i

T. C. HACETTEPE NVERSTES TIP FAKLTES HASTALIKLARI ANABLM DALI

AKUT LENFOBLASTK LSEM VE KRONK MYELOD LSEMDE MATNB MESLAT LE HEDEFLENM TEDAV.

Dr. Ali Ibrahim Shorbagi

UZMANLIK TEZ

ANKARA 2007

ii

T. C. HACETTEPE NVERSTES TIP FAKLTES HASTALIKLARI ANABLM DALI

AKUT LENFOBLASTK LSEM VE KRONK MYELOD LSEMDE MATNB MESLAT LE HEDEFLENM TEDAV.

Dr. Ali Ibrahim Shorbagi

UZMANLIK TEZ TEZ DANIMANI Prof. Dr. brahim C. HAZNEDAROLU ANKARA 2007

iii

TEEKKRLER Tezin her aamasndaki deerli katklarndan dolay tez yneticisi Prof. Dr. brahim C. Haznedaroluna ve yardmlar iin Prof. Dr. Yahya Bykak a teekkr ederim. Ayrca Dr. Ebru Koca ve Dr. Meltem Halile katklarndan dolay, ve sevgili afak avua yaatt gzel gnler iin teekkr ederim.

iv

ZET Ali brahim Shorbagi, Akut Lenfoblastik Lsemi ve Kronik Myeloid Lsemide imatinib mesilat ile hedeflenmi tedavi, Hastalklar uzmanlk tezi olarak hazrlanmtr, Ankara 2007. Sinyal iletim inhibitr matinibin Kronik Myeloid Lsemi (KML) tedavisine girii bir devrim olmutur. Akut Lenfoblastik Lsemi (ALL) hastalarnda yaplan birok almada Philadelphia kromozomun (Ph*) varl kt prognostik faktr olarak belirlenmesi ile, bu tr hastalarda imatinibin konvansiyonel tedaviye gre ek yarar salad gsterilmitir. Bu almann amac hastanemize bavuran erikin ALL ve KML hastalarda imatinibin etkinliini deerlendirmekti. Ocak 1970-Eyll 2005 tarihleri arasnda KML, Temmuz 2002 ile ubat 2007 tarihleri arasnda ALL tanlar ile izlenm ve halen izlenmekte olan hastalarn kaytlar incelendi. ALL hastalar prekrser-B, prekrser-T ve Burkitt-tip ALL olarak, ve prekrser-B hastalar ayrca Ph* pozitif veya negatif olarak snflandrld. ALL tans alan 72 hastann ortanca ya 30 yl (16-74) olup %65.3 erkek idi. 52 hasta prekrser-B, 15 hasta prekrser-T ve 5 hasta Burkitt-tip ALL olarak snflandrld. Prekrser-T tans alan hastalarn tan annda anlaml olarak daha gen olduklar gzlendi (p=0.016). Ruhsatlandrma ile ilgili sorunlardan tr sadece 3 hasta matinibi dzensiz olarak ald gzlendi. H-CVAD ve CALGB alan hastalarn CR oranlar %73.3 ve %57.9 (p=0.261), ortanca hastalksz sa kalm 14.64 ve 10.37 ay idi (p=0.5). Her iki tedavi grubunda genel sa kalm %50 idi. Prekrser-T, Ph* pozitif ve negatif prekrser-B hastalarn ortanca hastalksz sakalmlar srasyla 3.57, 12.3 ve 22.97 ay idi (p=0.0316). Ph* negatif hastalarda sa kalmn T-ALL ve Ph* poztif hastalara nazaran daha iyi olduu gzlendi. KML hastalar iin interferon alfa (aIFN), aIFN + dk doz sitarabin, hidrokire ve busulfan iin tam hematolojik yant oranlar srasyla %50, %65.2, %13.3 ve %19 iken, imatinib ile bu oran %83.8 idi. Ayrca imatinib ile tam sitogenetik ve molekler yant oranlar %54.5 ve %48.5 olarak hesapland. Ph* ALL ve KML hastalarnda matinibin ncelikli olarak ele alnmaldr. Bata gen hastalar olmak zere seilmi hasta gruplarnda ise kratif potansiyeli bildirilmi olan HSCT gndeme gelmelidir. Anahtar kelimeler: kronik myeloid lsemi, akut lenfoblastik lsemi, imatinib, philadelphia kromozomu.

ABSTRACT Ali Ibrahim Shorbagi, Targeted therapy with imatinib mesylate in Acute Lymphoblastic Leukemia and Chronic Myeloid Leukemia. Prepared as an Internal Medicine thesis, Ankara 2007. The introduction of Imatinib, a signal transduction inhibitor, for the treament of Chronic Myeloid Leukemia (CML) has been revolutionary. Several studies on Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) patients have reported the presence of the Philadelphia chromosome (Ph*) as a poor prognostic factor, and the addition of imatinib to standard therapy has shown promising results. The aim of this study was to evaluate the effects of imatinib in our ALL and CML patient population. The records of CML patients between January 1970 and September 2005, and ALL patients between July 2002 and February 2007 were evaluated. ALL patients were classified as precursor-B, precursor-T ve Burkitttype ALL, and precursor-B patients were further classified as either Ph* positive or negative. Seventy-two patients with ALL had a median age of 30 years and 65.3% were male. Fifty-two patients had precursor-B, 15 patients precursor-T and 5 patients Burkitt-type ALL. Precursor-T patients were signficiantly younger at the time of diagnosis (p=0.016). Due to licensing issues regarding imatinib, only 3 patients managed to recieve this treament, albeit irregularly. CR rates with H-CVAD and CALGB were 73.3% and 57.9%, respectively (p=0.261), while median disease survival were 14.64 and 10.37 months (p=0.5). Both treatments had an overall survival of 50%. The median disease free survival for precursor-T, and Ph* positive and negative precursor-B patients was 3.57, 12.3, and 22.97 months, respectively (p=0.0316). Ph* negative patients had more favorable outcome when compared to TALL and Ph* positive patients. For CML patients, complete hematological response rates with interferon alpha (aIFN), aIFN + low dose cytarabine, hydroxyurea and busulfan were 50%, 65.2%, 13.3% and 19%, respectively, while for imatinib it was 83.8%. matinib was also associated with a complete cytogenetic response rate of 54.5% and a molceular response rate of 48.5%. For Ph* ALL and CML patients, imatinib should always be considered as a treatment option at the onset. Especially for young and specific groups, the curative potential of HCST should be utilized. Keywords: chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, imatinib mesylate, philadelphia chromosome.

vi

NDEKLER

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Teekkrler zet .............................................................................................................. Abstract ........................................................................................................ indekiler .................................................................................................... Simgeler ve ksaltmalar ............................................................................... ekiller ......................................................................................................... Tablolar ........................................................................................................ Giri ve Ama .............................................................................................. Genel Bilgiler .............................................................................................. 2-1.ALL - Tanm ......................................................................................... 2-2.ALL - Sitogenetik ................................................................................. 2-3.ALL - Tedavisi ...................................................................................... 2-4.KML - Tanm ........................................................................................ 2-5.KML Biyolojisi ..................................................................................... 2-6.KMLde Minimal Reziduel Hastaln sitogenetik ve molekler monitorizasyonu... 2-7.KML Tedavisi ....................................................................................... 2-8.matinib..................................................................................................

iii iv v vi vii ix x 1 3 3 4 10 22 25 33 36 52 64 68 68 69 70 70 73 75 80 81

10. 11.

Hastalar ve yntem ...................................................................................... Bulgular ....................................................................................................... 4-1.ALL - Tan annda hasta zellikleri....................................................... 4-2.ALL - Tedaviler..................................................................................... 4-3.ALL - Alt tipe gre sa kalm oranlar................................................... 4-4.KML - matinib ncesi dnem............................................................... 4-5. KML - mitanib-sonras dnem............................................................

12. 13. 14.

Tartma ....................................................................................................... Sonu ve neriler ......................................................................................... Kaynaklar ....................................................................................................

vii

SMGELER VE KISALTMALAR ALL H-CVAD CALGB KML LAP Ph* AML M-bcr m-bcr SAPK KMH SCLL EMS PDGFB FGFR MRH FISH RT-PCR HCST HCT IFN- HU HHT MDS Ara-c THY HLA IRF RE GVHD : Akut Lenfoblastik Lsemi : Hiper-CVAD kemoterapisi : Cancer and Leukemia Group B : Kronik Myeloid Lsemi : Lkosit Alkalen Fosfataz : Philadelphia kromozomu : Akut Myeloid Lsemi : Major breakpoint cluster region : Minor breakpoint cluster region : Stress-Activated Protein Kinase : Kronik Myeloproliferatif Hastalklar : Stem Cell Lsemi Lenfoma Sendromu : Myeloproliferatif Sendrom : Platelet-Derived Growth Factor B : Fibroblast Growth Factor Receptor : Minimal Rezidel Hastalk : Floresan in Situ Hibridizasyon : Reverse-Transcriptase Polymerase Chain Reaction : Hematopoeitic kk hcre transplantasyonu : Hematopoeitic hcre transplantasyonu : Interferon-alfa : Hidroksiure : Homoharringtonin : Myelodisplastik Sendrom : Sitozin Arabinosid : Tam Hematolojik Yant : nsan Lkosit Antijeni : nterferon Dzenleyici Faktr : Rapor Edilmemi : Graft Versus Host Hastal

viii

ATG MMF MTX DDS MS DFS

: Anti Timosit Globulin : Mikofenolat Mofetil : Metotreksat : Dk doz sitarabin : Ortanca sa kalm : Hastalksz sa kalm

ix

EKLLER ekil Sayfa

ekil 2.1. KMLde t(9;22)-(q34;q11) translokasyonu ...............................................27 ekil 2.2. p210BCR_ABLnin sinyal yolaklar ...............................................................29 ekil 2.3. KML-Tedavi algoritmas .......................................................................... 51 ekil 2.4. BCR-ABLnin etki mekanizmas ve matinib tarafndan inhibisyonu ..... 53 ekil 2.5. Philedelphia kromozomu (Ph*).............................................................. 53 ekil 4.1. ALL hastalarda H-CVAD ve CALGB tedavilerine gre sa kalm...........69 ekil 4.2. ALL alt tiplerine gre sa kalm................................................................70 ekil 4.3. KML hastalarnda Hasford risk grubuna gre sakalm ...........................72 ekil 4.4. KML hastalarnda Sentez Evresine gre sakalm.....................................72 ekil 4.5. KML hastalarnda tedavi tipine gre sakalm.........................................73

TABLOLAR Tablo Tablo 2.1. Erikin ALL tedavisi ile ilgili almalar.......................................... Tablo 2.2. ALLde kemik ilii transplantasyonu LALA-87 almas........... Tablo 2.3. En ok nerilen erikin ALL tedavi emas CALGB.................... Tablo 2.4. KML onkogenezde rol ald dnlen baz fzyon genleri.......... Tablo 2.5. HHT+IFN-+Ara-c ile 6 aylk yant oranlar .................................. Tablo 2.6. IFN-nn tek bana veya dk doz Ara-c (DDS) ile kombine olarak kullanld nemli almalar.................................................................. Tablo 2.7. Allojeneik KHT ncesi verilen IFN-nn zt etkilerini zetleyen tablo ................................................................................................................... Tablo 2.8. IFN-nn tek ajan kemoterapilerle karlatrld be randomize almann sonular ve onlarn meta-analizleri................................................. Tablo 2.9.Tek bana IFN-nn, IFN-+DDAC ile karlatrld talyan ve Fransz almalarnn sonularnn karlatrlmas ......................................... Tablo 2.10.Tan annda risk profilini gsteren Sokal ve Avrupa snflamas ... Tablo 2.11.Dk ve yksek riskli vakalarn IFN- tedavisine yant oranlar.. Tablo 2.12. Transplantasyon iin risk snflamas ............................................ Tablo 2.13. Azaltlm younluktaki hazrlayc rejimler ................................. Tablo 2.14. 83 hastann zellikleri .................................................................... Tablo 2.15.matinib ile doza bal grnen yan etkiler .................................... Tablo 2.16.58 hastann zellikleri. .................................................................... Tablo 2.17. KML nedeniyle imatinib tedavisi alan hastalardaki yan etkilerin skl ve hematolojik ve sitogenetik yant oranlar ........................................... Tablo 2.18. Gzlenen en iyi hematolojik ve sitogenetik yant oranlar. ........... Tablo 2.19. KML tedavisinde Hidroksire (HU),Interferon alfa (IFN-) ve imatinibin karlatrlmas ................................................................................ Tablo 3.1. KMLde sentez evreleme modeli ..................................................... Tablo 3.2. Hematolojik, sitogenetik ve molekler yant kriterleri .................... Tablo 4.1. Prekrser-B ve prekrser-T tans alan hastalarn ilk bavurudaki baz zellikleri.................................................................................................... 68 61 65 67 58 59 45 46 46 47 48 54 55 56 44 44 43 Sayfa 13 18 22 32 39

xi

Tablo 4.2. Prekrser B-ALL hastalarnda eitli immnofenotip ve Philadelphia pozitiflik oranlar........................................................................ Tablo 4.3. KML hastalarnda evreleme ve risk profilleri belirlemek iin kullanlan klinik ve laboratuar parametreleri.......................... Tablo 4.4. KML hastalarnn tan annda Sentez Evreleme modeline ve 71 71 74 74 75 76 Hasford risk gruplara gre dalmlar ............................................................... Tablo 4.5. KML hastalarnda ilk-basamak tedavi sonras hematolojik yant oranlar................................................................................................................ Tablo 4.6. matinib ile tedavi edilen 48 KML hastann zellikleri.................... Tablo 4.7. matinib ile tedeavi edilen 48 KML hastann tedaviye yantlar...... Tablo 5.1. ALL almalarda Philadelphia pozitif hastalar. Tablo 5.2. Japon Erikin Lsemi alma Grubu ALL202 almasnda kullanlan Hiper-CVAD ve matinib kombinasyonlu tedavi emas.................. 71 68

1. GR VE AMA Akut lenfoblastik lsemi (ALL) kemik iliinin malign klonal hastaldr, ve erken lenfoid ncllerin ar oalmas ile kemik ilii normal hematopoeitik fonksiyonunu kaybeder. Immnokimyasal, sitokimyasal ve sitogenetik belirteler malign lenfoid klonu belirlemek iin yardmc olurlar. ALL iin en fazla prognostik deer tayan zellikler ya, beyaz hcre saym, immnofenotip ve karyotipidir. Birok almada gen ya (<30y), BK says <30000/mm3, mediastinal kitle varl, T-hcre veya TMy immnofenotipi ve Philadelphia kormozom (Ph*) yokluunun iyi prognostik deeri zerinde durulmutur. Kronik myeloid lsemi (KML), malign klonal bir neoplastik hematopoietik kk hcre hastaldr. KML, erikin lsemilerin % 15-20sini oluturur. Genellikle iyonize radyasyon dnda etyopatogenezde sulanan bir ajan yoktur. Philadelphia kromozomu KMLnin en belirleyici zelliidir ve hastalarn % 90-95inde bulunur. Hastaln kendine zg bir seyri vardr. Bu patobiyolojik sre; stabil veya kronik faz, akselere faz ve blastik faz olmak zere balca evreye ayrlabilir. KML tansndan ortalama 3-5 yl sonra hastalk akselere veya blastik faza ilerler. Sinyal iletim inhibitr STI571in matinib farmakolojik adyla tedaviye girii KML tedavisinde bir milad niteliinde olumutur. Bu nedenle, gncel literatr KML tedavisindeki dnemleri matinib-ncesi ve matinib-sonras olarak ayrmak eilimindedir. matinib-ncesi dnemde KML tedavisine yaklamda sitotoksik/sitoredktif kemoteraptikler, biyolojik yant dzenleyicileri ve kk hcre transplantasyonu deiik kombinasyonlar eklinde kullanlmtr. matinib, ABL, ckit ve platelet derived growth factor (PDGF) reseptryle ilikili sinyal iletim mlekleri olan tirozin kinazlarn potent kompetetif inhibitrdr. matinib, fosfatn substrata BCR-ABL baml transferini bozar. Yaplan almalarda imatinibin KMLde hematolojik ve sitogenetik yant etkin biimde indkledii gsterilmitir. Bu veriler KML tedavisinde yeni tedavi algoritmalar oluturmak konusunda bir dnm noktas olmutur. matinib esas olarak KML tedavisindeki rol ile bilinse de kt prognoza sahip olduu bilinen Ph* pozitif ALL hastalarda da faydal olabilecei dnlyordu. Yaplan ilk pilot almada standart indksiyon ve konsolidasyon tedavisi ile yant vermeyen veya relaps olan Ph* pozitif hastalara monoterapi olarak

imatinib mesilat verilmi. Hastalarn %20sinde tam remisyon salanrken, bu hastalarda bildirilen ortanca remsiyon sresi sadece 58 gn idi. Buna benzer almalarn sonular ile imatinibin direnli veya relaps vakalarda hzl ancak geici hastalk kontroln salayarak bu tr hastlarda allojenik hematopoeitk hcre nakil ansn artrabilecei dnleye balanad. Dier yandan Ph* pozitif ALL hastalarda imatinibin standart kemoterapi ile kombine edilmesi daha yksek tam remisyon oranlar ile ilikili olduu bildirilmi. Bu tezin amac hastanemize imatinib-sonras dnemde bavuran ALL hastalar ve imatinib-ncesi ve imatinib-sonras dnemde bavuran KML hastalarnn klinik zellikleri, hastalklarnn biyolojik seyri, kullandklar tedavi modaliteleri ve prognozlar hakknda bilgiler toplamak ve bunlar literatrle karlatrmaktr.

2. GENEL BLGLER 2-1. ALL - Tanm Akut lenfoblastik lsemi (ALL) kemik iliinin klonal, malign hastaldr. ALLdeki malign hcreler geliimlerin erken safasnda duraklayan lenfoid ncl hcreleridir, ve oalarak kemik iliindeki normal hematopoeitik hcrelerin yerini alarak normal kan hcrelerin retimini nlerler. Bu duraksama ou zaman kromozomal translokasyonlarna ikincil anormal gen ekspresyonundan dolay meydana gelmektedir (1-5). Bunun sonucunda deiik boyutlarda anemi, trombositopeni ve ntropeni geliebilir. Lenfoblastlar karacier, dalak ve lenf nodlar gibi kemik ilii dndaki organlarda da oalabilirler. Esas olarak, ALL dier malign lenfoid hastalklardan, immnofenotiplendirme yntemi ile, B- veya Thcreli olarak ayrt edilebilir. Malign lenfoid klonu berlilemekte yardmc dier yntemler arasnda ise immnokimyasal, sitokimyasal ve sitogenetik belirteler gelmektedir. ABD rakamlarna gore, ALL ocukluk anda grlen en sk lsemi tipidir. Erikenlerde ise, akut myeloid lsemiye (AML) nazaran daha az sklkta grlp, erkeklerde kadnlar gre daha ok geliir. ABDde erikinlerde bildirilen yllk insidans 1000dir, ve ABDnin yannda en yksek insidans talya, svire ve Kosta Rika gibi lkelerden bildirilmitir. ALL hastalar 2 ana mekanizmaya ikincil gelien semptomlara bal salk merkeze bavurmaktadrlar: 1. Kemik ilii veya dier organlarnn lsemik hcreler ile direkt olarak infiltre olmasna bal semptomlar; 2. Normal kemik ilii elemenlarn retimindeki azalmaya bal semptomlar. Kemik ilii infiltrasyonu sklkla kemik arlara neden olmaktadr. Bu ar ok iddetli olabilidii gibi, atipik prezentasyonlara neden olabilmekte. Daha nadir olarak (%10-20) splenomegaliye sekonder olarak hastalar sol st kadranda dolgunluk ve erken doyma hissi ile bavurabilirler. Dier yandan, zellikle T-hcreli ALL olgular byk mediastinal kitleye bal bas semptomlar ile bavurabilirler. Lenfoblastlarn ar saylarda periferik dolama katlmalar ile lkostaz belirtileri (solunum sknts, zihin durumunda deiiklik) ile bavurabilirler, ancak bu tablo AML hastalarndaki kadar sk deildir, ve hcre saymnn mililitrede birka yz bine ulaana dek genelde gelimez.

