Llusa Ross Plans Assignatura: Disfunci erctil, andropausa, esterilitat masculina i trastorns dejaculaci Coordinador: Ricardo Alvarez-Vijande Garca

ndex
Introducci............................................................................ ................................. Embriognesi de laparell pg. 2 genital pg. 2

mascul..................................................................

Causes................................................................................... pg. ................................ 3 Hipogonadisme pg. 4 hipogonadotrfic....................................................................... Hipogonadisme pg. 5 hipergonadotrfic........................................................................... Dficit de 5-- pg. 6

reductasa......................................................................................... Insensibilitat andrgens.................................................................................. Diagnstic............................................................................. ................................ Tractament............................................................................ ............................... Conclusions........................................................................... ................................. Bibliografia............................................................................ ..................................... pg. 8 pg. 10 pg. 12 pg. 13 als pg. 7

Introducci
El micropenis (Figura 1) es defineix com un penis estructuralment normal per anormalment petit,

amb una longitud (amb el penis estirat) de ms de 2,5 desviacions estndard (DE) per sota de la mitjana corresponent a cada edat Figura 1. A: micropenis en un nen. B: micropenis (Taula 1).
en un adult.

Entre lany 1997 i el 2000, 1,5 de cada 10.000 nens van nixer amb aquesta condici als Estats Units.

Embriognesi de laparell genital mascul

Lembriognesi de laparell genital mascul comprn dos processos consecutius: la determinaci sexual o formaci de les gnades masculines (testicles) a partir de les gnades indiferenciades, i la diferenciaci sexual o desenvolupament dels genitals interns i externs masculins.
3

La determinaci sexual est controlada pel sexe cromosmic. La presncia del cromosoma Y (concretament, del gen SRY) en les cllules de lembri determina la diferenciaci de les gnades primitives bipotencials cap a testicles. Aix t lloc a partir de la sisena setmana del desenvolupament. Durant aquest procs, els genitals externs i interns de lembri (a excepci dels testicles) es mantenen indistingibles dels dun embri femen: els conductes de Mller o paramesonfrics, els conductes de Wolff o mesonfrics i els testicles formen els genitals interns, mentre que els genitals externs estan constituts pel tubercle genital, els plecs genitals i els plecs uretrals. Immediatament desprs de formar-se els testicles, les cllules de Sertoli comencen a sintetitzar i secretar lhormona antimlleriana, que suneix a un receptor de membrana present a les cllules mesenquimals que rodegen lepiteli dels conductes de Mller. Aix indueix lapoptosi daquest epiteli, amb la conseqent regressi dels conductes. La manca de regressi hauria provocat la seva transformaci en les trompes de Fallopi, lter i el ter superior de la vagina. A part de provocar la regressi dels conductes de Mller, lhormona antimlleriana tamb promou la diferenciaci de les cllules de Leydig, que apareixen al testicle fetal a les 8 setmanes de gestaci. Estimulades per lhormona gonadotropina les cllules corinica de (hCG) secretada per les cllules la qual placentries, Leydig produeixen testosterona,

interacciona amb el receptor dandrgens dels conductes de Wolff i indueix la seva diferenciaci cap a genitals interns masculins (epiddim, conductes deferents, vescules seminals i conductes ejaculadors). El derivat ms actiu de la testosterona, la dihidrotestosterona, indueix la formaci del penis a partir del tubercle genital, de la paret anterior de la uretra peneana a partir de la fusi dels plecs uretrals, i de lescrot a partir de la fusi dels plecs genitals. Les cllules de Leydig continuen secretant testosterona en quantitats creixents fins a les 14-18 setmanes de gestaci. A partir de la setmana 20, els nivells de testosterona disminueixen progressivament fins el naixement, a partir del qual tornen a augmentar fins un mxim als 1-3 mesos desprs daquest. Finalment, als 4-6 mesos la testosterona disminueix fins a nivells
4

prepuberals. Fins la dotzena setmana dembars, la secreci de testosterona est regulada exclusivament per lhCG; a partir de la dotzena setmana, la hipfisi fetal, sota lestmul de la GnRH (hormona alliberadora de gonadotrofines) hipotalmica, comena a sintetitzar LH. A partir daquest moment i fins al final de lembars, la secreci de testosterona est regulada tant per la hCG com per la LH. La testosterona produda durant el segon i el tercer trimestre de lembars i la produda desprs del naixement s la responsable del creixement del penis. A partir del sis mes de vida, el creixement del penis va en parallel al creixement somtic general del nen (grcies a lhormona del creixement). No s fins a la pubertat, amb lincrement de testosterona que t lloc en aquest perode, que el penis adquireix la seva mida definitiva.

