İlaçların alındıktan sonraki akibeti

Biyolojik dönüşümler (biyotransformasyon)

ve ilaç geliştirmedeki rolü ?

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 FARMAKOLOJİ

İlaçların ve diğer kimyasal maddelerin

organizmalar üzerindeki etkileri

İLAÇ METABOLİZMASI

Biyolojik sistemlerin ilaç ve kimyasallar

üzerindeki etkileri

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

ZENOBİYOTİKLER (xenos : yabancı - bios : yaşam)

Bilerek veya istemeden kendisine mâruz kalınan, organizmanın normal

bir bileşeni olmayan ve vücut için yabancı sayılabilecek bileşik veya
bileşikler grubu. Başta ilaçlar olmak üzere kozmetikler, pestisitler, gıda
boyaları ve koruyucuları, deterjanlar ve benzeri çevre kimyasalları gibi
bileşikleri kapsar.

•İlaçlar
•Gıdalarda kullanılan koruyucular
•Yapay tatlandırıcılar
•Kozmetolojide veya boya sanayiinde kullanılan boyar
maddeler
•Deterjanlar
•Pestisit ve insektisitler
•Çevre kirliliği
Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008
 İlaç metabolizmasının amacı

Lipofilik karakterli bileşiklerin ve diğer

zenobiyotiklerin canlı organizmadan
kolayca uzaklaştırılabilecek polar
bileşiklere dönüştürülmesi.

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 İlaçlar ve zenobiyotiklerin
polarlıklarının karşılaştırılması

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

Nasıl gerçekleşiyor ?

Faz-1
Moleküle hidrofilik işlevsel grupların kazandırılması

• Yükseltgenme (Oksidasyon)
• İndirgenme (Redüksiyon)
• Hidroliz

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

Nasıl gerçekleşiyor ?

Faz-2
Molekülün hidrofilik özelliğe sahip yapılarla birleşmesi
(konjugasyon)

•Glukuronitleşme
•Sülfatla(n)ma
•Asetille(n)me
•Metille(n)me
•Glutatyon ile birleşme
•Aminoasit ile birleşme

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008
 Farmakolojik etkinin sona ermesi
O O
CH3 CH3 H
H
N N

O O

N N
H H
O O
HO

Fenobarbital 4′-Hidroksi Fenobarbital

(Sedatif-hipnotik, (Etkisiz metabolit)
antikonvülsan)

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Farmakolojik etkinin devam etmesi
(Aynı etkili metabolitler)

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Farmakolojik etkinleşme
(Etkin metabolitler ve ön ilaçlar)

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Farmakolojik etkinleşme
(Etkin metabolitler ve ön ilaçlar)

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Zehirsizleşme (Detoksifikasyon)

O
O
OH Fenol sülfakinaz S
OH
O
PAPS

Fenol Fenil hidrojen sülfat

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Zehirsizleşme (Detoksifikasyon)
(Glutatyonun rolü)

Glutatyon
transferaz

Glutatyon

İdrarla atılan merkaptürik

aside dönüşür.
Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008
 Toksikolojik etkinleşme
Parasetamol’ün N-Asetil-p-benzokinonimin’e
dönüşümü

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Toksikolojik etkinleşme
Aşırı dozda N-Asetil-p-benzokinonimin metaboliti
toksik etki yapar.

Aşırı doz Önerilen doz

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Toksikolojik etkinleşme

Hepato-
Methemoglobinemiden
toksisiteden sorumlu metabolitler
sorumlu
metabolitler
N-Hidroksi Fenasetin p-Fenetidin
Fenasetin (Analjezik)
(Hepatotoksik)

Fenasetin’in metabolik etkinleşmesi toksik etkilere yol açar

(Tedaviden çekilme nedeni)

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Yükseltgenme Tepkimeleri
Aromatik Hidrokarbonlar

NIH Kayması

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Yükseltgenme Tepkimeleri
Aromatik Hidrokarbonlar

Benzo[a]piren Benzo[a]piren-4,5-epoksit

Benzo[a]piren-4,5-epoksit’in hidrasyonu

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Yükseltgenme Tepkimeleri
Aromatik Hidrokarbonlar

Lidokain’de aromatik hidroksilasyon

O O
CH3 CH3 H
H
N N

O O

N N
H H
O O
HO

Fenobarbital 4′-Hidroksi Fenobarbital

(Sedatif-hipnotik, (Etkisiz metabolit)
antikonvülsan)

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Yükseltgenme Tepkimeleri
Olefinik Hidrokarbonlar

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Yükseltgenme Tepkimeleri
Olefinik Hidrokarbonlar

Karbamazepin 10,11-Epoksi-metabolit 10,11-trans-dihidrodiol

Doku makromolekülleri ile

kovalan bağ => Toksik etki !

