Specialna virologija

PARVOVIRUSI
Zgradba: So najbolj preprosti DNA virusi. Majhni ikozaedrični virusi brez ovojnice s premerom 18-26 nm.
Genom je linearna molekula enovijačne DNA, ki je negativno polarna, 5 kb, kodira 2 beljakovini kapside VP1
in VP2. So zelo odporni na inaktivacijo (pH, temeratura), občutljivi na formalin, oksidirajoča sredstva. Veliko
parvovirusov se podvojuje avtonomno (tudi B19), adenovirusom pridruženi virusi (satelitni virusi -
dependovirusi) pa so defektni in rabijo adenovirus ali herpesvirus kot svoj pomočniški virus.

Klasifikacija:
Poddružina Chordoparvoviridae (vretenčarji), Densovirinae (insekti)
Rod Parvovirus (parvovirusi sesalcev in ptic): RA1
Rod Erythrovirus (človeški parvovirusi): B19, K71, V9
Rod Bocavirus- bovine canine virus
Rod dependovirusi (adenovirusom pridruženi virusi)

Zaradi majhnega genoma so odvisni od gostiteljske celice ali virusov pomočnikov. Virus B19 je edini patogen
za človeka, ima tropizem za zarodne eritroidne celice. Povzroča erythema infectiosum (5. bolezen), pogost
otroški eksantem; artritis pri odraslih, aplastično krizo pri pacientih s hemolitičnimi nepravilnostmi, kronično
anemijo pri imunokompromitiranih pacientih in smrt zarodka.

Razmnoževanje
 Vezava na celični receptor eritrocitni P (globozid) antigen izražen na zrelih eritrocitih, eritrocitnih
progenitornih celicah, megakariocitih, endotelu, placenti, fetalniih jedrih in srcu, vstop
 translokacija virusne DNA v jedro
 transkripcija nestrukturne RNA, nato kapsidne RNA in prevajanje proteinov v citoplazmi
 sestavljanje kapside v citoplazmi
 vplivanje nestrukturnih proteinov na virusno DNA
 translokacija kapside v jedro
 podvojevanje DNA
 vstavljanje DNA v kapside
 sproščanje virusa in liza celice

Enojnovijačno DNA parvovirusov pomnožuje v jedru celična polimeraza DNA, terminalne sekvence DNA
služijo kot primerji. Novo DNA prepisuje celična transkriptaza. Policistronske mRNa se cepijo v
monocistronske mRNA. Za podvajanje virusne DNA je nujno, da celica vstopi v S fazo celičnega cikla (virus
potrebuje celične funkcije delečih celic), česar virus ne more sprožiti sam. Protein NS1 modulira gene
gostiteljske celice, transaktivira P38 promotor za sintezo kapsidnih proteinov.

Človeške okužbe z B19

Virus se razmnožuje v nezrelih eritroidnih celicah- v kostenem mozgu, krvnih celicah, jetrih zarodka. Virus
povzroči celično smrt in zmoti nastajanje eritrocitov. Po okužbi se tvorijo specifična IgM in IgG protitelesa.
Dolgotrajne okužbe se pojavijo pri imunsko oslabelih bolnikih, pri katerih povzročajo anemijo. Nastanek
izpuščaja povzročijo imunski kompleksi.
Virus odkrijemo v krvi in respiratornih izločkih, prenaša se respiratorno (vir okužbe so otroci v fazi
inkubacije), parenteralno (transfuzijo) ali vertikalno. Okužba hemofilikov s krvnimi preparati.
Povzroča perzistentno okužbo, po okužbi vedno ostane prisotna majhna količina DNA, ker lahko moti
diagnostiko.

Bolezni
Erythema infectiosum (5. bolezen) pri otrocih. Pojavi se izpuščaj, boleči sklepi.
Inkubacija: 1-2 tedna. Prva faza: gripi podobni simptomi- viremija, retikulocitopenija, IgM imunski kompleksi.
Druga faza: izpuščaj zaradi odlaganja imunskih kompleksov (izgine po 4 dneh), boleči sklepi. Pri odraslih
povzroči akutni artritis malih sklepov. Ko se pojavi izpuščaj, oseba ni eč kužna.

1
Prehodna aplastična kriza- zaplet kronične hemolitične anemije- srpaste anemije, talasemije, po
transplantaciji kostnega mozga. Protiteles je premalo, zato je virus v presežku. Prekine se sinteza eritrocitov,
anemija se poslabša, ker so eritrociti krajše živeči.
Okužbe imunsko oslabljenih so dolgotrajne in povzročijo kronično anemijo- PRCA- pure red cell aplasia,
potrebne so krvne transfuzije. Protitelesa ne nastajajo.
Okužba med nosečnostjo: virus lahko prehajajo skozi posteljico, redko povzročijo okužbo plodu, lahko
povzroči hidrops fetalis, smrt zarodka (pri manj kot 10% primarno okuženih mater, pred 20 tednom) in hudo
anemijo (zdravljenje z intrauterino tranfuzijo). Ne povzroča razvojnih nepravilnosti

Epidemiologija
Virus je razširjen povsod, okužbe preko celega leta, vse starosti. Pogosta v otroštvu (okužba v vrtcu, šoli),
protitelesa se najpogosteje razvijejo med 5 in 19 letom, seropozitivnih je 60% odraslih in 90% starostnikov.
Večina okužb je subkliničnih.

Zdravljenje
Zdravljenje je simptomatsko ali z komercialnimi nevtralizirajočimi protitelesi, cepiva ni. Preprečevanje- dobra
higiena.

Diagnostika
 Detekcija virusne DNA (PCR, hibridizacija) v serumu, krvnih celicah, tkivnih vzorcih in respiratornih
izločkih
 Serološke preiskave: dokazovanje IgM in IgG protiteles z antigenom VP2.
 Detekcija Ag v fetalnih tkivih in kostnem mozgu, imunohistokemično
 Virus je težko vzgojiti. Osamitve ne uporabljamo za dokazovanje

Bocavirus
Odkrit šele 2006, pred tem ni bilo dovolj učinkovitih metod za odkrivanje. Odkrili so ga v dihalih majhnih
otrok, do 2 let starosti. Bolj pogosti so pozimi. Klinična slika še ni raziskana. Količina odkritega virusa je bila
majhna, zato sklepajo, da ni povzročal okužbe.

ADENOVIRUSI
Adenovirusi se lahko razmnožujejo v dihalnem, gastrointestinalnem in urinarnem traktu ter v očesu. Večina
okužb je subkliničnih in virus lahko vztraja v gostitelju več mesecev. Približno ena tretjina od 49 človeških
serotipov povzroča večino bolezni pri človeku. Lahko pa povzročajo tudi tumorje pri živalih.

Zgradba: so goli ikozaedrični virusi s premerom 80-110nm. Genom je linearna molekula dvojnovijačne DNA,
26-45 kbp. Virusna DNA ima na vsakem 5' koncu kovalentno vezan protein, ki 100x poveča njeno
infektivnost. Imajo nitke (beljakovinske palčke), ki izhajajo iz vsakega od 12 pentonov v kapsidi. Heksoni,
pentoni in nitke so glavni Ag adenovirusov. Pentoni imajo toksinsko delovanje, ki povzroča hiter pojav
citopatskih efektov in odlepljenje celic s površin, na katerih rastejo, nitke pa imajo hemaglutinacijsko
aktivnost.

Klasifikacija: Družina ADENOVIRIDAE: Rod Mastadenovirus: človeški adenovirusi 1-49

Ti serotipi so razdeljeni v 6 skupin (A-F). Vsi adenovirusi v eni skupini imajo enako dolga nitke, ~90%
homologno DNA in podobne kapacitete za aglutinacijo eritrocitov; podobni so si tudi v epidemiološki
razširjenosti in povezavi z določenimi boleznimi.

Replikacija: dobro se razmnožujejo le v epitelnih celicah. Replikativni cikel je razdeljen v zgodnje in pozne
dogodke.
1. Virus se pritrja na celice preko nitke, receptor za posamezne serotipe je CAR (coxsackie-adenovirus
receptor), MHC II. Interakcija virusnih pentonov s celičnimi integrini omogoči internalizacijo v endosome. Z
zakisanjem endosoma ~90% virusov preide v citoplazmo. Z mikrotubuli se virusni delec prenese do jedra.
Šele tu pride do slačenja kapside in virusna DNA se sprosti v jedro.

2. Zgodnji dogodki: so dogodki pred sintezo virusne DNA. Cilj je indukcija gostiteljske celice, da vstopi v S
fazo, da izrazi virusne funkcije, ki zaščitijo okuženo celico pred obrambnimi mehanizmi in da sintetizira
virusne genske produkte, potrebne za replikacijo virusne DNA. DNA prepisuje celična transkriptaza.

2
Več kot 20 proteinov (večina nestrukturnih) se sintetizira: najprej se mora izraziti E1A gen, da se lahko
prepišejo še ostali geni. E1B proteini blokirajo apoptozo. Oba gena pa tudi vežeta regulatorne celične
proteine Rb in p53.

3. Replikacija virusne DNA: v jedru

4. Pozni dogodki: sinteza virusnih strukturnih proteinov. En velik primarni prepis se razcepi v vsaj 18 mRNA
(skupine L1-L5), ki preidejo v citoplazmo, kjer se sintetizirajo proteini.
5. Sestavljanje: kapsomere se same sestavijo v prazne kapside že v jedru, v katere vstopi gola DNA.
Sestavijo se novi stabilni in infektivni delci, odporni na proteaze.

Adenovirusi kodirajo nekaj proteinov, ki delujejo na obrambne mehanizme gostitelja

(virokini):
VA – deluje proti interferonom, preprečujejo inhibitorno delovanje IFN
E3 – inhibira citolizo okuženih celic
E3-gp19K – blokira prenos MHC1 na površino celic

Adenovirusi so citopatski za kulture človeških celic – zaokroženje, povečanje in agregacija okuženih celic.
Ne pride do lize celic, čeprav se zaokrožijo in odlepijo od površine. Včasih so opazne tudi jedrne inkluzije.
Genska terapija in cepiva: adenovirusi so primerni, ker so rekombinantni replikativno-defektni virusi zmožni
lizirati endosom po vstopu v celico in tako sprostiti DNA v citoplazmo.

Patogeneza: adenovirusi okužijo celice očesa, dihalnega, gastrointestinalnega in urinarnega trakta ter jetra.
Običajno se ne razširijo preko regionalnih bezgavk. Adenovirusi 1-7 so najbolj pogosti tipi na svetu in
povzročajo večino bolezni.
 Respiratorne bolezni: povzročajo kašelj, zamašen nos, vročino in boleče grlo predvsem pri otrocih.
Odgovorni so tudi za 10-20% pljučnic v otroški dobi. Povzroča tudi hudo pljučnico, ARDS med rekruti
ameriške vojske- neodpornost na različne serotipe virusov- v stiku so ljudje z različni geografskih
 Okužbe oči: konjunktivitis, epidemični keratokonjunktivitis (zelo nalezljiv, očesne klinike)
 Gastrointestinalna bolezen: gastroenteritis v otroštvu
 Ostalo: akutni hemoragični cistitis, po presaditvah: hepatitis, miokardijska okužba... (zavrnitev
presadka), okužbe pri imunsko oslabljenih- če virus prestopi mejo bezgavk, lahko pride do sistemske
okužbe, ki je pogosto smrtna
 Adenovirus 36 je povezan s povečano telesno težo in paradoksno znižano koncentracijo serumskih
lipidov

Lahko transformirajo celice- E1A in E1B inaktivirata Rb in p53. skupina A so močni onkogeni, skupina B so
slabi onkogeni, povzročajo limfome in sarkome pri novoskotenih hrčkih. Niso jih povezali s tumorji pri
človeku.

Okužba povzroči nastanek efektivne in dolgotrajne imunosti proti reinfekciji (saj virusi okužijo tudi bezgavke).
Cirkulirajoča nevtralizirajoča protitelesa verjetno ostanejo do smrti.

Diagnostika: (vzorci: blato, urin, bris žrela, konjunktive ali rektuma)

- izolacija virusa (kultura človeških celic AP59, HeLe): značilni citopatski efekti
- detekcija Ag z IF (antiheksonska protitelesa)
- shell vial tehnika
- detekcija DNA (hibridizacija, PCR)- vzorci blata, konjuktive, žrela
- pregled fecesa z elektronsko mikroskopijo, ELISA ali lateksno aglutinacijo
- 4x porast titra protiteles v serumu
- Lahko bomo začeli dokazovati latentne okužbe, serologija je neanesljiva, ker ima protitelesa veliko
zdravih

Epidemiologija: po vsem svetu, najpogostejši tipi so 1-7 in 40-41. Prenašajo se z direktnim kontaktom,
fekalno-oralno, respiratornimi izločki, okuženo vodo (oči)... Večina okužb je subkliničnih. Zbolijo lahko tudi
zdravi odrasli, živali. Preprečevanje: higiena rok, previdno rokovanje s tekočinami v oftamoloških
ambulantah. Navadno milo ni dovolj učinkovito, potrebno je razkužilo z več kot 40% etanola ali 20 ppm
aktivnega klora. Običajno kloriranje vodovoda ni dovolj. Možne so epidemije v bazenih in okužba očesne
sluzince.

Zdravljenje: zdravimo sistemske okužbe pri transplantiranih bolnikih. Učinkovit je cidofovir, ni odobren za
adenoiruse, nevarni stranski učinki pri otrocih.

3
 HERPESVIRUSI
Zgradba
To so kroglasti ali pleomorfni virusi z ikozaedrično nukleokapsido z ovojnico in merijo 150-200 nm. DNA je
linearna, dvojnovijačna, v obliki toroida. Med kaspulo in ovojnico se nahaja tegument, ki je sestavljen iz
matriksnih proteinov (ti niso glikozilirani in jih ne najdemo v latentni fazi okužbe), ki pripenjajo zunanjo
ovojnico na kaspido. Ovojnica vsebuje glikoproteinske bodice. Je največji izmed DNA virusov.

Delitev ovojnica
Poddružina Alphaherpesvirinae kapsida
Rod simplexvirus: HSV 1, HSV2 (HHV1, HHV2), herpesvirus B
Rod Varicellovirus: virus varicelle-zostra (HHV3)
Poddružina Betaherpesvirinae
tegment DNA
Rod Cytomegalovirus: virus citomegalije (HHV5)
Rod Roseolovirus: HHV6, HHV7
Poddružina Gammaherpesvirinae
Rod Lymphocryptovirus: virus Eppstein-Barr (HHV4)
Rod Rhadinovirus: HHV8 (Kaposijev sarkom)
Poznamo 40 različni tipov herpesvirusov. Za človeka je patogenih vsaj osem. Imenujemo jih humani herpes
virusi (HHV) ter označimo serotip z ustrezno številko.

HHV so najboj razširjeni humani virusi. Herpes virusi povzročajo doživljenjske okužbe z občasnimi
reaktivacijami, ki so lahko klinično različne. Pogoste reaktivacije so nevarne za imunsko oslabljene bolnike.
Po primarni infekciji (ta je simptomatična ali asimptomatična) nastopi latentno obdobje. Virusi se lahko
reaktivirajo in sprožijo infekt ali pa pride do reinfekcije (okužimo se z drugim HHV). Prav zaradi tega je
natančna diagnostika nujno potrebna. Reaktivacija virusa je lahko klinično različna od primarne okužbe.
Nekateri so onkogeni. Mnogi herpes virusi so patogeni za živali. Večina virusov okuži večino populacije,
razen HHV8 in HHV2.

Alfaherpesvirusi: hitro rastoči, citolitični, povzročajo latentne okužbe nevronov

Betaherpesvirusi: počasi rastoči, citomegalni, povzročajo latentne okužbe žlez, ledvic in limfoidnih celic
Gamaherpesvirusi: latentne okužbe v limfoidnih celicah

Razmnoževanje in genetika
Genom virusa vsebuje terminalna in notranja ponavljajoča se zaporedja, ki povezujejo Ul in Us regije.
Nekateri virusi lahko preurejajo svoj genom, s čimer nastajajo novi izomeri. Genom je velik in kodira najmanj
100 beljakovin, od tega tudi virusno-specifične encime (DNA polimeraza, timidin kinaza, protein kinaza).
Matriksni proteini in glikoproteini so pomembni antigeni. Nimajo skupnih antigenov med poddružinami.

 Vezava glikoproteinov ovojnice na celične receptorje (GAG- heparan sulfat) in koreceptorje (Ig)
 Virus vstopi v celico s fuzijo, sprostita se proteina VHS (zaustavi sintezo proteinov ) in VP16,
kapsida se prenese do jedrne pore kjer se sleče, DNA se prenese v jedro in pretvori v krožno obliko.
Z DNA se prepišejo zgodnje mRNA, ki se prenesejo v citoplazmo, kjer se na celičnih ribosomih
sintetizirajo proteini, ki se prenesejo nazaj v jedro. Sintetizirajo se α in β proteini.
 Kromatin se razgradi in pomakne proti jedrni membrani, jedrca se razmaknejo
 Podvojevanje virusne DNA, sinteza strukturnih γ proteinov
 Proteini se združujejo v kapsido
 DNA se vstavi v kapside
 Virusni glikoproteini in proteini tegumenta se zberejo na delu jedrne membrane. Kapside se pritrdijo
pod ta del membrane in brstijo.
 Z ovojnico obdani virusi se zberejo v ER in sprostijo iz celice

VP16 (alfa trans-inducirajoči faktor a-TIF) aktivira izražanje genov. Najprej se izrazijo takojšnji zgodnji geni,
ki se prepišejo v alfa proteine, ki dovolijo izražanje zgodnjih genov, ki se prepišjo v beta proteine. Beta
proteini sprožijo podvajanje DNA, prepišejo se pozni geni in se prevedejo v gama, strukturne proteine.
DNA se prepisuje s celično RNA polimerazo II in s sodelovanjem virusnih faktorjev. Virusi ubijejo celice v
katerih se razmnožujejo (zavrejo sintezo celičnih proteinov), imajo citopatski učinek (nabrekanje,
zaokroževanje celic, nastajanje večjedrnih velikank, inkluzije v jedru in citoplazmi).

4
Okužbe:

Herpes simplex virusi

So zelo razširjeni, imajo mnogo gostiteljev, lahko se razmnožujejo v različnih celicah. So hitro rastoči in zelo
citolitični, povzročajo latentne okužbe nevronov s pogostimi reaktivacijami.
HSV1, labialni herpes se širi s stikom, z okuženo slino in okuži epitelijske celice, latenten je v
trigeminalnem gangliju. HSV2 se prenaša spolno ali z matere na otroka, okuži genitalno sluznico in
večinoma povzroča genitalni herpes, latenten je v sakralnem gangliju. Značilni proteini:
 gD- sproži nastajanje nevtralizirajočih protiteles
 gC veže C3b komplementa
 gE je Fc receptor (IgG)
 gG omogoči razlikovanje med HSV1 in HSV2

Patogeneza:
Okužbe so citolitične, pride do nekroze celic in vnetnega odziva. Nastajajo lezije kože in sluznic.
Histopatološke spemembe: nabrekanje celic, pomik kromatina proti jedrni membrani, jedrne inkluzije,
nastajanje večjedrnih velikank. Virus se širi s fuzijo celic.

Primarna okužba
Virus vstopi preko sluznice ali poškodovanega epitelija. HSV1 večinoma povzroči okužbo orofarinksa, virus
se širi kapljično ali z okuženo slino, HSV2 se prenaša preko genitalnih poti. Virus se razmnožuje na mestu
okužbe, nato vdre v živčne končiče in potuje z retrogradnim aksonskim transportom v dorzalne ganglije
kjer se vzpostavi latentna okužba. Primarna okužba je večinoma asimptomatska ali blaga, povzroči
nastajanje protiteles. Okužba se lahko zelo razširi in prizadene več organov pri imunsko oslabljenih, kjer
pride do viremije.

Latentna okužba
Virus se zadržuje v ganglijih in se ne razmnožuje, virusna DNA je vepisomalni obliki. Izražajo se le
mikroRNA, ki preprečujejo smrt celic. Virus se reaktivira ob poškodbi aksona, vročini, psihičnem ali fizičnem
stresu, UV svetlobi. Virus potuje na periferijo in se začne razmnoževati. Reaktivacije se ponavljajo ne glede
na specifični imunski odgovor gostitelja. Specifična humoralna in celična imunost omejujeta lokalno
razmnoževanje virusa, tako, da so okužbe manj obsežne in škodljive. Mnoge ponovitve so lahko
asimptomatske (virus se izloča), lahko se pojavijo razjede in mehurčki (le pri nekaterih okuženih).

Orofaringealna bolezen- najpogostejša primarna okužba pri majhnih otrocih na bukalni in gingivalni
sluznici- inkubacija 3-5 dni, vročina, boleče grlo, vezikularne in ulcerativne lezije, gingivitis, gingivostomatitis.
Pri odraslih se pojavlja faringitis in tonzilitis, lokalna limfadenopatija. Ob ponovitvah nastajajo mehurčki na
ustnicah, lezije različnih stopenj, ki se zacelijo brez brazgotin v 8-10 dneh.

Keratokonjuktivitis- primaren ali ponavljajoč- dendritični keratitis ali kornealne razjede. Stroma lahko
postane motna, kar vodi do slepote.

Genitalni herpes- večinoma ga povzroča HSV2, lahko tudi HSV1. Primarna okužba je huda, pojavijo se
boleče mehurčkaste lezije genitalij z vročino, disurijo in ingvinalno limfadenopatijo. Reaktivacije so
pogostejše. Zaradi navzkrižne reaktivnosti predhodna okužba s HSV1 delno ščiti pred okužbo s HSV2. Pri
mladih ženskah je več okužb z genitalnim herpesom I.

Okužbe kože pri travmatičnem herpesu, podrsani koži, lezije na prstih bolnišničnega osebja (herpetični
zanohtni prisad). Okužbe so ogrožujoče pri bolnikih z opeklinami.

Encefalitis je pogostejši ob primarni okužbi, smrtnost je visoka.

Neonatalni herpes: okužba in utero, med porodom (HSV2), po porodu od matere. Novorojenček ne more
omejiti razmnoževanja virusa. Neonatalne okužbe so skoraj vedno simptomatske, smrtnost nezdravljenih je
50%. Bolezen lahko povzroči lezije na koži, očesu, ustih, encefalitis ali diseminirano bolezen s prizadetostjo
več organov, virusnim pneumonitisom in intravaskularno koagulopatijo. Diseminirana okužba nosečnic pred
20. tednom lahko vodi do spontanega splava.

Okužbe imunsko oslabljenih- herpetične lezije se razširijo v dihalne poti, požiralnik in sluznico prebavil.

5
Imunost
Materina protitelesa (transplacentaren prenos)pri novorojenčkih se obdržijo pol leta, okužbo omilijo. Zaščita
je najmanjša od starosti 6 mes.-2 let. Protitelesa proti HSV1 se pojavijo v otroštvu, proti HSV2 v adolescenci.
Med primarno okužbo se najprej pojavijo IgM, nato IgG in IgA Ab. Pogostost ponovitev ni odvisna od količine
Ab, Ab omilijo ponovitev. Pri omejevnju okužbe je pomembna celična imunost, NK celice in interferoni.

Diagnoza
Citopatologija: Tzankov razmaz vzorca iz mehurčka z giemso: večjedrne velikanke
Izolacija in identifikacija: izolacija iz lezij, izpirkov grla, likvorja, blata. Izolacija je možna tudi ob asimptimatski
okužbi. Virus lahko izoliramo z inokulacijo tkivnih kultur, identifikacija z Nt testom (nevtralizacijski) ali
imunofluorescenco (z monoklonskimi protitelesi tipa 1 in 2). Tipizacijo izvedemo z monoklonskimi protitelesi
ali restrikcijskimi endonukleazami. Virus lahko izoliramo na celični kulturi.
PCR likvorja pri encefalitisu.
Serologija: Ab se pojavijo po 4-7 dneh, največ v 3. tednu, serokonverzija po 90 dneh (imunski odgovor je
zelo počasen)- ELISA, navzkrižna reaktivnost med tipom 1 in 2, pri HSV2 samo IgG, možen lažno negativen
rezultat zaradi propada virusa v brisu

Epidemiologija:
Virus je razširjen povsod, ni živalskih rezervoarjev ali vektorjev. Prenaša se s stikom ali okuženimi izločki.
Najprej se razvije večinoma asimptomatska okužba, ki preide v latentno, ki traja vse življenje,oseba je
klicenosec (virus izloča 1-5 % okuženih). 70- 90 % odraslih je seropozitivnih za HSV1. 20% odraslih je
serpozitivnih za HSV2, reaktivacije so pogostejše. Primarna okužba matere pred 20. tednom nosećnosti
lahko povzroči spontani splav. Genitalne HSV okužbe povečajo verjetnost za okužbo s HIVom.

