra moléculasCapitulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antinflamatorios, y férmacos antigotosos 663 de adherencia celular (p. ¢/., Kavanaugh y col., 1994; Rao y col., 1994), El reclutamiento de células de inflamacién en sitios de lesion incluye las interacciones concertadas de algunos tipos de me- diadores solubles, ademas de las moléculas de adherencia celu- lar que se han sefialado; dichos mediadores incluyen el factor C5a de complemento, el factor activador de plaquetas y el leucotrieno Bs, todos ellos agonistas quimioticticos. Al parecer, otras eitocinas intervienen de forma esencial para “concertar” el proceso inflamatorio y, en particular, lainterleucina | (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF; Dinarello, 1992). La IL-1 y el TTNF provienen de mononucleares y de macréfagos (también de otras células) e inducen la expresidn de innumerables genes para estimular la sintesis de una variedad de proteinas que contribu- ye a los fenémenos inflamatorios. Se considera que la IL-1 y el TNF constituyen los principales mediadores de la respuestas biol6gicas a las lipopolisacaridasas bacterianas (endotoxinas) otros estimulos infecciosos. Uno y otro mediadores trabajan de ‘manera concertada entre si y junto con los factores de crecimiento (como el factor estimulante de colonias de granulocitos/macré- fagos; GM-CSF) y otras citocinas, como IL-8 y citocinas quimio- tacticas similares (quimocinas), que estimulan la infiltracién y activacién de neutréfilos. La IL-1 comprende dos polipéptidos diferentes (IL-la€ IL 1B), que se unen al mismo receptor de superficie celular y pro- ducen respuestas biol6gicas similares. Los valores plasmiticos de IL-1 aumentan en sujetos con algunos procesos inflamatorios (como artrtis reumatoide activa). La interleucina en cuestién se liga a dos tipos de receptores, uno tipo 1 de 80 kDa, y otro tipo 2 de 68 kDa, que se hallan en diversas variedades de células. El factor de necrosis tumoral, llamado originalmente “caquec- tina” por su habilidad para generar un sindrome de consuncién, esta compuesto de dos proteinas muy similares: TNF madura (TNFa) y linfotoxina (TNF), ambas reconocidas por el mismo receptor de superficie celular. Hay dos tipos de receptores de TNF, el de tipo 1 de 75 kDa y el de tipo 2 de $5 kDa. La IL-1 y el TNF producen muchas de las mismas respuestas inflamatorias que incluyen induccién de fiebre, suefio y anorexia; movilizacién y activacién de polimorfonucleares; induccién de las enzimas ciclooxigenasa y lipooxigenasa; una mayor expre- sién de moléculas de adherencia; activacién de linfocitos B y T, y de células citocidas naturales, y estimulacién de la produccién de otras citocinas. Otros efectos de dichos agentes quizé contri- buyen a la fibrosis y a la degeneracién tisular propia de la fase proliferativa crénica de la inflamacién: estimulacién de Ia proli- feracién de fibroblastos; induecién de la produccién de colage- nasa y activacién de osteoblastos y osteoclastos. La interleucina 1y el factor de necrosis tumoral aumentan la expresién de mu- chos tipos de genes, en parte quiz, por medio de activacién de factores de transcripcién, NFx B y AP-1 Se sabe de un antagonista natural de receptores de interleucina | (L-Ira) que ¢s una proteina de 17 kDa que compite contra dicha interleucina por los sitios de unién por receptores; blo- quea la actividad de dicha citocina in vitro e in vivo y evita la ‘muerte en animales, inducida por administracién de bacterias 0 lipopolisacéridos de ellas (Arend, 1993). La TL-Ira a menudo alcanza concentraciones altas en sujetos con diversas infeccio- nes o cuadros inflamatorios. Por tal razén, el equilibrio entre IL Te IL-Ira tal vez contribuya a la magnitud de la respuesta infla- ‘matoria, Estin en marcha estudios para valorar si IL-Ira u otros antagonistas de IL son beneficiosos como tipos nuevos de anti- inflamatorios. Oitras citocinas y factores de crecimiento (como IL-2, IL-6, IL-8 y GM-CSF) contribuyen a la aparicién de manifestaciones de respuesta inflamatoria. Las concentraciones de muchos de los factores comentados aumentan en la membrana sinovial y en sujetos con diversas artrtis como la reumatoide. También en Jichos sitios se incrementa la concentracién de péptides como la sustancia P que incita la activacién de las fibras del dolor. Para antagonizar los efectos de los mediadores proinflamatorios, se ha dicho que poseen actividad antiinflamatoria otras citoci- nas y factores de crecimiento como el factor de crecimiento transformante-B, (TGF-f, que aumenta la formacién de matriz extracelular, pero que también actiia como inmunosupresor), la interleucina 10 (que posee efectos inhibidores en los monocitos, incluida la disminucién de la sintesis de citocina y de prosta- ‘glandina E;) y el interfer6ny (que tiene actividad mielosupresiva € inibe Ia sintesis de colégena y la produccién de colagenasa por parte de los mactéfagos) La histamina fue uno de los primeros mediadores del proceso inflamatorio identificados. A pesar de que se cuenta con antago- nistas de receptores histaminicos Hh, éstos son iitiles s6lo para combatir los fenémenos vasculares en la fase transitoria y tem- prana de la inflamacién (cap. 25). La bradicinina y la S-hidroxi- triptamina (5-H) quizd también intervengan para mediar Ia in- flamacién, pero sus antagonistas mejoran s6lo algunos tipos de respuestas inflamatorias (cap. 25). Se ha dedicado esfuerzo notable a obtener inhibidores eficaces que impidan la formacion © accién de los leucotrienos; algunos agentes obtenidos hasta la fecha, al parecer, son beneficiosos en el tratamiento de ciertos problemas asmaticos (como zileutén, que se revisa en “Antago- nistas de la formacién y accién de leucotrienos”). Otro autacoide lipido del factor activador de plaquetas (PAF), segin algunos autores, interviene como mediador importante de la inflamacion yy estan en investigacién inhibidores de su sintesis y de sus efec~ tos (cap. 26). Los efectos producidos por las inyecciones intradérmicas, intravenosas o intraarteriales de cantidades pequefias de prosta- ¢glandinas remedan fuertemente el cuadro inflamatorio. La pros- taglandina E; (PGE;) y la prostaciclina (PGI,) ocasionan eri- tema e incremento de la corriente sanguinea local. Con la prosta- ‘glandina mencionada, los efectos comentados persisten incluso 10 he incluyen la propiedad de antagonizar las manifestaciones -vasoconstrictoras de sustancias como noradrenalina y angioten- sina, En términos generales, dichas propiedades no son compar- tidas por otros mediadores de inflamacién. La vasodi inducida por prostaglandina, a diferencia de los efectos perdura- bles en vasos cutineos y venas superficiales, desaparece en cues- tin de minutos en otros lechos vasculares. ‘A pesar de que PGE, y PGE; (pero no PGF,,) causan edema al ser inyectadas en las patas traseras de ratas, no se sabe si aumentan la permeabilidad vascular (fuga) en las venulas pos- capilares y colectoras, sin la participacién de otros mediadores de inflamacién (como bradicinina, histamina, leucotrienos C.). ‘Ain més, la PGE, no es producida in vivo en cantidades impor- tantes en seres humanos, excepto en citcunstancias infrecuen- tes, como la deficiencia de acidos grasos esenciales. Es poco probable que las prostaglandinas intervengan directamente €1 las respuestas quimiotécticas, a pesar de que tal vez estimulen la ‘migracién de leucocitos hacia el érea inflamada, al incrementar