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Yükseltgenme Tepkimeleri
Karbamazepin toksisitesinin düzeltilmesi

OH OH
O O HO

N N N

NH2 NH2 NH2

O O O

Okskarbazepin 11-Hidroksi metabolit 10,11-trans-dihidrodiol

(Karbamazepin metabolitinin aynısı)

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Yükseltgenme Tepkimeleri
Alifatik Hidrokarbonlar

Pentobarbital’de yan zincir oksidasyonu

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Yükseltgenme Tepkimeleri
Alifatik Halojenli Hidrokarbonlar

Oksidatif dehalojenasyonlar toksik metabolit oluşumu ile sonuçlanır.

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Yükseltgenme Tepkimeleri
Dealkilasyonlar

Diazepam’ın oksidatif N-dealkilasyonu

Dealkilasyon tepkimelerinin mekanizması

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Yükseltgenme Tepkimeleri
Dealkilasyonlar

Lidokain’in N-dealkilasyonu

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Yükseltgenme Tepkimeleri
Dealkilasyonlar

Kodein’in O-dealkilasyonla morfin’e dönüşümü

Fenasetin’in O-dealkilasyonla parasetamol’e dönüşümü

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Yükseltgenme Tepkimeleri
Deaminasyon

Dayanıksız ara ürün

Amfetamin’in oksidatif deaminasyonu

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Yükseltgenme Tepkimeleri
N-Oksidasyon

Metamfetamin N-oksidasyon sonucu hidroksilamin

üzerinden nitron metabolite dönüşür.

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Yükseltgenme Tepkimeleri
N-Oksidasyon

İmipramin’in N-oksidasyonu

Klorpromazin’in S-oksidasyonu
Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008
 Yükseltgenme Tepkimeleri
Kükürt Oksidasyonu

Sulindak’ın oksidatif ve redüktif metabolitleri

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Yükseltgenme Tepkimeleri
Aromatikleşme

Nifedipin’de bulunan dihidropiridin halkasının aromatikleşmesi

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Yükseltgenme Tepkimeleri
Alkol ve aldehitlerin yükseltgenmesi
(Alkol ve aldehit dehidrojenazlar)

ADH tarafından katalizlenen bir dehidrojenasyon tepkimesidir.

Disülfiram ADH enzimini inhibe ederek asetaldehit birikimine neden olur

(Alkolizm tedavisi)

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Yükseltgenme Tepkimeleri
Alkol ve aldehitlerin yükseltgenmesi
(Alkol ve aldehit dehidrojenazlar)

Retinal’in Retinoik aside yükseltgenmesi.

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 İndirgenme Tepkimeleri
(Redüktif Metabolizma Yolları)

Nitro bileşiklerinin amine kadar uzanan indirgenme basamakları

(Nitrozo ve hidroksilamin metabolitleri tehlikelidir !)

Kloramfenikol’ün amin metabolitine indirgenmesi

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 İndirgenme Tepkimeleri
(Azo İndirgenmesi)
Mesalazin
(5-Aminosalisilik asit)

Sülfapiridin

Sülfasalazin’in biyoredüksiyon ile etkinleşmesi

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 İndirgenme Tepkimeleri
(Azo İndirgenmesi)

Bir boyar madde olan Prontosil’in azo redüksiyonu ile

etkin metabolit olan sülfanilamid’in oluşumu.

1,2,4-Triaminobenzen
(Toksik)
Sülfanilamid

Sülfonamid grubu
antibakteriyel ilaçların
keşfi

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 İndirgenme Tepkimeleri
(Keton indirgenmesi)

Haloperidol ve Varfarin, asimetrik alkollere indirgenir.

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Hidroliz Tepkimeleri

Hidrolize uğrayabilen yapılar

Esterler amitlere göre daha hızlı hidrolie uğrar.