Zdravljenje
Zdravila: inhibitorji DNA sinteze aciklovir, valaciklovir, vidarabin, famciklovir, penciklovir. Virusna timidin
kinaza monofosforlira aciklovir, v 3P ga pretvorijo celične kinaze, vgradi se v nastajajočo DNA verigo s HSV
polimerazo (tekmuje z GTP), kar prepreči podaljševanje verige.
Zdravila zavrejo izražanje kliničnih znakov, skrajšajo celjenje in zmanjšajo pogostnost reaktivacija, virus
ostane. Cepiva poskušajo razvijati iz prečiščenih glikoproteinskih antigenov (učinkovito pri ženskah
seronegativnih za HSV1 in HV2).

Varicella- Zoster virus

Je zelo nalezljiv virus, povzroča blago bolezen vodene koze (norice, chickenpox) z mehurčkastimi izpuščaji
na koži in sluzincah pri otrocih. Zoster, pasavec je reaktivacija virusa pri odraslih z značilnim izpuščajem
omejenim na področje posameznega senzoričnega ganglija.

Virus je morfološko podoben HSV, nima živalskega rezervoarja. Razmnožuje se v kulturah človeških
embrionalnih tkiv in povzroča znotrajjedrne inkluzije. Citopatske spremembe so bolj fokalne in se pošasneje
širijo. Virus se zadržuje v celicah, širi se s prehodom med celicami.

Patogeneza in klinična slika

Varicella
Virus vdre preko sluznice zgornjih dihal ali konjuktive, se razmnožuje v regionalnih bezgavkah, pride do
primarne viremije, razmnoževanje v jetrih in vranici, sekundarna viremija z okuženimi mononuklearnimi
celicami, ki viruse prenesejo do kože, kjer se razvije značilen izpuščaj, nabrekanje celic, nabiranje tekočine,
nastanek mehurčkov, širjenje virusov z dihalnimi izločki. Razmnoževanje ovirata humoralna in celična
imunost, interferon. Virus razvije latentno okužbo v trigeminalnem in dorzalnih ganglijih.
Klinična slika: inkubacija traja 10-21 dni, pojavi se slabost vročina (prodrom), izpuščaj vseh stopenj,
makulopapilarni izpuščaj. Zapleti so redki: encefalitis, pri novorojenčkih se lahko razširi in je smrtna,
kongenitalni varičelni sindrom (lahko povzroči razvojne nepravilnosti), varičelna pljučnica (pri odraslih,
imunsko oslabljenih), razširjena intravaskuarna koagulacija (imunsko oslabeli).
Histolške spremembe: nabrekanje celic, degeneracija, eozinofilne znotrajjedrne inkluzije, večjedrne
velikanke, ločitev epidermisa, dermalni edem, mononuklearna infiltracija.

Zoster
Izpuščaj je histopatogenetsko enak kot pri varicelli (na področju, ki ga oživčuje en senzorični ganglij),
pridruženo je akutno vnetje senzoričnih živcev in ganglijev. Zmanjšana imunost omogoči razmnoževanje
virusov, kar povzroči vnetje, virusi potujejo v kožo, kjer nastane izpuščaj. Reaktivacije so redke. Pri imunsko
oslabelih je mogoča huda sistemska okužba.

6
Pojavi se pri padcu odpornosti, ostarelih, začne se s hudo bolečino v področju enega senzoričnega ganglija,
mehurčkasti izpuščaji (najpogosteje v področju N. Ophtalmicusa). Zapleti so postherpetična nevralgija,
pljučnica

Imunost:
Okužba z varičelo povzroči doživljenjsko imunost, zoster pa se pojavi kljub protitelesom proti varičeli. Za
ozdravitev je pomembna celična imunost, lokalni interferon. Virus se izogiba imunskemu odzivu: kodira
virokine, ki zmanjšajo izražanje MHC I in MHC II genov, ovirajo predstavitev Ag.

Diagnostika
V obarvanem vzorcu vsebine mehurčkov (Tzankov razmaz) opazimo večjedrne velikanke, virusne antigene
lahko prikažemo z imunofluorescenco. Hitri diagnostični testi so klinično uporabni, virusne antigene ali DNA
lahko odkrijemo v mehurčkih, brisih kože, biopsijskem materialu. Z EM jih lahko ločimo od poxvirusov, med
seboj ne.
Virus lahko osamimo iz mehurčkov z inokulacijo v kulturi človeških celic v 3-7 dneh.
Porast titra protiteles lahko izmerimo z IFA, ELISA. Pri nosečnicah, ki nimajo anamneze o prebolelih noricah
določamo imunski status IgG.

Epidemiologija
Virus je razširjen po vsem svetu. Vodene koze so pogosta epidemična bolezen otroštva, bolj pogosto pozimi
in spomladi. Zoster se pojavlja sporadično, pri 20% odraslih enkrat v življenju, po 50 letu.
Obstaja živo oslabljeno cepivo, sev oka, ki je 80-85% učinkovito cepivo, za zoster Zostavax je enako kot za
varicello, a močnejše, zmanjša pogostost reaktivacije pri starejših. V SLO ni splošnega cepljenja, ker naj ne
bi bilo ekonomsko učinkoviro.
Varicella se širi kapljično (ob začetku nastanka izpuščaja) ali z neposrednim stikom.

Zdravljenje
Zdravi se novorojenčke in imunsko oslabele z aciklovirom, valaciklovirom, famciklovirom in foscarnetom.
Razvoj bolezni pri ogroženih se lahko prepreči z visokim titrom specifičnih Ab- dajamo izpostavljenim
seronegativnim nosečnicam 48-72h po izpostavitvi, jih ne cepimo!!!

Cytomegalovirus, HHV5
Virus
Genom obsega 240 kbp, največji genom med herpes virusi, kodira več proteinov. Površinski glikoprotein
nespecifično veže Fc del Ig- virus se obda z različnimi Ab in se izogne imunskemu odzivu. Zgodnji promotor
ojačevalec- zelo močen zaradi mnogih vezavnih mest za TF.
Citomegalovirusi so vrstno in celično specifični, ozek nabor gostiteljev. S H301 se veže na antigen MHC I. In
vitro se virus razmnožuje le v kulturah človeških fibroblastov, razmnožuje se zelo počasi, širi se iz celice v
celico. Značilen citopatski efekt so perinuklearni in znotrajjedrni vključki, celice so povečane, lahko
večjedrne. Cikel replikacije traja 72-92h.
Ovira delovanje citotoksičnih limfocitov T, zavrta je celična imunost, tvori virokin UL-18, ki inaktivira MHCI.

Patogeneza in klinični znaki

Normalen gostitelj- virus se širi med ljudmi s stikom. Inkubacija traja 4-8 tednov, povzroča sistemsko
okužbo, mononukleozi podoben sindrom, virusi se nahajajo v pljučih, jetrih, požiralniku, kolonu, ledvicah,
limfocitih. Večina okužb je subkliničnih, asimptomatskih. Povzroča trajno latentno okužbo. Po okužbi se virusi
izločajo z urinom. Okuženi otroci so vir okužbe, zelo dolgo izločajo virus v urinu in slini.
Pojavi se slabost, mialgija, vročina, nepravilnost delovanja jeter. Pri majhnih otrocih opazimo
hepatosplenomegalijo. Virus povzroča restenozo- proliferacijo gm (po koronarni angioplastiki).

Bolniki z imunosupresijo
Okužba je hujša, izločanje virusa je povečano in podaljšano, okužba se lahko razširi. Reaktivacije so
pogoste. Lahko se pojavi pljučnica, pneumonitis, levkopenija, zapleti po presaditvah, razširjena okužba pri
bolnikih za AIDSom, gastroenteritis, horioretinitis (slepota).

Kongenitalne in perinatalne okužbe

Okužbe zarodka so lahko hude, lahko vodijo v razvojne nepravilnosti (gluhost) in mentalno zaostalost ter
povzročijo smrt zarodka in utero. Smrtnost znaša 20%. Virus se lahko prenese in utero med primarno
infekcijo matere ali med reaktivacijo. Okužbe zaradi reaktivacije so blažje, asimptomatske, povzročajo
gluhost (10%). Novorojenček se lahko okuži med porodom ali z materinim mlekom, okužba je lahko
subklinična, ni nevarna, saj od matere prejme tudi protitelesa.

7
Okužba prizadane CŽS, retikuloendotelijski sistem. Klinični znaki so zaostajanje v rasti, zlatenica,
hepatosplenomegalija, trombocitopenija, mokrocefalija, retinitis, očesne nepravilnosti, gluhost. Lahko
povzroči pljučnico. 1% novorojenčkov je okuženih s CMV, večina ima subklinično, kronično okužbo, 5-10%
ima citomegalično inkluzijsko bolezen z razvojnimi nepravilnostmi in visoko smrtnostjo. Gluhost je treba
pravočasno odkriti, saj se otroku lahko vstavi polžka.

Imunost: večina ljudi je seropozitivnih. Do reaktivacije pride ob humoralni imunosti. Protitelesa v materinem
melku ne preprečijo prenosa virusa ampak omilijo bolezen.

Diagnostika:
Uporabljamo kvantitativno PCR krvi in urina (zaznava virusa, ki se razmnožuje), določanje virusnega
bremena, saj je kultivacija prepočasna. Z monoklonskimi Ab dokažemo z virusom okužene levkocite.
Za izolacijo uporabljamo človeške fibroblaste MRC5 po metodi shell vial, 2-3 tedni so potrebni za zaznavo
citopatskih sprememb.
Serologija: IgG Ab so posledica pretekle okužbe, IgM označujejo akutno okužbo, visoka avidnost je značilna
za starejšo okužbo. Pri imunsko oslabelih je imunski odziv zmanjšan.

Epidemiologija: Razširejen je po vsem svetu, v vseh letnih časih. Prevalenca je odvisna od družbenega
okolja, higiene. Ljudje so edini gostitelji humanega CMV. Virus se prenaša s stikom, z okuženo slino,
mlekom, urinom, spermo in se prenaša v krožečih levkocitih. Kljub temu, da je primarna okužba večinoma
asimptomatske, se virus izloča. CVM se prenaša z transfuzijo, okužen organ predstavlja tveganje za
seronegatovne bolnike.

Zdravljenje:
Uporabljamo ganciklovir (soroden acikloviru)- zdravljenje imunsko oslabljenih, zmanjša izgobo sluha pri
neonatalnih okužbah, za zadravljenje retinitisa se uporablja foscarnet.
Darovalce in prejemnike organov se testira za CMV. Okužbe seronegativnih pri transplantacijah preprečimo
z visokim titrom CMV Ab.
Cepiva še razvijajo.

Epstein Barr virus, HHV4

Je povsod razširjen virus, ki povzroča infekcijsko mononukleozo in je povezan z nazofaringealnim
karcinomom, Burkittovim limfomom, Hodgkinovo boleznijo in ostalimi limfoproliferativnimi nepravilnostmi.

Virus
Genom obsega 172 kbp, ločimo virusa EBV1 in EBV2.

Tarča virusa je B limfocit. Okužba povzroči nesmrtnost celic, redke izločajo virus. Virus se z gp220 ali
gp350 veže na CR2 ali CD21 receptorje za C3d na limfocitih B ali epitelijskih celicah ustne sluznice. Takoj
po vstopu v virus se začne latentna okužba (brez predhodnega razmnoževanja). Izražanje virusa je
omejeno, lahko se reaktivira. Virus izraža gene ki omogočijo neomejeno proliferacijo celic. Linearna DNA se
preoblikuje v krožno in se podvaja med S fazo celičnega cikla. Nesmrtni limfociti B izločajo Ig, izražajo CD23.
Virus se lahko in vivo razmnožuje epitelijskih celicah, ki v kulturi izgubijo receptorje.

Virusni antigeni
Antigeni latentne faze: EBNA- virusni jedrni antigen, LMP- membranski proteini GFR
Zgodnji antigeni, nestrukturni proteini
Pozni antigeni- komponente virusne kapside

Patogeneza
Primarna okužba: prenaša se z okuženo slino, okužba se začne v orofarinksu. Viruse se razmnožuje v
epitelijskih celicah ali limfocitih B, ki virus razširijo po telesu. Večina okuženih celic je uničenih, majhno
število se obdrži v latentni fazi. Primarna okužba otrok je večinoma subklinična, pri odraslih se razvije
infekcijska mononukleoza (50%). Mononukleoza je poliklonalna stimulacija limfocitov. Okuženi LB
sintetizirajo Ig, pojavljajo se avtoprotitelesa in heterofilna Ab. Klinična slika je posledica imunskega odgovora
limfocitov T na okužene limfocite B.
Reaktivacije so subklinične, pri imunsko oslabljenih imajo lahko resne posledice.

Kancerogeneza
Povzroča nazofaringealni karcinom, Burkittov limfomom, Hodgkinovo bolezen in druge limfome.

8
Klinična slika
Mononukleoza: inkubacijaska doba 30-50 dni, glavobol, vročina, slabost, boleče grlo, povečane bezgavke in
vranica, znaki hepatitisa. Bolezen traja 2-4 tedne, povečano št. levkocitov – velikih atipičnih T limfocitov.
Oralna kosmata levkoplakija- razmnoževanje virusa pri HIV bolnikih, transplantiranih
Burkittov limfom- tumor čeljusti afriških otrok, izražanje EBNA1. Malarija poveča število okuženih in
nesmrtnih limfocitov B, vzrok so lahko tudi translokacije- deregulacija izražanja c-myc- protoonkogena.
Nazofaringealni karcinom: pogost pri Kitajskih moških, izražanje EBNA1 in LMP1
Limfoproliferativne bolezni pri imunsko oslabelih: poliklonska priliferacija LB, monoklonski B limfomi.
Povzroča CŽS ne hodgkinove limfome, sistemske limfome, Hodgkinove limfome.

Imunost
Okužba sproži takojšnji imunski odziv, celična imunost omejuje primarne okužbe

Diagnostika
Odkrivanje nukleinskih kislin s hibridizacijo, EBER RNA. Dokaz virusnih antigenov v limfoidnih tkivih in
nazofaringealnem karcinomu. Kultivacija je nepraktična, dolgotrajna.
Serologija: ELISA, immunoblot, IF. Najprej se razvijejo IgM, nato IgG, nato EA, nato EBNA Ab. Večina
okuženih razvije prehodna heterofilna Ab, ki zlepljajo ovčje eritrocite.

Epidemiologija: virus je razširjen po vsem svetu, 90% odraslih je seropozitivnih.

Zdravljenje: cepiva ni, aciklovir zmanjša izločanje virusa, ne olajša simptomov mononukleoze

HHV6
Ločimo skupino A in B. Virus rase v CD4 in drugih celicah (LB, glia, fibroblasti, megakariociti). Virus se
izloča, prenaša s slino. Receptor zanj je CD46. 90% ljudi je seropozitivnih. Primarna okužba povzroči roseola
infantum (6. bolezen) z povišano T in izpuščajem, povezava z mrzličnimi napadi pri otrocih. Okužba je trajna
z reaktivacijami med nosečnostjo, po presaditvah.

HHV7
Je T-limfotropni virus, široko razširjen, povzroča okužbe v otroštvu. Trajna okužba se vzpostavi v slinavkah,
izločanje virusa s slino. Povezava z boleznimi ni znana.

HHV8, KSHV
Je limfotropni virus, povezan z Kaposijevim sarkomom. Genom vsebuje gene za celično proliferacijo,
apoptozo. Kaposijev sarkom je mešano celičen vaskularen tumor, pogost pri bolnikih z aidsom. Ni zelo
razširjen, pogostejši pri MSM, v Afriki, spolen prenos, prenos s slino. Kultivacija je nepraktična. Uporabimo
PCR, serološke metode.
Na virus učinkujejo foscarnet, ganciklovir, cidofovir.

B virus
Spada med afa viruse, med simplex viruse. Je opičji virus (makake), zelo patogen za človeka, prenos ni
pogost, smrtnost je 60%, povzroča akutni ascendentni mielitis in encefalomielitis, preživeli imajo nevrološke
poškodbe. Virus vzpostavi latentno okužbo, dobro raste v kulturah celic s kratkim ciklom. CPU so podobni
HSV. Pri opicah povzroča blago okužbo z izpuščajem, prenos na človeka z ugrizom. Prenos med ljudmi je
redek. Ljudje, ki delajo z makake opicami so ogroženi. Po pojavu kliničnih znakov zdravljenje ne pomaga. Po
izpostavljenosti je priporočen aciklovir.

POXVIRUSI
So največji in najbolj kompleksni virusi. Za večino okužb je značilen izpuščaj, lahko se pojavijo proliferativne
lezije. So zelo odporni na inaktivacijo, kodirajo proteine, ki omogočajo izogibanje imunskemu sistemu.
Mednje spada Variola, črne koze, ki so bile izkoreninjene, obstaja nevarnost uporabe za biološko orožje.
Virus Vakcinije se uporablja za cepljenje proti črnim kozam in kot vektor za rekombinantno cepivo.

Zgradba:
Virusi so kompleksno zgrajeni, pravokotne oblike (podobni briketom). Večslojne lipoproteinske ovojnice
tvorijo brazde in obdajajo bikonkavno sredico in lateralni telesci. Velikost: 220-450x140-260 nm. Sredica
vsebuje linearno dvojnovijačno DNK s terminalnimi zankami (povezani konci vijačnic), dolgo 130-375 kbp.
Genom kodira številne strukturne proteine in transkripcijske encime.

9
Klasifikacija:
Poddružina Chordopoxvirinae (poksvirusi vretenčarjev)- skupni nukleoproteinski antigen v sredici
Rod Orthopoxvirus: Variola, Vakcinija, virus opičjih koz, virus govejih koz, virus bivoljih koz
Rod Parapoxvirus: virus pustularnega dermatitisa- orf, virus mlekarskih koz
Rod Yatapoxvirus: yabapox, tanapox
Rod Molluscipoxvirus: molluscum contagiosum
Rod Aviapoxvirus

Parapoksvirusi so nekoliko manjši 260x160nm, imajo manjši genom, križni vzorec na površini. Med vrstami
znotraj rodu prihaja do navzkrižne reaktivnosti, med rodovi je zelo majhna. Tvorijo mnoge virokine, ki
ovirajo delovanje gostiteljevega imunskega sistema.

Podvajanje:
Virus se pritrdi na celično površino in zlije z membrano, sredica se sprosti v citoplazmo. V sredici se nahaja
virusna RNA polimeraza (transkriptaza), ki prepiše mRNA in jih sprosti v ctpl. Ker se transkripcijski encimi
nahajajo v sredici, inhibitorji proteinske sinteze ne morejo vplivati na zgodnje prepisovanje. Za slačenje
virusa je potreben v virusu kodiran protein. Za sprostitev DNA iz sredice je potrebna sinteza RNA in
proteinov, sinteza celičnih makromolekul je ustavljena.
Negenetska reaktivacija: z vročino inaktivirani virusi (inaktivirana RNa polimeraza) se reaktivirajo z drugo
vrsto poksirusov, saj se DNA ne inaktivira.
Iz zgodnjih mRNA se sintetizirajo proteini za podvajanje DNA, DNA se podvaja v citoplazmi (vidne
inkluzije). Med podvajanjem prihaja do homologne rekombinacije. Sinteza zgodnjih proteinov je inhibirana,
pozne mRNA se prevedejo v strukturne beljakovine.
Zorenje: sredica zrelih virionov je obdana z dvojno membrano, ki jo obdaja protein in še dve znanji
membrani. Nekateri virusi se iz celice sprostijo z brstenjem, večina jih ostane v celici. Protivirusna zdravila
ovirajo sestavljanje virusov. Rifampicin ovira sestavljanje ovojnice virusa Vakcinije.

Vakcinija tvori peptid podoben EGF, ki povzroči nenadzorovano proliferacijo.

Virusi sintetizirajo proteine, s katerimi se izogibajo imunskemu odzivu: TNF receptor, IL-1 receptor, IFN g
receptor protein, ki veže komplement.

Okužbe:

Variola in Vakcinija
V preteklosti so proti Varioli (smallpox) cepili z virusom govejih koz, ki je manj nevaren in je zmanjšal
smrtnost med epidemijami črnih koz. 1980 so uradno razglasili izkoreninjenje črnih koz. Uspešnost zaradi
enostavnosti priprave, varnosti in stabilnosti cepiva, množična vakcinacija ni bila potrebna, cepljenje je bilo
možno na terenu. Sum na koze je treba prijaviti. Obstaja nevarnost uporabe virusa za biološko orožje.

Variola lahko okuži le ljudi in opice, vakcinija ima več gostiteljev (bivolje koze v indiji). Oba virusa uspevata
na horioalantoični membrani oplojenega kokošjega jajca. Za cepljenje proti kozam se uporablja virus
vakcinije.

Patogeneza (virus je bil izkoreninjen!)

Virus je v telo vstopil preko sluznice zgornjih dihal, nato se je primarno razmnoževal v limfatičnem tkivu in
povzročil prehodno viremijo in okužbo retikuloendotelijskih celic, v njih se je sekundarno razmnožil in
povzročil sekundarno viremijo in nastanek kliničnih znakov. Najprej so se pojavile lezije v ustih, nato izpuščaj
po celem telesu. Do lezij pride zaradi proliferacije celic trnaste plasti, v celicah so vidne inkluzije,
monounklearna infiltracija. Celice malpigijeve plasti (plast živih kožnih celic) nabreknejo, počijo in se zlijejo s
sosednjimi celicami, nastanejo mehurčki. Udeležene so vse plasti kože, pride do nekroze usnjice zato
nastanejo brazgotine.
Vakcinija povzroči lezije le na mestu vstopa virusa. Z beljakovino VGF se veže na receptor za EGF.
Inkubacija variole traja 10-14 dni, nato se pojavi vročina nato izpuščaj: makule, papule, vezikli, pustule, nato
so nastale kraste in po 2 tednih brazgotine. Smrtnost je znašala od 5% do 40%. Okužba med nosečnostjo
povzroči smrt zarodka.

Imunost
Okužba z enim virusom prepreči okužbo z drugimi virusi iz rodu. Cepljenje z vakcinijo je zagotovilo 5-letno
imunost. Za ozdravitev je bolj pomembna celične imunost. Pacienti z moteno celično in protitelesno
imunostjo po cepljenju razvijejo progresivno, večinoma smrtno bolezen.

1
Diagnoza: EM pregled vzorcev kožnih lezij (ločitev črnih koz od vodenih koz- herpes virus), dokaz virusne
DNA ali virusnih antigenov, dokaz AB v krvi.
Izolacija in identifikacija: inokulacija v horioalantoično membrano oplojenega kokošjega jajca- razlikovanje
lezij variole in vakcinije, goveje in opičje koze povzročijo nastanek hemoragičnih lezij, ostali poksvirusi ne
uspevajo.
Iz celičnih kultur lahko izoliramo viruse, ortopoxvirusi najbolje uspevajo.
S PCR lahko zaznamo in identificiramo virusno DNA.
Virusni antigen lahko dokažemo imunohistokemično v vzorcih iz kožnih lezij.
Serološki testi po 1 tednu: HI, Nt, ELISA, RIA, IF. Razlikovanje med ortopoksvirusi ni možno.
Diferencialna diagnoza: okužba je podobna vodenim kozam, aknam, okužbi z meningokiki, sekundarnem
sifilisu.

Zdravljenje:
Imunski globulini proti vakciniji za zdravljenje zapletov razen pocepitvenega encefalitisa. Za profilakso se
uporablja metisazon, ki prepreči prevajanje virusne mRNA.

Epidemiologija
Virus je zelo nalezljiv, stabilen v okolju, prenašal se je respiratorno. Bolniki so bili najbolj kužni ob nastanku
veziklov v ustih. Ni bilo živalskega rezervoarja, ni bilo kroničnih asimptomatskih klicenoscev. Okužba je bila
hitro opažena, zdravljena, preprečeno je bilo širjenje.

Cepljenje z vakcinijo
Vakcinijo so vzgojili v oplojenih kurjih jajcih ali iz okuženih telet. V ZDA so nehali cepiti 1971. Cepilo se je pri
starosti 1-2 let, revakcinacija po 3 letih. Na mestu cepljenja je nastala pustula in brazgotina (dokaz, da je
bilo cepljenje uspešno in je zaščita popolna). Po revakcinaciji se je tudi pojavila lezija ali zatrdlina na mestu
cepljenja.