Normal kemik ilii elemanlarn tkenmesine bal anemi (abuk yorulma, ba dnmesi, arpnt, efor dispnesi), ntropeni (artm infeksiyon riski) ve trombositopeni geliebilmektedir. ALL hastalarn infeksiyon insidans ve prevelans mutlak ntrofil says ile ters orantldr, ve bu say 500/mL, ve zellikle 100/mLnin altna indiinde infeksiyon riksi artmaktadr. ALL hastalarnda aksi ispat edilene kadar infeksiyon en sk ate nedeni olsa da, ate primer hastaln kendisine bal olarak ortaya kabildii aklda tutulmaldr. ALLde trombositopeni AMLye gre daha hafiftir, ve zellikle alt ekstremitelerde petei gelimesine neden olur (6-10). Hastalarn %10unda dissemine intravakler koaglasyon (DK) tablosu tan annda olabilmektedir, ve ounlukla sepsise sekonder olarak geliebilmektedir (11). Erikin ALL etyolojisi ile iligli bilgi birikimi AML kadar deildir, ve erikin hastalarn ounda risk faktr saptanmayabilir. Hiroima atom bombasndan kurtulanlarda artm ALL prevalans gzlenirken, benzer tablo Nagasaki bombasndan sa kurtulanlarda grlmemitir. Zaten radyasona maruziyeti ile ilikili olan lsemi AMLdir. Nadir olgularda, ALL myelodisplasitk sendromu (MDS) gibi altta yatan hematolojik hastalklar zemininde geliebilmektedir. Ancak MDS sonras gelien akut lsemilerin byk ounluu AMLdir. Benzer ekilde, kemoterapi sonras geliebildii bilinse da, sekonder ALL skl AML kadar deildir. 2-2. ALL - Sitogenetik ALL iin en fazla prognostik deer tayan zellikler ya, beyaz kre saym, immnofenotip ve karyotipidir. Birka sitogenetik bozukluunun dikkat ekici immnolojik fenotipleri tayan ALL ile ilikili olduklar gsterilmitir (15-17). ALL hastalarn ounda anormal karyotipi sz konusudur kromozom says (ploidi) veya yapsal deiiklik (translokasyon, inversiyon, delesyon) olarak kendini gsterir (15,18,19). ocukluk a ve erikinlerdeki ALL arasnda belirgin farkllklar var, zellik t(9:22) ve hiperploidi (>50 kromosom) sklklar ile ilgili. rnein, t(9:22) ocuklarda %5 orannda grlrken (20-21), erikin ya grubunda bu oran %20-30 arasnda bildirilmitir (19,22,23). te yandan, ocuklarn %30nde hiperploidiye grlrken, erikinlerde bu oran %2-5 arasndadr. Aadaki sitogenetik verileri ALL ile ilgili en geni serilerden elde edilmitir (16,24-26). i-Translokasyonlar 8:14 translokasyonu

8. ve 14. kromozomlarn uzun kollarnda gelien ters translokasyondur [t(8;14)(q24;q32)], ve Afrika-kkenli olan ve olmayan Burkitt hcre kanserleri ile iliklidir. Ayn translokasyon zellik FAB L3-tipi hcreleri ile katakterizie ALL da grlebilir. Bu yzden Burkitt lenfoma ve B-hcre kkenli FAB-L3 ALLnn ayn hastalnn farkl prezentasyonu olduklar sylenebilir. nc Uluslararas Workshopta (4) bu translokasyon vakalarn %7sini oluturan 16 hastada saptanm, ve bir vaka hari btn hastalarda FAB-L3 ALL tespit edilmi. Bu hastalarda santral sinir sistemi tutulumunun insidans yksek olup dier kromozomal bozukluklarna gre prognozlar daha kt. Tam remisyon oranlar ocuklarda %83 iken erikinlerde bu oran %44, ve ortanca yaam sresi 5 ay olarak bildirilmi. Bir dier seride (16) B-hcreli ALLsi olan 21 hastada t(8:14) saptanarak, tam remisyon oran %62, ortanca olaysz yaam sresi ise sadece 2 ay. 4;11 translokasyonu Bu translokasyon ALL vakalarn %5-7 arasnda grlr (16,24,25). Bu translokasyonu tayan vakalarn dikkat ekici bulgular arasnda yksek beyaz kre saym (ortanca 183000/mm3), L1 veya L2 morfolojisi, immatr/projenitor B-hcre immnofenotipi (CD10-, CD19+, HLA-DR+), ve myeloid antijen ko-ekspresyonu (CD15+, CDw65+) saylabilir. FAB snflamasna gre L1 veya L2 zelliklerine sahip olmalarna ramen myleoperoksidaz veya non-spesif estaraz gibi myeloid enzimlerin da eksprese olduu vakalar bildirilmitir (27,28). Bu yzden blastlar bazen monositik niteliindedir, ve baz hastalarda ise lenfoid ve monositoid blastlar eit oranda grlebilmektedir. Bu blastlar ounlukla terminal deoksinukleotidil transferaz (Tdt) iin pozitiftir, ve B-hcreli antijenler eksprese olurken, T-hcre belirtelerine grlmemeketedir. Bu translokasyon sonucunda kromozom 11 band q23 hizasndaki MLL geni (dier ad ALL1) kromozom 4 band q21 hizasndaki AF4 geni ile birleerek MLL/AF4 birleme geni olumaktadr (29). Bu genin mRNAsini hedef alan revers-transkriptaz PCR teknikleri gelitirilerek rezide hastal taramasnda kullanlmaktadr. Bu translokasyon hem erkinlerde hem de ocuklarda kt prognoz ile ilikilidir. Remisyon oranlar %75 civarinda iken, ortanca olaysz yaam sresi erikinlerde sadece 7 ay (16, 26).

9;22 translokasyonu: Philadelphia kromozomu ocukluk a ALLlerin %5inde (20,21), erikinlerde ise %20-30 orannda grlmektedir (22,25,26). B-hcreli ALLlerde bu oran %50ye kadar kmaktadr (22). Lsemik transformasyonu iin hedef olan hcre lenfoid deiimi gsteren progenitor hcreden ziyade, normal kk hcresi olarak tanmlanmtr (30). Ph* erikin ALLde grlen en sk translokasyondur. Bir vaka serisinde 141 ALL hastann %26sinde bu translokasyona saptanm. BCR/ABLnin yksek insidans, ve onunla ilikili kt prognozu gz nne alndnda, RT-PCR kullanan molekler almalar btn ALL hastalarnda uygulanmas nerilmektedir (31). nc Uluslararas Workshop serisinde 36 hastada tipik t(9;22) saptanrken, 3 hastada bunun variant saptanmtr (24,25). Bu almann yannda, CALGB almasnda da vakalarn %50-70inde Philadelphia kromozomun yannda ikinci bir kromozomal bozukluunun varl dikkati ekmi. En sk olan monosomi 7, ve daha kt prognoz ile ilikili bulunmu (21,32). Bu bozukluklar KMLnin akselere ve blastik fazda grmeye beklediklermizden daha farkldr. Bir dier husus, Ph* tayan ALL hastalarn yaklak %70inde tan anndaki kemik iliklerinde normal kromozomlu hcreler saptanbilirken, tedavi edilmemi KMLde bu ok nadir bir bulgudur. Ph* pozitif ALL hastalarn zerindeki molekler almalar sonucunda 2 ayr alt grup belirlenmitir (33, 34): erikinlerin %30-50sinde KMLye benzer molekler dizili grlebilmektedir. Krlma ABL geni ve BCR-genin major bcr blgesinde (M-bcr) gelierek, 210 kilodaltonlu fzyon proteini kodlayan kimerik bir gen ortaya kmaktadr. Ph* olan hastalarn ounda kemoterapi sonras hematolojik remisyon grlrken, metafaz hcreleri sebat etmektedir. Ayrca, bu kromozomu myeloid hcrelerinde da tadklarndan dolay, bu hastalarn aslnda gizli kronik faz sonras gelien lenfoblastik kriz srasnda yakalanan KML hastalar olduklar dnlmektedir. Dier alt grupta ise, krlma BCR genin farkl yerinde oluarak (mBCR) daha kk (185-190 kilodalton) fzyon proteinlerine neden olmaktadr (3537). Bu grupta KML blastik krizinde grlen dier sitogentik bozukluklar bulunmadklarndan dolay, myeloid hcrelerinde Ph* bulumaz, ve bu yzden Ph* negatif hemtolojik remisyonlara ulalabilmektedir. Bu bulgular nda, bu translokasyonun kstl deiim kabiliyeti olan B-lenfoid ncl hcrelerde gelitii ne srlmektedir. Hem 210 hem de 185 kilodaltonlu fuzyon proteinleri RAS

yolundaki sinyal transdksyonunda rol oynayarak lsemogenezi tetikler (38-41). Bir fare modelinde, p185 bcr/abli tayan hcreler ile enjekte edilmi hayvanlarda tmrlerin p210 bcr/ablye nazaran daha hzl gelitikleri gzlenmi (38). Ph* varl kt prognozludur. lk kemoterapi almalarnda bu bozukluu tayan erikinlerden 5. yln sonunda sa kalan olmam (42,43). ntansif rejimenler ile balangta iyi yantlar alnrken, remisyon srdrme olasl bu translokasyonu tamayanlara gre daha dk bulunmu (25). Bir dier prospektif almada Ph* pozitif ve negatif hastalarda benzer remisyon oranlar saptanrken (%71 ve 77), bu kromozomu tayanlarda remisyonda kalma (10 ve 18 ay) ve yaam sreleri (11 ve 22 ay) anlaml olarak daha ksa (22). Ayn almadan yaplan bir dier analizde (22,44), 3. senenin sonunda halen remisyonda olma olasl Ph* tayanlarda tamayanlar gre anlaml olarak daha dk bulunmu (%17 ve %48). 1;19 translokasyonu. Pre-B hcreli ALL nem arz eden, ve null-hcreli veya sradan B-hcreli ALLden sitoplazmik immunoglobulin mu-zincir (C) varl ile ayrt edilebilen bir alt-tiptir. Bu ALL tipinde immnoglobulin ar zincir, bazen da hafif zincir genlerinde yeniden yaplanma sz konusu olabilir. ocukluk a ALLlerin %30nde grlrken, erikinlerde ok nadir. Pre-B hcreli ALLde sk grlrken, prekrser B hcre, null hcre ve matr B-hcre ALLli vakalar bildirilmi (45,46). Bu hastlarda erken tedaviye yantszlk dikkati ekmektedir, ve bu translokasyonun varl kt prognozludur, hatta bir alma sonucunda bamsz risk faktr olarak ne srlm (47). Bu ALLde beyaz kre saym genelde 20000/mm3nn zerinde olup yzey antijenlerin arasnda CD19, CD10 (CALLA) ve CD 22 pozitiflii dikkati ekmittir (49,50). t(1;19) iki formda bulunur: ters translokasyon t(1;19)(q23;p13) veya daha sk rastlanan, normal 1. ve 19. kromozomun yannda yeniden yaplanmaya uram 19. kromozumun birlemesi ile ortaya kan dengesiz form, der(19)t(1;19)(q23;p13) (49). Ancak her iki alt tip iin klinik seyir ve olaysz yaam sreleri benzer. Bu translokasyon 19p13 lokalizasyonunda E2A geni ilgilendirir. Bu gen 2 transkripsiyon faktrnn kodunu tayor (E12 ve E47), ve bu faktrler IGK ve baka genlerin enhansr ve regulatr elemanlarna balanmaktadrlar (50,51). Bu translokasyon sonucunda E2A geni kromozom 1de bulunan, ve homeobox (HOX) geni olan PBX1 geni ile birleir. HOX genleri nemli DNA-balayc transkripsiyon

faktrlerini kodlarlar, ve E2A/PBX1 fzyonu sonucunda her 2 genin DNA-balayc ve transkripsiyon aktive edici zelliklerini tayan kimerik proteinler olumaktadr. Normalde E2A geni btn dokularda eksprese olurken, PBX1 geni lenfoid hcreleri dnda dier fetal ve erikin dokularda eksprese olur. E2A/PBX1 fuzyon proteinin tam olarak lsemogeneze nasl yol at bilinmese de, E2A/PBX/HOX kompleksin lenfoid hcrelerinde normalde aktif olmayan genlerin transkripsiyonunu endkler ki normal PBX-HOX kompleksleri transkripsyon zerinde inhibe edici etkileri ile bilinirler (52,53). rnek olarak WNT geni verilebilir. Normalde WNT geni sadece periferik lenfoid dokularda grlrken, E2A/PBX1 fuzyon genini tayan pre-B ALL hastalarn kemik iliklerinde WNT-16 gen rnlerinde art gsterilmitir, ve bu artn E2A/PBX1 fuzyon rnnn inhibisyonu ile nlenbildii kantlanmtr (52). Bu translokasyon kt prognoz ile ilikilidir, ve hastalarda genelde erken dnemde tedaviye cevapsizlik grlr (47,49,54). Bir almada dier major risk faktrlere gre dzletme yapldktan sonra t(1;19)un kt prognoz iin bamsz bir risk faktr olduu ortaya karlm (47). 12;21 translokasyonu t(12;21)(p12;q22) translokasyonu ocukluk ya grubu B-hcre ALL hastalarnda en sk grlen genetik lezyondur, ve %15-25 orannda grlr (55-58). Bu translokasyon erikinlerde nadirdir, ve yaklak %3-4 orannda grlr (59-60). 12p ve 21qin band paternlerindeki benzerliklerden dolay, sitogenetik analizi ile t(12;21)yi saptamak gtr (55), bu yzden revers-transkriptaz polimeraz zincir reaksyonu ve FISH teknii tercih edilmektedir (56). Bu translokasyon sonucunda 12p12 hizasnda TEL geni 21q22 lokalizayonundaki AML1 proteini ile birleerek fuzyon protein retimine neden olmaktadr (61). AML1 (dier ad ile core binding factor alpha-2) proteini bir dier core-binding factor beta ile heterodemirizasyona urayarak transkripsyon faktrne dnmektedir. TEL proteini ise transkripsyon basklyacdr (62), ve iki domainden oluur helix-loop-helix (HLH) ve ETS-DNA balayc domainleri. t(12;21) translokasyonu sonucunda TELin HLH domaini AML1in transaktivasyon domaini ile birleerek, dier kromozomdaki allelin delesyonu ile TELin basklyc etkisi kaybolur. Bu translokasyon nispeten daha iyi prognoz ile ilikilidir (55-58). Bir vaka serisinde prekrser B-ALL tans olan 188 hastann %26sinde bu translokasyon saptanrken, translokasyonun daha iyi 5-yllk

sa kalm oranlar (%91 ve %65) ile ilikili olduu bildirilmi (57). Bir dier almada ise TEL/AML1 fzyonu tayan 22 hastann hi birinde relaps grlmezken, bu translokasyonu olmayan hastalarda bu oran %30 olarak rapor edilmi (59). Bu yzden t(12;21) saptanarak, daha az toksik ve intensif tedaviden yaralanabilecek yksek-risk niteliklerini tayan hastalar ayrt edilebilir (57). 50-60 kromozom ile Hiperploidi Baz ALL hastalarn lsemik hcrelerinde fazla yapsal bozukluk olmakszn artm kromozom says sz konusu olabilmektedir. ki alt tip bildirilmitir 1-4 daha fazla kromozomu olanlar (toplam 47-50) ve daha sk rastlanan 51-60 kromozomu olan grup. Vakalarn %97-100nde kromozum fazlal 21. kromozomun oalmas ile meydana gelmektedir. Dier sulanm kromozomlar X kromozomu ve kromozom 4, 6, 10, 14, 17, ve 18 (63-65). Hiperploidisi olan hastalarn yars kadarnda ayrca yapsal bozukluk grlebilmekte, en sk grlenleri ise 1q duplikasyonu (%14) ve 17q izokromu (%5) (65). Hastalarn %20sinde ise kromozomal translokasyonlar da bildirilmitir (9;22 ve 1;19 dahil). zellik 50 kromozomun zerinde olduunda, hiperploidi-ALLsi olanlar iyi prognoz ile ilikili zellikler tarlar; ya 1-9 aras, dk beyaz kre saym (ortanca 6700/mm3), ve olumlu immnofenotipi (erken pre-B veya pre-B). T-hcreli akut lenfoblastik lsemi T-hcreli ALL hastalar ounlukla gen erkeklerden oluur, ve olumsuz zellikler tarlar - mediastinal kitle, yksek beyaz kre saym (50000/mm3), ve beyin-omur ilii svsnda lsemik hcre varl (66-68). ocuklarn %60nda TALLe z anormal karyotip grlebilir (67), ve daha ok kromozom 14n proksimal bantlarn ilgilendirir (14q11). Dieri ise kromzom 7yi ilgiliendirir (7q34-35 ve 7p15). Bu deiiklikler T-hcre reseptr (TCR) genleri zerindedir 14q11de TCR alfa/delta, 7q34-34te TCR betai 7p15de TCR beta (69,70). Bu genler genelde transkripsyon faktr basklayc veye hcre sikls inhibe eden proteinleri kodlarlar. Dier bildirilmi bozukluklar arasnda del(6q), 11q23, 14q32, trisomi 8, t(10;11) artm-fonksiyonlu NOTCH mutasyonlar ve HOX11 onkojenik transkripsyon faktrn ar ekspresyonu saylabilir (67,71-74). zellikle NOTCH1 mutasyonlar T-ALL vakalarn %50si kadarnda bildirilmitir, ancak bu mutasyonun tam rol

10

henz aydnlanm deil. Btn ya gruplarnda T-hcre ALL yksek-riskli protokoller ile tedavi edildiinde sonular yz gldrc olmutur (67,75). 2-3. ALL tedavisi Erikin ALL tedavisinde kullanlan kemoterapi rejimenleri zamanla farkl dozlar, kombinasyonlar ve emalar ile ok kompleks hale gelmitir (76-80), ancak bu protokollerin komponentlerini tek tek inceleyen randomize almalarn yetersizliinden dolay hangi ilacn hangi doz ile ve ne boyutta katkda bulunduunu kestirmek gtr, ve var olan bir ka randomize olmayan alma bu sorulara tatmin edeci cevaplar vermi deil. Gncel ALL tedavi rejimenlerin esas hedefi kabul edilebilir dzeyde toksisitesi olan multipl kemoteraptik ajanlar ile direnli klonlarn ortaya kn nleyerek kemik ilii fonksiyonlarn olabildii kadar ksa srede normale dndrmek olarak bildirilmitir. Santral sinir sistemi (SSS) gibi kutsal saylabilecek blgelerde uygun profilaktik tedavi uygulanmas nemlidir, nk SSS relaps kt prognoz ile ilikilidir (81-83). Saptanamayan rezide hastal ortadan kaldrmak amacyla remisyon sonras konsolidasyon tedavisi verilmeli. Remisyon tedavisinden srdrmektir. i. Risk hesaplanmas. Klinik zelliker ALL tansn yeni alan hastalar nemli prognostik faktrler ve relaps olasl ynnden detayl bir ekilde incelenmelidirler (84). u ana dek yaplan byk almalarda olumlu uzun-vadeli sonular ile ilikili olarak gen ya (<30y), BK says <30000/mm3, Mediastinal kitle varl, T-hcre veya TMy immnofenotipi, ve Philadelphia kromozomun yokluu bildirilmitir (44). Olumsuz zellik tamayan hastalarda 3-yllk sa kalm oranlarnn %91e ulaabilidii bildirilmi. Yan prognozu ile direkt ilikili olduu gsterilmitir. Otuz yan altndakiler iin 3-yllk sa kalm oran %66 iken, 30-59 yalar arasndakiler iin bu oran %36 olarak bildirilmi. Bir, iki ve olumsuz faktr olanlardaki sa kalm oranlar srasyla %64, %49 ve %21 olarak bildirilmitir. Drt faktr birden tayan hastlarn hi biri 3 seneden daha fazla yayamam (85-87). Yksek risk faktrleri almadan sonra verilen tedavi klasik olarak intensifikasyon veya konsolidasyon tedavisi olarak adlandrlr, ve esas verilme amac remisyonu

11

almaya farkllk gsterse de, bu farkllk bir miktar verilen tedavi ile ilikilidir. rnein myeloablatif tedavi ve hematopoeitik kk hcre nakli uygulananlarda. Gen erikinler/adlesanlar 15 ve 21 yalar arasndaki ALLliler zel bir grup oluturur, ve hem pediatrik hem de erikin hematoloji uzmanlarca tedavi edilebilseler de, retrosopektif almalarda pediatrik tedavi protokollerinin olaysz sa-kalm ve genel sa-kalm asndan daha baarl olduklar gsterilmi (88). Sitogenetik Daha nce belirtildii gibi, erikin ALL vakalarn ounda yapsal veya saysal karyotip bozukluu sz konusudur, ve bu bozukluklarn prognostik deeri tedavi ncesi risk belirlemesinde ok neml rol oynamaktadr (89,90). Prognostik deeri en iyi anlalanlar t(9;22), t(4;11) ve t(8;14), veya 2 variant t(2;8) ve t(8;22). Ayrca, kromozom band 14q11-13 ilgilendiren translokasyonlar genelde T-hcre ALL ile ilikili olup konvansiyonel oklu ajanl rejimlerle iyi sonular alnmtr (44, 76). Hcre sikls dzenleyici genler ALLde hcre sikls dzenleyici genlerde bozukluklar bildirilmitir, ve prognoza katkda bulunabilirler. Bir vaka serisinde bu tr bozukluklar hastalarn %85inde saptanm: retinoblastoma %51, p16INK4A (multipl tmr supresr 1) geni %41, ve p53 geni %26 (91). On- hastada ise birden fazla gende bozukluk saptanm. Tam cevap oran etkilenmemi olsa da, ortanca sa kalm sreleri 0 ile 1 bozukluu olanlarda birden fazla bozukluu olanlara nazaran daha uzun bulunmu (25 ve 8 ay). Prekrser B-hcreli ALL tans alan 70 hasta zerinde bir dier almada p15 ve p16 gen bozukluklar (delesyon, metilasyon) srasyla vakalarn %69 ve 39%unda saptanm (92). ok-deikenli analiz sonucunda, p15 genin yokluu daha uzun hastalksz sa kalm iin iyi prognositk faktr olduu ortaya km. Bir ncu almada, 251 ALL hastada kanser-ilikili genlerin hipermetilasyonu hastalksz ve genel sa kalm belirlemekte iyi prognostik deere sahip olduu gsterilmi (93). ii. Remisyon indksiyon ALL tedavisinin esas hedefi tam remisyonu (CR) salamaktr, ve bu tespit edilebilen lsemik hcrelerin kemik ilii ve kandan tamamen yok edilmesi ile