Causes
El micropenis pot constituir una condici allada o b formar part dun quadre clnic ms complex. Qualsevol alteraci que afecti el procs dembriognesi de laparell genital mascul pot afectar el creixement del penis; una alteraci de lhipotlem o lhipfisi (hipogonadisme hipogondadotrofic), una manca primria de producci de testosterona pels testicles (hipogonadisme hipergonadotrfic), un dficit de lenzim 5--reductasa, un dficit dhormona del creixement o una insensibilitat als andrgens poden conduir a un creixement inadequat del penis. Moltes vegades la causa s idioptica. A continuaci reviso breument les principals alteracions causants de micropenis.

Hipogonadisme hipogonadotrfic
Aquesta malaltia consisteix en un dficit dandrgens degut a una producci deficient de GnRH per lhipotlem o de LH per la hipfisi. Moltes situacions, tant congnites com adquirides, poden conduir a aquesta malaltia; perqu lhipogonadisme hipogonadotrfic pugui afectar el creixement del penis i provocar un micropenis, la seva causa ha de ser congnita, tot i que tamb pot ser adquirida si la seva adquisici t lloc aviat en la vida del fetus o nen.
5

El dficit de gonadotrofines i/o GnRH pot estar associat al dficit de totes les altres hormones hipotalmiques o hipofisries, com passaria en el cas duna hipoplsia o aplsia hipotalmica/hipofisria, o b ser allat. Els principals sndromes congnits causants dhipogonadisme hipogonadotrfic allat sn (a part de la causa idioptica):

Sndrome de Kallman: s una malaltia hereditria associada a alteracions en diversos gens; es pot heretar tant amb carcter autosmic recessiu com amb carcter autosmic dominant amb penetrncia incompleta com lligada al cromosoma X. Provoca una alteraci en el desenvolupament de lembri durant la sisena setmana de vida intrauterina: aquesta alteraci afecta el bulb olfactori, lhipotlem (ja que impedeix la migraci de les cllules productores de GnRH des del bulb olfactori, on es formen, fins a lhipotlem) i el mesnquima facial. Es caracteritza per un dficit de GnRH associat a ansmia o hipsmia. Moltes vegades sassocia tamb a altres alteracions, com asimetria facial, alteracions pallatines, anormalitats cardaques...

Sndrome de leunuc frtil: consisteix en un dficit allat de LH (la producci de FSH s normal, cosa que de vegades s suficient per mantenir lespermatognesi i, per tant, la fertilitat del pacient; daqu ve el nom del sndrome). Recentment sha observat que el defecte radica en una alteraci gentica del receptor hipofisari de GnRH.

Altres anomalies: sndrome de Prader-Willi, sndrome de Laurence-MoonBield, encefalocele basal...

Les troballes bioqumiques en aquesta situaci sn:

Concentraci de testosterona plasmtica baixa (inferior a 100 ng/dL). Concentracions plasmtiques de gonadotrofines i/o GnRH baixes:

En el cas dun dficit general de les hormones hipotalmiques, tant la GnRH com la FSH i la LH estarien disminudes. En el cas dun dficit general de les hormones hipofisries, la FSH i la LH estarien disminudes per la GnRH estaria normal o, fins i tot, augmentada (per disminuci del feed-back negatiu sobre la seva producci).

En el cas del sndrome de Kallman, la concentraci de GnRH estaria disminuda i, per tant, la de FSH i de LH tamb. En el cas del sndrome de leunuc frtil, noms estaria disminuda la producci de LH. Per confirmar el dficit de LH i lorigen hipofisari daquest, es pot fer un test destimulaci amb un agonista sinttic de la GnRH hipotalmica (LH-RH): sinjecten 100 ng de LH-RH al pacient i es prenen mostres de la seva sang immediatament, als 30, als 60 i als 120 minuts. Si sobserva producci de LH (amb una resposta mxima als 30 minuts), vol dir que la hipfisi es normal i que el defecte radica en lhipotlem.