Tveganje: nenamerna avtoinokulacija- okužba drugega dela telesa s praskanjem- okularna vakcinija,
težave z vidom, prenos s kontaktom, generalizirana vakcinija, eczema vaccinatum- izpuščaj kjerkoli na
telesu, visoka smrtnost, progresivna vakcinija, fetalna vakcinija, postvakcinacijska CŽS bolezen.
Kontraindikacije: imunodeficienca, imunosupresija, rak, nosečnost

Drugi poksvirusi
Opičje koze: zoonoza (okužba opic, glodalcev), človeške okužbe v Kongu- neposreden stik z živaljo. Pojavi
se izpuščaj, limfadenopatija, pogosti in redki zapleti, 11% smrtnost. Cepljenje z vakcinijo prepreči okužbo ali
ublaži bolezen. Možen je prenos med ljudmi.

Goveje koze: prenos z neposrednim stikom med molžo, hemoragične lezije na dlaneh, vročina,
limfadenitis. Naravni rezervoar so glodalci, lahko se okužijo mačke. Ni zdravila.

Bivolje koze- virus vakcinije, ki se je obdržal pri bivolih v indiji. Lahko se prenese na ljudi, pri katerih se
pojavijo lokalizirane lezije.

Orf virus, virus mlekarskih koz: okužba ovc in koz, prenos na človeka (živinoreja, molža). Nastanek velikih
bolečih lezij.

Molluscum contagiosum: benigni epidermalni tumor, samo pri ljudeh, ni navzkrižno reaktiven z ostalimi
poksvirusi. Pojavljajo se roza tumorji podobni bradavicam na obrazu, rokah, hrbtu, redko na sluznicah
(genitalne sluznice bolnikov z AIDSom, podobnst z HSV izpuščaji). Prenaša se z neposrednim in posrednim
stikom, s spolnimi odnosi. Lezije spontano regresirajo. Povzroča nepopolno abortivno okužbo.

Tanapoks, yabapox- naravni gostitelj so opice, uspevajo v kulturah človeških ali opičjih celic, ne v jajcih.
Tanapox povzroči glavobol in oslabelost, redke lezije. Zdravljenje 4-7 tednov. Yabapox povzroči nastanek
benignih histiocitomov pri opicah, ki spontano regresirajo. V tumorskih celicah so značilne inkluzije.

1
 VIRUSI HEPATITISA
Hepatitis je vnetje jeter. Virusni hepatitis je sistemska bolezen, ki primarno vključuje jetra. Virusi povzročijo
akutno vnetje jeter – vročina, gastrointestinalni simptomi (slabost, bruhanje), zlatenica. Okužba naj bi
zagotavljala doživljenjsko imunost proti okužbi z istim virusom, razen pri HCV kjer je možna ponovna okužba
z različnim genotipom.

Virusni hepatitisi so primarni hepatitisi, ker so tarčne celice okužbe hepatociti.

 HAV (infekcijski hepatitis)
 HBV (serumski hepatitis)
 HCV (posttransfuzijski hepatitis)
 HEV (enterično prenosljiv hepatitis)

Patologija
Histopatološke spremembe: pikčasta hepatocitna degeneracija z nekrozo celic, difuzno lobularno vnetje in
porušene celične gredice, hiperplazija Kupfferjevih celic, infiltracija z mononuklearnimi vnetnicami.
Ohranjeno retikulno ogrodje omogoča regeneracijo. Poškodovano jetrno tkivo se regenerira v 8-12 tednih. Za
kronično okužbo je značilna povišana vrednost aminotransferaze in hepatomegalija. Lobularna arhitektura je
ohranjena, nabrekli in bledi hepatociti, portalno vnetje, blaga fibroza. Pri okužbi s HDV lahko pride do tako
obsežne škode, da je regeneracija onemogočena. Pri kronični okužbi s HCV ali HBV se lahko razvije
hepatocelični karcinom. Virusi hepatitisa A, E in B lahko privedejo tudi do nastanka fulminantnega virusnega
hepatitisa, ki ima izredno visoko smrtnost.

Prenos:
 fekalno-oralno (HAV, HEV): najpogosteje pri otrocih, povzročata le AKUTNI hepatitis (nikoli
kroničnega), po okužbi pridobimo trajno zaščito (ni ponovne okužbe)
 parenteralno (HBV, HCV, HDV): zadostuje le 1 kaplja krvi, AKUTNA in KRONIČNA oblika, potek
bolezni je zelo dolg
Pomembno je upoštevanje zaščitnih in higienskih ukrepov pri ravnanju s kužninami, preventivno cepljenje,
testiranje donirane krvi.

Okužbi s hepatitis virusi so podobni sekundarni hepatitisi infekcijska mononukleoza, rumena mrzlica, CMV
okužba, HSV, okužba z enterovirusi virus ošpic, virus rdečk, virus mumpsa, adenovirusi. Sekundarni
povzročitelji se primarno replicirajo v drugih celicah, vendar so prizadeti tudi hepatociti. Hepatitis se lahko
razvije tudi pri leptospirozi, sifilisu, tuberkulozi, toksoplazmozi, amebozi in pri neinfekcijskih boleznih-
obstrukciji žolčevodov, Wilsonovi bolezni, toksičnosti zdravil.
Hepatitisi se začnejo nenadno ali bolj postopoma z GIT znaki slabostjo, bruhanjem, anoreksijo, blago
povišano temperaturo. Zlatenica se pojavi nekaj dni po prodromu.

Nespecifična diagnostika: biopsija jeter, testi jetrne funkcije- ALT alaninaminotransferaza, bilirubin.
Virusi so razširjeni po vsem svetu, tveganje za okužbo je manjše v S Ameriki, Evropi in Avstraliji.

Varnost injekcij
Celotno letno breme okužb zaradi neustreznih postopkov injiciranja: 8-16 milijonov HBV, 2-4,5 milijonov
HCV, 75-150tisoč HIV. Ocena letnega števila smrti: 1,3 milijonov. Letni stroški zdravljenja zaradi
neustreznega injiciranja 535 milijard USD.

Presaditve jeter v Evropi zaradi: HCV 59%, HBV 28%, HDV 7%.

HEPATITIS TIP A
Uvrščamo ga v družino PICORNAVIRIDAE, rod Hepatovirus (le 1 serotip)
Je gol, ikozaedričen virus s premerom 27-32nm, genom je linearna molekula pozitivno polarne enojnovijačne
RNA, 7,5 kb. Poznan je le en serotip. Je zelo obstojen in odporen na kislino in vročino. Razširjen je povsod
po svetu. V Sloveniji se pojavlja v obliki zaprtih epidemij (vrtci, šole, vojašnice).

Inkubacija ~1 mesec, začetek bolezni je zelo hiter (24ur), pogosta je vročina. Primarno se ta virus
razmnožuje v zgornjem delu prebavnega trakta, kasneje tudi v spodnjem delu. Večinoma se bolezen
popolnoma pozdravi (98%). Ni kronične oblike bolezni. Bolezen je hujša pri odraslih kot pri otrocih, tudi
klinična slika je popolnoma različna! Prenos je fekalno-oralen. 80-90% otrok preboli asimptomatsko (NI
ikterusa) in zapletov. 10-25% odraslih ima subklinično okužbo, ostali pa razvijejo ikterus. Zapleti so bolj
pogosti, smrtnost je do 2%. Fulminantni hepatitis je redek. Okužba povzroči doživljenjsko imunost.

1
Klinični znaki in okrevanje: Otroci Odrasli
Subklinična okužba 80-95% 10-25%
Zlatenica 5-20% 75-90%
Popolna ozdravitev >98% >98%
Kronična bolezen / /
smrtnost 0,1% 0,3-2,1%

Diagnoza: HAV ima najlažjo diagnozo od vseh hepatitisov. Virus se v krvi in

fecesu pojavi zgodaj v bolezni (2 tedna po okužbi), iz krvi izgine v 4. tednu, iz
fecesa 2 tedna po začetku zlatenice (po 6 tednih). Zlatenica se pojavi 4
tedne po okužbi, aminotransferaze se povišajo v 4. tednu, ostanejo povišane
do 9. tedna. HAV odkrijemo v jetrih, blatu, žolču in krvi.
 HAV v vzorcih (EM, ELISA, hibridizacija RNA, PCR), HAV RNA PCR
 Skupna protitelesa- že ob začetku simptomov; ELISA
 IgM anti HAV protitelesa- dokaz sveže okužbe; ELISA, pojavijo se 2
tedna po zvišanju jetrnih encimov, med akutno fazo, največ jih je 5
tednov po okužbi, izginejo po 6 mesecih. Anti HAV IgG se pojavijo
po 4 tednih. Anti HAV celokupna.

Zdravljenje
Ni specifičnega zdravljenja, pospešujemo regeneracijo jeter. Število okužb zmanjšujemo z boljšo higieno in
sanitarnimi ukrepi.
Cepiva: s formalinom inaktiviran virus, sev HM 175 z dodanim adjuvansom (aluminijev hidroksid). Cepivo je
drago, ne nudi dolgotrajne zaščite, revakcinacije je potrebna na 5-10 let. Možna je profilaksa po
izpostavljenosti z Ig serumom.

HEPATITIS TIP B:
Spada v družino HEPADNAVIRIDAE, rod Orthohepadnavirus
Je kroglast in pogosto pleomorfen virus z ikozaedrično nukleokapsido, s premerom 40-48nm in z ovojnico.
Genom je krožna molekula DNA 3,2 kb, ki je deloma dvojnovijačna, deloma enojnovijačna. Ovojnica vsebuje
HBsAg, kapsida pa HBcAg. Zelo hitro se razmnožuje, zato prihaja do napak. V krvi imamo lahko veliko
praznih virusov, brez DNA, in so neinfektivni (lahko jih je tudi do 1000x več).

Povzroči kronične okužbe, posebej pri tistih, ki so se okužili že kot otroci. Je glavni faktor v razvoju bolezni
jeter in hepatocelularnega karcinoma.

Veže se na celice in s fuzijo vstopi vanje, kapsida se odstrani in DNA vstopi v jedro. Dvojnovijačna DNA se
spremeni v kovalentno zaprto krožno DNA (cccDNA), virusna polimeraza DNA najprej sintetizira manjkajoče
dele genoma. Krožna DNA je matrica za vse virusne mRNA in RNA pregenom. Izpopolnjeni genom v jedru
celična DNA transkriptaza prepiše v 2 vrsti RNA. Ena vrsta mRNA se prevede v virusne beljakovine, druga je
RNA pregenom, ki se enkapsidira z novo sintetiziranimi HBcAg. PREGENOM virusna reverzna transkriptaza
v novih virusnih delcih prepiše v negativno genomsko DNA, polimeraza pa sintetizira pozitivno stran DNA, ki
pa je nepopolna. Delci brstijo z GA, kjer dobijo ovojnico in HBsAg. Zapustijo celico ali pa zopet vstopijo v
jedro iste celice.
Virus nima citopatskega učinka, zato sklepamo, da so hepatocelične okvare posledica imunskega odziva
proti okuženim hepatocitom.

Okužijo se večinoma dojenčki in odrasli med 15-29 letom. S paranteralnim prenosom, vbrizgavanjem drog,
transfuzijo, transplacentarno, spolnim prenosom. Letno 1 milijon smrti zaradi HBV povezanih jetrnih bolezni
in hepatoceličnega karcinoma. Inkubacija je 50-180 dni (60-90), začetek bolezni je počasen, vročina ni
pogosta. 90% primerov se konča z akutnim hepatitisom brez kroničnih posledic. 10% primerov razvije
klinično sliko ali kroničnega perzistentnega hepatitisa (dobro preživetje) ali kroničnega aktivnega
hepatitisa (to lahko vodi v jetrno cirozo ali hepatocelularni karcinom).
Rezultat bolezni je lahko popolna ozdravitev, napredovanje v kronično obliko ali redko smrt. 90% odraslih
popolnoma ozdravi, medtem ko 90% novorojenčkov (50% mlajših otrok, 25% šolskih otrok) napreduje v
kronično obliko. Kronični nosilci so lahko asimptomatični več let, a imajo visoko tveganje za razvoj
hepatoceličnega karcinoma. Okužba je hujša ob hkratni infekciji s HDV.

Bolezen se lahko izrazi ekstrahepatično z izpuščajem, artritisom, nekrotizirajočim vaskulitisom, GN. Vzrok so
krožeči imunski kompleksi.

1
V histoloških rezinah v jedru opazimo okrogle delce HBcAg, v citoplazmi filamente HBsAg, popolnih virusov,
Danejevih delcev je malo.
HBV DNA in HBeAg (antigen povezan s HBV nukleokapsido, nakazuje virusno podvajanje, viremijo) se
pojavijo kmalu po pojavu HBsAg. Med začetno infekcijo je v krvi visoka koncentracija virusnih delcev,
HBsAg se pojavijo 2-6 tednov pred kliničnimi znaki, izginejo po 6 mesecih (serokonverzija). Visoke vrednosti
specifičnih anti HBc IgM se odkrijejo ob začetku klinične bolezni. Anti HBsAG se pojavijo pol leta po okužbi,
ko izginejo HBsAg. 4 mesece po okužbi izginejo HBe in se pojavijo anti HBe, ki izginejo 6 mesecev kasneje.
Kronični nosilci so tisti, ki imajo HBsAg v krvi več kot 6 mesecev ob prisotnosti HBeAg ali antiHBe, ne pride
do serokonverzije HbsAg ali HBe. Pri akutni okužbi je visok titer antiHBc IgM, pri kronični je nizek.
Določena skupina ljudi lahko kaže HBs pozitivnost vendar pa ne pride do razvoja heptitisa. Takšni ljudje so
infektivni čeprav ni nujno da so bolni (helthy carrier). Kasneje lahko pride do razvoja jetrne ciroze.
Pri pacientih z jetrno boleznijo ali pridruženo okužbo s HDV se lahko razvije bliskovit hepatitis- hepatična
encefalopatija, 70-90% smrtnost.

Diagnoza:
 HBV delci v krvi, HBV DNA kvantitativno (PCR)-
virusno breme (prognoza) IU/ml, HBsAg
(presejalni test ELISA, potrditveni Nt), HBcAg in
HBeAg v krvi (ELISA)
 protitelesa (antiHBs kvantitativno, antiHBc total,
antiHBc IgM, antiHBe) (ELISA)
 HBV rezistenca, HBV tipizacija, HBV genotip, HBV
mutacije
 Testi funkcije in aktivnosti jetrnih encimov so blago
ali sploh niso povišani.

Interpretacija rezultatov: Okužba s hepatitisom ima dve

serološki okni, prvo je pred pojavom HBsAg, drugo pa med
izginom HBsAg in pojavom anti HBs.

HBsAg Anti HBs Anti HBc interpretacija

+ - - Zgodnja akutna HBV okužba
+ +/- - Akutna ali kronična HBV okužba, diferenciacija z IgM anti HBc,
infektivnost določimo s količino HBeAg ali HBV DNA
- + - Pretekla HBV okužba, imunost
- - + Okužba v daljni preteklosti, nosilec z nizko stopnjo HBV, okno,
preverimo z IgM anti HBc
- - - Nikoli okužen s HBV
- + - cepljenje
Najslabša prognoza je, ko odkrijemo HBs in HBc skupaj s pozitivno usmerjeno DNA. To vodi v cirozo ali
karcinom jeter.

Zdravljenje (učinkovitost je <40%): rekombinantni interferon-α-2b (pri 35% bolnikov s kroničnim HBV
povzroči daljše remisije) in zaviralci virusnih reverznih transkriptaz (lamivudin), tudi adefovir, entekavir,
pegilirani interferon α-2a, telbivudin, tenofovir. Po odpovedi jeter je potrebna presaditev, možnost reinfekcije
je 80%.

Preprečevanje
Pasivna imunizacija z Ig. Ta se uporablja v primeru, da oseba ni cepljena vendar sumi, da se je lahko
okužila (npr. kirurg, ki ureže med posegom).
Aktivna imunizacija z rekombinantnim HBsAg.. V Sloveniji je obvezno cepljenje vseh otrok pri 7 letih.
Standardna shema 0, 1, 6 mesecev, visok nivo Ab po 3. odmerku. Hitra zaščita 0,7,21 dni, 12 mesecev.
Prilagojena shema 0,1,9-12 mesecev, visok nivo Ab po 3. odmerku. Revakcinacija je potrebna po 10 letih.
Cepljenje proti HBV je priporočeno za vse zdravstvene delavce, ki izvajajo EPP.

Določen delež ne razvije Ig po vakcinaciji in je zato treba preveriti titer Ig, obvezno za zdravstvene delavce.
Odziv na cepljenje >100 IU/ml, slabši odziv 10-100 IU/ml, neodzivnost na cepljenje <10 IU/ml. Vsi
zdravstveni delavci morajo imeti pred začetkom dela v bolnišnici uradni izvid o koncentraciji antiHBs Ab.
Okuženi zdravstveni delavci:
Pri katerih je HBeAg pozitiven ali koncentracija DNK HBV višja od 104IU/ml naj ne bi opravljali EPP
(exposure prone procedure).

1
Priporočila za cepljenje po izpostavitvi:
 otroci rojeni HBSAg+ materam ali materam, ki so prebolele akutni HB med nosečnostjo
 zdravstveni delavci po vbodu z iglo okuženo s krvjo bolnika okuženega s HBV
 spolni patnerji oseb okuženih s HBV

HEPATITIS TIP C:
Spada v družino FLAVIVIRIDAE, rod Hepacivirus
So ikozaedrični virusi z ovojnico, v premeru 45-60nm. Genom je linearna molekula pozitivno polarne
enojnovijačne RNA. Delimo jih v 6 genotipov več kot 70 podtipov.
Genotip 1 je najbolj razširjen v S Ameriki, Z Evropi in na Japonskem, se najslabše odziva na zdravljenje z
interferonom (1-letna terapija), genotip 2 je najbolj odziven na zdravljenje (6-mesečna terapija), pri genotipu
3 najpogosteje pride do spontane ozdravitve, genotip 4 povzroči največ kroničnih okužb. Zaradi poteka
zdravljenja moramo določiti genotip virusa.
Nov način odkrivanja virusov, ki jih nismo nikoli videli, serološko opredelili, osamili v celični kulturi.

Mnoge nove okužbe s HCV so subklinične ali blage, pri 20-30% opazimo zlatenico, pri 10-20% se pojavijo
nespecifični simptomi anoreksija, slabost, trebušne bolečine. Večina bolnikov (70-90%) razvije kronični
hepatitis in pogosto je tveganje za razvoj kroničnega aktivnega hepatitisa in ciroze (20-50%). Ciroza se
večinoma razvije po 15 letih. V nekaterih državah tudi pogosto vodi v hepatocelični karcinom (5-25%).
Inkubacija je 15-160dni (50), začetek bolezni je počasen, vročina ni pogosta. Zbolijo večinoma odrasli.
Prenos je parenteralen (tudi spolni odnos in vbrizgavanje drog). V Egiptu je bilo veliko okuženih iatrogeno s
parenteralnim zdravilom proti shistosomatozi.
Imunski odziv se počasi razvije in je šibek, kar nakazuje na to, da ima virus učinkovite mehanizme izogibanja
imunskemu sistemu.
Bolezen se lahko izrazi ekstrahepatično z mešano krioglobulinemijo (beljakovine, imunski kompleksi, ki
postanejo netopni pri znižanih T) in glomerulonefritisom

Diagnoza:
Serologija: EIA (ne loči Ab akutne faze), pri 50-70% pacientov se Ab pojavijo ob začetku simptomov, pri
ostalih 3-6 tednov kasneje. Ab so usmerjena proti sredici, ovojnici in NS3 in NS4 proteinov, imajo nizek titer.
HCV RNA dokazujemo z RT-PCR. Pri okultnih HBV okužbah 30% pri pacientih s HCV ne zaznamo HBsAg,
ampak le HBV DNA.
Preiskave: HCV presejalni test (ni lažno negativnih), HCV potrditeveni test- HCV RNA PCR kvalitativno in
kvantitativno, HCV genotip, HCV tipizacija

Zdravljenje: rekombinantni interferon-α (25% s kroničnim HCV je

odzivnih), pegiliran interferon-α in ribavirin, na kombinacijo
zdravil je odzivnih 50% okuženih. Uspešnost zdravljenja
preverjamo s kvalitativno PCR- EVR (zgodnji odziv na zdravljenje),
SVR (trajni odziv na zdravljenje), ETR (končni odziv na
zdravljenje). Terapija je manj uspešna pri genotipu 1 in 4 (12
mesečno zdravljenje, bolj pri genotipu 2 in 3 (6-mesečno
zdravljenje). Po odpovedi jeter je potrebna presaditev, možnost
reinfekcije je 50%.Cepiva ni.

HEPATITIS TIP D:
Spada v rod Deltavirus, ki ni razporejen v družine.
So goli, ikozaedrični virusi s premerom 32nm. Genom je krožna molekula negativno polarne enojnovijačne
RNA. Je najmanjši humani patogen. HDV je satelitski virus, ki potrebuje za razmnoževanje HBV! Obda se z
ovojnico (HBsAg) pomočniškega virusa in tako dokonča svoje razmnoževanje. Genom kodira le en protein –
HDAg.

Pogosto je povezan z najhujšimi oblikami hepatitisa pri HBsAg pozitivnih bolnikih. Akutna okužba lahko
nastane le ob koinfekciji s HBV ali superinfekciji bolnika s kroničnim hepatitisom B. Preprečevanje: cepljenje
proti HBV, specifičnega zdravljenja ni. Pri koinfekciji se nizek titer anti HFAg razvije pozno v akutni fazi. Bolj
zanesljivi so testi za HDAg, HDV RNA, IgM anti HDV. Med okrevanjem vsi markerji izginejo. Superinfekcija
povzroči trajno HDV okužbo (70%). Zaznamo visoke vrednosti IgM in IgG antiHD, HDV RNa, HDAg.
Preiskave: HBsAg, antiHDV total, antiHDV IgM, HDAg, HDV RNA PCR

1
HEPATITIS TIP E:
Družina CALICIVIRIDAE
Rod Calicivirus: HEV, virus Norwalk
So goli ikozaedrični virusi, s premerom 30-38nm. Genom je linearna molekula pozitivno polarne
enojnovijačne RNA 7,5 kb. RNA pomnožujejo virusne replikaze. Najprej sintetizirajno negativno
komplementarno RNA, na njej se hkrati sintetizira več pozitivno polarnih RNA, ki so hkrati mRNA, ki se
prevede v poliprotein, ki se cepi v več virusnih beljakovin.
Epidemično se pojavlja v državah v razvoju, kjer so vodni viri včasih fekalno kontaminirani (Slo: potniki).
Bolezen je lahko zelo resna pri nosečnicah- fulminantni hepatitis (20% smrtnost). Prenos je fekalno-oralen,
ne povzroča kroničnih oblik bolezni (dokazali so razvoj kroničnega hepatitisa pri bolnikih s presajnimi organi-
oslabjena imunost) in ni onkogen. Bolnik okreva brez zdravljenja, smrtnost je 2%. Po monsunskem deževju
lahkopride do epidemij, ker ni dostopna pitna voda.
Diagnoza: anti HEV IgG, anti HEV IgM, HEV RNA PCR
Specifičnega zdravljenja ni, cepivo se razvija.

HEPATITIS G, GBV-C virus

Večina okužb je asimptomatskih, kratkorajnih, samo-omejujočih, z rahlim ali brez povišannja nivoja ALT. V
večini primerov pride po izgubi serumske RNK ob sočasnem pojavu antiE2 protiteles do ozdravitve. Okužba
z GBV-C ne vpliva na klinični potek pri bolnikih s hepatitisom A, B ali C.
V zadnjih letih so z novimi molekularnimi metodami opredelili več novih virusov, možnih kandidatov za
hepatitise. Večina so endosimbionti, človeku evolucijsko popolnoma prilagojeni in mu ne škodijo. Kmalu
bomo morali sprejeti pojem normalna virusna flora. Potrebno je previdno ravnanje, saj so lahko prisotni tudi
patogeni virusi.

PAPOVAVIRUSI
Replikacija: v jedru; genom ima 'zgodnje' in 'pozne' odseke. Zgodnji odseki se izrazijo kmalu po okužbi
celice, kodirajo α regulacijske beljakovine (preprečijo podvajanje celične DNA in sintezo celičnih encimov) in
β encimske proteine (sprožijo podvajanje DNA). Pozni odseki kodirajo strukturne, γ beljakovine. DNA se
prepisuje v jedru s celično transkriptazo, policistronske mRNA se cepijo v monocistronske.

Rod POLIOMAVIRUSI
:virus BK, virus JC, virus SV40
Goli, ikozaedrični virusi z dvoslojno kapsido, v premeru 45nm. Genom je krožna molekula dvojnovijačne
DNA 4,5kb, ki je povezana s histoni. Zgodnji proteini so mali, srednji in veliki T antigen.
Tarčno tkivo so notranji organi, genom je v okuženih celicah na naključnih mestih integriran v DNA. Okužba
celic je neproduktivna, ne zgradijo se popolni virusi. Izrazijo se le posamezni geni z zapisi za tumorske
antigene T.