12

bilrikte normal hematopoeizisin salanmas olarak tanmlanr. CR salanmann nemi Uluslararas ALL almasnda vurgulanm, balangta CR salanan ve salanamayan hastalarda genel sa kalm oranlar srasyla %45 ve %5 olarak bildirilmi (94). Ancak, CR salandktan sonra subklinik hastal/minimal rezid hastal yok etmek amacyla tedavi belli bir sure devam edilmelidir. Vinkristin, steroid (genelde prednizon) ve bir antrasiklin remisyon indksiyon aamasnda tercih edilen ajanlarn banda yer almaktadr (Tablo 2.1). Vinkristin ve predinizon ile erikinlerin %50sinde CR salanabilmekte, ancak bu etki ok ksa srelidir (3-7 ay). Antrasiklin eklendiinde CR oranlar %70-85e ulaabilmektedir (75,85,86,95-100). CALGB 7612 almasnda tedavinin ilk gnnde antrasiklin olan daunorubisin verildiinde toksisitede art olmakszn CR oran %47den %85e, ortanca remisyon sresi ise 17 aydan 18 aya km (95). Doksorubisin, zorubisin ve mitoksantron ile benzer sonular elde edilmi. Bu yzden, ocuk ya grubun aksine, erikin hastalara indksiyon rejimenin bir paras olarak bir antrasiklin mutlaka verilmeli. Koloni-stimle edici faktrler zellikle remisyon indksiyon ve birinci konsolidasyon tedavileri sonras gelien ntropeni sresini ksaltmak iin granlosit koloni-stimle edici faktr (GCSF) kullanmn destekleyen veriler yetersiz (102). G-CSFin kullanld almalarda hastalksz veya genel sa kalm zerinde kaydedeer bir uzama gzlenmemi. Daha intansif rejimenler laca diren gelimeden lsemik hcreleri ldrmeyi hedefleyen intansif birka rejimen oluturulmutur. Siklofosfamid, sitarabin, metotreksat ve asparaginaz gibi ajanlar denenmitir. Ancak erikinlerde bu ajanlarn kullanm ile CR oranlarnn anlaml derecede artn gsteren alma bulunmamaktadr. rnein, talyan alma olan GIMEMA 0288 almasnda 778 erikin hastaya vinkristin, prednizon,

13

Tablo 2.1. Erikin ALL tedavisi ile ilgili eitli almalar. Hasta alma ndksiyon Konsolidasyon says C Ara-C MP V CALGB 8811 197 V P D A C A Dox Dex TG (Larson 1995) C V P D Ara-C A D LALA87 511 veya veya Z KT (Fiere 1993) C V P Z V P MIT Dex GIMEMA 0288 778 V P D A C MTX VM-26 (Annino 2002) Ara-C ECOG 3486 (Casilleth 1992) a. V P D 247 b. V P D Ara-C TG HD Ara-C

dame V P MP MTX V P MP MTX Dox C BCNU V P MP MTX --

SSS CR MRH profilaskisi (%) (ay) IT MTX 85 29 XRT IT MTX IT MTX -76 82 73 17 29 --

MS (ay) 36 18 26 9

DFS (ay) 46 KT 32 Allo KT 43 Oto KT 29 29 17

MTX A C Dox --58 -11 35 V P IT MTX, V P D A Ara-C UCSF 88 --35 MP MTX 109 V P D A XRT VM-26 MTX (Linker 1991) MTX A Dox MDACC 105 V Dox Dex C MP MTX D P -84 22 19 34 Ara-C V P allo (Kantarjian 1990) KT SWOG L10M Ara-C MTX TG V P Dox MP MTX 168 V P Dox C IT MTX 68 23 18 -(Hssein 1989) V P A C Dac C BCNU GMALL 01 V P D A C Ara-C V Dex Dox C IT MTX 368 MP MTX 74 24 28 35 (Hoelzer 1988) MP Ara-C TG XRT C: siklofosfamid; P: prednizon; MP: 6 merkaptopurin; VM-26: teniposid; Z: zorubisin; SSS-P: SSS profilaskisi; CR: tam remisyon; D: daunorubisin; HD Ara-C: yksek-doz sitarabin; MTX: metotreksat; Dac: daktinomisin; V: vinkristin; Dox: Doksorubin; MIT: mitoksantron; BCNU: karmustin; A: asparaginaz; Dex: deksametazon; TG: 6 tioguanin; IT MTX: intratekal MTX; KT: kemik ili transplantasyonu; XRT: kranial radyoterapi; MRD: ortanca remisyon sresi; MS: ortanca sa kalm; DFS: hastalksz sa kalm.

14

daunorubisin ve asparaginazdan oluan indksiyon tedavisi verilmi. Hastalar ayrca ek olarak siklofosfamid verilen ve verilmeyen iki gruba rastgele datlm (97). Balangtaki ve 8. senenin sonundaki CR oranlar her iki grupta benzer (balang CR: %81 ve %83 8. sene CR %34 ve %31). Ayrca, ALLnin alt tipine bakldnda B-hcre ALL, T-hcre ALL ve myeloid belirteleri tayan ALLlerde CR oranlar srasyla %83, %85 ve %71 idi., ve 8. senenin sonunda genel sa kalm oranlar srasyla %30, %27 ve %26. Lsemik hcre ykm hz ve CR oranlar arasnda bir iliki saptanmasa da, ykm hznn daha uzun remisyon oranlar ile ilikili olduu gsterilmitir. CALBG tarafndan yaplan 2 almada 379 hastaya vinkristin, prednizon, daunorubisin ve asparaginazin yannda siklofosfamid verilmi, ve CR oranlar %85 iken ortanca remsiyon sresi 38 ay olarak bildirilmi (44). Otuz gn ierisinde CR salanan 237 hastada ortanca remisyon sresi 34 ay iken, tam remisyona girmek iin otuz gnden daha fazla sre alan hastalarda ortanca remisyon sresi 20 ay olarak hesaplanm. Daha youn ve ksaltlm kemoterapi zellikle yksek risk tamayan Bprekrser ALLde daha iyi sonulara yol aabilir. Protokol 8001den biraz farkl olarak aikar SSS tutulumu olmayan hastalarda kranyal radyoterapi aamas atlandnda, ve total daunorubisin dozu azaltldnda %93 civarinda CR oranlar elde edilebilmi (103). Ortanca 5.6 yllk takip sonrasnda, yksek risk tamad dnlen gruptaki 5-yllk hastalksz sa kalm %66 iken, bu oran yksek riskli grupta %34 olarak belirlenmi. Kemik ilii nakli yaplmadan yksek risk grubunda hi bir hasta uzun vadede yaayamam. Vinkrisitin-prednizon-antrasiklinden oluan rejimene eklenen dier ajanlar arasnda yksek doz sitarabin, yksek doz metotreksat, 6-merkaptopurin, etoposid ve teniposid saylabilir (10). Ayrca, mitoksantronun daunoribisin ile kombine kullanld vakalar bildirilmi (101). Ancak bu ilalarn hibiri CR oranlar asndan fazla fayda salamamtr. Yksek doz sitarabin almalarnda daha fazla toksisite grlm (104), fakat bunun yannda 1g/m2 ve 2g/m2 kullanld almalarda CR asndan avantaj salanmam (105,106). te yandan, daha kk apl tek merkezli almada, vinkristin kullanlmayarak tek doz mitoksantron (3. gnde 80 mg/m2) ile birlikte 5 gn boyunca yksek doz (3g/m2) sitarabin verildiinde %84lk CR oran elde edilmi (107).

15

Hiper-CVAD ki yz seksen sekiz hastalk bir almada, hiperfraksiyone siklofosfamid, vinkristin, doksorubisin ve deksametazon kombinasyonu ile dnml olarak yksek doz metotreksat ve sitarabin verilmi (Hiper-CVAD protokol). Tam remisyon oran %92 iken, 60 ya alt ve 60 ya st hastalarda indksiyon sonras mortalite oranlar srasyla %2 ve %15 olarak bildirilmi (108-111). Ortanca 63 aylk takip sresinde, 5. yl CR ve genel sa kalm oranlar %38 idi. ok deikenli analiz ile 45 ya, beyaz kre says >50000/mm3, ECOG performans skoru 3-4, Ph* varl, FAB-L2 blast morfolojisi, CR salanmas iin 1den fazla tedavi gereksinimi, ve 14. gnde alnan kemik iliinde >%5 blast olmas CR sresini ksaltan faktrler olarak bildirilmitir. Risk gruplara gre bakldnda - Dk risk (0-1 faktr); Orta risk (23 faktr); Yksek risk (4+ faktr) 5. yl CR oranlar srasyla %52, %37 ve %10 olarak bildirilmi. iii. ALL variantlar Burkitt-tip ALL-L3 Burkitt-tip hcreli ALL ilk 1975te tanmlanmtr. 1980li yllarn ortasna kadar prognozu ok kt idi, ve uzun sre yaayanlarn says ok az idi. Tedavi baarszln en nemli nedenleri tan annda SSS tutlumunun olmas veya tedavi sonras relaps olarak bilinmektedir. Burkitt lenfomann tedavi rejimenlerine dayanan youn tedavilerin kullanm ile arpc bir dzelme gzlenmeye balanm. Ortanca ya 34 olan 68 hastalk bir almada 5 aylk sure iinde yksek doz siklofosfamid, yksek doz metotreksat ve yksek doz sitarabini kullanan protokoller ile, hastalksz ve genel sa kalm oranlar srasyla %70 ve %50 idi (5), ve balngta SSS tutulumun artk ekstra bir risk oluturmad belirtilmeye balanm. Elli yan zerindeki hastalarn da bu tedaviden fayda grdkleri gzlenerek, hastalksz sa kalm %56 olarak bildirilmi. Ayrca, balangtaki beyaz kre saym <50000/mm3 ve 50000/mm3 olanlarda hastalksz sa kalm oranlar srasyla %71 ve %29 idi. Bir dier almada, B-hcreli ALL tans alan 26 hasta hiperCVAD ile tedavi edilmi (112). Ortanca ya 58 olup, tam remisyon 21 hastada salanabilmi. Dier 5 hasta indksiyon tedavisi srasnda lm. Artm lm riski ile ilikili faktrler ya >60, hemoglobin <10 gr/dL ve periferde blast olmas olarak bildirilmi. nc yln

16

sonundaki sa kalm oranlar 1 risk faktr olanlarda %89 iken, 2 ve 3 risk faktr olanalarda bu oran srasyla %47 ve %0 olarak hesaplanm. T-hcreli lenfoblastik lenfoma/T-hcreli ALL Erikin ALL iin Alman ok-Merkezli Grup tarafndan yaplan bir almada T-hcreli lenfoblastik lenfoma/T-hcreli ALL olan 45 hastaya 8 ajandan oluan indksiyon rejimeni ve profilaktik kranyal ve mediastinal nlama uygulandktan sonra, konsolidasyon ve reindksiyon tedavisi verilmi (113). Toplam tedavi sreleri 6-12 ay arasndayd, ve bildirilen CR oran %93 olup tahmin edilen 7 yllk hastalksz sa kalm oran %62 idi. Relapslarn ou mediastende gelimi (%47), ve bu da yedi hastann 6snda 24 Gy dozunda nlama uygulanmasna ramen. Evre, ya veya LDHin sonu zerinde etkisi gsterilmemi. iv. Konsolidasyon/ntensifikasyon ndksiyon tedavisinin amac vcudun toplam lsemi hcre poplasyonunu 10 den siotlojik olarak llemeyen 109 dzeyin altna indirmektir. Balangta klinik ve morfolojik remisyonu salanan hastalarda bile anlaml sayda lsemi hcrelerinin (minimal rezide hastalk) bulunuduu, ve ek tedavi verilmezse birka hafta veya ay ierisinde relapsa neden olaca dnlmekte. Minimal rezide hastal (MDH) ortadan kaldrarak hematolojik tam remisyon salanmas konsolidasyon ve intensifikasyon fazlarn esas hedefidir. Bu yzden normal hematopoeizis salandktan sonra, btn hastalara agressif eradikasyon tedavisi verilmelidir. Bu tedavinin younluu ve ila direnci nlemek iin hangi oklu ila kombinasyonun verilmesi gerektii gibi meseleler halen tartma konusudur. UCSF almasnda, remisyon indksiyon amacyla apraz diren gstermeyen kemoterapi ajanlarnn kombinasyonu kullanlm (42). Takiben 9 kr konsolidasyon tedavisi verilmi (indksiyonda kullanlan 4 ilaca dnml olarak yksek doz sitarabin ve teniposid). Son krde yksek doz metotreksat verilmi. dame kemoterapisi ise 2.5 yl boyunca verilmi. Ortanca 77 aylk takip sresi iinde, CR salanan vakalarn %42sinin 5 senenin sonunda hastalksz olacaklar tahmin edilmi. Hastalksz sa kalm oran %35 olarak bildirilmi. Tedavinin ilk 4 haftasnda remisyon salanmamas ve Ph* varl %100 relaps riski ile ilikili bulunmu.
12

17

ki Eastern Cooperation Oncology Group almasnda (ECOG 2483 ve 3486) yksek doz sitarabinli konsolidasyon tedavisi verilmi (98). Tam veya ksm remisyon salandnda, hastalara 6 gn boyunca 12 saatte bir 3g/m2 dozundan sitarabin verildikten sonra, 8 kr MACHO (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizon, metotreksat, asparaginaz) uygulanm. dame tedavisi verilmemi. Ortanca hastalksz sa kalm sadece 10 ay idi, ve 4. senenin sonunda bu orann %13e dt gzlenmi. Yazarlar remisyon salandktan sonra intansif tedavi verilmesinin yararl olmad, ancak bunun idame tedavisinin verilmemi olmasndan kaynaklanm olabilecei belirtmiler. AML tedavisinde da kullanlan myelospressif tedavi verilmesinin yarar gsterilmemi. Randomze olan CALBG 8011 almasnda intansif konsolidasyon tedavisi standart tedavi ile karlatrlm (114). CR salandktan sonra 74 hastaya konsolidasyon tedavisi olarak 7 gn sitarabin ve 3 gn daunorubisin verildikten sonra idame tedavisi 6 merkaptopurin ve metotreksat ile devam edilmi. Dier 77 hastaya ise konsolidasyon verilmeden idame tedavisine geilmi. alma sonucunda, intensifikasyon tedavisinin ek yarar gsterilememi, ve her iki grubun ortanca remsiyon sresi yaklak 1.7 yl olarak hesaplanm. Benzer ekilde, ECOG 2483/3486 almalarnda AML-tipinde kemoterapi (daunorubisin, sitarabin, 6 tioguanin) verilmesi CR oranlar artrmam (98). European Organization for Research and Treatment of Cancer grubu (EORTC) hastalarn rastgele olarak 2 ayr gruba ayrm: uzun konsolidasyon (3 ay) ve ksa konsolidasyon (1 ay). ilatan oluan uzun konsolidasyon tedavi protokol Memorial Sloan-Ketterin Kanser Merkezinde (MSHCC) kullanlm. Ksa konsolidasyon tedavisinde ise sadece asparaginaz ve siklofosfamid kullanlm. Beinci ve yedinci yllarn sonunda hastalarn CRde olma olaslklar her iki grup iin %40 olarak hesaplanm. Birka randomize olmayan almada intansif oklu ilala remisyon terapisinin yararl olabilecei gsterilmi. CALGB 8811 almasnda youn dozajl, ok krl, 24 aylk bir tedavi program ortanca ya 32 ya olan 197 erikin hasta zerinde deerlendirilmi (75). Be ilal remisyon indksiyon tedavisinden sonra hastalara 8 ilatan oluan erken ve ge intensifikasyon krlerin yannda SSS profilaksisi olarak kranyal nlama ve intratekal metotreksat uygulanm. dame tedavisi tan tarihinden 24 aya kadar srdrlm. CR oran %85,

18

ortanca remisyon sresi 29 ay ve ortanca sa kalm sresi 36 ay olarak bildirilmi. CALGB tarafndan yaplan dier almalara gre sonular daha yz gldrcdr. CALGB 9311 almasnda B-hcreli ALL hastalarna anti-CD19 murin monoclonal antikor (B4) ile konjuge sitotoksik ajan olan blocked ricin ek olarak 2 kr eklinde verilmi. Genel olarak tolere edilse de, fazla klinik yarar grlmemi (116). Alman ALL alma Grubu ortanca ya 25 olan 368 hastay oklu ilal almaya dahil etmi (86). Iki aamal indksiyonden sonra , konsolidasyon tedavisi indksiyon tedavisini andran bir kombinasyon olarak verilmi (vinkristin, doksorubisin, deksametazon, siklofosfamid, sitarabin, ve 6-tioguanin). dame tedavisi 2.5 yla tamamlanm. CR oran %74, ortanca remisyon sresi 24 ay ve 10. senenin sonunda sa kalm oran %35 olarak bildirilmi. Hematopoeitik hcre nakli Myeloablatif kemoterapi ve/veya tm vcut nlamann subklinik hastal ortadan kaldrmakta daha etkili olduu dnlerek hematopoetik hcre nakli (HCT) da konsolidasyon tedavisi olarak kullanlmtr. Ancak 1. remisyondan sonra HCTye olan heves zellikle 2 almann sonucu ile krlmtr. Uluslararas Kemik lii Nakli Kaytlara (IBMTR) gre allojenik HCT uygulanlarn 9. yl sonundaki hastalksz sa kalm oran %34 iken, sadece kemoterapi alanlarda bu oran %32 (117). Bir dier alma olan LALA-87 almasnda (96,118) yine benzer ekilde HCT ve kemoterapi arasnda 3 yllk hastalksz sa kalm oranlar asndan anlaml fark saptanmam (Tablo 2.2). Her iki almada allojenik KT uygulananlarda relaps oranlar dk olmasna karn, tedavi ile ilikili mortalite genel sa kalm etkilemitir (119). Gnmz bilgileri nda konsolidasyon tedavisi olarak allojenik HCTnin zellikle standart riskli hastalarda kemoterapiye gre avantaj salamad sylenebilir. Ancak relaps sonras 2. CR salandnda, ve yksek riskli hastalarda allojenik HCT nerilmektedir. Tablo 2.2 ALLde Kemik ilii transplantasyon (KT) LALA-87 almas. Alt grup Allojenik KT Otolog KT Kemoterapi Ya (Ortanca) <40 (26) <50 (25) <50 (28) Hasta says 116 95 96 3. senenin sonunda %+S.E. DFS Overall sa kalm 43 5 55 5 39 5 49 5 32 5 42 6

19

v. dame tedavisi Erikinlerdeki yarar tam tespit edilmese de, idame tedavisi ALL tedavisinin vazgeilmezi olmaya devam ediyor. Standart ayaktan idame tedavisi olarak 1-3 sene boyunca 6-merkaptopurin ve metotreksatin yannda aylk vinkristin ve prednizon tercih edilmektedir. En uygun doz ve tedavi sresi bilinmiyor. rnein ocukluk a ALL ile ligili bir randomize almada gnlk 6-merkaptopurin akam verilmesi sabah verilmesinden anlaml olarak daha iyi olduu gsterilmi. Tedavi sresi ve doz konusundaki belirsizlik tedavinin tam olarak nasl etki ettiinin bilinmemesinden kaynaklanyor. Birok hipotez ne srlm, ve farkl hastalarda birden fazla mekanizmann sorumlu olabilecei dnlyor: Vcutta srekli olarak dk doz anti-metabolit bulunmas yava oalan veya ilaca direnli lsemik hcreleri hcre siklslerine girerken ldryor; dame tedavisi konan immn cevabn modifiye ederek lsemik hcrelere kar mcadelesini artryor; dame tedavisi apoptozis geliene kadar rezide lsemik hcrelerin oalmalarn engelliyor. dame tedavisinin verilmedii 2 alma ksa hastlalksz sa kalm sreleri ile dikkati ekmektedir. CALGB 8513 almasnda, tedavi 29. haftada tamamlanarak ortanca remisyon sresi sadece 11 ay (101). Bu srenin bir nceki CALBG almas olan 8011deki gzlenen 21 ayden ok daha ksa olduu grlyor ki bu almada tedavi 3 seneye tamamlanm (114). te yandan 8513te ortanca sa kalm sresi 19 iken, bir nceki almada bu sre 16 ay. Benzer ekilde, ECOG 2483 ve 3486 almalarnda, 12 aylk youn konsolidasyon sonrasnda tedavi sonlandrlm. Bu almalarda hastalksz sa kalm sreleri srasyla 9 ve 11 ay (98). Bu almalarn kt sonular idame tedavisinin ksa olmasna bal olabildii gibi, yetersiz indksiyon ve konsolidasyon verilmesinden kaynaklanm olabilir. u ana dek eriikinlerde idame tedavisinin etkinliini deerlendiren randomize alma bulunmamaktadr. vi. Rezide hastalk ve relaps riski Erikin ALL iin standart tedavi rejimenleri 2 ile 2.5 sene srebilir. Bu srenin bitiminde tam remisyone giren hastalar 2 sene boyunca 6 aylk sreler ile kemik ilii aspirasyon ve biyopsi ile takip edilmektedirler. Yedi ile sekiz sene

