UVOD U FARMAKOLOGIJU

CENTRALNOG NERVNOG SISTEMA

Doc. dr Miroslav Savić

Institut za farmakologiju
Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu

Model mozga pre 1890 ....

(retikularna teorija)

Kako je mozak organizovan? Kako je mozak organizovan?

akson

Santiago Ramón y Cajal Alan Lloyd Andrew Fielding protok

Hodgkin Huxley informacija
(1852-1934) soma

dendriti

Površinske lamine humanog frontalnog korteksa koje je nacrtao

Cajal na osnovu Golgi impregnacije. Glavni ćelijski tipovi
korteksa: mali i veliki piramidalni neuorni (A, B, C, D, E) i ne-
piramidalne (F, K) ćelije (interneuroni u modernoj nomenklaturi)
izvrsno su ucrtani.

Kako je mozak organizovan?

Mozak kao organ
Sinaptička plastičnost (dugotrajna):
•LTP i LTD
•Zavisna od pre- i post-sinaptičke vremenske i prostorne sumacije
Masa
2-3% ukupne
Donald Hebb

Potrošnja O2
20% ukupne
Potrošnja energije (glukoza)
20% ukupne (a 50% ukupne
potrošnje glukoze)
Protok krvi
20% minutnog volumena u
mirovanju
Elementi ORGANIZACIJA NERVNOG SISTEMA

Neuroni ≈ 100 milijardi MOZAK CENTRALNI

Glija ćelije (= lepak; “potporne” ćelije) ≈ 1 000 KIČMENA MOŽDIN A NERVNI
SISTEM (CNS)
milijardi
AFERENTNI EFERENTNI PERIFERNI
Sinapse > više od svih zvezda i planeta u
NERVI NERVI NERVNI
Univerzumu? (jedan neuron može da formira i SISTEM
do 200 000 sinapsi!) EKSTERO- INTERO- SOMATSKI AUTONOMNI
Geni 50% od ≈ 30 000 gena u genomu je RECEPTORI RECEPTORI

eksprimirano samo u mozgu

EFEKTORNI SKELETNI GLATKI I SRČANI
[70% preostalih gena je takođe eksprimirano u nervnom sistemu: ukupno,
ORGANI MIŠIĆI MIŠIĆ I ŽLEZDE
blizu 85% genoma]

Terminologija
Centralni nervni sistem Periferni nervni sistem
• Aferentni – lat. afferens od affere
donositi
– Senzorni
• Eferentni - lat. efferens od effere
iznositi; odnositi
– Motorni
Komora Ependimska Kapilar Neuron Astrocit Švanova
ćelija Mikroglija Oligodendrocit ćelija

Neuroglia of CNS Neuron (nervna ćelija)

Visoko specijalizovana, strukturna jedinica nervnog

sistema – prenosi informaciju (nervni impuls) iz
jednog dela organizma u drugi
Ćelije dugog života, po pravilu amitotske, sa
visokim metaboličkim prometom (ne mogu da
prežive duže od par minuta bez O2)
Raznolike strukture, ali svi neuroni imaju ćelijsko
telo i jedan ili više produžetaka.
 Histološki, više tipova
neurona
Skupine ćelijskih tela (soma, perikarion) formiraju Karakteristični predstavnici:
jedra (nukleusi) i slojeve (lamine) u CNS-u i ganglije u piramidalni neuron (desno) i
PNS-u Purkinjeov neuron (levo)

Glija ćelije Periferni nervni sistem

• Somatski nervni sistem- SNS
Senzorni i motorni
• Autonomni nervni sistem- ANS
Simpatikus
Parasimpatikus
Enterički nervni sistem
Astrocit Oligodendrocit Mikroglija
• Kranijalni nervi- 12 pari
15
• Spinalni nervi - 31 par

Kranijalni nervi Simpatikusni Tirozin Tirozin

nervni
DOPA
1. Nervi olfactorii (S) varikozitet
2. N. opticus (nije nerv!) (S)
3. N. oculomotorius (M)
Dopamin
4. N. trochlearis (M)
5. N. trigeminus (Meš)
6. N. abducens (M) NE
7.
8.
N. facialis (Meš)
N. vestibulocochlearis (S) α2
9.
10.
N. glossopharingeus (Meš)
N. vagus (Meš)
β2
11. N. accesorius (M)
12. N. hipoglossus (M) NE
α 1, β1
Efektorna
ćelija
 Metaboliti
MAO Povećanje oslobađanja
neurotransmitera, u
NE NE uslovima aktivacije,
α2 zahvaljujući povećanju
β2 sekvestracije, a samo u
manjoj meri i povećanju
difuzija sinteze!
NE NE
α 1, β1
Efektorna
ćelija NE
MAO COMT
Metaboliti

Tirozin

DOPA U čemu je značaj postojanaj

Dopamin i noradrenalian i adrenalina?