SV40 veliki T antigen se veže s celičnimi tumor supresorskimi proteini p53 in Rb, kar omogoča celicam vstop
v S fazo, da se virusna DNA lahko podvoji. To je tudi ključno za virusno transformacijo celic. Srednji antigen
T povečuje dejavnost celične tirozinske kinaze (gen src), stimulira mitogene signalne poti.

1
SV40 se podvojuje v opičjih in človeških celicah, povzroča tumorje v malih glodalcih in transformira celične
kulture. Ne povzroča tumorjev v svojih naravnih gostiteljih. So pa izolirali SV40 DNA iz določenih človeških
tumorjev.
V 60tih letih so bili milijoni ljudi okuženi z virusom SV40 z okuženim cepivom proti otroški paralizi.

Humane poliomaviruse (BK in JC) so izolirali iz imunsko oslabljenih ljudi. BK povzroča hemoragični cistitis
(po presaditvi kostnega mozga), nefropatijo in disfunkcijo presadka ledvic. JC povzroča leukoencefalopatijo.
Sta zelo razširjena v populaciji, okužbe se običajno zgodijo v zgodnjem otroštvu. Oba lahko po primarni
okužbi perzistirata v ledvicah in limfoidnih tkivih in se reaktivirata ob oslabljenem imunskem odzivu. Oba tudi
povzročata tumorje v malih glodalcih in rakavo spreminjata celične kulture.

Rod PAPILOMAVIRUSI
So goli, ikozaedrični virusi z dvoslojno kapsido, v premeru 55nm. Genom je krožna molekula dvojnovijačne
DNA 8 kb vezana s histoni. Ločimo človeške papilomaviruse 1-80. Razmnožujejo se v epitelijskih celicah in
povzročajo benigne in maligne tumorje. Živalski papiloma virusi (kunčji in goveji) povzročajo nastanek
benignih bradavic, ki se pogosto sprevržejo v maligne tumorje.

Vstopi lahko le preko poškodovane kože ali sluznice,

saj se receptorji nahajajo le na bazalnih celicah
epitelija. Replikacija: v jedru v epitelnih celicah kože in
sluznicah. Virusna NK je prisotna v bazalnih celicah, a
je ekpresija poznih genov (proteini kapside) omejena
na zgornje sloje diferenciranih keratinocitov → močna
odvisnost virusne replikacije od stopnje diferenciacije
gostiteljske celice! Virusi se sproščajo s površine lezij
Ne povzročajo lize keratinocitov in ne vdrejo v kri, zato
je imunski odziv slab in počasen, do serokonverzije
pride po enem letu, pri 30% kasneje od 18 mesecev.

V okuženih celicah je genom v obliki episoma, pri rakavo spremenjenih celicah pa se genom integrira v
celično DNA. Prelomi se v regiji E2 (protein zavira izražanje E6 in E7), zato se nakopičita proteina E6 in E7,
ki se lahko vežeta na p53 in Rb in jih inaktivirata.
Veliko HPV DNA je v koži zdravih odraslih, v mešičkih dlak. Te asimptomatične okužbe dobimo že zelo
zgodaj v otroštvu.

Delitev

1
  alfa: visoko (16, 18, 33, 45, 31), intermediarno, nizko (6, 11, 40, 42, 44, 54) rizični- prenašajo se s
spolnim stikom, z matere na otroka, z okuženimi predmeti, povzročajo genitalne bradavice (koničasti
kondilomi) in raka materničnega vratu, zunanjih spolovil in danke, laringealne papilome, ploščate
bradavice pri epidermodysplasia verruciformis (povečana dovzetnost za HPV okužbe, tipi 5 in 8,
maligna transformacija pod vplivom UV)
 beta, gama- kožni tumorji, tudi ploščatocelični
 nu- povzročajo kožne bradavice

Genitalne bradavice- benigni tumorji na zunanjem spolovilu- penisu, vulvi, skrotumu, perineju, perianalni
koži. Zdravljenje je kirurško, pri 40% se ponovijo. Virus najdemo v mešičkih dlak (43%)
Laringealni (skvamozni) papilomi. So najpogostejši benigni laringealni tumorji, letna incidenca 4,3/100,000
po vsem svetu. Najpogostejši pred 5 letom ali med 20-40. Prenos je z okužene matere (s kondilomom med
nosečnostjo) na novorojenca. Način okužbe odraslih ni pojasnjen. Klinični potek je nepredvidljiv, obdobja
aktivne bolezni in remisij. Bolezen je bolj agresivna pri otrocih, saj imajo manjši premer grla. Smrtnost je 4-
14%, večinoma zaradi zadušitve. Potrebni so večkratni kirurški posegi.

Rak materničnega vratu

Skvamozna intraepitelijska lezija
Nizke stopnje: zelo blaga displazija-CIN1 (cervikalna intraepitelijska neoplazija)
Visoke stopnje: zmerna displazija- CIN2, huda displazija, in situ karcinom, mikroinvazivni karcinom- CIN3
Povzročajo ga visoko rizični tipi.
HPV-negativni rak materničnega vratu ne obstaja. HPV je nujen, a nezadosten dejavnik za razvoj raka!Pri
nastanku imajo vlogo tudi genetska nagnjenost, oslabljena imunost in spolna aktivnost. Rak materničnega
vratu je redka komplikacija zelo pogoste spolne okužbe. Z virusom se bo v življenju okužilo 60% žensk, pri
večini žensk okužba spontano mine v 8-12 mesecih, 5-10% bo razvilo kronično okužbo. Povezava med
dolgotrajno okužbo s HPV in rakom materničnega vratu je zelo močna dosledna in specifična (močnejša kot
povezava med kajenjem in rakom na pljučih). Rak se ne bo razvil, kadar ni dolgotrajne prisotnosti HPV DNA.

Diagnoza:
 histološko, PAP bris, pri dvomljivih izvidih se pregled ponovi. Če je rezultat negative, se nadaljuje z
rednimi pregledi, če je pozitiven, se opravi pregled s kolposkopom, terapija.
 dokaz DNA (hibridizacija)- cocktail sond B- visokorizični tipi, cocktail A- nizkorizični tipi. V ZDA se
dokaz DNA v povezavi s citologijo uporablja pri rutinskem pregledu.
 PCR

Preprečevanje- cepljenje z rekombinantnimi VLP (pridobljenih na celični kulturi kvasovk Saccharomyces

cerevisiae)- virusom podobnimi delci- beljakovinami L1, ki se samostojno združi v kapsido z ohranjeno
sekundarno in terciarno strukturo- tvori prazne beljakovinske lupine. Cepivu je dodan adjuvans aluminijev
hidroksifosfat. VLP spodbujajo nastanek protiteles usmerjenih proti plaščnim beljakovinam HPV. VLP ne
vsebujejo virusne DNK, ne morejo okužiti celic, se v njih razmnoževati ali povzročiti bolezni. Nastala
protitelesa se bodo vezala na virus preprečila vezavo z receptorji in vstop v celico.
Učinkovitost so preverjali z dvojno slepo, s placebom kontrolirano randomizirano preiskavo pri ženskah 16-
26 let, dokaz imunogenosti pri 9-15 let starih otrocih. Podatkov o klinični učinkovitosti cepiva pri moških še ni.
Dokazana je delna zaščita proti drugim tipom zaradi navzkrižne reaktivnosti. Stranski učinki: sociogena
omedlevica.

4-valentno cepivo (Silgard)- L1 proteini HPV 6, 11, 16, 18, ščiti pred nastankom raka materničnega vratu,
hujših predrakavih sprememb materničnega vratu CIN2, CIN3, nožnice VaIN2, VaIN3, genitalnimi
bradavicami. Učinkovitost 98%, trajanje zaščite je še neznano.
2- valentno cepivo- HPV 16 in 18
Cepivo apliciramo intramuskularno, 3je odmerki 0,1, 6. mesec. Lahko cepimo hkrati s HBV. Pri nas je
cepljenje samoplačniško.

Cepivo pred rakom materničnega vratu ščiti 70% cepljenih, ostalo povzročajo drugi tipi, ki niso vključeni v
cepivo. Pri cepljenih so še vedno potrebni presejalni testi v enakem obsegu. Potreno je upoštevanje pravil
varne spolnosti. Cepivi proti HPV nimata nobenega stranskega učinka.

1
 PIKORNAVIRUSI
Goli, ikozaedrični virusi s premerom 28-30nm. Genom je linearna molekula pozitivno polarne enojnovijačne
RNA. 4 glavni polipeptidi: površinski proteini VP1-VP3 in notranji protein VP4, ki je povezan z virusno RNA.
Beljakovine virusne kapside na površini tvorijo ''kanjone'', v katerih ležijo ligandi, ki se povezujejo s celičnimi
receptorji. V teh kanjonih so ligandi zaščiteni pred delovanjem protiteles.

Klasfikacija
Družina PICORNAVIRIDAE
Rod Enterovirus: poliovirus 1,2,3, coxsackievirusi A 1-22,24, B 1-6, človeški echovirusi 1-7, 9, 11-
21, 24-27, 29-33, človeški enterovirusi 68-71
Rod Parechovirus: človeška echovirusa 22 in 23
Rod Rhinovirus: rinovirus 1-100
Rod Aphthovirus (virusi slinavke in parkljevke)
Rod Hepatovirus (virus hepatitisa A - HAV)

Enterovirusi so stabilni pri kislem pH (3-5) in njihova optimalna temperatura za razmnoževanje je 37ºC.
Rinovirusi niso stabilni pri kislem pH, njihova optimalna temperatura pa je 33ºC.

Replikacija: v citoplazmi celic. Virus se specifično veže na receptor tarčne celice, kar sproži konformacijsko
spremembo viriona in virusna RNA se sprosti v celico. VP4 se odstrani z RNA, ko se ta veže na ribosome.
RNA se prepiše v poliprotein, ki ga virusne proteaze razcepijo na fragmente. Nato virusna polimeraza RNA
prepiše pozitivno polarno RNA v negativno polarno, ki je matrica za sintezo več novih molekul pozitivno
polarne RNA. Iz nekaterih se nato zopet prepisujejo mRNA, ostale pa se kot genomska RNA zapakirajo v
virione. Prekurzorski protein kapside P1 se cepi v podenote VP, ki se skupaj z RNA sestavijo v virione. Ti se
sproščajo iz celic, ki razpadejo.

ENTEROVIRUSI
POLIOMIELITIS:
Je akutna infekcijska bolezen, ki prizadene CŽS. Povzročajo jo 3 različni sevi poliovirusa. Prenos je fekalno-
oralen. Destrukcija motornih nevronov v hrbtenjači vodi v ohlapno paralizo. Večinoma pa so okužbe
subklinične.

Okuži lahko samo celice primatov, ki imajo zanj specifičen receptor. Vstopijo skozi usta- fekalno oralen
prenos in primarna pomnožitev poteka v limfatičnem tkivu, sluznici orofarinksa ali prebavil. Z VP1 proteinom
se veže na IgLM epitelijskih celic prebavil ali živčnih celic. Virus je redno prisoten v žrelu in blatu pred
začetkom bolezni. Protitelesa se pojavijo zgodaj, večinoma pred nastopom paralize. Virus doseže CŽS preko
krvi in po aksonih perifernih živcev. Poliovirus okuži določene tipe živčnih celic in v procesu pomnoževanja
okvari ali popolnoma uniči celice v sprednjih rogovih hrbtenjače (lahko tudi v zadnjih). V težjih primerih pride
do uničenja podaljšane hrbtenjače, bazalnih ganglijev, spinalnih ganglijev in možganovine. Ne pomnožuje se
v mišicah. Spremembe so posledica uničenja živčnih celic. Nato pride še do vnetja.

Le ~1% okužb se klinično izrazi (inkubacija je 7-14dni):

 blaga oblika poliomielitisa- abortivni poliomielitis: je najbolj pogosta oblika- vročina, oslabelost,
glavobol, slabost, bruhanje, zaprtje, boleče grlo- po nekaj dneh izgine, otrok okreva brez posledic.
 neparalitični poliomielitis (aseptični meningitis): poleg prejšnjih znakov ima še otrdelost in bolečine
v hrbtu in vratu – okrevanje po 2-10 dneh
 paralitični poliomielitis: ohlapna paraliza mišic, pareze, lahko pride do ohromelosti dihalne
muskulature. Okrevanje lahko traja nekaj mesecev, posledice so lahko doživljenjske.
 progresivna postpoliomielitična atrofija mišic: redko

Diagnoza: (vzorci: bris žrela, rektuma, blato)

 inkubacija v opičjih, človeških celičnih linijah ,izolacija (citopatski efekti po3-6 dneh in identifikacija z
antiserumi), PCR
 porast titra protiteles, parni serumi

Imunost: je doživljenjska in odvisna od tipa virusa, protitelesa proti proteinom ovojnice (VP) se tvorijo že
kmalu po okužbi, ko pa virus pride v možgane, nanj slabo vplivajo.

1
V razvitih državah se je po uvedbi cepljenja incidenca precej zmanjšala, še vedno pa povzroča epidemije
predvsem med otroki manj razvitih predelov Afrike in Azije, kjer je higiena resen problem. Virus skušajo
izkoreniniti.

Na voljo sta trivalentni cepivi: živo Sabin in mrtvo cepivo Salkov– 3x skozi usta (zaradi možne interference
z enterovirusi) v starosti 3-12 mesecev, nato pa so potrebne še dodatne booster doze pri 2,7,14 letih. Z
mrtvim cepivom cepimo le imunsko oslabljene. Tudi Ig pripravki zaščitijo za nekaj tednov, ne preprečijo
subklinične okužbe in niso učinkoviti, ko se že izrazijo simptomi.

COXSACKIEVIRUS
Poznamo vsaj 29 različnih imunoloških tipov virusa – 23 jih je v skupini A in 6 v skupini B. Skupina B - najbolj
pogosti vzroki virusnih bolezni srca pri ljudeh!

Inkubacija je 2-9dni:
 nevrološke bolezni: aseptični meningitis (A, B) – vročina, glavobol, slabost... lahko pride do blage
oslabitve mišic (bolniki popolnoma ozdravijo od ne-poliovirusne paralize)
 koža in sluznice: herpangina (A) – resen vročinski faringitis z izpuščaji
'hand-foot-and-mouth disease' – oralne ulceracije in izpuščaj po rokah in nogah
 srčne in mišične bolezni: pleurodinija (B) – vročina in bolečine v prsih
miokarditis (B)
 očesne bolezni: akutni hemoragični konjunktivitis (A)
 respiratorne okužbe: prehladi (A,B), pljučnica (B)
 gastrointestinalne težave: driska pri otrocih (A)
 ostalo: nediferencirana vročinska bolezen, generalizirana bolezen otrok, diabetes mellitus, sindrom
kronične utrujenosti...

Diagnoza: vzorci: izpirek žrela, blato, nosni izcedek (A), likvor, bris veznice
- izolacija inokučacija v tkivne kulture, sesajoče miške (citopatski efekt, identifikacija)
- protitelesa se pojavijo kmalu po okužbi, ostanejo več let
- detekcija RNA
Večina okužb se zgodi poleti, predvsem med otroci. Ni še znanih antivirusnih zdravil ali cepiv.

ECHOVIRUSI: znanih je več kot 30 serotipov, a ne povzročajo vsi bolezni pri ljudeh.
Prenos je fekalno-oralen, virus lahko izoliramo iz žrela in blata, tudi iz likvorja.
Povzročajo aseptični meningitis, encefalitis, vročinske bolezni z ali brez izpuščajev, prehlade, drisko pri
otrocih, konjunktivitis, oslabelost mišic in krče.
Diagnoza: (vzorci: brisi žrela, rektuma, blato, likvor)
- izolacija (identifikacija z antiserumi in IF)
- protitelesa (?)
- detekcija RNA (PCR)
Okužbe so večinoma poleti, predvsem pri otrocih. Ni znanih antivirusnih zdravil ali cepiv.

ENTEROVIRUSI: povzročajo pljučnico, pljučni edem, akutni hemoragični konjunktivitis, meningitis,

encefalitis, paralize podobne poliomielitisu, herpangina...

RINOVIRUSI
So virusi prehlada, ki okužijo zg. dihalne poti. Običajno jih izoliramo iz nosnih izcedkov, lahko pa tudi iz
sekrecij žrela in ust. Niso odporni na kislo in uniči jih pH3. So pa bolj toplotno stabilni kot enterovirusi in lahko
preživijo več ur na okolnih površinah. Poznamo več kot 100 serotipov.

Vstopijo skozi zg. dihalne poti. Z VP 1, 2, in 3 (skriti na dnu kanjonov, zavarovani pred Ab) se veže na ICAM-
1 receptor (intracellular adhesion molecule) epitelijske celice nosne sluznice. Visok titer virusa imamo v
nosnih izcedkih že 2-4 dni po okužbi, nato titer pade, čeprav bolezen še traja. Obstaja povezava med
količino virusa v izločkih in resnostjo bolezni. Virus se pomnožuje v povrhnjem epiteliju nosne sluznice. Pride
do edema sluznice in majhne celične infiltracije. Poveča se količina nosnega izcedka. Redko povzročijo
okužbe sp. dihalnih poti.
Inkubacijska doba je kratka (2-4dni) in akutna bolezen traja ~7 dni, čeprav lahko neproduktiven kašelj traja
še 2-3 tedne. Simptomi so kihanje, zamašen nos, nosni izcedek, boleče grlo, glavobol, blag kašelj, tresenje...
Nosna in nazofaringealna sluznica pordi in oteče. Sekundarne bakterijske okužbe so možne in povzročijo
otitis media, sinuzitis, bronhitis ali pnevmonitis, predvsem pri otrocih.

2
Imunost: nevtralizirajoča protitelesa se pojavijo v serumu in izločkih pri večini ljudi. Nastanejo 7-21 dni po
okužbi. Ker se ozdravitev pojavi pred nastankom protiteles, ta očitno nimajo vloge pri ozdravitvi.
Prenašajo se z respiratornimi izločki in kontaktom z okuženimi rokami ali površinami. Pogosteje zbolevajo
otroci.
Zdravljenje: Enviroksim, INFa prepreči širjenje virusa. Razvoj cepiva je unlikely, ker virus težko gojimo v
visokih titrih v kulturi.

VIRUS SLINAVKE IN PARKLJEVKE: je zelo nalezljiva bolezen živali, ki se lahko prenese na človeka s
kontaktom ali zaužitjem. Pojavijo se vročina, slinjenje in izpuščaji v orofarinksu in koži dlani, podplatov in
prstov.

VIRUS RDEČK, rubella, measles

SPADA MED TOGAVIRUSE (rod Rubivirus), vendar ni arbovirus! Razširjen je po vsem svetu.
Virus je ikozaedričen z ovojnico in zelo občutjiv. Ovojnica vsebuje hemaglutinin. Do zlepljanja krvi pride v
alkalnem mediju (predvsem aglutinira ptičjo kri). Obstajajo težave z gojitvijo virusa. Virus je slabo patogen za
diferencirane celice vendar je za embrionalne celice izredno patogen.
Pri virusu rdečk so opisai pojav virusne interference.

Rdečke so akutna vročinska bolezen z izpuščajem in limfadenopatijo otrok in mladih odrasleih. Nevarne
postanejo ob infekciji med nosečnostjo (kongenitalne malformacije in mentalna zaostalost).

POSTNATALNE RDEČKE
Neonatalne, otroške, odrasle – vstop skozi respiratorni trakt in replikacija – v cervikalne bezgavke in
pomnoževanje – viremija se pojavi po 7-9 dneh in traja do nastanka protiteles 13-15 dneva, kar sovpada z
nastankom izpuščaja (eksantema). Po tem se virus nahaja le še v nazofarinksu (več tednov). 20-50%
primarnih infekcij je subkliničnih.

Klinično: slabost, blaga vročina, izpuščaj (podoben ošpicam). Izpuščaji se začno na obrazu in se širijo preko
trupa in ekstremitet in redko trajajo dlje kot 3 dni. Izpuščaji niso značilni! Pogosto tudi artritis pri ženskah.
Redki zapleti so retikulocitopenična purpura in encefalitis.
Imunost: protitelesa se pojavijo v krvi z nastankom izpuščaja (predvsem IgM). Kasneje IgG ki ostanejo celo
življenje – ena okužba zagotovi doživljenjsko imunost.

Diagnostika: klinična diagnoza ni zanesljiva!

- izolacija gojenje v človeških, kunčjih linijah (nasofaringealni in žrelni bris – citopatski efekt), shell vial
(IF), urin- detekcija z nukleoprotein Ab
- serologija: IHA, ELISA (samo en tip – IgG pomeni imunost), porast titra

KONGENITALNE OKUŽBE
Virus se prenaša z matere na plod in je teratogen. Lahko prehaja placento, okuži nekatere celice ploda (te
celice ne rastejo več!!, jih pa ne uniči) – hipoplazija organov in strukturne anomalije. Prizadene tiste organe,
ki se v tem obdobju najbolj intenzivno razvijajo. Predvsem gre za živčevje in čutila (otrok, če se rodi ima
motnje vida in sluha). Prej ko pride do okužbe, večje so posledice za plod in verjetnost za prenos. Lahko
tudi smrt fetusa in spontan splav.

MESEC NOSEČNOSTI POŠKODBA PLODA V %

1. mesec nosečnosti 50-60 (tudi 100)
2. mesec nosečnosti 25
3. mesec nosečnosti 15
4. mesec nosečnosti 5-10

Klinično: virus je mogoče izolirati iz različnih organov plodu. Klinični znaki so lahko: prehodni, trajni,
razvojne abnormalnosti, ki se stopnjujejo.
Klasična triada kongen. rubele: katarakta, srčne abnormalnosti, gluhost. Tudi zaostanek v rasti, izpuščaj,
hepatosplenomegalija, zlatenica, maningoencefalitis. Najbolj pogosto okvare CŽS vodijo v mentalno
zaostalost in probleme z ravnotežjem in motornimi sposobnostmi. Kasneje se lahko razvije še progresivni
panencefalitis – v drugi dekadi življenja otrok s kongenitalno rubello, ki se vedno konča s smrtjo.
Imunost: IgG – se prenesejo na otroka in se v 6 mesecih razgradijo, IgM pri novorojencih nakazujejo na
kongenitalno okužbo, ker materina IgM ne prehajajo posteljice!!!

2
Okužbe so kapljične (ni tako nalezljivo kot ošpice), infekcija nosečnice v prvem 3-4 mesecu skoraj vedno
okuži plod.
Diagnoza: novorojenčki izločajo velike količine virusa v vseh telesnih izločkih. Dokaz IgM protiteles.

Zdravljenje: okužba se pozdravi sama, ni specifičnega zdravljenja, obstaja živo oslabljeno cepivo MMR-
kombinirano cepivo proti ošpicam, mumpsu in rdečkam- en odmerek podkožno starost 12-18 mesecev,
drugič v 7 letu.

ARBOVIRUSI
Arbovirusi so RNA virusi, ki jih prenašajo členonožci- arthropod borne viruses, roboviruse prenašajo
glodalci- rodent borne viruses. Imajo zapleten krog prenosa v katerega so vključeni členonožci in glodalci.
So zoonoze, človek je naključni gostitelj in nima vloge pri prenosu.

Življenjski krog arbovirusov vključuje vretenčarje (ptiči, sesalci), ki so rezervoar virusov. Virus se v
naravnem gostitelju ohranja napol simbiotsko, ne povzroča kliničnih znakov. Prenašajo jih členonožci- kri
sesajoči ektoparaziti: komarji, klopi, peščene muhe. Človek je naključni gostitelj, dead end.
Členonožec se okuži, ko se hrani na okuženem gostitelju, okužba je doživljenjska. Virus potuje skozi
členonožčevo črevesno steno in se najpogosteje naseli v žlezah slinavkah. Po 2 tednih je ves členonožec
kužen in postane prenašalec, ne kaže kliničnih znakov bolezni. Izjeme so nekateri klopi kjer se virus prenaša
iz okuženega klopa na jajčeca (transovarialno) ali transstadialno in vmesni gostitelj ni potreben. To je
direktni način prenosa, klopi so tudi rezervoarji. Z zaužitjem okuženih insektov se lahko okužijo netopirji, ki z
ugrizom širijo okužbo.