20

boyunca remisyonda kalmay baaran hastann tamamen tedavi olduu kabul ediliyor, ve takip kemik ilii incelemelere gerek kalmaz. Ancak tandan 21 yl sonra nks eden erikin ALL vakas bildirilmitir (120). Ancak bu olguda hastaln relaps m yoksa ikinci primer olduu konusunda kesin karara varlamam. Yaplan bir almada 3 senelik hastalksz sreyi dolduran erikin ALL hastalarn sonraki dnemdeki relaps oran %74 olup en ge relaps tandan 8 sene sonra grlm (121). te yandan HCT uygulanan ve 2. senenin sonunda tam remisyonda olan ALL hastalarn 9. senedeki CR oran %82 olarak bildirilmi (122). Birka almada takip sresince minimal rezide hastaln erken tespit edilmesi relaps iin nemli bir risk faktr olduu gsterilmi. Standart riskli ALLsi olan 196 hasta eitli dnemlerde minimal rezide hastalk asndan deerlendirilmi: indksiyon-ortas (+11. gn), indksiyon bitiminde (+24. gn), ve 2. konsolidasyon ncesi (+16. hafta). Bu almann sonucunda 3 ayr risk grubu tanmlanm: Dk risk +11. ve +24. gnlerde MRH <10(-4) olmas. Hastalarn %10u bu grubu oluturarak 3. yln sonundaki relaps riski 0; Yksek risk - +24. gnde ve +16. haftada MRH >10(-4) olmas. Hastalarn %23 bu gruba derken, 3-yllk relaps oran %94; Orta risk: dk veya yksek risk kriterlerine uymayanlar bu grubu oluturmu, ve 3. senenin sonundaki relaps oran %47 olarak bildirilmi (123). Benzer sonular 102 adlesan ve gen erikinde yaplan bir almada elde edilmi. Bu almada MRHyi saptamak iin oklu-parametreli akm sitometre teknii kullanlm (124). +35. gnde morfolojik olarak tam remisyonda olup MRHsi dk saptanan hastalarn ortanca relapssz sa kalm 42 ay iken, yksek MRH dzeyi olanlarda bu sre anlaml olarak da ksa bulunmu (16 ay). vii. Direnli veya relaps hastaln tedavisi ALLsi olan erikin hastalarn %25i kadarnda primer direnli hastalk olabilir. Ayrca balngta tam remisyon salanmayan hastalarn ou relaps olmakta, ve yeniden tedavi genelde baarsz olup ou hasta hastalktan lmektedir. Kurtarc rejimenler Eer relaps ilk indksiyon tedavisinden 2 sene sonra geliirse, ayn tedavi tekrar verilebilir (125). Ancak, bu uygulama primer direnli hastalk veya idame tedavisi verilirken gelien relaps hastalk iin nerilmemektedir. Kurtarc rejimenler genelde sitrabin ile kombine edilmi ajanlardan olumaktadr (126-130). Relaps veya

21

refrakter ALLsi olan 29 hasta sitarabin (5 gn boyunca 3 saatlik IV infzyon ile 3 g/m2) ve idarabusin (3. gnde IV 40mg/m2) ile tedavi edilmi (129). Orta dzeyde ancak kabul edilebilir boyutta toksisite ile hastalarn %38inde tam remisyon salanabilmi. Tedavi ile ilikili 1 lm gereklemi. Ancak ortanca CR ve genel sa kalm ksa (srasyla 3 ve 8 ay) bulunmu. Bu tr hastalarda myleoablatif olan veya olmayan rejimenler ile tedavi verildikten sonra HCT uygulanmas uygun bir seenektir. Nelarabin Nelarabin (Arranon) zellikle T-hcrelerde bulunan ara-GTP aracl ile aktif metabolitine dntrlebilen bir prodrug, ve tek bana kullanldnda relaps veya direnli ocuk ve erikin ya grubu T-hcre ALL tedavisindeki etkinlii gsterilmitir (131-134). %20lik remisyon oran ile birka hastaya HCT ans verilebilmi. Nrotoksisite fatal seyredebilir, ve doz snrlaycdr. Bu ila iin ABDde FDA tarafndan 2 ayr kemoterapi protokolne yant vermeyen T-hcre ALL vakalar iin onay alnm durumda. Klofarabin Yeni bir deoksiadenosin analou olan klofarabin ile nelarabinin aksine nrotoksisite bildirilmemi, ve pediatrik hastalarda (1-21 ya) 2 farkl kemoterapi rejimene ramen relaps veya refrakter ALL iin FDA onay alnm (135).

22

Tablo 2.3. En ok tercih edilen erikin ALL tedavi emas CALGB. 1. Kr: ndksiyon tedavisi* (4 hafta) 60 ya alt Uygulama ekli/Doz Gnler IV 1200 mg/m2 1 Siklofosfamid 1-3 IV 45 mg/m2 Daunorubisin 1,8,15,22 IV 2 mg Vinkristin 1-21 PO/IV 60 mg/m2/day Prednizon 5,8,11,15,18,22 SC/IM 6000 IU/m2 L-asparaginaz (E. coli) 60 ya ve st 1 IV 800 mg/m2 Siklofosfamid 2 1-3 IV 30 mg/m Daunorubisin 1-7 PO/IV 60 mg/m2/day Prednizon SC 5 ug/kg Filgrastim (G-CSF) 2. kr: Erken instensifikasyon (4 hafta) 1 IT 15 mg ntratekal metotreksat 1 IV 1000 mg/m2 Siklofosfamid 1-14 PO 60 mg/m2/day 6-merkaptopurin 2 1-4, 8-11 SC 75 mg/m /day Sitarabin 15, 22 IV 2 mg Vinkristin 2 15, 18, 22, 25 SC/IM 6000 IU/m L-asparaginaz (E. coli) 3. kr: SSS profilaksisi ve geici idame tedavisi 1-12 2400 cGy Kranyal nlama 1, 8, 15, 22, 29 IT 15 mg ntratekal metotreksat 1-70 PO 60 mg/m2/day 6-merkaptopurin 36, 43, 50, 57,64 PO 20 mg/m2 Metotreksat 4. kr: Ge intensifikasyon (8 hafta) 1, 8, 15 IV 30 mg/m2 Doksorubisin 1, 8, 15 IV 2 mg Vinkristin 1-14 PO 10 mg/m2/day Deksametazon 29 IV 1000 mg/m2 Siklofosfamid 29-42 PO 60 mg/m2/day 6-tioguanin 29-32, 36-39 SC 75 mb/m2/day Sitarabin 5. kr: Esas idame tedavisi (tandan 24. aya kadar) 1 (4 haftada bir) IV 2 mg Vinkristin 1 (4 haftada bir) PO 60 mg/m2/day Prednizon 1-28 PO 20 mg/m2/day 6-mercaptopurin 1, 8, 15, 22 PO 20 mg/m2 Metotreksat *Hiper-CVAD bir dier alternatif 4. gnden itibaren her gn ; 2 gn st ste ANC>1000/mm3 olana kadar 2-4. KML-Tanm KML hematopoetik kk hcresinin malign klonal bir hastaldr. Myeloid, monositik, eritriod, megakaryositik, B-lenfoid ve nadiren de T-lenfoid serilerinin

23

tmn ierir. KML spesifik karyotipik anomalinin saptand ilk hastalktr. Ayn zamanda biyolojik ajan (interferon) kullanlarak lsemik klonun baskland ve sakalmn uzatld ilk neoplastik hastalktr. Moleklar dzeyde en iyi karakterize edilmi lsemi tipidir (136,137). KML erikin lsemilerinin %15-20sini oluturur. nsidans 100.000de 12dir. Hastalk saptandnda ortanca ya 45-55tir. Hastalarn % 12-30u ise 60 ya ve zerindedir. Cinsiyet fark olmamakla birlikte erkeklerde hafif bir basknlk vardr (138-141). Genellikle etyolojide sulanm bir ajan yoktur ve vakalarn ou sporadik vakalar eklindedir. yonizan radyasyona maruziyetin KML riskini artrabilecei bildirilmitir. Japonyada 1945teki atom bombas patlamasndan sonra radyasyona maruz kalanlarda artm KML insidans saptanmtr ve maruziyetten 5-12 yl sonra bu riskin pik yapt ve doza baml olduu grlmtr. Ankilozan spondilit nedeniyle radyoterapi alanlarda da artm KML insidans saptanmtr. Dier evresel faktrlerin etkisi gsterilememitir (139-141). Hastaln klinik seyri stabil veya kronik faz, akselere faz ve blastik faz olmak zere 3 evreye ayrlabilir. Tandan ortalama 3-5 yl sonra akselere ve blastik faza ilerler (136,142). Hastalarn %40-50si asemptomatiktir ve rutin testler srasnda saptanr. Vakalarn %85i kronik fazda tan alr. Kronik fazda en sk grlen semptomlar halsizlik, itahszlk, kilo kayb ve abdominal dolgunluk hissidir, daha nadiren kanama ve tromboz grlr. Ba ars, kemik ars, artralji, splenik enfarkta bal ar ve ate KMLnn erken evrelerinde nadir grlmesine ramen hastaln ilerlemesiyle birlikte grlme skl artar. Belirgin lkositozu veya trombositozu olanlarda priapizm grlebilir. Dispne, koordinasyon bozukluu ve konfzyon gibi pulmoner ve serebral perfzyon bozukluunu gsteren lkostatik semptomlar kronik fazda beyaz kre says 400.000/mmi gese bile az grlr, akselere ve blastik fazda immatr hcrelerin artmasyla birlikte grlme sklklar artar (136,138-141). En sk saptanan fizik muayene bulgusu splenomegalidir. Tan annda % 5060 orannda grlr, ve genellikle kosta kenarndan itibaren 10 cmden fazla palpe edilir, pelvise kadar inebilir. Dalak boyutu lkosit says ile koreledir, genellikle serttir, splenik enfarkt sktr ve hastaln ilk prezentasyon ekli olabilir.

24

Hepatomegali splenomegaliden daha az sklkta grlr ve kosta kenarn genellikle 1-3 cm aar. Lenfadenopati sk grlmez, eer varsa da ap genellikle 1 cmyi amaz. Lenfadenopati ve cilt ve dier dokularn lsemik infiltrasyonu Ph*-negatif KMLde ve KMLnin akselere ve blastik faznda daha sk grlr. Baz hastalarda sternal hassasiyet saptanabilir (136,138,140). Akselere ve blastik fazda en sk grlen semptomlar; ate, gece terlemesi, kilo kayb, refrakter splenomegali ve kemik arsdr. Blastik fazda ek olarak lenfadenopatiler ve ekstramedller blastik kloromalar daha sk grlr (143). Tam kan saymnda beyaz kre says artmtr. Genellikle 25000/mmin zerindedir. Beyaz kre says mmte 10.000 ile 1 milyondan fazlaya kadar deien aralkta olabilir. Baskn hcreler ntrofil serisine ait olanlardr ve belirgin sola kayma grlr. Eozinofil ve bazofiller de sayca artmtr. Monositlerde de hafif art olabilir. Hem T-helper hem de T-supresor hcrelerinde sayca artma grlrken B hcrelerinde pek grlmez. Periferik yaymada granlositik diferansiyasyonun tm evrelerine ait hcreler grlebilir. Tan annda hastalarn 1/3nde hemoglobin(Hb) 11g/dlden dk saptanr. Krmz hcreler genellikle normokrom normositiktir. Hastalarn 1/4nde tan srasnda nkleuslu krmz kreler grlebilir. Otoimmun hemolitik anemi ve trombositopeni (< 100.000/mm) nadirdir. Fakat tan srasnda hastalarn % 35-50sinde trombositoz (>450.000/mm) saptanr. Lkosit alkalen fosfataz (LAP) aktivitesi belirgin olarak azalmtr, hastalarn % 5-10unda sfr olarak llr. KMLnin akselere veya blastik faza ilerlemesiyle birlikte LAP aktivitesi artar. Elik eden enfeksiyon durumlarnda da LAP deerleri artar. Artan ntrofil says ile birlikte, ntrofiller tarafndan retilen transkobalamin I ve III ve kobalamin balayan glikoproteinlerin serum dzeyleri artar, bu da yksek serum kobalamin dzeylerine neden olur, vitamin B12nin serum dzeyi normalden 10 kat fazla llebilir. Serum laktat dehidrogenaz, rik asit ve lizozim dzeyleri genellikle artmtr. Serum lizozim dzeyleri kronik myelomonositik lsemiye (KMML) gre daha az artmtr (140,141). Kemik ilii hipersellerdir ve ya oran azalmtr. Myeloid: eritriod oran 15:1-20:1 olacak kadar artmtr. Megakaryositler sayca artmtr (139-141). Akselere faz destekleyen ve pratikte sk kullanlan kriterler unlardr (136,143):

25

Kemik ilii veya periferik kanda blastlar %10. Kemik ilii veya periferik kanda bazofil ve eozinofiller %20. Pelger-Het benzeri ntrofiller, nukleuslu krmz kreler ve megakaryositik nkleer fragmantlarn sklnda art. Anti-lsemik tedavi ile kontrol edilemeyen; lkositoz (>50.000/mm), anemi (hematokrit< % 25), trombositopeni(< 100.000 /mm). Belirgin trombositoz (> 1000.000 /mm). Tedaviye cevapsz ilerleyici splenomegali. Aklanmayan ate veya kemik ars. Hastaln kontrol iin ihtiya duyulan ila dzeyinde art. Multivariate analizler sonucu saptanan akselere faz kriterleri ise unlardr : Periferal blastlar % 15. Periferal blast ve promyelositler % 30. Periferal bazofiller % 20. Trombositopeni (<100.000/mm)- tedaviden bamsz. Sitogenetik klonal evrim. Blastik faz ise kemik ilii veya periferal kanda blastlarn % 30dan fazla

olmas veya ekstramedller blastik infiltrasyonlarn (kloromalarn) varl olarak tarif edilir. Blastik fazda 1/3 orannda lenfoid morfoloji grlr ve terminal deoksinkleotidil transferaz veya CD10 gibi lenfoid belirleyicileri eksprese ederler. Vakalarn 2/3nde ise akut myeloblastik lsemiye (AML) benzer fenotip grlr ve heterojen bir grup olutururlar (142-144). 2-5.KML Biyolojisi i-Molekler Biyoloji Philadelphia Kromozomu (Ph*) Ph* 9. ve 22. kromozomlarn uzun kollar arasndaki resiprokal translokasyon t(9;22)-(q34;q11) sonucu oluan ksalm kromozom 22dir. KMLnin en belirleyici zelliidir ve hastalarn % 90-95inde bulunur. Ayn zamanda ocukluk a akut lenfoblastik lsemilerinin (ALL) % 5inde ve erikin ALLlerin %15-30unda, yeni tan alm AMLlerin ise % 2sinde saptanr. Ph* translokasyonu kromozom 9q34teki 3 ABL gen segmentini, kromozom 22q11 deki 5BCR gen segmentine

26

ekler. Bylece imerik BCR-ABL messenger RNA (mRNA)ya transkripsiyonu olan hibrid BCR-ABL geni oluur (145-147). KMLli hastalarn % 90nda sitogenetik almalar ile t(9;22)(q34;q11) yani Ph* kromozomu saptanr. % 5inde (% 2-10) varyant Ph* translokasyonu saptanr. Varyant Ph* translokasyonu 9q34 ve 22q11 ile birlikte dier bir veya birka genomik blgeyi iine alr. Bu genomik blgelerden en sk grlenleri: 1p36, 3p21, 5q13, 6p21,9q22, 11q13, 12p13, 17p13, 17q21, 17q25, 19q13, 21q22, 22q12 ve 22q13tr. Varyant Ph* translokasyonu ierenlerin fenotipik ve prognostik zellikleri standart Ph* translokasyonu olanlardan farkl deildir. Hastalarn kalan ksmnda sitogenetik almalar ile karyotip normal saptanr ve bunlar Ph* negatif olarak adlandrlr. Fakat bu hastalarn yarsnda molekler almalar ile BCR-ABL fzyon rnleri saptanr. Ph* negatif KMLlilerin dier yarsnda ise BCR-ABL fzyon geni saptanamaz (148,149). ABL geni molekler arl 145 kilodalton (kd) olan reseptr olmayan tirozin kinaz (p145ABL) kodlar. 11 ekzonu vardr ve 230 kilobazlk (kb) blgeye yaylr. ABL genindeki krlma noktas genellikle ABLnin 2. ekzonunun 5 ucunda oluur. ABLnin 2. ila 11. ekzonlarnn (ayn zamanda a2 ila a11 olarak da adlandrlr) tamam 22. kromozomdaki BCR geninin 12.ve 16. ekzonlar (ayn zamanda b1 ve b5. ekzonlar olarak da adlandrlr) arasndaki major breakpoint cluster region (M-bcr) olarak adlandrlan blgeye transpoze olur. BCRdeki krlma noktasnn lokalizasyonu ekzon b2 ve b3 arasndak 5 veya ekzon b3 ve b4 arasnda 3ucunda olabilir. b2a2 veya b3a2 birleimi eklinde olan BCR-ABL fzyon geni 8.5 kb mRNAya transkribe olur. Bu oluan mRNAnn translasyonu 210 kdluk imerik bir proteine olur ve bu protein p210BCR_ABL olarak adlandrlr. Vakalarn ounda KML hcrelerinde b2a2 veya b3a2 transkriptleri olur, fakat % 5 vakada alternatif birlemeler sonucu farkl fzyon proteinleri oluur. b2a2 ve b3a2 transkripti olanlarda klinik zellikler, tedaviye cevap ve prognoz benzerdir. Farkl olarak b3a2 transkripti olanlarda daha yksek trombosit says grlr. Ph* pozitif ALLli erikinlerin % 50sinde ve ocuklarn % 80de ve nadiren KMLli vakalarda 22. kromozomdaki krlma M-bcrnin 5 ucunda yer alan ve minor breakpoint cluster region (m-bcr) olarak adlandrlan blgede olur. e1 ve e2 ekzonlarnn ABL genindeki ekzonla birlemesiyle ortaya kan BCR-ABL transkriptinin translasyonu

27

sonucu oluan 190 kdluk fzyon proteini p190BCR-ABL olarak adlandrlr. BCR genindeki nc krlma noktasnn lokalizasyonu m-bcr blgesinin 3 ucunda yer olan ekzonlar olan e19 ve e20 arasnda olur ve bu blge -bcr olarak adlandrlr. e19a2 birleimi ile oluan transkriptin translasyonu sonucu olan 230 kdluk protein p230BCR_ABL olarak adlandrlr. KMLdeki p190BCR-ABL ekspresyonu monositozla ve displastik deiikliklerle, p230BCR-ABL ekspresyonu ise kronik ntrofilik lsemi varyant ve trombositozla ilikili olabilir (146,150-154) (ekil 2.1). n vivo deneyler ve in vitro tmr modellerinden yaplan almalarn sonucunda BCR-ABL transkriptinin KMLde myeloid proliferasyon iin santral mediator rol oynad dnlmektedir. BCR-ABL transkriptleri hematopoetik hcre serilerinde faktrbamsz ve lkomojenik hcre bymesine neden olur ve farelerde insan KMLsine benzer bir sendrom olumasna neden olabilir (155). ii-BCR-ABL Sinyal Yolaklar ABL proteinleri sinyal transdksiyonunda ve hcre bymesinin reglasyonunda nemli rolleri olan reseptr olmayan tirozin kinazlardr. ABLnin N terminal segmentindeki 2 adet SRC homolog blge (SH2 ve SH3) ABLnin tirozin kinaz fonksiyonunu regle eden katalitik blgelerdir. Yine N-terminal ucundaki myristoylation sekans ABLyi plazma membranndaki proteinlere balar (156).

ekil 2.1. KMLde t(9;22)-(q34;q11) translokasyonu (136) ekil 2.1de Ph* kromozomu 9. ve 22. kromozomlarn uzun kollar arasndaki resiprokal translokasyon t(9;22)-(q34;q11) sonucu oluan ksalm kromozom 22dir. BCRdeki farkl krlma noktalarna gre farkl boyutlarda BCRABL fzyon geni oluur.Oluan fzyon mRNAlar (e1a2,b2a2,b3a2,e19a2) farkl

28

imerik

proteinlere (p190,p210,p230) transkribe olurlar.m-bcr minor breakpoint

cluster region, M-bcr major breakpoint cluster region,-bcr e19 ve e20 arasndaki nc krlma noktasn gstermektedir. SH2nin fonksiyonel btnlndeki defektler fosfotirozin balanmasn ve ABLnin transforme edici kapasitesini azaltr. Tirozin kinaz fonksiyonu zerine SH3n negatif dzenleyici etkisi vardr. SH3n delesyonu ABLnin transformasyonunu kolaylatrr. ABLnin C-terminal ksmnda DNA-balayac blge, nkleer lokalizasyon sinyalleri ve aktin iin balanma blgesi bulunur (157159). ABL ve BCRnin eitli yapsal deiimleri BCR-ABLnin lkomojenik transformasyonunu kolaylatrr. BCRnin N-terminalindeki ift sarmal motif tirozin kinaz aktivitesini artrr ve F-aktinin ABL tarafndan balanmasn salar.BCRnin serin-treonin kinaz blgesi, ABL tirozin kinaz ve p210BCR_ABL tarafndan dzenlenen sinyal yolaklarn aktive eder. BCRnin ABLye N-terminal fzyonu ABLnin SH2 segmentine geni bir aminoasit sekans ekler. BCR komu SH3 kinaz dzenleyici blge ile etkileerek ABLnin yapsal olarak aktif bir tirozin fosfokinaza dnmesine neden olur (160-162). P210BCR_ABL ve p190BCR_ABL fzyon proteinlerinin tirozin fosfokinaz aktivitesi normal ABL protieni olan P145BCR_ABLden daha fazladr. P210BCR_ABLnin yaps multipl protein etkileimine neden olur ve farkl intraseller sinyal yolaklarnn katlmn salar. Birok BCR blgesi eitli adaptr proteinlerin balanmasna yardm eder. Bu adaptr proteinlerden bazlar growth factor receptorbound protein 2 (GRB2), CRK-oncogene like protein (CRKL), casitas B-lineage lymphoma ptotein (CBL) ve SRC homology 2-containing protein (SHC)dir. GRB2nin SH2 blgesi P210BCR_ABLnin BCR ksmndaki bir tirozin rezidsne (Y177) balanr, bu olay P210BCR_ABLnin RASa balanmasn salar. RAS bir guanozin trifosfat balayc proteindir, hcre proliferasyonu ve diferansiasyonunun dzenlenmesinde rol oynar ve KML patogenezindeki en belirgin sinyal yolaklarnn merkezinde yer alr (ekil 2.2). RAStan sonraki sinyal ak tam olarak karakterize edilememitir, JUN kinase (JNK) veya yeni adyla stress-activated protein kinase (SAPK) yola gibi mitogen activated protein kinase (MAPKs)lar ierebilir.