NE
PNMT
EPI
Oslobađanje
EPI, NE
Adrenalna medula

Iso NE
Relaksacija Epi
bronhijalnog
glatkog mišića
razlikuje se njihov afinitet za β2 (β2)
receptor Epi
Iso
Povećanje NE
kontrakcije srca
(β1)

EPI – veže se veoma dobro

NE – veže se tek pri supra- Kontrakcija
Epi
NE
Iso

fiziološkim koncentracijama isečka arterije

(α1)

Log koncentracije kateholamina

Parasimpatikusni
nervni Holin +
terminal acetil CoA
Holin Krvni
CAT
sud
ACh
ACh
zija
difu Pseudo
ChE
ACh
ACh Holin & Holin &
M, N acetat M, N acetat
Efektorna
ćelija AChE

Terminologija
• Dorzalni – prema leđima
• Ventralni – prema trbuhu Neuralna
• Anteriorni i posteriorni osa
• Rostralni i kaudalni

U odnosu na mozak
Neuralna osa
Dorzalni
-
Superiorni

Anteriorni - Posteriorni -

Rostralni Kaudalni

Ventralni
-
Inferiorni
Moždano
stablo i
kičmena
moždina Superiorni
Rostralni

Ventralni - Dorzalni -
Anteriorni Posteriorni
Horizontalni presek
Kaudalni
Sagitalni presek
Inferiorni
Koronalni/transverzalni /frontalni presek

Koronalni presek Horizontalni presek

Centralni sagitalni presek

Slika magnetnom

rezonancom glave i

vrata u srednjem

sagitalnom preseku
 Zaštita CNS-a Meninge (moždanice)

• Koštani oklop Dura mater

Arahnoidalna membrana
• Meninge (moždanice)
– Dura mater
Subarahnoidni prostor CSF
– Arahnoidea
– Pia mater
• Cerebrospinalna tečnost (CST) Pia mater
• Krvno-moždana barijera

Mozak

Komorski sistem Komore mozga

Lateralne komore LV LV

• Ispunjene cerebrospinalnom tečnošću

Treća komora 3 • Dnevno se stvara 500 ml CST, a u komorama u
svakom trenutku nađe 125- 150 ml

Cerebralni akvedukt •
•
Oivčene ependimskim ćelijama
U kontinuitetu jedna s drugom, kao i sa centralnim
kanalom kičmene moždine

Četvrta komora 4
•
•
Lateralne komore – locirane u cerebralnim hemisferama
Treća komora se nalazi u međumozgu, a povezana je sa
lateralnim komorama interventrikularnim foramenom
(otvor, prolaz)
Centralni kanal • Četvrta komora se nalazi u zadnjem mozgu, povezana ja
sa trećom komorom cerebralnim akveduktom, a
nastavlja se u centralni kanal kičmene moždine

METABOLIČKI ZAHTEVI MOZGA

Krvno-moždana barijera
)Potrošnja O2 u mozgu u mirovanju je oko 3.5 ml.min-1.100g-1.
Kapilar
)Ovo predstavlja oko 20% potrošnje O2 u organizmu u mirovanju.
)Mozak je veoma osetljiv na hipoksiju: 10 s okluzije dovodi do gubitka svesti.
Neuron )Glukoza je glavni (90%) izvor energije.
)Generalno, preuzimanje glukoze prati protok krvi i potrošnju O2 Sadržaj
glikogena u mozgu je veoma nizak (≈1.6 mg.g-1) i potroši se za oko dva minuta.