Arbovirusi se začetno razmnožujejo v endotelijskih celicah, monocitih, makrofagih. Klinična slika je odvisna
od lokalizacije in uspešnosti razmnoževanja virusov, pogosto je subklinična. Na okužbo vpliva interferon. Če
naključno zaidejo v človeka lahko povzročijo poleg viremij:
 infekcije brez kliničnih znakov ali
 hemoragično mrzlico ali meningitis
 mrzlico z izpuščajem

Na širjenje virusov vpliva:

Členonožec: naravno okolje, dnevna aktivnost, sposobnost prezimitve, transovarialen prenos
Vretenčar: končni gostitelj, migratorna aktivnost, perzistenca viremije

Prezimitev arbovirusov
V tropskih klimah so komarji prisotni vse letno, virus se prenaša med komarji in pticami. V hladnejših
območjih mora biti po vsaki zimi ponovno vnešen (ptice selivke) ali preživi v lokalnem okolju. Hibernirajoči
komarji lahko okužijo ptice, virus lahko ostane latenten v gostiteljih, lahko se zadržuje v hladnokrvnih
gostiteljih. Okužba se lahko obdrži med komarji in netopirji.

Zdravljenje: ni specifičnega zdravljenja, obstajajo mrtva cepiva iz inaktiviranih virusov za konje. Poskusna
cepiva za ljudi so dosegljiva za raziskovalce. Obstaja mrtvo cepivo proti japonskem B encefalitisu.
Preprečevanje: nadzor in zatiranje gostiteljev ne bi bil učinkovit, zatira se vektorje- komarje z insekticidi,
odganjanje z repelenti, izsuševanje močvirij…

Klasifikacija
Družina Togaviridae: ikozaedrični virusi z ovojnico, 60-70 nm. Genom je linearna molekula pozitivno polarne
enojnovijačne RNA.
Flavivirusi, togavirusi- enojnovijačno pozitivno polarno RNA pomnožujejo virusne replikaze. Najprej se
sintetizira komplementarna negativno polarna RNA, na njej se sintetizirajo pozitivno polarne RNA, ki so
hkrati mRNA- kompleks replikativni intermediat. MRNA se prevede v poliprotein,ki ga virusne in celične
proteaze cepijo v več virusnih beljakovin. NE potrebujejo transkriptaze.
Podvajajo se v citoplazmi, brstijo z membran gostiteljevih celic, vsi virusi so serološko povezani.
Rod Alphavirus: virus V in Z in Venezuelskega konjskega encefalitisa, Chikungunya, Sindbis, so
arbovirusi
*Rod Rubivirus: virus rdečk- ni arbo/robo virus

2
Družina Flaviviridae: ikozaedrični virusi z ovojnico 45-60 nm. Genom je linearna molekula pozitivno polarne
enojnovijačne RNA. Podvajajo se v citoplazmi, sestavljajo sev ER, vsi virusi so serolško povezani.
Rod Flavivirus: virus rumene mrzlice, klopnega meningoencefaltitsa, denga, ruski pomladno poletni
encefalitis, St Louis encefalitis, virus Z Nila, Japonski B encefalitis, encefalitis doline Murray, so
arbovirusi.
*Rod hepacivirus- Hepatitis C- ni arbo/robo virus

Družina Filoviridae (rod Mononegavirales): vijačni virusi z ovojnico, različnih oblik, pogosto nitasti 800-1000
nm dolgi, do 14um. Pogosto so zakrivljeni. Genom je linearna molekula negativno polarne enojnovijačne
RNA.
Enojnovijačno negativno polarno mRNA filovirusov virusne transkriptaze prepišejo v več pozitivno polarnih
RNA, monocistronskih mRNA. Virusna replikaza sintetizira pozitivno polarno RNA, ki je matrica za negativno
polarno genomsko RNA. Podvajajo se v citoplazmi, brstijo s plazemske membrane.
Rod Filovirus: Marburg, Ebola

Družina Bunyaviridae: vijačni virusi kroglaste ali pleomorfne oblike 80-120 nm, z ovojnico. Genom je iz 3
kosov krožne negativno polarne ali bipolarne enojnovijačne RNA.
Bunyavirusi in arena virusi imajo enojnovijačno bipolarno segmentirano RNA. Pozitivni del se neposredno
prevede v beljakovine, negativni del virusna transkriptaza najprej prepiše v komplementarno mRNA. V
virionu je transkriptaza. Podvajajo se v citoplazmi, brstijo v GA.
Rod Bunyavirus: kalifornijski encefalitis, Bunyamwera, Oropouche, so arbovirusi (komarji)
Rod Phlebovirus: virus mrzlice doline Rift, papatači, so arbovirusi
Rod Nairovirus: virus krimsko-kongoške mrzlice, so arbovirusi
Rod Hantavirus: Hantaan (korejska hemoragična mrzlica), Dobrava, Sin Nombre (hantavirus
pulmonalni sindrom, so bornavirusi

Družina Arenaviridae: vijačni kroglasti ali pleomorfni virusi 50-300, ovojnica z velikimi peplomeri. Genom
sestavljata 2 kosa krožne negativno polarne ali bipolarne enojnovijačne RNA. V virionu je transkriptaza.
Podvajajo se v citoplazmi, brstijo s plazemske membrane.
Rod Arenavirus: virus limfocitnega horiomeningitisa, virusi Lassa, Machupo, Junin

Družina Reoviridae, ikozaedrični virusi z 2- ali 3- slojno kapsulo, brez ovojnice, 60-80 nm. Genom sestavlja
10-12 kosov linearne dvonjovijačne RNA.
Negativno polarne vijačnice virusne transkirptaze v citoplazmi prepišejo v monocistronske mRNA, ki se
prevedejo v virusne beljakovine. Na pozitivno polarnih vijačnicah virusne replikaze sintetizirajo negativno
polarne vijačnice. Komplementarne pozitivno in negativno polarne vijačnice se povežejo v dvojnovijačne
virusne genomske RNA. Podvajajo in sestavljajo se v citoplazmi.
Rod Orbivirus: Orungo, Kemerovo, arbivirusi
Rod Coltivirus: virus koloradske klopne mrzlice, arbovirus

Encefalitisi togavirusov in flavivirusov

Togavirusi, alfavirusi povzročajo doživljenjsko okužbo komarjev, ki jih prenašajo na vretenčarje. Imajo
sposobnost hemaglutinacije. Inaktivira jih kisel pH, vročina, 70% alkohol, topila lipidov. Razširjeni so po vsem
svetu.
Flavivirusi so arbo ali robovirusi, razširjeni so po vsem svetu. Imajo sposobnost hemaglutinacije.
Antigenske lastnosti: zaradi antigenske povezanosti prihaja do navzkrižnih reakcij pri imunodiagnostičnih
tehnikah. HI, IF, ELISA določajo 8 seroskupin alfavirusov, z Nt testom identificiramo specifičen virus. Protein
ovojnice E je virusni hemaglutinin in vsebuje skupinske serokomplekse in vrstno specifične determinante.
Togavirusi rod Alphavirus: virus V in Z in Venezuelskega konjskega encefalitisa, Chikungunya
Flavivirusi, rod Flavivirus: virus klopnega meningoencefaltitsa, ruski pomladno poletni encefalitis, St Louis
encefalitis, virus Z Nila, Japonski B encefalitis

Patogeneza:
V vretenčarjih se virusi po vstopu primarno razmnožujejo v mieloidnih, limfoidnih celicah ali žilnem endoteliju
tkiv blizu vstopa ali regionalnih bezgavkah. Nato virus vstopi v krvni obtok in se razširi po telesu in se
odvisno od lastnosti razmnožuje v drugih tkivih. Razmnoževanje v CŽS je odvisno od sposobnosti prehajanja
krvno možganske pregrade, stopnje viremje, virulence, starosti (otroci in ostareli so najbolj ogroženi). Ko
preidejo pregrado se razširijo in povzročijo razširjeno nevronsko degeneracijo. Pri večini okužbe se
razmnoževanje virusa omeji preden doseže CŽS.
Pri naravnih gostiteljih je okužba asimptomatska, pride do viremije, s pitjem krvi se okužijo členonožci, ki
prenašajo okužbo.

2
Konjski encefalitisi
So dvofazni: v prvi fazi se virus razmnožuje v neživčnih tkivih in je prisoten v krvi. V drugi fazi se virus
razmnožuje v možganih, celice se poškodujejo in uničijo, pojavijo se klinični znaki.

Klinični znaki
Inkubacija traja 4-21 dni. Nekateri okuženi razvijejo gripi podobne simptome, drugi encefalitis. Nenadno se
pojavi močen glavobol, vročina in mrzlica, slabost, bruhanje, zaspanost, stupor. V hujših primerih pride do
zmedenosti, tresenja, krčev, kome. Smrtnost je različna. Možne so trajne posledice- spremembe osebnosti,
mentalna zaostalost, paraliza afazija.

Imunost: Okužba povzroči trajno imunost proti istem virusu. Pri zaščiti in ozdravitvi sta pomembni celična in
humoralna imunost. V endemičnih področjih populacija pridobi imunost kot posledico asimptomatskih okužb.
Zaradi skupnih antigenov predhodna okužba vpliva na verjetnost okužbe z drugim virusom.

Diagnoza: Izolacija in osamitev virusa- previdnostni ukrepi

Virus se v krvi pojavi le na začetku okužbe, pred pojavom kliničnih znakov. Virus lahko odkrijemo v likvorju.
Uspeva v celičnih linijah Vero, BHK, HeLa, MRC5, lahko inokuliramo v sesajoče miške ali hrčke. S PCR
dokažemo virusno DNA, z IF testi identificiramo viruse.
Serologija: Nekaj dni po začetku bolezni odkrijemo nevtralizirajoča Ab in Ab, ki inhibirajo hemaglutinacijo. S
HI testom določimo skupino virusov, vrsto določimo z odkrivanjem specifični IgM v serumu ali likvorju. Za
potrditev diagnoze moramo dokazati vsaj 4kratni porast titra v 2-3 tednih. Upoštevati moramo navzkrižno
reaktivnost.

Epidemiologija: V endemičnih krajih je lahko skoraj celotna populacija okužena, vendar je večina okužb
asimptomatskih. Okužb je največ poleti na S polobli, ko so členonožci najbolj aktivni.

Vzhodni (EEE) in zahodni konjski encefalitis (WEE)

Rezervoar so ptice, vektor so komarji, naključni gostitelj sta konj in človek. Otroci so visoko rizični.
EEE je arbovirusni encefalitis z najvišjo smrtnostjo- 35%. Lahko povzroča trajne posledice kot so ohromelost,
duševna prizadetost, ponavljajoči se napadi krčev. Razširjen je v V državah ZDA, na V obali. Večinoma se
izrazi subklinično ali povzroči encefalitis. Okužbe so redke in sporadične 5/leto v ZDA. Na ptiče ga prenaša
komar Culiseta melanusa, na človeka drugi komarji.
WEE je razširjen v Z in osrednjih državah ZDA, je manj nevaren CFR 3-5%, v zadnjih 5 letih ni bilo humanih
primerov, možne epidemije. Cepivo ni registrirano, namenjeno je raziskovalcem. Na človeka ga prenaša
komar Culex ali Culex pipilens (z domačih živali).

Venezuelski EE- v Srednji Ameriki in S delu J Amerike, rezervoar so konji, vektor je komar.

Chikungunya virus
Spada med togaviruse. Poznamo gozdni krog, kjer komarja A. aegypti in A.albopictus (tigrasti komar)
prenašata viruse na opice in urbani krog, kjer komarja prenašata okužbo na človeka. Virus zaide v ugodno
okolje, kjer je veliko komarjev, se razmnožuje in začne humani krog, epidemijo, povzroči vročinsko bolezen z
artritisom, izpuščajem. 7 dni so bolniki visoko viremični- okužba komarjev, ki pijejo kri.
Na okužbe vpliva razširjenost tigrastega komarja in virusa. Pri nas je prisoten v obalnem pasu- komar je
prišel z odpadnimi gumami iz JV Azije. Virus izhaja iz Tanzanije, endmičen je v V, Z in osrednji Afriki,
pojavlja se v JV Aziji. Na Z Indijskem otočju (priljubljena destinacija za potovanja) je bila 2006 epidemija,
virus se je razširil s popotniki. 2007 se je iz Indije razširil v Italijo.

St Louis encefalitis
Uvrščamo ga med flaviviruse. Najpomembnejši povzročitelj epidemičnega encefalitisa v ZDA, v zadnjih 10
letih najpogostejši povzročitelj okužb CŽS v ZDA. Do sedaj 10000 okuženih, 1000 smrti, 130 potrjenih/leto,
cepiva še ni, ker ni cost- benefit. Večina okužb je subkliničnih, <1% kliničnih, CFR 3-25% (ko se izrazijo
klinični znaki). Rezervoar so ptice, poznamo mestni krog, vektor so različne vrste komarjev. Rizična
skupina so starostniki.

Virus Zahodnega Nila

Spoznan za enega najbolj razširjenih flavivirusov, prva epidemija v Izraelu 1950. Razširjen je v Srednji, Z
Evropi, na Bližnjem V, v Z Afriki, ZDA. Naravni gostitelj so ptice, vektor je komar. Naključno okuži konje in
ljudi za katere je patogen. 2002 so opisali prenos med ljudmi s transfuzijo, transplantacijo, in utero.
Povzroča blage vročinske bolezni (20%) ali hude encefalitise (1%), večina okužb je asimptomatskih. Večina
smrtnih primerov so bolniki starejši do 50 let. Povzroča akutni aseptični meningitis ali encefalitis.

2
Pojavi se viremija, izpuščaj, limfadenopatija, glavobol, vneto žrelo, bolečine v ledvenem delu. Obstaja samo
1 antigenska skupina, okužba povzroči nastanek trajne imunosti.

V ZDA se je pojavil v Bronxu 1999, povzročil je 9 smrti, 85 okuženih, CFR 10-15% in umiranje ptic (vran).
Sekvenčna analiza je pokazala podobnost z izolatom iz Izraela 1998, vnos bi bil možen z okuženo osebo, z
ilegalnim/legalnim vnosom okuženega gostitelja-ptice, vnos vektorja, vnos gostitelja z neurjem ali nameren
vnos (terorizem). Virus se je nato adaptiral v ZDA in Kanadi, Srednji in S delu J Amerike. Cepiva so v tretji
fazi, so rekombinantna DNA cepiva.

V Evropi je razširjen na Balkanu, Mediteranu, Sloveniji- v deltah velikih rek, močvirjih, ne pojavljajo se
epidemije, opažene so bile okužbe pri konjih. Največji epidemija v Romuniji, v Italiji 2008.

Japonski B encefalitis
Je najpogostejši virusni (flavivirus) encefalitis v Aziji, Avstraliji- 50000/leto, 10000 smrti. CFR 30%. Ohranja
se med srednjimi in velikimi sesalci (prašiči) in komarji (Culex). Človek je naključni gostitelj, dojenčki in mali
otroci so najbolj ogroženi. Obstaja cepivo- mrtvi virus na endemičnih področjih. Lahko pušča trajne
nevrološke in psihične posledice pri 30% obolelih. 0,3% okužb je simptomatskih, večina odraslih je
seropozitivnih. Okužba med prvim in drugim trimesečjem nosečnosti naj bi povzročala smrt zarodka.

Klopni meningoencefalitis
Virus je arbovirus iz družine Flaviviridae, poznamo 2 podtipa bolezni: Z podtip- virus centralnoevropskega
encefalitisa (CEE), prototip Neudorfl, razširjen v srednji Evropi in na Balkanu V podtip- virus ruskega
pomladno-poletnega encefalitisa (RSSE), prototip Sofjin.
Je endemična bolezen v Sloveniji. Največ prijavljenih primerov je pri nas v LJ regiji, najmanj na primorski in
dolenjski. Moški obolevajo pogosteje kot ženske, okužb je največ poleti in jeseni, trend okužb narašča, Slo je
država z najvišjo incidenco. Okuženost klopov je 0,1 do 5 %. Le 2/3 okuženih navaja vbod klopa, saj so larve
neopazne.

Okužba lahko poteka subklinično (70-98%), ali simptomatsko (2-34%) kot blaga vročinska bolezen ali
povzroči vnetje mening. Inkubacija traja od 3 – 28 dni, ponavadi 7 – 14 dni. Značilna bolezen poteka v 2
fazah: kratki neznačilni vročinski bolezni (prodromalna faza) sledi 10- dnevno prosto obdobje (prosti
interval) in nato meningitis, meningoencefalitis, meningoencefalomieltis (meninge, možgani, hrbtenjača),
meningoencefaloradiku- litis (meninge, možgani, korenine živcev). Večina obolelih z CEE si popolnoma
opomore, smrtnost je <1%. Klinični potek RSSE je hujši, smrtnost je 30%. Možne so trajne posledice-
glavoboli, padec koncentracije, pareza ene polovice obraza.

Genom kodira 7 nestrukturnih in 3 strukturne beljakovine: V1 neglikolizirana membranska beljakovina M, V2-

kapsidni protein, beljakovina C-core, V3 glikolizirana ovojnična beljakovina E-envelope, vpliva na tvorbo Ab
in sposobnost hemaglutinacije.

Razmnoževanje virusa: Virus vstopi v celice z receptorsko posredovano endocitozo. Po vstopu pride zaradi
nizkega pH do zlitja virusne membrane z membrano endocitotskega vezikla, nukleokapsida se sprosti v ctpl.
celice. Pozitivno polarna RNA služi kot mRNA in celoten genom se prevede v en poliprotein s strukturnimi in
nestrukturnimi beljakovinami. Posamezne beljakovine nastanejo s cepljenjem z virusnimi in celičnimi
proteazami. Zorenje poteka na membranah ER, virusi potujejo po GA in se z eksocitozo sprostijo iz celice.

Patogeneza
Po vstopu se virus začne razmnoževati že na mestu vboda, v podkožnem tkivu, če je bil vnešen s hrano
(neprekuhano mleko okuženih koz in krav, ki so se pasle na s klopi inficiranih pašnikih) se razmnožuje v
sluznici prebavil. Virus je pantropen, razmnožuje se v celicah vseh organov in tkiv, najbolj pa v celicah CŽS.
Po limfni in krvni poti (primarna viremija) pride v makrofagni fagocitni sistem in v jetra in vranico. V
organih se namnoži in ponovno vdre v kri, sekundarna viremija in pride v endotelijske celice možganskih
kapilar. Prestopi žilno v možgansko tkivo, kjer neposredno litično deluje na možganske celice
Meninge so vnetno spremenjene, hiperemične, pojavi se edem in petehialne krvavitve. V možganih je
prizadeta predvsem siva možganovina, nastanejo degeneracije, spongioformne nekroze, infiltracija okolice
žilja z vnetnimi celicami in nevronofagija. Sposobnost virusa, da povzroči citopatsko okužbo CŽS in razvoj
encefalitisa imenujemo nevrovirulenca.

2
Prenos virusa v naravi: Klopi služijo kot prenašalci in naravni rezervoarji,
virusu nudijo način prezimitve. Glavni prenašalec Z
podtipa v Sloveniji je Ixodes ricinus, glavni
prenašalec ruskega pa Ixodes persulcatus (pri nas
ne živijo), tudi ostali klopi Dermacentor,
Haemophysalis. Po hranjenju na viremičnem
gostitelju postanejo klopi doživljenjsko kužni. V
klopu se razmnožujejo v razl. organih, tudi v žlezah
slinavkah in se prenašajo s slino ob vbodu klopa.
Virus se v klopih prenaša vertikalno-
transovarialno, transstadialno ali horizontalno-
stik z okuženim klopom med sočasnim hranjenjem
ali stik med klopi in malimi sesalci (gozdna
voluharica, rumengrla gozdna miš, veverica).
Odrasli klopi imajo raje večje sesalce s katerimi se
širijo na večje razdalje- krave jelenjad. Človek je
naključni gostitelj ali se okuži z okuženim mesom
ali mlekom. Velike živali ne razvijejo viremije do te
mere, da bi prišlo do okužbe klopov zato
predstavljajo dead end za razmnoževanje virusa,
vendar omogočajo razmnoževanje klopov.

Diagnoza:
Osamitev virusa iz likvorja bolnika, dokaz virusne DNA v kužninah s PCR, kvantitativna RT-PCR. S
serološkimi metodami encimsko imunsko in z hemaglutinacijo dokazujemo specifična protitelesa, akutno
okužbo dokazujejo IgM Ab.

Zdravljenje: zdravljenje je simptomatsko in podporno, specifičnega zdravljenja ni.

Cepljenje je najučinkovitejši način zaščite.
Cepivo ENCEPUR je iz s formalinom inaktiviranih očiščenih virusov klopnega meningoencefalitisa sev
Neudorfl ali K23, razmnoženih v piščančjih fibroblastih. Cepimo v zimskih in zgodnjih spomladanskih
mesecih, obvezno za vse, ki se zadržujejo v gozdu. Ne povzroča neželenih stranskih učinkov. Cepivo damo
v treh odmerkih (1. presledek 1-3 mesece, 2. 9-12 mesecev), revakcinacija je potrebna na 3-5 let. Proti V
podtipu cepljenje ni možno.

Filovirusne hemoragične mrzlice

Sindrom:
 nenaden izbruh bolezni s kliničnimi znaki podobnimi gripi
 krvavitve: iz nosu, melena, hemoragični konjuktivitis, petehije, hematemeza, hematurija, vaginalne
krvavitve, krvavitve notranjih organov- ledvic, pljuč
 zapleti: dehidracija, uremija, hepatična koma, motnje CŽS, sekundarne bakterijske infekcije
(popolnoma porušen imunski odgovor)
 šok- reverzibilrn/ ireverzibilen
 visoka smrtnost 20-80%
 so porajajoče bolezni

Rumena mrzlica
Virus spada med flaviviruse. Povzroča akutno vročinsko bolezen, ki se pojavlja v Afriki in J Ameriki, prenaša
jo komar. Lahko pride do jetrne in ledvične disfunkcije in hemoragije z visoko smrtnostjo. Obstaja en
serotip, odkrili so 7 različnih genotipov.

Patogeneza
Komar vnese virus v kožo, kjer se začne razmnoževati. Razširi se v lokalne bezgavke, jetra (Kupfferjeve
celice), vranico, ledvice, kostni mozeg in miokard, kjer ostane dolgo časa in povzroči degenerativne
spremembe. Med zgodnjo infekcijo je prisoten v krvi. Lezije nastanejo zaradi razmnoževanja virusa v nekem
organu, lahko nastanejo nekrotične lezije na jetrih in ledvicah. Pri težji obliki pride do hemoragij, GI krvavitev
in cirkulacijskega šoka.

2
Klinično
Inkubacija traja 3-6 dni. Ob začetku ima bolnik povišano temperaturo, ga mrazi, ima vrtoglavico, mialgijo in
bolečine v hrbtu, čemer sledi slabost, bruhanje, bradikardija. Med začetno fazo je prisotna viremija. Nato se
stanje izboljša, nekateri ozdravijo, v 15% primerov bolezen napreduje, pride do zlatenice, hepatorenalne
odpovedi, znižanega nivoja protrombina in hemoragij. Bruhanje je lahko črno, nekateri razvijejo
nepravilnosti pri strjevanju krvi. Ko pride do jetrno-ledvične odpovedi, je smrtnost visoka 50%, predvsem pri
otrocih in starejših. Do smrti pride na 7-10. dan bolezni, encefalitis je redek.
Imunost: V prvem tednu okužbe nastanejo nevtralizirajoča protitelesa, ki zagotavljajo doživljenjsko zaščito.

Diagnoza:
Prve 4 dni lahko odkrijemo virus v krvi z intracerebralno inokulacijo miši ali uporabo celičnih linij. V tkivih
lahko odkrijemo virusne antigene z ELISO ali virusno DNA s PCR.
Serologija: Z ELISO odkrijemo IgM v prvem tednu okužbe, potrdimo s 4xnim porastom titra protiteles.

Epidemiologija
Virus se prenaša z urbanim ali gozdnim krogom. V urbanem krogu komar Aëdes simpsoni in A. aegipty
prenašata okužbo med ljudmi, v gozdnem krogu komar Aëdes affricanis prenaša okužbo na opice.
Letno zboli 200,000 ljudi, 30,000 jih umre, ker niso cepljeni. Večina izbruhov se pojavi v Afriki, epidemije so
pogoste na stiku med vlažno savano in deževnim pragozdom, kjer se vzdržuje gozdni krog med opicami.
Virus je endemičen v J Ameriki in v Afriki.

Zdravljenje
Ni protivirusnega zdravila.
Preprečevanje: z uničenjem komarjev so pregnali rumeno mrzlico iz skoraj celotne J Amerike. Obstaja
možnost izbruha kjer je prisoten A. aegipty (ZDA). Pred odhodom v endemične države je obvezno cepljenje,
ki je najučinkovitejša zaščita proti bolezni.
Cepivo: živ oslabljen virus sev 17D, ki ga razmnožujejo v oplojenih kokošjih jajcih. Stranski učinki so
izredno redki. Kontraindikacija: alergija na jajca, mlajši od 9 mesecev, nosečnost, huda imunska
pomanjkljivost.