29

P210BCR_ABLnin RAS iermeyen sinyal kaskatlar,C-Myc gibi, belirlenmitir ama bunlarn KML patogenezindeki rol belirsizdir (163-166).

ekil 2.2. p210BCR_ABLnin sinyal yolaklar (136) ekil 2.2de; RAS KMLdeki birok sinyal yolann merkezinde yeralr. BCRABLdeki birok blge RAS iin kontrol grevi yapar. RASn aktivasyonu GRB2, CBL, SHC ve CRKL gibi adaptr proteinler zerinden olur. Adaptr proteinler ayn zamanda p210BCR_ABLyi PI-3 kinaz gibi fokal adhezyon komplekslerine ve JAKSTAT gibi dier mesajc sistemlere balar. RAStan sonraki sinyal ak tam karakterize edilememitir. Muhtemelen MAPKs zellikle de JNK yolan ierir. BAP-1 BCR-associated protein 1, GRB2 growth factor receptor-bound protein 2, CBL casitas B-lineage lymphoma protein, SHC SRC homology 2-containing protein, CRKL CRK-oncogene-like protein, JAK-STAT Janus kinase-signal transducers and activators of transkription, FAK focal adhesion kinase, SOS son-of-sevenless, GDP guanozin difosfat, GTP guanozin trifosfat, SRE stimulated response element, Ser-thr serin-treonin, Y177 bir tirozin rezidsn, GEF GDP-GTP exchange factor, SH SRC homology domaini gstermektedir. iii-KMLnin Hcresel Biyolojisi KML myeloproliferatif bir hastalktr. Myeloid progenitor hcre eitli matrasyon evrelerine oalarak prematr olarak periferik kana geer ve eitli ekstramedller blgelere yerleir. Myeloid progenitor hcrelerin dzensiz ekspansiyonu proliferatif kapasitedeki deiikliklerin ve kendini yenileme ile diferansiyon arasndaki dengenin diferansiyona doru kaymas sonucu oluur. Sonuta progenitr hcrelerin says artarkan kk hcre havuzunun says azalr. Kk hcreleri proliferatif kompartmann paras haline gelir, bu da neoplastik hcre

30

populasyonunun daha sonraki mature kompartmanlara ekspansiyonuna, ayn zamanda sitokinler ve kemik iliindeki mikroevreden gelen bymeyi dzenleyici sinyallere daha az duyarl hale gelmesine yol aar (167,168). mmatr hematopoetik KML progenitr hcrelerinin kemik iliinin stromal elementlerine defektif adhezyonu onlarn periferal kana geiini kolaylatrabilir. Normal hematopoetik progenitor hcreler ekstraseller matrikse veya immobil bymeyi-dzenleyici sitokinlere balanrlar. Bu balanma progenitr hcre yzeyindeki resptrlerle zellikle de integrinlerle olur. ntegrinler hcre yzeyindeki glikoproteinlerdir. ve olmak zere 2 ksmdan oluurlar. zinciri ligand spesifitesini belirlerken, zinciri ligand balandktan sonraki sinyal-transdksiyon yolan balatr. Bu sinyaller hcre iskeletindeki adhezyon proteinlerinin ve RASMAPK yolann aktivasyonuna neden olur. Phpozitif hcrelerin P210BCR_ABLye kar oluturulmu antisense oligonkleotidlerle veya P210BCR_ABLyi hedef alan tirozin kinaz inhibitorleriyle preinkubasyonu ve interferon alfa ile tedavisi KML hcrelerindeki adhezyon defektinin dzelmesine yol amtr (169-172). Programlanm hcre lm veya apoptozisin supresyonunun da KML patogenezinde rol oynad gsterilmitir. P210BCR_ABL sentezleyen hematopoetik progenitr hcreler byme faktrlerine bamllktan kaabilir ve sitotoksik ilalara ve P210 radyasyona
BCR_ABL

dayanabilir.

Antiapoptotik

mekanizmann

aktivasyonu

nin fosfotirozin kinaz aktivitesi bata olmak zere, ayn zamanda

adaptr protein balanmasna ve fosforilasyon blgelerine bal gibi grnmektedir. BCR-ABL, BCLx gibi antiapoptik mitokondriyel proteinlerin ekspresyonunu indkler (173-176). Spesifik sitokinlerin ekspresyonu KML progenitr hcrelerinin ekspansiyonunu artrabilir. KMLli hastalarn serumlar hematopoetik hcre proliferasyonunu stimule edebilir. leri evre hastal olan KMLli hastalarn kemik iliinde bol miktarda interlkin 1- retildii gsterilmitir. nterlkin 1- nn interlkin-1-reseptr antagonistleriyle veya solubl interlkin-1-reseptrleriyle inhibisyonu KML hcrelerinin proliferasyonunu inhibe etmitir (177-178). iiii-BCR-ABL Negatif KML Patogenezi Az sayda grlen BCR-ABL negatif kronik myeloproliferatif hastalklarn (KMH) ou klinik ve laboratuar bulgular ile KMLden ayrlamaz. BCR-ABL

31

negatif KMHn molekler patogenezi ok az anlalmtr ama vakalarn az bir ksmnda molekler analizlerle gsterilebilen akkiz resiprokal kromozom translokasyonlar ve tirozin kinazlar kodlayan BCR-ABL dnda baz dier fzyon genleri saptanmtr (176,179-182). 5q31-33 ve 8plli hedef alan translokasyonlarn incelenmesi ile bir ok bilgi elde edilmitir. 5q31-33 5.kromozomdaki platelet derived growth factor B (PDGFB) geni, 8p11 8.kromozomdaki fibroblast growth factor receptor 1 ( FGRF1) genidir. Her 2 gen de tirozin kinaz kodlayan genlerdir. Bu kromozomlardaki farkl translokasyonlar sonucu BCR-ABL benzeri fzyon proteinleri oluur (Tablo 2.4). FGRF1 geni ile fzyon yapan partner genler 2NF198, CEP110, FOP ve BCRdir. PDGFRB ile fzyon yapan partner genler ETV6/TEL ,H1P1, H4/D10S170 ve RAB5tir. Partner genler dimerizasyon ve oligomerizasyona neden olarak fzyon proteinlerinin aktivasyonuna neden olurlar. Sporadk vakalar halinde bildirilen dier fzyon genleri ETV6-ABL, ETV6-Jak2, BCR-JAK2, ETV6-SYK2dir. Ligandla stimule olan tirozin kinazlar STAT, Ras/MAPK, P13K ve PLCyyi ieren birok sinyal yolann aktiflemesine neden olurlar (183-194). 8p11 myeloproliferatif sendrom (EMS) veya kk hcre lsemi lenfoma sendromu (SCLL), 8p11 translokasyonlarn ieren hastalklar iine alr. 5q31-33 rearanjman olan hastalarn ou erkektir ve ortalama yalar 50-60tr. EMSli hastalarn median ya 32dir ve erkek / kadn oran 1.5:1dir. 5q ve 8p rearanjmanlarnn her ikisi de splenomegali ve periferik kan veya kemik iliindeki eozinofili ile ilikilidir. Trombositoz ve bazofili nadirdir fakat 5q hastalarnda deien oranlarda monositoz olabilir. Akut lsemiye transformasyon 5q hastalarnn az bir ksmnda grlrken ve dnm sresi 9-12 yl iken, EMS daha agresif seyreder ve hzla 6-9 ay iinde akut lsemiye transforme olur (179,195,196). KML onkogenezinde grlen bu fzyon genlerinden bazlar ayn zamanda baz akut lsemi vakalarnda da grlmtr. KML onkogenezindeki bu gelimelere ramen Ph* negatif KMLli vakalarn byk ksmndaki molekler mekanizma halen bilinmemektedir (176,197,198).

32

Tablo 2.4. KML onkogenezinde rol ald dnlen baz fzyon genleri (179)
Fzyon geni BCR-ABL ETV6-ABL ZNF198-FGFR1 FOP-FGFR1 CEP110-FGFR1 BCR-FGFR1 ETV6-PDGFRB HIP1-PDGFRB H4-PDGFRB RAB5-PDGFRB ETV6-JAK2 BCR-JAK2 ETV6-SYK2 Translokasyon t (9;22)(q34;q11) t (9;12)(q34;p13) t (8;13)(p11;q12) t (6;8)(q27;p11) t (8;9)(p11;q33) t (8;22)(p11;q22) t (5;12)(q33;p13) t (5,7)(q33;q11) t (5,10)(q33;q21) t (5;17)(q33;p13) t (9;12)(p24;p13) t (9;22)(p24;q11) t (9;12)(q22;p12)

iv-KMLnin Sitogenetik ve Molekler Evrimi. Hastaln ilerlemesi ile birlikte genellikle tedaviye diren, kan ve kemik iliindeki blastlarda artma, bazofili, tedaviyle ilikisiz olarak trombosit saysnda artma veya azalma, aklanmayan ate, splenomegali, ekstramedller hastalk, kilo kayb, kemik ve eklem ars grlr (136). Akselere ve blastik faza geite hastalarn % 60-80de yeni sitogenetik ve molekler deiiklikler oluur. KMLli hastalarn % 5inden fazlasnda grlen sekonder deiiklikler major deiiklikler olarak adlandrlr. En sk grlen deiiklikler; +8 (Trizomi 8) (% 34), +Ph* (ek Ph* kromozomu) (% 30), izokromozom i(17q) (% 20), +19 (Trizomi 19) (%13), -Y (monozomi Y) (% 8), +21 (Trizomi 21) (% 7), +17 (Trizomi 17) (% 5)ve -7(monozomi 7) (% 5)tir. Yapsal yeniden dzenlenmeye en ok katlan kromozom segmentleri 1q, 3q21, 3q26, 7p, 9p, 11q23, 12p13, 13q11-14, 17p11, 17q10, 21q22 ve 22q10dur. Bu segmentler krlmaya yatkndr (149,199,200). i(17) ve onu izleyen +8 genellikle erken deiikliklerdir, trizomi 19 genellikle daha ge grlr. Baz kombinasyonlar dierlerinden daha sk grlr. zellikle +8, +Ph* ve i(17q)genellikle birlikte bulunur. Baz kombinasyonlar (+8,i(17); +8,+19; +19,+Ph*) arasnda pozitif iliki varken, i(17q),+19 ve i(17q) arasnda negatif iliki vardr. En sk grlen sekonder deiiklikler genellikle belli bir srayla gerekleir, i(17q)ile balar, bunu +8, + Ph* ve sonra +19 izler (149).

33

Hastaln ilerlemesi ile birlikte en sk grlen molekler genetik anomaliler ise, BCR/ABL transkriptinin artm ekspresyonu, EVI-1 gen up-reglasyonu, artm telomeraz aktivitesi ve tmr supresor genleri olan RB1, TP53 ve CDKN2Adaki mutasyonlardr (201-206). Kronik fazda verilen tedavi ile sitogenetik evolsyon paterni arasnda iliki gsterilmitir. +8 busulfan tedavisi sonrasi % 44 orannda grlrken, HU tedavisi sonras % 12 orannda grlr. IFN- tedavisi ve KHT sonrasnda grlen sekonder deiiklikler genellikle daha nadir grlenlerdir ve geici olabilirler. Diverjan klonlar ve pseudodiploidi busulfan ve HU tedavisine gre KHT sonras ve IFN- sonras daha sk grlr. Busulfan tedavisi sonras, sk grlen sekonder deiiklikler olan +8 ,+Ph*, i(17q) ve +19un grlme skl busulfann KML tedavisinde artk daha az kullanlmas nedeniyle azalabilir. matinib tedavisi ile sekonder deiiklikler arasndaki iliki tam bilinmemektedir (207-210). AML ve myelodisplazi ile ilikili translokasyonlar ve inversiyonlar olan inv(3)(q21;q26), t(3;21)(q26;q22) ve t(15;17)(q22;q12-21) hari myeloid ve lenfoid blastik krizler arasnda sitogenetik evolsyon paterni bakmndan birka istisna dnda fark yoktur. Myeloid blastik krizde i(17q) ve Tp53 mutasyonu insidans fazla iken , lenfoid blastik krizde monozomi 7, hipodiploidi ve CDKN2A daha fazla grlr (211-220). Sekonder deiikliklerin prognoza etkisi konusunda farkl grler vardr. Birok almada sekonder deiikliklerin olmamasnn daha iyi prognoz belirtisi olduu bildirilmesine ramen dier almalarda sekonder deiiklik olan ve olmayanlar arasnda prognostik fark saptanmamtr. i(17q) ve 17q kaybyla sonulanan dier deiikliklerin kt prognoz gstergesi olabilecei belirtilmitir. Ek olarak blastik fazda trizomi 8 ve + Ph*u da kt prognozu gsterebilir (221-225). 2-6. KMLde Minimal Rezidel Hastaln Sitogenetik ve Molekler Monitorizasyonu KML tedavisi almakta olan hastalarn tedaviye cevaplarnn deerlendirilmesinde ve relapsn erken farkna varlmasnda minimal rezidel hastaln (MRH) monitorizasyonu nemlidir. Sitogenetik relaps genellikle hematolojik relapsa nclk eder, bu nedenle relapsn erken saptanmasyla erken

34

mdahale imkan doar. MRHn saptanmasnda sitogenetik ve molekler teknikler kullanlr (136,148). i-Sitogenetik yntemler: - Metafaz sitogenetii: Sensitivitesi dktr. 20-50 metafaz incelenir. Eer sitogenetik anomali hcrelerin en az % 2-5inde yoksa saptanamaz. Sitogenetik alma blnen hcreleri gerektirdiinden periferal kanda allamaz, kemik ilii aspirasyon rnekleri gerektirir. Tek avantaj hastalk progresyonu ile birlikte ek olarak oluan karyotipik anomalilerin de saptanabilmesidir. - nterfaz hcrelerinde floresan in situ hipridizasyon (FISH) teknii: Bu yntemde kullanlan 3ABL ve 5BCR problar krmz ve yeil floresan verir. Normal hcrelerde normal ABL ve BCR genlerini gsteren 2 krmz ve 2 yeil sinyal saptanr. BCR-ABL pozitif hcrelerde normal ABL ve BCR genlerini gsteren 1 krmz ve 1 yeil sinyal, BCR-ABL fzyon geni olanlarda ise birleik krmz yeil sinyal saptanr. Yalanc-pozitiflik oran % 10-15lerdedir. Avantaj; 100-500 gibi ok sayda hcre incelendii iin, kemik ilii rneklenmesine gerek kalmadan periferik kanla allabilmesidir. Dezavantaj; yksek yalanc-pozitiflik oran ve uygulanan teknie baml olmasdr (226). -Hipermetafaz FISH teknii: 400-500 metafaz incelenir. Bylece yalancpozitiflik oran minimize edilir. Periferik kana uygulanmaz. Kemik ilii aspirasyon rneklenmesi gerektirir. ii-Molekler yntemler : - Southern Blot (SB) teknii: BCR probu kullanlarak genomik DNA deyinde BCR genindeki krlma noktalar saptanabilir. Pahaldr ve sensitivitesi dktr (227-229). - Western Blot (WB) teknii: C-terminal ABLye kar oluturulan anti-ABL antikorlar kullanlarak periferik kanda veya kemik ilii aspiratlarnda BCR-ABL proteini saptanr. Sensitivitesi dktr. - Reverse-transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR): RNA dzeyinde BCR-ABL transkriptlerini saptar.10-5-10-6 lara ulaan yksek sensitivitesi vardr.Periferik kan rnei ile alr. Bylece rutin kemik ilii aspirasyon rneklemesine gerek kalmaz. Birok merkezde MRHn monitorizasyonunda tercih edilen yntem haline gelmitir (230-232).

35

MRHn monitorizasyonu iin nerilen yntemler verilen tedaviye gre farkllk gstermektedir (148,233): -IFN- tedavisi alanlar iin ncellikle sitogenetik yntemler nerilmektedir. Metafaz sitogenetii standart yntem olmakla birlikte FISH yava yava onun yerini almaktadr. KMLli hastann kemik iliindeki sitogenetik yantn snflanmasnda u standart ema kullanlmaktadr: Yant yok : % 100 Ph*-pozitif metafazlar Minor yant : % 35-95 Ph*-pozitif metafazlar Parsiyel yant : % 1-34 Ph*-pozitif metafazlar Tam yant : % 0 Ph*-pozitif metafazlar Tam ve parsiyel yantlar major yant olarak da gruplandrlr. Yaplan birok almada zellikle erken dnem hastal olanlarda oluan parsiyel veya tam yantn artm sakalm sresi ile korele olduu gsterilmitir. Bu da IFN- tedavisi alan hastalarn monitorizasyonunda sitogenetik analizlerin faydal olduu destekler. M.D Anderson kanser merkezinde IFN- tedavisi alanlara her 6-12 ayda bir kemik ilii aspirasyonunda sitogenetik analiz yaplmaktadr. % 10dan az Ph*-pozitif hcre kalana kadar her 3 ayda bir periferik kandan interfaz FISH yaplmakta, daha sonra hipermetafaz FISH yaplmaktadr. IFN- tedavisi ile tam sitogenetik remisyon salayan hastalarda persistan RT-PCR pozitiflii saptanmtr. Benzer olarak tam sitogenetik remisyon salayan ve RT-PCR negatif olan hastalarn yaplan kemik ilii kltrlerinde halen BCR-ABL fzyon transkripti eksprese ettikleri grlmtr. Bu gzlemler u fikri destekler; tam sitogenetik ve molekler cevab olanlar halen MRH ile ilikili olabilir fakat bu klinik relaps ile sonulanmayabilir. IFN- tedavisi alanlarda kalitatif RT-PCRn deeri yoktur. Seri kantitatif RT-PCR ile yksek veya artmakta olan BCR-ABL dzeyleri relaps destekler, dk veya dmekte olan BCR-ABL dzeyleri ise remisyonla koreledir. Maksimal sitogenetik yant sonras BCR-ABL /ABL oran < 0.045 olanlarda sitogenetik relaps riski dk saptanmtr. Sonu olarak IFN- ile tam sitogenetik remisyon sonras hastalarn hem DNA hemde RNA dzeyinde monitorizasyonu nerilmelidir. Sitogenetik ile reziduel hastalk varl, RT-PCR ile de relaps riski deerlendirilebilir (126,234-239).