Hipogonadisme hipergonadotrfic o insuficincia testicular primria

Aquesta situaci s deguda a una srie dalteracions que afecten el testicle durant el perode embrionari o infantil (tamb els adults poden desenvolupar hipogonadisme hipergonadotrfic, per llavors ja no es pot veure afectat al creixement del penis). La funci hipotalmica-hipofisria s normal. Les principals causes dhipogonadisme hipergonadotrfic causant de

micropenis sn:

Sndrome de Klinefelter: es dna en homes amb un cromosoma X de ms en el seu cariotip (XXY). Aquest defecte resulta en hipogonadisme, amb dficit dandrgens i alteraci de lespermatognesi (infertilitat). Pot anar acompanyat de ginecomstia, estatura elevada i escs pl corporal, entre daltres. La hipofuncionalitat de les cllules de Leydig que es dna en aquests pacients s la que provoca el dficit dandrgens i, en alguns casos, micropenis. Tamb sha associat a aquest sndrome una resistncia als andrgens provocada per una expansi de la repetici CAGn del gen del receptor dandrgens. La longitud daquesta repetici est inversament relacionada amb lactivitat del receptor. En els pacients amb una longitud ms gran daquesta repetici (tot i que es trobi encara dins els valors normals), la petita disminuci que presenten en lactivitat del receptor es veu amplificada pels nivells disminuts de testosterona
7

associats al sndrome de Klinefelter, per la qual cosa encara tenen ms risc de desenvolupar un micropenis.

Alteraci del receptor de LH: les mutacions al receptor de LH/hCG causen agensia o hipoplsia de les cllules de Lyedig. La manca de producci de testosterona per part daquestes cllules genera un quadre que pot anar des dun fenotip completament femen fins un fenotip mascul amb micropenis.

Anrquia o manca de testicles bilateral: aquesta condici es dna en individus amb sexe gentic mascul que desenvolupen testicles normalment durant el desenvolupament embrionari per que desprs involucionen, ja sigui per torsi o per altres esdeveniments vaso-oclusius. Perqu aquesta anrquia pugui donar lloc a un micropenis, la degeneraci dels testicles ha de succeir desprs de les 12-14 setmanes de gestaci (si linvoluci t lloc ms aviat, els genitals externs de lindividu seran completament femenins).

Les troballes bioqumiques en aquesta condici sn:

Nivells de testosterona disminuts. Nivells de GnRH i LH normals o augmentats.

Dficit de 5--reductasa
Lenzim 5--reductasa s el responsable de la conversi de la testosterona en dihidrotestosterona. Aquesta transformaci sembla ser ms important per al desenvolupament dels genitals externs masculins que per al dels interns; aix explica que un dficit daquest enzim es manifesti amb alteracions severes dels genitals externs i del creixement pene per no afecti el desenvolupament dels genitals interns. Moltes vegades aix provoca una ambigitat genital que fa que sassigni errniament el gnere femen al nad; a la pubertat, lincrement dels nivells de testosterona provoca un grau variable de virilitzaci (de vegades acaba sent complet), per la qual cosa sha de plantejar el reassignament de gnere. El dficit de lenzim s degut a mutacions al gen de la 5--reductasa, que normalment afecten la capacitat enzimtica de lenzim, tot i que de vegades
8

tamb poden afectar el seu lloc duni als andrgens. Aquestes mutacions constitueixen un trastorn hereditari autosmic recessiu. Les troballes bioqumiques en aquesta situaci sn:

Nivells de testosterona plasmtica normals. Nivells de dihidrotestosterona plasmtica baixos o inexistents. Per tant, la proporci testosterona/dihidrotestosterona est elevada.

La confirmaci diagnstica de la malaltia es pot fer mitjanant lanlisi molecular del gen de la 5--reductasa.