Denga virus
Spada med flaviviruse, povzroča denga mrzlico (breakbone fever) z vročino, močnim glavobolom, bolečimi
sklepi in mišicami, slabostjo in bruhanjem, bolečimi očmi (retroorbitalna bolečina) in izpuščajem. Hujša oblika
bolezni je denga hemoragična mrzlica ali denga šok sindrom. Poznamo 4 serotipe (DEN 1,2,3,4)

Klinično
Bolezen se izrazi po 4-7 dnevih, po ugrizu okuženega komarja. Lahko se ne nenadno pojavi vročina ali se
prej pojavi prodrom (slabost, mrazenje, glavobol). Kmalu se pojavi bolečina v hrbtu, mišicah, sklepi in očeh.
Viremija pojavi ob začetku vročine, traja 5-6 dni, izgine in se ponovno pojavi (sedlo). Značilni sta mialgija in
bolečina globoko v kosteh (lomljenje kosti). Pojavi se izpuščaj, bezgavke so povečane. Večinoma pride do
ozdravitve, hitro pri otrocih. V krajih kjer ni cepljenja je lahko podobna ošpicam, rdečkam.

Pri posameznikih s prisotnimi nenevtralizirajočimi protitelesi (materina zaščita, predhodna okužba z

drugačnim serotipom- predhodna okužba s tipom 1 in sekundarna okužba s tipom 2) se razvije denga
hemoragična mrzlica. Začetni simptomi so podobni, stanje se hitro poslabša, lahko se nadaljuje v denga šok
sindrom s šokom in hemokoncentracijo. Ob prejšnji okužbi nastala Ab sodelujejo v protitelesno
povzročenem in ojačanem mehanizmu monocitov- povežejo se z virusom, vendar ge ne morejo
nevtralizirati,vstop preko Fc receptorjev, povečajo vnos v celic in ojačajo imunski odziv. Ab ojačana okužba
povzroči kaskado izdelovanja imunomodulatorjev- citokinov, limfokinov, prokoaguantov- povečana
prepustnost žilnega endotelija, diseminirana intravaskularna koagulacija, hipotenzija in hipovolemičen šok.
Imunost. Okužba povzroči doživljenjsko imunost proti istemu serotipu, navzkrižna zaščita je kratkotrajna.
Reinfekcija z drugačnim serotipom povzroči nastanek hujše oblike bolezni.

Diagnoza
Za hitro identifikacijo in serotipizacijo je na voljo RT-PCR seruma akutne faze. Virus lahko inokuliramo v
komarjevo celično linijo. Serološka diagnostika je zapletena zaradi navzkrižne reaktivnosti flavivirusov.
Uporabljamo IgG ali IgM ELISA ali IHA. IgM se razvijejo nekaj dni po okužbi, ostala Ab v prvem tednu po
okužbi. Ugotavljamo porast titra protiteles.

Epidemiologija: virus je razširjen v tropski klimi, kjer živi komar Aëdes (aegypti ali albopictus, ki lahko
prezimi v hladnejših krajih). Azija, J Amerika, deli Afrike. Poznamo gozdni ali silvatični krog (komarji, opice) in
urbani krog.

2
Povzroča 50 milijonov okužb na leto, 400,000 hemoragičnih mrzlic. Možnost za hemoragično mrzlico je 0,2%
pri prvi okužbi in 3x višja pri drugi. Smrtnost je 15%, z ustreznim zdravljenje nižja od 1%.

Zdravljenje: Specifičnega zdravljenja ni, nadomeščati moramo tekočine, cepiva ni. Okužbo preprečujemo z
zmanjševanjem števila komarjev.

Bunyavirusni encefalitisi
Viruse lahko inaktiviramo z vročino, detergenti, formaldehidom, nizkim pH. Med komarji se lahko prenašajo s
transovarijskim prenosom. Nekateri povzročajo encefalitise (arbovirusi), drugi hemoragične mrzlice
(robovirusi).
Kalifornijski encefalitis- povzroča ga kompleks virusov Orthobunyavirus, La Crosse virus. Povzroča
encefalitis in aseptični meningitis pri otrocih. 70 primerov/leto. Smrtnost je 1%, ne povzroča trajnih nevrološki
posledic. Pojavi se z bifrontalni glavobol, povišana vročina, letargija, krči. Prenašajo jih gozdni komarji, npr
Aëdes triseriatus. Gostitelji so majhni sesalci, človek je naključni gostitelj.

Mrzlica peščene muhe: v Sredozemlju, Srednji Ameriki. Viruse prenaša peščena muha. Virus spada v rod
Phlebovirus. V endemičnih področjih je okužba v otroštvu pogosta, ob prihodu neimunih odraslih, lahko pride
do večjih izbruhov. Povzroči papule na mestu vboda, glavobol, slabost, vročino, fotofobijo, otrdel vrat,
trebušno bolečino, levkopenijo.

Mrzlica doline Rift

Virus uvrščamo med phleboviruse. Naravni gostitelj so domače živali, za katere je smrtna (velika
gospodarska škoda). Po obilnem deževju se namnožijo komarji (Aëdes), ki z viremičnih živali okužbo
vertikalno prenesejo na ljudi, virus se razmnožuje v komarjih. Pri ljudeh povzroča blago in kratko vročinsko
bolezen. Povišana T, glavobol, mialgija, retroorbitalna bolečina. Lahko pride do zapletov- retinitis (slepota),
encefalitis, hemoragična mrzlica. Smrtnost je 1%. Virus je razširjen v državah podsaharske Afrike, v Egiptu.

Koloradska klopna mrzlica (gorska, klopna mrzlica). Povzroča jo virus iz rodu Coltivirus iz skupine
Reoviridae, ki ga prenaša klopi Dermacentor. Povzroča blago vročinsko bolezen, z glavobolom, povišano T,
bolečinami v mišicah in sklepih. Virus je razširjen v Kanadi in na Z ZDA. Naravni gostitelji so glodalci.

Robo hemoragične mrzlice

Bunyavirusi- hantavirusi
Hantavirusi povzročajo hemoragično mrzlico z renalnim sindromom HFRS ali hantavirusni pulmonalni
sindrom HPS. Letno naj bi bilo 100,000-200,000 okuženih. Razširjeni so po vsem svetu. Različni virusi
imajo specifične glodalske gostitelje (s katerimi so tesno genetsko in evolucijsko povezani- koevolucija).
Okužbe glodalcev so kronične, doživljenjske, brez pojava kliničnih znakov. Bolezen se med glodalci prenaša
horizontalno (agresivno obnašanje), ljudje se okužijo v vdihavanjem aerosola izločkov (feces, urin, slina).
Virus se ne prenaša med ljudmi.

HFRS ali mišja mrzlica

Je akutna virusna bolezen, ki povzroča intersticijski nefritis, ki lahko vodi do ledvične odpovedi.
Povzročitelja sta virus Hantaan razširjen v Aziji (okužbe UN vojakov v korejski vojni) in virus Dobrava,
razširjen na Balkanu, tudi v slo. Pride do hemoragij in šoka, smrtnost je 5-15%. Blažjo bolezen povzroča
Seul virus. Epidemično nefropatijo, ki se sama pozdravi povzroča manj nevaren virus Puumala v
Skandinaviji. Virus prenašajo podgane, voluharice, virus Dobrava prenaša rumenogrla miš. Zdravljenje je
podporno. Število okužb manjšamo z zatiranjem glodalcev. V Sloveniji je poleti 2008 49 ljudi zbolelo z
Dobrava virusom.
Laboratorijska potrditev hantavirusne okužbe je potrebna, saj se okužbe z leptospirami in rikecijami kažejo s
podobnimi kliničnimi znaki.

HPS
Povzroča ga Sin Nombre virus, prenaša ga jelenja miš, bombažna podgana. Pojavlja se v Ameriki (J
Amerika in ZDA). Okužbe niso pogoste, večinoma so asimptomatske. HPS je težka bolezen, s smrtnostjo
30%. Bolezen se začne z vročino, glavobolom, mialgijo, pulmonarnim edemom, lahko pride do ARDS. Virusi
se nahajajo v endoteliju in makrofagih v pljučih, srcu, vranici in bezgavkah. Prenos med ljudmi je redek.
Diagnoza: RT-PCR, imunohistokemično dokazovanje antigenov v fiksiranih tkivih, ELISA dokaz IgM, 4xni
porast IgG.
Zagotavljamo zadostno oksigeniranost, ribavarin pripomore k premagovanju okužbe. Število okužb
manjšamo z zatiranjem glodalcev in izogibanjem stika z njihovimi izločki.

2
Virus krimsko- kongoške mrzlice je razširjen v Makedonji, Albaniji in Srbiji ter je značilen po izredno visoki
smrtnosti (75%). Prenaša ga klop Dermacentor, ki ga v Sloveniji ni.

Okužbe z Arenavirsi
Mrzlica Lassa se pojavlja v Z Afriki. Okuži se več sto tisoč ljudi na leto, 5000 smrti. Začne se postopoma:
vročina, bruhanje, boleč vrat, hrbet, bolečina v prsih, lahko se stopnjuje v bolečine v mišicah, izpuščaj,
hemoragije, pljučnico, poškodbe jeter in ledvic. Smrtnost je 1%, lahko povzroči gluhost. Okužba nosečnic
povzroči smrt zarodka 75% in smrt nosečnice 30% v tretjem trimesečju. Virus prenaša podgana, miši,
voluharice, okužba z urinom ali kontaminiranimi materiali (s senom, prstjo, pogosto se okužijo kmetje),
aerosolom. lahko se prenaša med ljudmi. Okužbo zdravimo z ribavarinom, osamimo bolnike (viru se prenaša
med ljudmi) cepiva ni.

Hemoragične mrzlice v J Ameriki, ki jih povzročajo arenavirusi so: Junin, Machupo (prenašajo ga miši, ki so
nosilci virusa. Smrtnost je 45%), Venezuelska (Guanarito virus).

Limfocitni horimeningitis LCM je razširjen v Evropi in Ameriki. Prenaša ga miš Mus musculus (hišna miš),
lahko se okužijo hišni ljubljenčki. Na ljudi se prenaša preko iztrebkov. Povzroča akutno bolezen z aseptičnim
meningitisom ali blago boleznijo podobno gripi. Redko pride do encefalomielitisa ali sistemske bolezni.
Smrtnost je nižja od 1%. Številne okužbe so subklinične, lahko se pojavi vročina, mrzlica, slabost, mišične
bolečine, šibkost, glavobol, boleče grlo. Okužbe so hujše pri ljudeh z oslabljenim imunskim odzivom. Lahko
se prenese z matere na plod, lahko povzroči slepoto, hidrocefalus in smrt zarodka.

Filovirusne bolezni
Posebnost virusa je kodiranje glikoproteina ovojnice, ki tvori bodice na površini. Virioni se sproščajo z
brstenjem z membrane. Virusi so zelo virulentni (biosafety level 4). Uniči jih vročina, UV, gama sevanje,
topila lipidov. Naravni gostitelji in vektorji so neznani (mogoče so netopirji). Prihaja do epidemij na ozko
omejenem področju.
Filovirusni genom: strukturni proteini povezani z nukleokapsido: nukleoprotein (NP), VP30, VP35,
polimeraza (L). Membranski proteini: matriksni protein VP40, VP24, GP (glikoprotein, peplomer)

Virusa sta zelo virulentna za primate, okužba se večinoma konča s smrtjo. Inkubacija Marburg 3-9 dni,
Ebola 2-21 dni. Povzročijo akutno bolezen z vročino, bolečim grlom, mišičnimi bolečinami, trebušno bolečino,
bruhanjem, diarejo, izpuščajem, notranjimi in zunanjimi krvavitvami, šokom in smrtjo. Imajo tropizem za
celice makrofagnega sistema, dendritične celice, intersticijske fibroblaste in endotelijske celice. Visoki titri
virusov so v jetrih, vranici, pljučih, ledvicah, krvi in ostalih tekočinah.

Maburg je bil odkrit 1967 pri laboratorijskih delavcih v Evropi. Prišlo je do prenosa s pacientov na
zdravstveno osebje z visoko smrtnostjo. Ostali izbruhi so bili v Afriki. Okuži lahko opice, glodalce in celične
linije.
Ebola- izbruhi v Zairu 1976, Sudanu, 80% smrtnost. Nevarni podtipi: Zaire, sudan. Ebola Reston: nizka
smrtnost, okužba v zbirnem centu za opice v Italiji.

Diagnoza: Filovirusi delujejo imunosupresivno, protitelesa (ELISA) se pojavijo, ko pacient ozdravi. Z ELISO
lahko odkrijemo virusne antigene v serumu, lahko uporabimo RT-PCR. Viruse lahko kultiviramo v celičnih
linijah: Vero, MA-104 celična linija.
Zdravljenje: Specifičnega zdravljenja ni, vzdržujemo ledvično funkcijo in ravnovesje elektrolitov,
preprečevanje krvavitev in šoka. Cepiva se razvijajo.

Možen gostitelj je netopir, opice ne, ker jih virus prehitro ubije, da bi bilo širjenje učinkovito. Virus se prenaša
med ljudmi z neposrednim stikom s krvjo ali s telesnimi tekočinami. Število okužb zmanjšujemo z
izobraževanjem zdravstvenega osebja o ravnanju z kužninami, osamitev bolnikov. Šolanje ljudi, ki so v stiku
s primati.

2
 CORONAVIRUSI
Spadajo v red Nidovirales. Imajo ovojnico, nesegmentirano pozitivno enojnovijačno RNA 27-32 kb- največji
genom med RNA virusi, ki ima na 5' koncu kapo in na 3' koncu poliA rep, imajo helično nukleokapsido. Imajo
jedrni protein (N-nuclear), membranski – matrix (M), spike protein (S) – peplomeri, izgled krone, HE –
hemaglutinacijski proteini

Coronaviridae:
Rod coronavirus: človeški koronavirusi 229E, OC43, SARS
Rod torovirusi: človeški torovirus

Replikacija: ne rastejo dobro v celičnih kulturah, replikacija teče v citoplazmi. Virus se pritrdi na glikoproteine
celice (aminopeptidaza N na celicah v dihalih) s proteini ovojnice (S ali HE) – endocitoza. Protein S sproži
fuzijo celične membrane in virusne ovojnice. Sledi slačenje in translacija mRNA z virusno RNA polimerazo, ki
nato replicira vso RNA v negativno orientirano, s katere se nato prepiše več, ki se prevedejo v virusne
beljakovine. Tvori se tudi nova genomska RNA in se v citoplazmi poveže z nukleokapsidnimi proteini.
Nukleokapside brstijo skozi GA – virusi so nato transportirani v veziklih na prosto ali pa počakajo na odmrtje
celice. Nekateri sprožijo zlivanje celic (to omogoča S protein). Coronavirusi zelo pogosto mutirajo (delecije,
rekombinacije)

Patogeneza: so zelo vrstno specifični. Okužbe se omejijo v zgornjem respiratornem traktu. Povzročijo
poškodbo ciliarnega epitelija.

Klinično: afebrilen prehlad pri odraslih (podobno kot rinovirusi). Prenaša se kapljično, inkubacija je 2-5 dni,
simptomi so prisotni 1 teden, povzročajo lahko tudi gastroenteritise. Značilno je slabo počutje in izcedek iz
nosu.
2003 je prišlo do izbruha SARSa (severe acute respiratory syndrome) na Kitajskem, ki je povzročil hudo
dihalno obolenje zgornjih in spodnjih dihalnih poti in ARDS, odpoved dihanja. Virus naj bi izviral z
nečloveškega gostitelja (netopirja) in pridobil sposobnost okužiti človeka. Klinični znaki: vročina, slabost,
mrazenje, glavobol, vrtoglavica, kašljanje, boleče grlo, kratka sapa.
Imunost ščiti pred ponovno okužbo nekaj let, ni popolna, možna je okužba s podobnimi serotipi.

Diagnostika: ni celičnih kultur.

- Ag (ELISA), EM
- serologija: ELISA, HA, konvalescentni serum po 28 dneh po pojavu simptomov
- PCR
Razširjeni so povsod, 14-30% prehladov, protitelesa že pri otrocih, pri 90% odraslih. Ni zdravil, ni cepiva.

PARAMIKSOVIRUSI
Najpomembnejši povzročitelji okužb respiratornega trakta pri otrocih. Vsi paramixovirusi pozročijo okužbo
preko respiratornega trakta in so tudi omejeni na celice respiratornega trakta (razen mumpsa in ošpic –
diseminacija po telesu in generalizirana bolezen)

Struktura: Vijačni, pleomorfni virusi z ovojnico 150-300 nm, podobni so virusom influence, so večji. Genom
je nesegmentirana linearna enovijačna RNA – ni velikih genetskih sprememb, so genetsko stabilni,
antigensko nespremenljivi. Podobni proteini kot pri influenzi (NP, P in L (sta encima), M – matriks), imajo
ovojnico z dvema različnima membranskima proteinoma (H – NA in HA; F – fuzijski in hemolizin). Ovojnica ni
zelo stabilna.

Klasifikacija:
Paramixoviridae:
 paramixovirus: parainfluenca 1, 3
 rubulavirus: mumps, parainfluenca 2, 4a, 4b)
 morbillivirus: ošpice
 poddružina: pneumovirus – RSV

Fuzijski F protein je ključni faktor patogenosti. Je glikoprotein – neaktivna F0 oblika – da postane aktiven ga
mora cepiti ekstracelularna proteaza – nastanek F1 in F2 podenoti – ostaneta zvezani – F1 povzroči fuzijo
membran (podobno kot HA pri ortomikso) pri nevtralnih pH za razliko od virusov influence.

3
Replikacija: pritrdi se z HN proteinom (hemaglutinin nevraminidaza) na gangliozide GD1a in GQ16, sledi
fuzija s pomočjo F1 proteina (prisotna mora biti proteaza) – zlitje membran in sprostitev nukleokapside v ctpl
(virus ne vstopa z endocitozo). Negativna RNA – prepis v +RNA genom in virusna RNA polimeraza jo
prepiše v več mRNA v ctpl, sinteza proteinov poteka v ctpl – replikacija genoma (proteina P in L) – ni
izmenjave genov kot pri influenci – nukleokapside v ctpl in virus dozori z brstenjem iz celične membrane, kjer
so v membrani HN in F0 glikoproteini, doda se še M protein.
Če imajo gost. celice svoje proteaze, ki cepijo F0, se ob infekciji tvorijo sincicijske velikanke – inkluzije so
mesta replikacij. Virusi imajo zelo majhen učinek na metabolizem celice.

VIRUS PARAINFLUENCE:
Povzroča respiratorne bolezni ljudi vseh starosti in najpogostejši povzročitelji nevarnih respiratornih okužb
otrok.
Prenašajo se iz osebe na osebo s tesnim stikom in kapljično. Inkubacija je 2-6 dni, viremija ne nastopi skoraj
nikoli. Virusi vstopajo skozi dihala. Razmnožujejo se v epitelijskih celicah zgornjih dihal, se ne širijo v telo.
Povzroča prehlad (rinitis, faringitis), pljučnico in bronhiolitis Pri majhnih otrocih se lahko razširijo v spodnja
dihala ter povzročijo bronhitis, bronhopnevmonijo ali laringotraheitis (krup), ki je zelo nevaren ker lahko
zaradi zatekanja pride do obstrukcije dihalne poti.Vročina se pojavi pri polovici okužb. Najbolj pogost zaplet
je otitis media. Hude okužbe se lahko pojavijo pri imunsko oslabljenih otrocih in odraslih (s 10-20%).
Tip 1 in 2 povzročata lažjo pljučnico medtem, ko tip 3, ki prevladuje najpogosteje povzroča hudo pljučnico pri
novorojencih in dojenčkih. Obstaja tudi tip 4 virusa parainfluence, ki povzroča lažje oblike bolezni ima pa dva
serotipa in sicer a in b. Tip 1 in 2 se pogosto pojavljata pozimi in jeseni medtem, ko se tipa 3 in 4 pojavljata
vse leto.
Imunost: novorojenci imajo materina protitelesa, ki pa niso zaščitna, pojavijo se IgA – najpomembnejši za
zaščito, izginejo po nekaj mesecih – reinfekcije so običajne, a v blažji obliki.

Diagnoza: prva okužba – imunski odziv je specifičen, pri nadaljnjih okužbah pa so protitelesa usmerjena
proti vedno več antigenom – težka diagnoza:
- izolacija v celičnih kulturah- opičje ledvične llinije (IF, HA, Shell vial) - ni citopatskih učinkov, lahko pa
s hemadsorpcijo
- Ag (IF)
- serologija – 4x porast titra (ELISA, IHA, Nt)
Zdravljenje: ribavirn

RESPIRATORNI SINCICIJSKI VIRUS, RSV

Najpomembnejši povzročitelj bolezni spodnjega dela respiratornega trakta pri otrocih.
Širi se s kontaktom, replikacija v epitelijskih celicah nazofarinksa, širi se v spodnje dele dihal (bronhiolitis,
pljučnica). Pride do migracije limfocitov in peribronhialne infiltracije, edema submukoze in zamašitve
bronhiolov z mukusnimi čepi. Viremije ni skoraj nikoli. ID 3-5 dni, visoki virusni titri v respir. izločkih otrok.
Normalno imunsko sposobni virus onesposobijo, imunsko oslabljeni pa lahko postanejo kronično okuženi in
izločajo virus več mesecev. (Lahko se razširi tudi v ledvica, jetra, miokard.)

Klinično: prehlad, bronhiolitis, pljučnica; predvsem pri otrocih. Simptomi se lahko pojavijo hitro in se lahko
končajo s smrtjo. Lahko povzroči tudi otitis media (30%, RSV je najpogostejši povzročitelj virusnih okužb
srednjega ušesa). Smrtnost je 1%, visoka pa pri otrocih z že neko drugo boleznijo. Pogoste so reinfekcije, ki
so blažje (kot prehlad).
Pomembno vlogo imajo imunopatološki efekti. Sintetizira se veliko IgE kar privede do preobčutljivostne
reakcije tipa 1. Lahko pride do napredovanja bolezni v težko diahanje, cianozo (obstrukcija diahlne poti) in
tudi smrti. Sindrom nenadne smrti novorojenčkov lahko povzroči RSV.

Imunost: materina protitelesa ščitijo še 2 meseca po rojstvu, bolezni se pojavijo po tem. Ni interferonov,
protitelesa so le delno učinkovita (imunost proti boleznim sp. respir. trakta, ne pa zg.).

Diagnostika: - dokaz protiteles (IF, ELISA)

- dokaz Ag (nima HA in hemadsorpcije) – ELISA, IF nosnih sekretov
- izolacija v celičnih kulturah HeLa– citopatski učinki – sincicijske celice velikanke (10dni) +
Ag (antiserum, IF)
- PCR
70 % otrok se okuži do 1 leta. Bolezni povzroča med 6 tednom in 6 mesecem, lahko tudi kasneje. Pogosta
reinfekcija je milejša. Širi se med otroci pozimi.
Zdravljenje: odstranitev sluzi, dodajanje kisika, ribavirin, ni cepiva
Povsod po svetu, glavni pediatrični patogen resp. trakta. Prenos z direktnim stikom in kapljično (nos, oči).

3
VIRUS MUMPSA
Mumps je akutna nalezljiva bolezen z povečano eno ali obema parotidama (50%)- parotitis. Je sistemska
virusna bolezen z nagnjenostjo k replikaciji v epitelijskih celicah različnih organov; akutno povečanje ene ali
obeh parotid (vključeni so lahko tudi pankreas, testisi, ovariji, CŽS). 1/3 okužb je asimptomatičnih.
Človek je edini naravni gostitelj. Primarna replikacija poteka v epitelnih c. nosu in zg. dihal. Viremija nato
raznese virus v žleze slinavke (ni nujno) in ostale organske sisteme. Prenos je kapljičen. Inkubacija je 16-18
dni, tretjina jih je asimptomatskih, vendar prenašajo virus v slini, najdemo ga tudi v urinu.

Klinično: slabost, anoreksija, sledi povečanje parotid in drugih slinavk (boleče). V 10-30% je udeležen CŽS:
aseptični meningitis in meningoencefalitis (1% smrtnost). V testisih in ovarijih povzroči pri 50% moških
orhitis (vnetje, povečanje, atrofija zaradi nekroze, začasno, redko trajno sterilnost) in 5% žensk oophoritis.
Povzroča tudi pankreatitis.
Imunost: po prvi okužbi nastanejo doživljenjska protitelesa, ki so zaščitna proti HN(glavni za imunost), F, S;
celična imunost, interferoni, IgA; transplacentarno

Diagnostika:
 osamitev opičje celične linije (slina, likvor, urin)– citopatski učinki (okrogle, velike celice), Ag (IF
antiserum), hemadsorpcija
 serologija: ELISA (IgG, IgM), IHA

Zdravljenje: živo cepivo MMR – mumps, ošpice, rdečke

Mumps je endemičen po vsem svetu. Primarno je okužba otrok (največ 5-9 let). Pod 5 let večinoma okužbe
zg. dihalnih poti brez parotitisa. Je dokaj nalezljiv – direkten kontakt, kapljično, kontaminirani predmeti s slino
ali urinom (izločanje virusa 2dni pred in 9dni po simptomih). 1/3 asimptomatičnih, a so kužni in dobijo
imunost. Smrtnost je zelo majhna (encefalitis).