)Otuda je neophodno stalno preuzimanje glukoze iz krvi

)Tokom povećanja aktivnosti povećano je preuzumanje glukoze u neurone
Astrocit
 CEREBRALNA CIRKULACIJA – LOKALNI FAKTORI CEREBRALNA CIRKULACIJA – INTRAKRANIJALNI PRITISAK
U okviru kranijuma, nervno tkivo, cerebrospinalna tečnost i zapremima krvi su konstatni.
Cerebralna cirkulacija je dobro autoregulisana u rasponu pritisaka 60 -
200 mm Hg. Održava je pre svega CO2 generisan u nervnom tkivu Ležeći položaj: Stojeći: intravaskularni Kada je ekstravaskularni
ekstravaskularni i ekstravaskularni pritisak (npr. volumen
Smanjenje protoka zadržava Kada PO2 padne na niske
pritisak je niži od pritisci iznad srca CSF) povećan: krvni
CO2 i dovodi do vazodilatacije vrednosti takođe se javlja
intravaskularnog – padaju – krvni sudovi sudovi su komprimovani
Povećanje protoka brže ispira cerebralna vazodilatacija
krvni sudovi su ostaju otvoreni i protok krvi se smanjuje
CO2 i dovodi do konstrikcije
otvoreni
Cerebralni protok krvi, ml.min-1.100g-1 Cerebralni protok krvi, ml.min-1.100g-1 kranijum
100 100
5 mm Hg -25 mm Hg 30 mm Hg
25 -5 25
50 100 10 60 -30 100 10
50 Art Ven Art Ven Art Ven

Mozak Mozak Mozak

0 3 6 9 12 0 6 12 18 24 CST CST CST
Arterijski PCO2, kPa Arterijski PO2, kPa

CEREBRALNA CIRKULACIJA - ANATOMIJA

Arterijsko snabdevanje omogućuju četiri arterije: dve vertebralne i dve unutrašnje
karotidne. Između karotidnih arterija i bazilarne arterije, koju formiraju leva i desna
Embrionalni razvoj
vertebralna arterija, nastaju anastomoze.
Willis-ov krug Willis-ov krug je mesto
Anteriorno anastomoza arterija koje
• Tri primarne vezikule
Fronalni rež. snabdevaju mozak. formiraju:
Anteriorna
Opt. hijazma
povezujuća
arterija
– Prosencephalon
Osnovna venska drenaža je
– Mesencephalon
Srednja Anteriorna
preko dubokih vena i
cerebralna art. cerebralna duralnih sinusa u – Rhombencephalon
arterija
Interna
karotidna Posteriorna
unutrašnju jugularnu venu. • Sekundarne vezikule
arterija povezujuća
arterija
Kapilarni zidovi u
formiraju (nedelja 5)
Hipof.
Posteriorna horioidnom pleksusu imaju – Prosencephalon koji daje:
Temporal cerebralna a.
ni režanj gap junctions. • Telencephalon
Bazilarna
Pons arterija Kapilari u nervnom tkivu • Diencephalon
Okscipital Vertebralna su nefenestrirani i okruženi – Rhombencephalon koji daje:
ni režanj arterija astrocitima.
Cerebellum • Metencephalon
Posteriorno • Myeliencephalon

Embrionalni razvoj humanog Cerebralni korteks

Frontalni režanj
Temporalni režanj

mozga
Parijetalni režanj
Veliki mozak Okcipitalni režanj
Prednji mozak
Bazalna jedra
Limbički sistem

Međumozak Talamus
Međumozak
Hipotalamus
D
Mozak
d
Srednji mozak Tektum
Tegmentum

Mali mozak
Metencefalon
Pons
Zadnji mozak
Mijelencefalon Produžena moždina
 Znakovi (“cues”) za “vođenje” aksona
difuzibilni
repelent CNS: siva i bela masa
Siva masa Bela masa

difuzibilni
atraktant

Mijelinizovani
akson
Kontakt-zavisni
atraktant
Oligodendrocit

Kontakt-zavisni
repelent Dendrit Ćelijsko telo
selektivna
fascikulacija Aksonski terminal presinaptičke ćelije

(Vreme (“timing”) je kritično

Bela masa u mozgu Hemisfere

– Projekciona vlakna Leva Desna
• Povezuju cerebralni korteks sa nižim nivoima
mozga ili kičmenom moždinom Asocijativna
– Asocijativna vlakna
• Povezuju dve regije cerebralnog korteksa na
istoj strani mozga Komisuralna
– Komisuralna vlakna
• Povezuju iste regije korteksa na dve strane
Projekciona
mozga
– Corpus callosum
• Primarna lokacija komisuralnih vlakana