Insensibilitat als andrgens

En la insensibilitat als andrgens la producci de testosterona i de

dihidrotestosterona s normal, per una alteraci en el receptor intracellular dandrgens, deguda a mutacions en el gen daquest receptor (que est localitzat al cromosoma X), provoca que els andrgens no tinguin efecte en els rgans diana (genitals interns, genitals externs), ja sigui perqu els receptors dandrgens perden afinitat pels seus lligands o b perqu disminueix la seva expressi. Hi ha dos variants daquest sndrome:

Sndrome

dinsensibilitat

als

andrgens

complet:

el

pacient

genticament un home (XY) i t testicles, per t un fenotip extern completament femen (no presenta micropenis ni ambigitats genitals). La vagina acaba en un fons cec, ja que la producci dhormona antimlleriana pels testicles no est alterada i fa que els conductes de Mller degenerin i no puguin formar els genitals interns femenins. Com que aquesta condici no t res a veure amb els micropenis, em centrar en la segona variant del sndrome.

Sndrome dinsensiblitat als andrgens parcial: el fenotip dels genitals externs de les persones afectades per aquest sndrome pot anar des de femen per lleugerament virilitzat (clitoromeglia) fins a mascul per lleugerament desvirilitzat (micropenis), passant per ambigitat genital. Generalment el pacient presenta criptorqudia (perqu el descens dels testicles fins la cavitat escrotal s depenent de testosterona) i conductes
9

de Wolff rudimentaris (no shan pogut acabar de desenvolupar a causa de la manca destimulaci per part de la testosterona). Les troballes bioqumiques en aquesta situaci sn:

Nivells de testosterona i de dihidrotestosterona normals. Nivells de gonadotrofines i de GnRH normals.

A causa de la variabilitat de formes daquest sndrome, no sempre s fcil diagnosticar-lo, perqu, en primer lloc, s difcil saber el sexe real el pacient, cosa que ens serviria per orientar el procs diagnstic cap a dos direccions molt diferents (si el sexe cromosmic fos femen, pensarem en condicions com la hiperplsia suprarrenal congnita, mentre que si fos mascul pensarem en condicions com les tractades en aquest treball). Per aix es recomana primer fer un cariotip i esbrinar aix el sexe cromosmic de lindividu. Si resulta que s mascul, la confirmaci diagnstica dinsensibilitat als andrgens es pot fer seqenciant el gen del receptor dandrgens per identificar-hi mutacions.

Diagnstic
s important fer el diagnstic dun micropenis vertader el ms aviat possible (poc desprs del naixement), perqu daquesta manera samplien les possibilitats de tractament del pacient. El primer pas per valorar la presncia on no de micropenis s lexploraci minuciosa dels genitals externs del pacient. En general els pacients amb micropenis tenen un penis de morfologia normal, amb prepuci i gland en qu el meat urinari est localitzat correctament (no hi ha hipospdies). Depenent de la causa del micropenis, el pacient podr presentar o no un escrot normalment format i uns testicles descendits correctament. Un cop examinats els genitals externs, sha de procedir a la mesura de la longitud del penis del pacient. Com que el diagnstic de micropenis es basa en una mesura antropomtrica, s important que aquesta estigui molt ben feta per no establir falsos diagnstics. El mtode convencional de mesurar la longitud del penis s amb un regle: sagafa la punta del penis amb una m i sestira; amb laltra m es mesura la
10

longitud del penis al llarg del seu dors, des de la smfisi pbica fins la punta del gland. El panicle adips suprapbic sha de comprimir el mxim possible (si s que nhi ha), per poder mesurar tota la longitud del penis (comptant lamagada en el panicle), i el prepuci sha dexcloure de la mesura. Una altra opci de mesurament, ms

complexa, s utilitzar una xeringa de 10 mL: es talla lextrem de la xeringa on hi ha lagulla i el pist es treu del seu cant i sinserta en lextrem tallat. El penis sintrodueix a lextrem que ha quedat obert, comprimint amb la xeringa el panicle adips del pacient, i es tiba
Figura 2. Xeringa modificada per a mesurar la longitud del penis

cap enfora el pist, de manera que es crea una succi que estira el penis cap a linterior de la xeringa. Un cop el penis est estirat, es mesura la seva longitud amb lescala de la xeringa.