VIRUS OŠPIC (morbilli virus, rubeola, german measles)

Ošpice so akutna, zelo nalezljiva bolezen z makulopapularnimi izpuščaji, vročino in respiratornimi simptomi.
Zapleti so pogosti in lahko precej resni. Uvajanje cepiva je zelo zmanjšalo število bolezni, še vedno pa je
vodilni vzrok smrti otrok v razvijajočih državah. Virus je zelo termolabilen. Ovojnica ima hemaglutinin in
fuzijski protein (sodeluje pri vdiranju virusa v celico). Pri razmnoževanju so potrebni nukleoprotein,
polimeraza in nekateri drugi proteini.
Ta virus je bolj citotoksičen od virusa rdečk. Ob okužbi nastajajo sinciciji. Razmnožuje se v citoplazmi, širi
se na obrobje celice.

Patogeneza: ljudje smo edini naravni gostitelji. Okužimo se preko respiratornega trakta - se lokalno
namnoži (v mukoidnih celicah) in se razširi v regionalne bezgavke(večcelične velikanke), kjer se naprej
množi. Primarna viremija ga raznese v retikuloendotelijski sistem, kjer se množi. Sekundarna viremija
zanese virus v epitelijske površine (koža, veznica, dihala), sledi fokalno pomnoževanje. Lahko se
razmnožuje tudi v določenih limfocitih, ki diseminirajo okužbo. To je ID (8-12 dni). Nato je virus prisoten v
krvi, solzah, nosnih izločkih in urinu. Makulopapularni izpuščaji nastopijo 14 dni po okužbi (nastanejo
protitelesa - ni več viremije - pade vročina). Izpuščaj je posledica interakcije T celic z okuženimi celicami v
malih žilah – traja 1 teden. Pogost je tudi encefalitis (1:1000). Redko pa nastane subakutni panencefalitis
leta po okužbi in je posledica virusa, ki ostane v telesu (fatalen v 1-3letih). Ta virus ni teratogen. Lahko pa
pride do abortusa zaradi hude materine bolezni.

Klinično: - prodromalna faza (2-4 dni) – vročina, kihanje, kašljanje, runny nose, limfopenija, rdeče oči,
Koplikove pege
- eruptivna faza (5-7 dni) – izpuščaji se začno na glavi in se širijo po telesu, svetlo roza,
makupapularni, postanejo rjavi v enem tedni, sledi luščenje.
- zapleti: pljučnica (pri imunsko oslabelih, lahko smrtno) in otitis media, kasneje tudi encefalitis (s
10-20%) in nevrološke posledice

Imunost: samo en antigenski tip, protitelesa so doživljenjska, tudi celična imunost. Okužba povzroči supresijo
imunskega sistema (zato lahko resni zapleti).

Diagnostika:
 Ag (epitelne c. respirat. izločkov in urina), hemadsorbcija- v okuženo kulturo damo eritrocite, ki se
nalepijo na tiste dele celic, ki so inficirani (antigeni virusa se kažejo na plazmalemi), shell vial (IF)
 Izolacija, gojenje v človeških, opičjih linijah, B95a IF barvanje (bris nazofarinksa, veznice, kri,
respir.izločki, urin) citopatski znaki (večcelične velikanke, inkluzije),
 serologija: IgG, IgM – ELISA, IHA

3
Epidemiologija: virus je zelo nalezljiv, ni živalskega rezervoarja, samo en serotip, infekcija povzroči
doživljenjsko imunost. Prenaša se preko respiratornega trakta (kapljično – prodromalna faza!!!);
transplacentarno. V južni Ameriki je bila to smrtna bolezen. Prehranjenost in odpornost organizma močno
vplivata na potek okužbe.

Zdravljenje: vitamin A v nerazvitih državah, živo cepivo (MMR)

RABDOVIRUSI
STEKLINA – RABIES
Steklina je akutna infekcija CŽS in je skoraj vedno smrtna. Virus se prenaša z ugrizom okužene živali
(agresija zaradi poškodbe hipokampusa). Vijačni virusi, zaobljene ''baciloformne'' oblike, z ovojnico s
peplomeri (glikoproteini G) 70-85x130-380 nm. Genom je enojnovijačna negativno polarna RNA 12 kb.
Virioni imajo RNA polimerazo.

Rabdoviridae
- vesiculovirus – virus vezikularnega stomatitisa
- lyssavirus – virus rabiesa, stekline

Replikacija: pritrdi se z glikoproteinom G (peplomer) na nikotinski Ach receptor – endosom in fuzija

membran, sredica vstopi v ctpl in slačenje. –RNA se prevede v +RNA, sinteza genoma in 5 mRNA (virusna
RNA Pol). Genom kodira 5 proteinov: N – nukleokapsida, L, P – polimeraza, M – matrix, G – glikoprotein.
Sledi sestavljanje v citoplazmi (nove RNA+N = RNP). Ovojnico dobi pri brstenju skozi celično membrano.
Virus stekline ima zelo širok krog gostiteljev - skoraj vse toplokrvne živalih. Ozdravitev je redka. Obstaja
samo en serotip. Sevi pa se razlikujejo glede na gostitelje po epitopu (vsi so istega serotipa).

Patogeneza: virus se pomnožuje v mišičnem in vezivnem tkivu na mestu inokulacije in nato vstopi v
periferne živce preko živčnomišičnih stikov in se širi v CŽS. Virus potuje zelo počasi, imunski odziv je slab.
Povzroča degeneracijo mielinskih ovojnic aksonov. Pomnožuje se v možganih in razvije se progresivni
encefalitis, poškoduje limbični sistem. Nato se širi preko perifernih živcev v slinavke in druga tkiva, največ pa
ga je v submaxillarni slinavki. Najdemo ga tudi v pankreasu, ledvicah, srcu, mrežnici, ni pa ga v krvi.
Nevarnost okužbe je odvisna od posameznika, virusnega seva, količine in mesta vnosa (ugriz na glavi je bolj
nevaren kot na nogi). Histološko so vidne eozinofilne ctpl inkluzije (Negrijeva telesca) – nukleokapside – le v
80%.

Klinično: akutni, fatalni encefalitis. Prenos z ugrizom ali slino okužene živali. Inkubacijska doba je ~1-2
meseca (krajše pri otrocih). 3 faze:
1.prodromalna: 2-10 dni, slabost, anoreksija, glavobol, bruhanje, vročina,
2. akutna nevrološka faza: 2-7dni, živčnost, čudno obnašanje, halucinacije, zvišan tonus sym, hydrofobija,
požiranje sproži boleč krč v žrelu. Bolnik je nemiren, prestrašen, ima hude krče in ne more požirati, kljub žeji
noče (oz. ne more) piti- hydrophobia, penjenje.
3. napadi, koma in smrt- glavni vzrok smrti je respiratorna paraliza

Diagnostika: (tkiva: koža na vratu, možgani, roženica)

 biposija, IF, imunoperoksidazni test z uporabo monoklonskih protiteles, negri bodies in Ag v
možganih, RT- PCR
 izolacija in detekcija (IF), inokulacija v sesajoče miške, celične linije
 protitelesa nastanejo počasi- IF, Nt

Imunost: obstaja samo en antigenski tip, stopnje preživetja po okužbi so zelo nizke, nad 99% okužb ljudi in
živali, ki razvijejo simptome, se konča s smrtjo. Pomembna je preventivna imunizacija! Po ugrizu očistimo
rane z milom, damo Ig pripravke in cepimo. S humanimi hiper Ig pripravki (iz serumov nedavno cepljenih
ljudi) zavremo replikacijo virusa, omejimo količino virusa in pridobimo čas za učinkovanje cepiva
(inkubacijska doba je zelo dolga).

Epidemiologija: Steklina je 10. najbolj pogosti vzrok smrti zaradi infekcij pri ljudeh. 50.000 primerov letno
na svetu. Zelo redko prenos med ljudmi (edini primeri po transplantaciji roženice). Treba je preprečevati
okužbo pri divjih živalih. Netopirji lahko prenašajo steklino tudi če niso vidni znaki okužbe. Cepimo pse, lisice.
Zdravljenje: ni uspešnega zdravljenja po razvoju klinične bolezni. Simptomatsko zdravljenje lahko le
podaljša življenje.

3
Cepljenje: Rizično populacijo tudi cepimo proti steklini. Obstaja veliko število različnih vrst cepiv
(inaktivirana cepiva za ljudi, živa in rekombinantna za živali). Inaktivirano cepivo – sev Flury ali Pitman
Moore. Preventiva IM dan 0,7,28, po ugrizu stekle živali: 0,3,7,14,28,90. Revakcinacija vsaki 2 leti

VIRUSNE OKUŽBE CENTRALNEGA ŽIVČNEGA SISTEMA

Gre za skupino virusov, ki napadajo centralni živčni sistem. Vsi vstopajao preko sluznice dihal, prebavil ali
preko kože. Naprej se širijo po krvi – hematogeno (lahko neposredno vstopajo preko endotelija majhnih žil)
ali po živcih. Do CŽS hahko pridejo tudi posredno preko likvorja ker prehajajo epitelij horoidnega pleteža
nakar skozi meninge pridejo v likvor. Iz likvorja prestopijo v možgane. Skupini virusov, ki potujejo po živcih
pravimo nevrotropni virusi – prepoznajo receptorje na živčnih celicah. Ti virusi lahko potujejo iz periferije v
CŽS (centripetalno) ali v obratni smeri (centrifugalno). Primer za oba načina gibanja so herpesvirusi, ki
vstopijo preko kože, potujejo v ganglije (centripetalno, po senzoričnih živcih). Tam adherirajo in čez nekaj
časa potujejo v nasprotni smeri nazaj v kožo.

Te viruse lahko razdelimo glede na bolezni, ki jih povzročajo (glej Tabelo 5). Sem prištevamo tudi virus
stekline (virus rabies), ki sodi v družino Rabdoviridae.

BOLEZEN VIRUSNI POVZROČITELJ

enetrovirusi (najpogostejši povzročitelj)
virus herpes simplex
MENINGITIS (vnetje mening) Epstein-Barr virus
virus citomegalije
virus mumpsa
POLIOMIELITIS (vnetje hrbtenjače) poliovirusi
virus herpes simplexa
virus mumpsa
ENCEFALITIS (vnetje možganovine)
arbovirusi (glej Error: Reference source not found,
stran Error: Reference source not found)
STEKLINA virus stekline

Meningitis- Serozni (virusni) meningitis je manj nevaren od bakterijskega. Skoraj vedno se konča s popolno
ozdravitvijo. Pri otrocih lahko pušča posledice, predvsem mentalne. Znaki okužbe so otrdelost tilnika,
povišana temperatura in bruhanje.

Encefalitis
Bolezen se začne podobno kot meningitis. Zanki so v začetku podbni znakom meningitisa kasneje se
pojavijo še motnje zavesti, lahko nastanejo ohromitve, zmedenost, koma in celo smrt.

ORTOMIKSOVIRUSI
Virusi influence so pomemben dejavnik obolevnosti in umrljivosti zaradi respiratornih bolezni. Influenca je
bila odgovorna že za milijone smrti po celem svetu. Influenca tipa A je antigensko zelo raznolika in
odgovorna za večino epidemij gripe. Influenca tip B se redko antigensko spreminja in včasih povzroči
epidemijo. Influenca tip C pa je antigensko stabilna in povzroča le blaga obolenja pri imunsko oslabljenih
bolnikih.

Zgradba: Vijačni, pleomorfni virusi z ovojnico, ki ima izrazite peplomere

(NA in HA), v premeru merijo 80-120nm. Genom sestavlja 6-8 kosov
linearne, negativno polarne enojnovijačne RNA 14kb. Segmentiran genom
omogoča, da zlahka pride do genetske kombinacije oz. izmenjave delov
genoma med virusi. Vsak segment RNA je obdan z vijačno kapsido
(kapsomere so v obliki polža).

Klasifikacija:
Družina ORTHOMYXOVIRIDAE
Rod InfluenzavirusA (številni tipi in podtipi)
Rod InfluenzavirusB
Rod InfluenzavirusC

Genomski segmenti in beljakovine virusa influence (segment RNA, beljakovina, funkcija)

3
1: PB2 (bazična beljakovina 2): omogoča sintezo mRNA
2: PB1( bazična beljakovina 1): omogoča replikacijo virusnega genoma in sintezo mRNA
2: PB1- F2: sproži apoptozo okuženih celic
3: PA (kisla beljakovina): omogoči replikacijo virusnega genoma in sintezo mRNA
4: HA- hemaglutinin- omogoča vezavo s celičnimi receptorji (sialično kislino) in vstop v citoplazmo okužene
celice (fuzija)
5: NP- nukleokapsidna beljakovina- kapsomera vezana z Rna- ribonukleoprotein
6: NA (nevraminidaza): razgradnja sialične kisline- celičnih receptorjev na površini celice- omogoči izstop
virusov iz okužene celice- cilj virusov je zapustitev celice in širjenje in sialične kisline na površini virusov-
preprečuje zlepljanje virusov.
Najuspešnejše zdravilo proti gripi je zaviralec nevraminidaze.
7: M1 (membranska beljakovina): trdnost virusne ovojnice, povezava RNP in M1, zaviranje sinteze virusne
mRNA- negativen nadozor- ustavitev procesa
7: M2 (ionski kanalček): prehod H+ ionov in zakisanje virusne notranjosti (slačenje virusa)- favorizira sintezo
virusnih beljakovin in upočasnjuje sintezo celičnih. Slačenje virusa je odpad ovojnice in sprostitev genoma.
8: NS1 (nestrukturna beljakovina 1): vezava s celično in virusno mRNA v jedru okužene celice, zavira
izstopanje celične mRNA in pospešuje iztopanje virusne mRNA iz jedra okužene celice, zavira sintezo
(virokini) interferonov (zavirajo sintezo virusov- zgodnji obrambni mehanizem)
8: NS2 nestrukturna beljakovina: pospešuje izstopanje RNP iz jedra okužene celice, sestavljanje virusa in
izstop iz celice

Delimo jih glede na antigensko različnost nukleokapside (NP) in matriksnega proteina (M1). Antigenske
variacije HA in NA pa uporabimo za razdelitev na podtipe, ki jih ima le influenca A. Do sedaj so odkrili 16
podtipov HA in 9 podtipov NA pri različnih živalih,144 HN podtipov virusv influence A (različne kombinacije
HA in NA). Pri človeku so odkrili le 4 HA (H1-H3, H5) in 2 NA (N1-N2) in le 3 različni HN podtipi podtipi
H1N1, H2N2, H3N2, (H5N1). Sprememba beljakovin v notranjosti ne vpliva na nevtralizacijska protitelesa, ki
so usmerjena proti površinskim antigenov
Označevanje človeških virusov influence A: tip/ kraj prve izolacije/ sev/ leto (podtip):
A/Hong Kong/ 03/ 68 (H3N2)

Hemaglutinin (HA) veže se na tarčne celice in je glavni Ag, proti kateremu se tvorijo nevtralizirajoča
protitelesa. Variabilnost HA je primarno odgovorna za konstanten razvoj novih sevov (se antigensko najbolj
spreminja) in posledične epidemije influence. Ime pa izvira iz dejstva, da lahko pod določenimi pogoji
aglutinira eritrocite. Je trimer. Predstavlja antigenski stimulus, ki izzove sintezo protiteles. Njegov N konec je
obrnjen navzven.
Sialična kislina je vezana z galaktozo, ki sestavlja glikoproteine ali glikolipide na površini občutljivih celic.
Znana sta 2 glikolizacijska vzorca, pri katerih je sialična kislina lahko vezana na glakatozo z 2,3 ali 2,6
glikozidno vezjo.
HA človeških virusov influence se vežejo na 2,6 konformacijo značilno za receptorje na človeških celicah.
HA ptičjih virusov influence A se vežejo na 2,3 konformacijo značilno za receptorje na ptičjih celicah.

Nevraminidaza (NA) deluje na koncu virusnega replikativnega cikla. Je encim, ki odstrani sialično kislino z
glikokonjugatov. Facilitira sprostitev virusov z okuženih celic med brstenjem in pomaga preprečevati
medsebojno agregacijo virionov z odstranitvijo sialične kisline (je sialiaza, ki cepi glikozidno vez) z virusnih
glikoproteinov. Je tetramer s koncem obrnjenim navzven. in cepi sialično kislino od receptorjev za virus na
celici. NA se verjetno aktivira le ob zapuščanju celice. NA torej prepreči ali pa omogoči tudi zapustitev celice.

HA in NA se antigensko spreminjata neodvisno eden od drugega.

Antigenski odmik se zgodi zaradi točkovnih mutacij v genu, kar privede do spremenjenega zaporedja AK
in zgradbe proteina. Te spremembe lahko spremenijo Ag mesta na molekuli, tako da jih nevtralizirajoča
protitelesa slabo prepoznajo. Nekateri, ki so bolezen že preboleli, so delno zaščiteni- vsakoletne epidemije.
Antigenski premik pa so drastične spremembe v virusni sekvenci, ki jih ne moremo razložiti z mutacijami.
Gre za izmenjavo segmentov genoma v celicah, ki so okužene z dvema različnima virusoma influence A.
Nastanejo novi podtipi s povsem novimi glikoproteini, novo kombinacijo HA in NA, ki jih protitelesa ne morejo
nevtralizirati. To lahko sproži pandemije.

Replikacija: vsa poteka v jedru, traja 8-10ur. Virus se preko HA pritrdi na sialično kislino (sialogikoprotein)
tarčne celice. Proteaze v sluznici dihal razcepijo HA v HA1 in HA2, ki pri nevtralnem pH nista dejavni. V
celice vstopi z endocitozo in ko se notranjost endosoma zakisli (kanalčki M2), se podenota HA2 prostorsko
preoblikuje (izpostavi se aminski konec HA2- fuzijski peptid) in omogoči zlitje virusne ovojnice in membrane
mešička ter sproščanje nukleokapside v citoplazmo. Iz nukelokapsule se sprosti v.genom, ki potuje v jedro.
V jedru virusna polimeraza RNA (PB1, PB2, PA) prepiše genom v mRNA, kot primerje pa uporabi 5' konce
celične mRNA, sinteza virusnih beljakovin v citplazmi okužene celice, površinski proteini se tvorijo v ER in

3
preko GA (gliolizacija) potujejo na površino celice, razmnoževanje (replikacija) virusne genomske RNA v
jedru celice. Nukleokapside se sestavijo v jedru, ovojnični glikoproteini pa se vgradijo v celično membrano,
matriksni protein poveže nukleokapsido s citoplazmatskimi deli glikoproteinov, sestavljanje novih virusov v
jedru in citoplazmi okužene celice.
Izstopanje iz celice z bratenjem (virusna ovojnica je celična citoplazemska membrana z vgrajenimi virusnimi
glikoproteini in ionskimi kanalčki). NA razgrajuje sialično kislino na površini okuženih celic, kar omogoči
sprstitev virusa
Veliko delcev ni infektivnih. Včasih jim ne uspe inkapsidirati vseh genomskih segmentov (ponavadi manjkajo
največji kosi RNA). Ti še vseeno lahko povzročijo hemaglutinacijo in lahko ovirajo replikacijo infektivnih
(popolnih) virusov.

Če ni gostiteljevih proteaz, virus ne more vstopiti v celico- največ jih je v dihalih- ključno za to, kje se virus
razmnožuje- gripa je tipična bolezen dihal (tam se nahajajo specifične proteaze). Bolj patogene seve cepijo
proteaze kjerkoli v telesu- uničujejo celice v številnih drugih organih.
Zakisanje notranjosti virusa zaradi vstopa vodikovih ionov skozi ionske kanalčeke M2 povzroči prekinitev
vezi med virusnimi RNP in membransko beljakovino M1 in s tem sproščanje virusnih RNP v citoplazmo
okužene celice. Sproščeni virusi RNP skozi pore vstopajo v jedro celice.

Virus influence se prenaša med ljudmi s kapljicami v zraku ali z dotikom okuženih rok ali površin. Nekaj
epitelijskih celic sluznice dihal se okuži, če se virusu uspe izogniti obrambnim sposobnostim organizma
(kašelj, IgA, izločki sluznice). Gre za lokalno okužbo. NA zniža viskoznost mukusne plasti na površini
sluznice in tako omogoča razširitev virusa po sluznici. V kratkem času je večina celic respiratornega trakta
okuženih in liziranih. Pride do nekroze celic, edema sluznice in infiltracije levkocitov. Ne uničijo pa se
bazalne celice sluznice, kar omogoči regeneracijo epitela. Virusna poškodba epitela pa tudi omogoči
sekundarne bakterijske okužbe.
Inkubacija traja 1-4dni, nato se pojavijo simptomi – mrazenje, visoka vročina, glavobol, boleče mišice, suh
kašelj, utrujenost, pomanjkanje apetita...

Nezapletena gripa: influenca tipa A in B; tip C redko povzroči take simptome, ponavadi povzroči navaden
prehlad. Hujši simptomi se lahko pojavijo pri starejših, otrocih in ljudeh, ki že imajo neko drugo bolezen.
Pljučnica: je komplikacija pri okužbi z influenco A.
Resni zapleti se večinoma pojavijo le pri starejših in oslabljenih ljudeh (kronični bolniki, nosečnice...). Lahko
se konča s smrtjo. Pljučnica je lahko virusna, sekundarna bakterijska ali pa kombinacija obeh (S.aureus,
S.pneumoniae, H.influenzae). S.aureus ima tudi proteaze, ki cepijo HA in tako omogočijo še večje število
infektivnih virusov.
Reyev sindrom: akutna encefalopatija, hude okvare jeter, večinoma med 2 in 16 letom. Smrtnost je 10-40%.
Vzrok sindroma je neznan, a se pojavlja pri kot redek zaplet pri influenci A in B ter varičela-zoster okužbah.
Možna je povezava z uporabo salicilatov (zato pri gripi ne dajemo aspirina!).

Naravna odpornost: sluz, vročina, interferoni (α in γ) preprečujejo sintezo virusnih beljakovin in

razmnoževanje virusov, makrofagi, antigen predstavitvene (AP) celice predstavijo virusne antigene TH.
Pomočniški limfociti T (CD4): aktivirajo limfocite B (plazmatke tvorijo protitelesa) in ubijalske limfocite T.
Protitelesa IgM, IgG, IgA nevtralizirajo viruse zunaj celic. Ubijalski limfociti T (CD8) uničujejo z virusi okužene
celice.

Imunost: imunost je dolgoročna in specifična za podtip. Zaščitna so le protitelesa proti HA in NA. Odpornost
na začetek okužbe je vezana na protitelesa proti HA, protitelesa proti NA pa znižajo resnost bolezni in
sposobnost prenosa virusa na druge. Protitelesa proti RNP so uporabna samo za tipizacijo virusa.
Pomembna so serumska (IgG in IgM) in sluznična protitelesa (IgA). Imunost pa ni popolna, saj se lahko
ponovno okužimo z istim tipom virusa. Citotoksični limfociti T ubijajo okužene celice. Ta odgovor pa je
navzkrižno reaktiven (ubjajo celice, ne glede na to s katerim tipom so okužene).

Diagnostika:
 izolacija in identifikacija (bris ali izpirek nosu, žrela, nosnožrelnega prostora – osamitev v oplojenih
kurjih jajcih ali cel. kulturah – hemaglutinacija in inhibicija hemaglutinacije-)
 dokaz Ag direktno v celicah nosnega izpirka (DIF z monoklon. protitelesi) - hitro
 dokaz genoma s PCR, nekaj dni
Serologija: dokaz protiteles v serumu (IH,RVK, ELISA), 4xni porast titra, parna seruma razmak 2 tedna,
določimo avidnost Ab.

Epidemiologija:
Gripa se pojavlja večinoma pozimi. Periodični izbruhi se pojavljajo zaradi antigenskih sprememb površinskih
glikoproteinov. Vsi trije tipi lahko doživijo antigenski odmik, a le tip A tudi antigenski premik. Večinoma zato,

3
ker sta tipa B in C omejena na ljudi, tip A pa kroži med ljudmi in živalmi. Virusa gripe A in B povzročata
hujše, virus gripe C pa lažje oblike gripe.

