Professional Documents
Culture Documents
HG1 - Petkovska Ana - Genski Mutacii
HG1 - Petkovska Ana - Genski Mutacii
GENSKI MUTACII
(seminarska rabota)
izrabotil: mentor:
Ana Petkovska Doc. d-r Vladimir Trajkovski
1
SODR@INA:
1.VOVED..................................................................................................................................2
2. GENSKI MUTACII.......................................................................................................3
3. SUPTITUCIONI MUTACII...................................................................................3
6. INSERCIJA I DELECIJA.........................................................................................7
7. ZAKLU^OK........................................................................................................................9
8. KORISTENA LITERATURA......................................................................................10
2
1. VOVED
3
2. GENSKI MUTACII
3. SUPSTITUCIONI MUTACII
4
Nesinonimni supstitucii, t.e. onie koi doveduvaat do promena na zna~eweto
na kodonot, mo`at da se podelat na dve grupi. Toa se smisleni i besmisleni mutacii
.
A. Smisleni mutacii (engl. sense mutations) go menuvaat dadeniot kodon vo kodon
koj odreduva razli~na aminokiselina od onie pred nego {to e izvr{ena
zamena na nukleotidot, na primer: GTC (valin) –›TTC (fenilalanin). (2)
Ako vo sekoj ~ekor se ostvari samo edna zamena na nukleotidot, toga{ sekoj
od smislenite kodoni mo`e da mutira vo devet drugi kodoni. Na primer, CCU
(prolin) mo`e da mutira vo tri sinonimni mutacii (CCC, CCA i CCG) i vo {est
nesinonimni: UCU (Ser), ACU (Thr), GCU (Ala), CUU (Leu), CAG (His), ili CGU (Arg).
Bidej}i univerzalniot genetski kod se sostoi od 61 × 9 = 594 mo`ni nukleotidni
zameni. Pod pretpostavka tie zameni da se slu~uvaat po principot na slu~ajnost i
site kodoni ednakvo da bidat zastapeni vo kodira~kite regioni na genite, mo`e da
se izra~unaat o~ekuvanite proporcii na razli~ni vidovi na nukleotidni
supstitucii vo genetskiot kod. Poradi samata struktura na genetskiot kod,
sinonimnite mutacii se slu~uvaat glavno na tretata pozicija na kodonot. Procenka
na relativno u~estvo na razli~ni vidivi na supstitucionalni mutacii vo slu~ajno
generalizirani delovi na genite koi gi kodiraat proteinite poka`ale deka 70% od
site mo`ni nukleotidni zameni se na tretata pozicija na sinonimni mutacii. Od
druga strana pak, site mutacii na druga pozicija na kodon se nesinonimni, kako {to
e ogromniot broj (okolu 90%) na nukleotidni zameni na prva pozicija. (2)
Postojat golem broj na zaboluvawa kako hemoglobinopatii ~ij pri~initel
se to~kastite mutacii vo genite koi gi kodiraat α i β sinxirite na globinot.
Globinite se proteinski komponenti na hemoglobinot, proteini na krvta ~ija
funkcija e transport na kiselini. Molekulot na hemoglobinot vo organizmot na
vozrasniot ~ovek se sostoi od dva vida α i dva β sinxiri na globinot i prosteti~na
grupa, hem. Grupacijata na genite za α-globin vo genomot na ~ovekot se nao|aat na
kratkiot krak na hromozomot 16 i opfa}a dva pseudogena (ψζ i ψα1) i tri
funkcionalni geni: ζ, koj se eksprimira zamo vo tekot na prvite osum nedeli od
embrionalniot razvitok, i α1 i α2 koi se eksprimiraat kaj vozrasni qudi i
kodiraat identi~ni sinxiri na α-globinot. Grupacijata na genite za β-globinot se
nao|a na kratkiot krak na hromozomot 11 i opfa}a pet aktivni geni vo eden
pseudogen (ψβ1). Od pet funkcionalni geni koi gi kodiraat globinite (Gγ, Aγ, ε, δ i
β) samo β-globin eksprimira kaj vozrasen ~ovek. Do sega se opi{ani okolu 600
to~kasti mutacii vo genite za globin i e rasjasneta molekulskata osnova za
pogolemiot broj na hemoglobinopatii. (2)
Naj~esto zaboluvawe od ovoj vid e srpesta anemija koja ja predizvikuva