36

- KHT sonras periferik kanda yaplan seri kantitatif RT-PCR analizleri sonras hastalar relaps iin yksek ve dk riske ayrlabilirler. KHT sonras remisyonda olanlarda persistan olarak dk, dme eiliminde olan veya saptanmayan dzeylerde BCR-ABL gzlenir. KHTdan 6-12 ay sonra saptanamayan dzeylerde BCR-ABL olanlar bunu genellikle 5 yla kadar varan srelerde devam ettirirler ve relaps iin dk risklidir. Bu hastalar iin nadiren kemik ilii aspirasyonu endikasyonu olur. Zt olarak KHTden 1-5 yl sonra zayf PCR pozitiflii olanlarda bile yksek relaps oranlar grlmtr. BCR-ABL transkript dzeyleri artanlarda veya persistan olarak yksek kalanlarda aylar iinde Ph* pozitiflii geliir. RT-PCR ile hastaln ilerledii dnlen hastalarda bylece tmr yk azken erken mdahale imkan doar (240-241). International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) KHT sonras periferik kandan RT-PCR rneklenmesini ilk 2 yl 3-6 ayda bir, sonraki 2-5 ylda 612 ayda bir, 5 yldan sonra ise ylda bir nermektedir. BCR-ABL transkript dzeyleri persistan olarak pozitif kalanlara veya artanlara kemik ilii aspirasyondan sitogenetik analiz nerilmektedir. KHT sonras MRH monitorizasyonunda RT-PCR geni kabul grse de molekler relaps konusunda halen bir konsensus salanm deildir. nk RT-PCR pozitiflii her zaman hastaln ilerlediini gstermez. Molekler relaps iin eitli kriterler nerilmektedir: Daha nce negatif veya dk transkript dzeyi olanlarda BCR-ABL /ABL oran 0.02 ise molekler relaps kriteri tam salanamaz. Bu vakalarda 2-3 ay iinde analiz 2 kez tekrarlanarak hastalk seyrine baklmaldr. Ama eer birden fazla analizde BCR-ABL/ABL oran 0.05 ise molekler relaps iin yeterlidir. Molekler remisyon iin konsensus salanm kriterler yoktur (240). -matinib tedavisi almakta olan hastalarda da hastalk monitorizasyonu iin RT-PCR kullanlmaktadr. Fakat almalar halen devam ettii iin yntemin etkinlii konfirme edilmelidir (242). Sonu olarak KMLde kr kavramn molekler yntemlerle aklamak tam olarak mmkn deildir. 2-7.KML Tedavisi KML tedavisinde son yzyl iinde byk deiiklikler olmutur. Tedavideki ilk ama lsemik hcre kitlesini kontrol altna almakt. Bu tedavi konvansiyonel

37

tedavi olarak adlandrld. Yzyln ilk yarsnda bu amala iyonizan radyasyon ve baz seilmi sitotoksik ajanlar zellikle busulfan, yzyln ikinci yarsnda ise esas olarak hidroksire kullanld. Fakat bu tedavilerin hastaln ilerlemesine etkisinin olmad ve sakalm uzatmad grld. Bylece konvansiyonel tedavinin palyatif bir tedavi olduuna karar verildi. 1980lerin ortasnda tedaviye interferon sunuldu. Interferon esasl rejimlerin sakalm uzatt, akselere ve blastk faza geii yavalatt ve hastalarn bir ksmnda sitogenetik remisyon salad saptand. Ayn dnemlerde kullanlmaya balanan allojeneik kk hcre transplantasyonunun kr salayan tek tedavi biimi olduu bildirildi. Son dnemlerde otolog kk hcre transplantasyonu ve molekler tedavi yntemleri ile ilgili yeni gelimeler kaydedilmektedir (136,138,243-247). i-Konvansiyonel sitotoksik sitoredktif kemoterapi Kronik faz KMLde balangta, artm beyaz kre says kontrol altna alnmal, splenomegaliye bal semptomlar azaltlmal ve metabolik komplikasyonlar tedavi edilmelidir. Metabolik komplikasyonlardan hiperrisemi ve hiperrikozri sk grlr. Tedavide hidrasyon, allopurinol kullanlr ve sodyum bikarbonat ile idrarn alkalinizasyonu salanr. Beyaz kre saysnn kontrol altna alnmas iin lkoforez kullanlabilir. Etkisi geicidir ve balca 2 grup hastada faydal olabilir (139,248): Lkostaz bulgusu olan hastalar (249). Gebe hastalar, zellikle kemoterapinin fets iin yksek risk tad gebeliin erken dnemlerinde (250,251). Balangta seilecek sitotoksik tedavi beyaz kre saysn drmek iin gerekli zamana, hastann tedaviye uyum kabiliyetine, yana, ila yan etkilerine ve KHT planna gre deiir. Hidroksire (HU) En sk kullanlan sitotoksik ajandr. Ribonukleotid redktaz inhibe ederek DNA sentezini etkiler. Dozu beyaz kre saysna bal olarak balang tedavisinde 1-6 g/gn oral olarak balanr. Beyaz kre saysn 5000-15000/mm arasnda tutacak ekilde doz ayarlanmaldr. Stabil doz salanana kadar haftalk beyaz kre says llmelidir. Stabilizasyon salandktan sonra genellikle 0.5-2g/gn dozunda kullanlr, bu dnemde 2-3 ayda bir beyaz kre lm yeterlidir. Beyaz kre says 5000/mmin altna dtnde geici olarak kesilmelidir.

38

IFN- ile kombine kullanld durumlarda

IFN-ya hematolojk cevap

salandktan sonra hidroksire azaltlarak kesilir (252). Balca yan etkisi sklkla megaloblastk eritropoezle birlikte seyreden hematopoezin reversibl supresyonudur, ila kesildikten sonra aplazi dzelir. Nadiren allerjik reaksiyonlar grlr. Dier komplikasyonlar oral aftz lserasyonlar ve trnak distrofisidir. Yksek dozlarda bulant, kusma ve diyare grlebilir. Gebeliin ilk trimesterinde teratojen olabilecei bildirilse de kabul gren gr mutajen olmad ve gebelikte kullanlabilecei ynndedir (247,248,253). Hidroksire kullanm ile beyaz kre saysnda etkin kontrol salanmasna ramen, hastalarn byk ksmnda Ph* pozitifliinin devam ettii grlmtr. Yksek doz hidroksire ile yaplan baz almalarda parsiyel veya tam Ph* negatiflii salanmtr (254). Hidroksire ve busulfan tedavisi karlatrldnda median sakalm sresi 58 aya 45 ay, 5 yllk sakalm oran ise % 44e kar % 32 saptanmtr. Transplant sonras dnemde geliebilen interstisyel pnmoni gibi komplikasyonlar busulfana kyasla HU ile daha az grlmtr. Sakalm sresinin daha uzun olmas, yan etkilerinin daha az olmas ile HU busulfann yerini almtr. HU zellikle ileri yata elik eden hastal olanlarda ve IFN- tedavisini tolere edemeyenlerde tercih edilebilir. Busulfan Alkilleyici bir ajandr. 4-6 haftada beyaz kre saysn ve dalak boyutunu azaltr. Balang dozu oral olarak 6-8g/gndr. Beyaz kre says tedavi ncesi saynn % 50sine inince busulfan dozu % 50 azaltlmaldr. Eer beyaz kre says 20.000/mmin altna dmse busulfan kesilir. la kesildikten sonre 2-3 hafta daha beyaz kre says dmeye devam eder. Beyaz kre says stabil olunca 1-3 mg/gn gibi dk dozda tekrar balanabilir veya intermitan doz uygulamas (rnein haftada bir 2-4 mg) yaplabilir (247). Ciddi yan etkileri vardr. Uzam ve bazen irreversibl olabilen aplaziye neden olabilir. Busulfan kesildikten sonra aplazinin dzelmesi haftalar srebilir. Dier alkilleyici ajanlarda olduu gibi uzun sre kullanmnda myelodisplazi ve AMLyi indkleyebilir. Dier yan etkiler azospermi, amenore, dknt, ksrk, ate,

39

pulmoner infiltrasyon ve solunum yetmezlii ile karakterize pulmoner sendrom ve Addison benzeri sendromdur (255). Hidroksireye avantaj beyaz kre saysn daha yava drd iin daha az sklkla beyaz kre saym gerektirmesidir. Bu nedenle HU tedavisi iin beyaz kre monitorizasyonu yaptramayan hastalarda tercih edilebilir. KHT planlan hastalarda kullanlmamaldr. Homoharringtonin(HHT) HHT cefhalotaxus fortuneii aacndan elde edilen bir semi-sentetik bitkisel alkaloiddir. lk almalar AML ve MDS tedavisinde yaplmtr. Daha sonra KML tedavisindeki etkisi aratrlmtr. Ge dnem kronik faz KML tedavisinde tek bana HHT ile HHT+ Sitarabin (Ara-c) karlatrlmtr. Tedavi edilen 173 hastada her iki grupta tam hematolojik yant (THY)ve sitogenetik yantlar benzerken HHT+ Ara-c ile sakalm sresi anlaml olarak daha uzun saptanmtr (256,257). Sonraki almalarda HHT erken dnem kronik faz KML tedavisinde denenmitir. HHT 6 siklus halinde remisyon indksiyonu olarak verilmi, daha sonra IFN- ile idame verilmitir. 6 ay sonraki sonular HHTnin IFN-ya stn olduu gstermitir. Bu da HHTin gelecekteki tedavilerde IFN-, Ara-c, matinib ve dier ilalara eklenebileceini destekleyebilir (258). Daha sonra HHT, IFN-, ve ara-c ile kombinasyon almalar yaplmtr. HHT + IFN- + ara-c, IFN- + ara-c ve tek bana IFN-nn 6 aylk sonular deerlendirildiinde l kombinasyon tedavisinde sitogenetik cevabn daha iyi olduu gzlenmitir (259) (Tablo 2.5). Tablo 2.5 HHT+IFN-+ara-c ile 6 aylk yant oranlar
6 aylk yant Hasta says Tam Hematolojik Yant % sitogenetik yant -Major yant -Tam yant HHT+IFN-+ara-c 42 98 67 33 INF-+ ara-c 148 70 49 18 INF- 274 67 39 12

Kmlatif yan etki olarak anemi saptanmtr. Doz azaltlmas ve haftalk eritropoetin enjeksiyonlar ile anemide dzelme salanmtr. Halen HHTnn

40

alternatf uygulama yollar (oral veya subkutan), etkinliini artrma ve toksisiteyi azaltma yollar aratrlmaktadr (259,260). Dier sitotoksik ajanlar: Siklofosfamid, melfelan, klorambusil, 5- tiyoguanin, dibromomannitol ve 6merkaptopurinin busulfana avantaj gsterilmemitir. Hidroksire veya busulfana cevap vermeyen hastalar genellikle bu ilalara da cevap vermez. Splenik radyasyon, total vcut radyasyonu ve radyoaktif fosforun tarihi nemi vardr. Gnmzde nadiren kullanlmaktadr. Splenomegali genellikle sitotoksik tedavi ile kontrol altna alnr. Eer kontrol edilemiyorsa splenektomi veya splenik radyasyon denebilir. Yan etkilerinin fazla olmasndan dolay splenik radyasyon eer hasta splenektomi iin uygun deilse dnlmelidir. Splenektominin hastalk seyrine etkisi yoktur, transplantasyon sonras sakalm da etkilemez, sadece fiziksel ikayetleri azaltr (140). 5-Aza-2-Deoksisitidin Birok solid kanser ve MDS,AML ve KML gibi hematolojik kanserlerde hastalk progresyonunda ve rezistansta DNA metilasyonunun rol olduu dnlmektedir. DNA metilasyonunun nlenmesinin kanser tedavisindeki etkinlii konusunda byk merak uyanmtr. 5-azasitidin ve 5-aza-2-deoksiazasitidin (desitabin) DNA metil-transferaz enzim inhibisyonu yoluyla hipometilasyonu indkleyebilen sitidin analoglardr. Her iki ajann da P15INK4b nin metilasyonunu inhibe ederek MDSde etkili olduu daha nceden gsterilmitir. KMLnin ilerlemesinin BCR-ABLnn Pa promoter blgesinin hipermetilasyonu ile ilgili olduu dnlmektedir. Yaplan ilk almalarda desitabin kullanm ile blastik fazda % 25, akselere fazda % 53 orannda cevap elde edilmitir (261,262). Desitabinin busulfan veya siklofosfamid ile kombine edilerek allojeneik KHT ncesinde hazrlayc rejim olarak veya allojeneik transplant sonrasnda relaps tedavisinde kullanm ile ilgili aratrmalar devam etmektedir (263). ii-nterferon-alfa (IFN-) tedavisi: IFN- tedavisi allojeneik KHT yaplamayan KMLli hastalar iin tercih edilen tedavi ekli haline gelmitir. Sitogenetik yant indkler ve konvansiyonel kemoterapiye gre kronik faz sresini ve sakalm sresini uzatr (264-270).

41

Etki mekanizmas IFN-nn molekler ve biyolojik etki mekanizmas tam olarak anlalamamtr. In vitro almalarda IFN-nn antiproliferatif etkisi olduu, adhezyon ve progenitor hcre/stroma etkileiminin normalizasyonunu salad ve dzenledii gsterilmitir. IFN-nn zellikle -integrin fonksiyonunun normalizasyonunu salayarak adhezyonu artrd dnlmektedir. IFN- ayn zamanda stromal blgede baz lokal parakrin byme faktrlerinin sekresyonunu da dzenler.nterlkin-1 reseptor antagonisti, transforming byme faktr ve MIP-1 gibi inhibitor sitokinlerin sekresyonunu artrr. IFN-nn etkisi direk olarak anti-proliferatif bir etki veya immun sistem zerinden anti-lsemik hcre-aracl cevabn artrlmas eklinde indirekt bir etki olabilir. IFN- Ph*-pozitif hcrelerde HLA molekl ekspresyonunu artrabilir, bylece HLA bal lsemik peptid antijen sunucu hcreler ve T-lenfositler tarafndan daha etkin biimde tannabilir (271,272). IFN-nn direk olarak DNA polimeraz aktivitesini inhibe edebilecei dnlmektedir. nterferon reglatuvar faktr (IRF) genlerinin ekspresyonunun, zellikle IRF-1/IRF-2 orannn yksek olmasnn iyi sitogenetik ve molekler cevapla ilkili olduu dnlmektedir. p210BCR_ABL mRNAnn transkripsiyonunun inhibisyonu da olas etki mekanizmalar arasndadr (273). IFN-nn membran reseptrne balamasyla birok genin transkripsiyonunu dzenleyen baz sinyal yolaklar aktive olur. Bu yolaklarn birou ayn zamanda BCR-ABL tirozin kinaz onkoproteini P210 tarafndan da aktive edilir. nemli bir fark ICSBPdir,BCR-ABL eksprese eden hcrelerde down-regule olurken, IFN- ile up-regule olur. ICSBP eksprese edemeyen farelerin kronik faz KML benzeri bir myeloproliferatif sendrom gelitirdii gstermitir (274). IFN-nn Fas-aracl apoptozisi etkiledii de dnlmektedir. IFN- Fasreseptr/Fas-ligand sistemini up-regule ederek apoptozisi indkler (275). Doz IFN- subktan uygulanr. Yaplan randomize ve randomize olmayan almalarda haftada 3 gn 3 milyon nite (MIU) (toplam doz) ile 5 MIU/m/gn arasnda deien dozlar kullanlmtr. Doz ile verilen yant, yant sresi ve sakalm sresi arasnda iliki saptanmamtr (Tablo 2.6).

42

Tedavi Sresi Tedavi sresi ile ilgili kanta dayal veriler yetersizdir. talyan grubu tarafndan nerilen udur: Eer 6 ay sonrasnda THY olumamsa veya 1 yl sonunda sitogenetik yant belirgin deilse (Ph* negatif metafaz > % 35 deilse) veya 2 yl sonunda major yant yoksa (Ph* negatif metafaz > % 65 deilse) IFN- kesilmesi nerilir. Eer sitogenetik yant kaybolmusa yine tedavinin kesilmesi nerilir. Eer sitogenetik yant stabil ise ve parsiyel yant varsa (Ph* negatif metafazlar % 66-99 ise) tedavinin devam, sitogenetik yant stabil ve tam yant varsa 2 yl sonra tedavinin kesilmesi nerilir. Kantitatif molekler rezidel hastalk deerlendirmesi tedaviyi kesmek iin daha iyi bilgi salayabilir (276-279). Yan Etkiler IFN- ile erken dnemde en sk grip benzeri semptomlar; ate, halsizlik, bulant, terleme, anoreksi, miyalji, artralji, ba ars grlr. Bunlar hastalarn yaklak % 50sinde grlr. Daha ge dnemde apati, ajitasyon, insomni, depresyon,kemik ve kas ars, hepatotoksisite, bbrek fonksiyon bozukluu, proteinuri, kardiyopulmoner semptomlar (perikardit,ksrk), immunhemolitik anemi, trombositopeni ve hipotiroidizm grlebilir. Karacier enzimlerinde ykselme ve hipertrigliseridemi olduka sktr. Toksisite nedeniyle doz azaltm veya IFN-nn kesilmesi gerekebilir. Akut dnemdeki yan etkiler asetaminofen ve/veya difenhidraminle premedikasyonla ve dozun gece uygulamasyla azaltlabilir. Tedavi sresince ntralizan anti-interferon antikorlar oluabilir. Antikor nedeniyle rekombinant IFN-ye rezistan olan baz vakalar lenfoblastoid IFN-ye yant verebilir. Kemik ilii fibrozisi olan hastalarda IFN- kullanmnn etkisi belirsizdir. Baz raporlarda tedaviye yant veren hastalarda fibrozisin nlendii belirtilmi, dierlerinde ise fibrozisi hzlandrd sylenmitir (280-284). Baz aratrmalarda IFN- tedavisinin daha sonraki dnemde yaplan allojenik KHT sonularn negatif ynde etkiledii bildirilmitir. Nedeni belli deildir, fakat IFN- snf I ve II HLA moleklerinin ekspresyonu artrarak Graftversus-host disease (GVHD)yi artryor olabilir. Fakat dier almalarda sadece allojeneik KHTden hemen nce verilen IFN- tedavisinin transplanta bal mortaliteyi olumsuz etkiledii gsterilmitir (285-287) (Tablo 2.7).

43

Tolerans Tedavi sresince baz Ph* pozitif hcreler IFN-ya rezistan hale gelir. Mekanizmas bilinmemektedir. Klinik gzlemlerde IFN-nn teraptik etkisinin zamanla azald; kronik faz KMLnin erken dnemlerinde ge dnemlerine gre daha etkin olduu, hastaln akselere veya blastik faza ilerlemesi ile etkinin minimal olduu saptanmtr. Hastaln ilerlemesi ile birlikte ortaya kan dier genomik anomalilerin buna katks olabilir. IFN- duyarll, primer olarak P210 miktarna da bal olabilir (290). Tablo 2.6. IFN-nn tek bana veya dk doz ara-c (DDAC) ile kombine olarak kullanld nemli almalar (276).
IFN- Doz MIU/G n Ozer ve ark., 1993 IFN- 5/m KML talyan Grubu, 1994 IFN- 5/m Schofield ve ark., 1994 IFN- 2/m Hehlmann ve ark., 1994 IFN- 5/m Kantarjian ve ark., 1995 IFN- 5/m Allan ve ark., 1995 IFN- 5/m Ohnishi ve ark., 1995 IFN- 5/m Thaler ve ark., 1996 IFN- 3.5 Guilhot ve ark., 1997 IFN- 4 5/m Guilhot ve ark., 1997 IFN- +DDS 4 5/m Benelux, 1998 IFN- 3 total Mahon ve ark., 1998 IFN- 5/m Kantarjian ve ark., 1999 IFN- +DDS 5/m KML Italyan grubu, 1999 IFN- 5/m Lindauer ve ark., 1999 IFN- +DDS 5 total Kloke ve ark., 2000 IFN- 4/m KML Italyan grubu, 2001 IFN- 4 5/m KML Italyan grubu, 2001 IFN- +DDS 4 5/m * * Major sitogenetik yant (Ph negatif % 66-100). Vaka says 128 218 41 133 274 293 85 80 361 360 100 116 186 272 65 71 263 275 Major sitogenetik Yant * % 24 % 19 % 17 %6 % 38 % 10 % 15 % 12 % 21 % 35 % 16 % 43 % 45 % 22 % 11 % 30 % 18 % 28 5 ylk sakalm % 52 % 60 % 62 % 58 % 62 % 50 % 63 % 50 % 62 % 70 % 54 % 68 % 68 % 63 % 56 % 60 % 65 % 68

1 ok merkezli randomize olmayan alma, 2 IFN-nn konvansiyonel kemoterapi ile karlatrld tek merkezli randomize alma, 3 ok merkezli randomize olmayan alma, 4 IFN- ile IFN-+DADCnin karlatrld ok merkezli randomize alma.

44

Tablo 2.7. Allojeneik HCST ncesi verilen IFN-nn zt etkilerini zetleyen tablo (276).
Vaka says 23 50 53 16 30 94 86 lik donorler K K/GD K/GD K K K/GD K/GD Kaydedilen yan etkiler Yok Eer tedavi 1 yldan uzunsa zt etki Yok Yok Yok Eer tedavi 1 yldan uzunsa ve allo-KHTdan 3 aydan ncesinde kesilmemise zt etki Eer allo-KHTden 3 aydan ncesinde kesilmemise zt etki Yok

Giralt ve ark, 1993 Beelen ve ark, 1995 Shepherd ve ark, 1995 Zuffa ve ark, 1998 Tormas ve ark, 1998 Beelen ve ark, 1999 Hehlmann ve ark, 1999

Girat ve ark (IBMTR), 2000 209 K K: karde GD: Gnll akraba olmayan donr

Interferon etkinlii Yaplan bir ok almada IFN-nn dier konvansiyonel tek ajan kemoterapilere stn olduu gsterilmitir (289-292) (Tablo 2.8). Tablo 2.8. IFN-nn tek ajan kemoterapilerle karlatrld be randomize almann sonular ve onlarn meta-analizleri (276).
Vaka says IFN- HU/BUS 218 94/10 133 194/186 293 142/152 85 0/85 100 95/0 640 286/345 IFN- MIU/gn 5/m 5/m 5/m 5/m 3 total Major sitogenetik yant IFN- HU/BUS % 19 %1 %6 % 1/ % 1 % 10 %2 % 15 %5 % 16 %2 RE RE 5-yllk sakalm IFN- % 60 % 58 % 50 % 63 % 54 % 57 HU/BUS % 45 % 48/ % 33 % 32 % 37 % 54 % 49/ % 34

KML Italyan grubu, 1994 Hehlman ve ark,1994 Allan ve ark, 1995 Ohnishi ve ark, 1995 Benelux grubu, 1998 KML alma grubu 1997 RE: Rapor edilmemi

Tedaviye yant hzn, kalitesini ve sresini artrmak ve sakalm uzatmak iin IFN- konvansiyonel sitotoksik ajanlar, HHT, konvansiyonel olmayan kemoterapi ve otolog kk hcre nakli ile kombine edilmitir, fakat sadece sitozin arabinozid (Ara-c) ile yaplan kombinasyon kontroll randomize almalarda test edilmitir. Bunun aklayac temeli udur: 1987de yaynlanan bir almada Ph * pozitif hcrelerin normal hcrelere gre daha fazla Ara-c ile inhibe edildikleri gsterilmitir. IFN-nn dk doz Ara-c (DDAC;20mg/m/gn) ile kombine

45

edildii almalarda bu kombinasyonun tek bana

IFN-ye direnli olan

vakalarda, ge dnem kronik faz KMLde ve baz ileri evrelerdeki hastalarda bile etkin olduu gsterilmitir. IFN- ile IFN-+DDACin karlatrld Fransz almasnda sitogenetik yant ve sakalm ynnden kombinasyonun daha iyi olduu gsterilmitir. Benzer ekilde yaplan talyen almasnda ise sitogenetik yant ynnden kombinasyon daha iyi olduu fakat sakalm ynnden farkllk gstermedii saptanmtr (295-305). IFN- Yant- Prognoz IFN-nn rasyonel kullanmnda 2 seim nemlidir. Birincisi tan annda Sokal formul veya Avrupa formul ile hesaplanan risktir (Tablo 2.10). Dk riskli vakalar, KML vakalarnn yaklak % 50sini oluturur ve bunlar IFN- iin iyi adaydrlar (Tablo 2.11) (304). Tablo 2.9. Tek bana IFN-nn, IFN-+DDAC ile karlatrld talyan ve Fransz almalarnn sonularnn karlatrlmas (276).
Fransz grubu (n= 721) IFNIFN- P +DDAC % 66 % 55 0.003 % 35 RE % 70 % 21 RE % 62 0.001 0.02 Italyan grubu (n=538) IFNIFN- P +DDAC % 62 % 55 0.11 % 21 % 28 % 68 % 13 % 18 % 65 0.012 0.003 0.77

6. ayda THY 12. ayda major sitogenetik yant (Ph* neg. % 66-100) 24. ayda major sitogenetik yant (Ph* neg. % 66-100) 5 yllk sakalm RE : Rapor edilmemi

kinci seim tedavi sresince yaplr. Tedavinin 6. aynda komplet hematolojik yant olanlar, 12. aynda parsiyel sitogenetik yant olanlar ve 2. ylda tam sitogenetik yant olanlar IFN- tedavisinden maksimum fayda grecek gruptur (303-305).