Razvoj epidemij in pandemij omogočajo:

 Virusi influence A okužujejo ljudi IN živali- ptice, prašiče, konje, influenca B in C predvsem ljudi
 Virusi influence A povzročajo epidemije in pandemije, influenca B epidemije, Cpa posamezne blažje
okužbe
 Kratka inkubacijska doba
 Dolgo obdobje izločanja virusa iz dihal (1 teden)
 Veliko št. virusov v izločkih dihal
 Veliko stikov med ljudmi
 Pomanjkljiv ali odsoten imunski odziv

Pandemije: Španska gripa 1918 (H1N1), umrlo je 20 milijonov ljudi.

Azijska gripa 1957 (H2N2)
Hongkonška gripa 1968 (H3N2)
Ruska gripa 1977 (H1N1), z Ag odmiki je postala manj patogena
Od leta 1977 krožijo med ljudmi H1N1, H3N2 in tip B.

Leta 1997 je bil v Hong Kongu zabeležen prvi primer ptičje gripe pri človeku (H5N1), a ni bil prenosljiv med
ljudmi (18 zbolelih, 6 umrlih, 50% smrtnost) – direkten prenos s ptic na ljudi.
Prašiči bi lahko bili vmesni gostitelj za prerazporeditev genov med virusom ptičje gripe in virusom človeške
gripe, saj imajo receptorje za oba virusa, prišlo bi do rekombinacije in antigenskega premika in virus bi
prestopil medvrstno bariero. V državah daljnega vzhoda se razvijejo pandemije, ki preplavijo cel svet zaradi
velike gostote naselitve, svinjereje, tesnega stika med ljudmi in živalmi. Samo ptičji virusi lahko toliko
mutirajo, da lahko neposredno preidejo na drugo živalsko vrsto (brez antigenskega premika).

Zdravljenje:simptomatsko: antipiretiki, vitaminC

 zaviralci ionskih kanalčkov (M2) – preprečujejo sproščanje virusnih RNP v ctpl –amantadin
(Simetrel), rimantadin (Fumarin), na ta zdravila se je razvila rezistenca zaradi pretirane uporabe (reja
perutnine v aziji)
 zaviralci nevraminidaze (NA) – preprečujejo sproščanje virusov iz okužene celice, učinkoviti so 1 ali
2 dni po nastopu kliničnih znakov: zanamivir (Relenza), oseltamivir (Tamiflu)

Cepiva: cepiva so inaktivirana (mrtva), vsebujejo 2 podtipa virusa A in virus B, razmnožujejo jih v oplojenih
kurjih jajcih. Cepiva so lahko iz celih virusov, razgrajenih virusov ali pa so le preparati površinskih Ag. En
odmerek v mišico vsako leto. Vsaka doza vsebuje ~10 milijard virusnih delcev. Vsakoletno cepljenje se
priporoča rizičnim skupinam prebivalstva. Precepljenost zdravstvenih delavcev je slaba.

Sestava cepiva 2008/2009

Antigeni 3 virusov, mrtvo cepivo: BEGRIVAC, MAXIGRIP
A/Brisbane/59/2007 H1N1
A/ Brisbane/ 10/ 2007 H3N2- 15 ug HA
B/ Florida/ 4/ 2006- 15 ug HA

REOVIRUSI
Dvojna kapsida (rota imajo trojno), dvojna RNA iz 10-12 segmentov, odporni na toploto, pH, povzročajo
gastroenteritis (rota)
Reoviridae: - orthoreovirus
- rotavirus, skupine A-C
- coltivirus
- orbivirus
Replikacija: na celico se pritrdijo s hemaglutininom (sigma1) – vstopijo v celico, slečejo se v lizosomih –
odstrani se samo zunanja ovojnica, takrat se aktivira virusna RNA transkriptaza – prepiše mRNA z – polarne
RNA iz dvojne vijačnice – vsebujejo gene za vse encime potrebne za replikacijo virusa – se izgradijo in
brstijo v GER – dodajo se zunanje kapside – liza celice in sprostitev virusa.

Rotavirusi

3
So najpogostejši vzrok gastroenteritisov, diarej pri otrocih. Delimo jih v vrste A-E, ter F in G glede na interni
strukturni protein VP6. Najpogostejši človeški patogeni so rotavirusi skupina A. VP4 in VP7so pomembni za
nevtralizacijo, se razlikujejo med vrstami (Nt test). Nekateri serotipi okužijo živali. Z vP4 in 7 se veže na
sialoglikoprotein epitelijske sluznice prebavil. Okužijo migetalčne celice v tankem črevesu, se razmnožujejo v
citoplazmi, okvarijo njihove transportne mehanizme. Virus izloča enterotoksin NSP4, ki sproži sekrecijo.
Sladkor in Na ostanejo v lumnu, so osmotsko aktivni, privlečejo vodo, ki je poškodovane resice ne morejo
absorbirati. Poškkodovane celice pridejo v lumen, iz njih se spoščajo ogrone količine virusov.

Niso pogosta okužba pri odraslih. Inkubacija traja 1-3 dni, nato se pojavi vodena diareja, vročina, trebušna
bolečina, bruhanje. Pri otrocih lahko pride do nevarne dehidracije in izgube elektrolitov. Po okrevanju se
virusi še 50 dni izločajo z blatom. Možne so asimptomatske okužbe, pri imunsko oslabelih otrocih je okužba
podaljšana.
Možni so bolnišnični izbruhi, prenos je fekalno oralen. V blatu se izloča ogromno število virusov, infektivna
doza je zelo majhna. Virusi se ne razmnožujejo v hrani.

Diagnoza: dokaz virusa v blatu IEM, aglutinacija z lateksom, ELISA. Genotipiziramo s PCR. Z ELISA
dokažemo porast titra protiteles. Težko jih je gojiti v celični kulturi.
Zdravljenje: potrebno je nadomeščanje tekočin. Preprečevanje: higienski ukrepi, cepljenje.

AIDS IN LENTIVIRUSI
Lentivirusi spadajo med neonkogene retroviruse in imajo tudi bolj kompleksen genom kot onkogeni
retrovirusi. Poleg genov za razmnoževanje (gag, pol, env), vsebujejo še do 6 dodatnih genov. Okužijo celice
imunskega sistema in kot provirusi ostanejo v celicah doživljenjsko. Povzročajo počasi napredujoče,
kronične bolezni.
AIDS je bil prvič opisan leta 1981, leta 1983 pa so prvič izolirali virus HIV. Danes je okuženih več kot 40
milijonov ljudi, od tega ~30 milijonov v subsaharski Afriki.

Klasifikacija: Družina RETROVIRIDAE

Retrovirusi sesalcev tipa B
Retrovirusi sesalcev in plazilcev tipa C
Retrovirusi ptic tipa C
Retrovirusi tipa D
Človeški limfotropni virusi: HTLV I, IInovo odkriti III, IV
Rod Lentivirus: HIV-1, HIV-2, SIV, virus visna-maedi
Rod Spumavirus

Zgradba: kroglasti virusi s premerom 80-110nm, imajo ovojnico z 8nm velikimi peplomeri, notranjo vijačno
nukleokapsido obdaja ikozaedrična kapsula. Genom je iz dveh enakih molekul linearne pozitivno polarne
enojnovijačne. HIV ima diploiden genom (kar je izjema pri virusih) ter zato prihaja do številnih genetskih
rekombinacij. Različni sevi, ki tako nastajajo omogočajo veliko spremenjivost virusa. Zaradi pojava genetsko
različnih virusov HIV povzroča superinfekcijo- zaporedno okužbo z različnim genotipom. Superokužba
lahko povzroči rezistenco, skrajša čas serokonverzije, skrajša čas napredovanja v AIDS.

V celici virusna reverzna transkriptaza prepiše virusno RNA v DNA, ki vstopi v jedro in se naključno vgradi
v celično DNA → PROVIRUS. Provirusna DNA se v jedru prepisuje s celičnim encimom RNA polimeraza II v
genomsko RNA, ki je hkrati mRNA. RNA potuje iz jedra v citoplazmo, kjer se prevede ali vgradi v nove
viruse. Poliproteine virusne proteaze cepijo v posamezne beljakovine. Virusni delci se sestavijo v citoplazmi
in brstijo s celične membrane, kjer dobijo še ovojnico. Izmed retrovirusov so le lentivirusi lahko citolitični.

Genska sestava:

gag gen kodira 4 strukturne beljakovine HIV virusa:

p24- fosfoprotein, ki sestavlja virusno kapsido. Število v indeksu označuje maso v daltonih.
p17- sestavlja virusno membransko (matrično) beljakovino. Na notranji strani obdaja ovojnico in jo stabilizira.
p7- je tesno povezan z virusnim genomom ter sodeluje pri gubanju in povezovanju virusnega genoma.
p6- nahaja se med kapsido in ovojnico, ju združuje na nekaj mestih ter tako tudi stabilizira.

3
pol gen kodira tri encime:
 Reverzna transkriptaza- od RNA odvisna polimeraza DNA, ki je heterodimer in omogoča
prepisovanje virusnega genoma. V okuženi osebi najdemo heterogeno populacijo virusnih
genomov, kar je posledica hitrega razmnoževanja virusa in visoke stopnje napak virusne reverzne
transkriptaze.
 Integraza- omogoča vgradnjo virusnega genoma v genom gostitelja. Prenaša se na hčerinske
celice. Iam tudi funkcije endonukleaze in ligaze.
 Proteaza.

env gen določa proteine ovojnice (envelope), največje razlike med izolati:
 gp120 vezava virusa na CD4 molekule, tropizem za limfocite in makrofage, je glavna Ag
determinanta, ki sproži pojav protiteles. Ta protein je močno glikoziliran kar je verjetno eden od
razlogov zakaj so protitelesa neučinkovita. Sladkorji prekrijejo beljakovinske epitope virusih
antigenov. Štrli v obliki pepelomerov. Glikoprotein ima 5 variabilnih regij V1-V5, V3 regija je
pomembna za nevtralizacijo. Virusni genom ne vsebuje celičnih genov.
 gp41 vsebuje fuzijsko domeno, ki omogoča vstop virusa v celico. Z gp 120 se poveže v gp160,
transmembranski glikoprotein, ki sodeluje pri vstopu virusa v tarčno celico.

Regulatorna gena rev in tat

Oba sta nujno potrebna za razmnoževanje virusa ker. Tat beljakovina je močan aktivator prepisovanja
medtem, ko rev beljakovina uravnava prehod virusnih mRNA iz jedra v citoplazmo. Z enim delom je vezana
na virusni genom z drugim pa na nukeloporine v jedrni ovojnici (kontrola izstopa iz jedra).

Akcesorni geni
 vif- povečuje infektivnost s supresijo celičnih inhibitornih proteinov
 vpr- omogoča prehod virusnega preintegracijskega kompleksa v jedro in ustavi celični cikel v G2 fazi
 vpu- pospešuje izločanje virusov iz okuženih celic, spodbuja razgradnjo CD4.
 nef- poveča virusno infektivnost, olajša aktivacijo mirujočih T celic, zmanjša ekspresijo CD4 in
MHC I, tako imunski sitem ne more prepoznati okuženih celic

Poznamo 2 tipa virusa: HIV-1 in HIV-2. V svetu prevladuje HIV-1. Oba se prenašata s spolnimi stiki, s krvjo
in z matere na otroka, s transfuzijami ter se v končni fazi izrazita kot AIDS. Kljub 40 - 60% podobnosti je
virus HIV-2 težje prenosljiv, čas med okužbo in pojavom kliničnih znakov pa je daljši (počasnejše upadanje
celic CD4 in počasnejši porast koncentracije virusov). HIV-2 je značilen za zahodno Afriko in ga delimo na 6
podtipov (A-F). HIV-1 je izredno variabilen in hitro mutira. HIV-1 delimo A-K podtipe in na tri skupine: "M"
skupina () in skupina"O". Skupini M in O sta si podobni od 50 do 70%, "N" podtip (non O, odkrit 1998). Vsi
primeri tipa N izvirajo iz Kameruna. Največ okužb je z genotipoma C in A, v Slo. pa z genotipom B.

Izvor: Danes je sprejeto dejstvo, da je človeški virus imunske pomankljivosti (HIV) soroden opičjim virusom
imunske pomanjkljivosti (SIV). Že več let nazaj so znanstveniki povezali HIV-2 z opičjim virusom imunske
pomanjklivosti (SIVsm) posebne vrste opic v Zahodni Afriki, pred kratkim pa so odkrili skoraj popolno
identičnost med HIV-1 skupino M in virusom SIVcpz, ki ga je prenašala posebna skupina šimpanzov iz Afrike.
HIV1 in SIVcpz imata vpu gen, HIV2 in SIVsm pa vpx gen. SIV je nepatogen za opice (šimoanzi so razvili
odpornost, virus se je atenuiral, ublažil), ki so njegovi naravni gostitelji, okuži pa Rhesus opice iz Azije.
Rekombinantne oblike CRF (krožeče) in URF (unikatne).

Razmnoževanje:
Virus se najprej z gp120 veže na CD4 molekulo (na makrofagih ali limfocitih T), nato pa še na koreceptor
(4. ali 5. kemokinski receptor – CXCR4 ali CCR5). Odkrijejo se deli gp120 tako da se gp120 lahko veže na CD4,
pri tem pride do spremembe prostorske zgradbe gp120 ter gp41. Hidrofobni odseki se ugreznejo v
citoplazemsko membrano celice, aktivira se fuzijski peptid gp41, ki sproži fuzijo membran, virus se sleče,
vstopa le nukleokapsida.

Virusni koreceptorji so transmembranski proteinski kemokinski receptorji za kine (kemotaksični kini, ki so

normalno prisotni v telesu ter usmerjajo potovanje limfocitov, jih aktivirajo in spodbujajo) in hkrati tudi za HIV.
Kemokinski receptorji so razdeljeni v dve skupini: CC ali  receptorji in CXC ali  receptorji. Pri prvi sta
skupaj dva cisteina pri drugi pa je vmes še druga AK. Receptorji so pa trije in sicer: CXCR4 (na limfocitih T
pomagalkah), CCR5 (na monocitih) ter CCR3 (eozinofilci, bazofilci, limfociti). Te tri celice so tudi glavne
celice kamor se naseli HIV.

3
CCR5 je koreceptor za makrofagotropne seve HIV-1, CXCR4 pa za limfotropne seve HIV-1- omogoča
neposreden prehod med celicami (nastanek fuzijskih celic), brez izstopa ven, brez izpostavitve imunskemu
sistemu.

Lentivirusi lahko okužijo nedeleče, terminalno diferencirane celice. Pred podvajanjem jih morajo aktivirati.
Virus mora priti do Langerhansovih celic v koži na katerih se nahajajo receptorji, preko nepoškodvanega
epitelija ne more predreti. Odnos MSM je bolj rizičen, saj rektalna sluznica viruse vsrka, okužijo makrofage.
Pri spolnem odnosu virus vstopa preko CCR5, obstajajo posamezniki, ki imajo delecijo (1,4 % belcev, med
Slovani manj kot 0,4%- zaradi selekcijskega pritiska kuge) na genu za CCR5 in so zato odporni proti okužbi
z virusom pri spolnem odnosu, lahko se okužjo preko CXCR4 receptorja.

Stopnje pri okužbi s HIV zavzemajo: primarno infekcijo, diseminacijo v limfoidne organe, klinično latenco,
povišano ekspresijo HIV, klinično bolezen in smrt. Med primarno okužbo in napredovanjem v klinično
bolezen je približno 10 let. Pri nezdravljenih bolnikih nastopi smrt v 2 letih po začetku simptomov.
Po primarni okužbi je 4-11 dnevno obdobje med sluznično infekcijo in viremijo.

Viremija je zaznavna 8-12 tednov, medtem ko se

virus širi po vsem telesu in naseli limfoidne
organe. Pri večini se razvije mononukleozi
podoben sindrom oz. akutni HIV sindrom. Pojavi
se tudi močan padec števila cirkulirajočih CD4
celic T. Imunski odgovor na HIV se pojavi 1-3
mesece po okužbi, viremija pade in število DC4
celic se malo dvigne. Začne se obdobje klinične
latence, v katerem se virus hitro pomnožuje.
Število DC4 celic se postopno znižuje in po nekaj
letih, ko doseže kritično raven (pod 200 celic/µl),
se pojavijo prvi znaki oslabljenega imunskega
odziva. Zopet se močno dvigne viremija.
.
Na začetku okužbe prevladujejo makrofagnotropni sevi HIV (CCR5), ki so odgovorni za primarne infekcije.
Imajo glavno vlogo pri diseminaciji virusa in so glavni rezervoar virusa v telesu. Ko pa okužba napreduje, se
makrofagnotropni sevi zamenjajo z limfotropnimi. V vsakem trenutku je le nekaj CD4 limfocitov okuženih.
Večina okuženih propade, del pa jih preživi in se spremenijo v spominske celice, ki so dolgoročni, stabilni
rezervoar za virus, se zelo redko razmnožujejo, so v G0 fazi. Ko se izpostavljene antigenu, se aktivirajo in
sprostijo kužen virus. Spominske celice imajo zelo dolgo razpolovno življenjsko dobo, zato onemogočajo
dokončno odstranitev virusa iz telesa s sedanjim zdravljenjem (ne zmanjša števila virusov v spominskih
celicah). Okuženih monocitov in makrofagov virus ne uničuje ampak preko njih potuje po telesu v obliki, ki je
imunski sistem ne prepozna.

Virus uničuje celice T pomagalke, mehanizem še ni popolnoma pojasnjen. Hiter metabolizem virusa moti
celični metabolizem, brstenje virusa ovira obnavljanje plazmaleme celic. Okužene celice na svoji površini
izražajo virusne antigene, ki so vezani na MHC I. To prepoznajo citotoksične celice ter jih zato uničijo. Morda
gre tudi za apoptozo. Iz okuženih celic se sprošča gp120, ki sproži nastajanje TNF ta pa programirano smrt
zdravih limfocitov. Zelo majhen procent limfocitov je torej okuženih, propada pa jih ogromno. Limfociti T so
tudi manj aktivni. Makrofagi niso prizadeti imajo pa slabšo fagocitotsko sposobnost ter slabše izločajo
citokine in predstavljajo antigene.

AIDS je sindrom pridobljene imunske pomanjkljivosti oz. skupek bolezenskih znakov in simptomov, ki
predstavljajo zadnjo fazo okužbe s HIV. Imunski sistem bolnika se ni več sposoben ubraniti oportunističnih
okužb, množično se pojavljajo tudi malignomi (sarkomi). Bolnik je močno dovzeten za okužbe s CMV, EBV,
Mycobacterim tuberculosis, herpes simpleksom, hepatitisom B in C. HIV povzroča nevrološke nepravilnosti,
hude oblike demence, encefalopatij, periferne nevropatije, nevropsihiatrične spremembe. Do tega naj bi
prišlo zaradi sproščanja toksičnih citokinov iz okuženih monocitov. Pogosti so še: limfomi možganov,
Kaposijev sarkom, Hodgkinov limfom, toksoplazmoza, kriptokokni meningitis, lasasta levkoplakija...
Oportunistične okužbe so glavni razlog obolevnosti in smrtnosti med bolniki v pozni fazi HIVa.

Imunost: večina okuženih proizvaja protitelesa proti glikoproteinom ovojnice, ki pa so večinoma ne-
nevtralizirajoča (verjetno zaradi goste glikozilacije površine virusa) in ne uničijo okužbe. Glikoproteini pa so
tudi variabilni – njihova struktura se spreminja z mutacijami, periodično se pojavljajo nove antigenske
variante. Citotoksični limfociti T prepoznajo produkte genov env, pol in gag na površini celic. NK celice pa
delujejo proti gp120.

4
Epidemiologija: Do okužbe pride s stikom z okuženo krvjo, spolnim odnosom (visoko virusno breme v krvi
in spermi), z matere na otroka (pred, med porodom, z dojenjem). Nevarnost prenosa od matere znaša 25-
30% pri nezdravljenih in manj kot 2% pri zdravljenih. Verjetnost za okužbo poveča starost (mlajši so bolj
dovzetni), stres, sočasne okužbe (HSV)
Do prenosa virusa z opice na človeka naj bi prišlo z medvrstno infekcijo, pri stiku s šimpanzjo krvjo, socialne,
ekonomske in vedenjske spremembe v 20. stoletju (vojne, integracija črncev v družbo, transfuzije, MSM) so
omogočile razširitev virusa po vsem svetu. 33 milijonov okuženih, 2,3 milijone smrti/leto. Slovenija HIV 255
okuženih, 142 AIDS. Trend okužb narašča 49 v letu 2008. Incidenčna stopnja je nižja kot v Evropi. Največ
okuženih je med MSM. Testiranost je nizka- 10%. Dokazano je, da tisti, ki poznajo svoj status manj širijo
okužbo. Prišlo je že do naravne atenuacije, oslabitve replikacijskih sposobnosti virusa (primerjava med 1986-
89 in 2002-03), kar nakazuje na prilagajanje človeškem gostitelju in je posledica serijskih ozkih grl. Novejši
izolati imajo manjšo sposobnost razmnoževanja.

Diagnostika:
 Neposredna- izolacija; detekcija Ag; RNA – PCR- diagnoza okužbe novorojenčkov okuženih mater
(30-20% okuženih)
 posredna (protitelesa) – 99%testov
Protitelesa se najprej pojavijo 3-4 tedne po okužbi, pri večini bolnikov jih lahko zaznamo v 6-12 tednu, vsi pa
so pozitivni v 6 mesecih. Najboljši vzorec je serum. Najprej naredimo presejalno testiranje (majhna
specifičnost, ni lažno negativnih, možen lažno pozitiven rezultat, zato testiranih ne obvestimo, da so
okuženi), nato pa še potrditveno testiranje za pozitivne teste (100% specifičnost, visoka občutljivost) –
encimsko imunski testi (western blot), 4. generacija visoka občutljivost, zmanjšano diagnostično okno,
specifičnost, relativno nizka cena, avtomatizacija, hitrost. Hitri testi niso zanesljivi. Antigenska sestava testa:
gp41 HIV-1, gp41 HIV-1 podtip O, gp36 HIV2. Vzorec seruma inkubiramo z virusnimi beljakovinami, več črt-
okužba.

Virološko spremljanje bolnikov: -

 merjenje št. CD4 napoved prognoze brez zdravljenja, spremljanje vsake 3-4 mesece
 količina virusne RNA – virusno breme, večje breme, prej se bo razvil AIDS
 HIV rezistenčni test, zelo draga preiskava, sekvenciramo vsako genomsko področje 4x, algoritmi
določijo občutljivost in odpornost na določeno zdravilo- molekularni antibiogram (HBV, CMV)

Zdravila: HAART- highly active antiretroviral therapy

Zmanjševanje viremije, možnosti prenosa, zavrejo replikacijo virusa v plazmi, zmanjšajo virusno breme v
limfoidnih tkivih, ne vplivajo na rezervoarje virusa in zato ne pozdravijo okužbe
4 skupine zdravil:
 nukleozidni (zidovudin, zalcitabin, lamivudin, didanozin)
 nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (nevirapin, delavirdin),
 zaviralci proteaze (sakvinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir) in
 zaviralci fuzije
 2007 so odobrili inhibitorje vstopa- antagoniste CCR5 koreceptorjev
 inhibitorje integraze
Kombinirana terapija- najpogosteje 2 zaviralca reverzne transkriptaze, 1 zaviralec proteaze- zidovudin,
lamivudin, indinavir (<500 kopij HIV RNA/ml). Hkratno zdravljenje omogoča uporabo manjših odmerkov,
manjšo toksičnost, manjšo verjetnost za razvoj rezistence.

Stranski učinki:
Akutni: driska izpuščaj, anafilaksa
Kronični: spremenjen metabolizem sladkorjev in maščob, neodzivnost na insulin, povišani LDL in TAG,
zgodnja ateroskleroza, lipodistrofija- prerazporeditev, lipoakumulacija, lipoatrofija (značilen izgled obraza).
Novejša zdravila imajo manj stranskih učinkov.

Preprečevanje: varna spolnost: vzdržnost, zvestoba, kondom, obrezani moški naj bi imeli 60% manjšo
možnost da se okužijo med spolnim odnosom z žensko.
Profilaksa po izpostavitvi- fuzijski inhibitorji- preprečujejo vstop virusa v celico, niso bili klinično preizkušeni
(etični razlogi)

Neuspeh cepiva
 Superinfekcije, velika genetska raznolikost HIV Neučinkovit naravni imunski odziv
 Neuspeh pri zaščiti opic s cepivom
 Neuspeh cepiva VaxGen, neuspeh cepiva V520, prepoved kliničnih preizkusov