CNS: siva i bela masa Mozak: centralni sagitalni presek

Centralni
Koronalni presek
sagitalni
presek
Siva masa
Bela masa
Cerebrum
Cerebralni korteks Bela Prednji Corpus
mozak Talamus callosum
masa Diencefalon
Asocijativna vlakna Hipotalamus
Siva
Komisuralna vlakna masa Hipofiza
Mali mozak
(corpus callosum)
Bazalna Srednji mozak
Projekciona vlakna jedra Moždano Pons
stablo Kičmena moždina
Medulla oblongata
Talamus
 Režnjevi cerebralnog korteksa
Četiri glavne regije mozga (debljine 1 mm!) i njihove
– Cerebralne Cerebralna hemisfera integrativne funkcije
hemisfere (83%
ukupne mase • Frontalni : voljni pokreti, ponašanje,
mozga)
Talamus
percepcija
– Diencefalon
– Moždano stablo:
Diencefalon • Parijetalni – taktilne senzorne funkcije
Hipotalamus
• Srednji mozak
Cerebellum • Okcipitalni – vid
• Pons Srednji

• Temporalni – olfaktorni, auditorni i

mozak
• Medula Pons

– Mali mozak Moždano

stablo gustativni
Medulla
oblongata • Dodatno, lobus insularis

Funkcionalna područja velikog mozga

Primarna motorna i senzorna kora:
somatotopska organizacija
Primarni motorni korteks
(voljni pokreti) Centralni sulcus
Premotorni korteks Primarni somatosenzorni korteks
(koordiniše voljne (somestetske senzacije i
pokrete) propriocepcija)

Senzorne asocijativne
Prefrontalna asocijativna regije (integracija senzornih
područja (ideja i informacija)
plan za voljno Vizuelne asocijativne regije
kretanje, misli, (viša obrada vida)
personalnost)
Primarni vizuelni korteks
(vid)
Broca regija
(formiranje jezika) Wernicke-ova regija
(razumevanje jezika)
Olfaktorni korteks
(miris)
Limbički asocijativni korteks
Auditorne asocijativne regije
(emocije, učenje i pamćenje)
Primarni auditorni
korteks (sluh)

Centralni sulkus
Lateralizacija kortikalne funkcije
• Lateralizacija – iako simetrične u strukturi dve hemisfere
nisu jednake u funkciji
• Cerebralna dominacija – označava dominantnost jedne
hemisfere u realizaciji jedne funkcije
• Leva hemisfera– kontroliše jezik, značajnija za logiku i
matematiku
• Desna hemisfera– kontroliše vizuelno-spacijalne veštine,
emocije i artističke sposobnosti; značajna za intuiciju i
sposobnost “čitanja” facijalne ekspresije

Longitudinalna Levi frontalni Levi temporalni Regije aktivne

fisura režanj režanj tokom govora i
slušanja (fMRI)
 Duboka siva masa velikog mozga Bazalne ganglije
• Sastoji se od: • Grupa jedara duboko unutar bele
– Bazalnih jedara prednjeg mozga– mase cerebruma
povezanih sa memorijom – Nucleus caudatus– luk iznad talamusa
– Bazalnih ganglija – uključenih u – Nucleus lentiformis– “oblika sočiva”
motornu kontrolu Podeljen u dva dela:
– Klaustruma – jedro slabo razjašnjene Globus pallidus
funkcije Putamen

– Amigdaloidnog kompleksa – deo

limbičkog sistema • Zajedno, ova jedra se označavaju kao
corpus striatum; terminom neostrijatum
se označavaju n. caudatus i putamen
zajedno

Bazalne ganglije Diencefalon

• Corpus striatum – kombinacija nn.
lentiformis i caudatus • Formira centralno jezgro
prozencefalona
S • Okružen cerebralnim hemisferama
U

• Sastoji se od tri parne strukture:

Nucleus
caudatus Talamus
– Talamus, hipotalamus, i epitalamus
Corpus
striatum Nucleus
lentiformis
Rep n.
cudatus
• Oivčava treću moždanu komoru
• Dominantno se sastoji od sive mase
Lobanja
H
H
h

Diencefalon i moždano stablo Talamus

Talamus • Čini 80% međumozga
• Sadrži 12 velikih jedara
Hipotalamus
Talamus
Epi-
• Šalje aksone u brojne regije cerebralnog
Hipofiza talamus korteksa
a aSrednji
Pons mozak
• Jedra predstavljaju relejne stanice za
a aferentne, senzorne signale, koji konvergiraju
na talamus i formiraju sinapsu u makar
Medulla
oblongata
jednom od njegovih jedara
Prema tome, talamus predstavlja “vratnicu” ili
“kapiju” za cerebralni korteks
Jedra talamusa organizuju i pojačavaju ili
prigušuju senzorne signale
 Hipotalamus Epitalamus
• Glavni kontrolni centar visceralnih funkcija • Formira
• Funkcije obuhvataju: deo“krova” treće
Epifiza