Una vegada obtinguda la longitud del penis, es compara amb la mitjana corresponent a ledat del pacient (Taula 1). Per ser qualificat com a micropenis, el penis ha de tenir una longitud de ms de 2,5 desviacions estndard per sota de la mitjana. Taula 1. Longitud del penis estirat per edat (cm) Edat Mitjana DE Mitjana 2,5 DE Nounat setmanes Nounat setmanes Nounat a terme 0-5 mesos 6-12 mesos 1-2 anys 2-3 anys 3,2 0,4 3,9 0,8 4,3 0,8 4,7 0,8 5,1 0,9
11

de

30 2,5 0,4

1,5

de

34 3,0 0,4

2,0

2,2 1,9 2,3 2,7 2,9

3-4 anys 4-5 anys 5-6 anys 6-7 anys 7-8 anys 8-9 anys 9-10 anys 10-11 anys Adult

5,5 0,9 5,7 0,9 6,0 0,9 6,1 0,9 6,2 1,0 6,3 1,0 6,3 1,0 6,4 1,1 13,3 1,6

3,3 3,5 3,8 3,9 3,7 3,8 3,8 3,7 9,3

s important establir el diagnstic diferencial entre micropenis i altres condicions que es poden confondre amb aquest, com ara laflia o agensia peneana (absncia completa de penis), el penis enterrat (quan el penis est parcial o totalment amagat entre la pell i el teixit adips suprapbic del pacient, generalment perqu aquest s obs), el penis atrapat (resultant duna circumcisi Figura 3. Penis reticulat excessiva, en qu es creen adherncies entre lescrot i el penis) i el penis reticulat (alteraci congnita en qu un plec de la pell de lescrot oculta langle penoescrotal) (Figura 3). Un cop definit que el pacient t efectivament un micropenis, sha dintentar trobar la causa daquest i veure si hi ha altres smptomes o signes associats que puguin conformar, tots ells, els smptomes i signes caracterstics duna determinada alteraci, sndrome o malaltia. Aix ajudar a establir el tractament ms adequat pel pacient.

Tractament
12

Generalment (excepte en els casos idioptics) el micropenis no s una condici allada, sin que est englobada dins dun conjunt de smptomes i signes caracterstics dalguna de les malalties o sndromes que he explicat en els apartats anteriors. Per tant, el tractament daquests pacients no es basa noms en intentar solucionar el micropenis, sin que s un tractament dirigit al sndrome o malaltia en general. En aquest apartat, per aix, noms revisar els tractaments que hi ha actualment per al micropenis en concret:

Tractament hormonal amb testosterona: en general, com que el diagnstic de les condicions que porten al desenvolupament dun micropenis pot ser difcil, sempre sinicia el tractament amb un curs curt de testosterona, per valorar lhabilitat del penis per respondre a lhormona. Normalment sadministra per via intramuscular, tot i que tamb es pot administrar per via tpica. La pauta dadministraci s variable segons lautor, per en general consisteix en una injecci mensual de 25 mg denantenat de testosterona, durant tres mesos. Normalment la resposta a aquest tractament s positiva, i hi ha un creixement significatiu de la longitud del penis, per en casos dinsensibilitat als andrgens o dficit de 5--reductasa aix no passar. Si el tractament funciona, sha de continuar, augmentant les dosis, durant tota la infncia i ladolescncia, i establir una terpia de substituci una vegada el pacient arribi a ledat adulta. Els efectes secundaris daquest tractament sn mnims; principalment sn creixement accelerat i maduraci ssia prematura (ja que la testosterona estimula la secreci dhormona de creixement). Alguns experiments en rates havien suggerit que linici primerenc del tractament era contraproduent, perqu lincrement en la longitud del penis aconseguit durant la infncia es veia revertit a ledat adulta. No obstant aix, estudis en humans demostren el contrari, i actualment sintenta iniciar el tractament el ms aviat possible, ja que a ledat adulta hi ha una disminuci del nombre de receptors dandrgens que pot fer que el tractament no sigui tan efica.