46

Tablo 2.10. Tan annda risk profilini gsteren Sokal ve Avrupa snflamas (276). Sokal forml konvansiyonel tedavi (tek ajan) alan vakalardan, Avrupa forml IFN- alan vakalardan gelitirilmitir. Relatif risk (RR) dk riskli hastalarda Sokal ile < 0,8, Avrupa ile <781 ; orta risklilerde Sokal ile 0,8-1,2, Avrupa ile 781-1479; yksek risklilerde Sokal ile 1,2, Avrupa ile 1480dir.
Ya (yl) Dalak (cm)-kosta alt Trombosit (109/L)periferik kanda (pk) Myeloblast (%)-pk Ezonofil (% )-pk Bazofil (%)-pk Relatif risk (RR ) SOKAL 0.0116 ( Ya 43.4 ) 0.0345 ( dalak- 7.51 ) 0.188[(Trombosit) - 0.563] 700 0.887( myeloblast 2.10 ) Toplam AVRUPA (HASFORD) 0.6666 ( ya 50 ) 0.042 x dalak 1.0956 , 1500 ise 0.584 x myeloblast says 0.0413 x ezonofil says 0.2039 bazofil % 3 ise Toplamx1000

Tablo 2.11. Dk ve yksek riskli vakalarn IFN- tedavisine yant oranlar (276).
Hematolojik yant Sitogenetik yant Sakalm Relatif yarar Absol yarar Dk riskli % 90 % 50 10 yl Evet daha fazla Yksek riskli % 40-60 % 10-20 5-8 yl Evet Daha az

IFN- ile KML kr edebilir mi sorusu nemlidir. IFN- ile tam molekler remisyon nadir grlr ve bu remisyonun stabil olup olmad bilinmemektedir. Fakat IFN- hastalarn % 10-30unda tam sitogenetik remisyon salar ve bu hastalarn sakalm sresi uzundur. Bir Avrupa almasnda tam sitogenetik yant salanan 317 hastada yllk sakalm % 72 saptanmtr ve bu hastalardan yaayanlarn % 75inde halen tam remisyon devam etmektedir (306). iii-Kk hcre transplantasyonu (KHT) ve tedavi algoritmasndaki yeri Bugnk bilgilerimizle allojenik KHTnun (allo-KHT) KML vakalarnda kr salad ve kre henz tam aklanamam olan graftversusleukemia etkisinin katkda (307). Sakalm iin prognostik faktrler European Group for Blood and Marrow transplantation tarafndan allo-KHT sonras sakalm etkileyen 5 ana prognostik faktr belirlenmitir. Her faktr 0,1,2 olarak skorlanmtr ve her faktr iin tercih edilen skor 0, edilmeyen 2dir. Her bulunduu dnlmektedir. Fakat halen allo-KHT iin optimal endikasyonlar ve transplant prosedr hakknda kesin fikir birlii salanamamtr

47

faktr iin skorlama yapldktan sonra saptanan toplam skorun sakalm ile korele olduu gzlenmitir (308). Donr Tipleri Donr tipi olarak en uygun olanlar HLA-ayn karde donrlerdir. Dier alternatif donrler HLA-uygun aile yeleri, akraba olmayan gnlller ve kord kan kk hcreleridir. HLA uygunluu DNA-bal tekniklerle aratrlr ve hem klas I hem klas II (HLA A,B,C,DR,DQ ve DP) genleri karakterize edilir. Birden fazla uygun donr olduunda donr seimini etkileyen donr kanndaki alloreaktif sitogenetik T-lenfosit prekrsrleridir. Genel olarak HLA-uygun karde dnerlerle yaplan allo-KHT sonular alternatif donrlere gre daha iyidir. Bunda alternatif donrlerle yaplan allo-KHT sonras CMV reaktivasyonun daha fazla olmas etken olabilir. 1998de Seattle grubunun yaynlad sonularda alternatif donrlerle yaplan allo-KHT sonras 5 yllk sakalm % 57 olarak bildirilmitir. Fakat GVHD insidans HLAuygun karde donrlerle yaplan allo-KHTye gre daha fazla saptanmtr (309-311). Tablo 2.12. Transplantasyon iin risk snflamas (176).
Faktr Donr tipi HLA uygun karde Akraba olmayan / karde olmayan Hastalk evresi Kronik faz Akselere faz Blastik faz Ya < 20 yl 20-40 yl > 40 yl Donr/alc cinsiyet kombinasyonu Dier Erkek alc iin kadn donr Tan transplant sre < 12 ay > 12 ay Skor 0 1 0 1 2 0 1 2 0 1 0 1

Allo-KHT ncesi hazrlayc rejimler: 1980lerden itibaren KHT ncesi yeterli immn supresyonu salamak ve maksimum lsemi hcresini ldrmek amacyla hazrlayc rejimler olarak genellikle yksek doz kemoterapi (genellikle busulfan ve siklofosfamid) kullanlmtr. Fakat allo-KHT sonras lsemi eradikasyonun byk oranda lenfosit-baml graft versus

48

leukemia etkisine bal olduu farkedildikten sonra dk doz hazrlayc rejimler kullanlmaya balamtr. Bylece hasta donrn lenfositlerini tolere edebilmekte ve muhtemelen GVHD iddeti de azalmaktadr. Persistan lsemi daha sonraki dnemde donr lenfosit infzyonu ile elimine edilebilmektedir. Azaltlm younluktaki hazrlayc rejimler (dier adyla miyeloablatif olmayan transplantlar veya mini allografting) adyla birok rejim kullanlmaktadr (312,313) (Tablo 2.13). Tablo 2.13. Azaltlm younluktaki hazrlayc rejimler (276).
Hazrlayc rejimler GVHD proflaksisi Siklofosfamid , Fludarabin Siklosporin Siklofosfamid , Fludarabin , ATG Siklosporin , ATG Fludarabin , Busulfan, ATG Siklosporin Fludarabin , Melfalan MTX , FK506 Total vuct radyasyonu Siklosporin , MMF Siklofosfamid , ATG , Timus radyasyonu Siklosporin GVHD : graft versus host disease ATG : Antitimosit globulin MTX : Metotreksat MMF : Mikofenolat mofetil

Kk hcre kayna G-CSFin klinik uygulamaya sokulmasyla birlikte kk hcreleri veya CD34+ hcreleri periferik kana mobilize etmek mmkn olmutur. Genel olarak periferik kandan kemik iliine gre daha fazla sayda CD34+ hcre ve 10 kat fazla sayda lenfosit toplanabilir. Bir almada periferik kandan elde edilen kk hcreleri ile yaplan allo-KHT sonras ntrofil ve platelet saysnn dzelmesi daha hzl olmu, relaps daha az grlmtr. Fakat zt olarak kronik GVHD insidans ve iddeti daha fazla olmutur. Baka bir almada kronik faz lsemi hastalarnda HLA-uygun akraba olmayan donrlerden periferik kk hcresi ve kemik ilii kk hcresi ile yaplan allo-KHT karlatrlm; periferik kk hcresi ile yaplan alloKHT sonras hematopoetik dzelme daha hzl, daha iyi immun rekonstriksyon, daha iyi sakalm, dk molekler ve sitogenetik relaps (istatiksel olarak anlaml deil) ve daha dk oranda grade III-IV GVHD grlmtr. Dier bir almada hematolojik kanserli hastalarda HLA-uygun akraba dnorlerden periferik kk hcreleri ile yaplan allo-KHT sonras kan saymnn dzelmesi daha hzl, sakalm daha uzun saptanm, buna ramen GVHDde art saptanmamtr. Bu etki ileri dnem hematolojik kanserli hastalarda daha belirgin saptanmtr. leri faz KMLde

49

allo-KHT iin periferik kk hcresi kullanmak daha uygun gibi grlebilir, nk bu dnemde bu hcrelerle daha fazla graft versus leukemia etkisi grlebilir (314-316). GVHDnin nlenmesi Allojeneik kemik iliinde veya kanda T-lenfosit deplesyonu GVHDyi nlemenin etkili yollarndan biridir. Bu deplesyon kan veya kemik iliini anti-T veya anti-lenfosit monoklonal antikorlar ile inkube ederek veya transplantasyon esnasnda bu antikorlar intravenz olarak hastaya uygulayarak salanabilir. Fakat T hcre deplesyonunun birok dezavantaj vardr. Kemik ilii tutmama riskini artrr, immn rekonstriksyonu geciktirir ve en nemlisi relaps riskini artrr. Bu son komplikasyon transplant prosedrndan hemen sonra balanan proflaktik donr T-lenfosit infzyonu ile nlenebilir (317,318). Relapsn farkedilmesi ve deerlendirilmesi Kronik faz KMLde allo-KHT sonras ilk 5 yl iindeki relaps insidans % 030dur ve transplant prosedrnn detaylarna ve GVHDyi nlemek iin uygulanan metoda baldr. T-hcre deplesyonu ile relaps riski artmaktadr. Transplantasyon sonras dnemde siklosporinle birlikte metotreksat alanlarda relaps insidans tek bana siklosporin alanlardan daha fazladr fakat bu sakalm etkilememektedir. leri evre KMLde yaplan allo-KHT sonras relaps kronik faza gre daha fazladr. AlloKHT sonras relapslarn byk ksm ilk 4 ylda olmaktadr. Relaps olduu zaman genellikle nce molekler relapsla balamakta bunu sitogenetik ve hematolojik relaps izlemektedir. Tm bu sre aylar veya yllar alabilir. Nadiren molekler veya sitogenetik relaps geriye dner ve nadiren tam remisyondaki hasta direk blastik faza ilerler. Bu nedenle hastalar molekler metodlarla veya FSH ile monitorize edilmeli, relaps kriterlerine uyanlar ileri tedaviye alnmaldr. Relaps iin tedavi seenekleri arasnda imatinib veya IFN- uygulamas, donr lenfosit infuzyonu (DLI) veya ayn donrden yaplan ikinci allo-KHT yer alr. matinib ile tecrbeler artana kadar en iyi seenek ayn donrden toplanan T-lenfositlerin uygulanmas gibi grnmektedir. DLI tek dozda toptan uyguland zaman GVHDyi veya kemik ilii aplazisini indkleme riski fazla olmaktadr. Fakat blnm arttrlan doz emasna (escalating doz schedule) gre verilince ayn oranda tam remisyon salanmakta ve GVHD daha az olmaktadr. Bu nedenle imatinibin rol daha iyi deerlendirilene kadar modifiye

50

edilmi DLI uygulamas allo-KHT sonras relaps iin en uygun uygulama gibi grnmektedir (276, 319-323). Allo-KHTnn KMLde uygulanlabilirlii Bat lkelerinde aratrld zaman yeni tan KML hastalarnn sadece % 4050sinin ya olarak allo-KHTye uygun olduu saptanmtr. Bunlarn % 30unun HLA-uygun karde donr vardr ve bunlarda % 65 orannda kr salanmaktadr. Karde donr olmayan ya uygun hastalarn yars iin akraba olmayan donr bulunabilir ve bunlarda kr oran % 50dr. Tm bu bilgiler nda hastalarn % 22sine transplant nerilebilir ve % 18 hastada kr salanabilir. Yeni tan alm hastada tedavi seimi Yeni tan alm kronik faz KML hastasna iki farkl yaklam sunulabilir. 1. Yaklam: Yeni tan alm her hastaya imatinib, IFN- veya kombinasyonlar nerilir. Bu tedaviye uygun yant alnamayan, ya uygun ve HLAuygun donr olanlara allo-KHT nerilir. Bu yaklamdaki problem imatinib ile tedaviye yantlarn net olarak bilinmemesi ve allo-KHTye kadar olan gecikme nedeniyle hastalk progresyon riskidir. matinib tedavisinin daha sonra yaplacak olan allo-KHT zerine olumsuz etkisi bildirilmemesine ramen, tan ile transplantasyon zaman arasndaki sre uzadka transplantasyona ait mortalitenin artt bilinmektedir. 2. Yaklam: Bu yaklama gre hastalar tan aldktan sonra birka hafta iinde transplantasyona uygunluk asndan deerlendirilirler. Hastalar 3 gruba ayrlr: (1) Erken transplantasyon iin uygun olanlar; bu gruptaki hastalar tandan hemen sonra transplantasyona verilmelidir. Bu gruba giren hastalar unlardr: Orta veya yksek riskli (Avrupa skoruna gre) hastalar HLA-ayn karde donr olmal. Ya 45ten kk olmal. Dk riskli (Avrupa skoruna gre) hastalar HLA-ayn karde donr olmal. Ya 35ten kk olmal. Orta veya yksek riskli (Avrupa skoruna gre) hastalar HLA-uygun aile yesi veya akraba olmayan donr olmal.

51

Ya 35ten kk olmal. Dk riskli (Avrupa skoruna gre) hastalar HLA-uygun aile yesi veya akraba olmayan donr olmal. Ya 25ten kk olmal. (2) Transplantasyon iin riski daha yksek olanlar; bu gruba imatinib veya IFN- ile tedavi nerilir. 6. veya 12. ayda yant deerlendirilir. Belirgin sitogenetik yant olmayanlara allo-KHT nerilir. (3) Transplantasyon iin uygun olmayanlar; primer tedavi olarak imatinib veya IFN- veya sitarabin ile kombinasyonu nerilir. Bugnk bilgiler nda 2. yaklam daha uygun grlmektedir. matinib ile yeni gelimelerin sonucuna gre 1.yaklam daha uygun hale gelebilir.

TANI

Karar verme Allo-KHT iin aday Adayl belirsiz Uygun donr

Allo-KHT iin aday deil

faz 2/3 almalar

Evet matinib veya kombinasyonu IFN,imatinib veya kombinasyon otolog KHT

Allo-KHT

ekil 2.3.Tedavi algoritmas 2-8.matinib (Glivek,STI571) matinib (Glivek, Novartis) eski adyla STI-571 Platelet-derived growth factor (PDGF) reseptrn hedef alan spesifik bir tirozin kinaz inhibitordr. Ph* pozitif KMLli hastalarn fzyon rnlerini ve gastrointestinal stromal tmrlerde artm ekspresyonu olan C-Kit (CD117)i inhibe ettii bulunmutur. Imatinibin c-Kit

52

veya PDGF reseptr eksprese eden dier tmrlerdeki etkisi ile ilgili almalar devam etmektedir. Food and Drug Adminstration (FDA) tarafndan Mays 2001de IFN tedavisine refrakter KML tedavisi ve ubat 2002de gastrointestinal stromal tmrlerin tedavisi iin onaylamtr (324). ubat 2003te de primer KML tedavisi iin FDA onay almtr. Birok kanser trndeki dzensiz aktiviteleri anlaldktan sonra BCR-ABL, protein kinaz C ve epidermal growth factor reseptr selektif inhibisyon iin hedef alnan ilk protein kinazlar olmulardr. 1988de epidermal growth factor reseptrn inhibe eden trifostinler, daha sonra yine tirozin kinaz inhibitr aktivitesi olan 2fenilaminopirimidin sentezlenmitir (325). Imatinib, PDGF reseptrnn veya c-kitin spesifik inhibitr olarak gelitirilmitir. Ayn zamanda tm ABL tirozin kinazlarn-210 kD BCR-ABL ve 185-190 kD BCR-ABL dahil olmak zere-gl ve relatif olarak selektif inhibitrdr. matinib fosfatn substrata BCR-ABL baml transferini bozar (ekil 2.4). matinib tarafndan inhibe edilen dier tek tirozin kinaz stem cell factor reseptr olan c-Kittir (ekil 2.5). Epidermal growth factor reseptr, FLT1 ve FLT3 gibi dier tirozin kinaz reseptrleri imatinibden etkilenmez (326). Druker ve arkadalar BCR-ABL proteninin imatinib iin ideal hedef olduunu farketmilerdir, nk BCR-ABL mutasyonu hemen hemen tm KML hastalarnda bulunur, BCR-ABL proteini lsemik hcrelere hastr ve bu hcrelerde yksek dzeylerde eksprese edilirler ve lsemiyi indklemek iin mutlaka BCRABLnin tirozin kinaz aktivitesi gereklidir. 1996da Druker ve arkadalar BCR-ABL ieren ve prolifere olan myeloid hcrelerin imatinib ile spesifik olarak inhibe edildiini veya ldrldn ama imatinibin normal hcrelere minimal zarar verdiini gstermilerdir. n vtro almalarda, imatinibin 1M konsantrasyonunda , BCR-ABL pozitif koloni oluumunun % 95 oranda azald gsterilmitir. Dier laboratuar almalar da bu gzlemleri dorulamtr. 185 ve 190 kD BCR-ABL ieren ALL hastalarnda da imatinib ile hcre bymesinin baskland gsterilmitir. Imatinib ile in vitro almalarda elde edilen arpc sonular in vivo almalarn yaplmasna neden olmutur. matinibe maruz kalma 16 saat veya daha bileikleri tanmlanmtr. Bu ilk inhibitrlerin dk spesifiteleri ve etkinlikleri nedeniyle farkl kinazlar hedef alan yeni bileikler

53

az olduunda BCR-ABL eksprese eden hcrelerde apoptozisin eskiye dnd gsterildii iin, iyi tolere edilen oral bir ilala srekli BCR-ABL supresyonu yaplmas gerektii dnlmtr (324).

ekil 2.4.BCR-ABLnin etki mekanizmas ve matinib tarafndan inhibisyonu (324). Panel Ada BCR-ABL onkoproteininin kinaz cebindeki adenozin trifosfat (ATP) molekl grlmektedir. Substratn bir tirozin rezids fosforilasyonla aktive olur, bylece kendisi dier efektr moleklleri aktive edebilir. matinb kinaz cebini kaplad zaman (Panel B), BCR-ABLnin etkisi inhibe olur, substrat fosforile edilemez. ADP adenozin difosfat gstermektedir..

ekil 2.5. Philadelphia(Ph*) kromozomunu oluturan translokasyon ve KMLde BCR-ABLnin rol (Panel A). Platelet-Derived Growth Factor ve Gastrointestinal tmrler zerinde normal (Panel B) ve anormal (Panel C) c-kitin fonksiyonu (324)

54

KMLde matinib ile Faz I almalar: i) Kronik Faz: Haziran 1998de Druker ve arkadalar tarafndan kronik faz KMLde imiatinibin etkinliini ve gvenliini aratrmak amacyla bir faz I almas planlanmtr. IFN-ya yant olmayan veya ilac tolere edemeyen 83 hasta almaya alnmtr. (IFN-ya yantszlk: 3 ay iinde tam hematolojik veya 1 yl iinde sitogenetik yant olumamas veya hematolojik veya sitogenetik yantn kaybolmas; ilac tolere edememe: grade 3 hematolojik olmayan ve 1 aydan fazla sren IFN-ya bal toksisite.) 83 hastann yalar 19-76 arasnda deimektedir. Bunlarn % 44nde hematolojik rezistans, % 40nda sitogenetik rezistans nedeniyle IFN-ya yantszlk vardr. % 16s ise IFN-y tolere edemeyen hastalardr (327) (tablo 2.14). Tablo 2.14. 83 hastann zellikleri (327)
zellik Cinsiyet-no. (%) Erkek Kz Hastalk hkayesi-no.(%) Hematolojik rezistans veya relaps KML Sitogenetik rezistans veya relaps KML IFN-y tolere edemeyenler Ya yl Ortanca Range Hastalk sresi- yl Ortanca Range Beyaz kre says- hcre/mm Ortanca Range Platelet says- hcre/mm Ortanca Range Deer 55 (66) 28 (34) 37 (45) 33 (40) 13 (16) 55 19-76 3.8 0.8-14 27,800 9,400-199,000 430,000 102,0001,814,000