– Kontrolu autonomnog nervnog sistema

– Kontrolu emocionalnih odgovora
komore
– Regulaciju telesne temperature • Sastoji se od malog
– Regulaciju osećaja gladi i žeđi broja jedara
– Kontrolu ponašanja
– Regulaciju ciklusa spavanje-budno stanje • Obuhvata epifizu
– Kontrola endokrinih funkcija – Sekretuje hormon
– Uticaj na memorijske procese melatonin
– Pod uticajem je
hipotalamusa

Cerebellum Funkcije malog mozga

• Lociran dorzalno u odnosu na moždani • Cerebelum prima impulse o nameri za

most i produženu moždinu
• Izbočen u okcipitalne režnjeve cerebruma
• Čini 11% mase mozga
• Obezbeđuje precizno vremensko
sinhronizovanje i odabir odgovarajućih
obrazaca kontrakcije skeletnih mišića
• Aktivnosti malog mozga se odvijaju
podsvesno
iniciranje voljne mišićne kontrakcije
• Proprioceptori i vizuelni signali
“informišu” cerebelum o stanju
organizma
• Cerebelarni korteks “računa” najbolji
način izvođenja pokreta
• “Tehnički plan” za koordinisani pokret
se šalje u cerebralni motorni korteks

Funkcije malog mozga Centralni sagitalni

Lobanja Mozak
presek kroz CNS.

• Održavanje ravnoteže Uočiti odnos između

• Povećanje mišićnog tonusa kičmenih pršljenova
• Koordinacija i planiranje voljne mišićne Kičmeni
stub Kičmena

aktivnosti koja zahteva motornu (CRNO), segmenata (pršljenovi) moždina

veštinu kičmene moždine

• Znaci disfunkcije: intencioni (akcioni)
(CRVENO) i spinalnih
tremor; poremećaj ravnoteže;
nistagmus (nevoljni, brzi, ritmički nerava (ŽUTO).
pokreti očne jabučice)
 Kičmena moždina Dorzalni
koren Kičmena moždina
Centralni
kanal Ganglija
dorzalnog Funkcije:
Siva korena
masa – Senzorna i motorna inervacija za ceo
organizam ispod nivoa glave

– Dvosmerni komunikacijski put između

tela i glave

Bela – Glavni refleksni centar

masa Ventralni Periferni
koren nerv

SEGMENTALNA
Senzorni i motorni putevi
DISTRIBUCIJA
• Senzorni (ascendentni) putevi SPINALNIH NERAVA
Spinocerebelarni – propriocepcija
Dorzalna kolumna – fini dodir i propriocepcija
Spinotalamički – grubi dodir, bol, temperatura

Motorni (descendentni) putevi

Kortikospinalni (piramidalni) – vešti, svesni
pokreti
Ekstrapiramidalni – podsvesni ili grubi pokreti

DERMATOMI: senzorni regioni kože

Prenos informacije između

Električna sinapsa
neurona
Ćelija 1 Ćelija 2
Gap junctions –električna transmisija “Porozna
brza
veza”
u oba smera

Hemijska transmisija
sporija i jednosmerna
integrativna
pojačava i regeneriše signal
 Arvid Carlsson, 1960
1965: usvojen koncept hemijske transmisije u CNS-u

Presinaptički neuron
(oslobađa neurotransmiter)

Kunići tretirani
rezerpinom presinaptička
membrana

Isti kunići 15 min nakon postsinaptički neuron

dobijanja L-DOPA-e (ima receptore za
neurotransmitere)

postsinaptička
L-DOPA spasava kuniće sa parkinsonizmom membrana

Rezervni pul vezikula

Ca2+ Ca2+
B B
B B Ca2+ Ca2+
Ca2+
B
Pul vezan za membranu Lako-oslobađajući pul)

Tipovi hemijskih medijatora u CNS-u

Tip medijatora Primeri Ciljna mesta Glavna funkcija

Konvencionalni Glutamat, GABA, Ligand-zavisni Brza sinaptička

medijatori male Mr ACh, dopamin, 5- jonski kanali neurotransmisija
HT itd. GPCR Neuromodulacija
Neuropeptidi Supstanca P, NP Y, GPCR Neuromodulacija
CRF itd.
Lipidni medijatori Prostaglandini, GPCR Neuromodulacija
endokanabinoidi
Azotni oksid - Gvanilat ciklaza Neuromodulacija