Tractament amb 5-dihidrotestosterona: en pacients amb dficit de 5-reductasa o en pacients que no responguin al tractament amb
13

testosterona, la soluci pot ser laplicaci tpica de dihidrotestosterona a la zona periescrotal. Sha demostrat que aquesta aplicaci incrementa la longitud del penis no noms en pacients amb dficit de 5--reductasa, sin tamb en pacients amb insensibilitat als andrgens i amb altres condicions. Els efectes adversos daquest tractament sn similars als del tractament amb testosterona, afegint-hi la mnima irritaci de la pell que es pot donar de vegades.

Tractament hormonal amb LH/FSH: el tractament amb FSH i LH recombinants pot tenir xit en aquells pacients amb hipogonadisme hipogonadotrfic, tot i que t ms efectes adversos que el tractament amb testosterona, que s el tractament delecci; pot produir hiperpigmentaci, hirsutisme i nusees.

Tractament quirrgic: el tractament quirrgic noms sha de contemplar una vegada shagin exhaurit totes les possibles intervencions mdiques. Les opcions quirrgiques que hi ha sn cirurgia plstica dallargament pene o b construcci quirrgica del penis. Ambdues opcions sn molt complexes i no aconsegueixen sempre un resultat funcional ni/o estticament satisfactori; moltes vegades apareixen a ms a ms complicacions com dolor i disminuci del plaer sexual.

Reassignaci de gnere: aquesta opci, molt popular anteriorment, ha caigut molt en dess, ja que sha demostrat que els pacients afectats per les malalties esmentades en apartats anteriors presenten, la majoria de vegades, un marcat desenvolupament psicosexual i psicosocial mascul. De fet, molts dels que havien estat criats com nenes, de grans han requerit un nova reassignaci de gnere i intervenci quirrgica.

En tots aquests casos, s necessari un refor psicolgic, perqu moltes vegades la presncia de micropenis pot minar la qualitat de vida daquests pacients i els pot produir problemes dautoestima, de relaci amb persones del mateix o del sexe contrari i fins i tot depressi. Com que els resultats del tractament no sempre sn positius, no hi ha garanties que en ledat adulta els pacients puguin tenir una vida sexual satisfactria. No obstant aix, tamb hi ha pacients amb micropenis que declaren tenir una vida sexualment activa i satisfactria.
14

Initial treatment is a short course of testosterone to assess the ability of the penis to respond to the hormone.

Conclusions
Un nen amb una longitud de penis ms petita de la normal per la seva edat ha de ser avaluat per detectar la presncia o no de micropenis. Un cop confirmada la presncia daquesta condici, shan de fer estudis clnics i bioqumics per determinar la causa daquesta i establir el millor tractament possible. El seguiment daquests pacients requerir la intervenci del pediatra, lendocrinleg i, sovint, el genetista. Quan sesculli la cirurgia, tamb seran necessaris cirurgians i urlegs. Finalment, tamb es recomana el seguiment i consell psicolgic al pacient durant tota la seva infncia.

15

Bibliografia

Bijlani RL. Unterstanding medical physiology. 3a edici. Nova Deli: Jaypee Brothers Publishers; 2004. p. 567-570.
Bin-Abbas B, Conte FA, Grumbach MM, and Kaplan SL. Congenital Effect of

hypogonadotropic

hypogonadism

micropenis:

testosterone treatment on adult penile size - Why sex reversal is not indicated. The Journal of Pediatrics 1999 Maig; 134(5); 579-83.

Herrera E, Pava C, Yturriaga R. La pubertad. Madrid: Ediciones Daz de Santos; 1994. p. 68-73. Tsang S. When size matters: a clinical review of pathological micropenis. Journal of Pediatric Health Care 2010 Jul-Ago; 24(4): 231240. Disponible a: URL:
http://www.jpedhc.org/article/S08915245%2809%2900140-0/fulltext.

Vogt KS, Poth MPM, Bawer AJ, Burgeois MJ. Microphallus [serial online]. Editor en cap: Kemp S. 2008 Jul 9. Disponible a: URL:
http://emedicine.medscape.com/article/923178-overview

Zinn AR, Ramos P, Elder FF, Kowal K, Samango-Sprouse C, Ross JL. Androgen receptor CAGn repeat lenght influences phenotype of 47,XXY (Klinefelter) syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2005 Set; 90(9):5041-6. Disponible a: URL:
http://jcem.endojournals.org/content/90/9/5041.full.

16