to~kastata mutacija vo krugot na {etiot kodon na genot za β-globin. Ovaa mutacija
go menuva kodonot GAA ili GAG za glutaminskata kiselina (Glu) i kodon GUA ili
GUG za valinot (Val). Bidej}i naelektriziranata aminokiselina (Glu) e zameneta so
nepolarniot (Val), produkt na ovakov mutiran gen, hemoglobin S (HbS), ima izmeneto
povr{insko naelektriziruvawe i e sklon kon agregacija pri {to eritrocitite
imaat promenet (srpest) izgled i drasti~no smalen vek na `iveewe. Srpesta anemija
5
se nasleduva kako recesivno zaboluvawe i pretstavuva klasi~en primer za mutacija
koja vo homozigotna sostojba predizvikuva te{ka nasledna bolest, dodeka vo
heterozigotna obezbeduva adaptivna prednost koja se sostoi vo otpornost na
paraziti koi ja predizvikuvaat malarijata. Edna od fazite na `ivotniot ciklus na
ovie paraziti se odviva vo eritrocitite. Otpornosta na nositelite na mutacijata
HbS vrz predizvikuva~ite na malarijata se temeli na toa deka ovie paraziti ne
mo`at da opstanat vo eritrocitite koi sodr`at hemoglobin S. (2)
Druga hemoglobinopatija po za~estenost e t.n. bolest na hemoglobin S
predizvikana od mutacija na isti kodon β-globulin kako i srpestata anemija, samo
{to vo ovoj slu~aj kodonot GAA ili GAG za glutaminska kiselina (Glu) izmenet vo
kodon AAA ili AAG za lizin (Lys). (2)
To~kastite mutacii koi se sluu~uvaat na STOP kodonite mo`at da go smenat
STOP kodonot vo kodon za nekoja aminokiselina. Posledica od takvite mutacii e
~itawe na genetskata poraka i posle STOP kodonot, {to e pri~ina za sinteza za
abnormalno dolg polipeptid. Koga mutacijata }e pogodi kodon za nekoja
aminokiselina i go promeni taka da toj stane STOP kodon, posledicata e preranoto
zavr{uvawe na translacijata, sinteza na prekratkiot i ~esto potpuno
nefunkcionalen polipeptid. (2)
Talasemii ja so~inuvaat grupata na hemoliti~ki zaboluvawa koja na
molekularna osnova se odlikuva so neuramnote`ena sinteza na α i β sinxiri na
globinot. Nekoj vid na α-talasemija nastanuvaat poradi sinteza na predolgite lanci
na α-globinot koi gi zamenuvaat normalnite sinxiri, a vo kletkite se prisutni vo
mnogu mala koli~ina. Sinxirot na α-globinot normalno sodr`i 141 aminokiselina.
No, ako STOP kodon UAA na 142 pozicija mutira vo kodon za glutamin (CAA), lizin
(AAA), glutaminska kiselina (GAA), ili serin (UCA), }e dojde do sinteza na
prodol`eniot α-globulinski sinxir, koj sodr`i 172 aminokiselini i e podlo`en na
ubrzana degradacija, pa negovata koncentracija vo kletkata e niska. (2)
Besmisleni mutacii isto taka mo`at da bidat pri~initeli za
hemoglobinopatii. Na primer, mutacija na 145 kodon vo β-globinski gen, kodon UAU
ili UAC za tirozin (Tyr), vo STOP kodon UAA ili UAG doveduva do skratuvawe na β-
globinot za dve aminokiselini (normalen β-globin sodr`i 146 aminokiselilni).
Vakov izmenet hemoglobin (t.n. McKees Rocks hemoglobin) poka`uva zgolemen
afinitet kon kis. i te{ko go otpu{ta. Za da bi se kompenziral ovoj nedostatok, kaj
lu|eto koi ja nosat ovaa mutacija stimulirana e eritropoezata (proizvodstvoto na
crvenite krvni kletki) i zgolemeno la~ewe na eritropoetinot od bubregot. (2)
Kako posledica na besmisleni mutacii nastanuvaat i nekoi zaboluvawa od
grupata na β-talasemija. Kaj t.n. βº-talesemija, sintezata na β-globinot potpolno
izostanuva, pa toga{ sinxirite na α-globinot se sobiraat vo eritroidni kletki i
gradat precipitati koi ja o{tetuvaat kleto~nata membrana doveduvaj}i ja do
hemoliza i stimulacija na eritropoezata. Eden oblik na βº-talasemija, zastapen vo
jugoisto~na Azija, nastanuva poradi besmisleni mutacii na 17 kodon vo genot za β-
globinot. Ovaa mutacija go transformira AAG kodonot za lizin (Liz) vo STOP kodon
UAG. Bidej}i mutacijata se nao|a na samiot po~etok na genot, iRNK se nestabilni, a