VEZIKULE SA Neurotrofini, citokini Faktor rasta nerva, Receptori vezani za Rast neurona,
SEROTONINOM IL-1 kinaze preživljavanje,
AKSON funkcionalna
plastičnost
Steroidi Androgeni, Nuklearni receptori Funkcionalna
DENDRIT estrogeni (takođe i
membranski)
plastičnost
 Neurotransmiteri
(0 mV)

Brza sinaptička transmisija-preko ligand-zavisnih

jonskih kanala = receptora koji sadrže jonski kanal
Neuromodulatori HARDVER MOZGA

Spora sinaptička transmisija: SOFTVER koji

Prag akcionog potencijala (-50 mV) kontroliše brzu transmisiju
Potencijal mirovanja (-60 mV)

(-70 mV)

Neurotransmiteri deluju preko receptora koji sadrže jonske kanale:

“čine da se stvari dešavaju”
Neuromodulatori deluju preko receptora vezanih za G proteine i
sistema drugih glasnika – modulišu efekte neurotransmitera

Ćelijska
organizacija Difuzna modulacija funkcija CNS-a
u CNS-u
• Difuzni sistem: grupe jedara locirane
pretežno u moždanom stablu (ali i
• Tri osnovna tipa: rostralno)
• Projekcioni (relejni) neuroni – prevashodno glutamat, • Po pravilu deluju na receptore vezane za
ali i GABA (projekcije iz strijatuma u talamus)
• Neuroni lokalnog kola – prevashodno GABA (ali i ACh
G-proteine: sporiji, modulatorni uticaji
u strijatumu); projekcioni i neuroni lokalnog kola • Od 100 milijardi neurona u mozgu, samo
formiraju hijerarhijski sistem
• Difuzni sistem – noradrenalin, dopamin, serotonin, 500 000 sintetiše kateholamine (0.0005%).
acetilholin, histamin

Centralni nervni sistem

TRANSMISIJA
Senzorni ulaz Integracija informacija
shvatanje htenje osećanje
Neurotransmiter vs neuromodulator
Motorni
Motor izlaz
Jonotropni i metabotropni receptori

Brzi Spori

Protok jona Kaskada drugih glasnika

milisekunde sekundi
acetilholin noradrenalin dopamin histamin
serotonin
M O D U L A C I J A
 Nastup i trajanje farmakoloških efekata psihotropnih lekova
Transmiter Receptor
Modulator
Efektorni protein
aktivacija/inhibicija jonskih kanala (milisekunde)
Ekstracelularno

“Vratnica”
formiranje drugih glasnika
INICIJALNI
Intracelularno
EFEKTI
Receptor aktivacija enzima
G protein

odgovor sinteza RNK

sinteza proteina
Ekstracelularno

enzimska aktivnost
Intracelularno
ADAPTIVNI
EFEKTI
6h 12 h 1 dan 10 dana
dani

„Jedno saopštenje akademika Jeana Delaya i njegovog

saradnika Denikera iz bolnice Svete Ane u Parizu, izvršeno
1952. godine, započelo je novu eru u terapiji duševnih N
N
feniramin
poremećaja, kako onih teških, pravih psihoza, tako i onih
lakših, tzv. psihoneuroza” J. Ristić. Psihička oboljenja i
njihova terapija. Arh Farm 1965; 15: 83-8.

S
S
N N
N
N
sérénité béate
Cl
Jean Delay (Paris; 1907-1987) Pierre Deniker (Paris; 1917-)
prometazin hlorpromazin (1950;
Charpentier/Laborit)

S
N
Istraživanje i razvoj novog leka
N

Istraživanje bolesti
NMe2
Cl NMe2 (identifikacija ciljnog
hlorpromazin imipramin (1958; Kuhn)
N

N
CH2Cl N

N
CH2NHCH3
mesta dejstva)
Cl O Cl O

CH3NH2
Razvoj leka
NHCH3
N

Cl N
O Preklinički Klinički

hlordiazepoksid, 1958
 Ekscitatorni ulaz Glutamat
Neuromodulatorni Neuromodulatorni
ulazi ulazi
GluR ACh
NE
β1 M1
Ca2+
DA 5-HT
IP3 + DG
D1 Ca2+-zavisne
cAMP kinaze/fosfataze

PKC 5-HT2C
Hist Hist
PKA Nishodni supstrati

H2 Ekspresija gena H1

Kratokotrajna sinaptička modifikacija Dugotrajna sinaptička modifikacija