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Hidroliz Tepkimeleri

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Faz-2 Tepkimeleri (Konjugasyon)
Glukuronik asitle birleşme

Morfin

Kloramfenikol

Salisilik asit

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Faz-2 Tepkimeleri (Konjugasyon)
Glukuronik asitle birleşme

Sülfanilamid

Siproheptadin

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Faz-2 Tepkimeleri
Sülfatlanma

Dopamin

Parasetamol

N-Hidroksi-2-asetamidofluoren

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Faz-2 Tepkimeleri
Asetillenme

Aromatik aminler

Hidrazinler

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Faz-2 Tepkimeleri
Metillenme

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Faz-2 Tepkimeleri
Metillenme

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Faz-2 Tepkimeleri
Amino asit konjugasyonu

Mekanizma

Amino asitler

Örnek

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Faz-2 Tepkimeleri
Glutatyon ile birleşme

Mekanizma

Arenoksitlerin
GSH ile zararsız
hale getirilmesi

Michael katımı

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 İlaç metabolizmasının stereokimyası
Varfarin enantiyomerleri farklı yollarla metabolize olur.

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 İlaç metabolizmasının stereokimyası
İbuprofen’in şanslı dönüşümü.

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 İlaç metabolizmasının farmakokinetik
üzerine etkisi

Tolbutamid Klorpropamid
• Metil grubunun hızlı oksidasyonu. • Klor grubu aromatik oksidasyonu
zorlaştırır.
• Polar metabolit oluşumu.
• Polar metabolit oluşamaz.
• Hızlı eliminasyon.
• Yavaş eliminasyon.
• Etki süresi 5-7 saat.
• Etki süresi 24-48 saat.

Klor veya metil sübstitüsyonu ilacın etki süresini ciddi şekilde etkiler.

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 İlaç metabolizmasının farmakokinetik
üzerine etkisi

• Plazma eliminasyon yarı ömrü 30 saat.

• Glukuroniti ve N-oksiti dışında ciddi oranda
metabolize olmaz.
• Yaklaşık % 80’i idrarla değişmeden atılır.
• Bütün vücut sıvılarına iyi penetre olur.
• Oral emilim % 90’dan yüksek.

Zor metabolize olma, uzun etkili ilaç anlamına gelir.

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Moleküler modifikasyonla farmakokinetik
sorunları giderilmiş ilaç örnekleri

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Metabolik profili değiştirerek yan etkinin
giderilmesi : Tokainid

Lidokain
• Antiaritmik olarak da kullanılır.
• Monodeetilasyon metaboliti
konvülsan ve emetik yan etkilere
sahip.
Tokainid
• Antiaritmik olarak kullanılır.
• Lidokaindeki monodeetilasyon
metaboliti oluşmaz.
• Sözkonusu yan etkiler görülmez.

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Metabolik profili değiştirerek yan etkinin
giderilmesi : İzoprenalin

İzoprenalin Salbutamol

• Bronkodilatör olarak kullanılır. • COMT enziminin etkilediği 3-

hidroksi grubu değiştirilmiştir.
• COMT ile inaktive olur.
• COMT ile metabolize olmaz.
• Kısa etki süreli.
• ter-Butil grubu dealkilasyonu
engeller.
• Daha uzun etki süreli.

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Metabolitlerin zamanla tercih edilen
ilaçlara dönüşümü

Farmakokinetik özellikler veya yan etkilerde düzelme…

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Metabolitlerin zamanla tercih edilen
ilaçlara dönüşümü

Farmakokinetik özellikler veya yan etkilerde düzelme…

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Metabolik ilaç etkileşiminin
yararlı hale getirilmesi

Lopinavir
• HIV proteaz inhibitörü.
• CYP 3A ile metabolize olur.
Ritonavir
• CYP3A ve 2D6 inhibitörü.
• Lopinavir’in metabolizmasını
durdurarak plazma düzeyini
yükseltir.

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008

 Metabolik ilaç etkileşiminin
yararlı hale getirilmesi

Siklosporin Ketokonazol
• Bağışıklık baskılayıcı. • Antifungal.
• CYP 3A ile metabolize olur. • CYP 3A inhibitörü.
• Pahalı • Siklosporin plazma düzeylerini
ve biyoyararlanımını artırır.
• Yan etkiler
• Tedavi maliyetini düşürür.
• Yan etkiler azalır.

Doç.Dr. İlkay Küçükgüzel 15/11/2008