sintezata na β-globinot potpolno izostanuva. (2)
Vo prakti~ni termini zabele`uvaweto na mo{ne ograni~ena ili otsutna
citoplazmati~na mRNK povrzano so besmisleni mutacii ima va`na implikacija za
skrienite mutacii. (4)
Neodamna, besmisleni mutacii vo faktor VIII (hemofilija A) i fibrilin
(Marfanov sindrom) bea povrzani so skokaweto na egzon nad egzon {to ja
6
prodol`uva mutacijata. Ovaa be{e probano i na drugi geni i skokaweto mo`e da
bide celosno ili delumno. Mehanizmot na ovoj proces e nepoznat. (4)
Primer: Pacient V
Ovaa e objasnuvawe na pove}e od 1000 razli~ni mutacii koi bea najdeni kaj
pacient so cisti~na fibroza. Sekoi od ovie mutacii se slu~uvaat vo golemiot gen
kaj proteinot (sostaven od 1 480 aminokiselini) nare~en custic fibrosis transmembrane
conductance regulator (CFTR). Ovoj protein e odgovoren za transportirawe na hloridni
joni nadvor od kletkite. Genite vklu~uvaat nad 6 000 nukleotidi rasprostraneti nad
27 egzoni na hromozomot 7. Brojkite vo kolonata za mutacii go pretstavuva brojot na
pogodeni nukleotidi. Defektite vo proteinot predizvikuvaat razli~ni simtomi na
bolesti. Ne edna mutacija e odgovorna za site slu~ai na cisti~na fibroza. Lu|eto so
cisti~na fibroza nasleduvaat dva mutirani gena, no mutaciite ne treba da bidat
isti. (5)
7
Kaj lu|eto e utvrdeno deka skoro site de novo mutacii na geni koi
predizvikuvaat razli~ni (nasledni) zaboluvawa (na primer: Apertov sindrom,
multipna endoplazija tip B i dr.) nastanale isklu~ivo vo tekot na gametogenezata
kaj tatkovcite. Pa poradi ova izgleda deka nekoi vidovi na mutacii se slu~uvaat
samo kaj ma{kiot pol i isto taka e postaveno pra{aweto zo{to stapkata na mutacii
e pogolema kaj ma{kite nego kaj `enite? (2)
Odgovorot na ovaa pra{awe le`i vo faktot deka vo ma{kata germinativna
linija postoi zna~itelno pogolem broj delbi na kletki nego vo `enskata. Delbata
na kletkite vo `enskata germinativna linija se prekinuva okolu petiot mesec od
bremenosta i mejozata se nadovrzuva so po~etokot na pubertetot. Kaj ma{kite,
delbite na kletki se kontinuirani i za da se pojavat zreli spermatozoidi treba da
se slu~at mnogu delbi. Ako nekoi vidovi na mutacii se povrzani so delba na kletka,
t.e. so replikacija na DNK, kako {to e slu~aj so nekoi nukleotidni zameni, toga{
ne se neo~ekuvani naodite deka nivnata stapka e pogolema kaj ma{kite nego kaj
`enite. (2)
Do deneska se otkrieni golem broj na nasledni zaboluvawa kaj koi e utvrdeno
deka stapkata na mutacii zavisi od starosta na tatkoto (na`alost, taa vrska ne e
linearna tuku eksponencijalna). Toa se: acrodystostosis, achondroplasia, Alterov
sindrom, cleidocranial dystosis, Kruzonov sindrom, fibrodysplasia ossificans progresiva,
Marfanov sindrom, okulodentodigitalen sindrom, Pfajverov sindrom, progerija i
Vardenburgov sindrom. (2)
6. INSERCIJA I DELECIJA
8
kodoni od mestoto na delecija ili insercija vo odnos na interaktnite
geni,a so toa i delot na polinukleotidnata veriga }e sodr`i sosema
razli~ni aminokiselini. (3)
Mnogu vidovi na ve}e spomnati zaboluvawa, α-talasemija, nastanuvaat
kako posledica na delecija koi gi opfa}aat α-globinskite geni. Na sekoj
hromozom 16 vo genomot na ~ovekot se nao|aat po dva gena za α-globin,
{to zna~i deka vo eritrocitite se prisutni ~etiri aktivni α-globinski
geni. Delecija na dva, tri ili na site ~etiri gena ima posledica vo se
smaleno izrazuvawe na koncentracija na α-globinskiot sinxir vo
kletkite, {to e prateno so poozbilni klini~ki simtomi na bolesta. (2)
9
7. ZAKLU^OK
10
8. KORISTENA LITERATURA
4. Remoin DL, Connor JM, Pyeritz RE. Emery and Rimoin’s principles and practice of
Medical Genetics. Vol I, Third edition, Churcill Livingstone, New York, 1997.
5. Mutatins (http://www.biology-online.org/2/8_mutatins.htm)
11