Hastalara 25-100mg dozlarnda imatinib verilmitir. Hematolojik yant beyaz kre saysnda % 50 azalma ve bunun en az 2 hafta sre ile devam ettirilmesi olarak tanmlanmtr. 140 mg ve zeri dozlarda tm hastalarda hematolojik yant gzlenmitir. Tam hematolojik yant ise 100.000/mm den az beyaz kre ve 450.000/mmden az trombosit says ve bunun en az 4 hafta idame ettirilmesi olarak tanmlanmtr. 300 mg ve zeri doz alan 54 hastann 53nde (% 98) tedavinin ilk 4

55

haftasnda normal lkosit ve trombosit saysnn elde edildii grlmtr, yani tam hematolojik yant salanmtr. Sitogenetik yantlar 300mg ve zeri doz alan 54 hastada deerlendirilmitir. 29 hastada (% 54) sitogenetik yant olumutur, bunlarn 17si (% 31) major, 7si (% 13) tam yanttr. Tedavinin balangcndan sitogenetik yant oluuncaya kadar geen sre IFN-ya gre imatinib ile daha ksadr. Major sitogenetik yant genellikle 5.ay civarnda grlmekle birlikte daha ge dnemlerde de olumutur. IFN- tedavisi alan hastalarda ise major sitogenetik yant genellikle tedavinin 1.-2. yllarnda olumaktadr. BCR-ABL kinazn major substratlarndan olan CRK oncogene like protein (CRKL)in fosforilasyonu lsemik hcrelerde belirgin olarak azalmtr, bu da imatinibin hedefi zerine etkisini gstermektedir. Yan etkileri hafif ila orta iddettedir ve doz azaltlmas veya tedaviye ara verilmeyle genellikle reversibl olarak saptanmtr (Tablo 2.15). Tablo 2.15. matinib ile doza bal grnen yan etkiler (327).
25-140 mg (N=14) Grade Grade 1 3 veya veya 2 4 21 21 21 14 14 7 14 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 200-300mg 350-500mg (N=23) (N=18) Grade Grade Grade Grade 1 3 1 3 veya veya veya veya 2 4 2 4 Hasta % 30 0 50 0 52 0 33 6 22 0 33 0 4 0 33 0 22 0 11 0 17 0 11 0 13 0 28 0 13 0 11 0 4 0 11 6 9 4 6 6 4 0 6 0 600-1000mg (N=28) Grade Grade 1 3 veya veya 2 4 59 28 55 38 24 28 17 34 7 0 28 0 14 7 3 3 3 0 0 24 24 3 Total (N=83) Grades 1-4 No. (%) 36 (43) 34 (41) 32 (39) 21 (25) 17 (20) 16 (19) 15 (18) 15 (18) 13 (16) 12 (14) 11 (13)

Yan Etki

Bulant Kas ars dem shal Yorgunluk Dknt Hazmszlk Kusma Trombositopeni Ntropeni Eklem ars

Gnde tek doz oral olarak verilen 400mg imatinib hzl absorbe olmu ve maksimum ortanca plazma konsantrasyonu 2,3g/ml(4,6m) olarak salanmtr. Plazma yar mr 13-16 saat arasnda deimektedir. 300mg veya daha yksek dozlarla salanan plazma dzeyleri efektif in vitro konsantrasyon olan 1 ma eittir. CKRLnin fosforilasyonunu inhibe eden minimum doz 400mgdr ve bu doz daha ileride yaplacak almalar iin tavsiye edilmitir.

56

Hematolojik yant salanmayan tek hastadaki dk plazma imatinib dzeyleri e zamanl verilen fenitoin tedavisinde balanmtr. matinib sitokrom P450 enzimlerden olan CYP3A4 ve CYP3A6nn kompetetif inhibitrdr ve kendisi de CYP3A4 tarafndan metabolize edilmektedir. Fenotoin gibi CYP3A4 aktivitesini artran ilalar subteraptik imatinib dzeylerine neden olmakta ve imatinibin toksisitesini artrmaktadrlar. matinib ile varfarinin etkileimi olup olmad bilinmemektedir. ii) Blastik Faz: Druker ve arkadalar e zamanl bir almada blastik faz KMLli ve relaps veya refrakter Ph* kromozom pozitif ALLli olan toplam 58 hastay 300-1000mg/gn dozunda imatinib ile tedavi etmilerdir (328) (Tablo 2.16). Tablo 2.16. 58 hastann zellikleri (328).
zellik Cinsiyet- E/K Ya-yl Ortanca Aralk Hastalk hikayesi- no. (%) Myeloid blastik kriz Lenfoid blastik kriz Ph* kromozom pozitif ALL Akut lsemi tedavi yks no (%) Myeloid blastik kriz olanlar Lenfoid blastik kriz olanlar Ek sitogenetik anomali-no. (%) Myeloid blastik kriz olanlar Lenfoid blastik kriz/veya ALL olanlar Balangtaki Beyaz kre says-hcre/mm Ortanca Aralk Balangtaki platelet says-hcre/mm Ortanca Aralk Dier 35/23 48 24-76 38(66) 10(17) 10(17) 16(42) 7(70) 22(58) 13(65) 25,200 100-171,000 92,000 4,0001,278,000

Hematolojik yant oran myeloblastik krizi olanlarda % 55, lenfoblastik krizi veya Ph* pozitif ALLsi olanlarda % 70tir. Tedavinin ilk haftasnda % 80 hastada periferik blastlarda en az % 50 azalma saptanmtr. Myeloblastik kriz nedeniyle imatinib tedavisi alan 38 hastann 17sinde (% 45) parsiyel hematolojik yant (kemik ilii blastlarnn % 15 veya daha altnda inmesi) ve 4nde (% 11) tam hematolojik yant (periferik kan ve kemik iliindeki blastlarn % 5in altna inmesi, ntrofil

57

saysnn 1000/mmten yksek olmas ve trombosit saysnn 100.000/ mmten yksek olmas) elde edilmitir. 3 hastada major sitogenetik yant salanmtr. ou yant ksadr, fakat 7 hasta (% 18)tedavi boyunca 3-12 ay sreyle tam veya parsiyel remisyonda kalmtr. Lenfoblastik transformasyondaki 10 KMLli hasta ve 10 Ph * pozitif ALLli hastadaki sonular benzerdir, bu nedenle verileri kombine edilmitir. 20 hastann 10unda parsiyel 4unda tam hematolojik yant izlenmitir. 2 hastada major sitogenetik yant olumutur. Bununla birlikte yant olan tm hastalarda ilk 4 ayda relaps olumutur. Yan etkiler kronik faz KML nedeniyle imatinib alan hastalarnkine benzerdir. Ciddi yan etkiler 13 hastada olumutur. Bunlar 8001000mg/gn dozunda imatinib alanlardr. 3 hastada febril ntropeni grlmtr, ilaca bal lm grlmemitir. KMLde matinib le Faz 2 almalar: ok sayda hasta ieren 3 multi-merkezli Faz 2 almalarn sonular imatinibin faz 1 almalarnda rapor edilen etkinlii ve gvenilirliini onaylamaktadr. IFN rezistan kronik faz KMLli hastalarn % 90ndan fazlasnda tam hematolojik yant, yaklak yarsnda ise major sitogenetik yant olumutur. Kronik faz KMLli hastalarn %40ndan fazlasnda oluan tam sitogenetik yant IFN tedavisi alanlardan daha fazladr. Akselere ve blastik faz KMLde elde edilen hematolojik ve sitogenetik yantlar kronik faz KMLya gre daha az olmakla bereber, konvansiyonel tedavi alanlara gre daha iyidir. matinib tedavisi alanlarda grlen hafiforta iddetteki yan etkiler faz 1 almalarndakilere benzerdir. Yan etkiler ileri dnem hastalkta daha sk grlmektedir fakat bunun hastaln fazna m yoksa kullanlan daha yksek imatinib dozlarna m bal olduu kesin bilinmemektedir. Kemik ilii nekrozu ve ciddi dknt gibi iddetli yan etkiler de rapor edilmitir (329-331) (Tablo 2.17). KML de matinib ile faz 3 almalar: BU prospektif, randomize, multimerkezli Faz-3 almasnda (IRISnternational Randomised Study of Interferon and ST571) rekombinant IFN- ve dk doz sitarabinden oluan kombinasyon ile imatinibin etkileri yeni tan kronik faz KML hastalarda karlatrlmtr (332). matinib grubu 400mg/gn dozunda almtr. Kombinasyon grubu ise IFN- 5 milyon U/m/gn ve sitarabin 20mg/m/gn (maksimum 40 mg)her gn on gn

58

verilmitir. Primer son nokta hastalk progresyonudur. Hastalk progresyonu u kriterlerden her hangi birinin olmasdr: Tedavi boyunca her hangi bir nedene bal lm; akselere veya blastik faz KMLye gei, tam hematolojik yantn kayb, major Tablo 2.17. KML nedeniyle imatinib tedavisi alan hastalardaki yan etkilerin skl ve hematolojik ve sitogenetik yant oranlar (324).
Kronik Faz KML (N= 532) Doz 400 mg/gn 600 mg/gn Yan etkiler Bulant dem Karn agrs shal Kusma Dknt Ba ars Yorgunluk Eklem ars Ntrofil < 1.0x10/mm Platelet < 50x10/mm Hemoglobin < 8g/dl Ciddi yan etkilerden dolay ilacn kesilmesi Tam hematolojik yant Tam sitogenetik yant Akselere Faz KML (N= 235) yzde 100 0 58 56 50 37 30 39 30 31 30 34 17 5 2 95 41 33 67 71 71 37 53 55 43 29 36 29 58 43 39 2 34 17 14 86 69 69 26 41 52 34 26 28 24 63 60 51 5 7 7 Blastik Faz KML (N=260)

sitogenetik yantn kayb veya artan beyaz kre saysdr. Sekonder son noktalar ise tam hematolojik yant oran ve major sitogenetik yant orandr. Yant olmayan veya yant kaybolan, beyaz kre saysnda art olan veya tedaviyi tolere edemeyenlerin kar gruba gemesine izin verilmitir. Her grupta 553 olmak zere toplam 1106 hasta almaya alnmtr. Ortalama izlem sresi 19 aydr. Toksisite profili daha nceki almalardakine benzer saptanmtr. matinib grubundaki yan etkiler genelikle daha hafiftir ve en sk grlenler sperfisyel dem , bulant, kas kramplar ve dkntlerdir. Hematolojik ve sitogenetik yantlar Tablo 2.15te gsterilmitir. matinib grubundaki tam hematolojik yant oran daha yksektir. (% 95.3e % 55.5, P<0.001) ve yantlar daha hzl olumutur. Tam hematolojik yant oluuncaya kadar geen sre ortalama imatinib grubunda 1 ay kombinasyon grubu 2.5 aydr. Major sitogenetik yant oranlar da imatinib grubunda daha yksektir (% 85.2ye % 22.1,

59

p<0.001). matinib grubunda Sokal ve Hasford skorlarna gre yksek riskli olanlarda bile major sitogenetik yant oranlar srayla % 69 ve % 78.9dur (tam sitogenetik yantlar ise % 56.3 ve % 65.8). matinib grubuna geen 318 hastadaki tam hematolojik yant oran % 55.7 ve tam sitogenetik yant oran % 39.6 dr. Kombinasyon grubuna geen 11 hastann 3nde tam hematolojik yant olumasna ramen hibirinde sitogenetik yant olumamtr. Hastaln ilerlemesine bakldnda 12.ayda imatinib grubundaki hastalarn % 96.6snda, kombinasyon grubundakilerin ise % 79.9unda progresyon saptanmtr (p<0.001). Bu oranlar 18. ayda % 92.1e kar % 73.5tir. 12. ayda akselere veya blastik faza progresyonu olmayanlarn imatinib grubunda % 98.5, kombinasyon grubunda % 93.1dir (p<0.001). Bu oranlar 18. ayda % 96.7ye % 91.5tir. Tm Sokal risk gruplarnda imatinib anlaml olarak kombinasyon tedavisinden stn bulunmutur (p<0.001). 18. ayda beklenen sakalm oranlar imatinib grubunda % 97.2, kombinasyon grubunda % 95.1dr (p=0.16). Sonu olarak hematolojik ve sitogenetik yant oranlar , tolerabilite ve akselere veya blastik faz KMLye ilerleme bakmndan yeni tan kronik faz KML hastalarnda imatinib, interferon ve dk doz sitarabinden oluan kombinasyon tedavisine daha stn bulunmutur. Tablo 2.18. Gzlenen en iyi hematolojik ve sitogenetik yant oranlar (332).
Yant Balabge Tedavi IFN- matinib Sitarabine (N= 553) (N= 553) 95.3 (93.2-96.9) 85.2 (81.9-88.0) 73.8 (69.9-77.4) 11.4 (8.9-14.3) 55.5 (51.3-59.7) 22.1 (18.7-25.8) 8.5 (6.3-11.1) 13.6 (10.8-16.7) + Kar Tedaviye Geenler matinib den (IFN- (IFN- + + Sitarabine)e Sitarabine)den (N= 11) matinibe (N= 318) 27.3 82.4 (6.0-61.0) (77.7-86.4) 0 55.7 (0-28.5) (50.0-61.2) 0 39.6 (0-28.5) (34.2-45.2) 0 16.0 (0-28.5) (12.2-20.5)

Tam Hematolojik Major sitogenetik Tam Parsiyel

KMLde imatinib direnci: Blastik faz KMLde grlen relatif imatinib direnci lsemik klona transformasyonda primer nedenin sekonder mutasyonlar (BCR-ABLnin kendisi deil) olduu hipotezi ile uyumludur. Bununla birlikte Gorre ve arkadalar BCR-

60

ABLde oluan nokta mutasyonlarn imatinibe kar kazanlm dirente primer mekanizma olabileceini gstermilerdir, bu da BCR-ABLnin tirozin kinaz aktivitesinin ileri dnem hastalkta da ok nemli olduunu destekler. Dier potansiyel diren mekanizmalar; BCR-ABL gen amplifikasyonu, BCR-ABL proteininin artm ekspresyonu, multidrug-diren geninin artm ekspresyonu ve imatinibin proteine artm balanmasdr. Mekanizma ne olursa olsun , yksek diren insidans nedeniyle ileri dnemde Ph* pozitif blastik faz hastal olanlarda yaplacak almalarda imatinib dier kemoteraptik ajanlarla kombine edilmelidir. Daha yksek dozdaki imatinibin (1000 mg/gnden fazla) direncin stnden gelip gelemiyecei deerlendirilmelidir (333-340). matinible ilgili yantlanmam sorular: Kronik faz KML tedavisinde imatinibin dier tedavilerle ilikili olarak nasl kullanlmas gerektii yantlanmam bir sorudur. KMLli hastalarn medyan sakalm sresinin 5 yl olduu ve hastalk seyrinin birok farkl biimde olduu gznne alnrsa imatinib tedavisi alan hastalarn izlem verilerinin kstl olduu grlr.Kronik faz KMLli hastalarda dramatik yantlar grlmesine ramen yantnn sresi ve uzun dnem ila etkileri bilinmemektedir. Yeni tan KML hastalarnda IFN tedavisi veya allojenik KHT ncesinde kan saymn kontrol altna almak amacyla ksa dnem HU tedavisi uygulanmaktadr. Bu ksa dnem kontrolde imatinibin HUnin yerini alp alamayaca bilinmemektedir. Hem HU hem de imatinib toksik yan etkileri az olan ve gnde tek doz alnan oral ajanlardr. matinib sitogenetik cevab indkledii iin daha stn olabilir. Hangi KML hastalarna ilk olarak imatinib tedavisi verilmeden potansiyel kratif tedavi olan allojenik SHT yaplmal sorusunun yant bilinmemektedir. 40 yanda gen HLA-ayn karde donr olan kronik faz KMLli hastalarda SHT sonras dnemde lsemisiz sakalm oranlar % 70e ulamaktadr.matinibin tek bana veya kombinasyonlu kullanld tedavilerde kronik faz KMLde kr salayp salamad bilinmemektedir, ama baz hastalarda PCR ile BCR-ABLnin negatifletii grlmtr. matinibin uzun dnem etkileri konusunda daha fazla bilgi salanana kadar HLA-uygun dnr olan gen hastalardaki primer tedavi allojenik SHTdur (341-343). matinib tedavisinin daha sonra yaplacak olan transplantasyon sonularn etkileyip etkilemeyecei bilinmemektedir. Allojeneik

61

SHT tandan sonraki ilk 1-2 ylda yaplanlarda sonular daha sonraki dnemde yaplanlardan daha iyidir. matinib denenmesi iin transplantasyonu geiktirmek lsemiyi bu kratif yaklamn etkisine daha direnli hale getirebilir. Allojeneik KHT ile ilgili yaplan almalarda daha nce busulfan ve IFN ile tedavi edilenlerdeki sonular HU verilenlere gre daha ktdr. matinibin IFN-ya gre birok avantaj olmasna ramen (Tablo 2.19) yal hastalarda veya uygun donr olmayanlarda IFN- ncesi imatinib verilmeli mi sorusunun yant bilinmemektedir. Bununla birlikte IFN- tedavisine yant olmayanlarda seilecek tedavi kesinlikle imatinibdir. Tablo 2.19. KML tedavisinde Hidroksire (HU),Interferon alfa (IFN-) ve imatinibin karlatrlmas (324).
HU IFN- matinib

Etki mekanizmas Oral uygulama Yksek ila maliyeti Hematolojik yantn hzl indksiyonu Sitogenetik yant indksiyonu Sklkla toksik Blastik fazda aktif Sakalm artrr Allo-SHT sonularn olumsuz etkileyebilir

Ribonkleotid redktaz inhibitr Evet Hayr Evet Hayr Hayr Hayr Hayr Hayr

Bilinmiyor Hayr Evet Hayr Evet Evet Hayr Evet Belki

BCR-ABLnin selektif inhibisyonu Evet Evet Evet Evet Hayr Biraz Bilinmiyor Bilinmiyor

Ph* pozitif lsemisi olan hastalarda sitogenetik yant orann artrmak ve sakalm oranlarn iyiletirmek amacyla imatinib dier ajanlarla kombine edilebilir. Kronik faz KML tedavisinde imatinib ve IFN- kombinasyonu ilgi ekici olabilir. matinibi farneziltransrferazlar gibi dier anahtar hcresel enzim inhibitrleri ile kombine etmek baka bir strateji olabilir. matinib ayn zamanda in vitro olarak otolog transplantasyon iin saklanan kk hcrelerin temizlenmesinde kullanlabilir. Allojeneik transplantasyon sonras relaps olan KML hastalarnda imatinibin potent aktivitesi var gibi grnmektedir (211-215).

62

Philadelphia kromozom pozitif ALLde matinib Erikin ALL variantlarn arasnda Ph* pozitif ALLin kt prognoz asndan yksek risk oluturduu kabul ediliyor. Tirozin kinaz inhibitr olan imatinib mesilatin piyasaya srlmesi ile bu hastaln tedavisi ile ilgili nemli ilerlemeler kayedilmi. Imatinib monoterapi On erikin Ph* pozitif erikin ALL hastas zerinde bir pilot almada imatinib mesilat kullanlm (328). almada alnan hastalarn tmnde primer direnli veya relaps hastalk mevcuttu. Bu almada genel cevap oranlar %70 iken, tam remisyon oran %20 olarak bildirilmi. Ancak ortanca remisyon sresi ok ksa olup 58 gn olarak bildirilmi. Takibinde yaplan Faz II almasnda monoterapi olarak imatinibin Ph* pozitif ALL ve lenfoblastik fazda KML hastalardaki etkinlii aratrlm (351). Ph* pozitif ALLsi olan 48 hastann %29unda hematolojik veya kemik ilii tam remisyonu salanrken, vakalarn %17sinde sitogentik remisyon da gzlenmi. Ama ayn ekilde ortanca progresyona olan sre sadece 2.2 ay idi. Tam remisyon salananlarda ortanca sa kalm sresi 9.2 ay iken, yant vermeyenlerde bu sre 3.6 ay idi. matinib relaps hastalarda hzl fakat geici remisyon salayarak allojenik HCT yaplmas iin zaman kazandrabilir. Ancak bu tr hastalara SSS profilaksisi mutlaka verilmeli (352). matinib verilen hastalarda tedaviye yant deerlendirmek iin birka standart, molekler ve genetik yntem bulunmaktadr. Tedavinin 14. Gnnde kemik iliindeki blast says tam hematolojik ve kemik ilii cevabn deerelendirme frsat vererek progresyona olan sreyi tahmin etmekte yardmc olabilir. 68 vakalk bir almada <%5 blast olanlarda bu rakamlar srasyla %92 ve 5.2 ay iken, >%5 blast olanlarda %38 ve 0.9 ay idi (353). Benzer ekilde minimal rezide hastal tespit etmek iin BCR-ABLyi hedef alan seri revers-transkriptaz PCR inceleme yaplmas imatinibe en iyi yant verecek hastalar belirlemekte faydal olabilir (354). matinib ile 2 haftalk tedavi sonras periferik kan hcrelerinde BCR-ABL/GAPDH transcript orannn 10un altnaa dmesi tedavi sonunda iyi yant alnmas asndan iyi bir gsterge. Ancak perifer kanda BCR-ABL PCR negatif olan 14 hastann 10unda ortanca 3 aylk bir sure sonra kan veya kemik ilii relaps gereklemi. Gen ekspresyon profiling deerlendirilmesi ile lsemik hcrelerin imatinibe ne kadar duyral olduklarn

63

belirleyebilir (355). BCR-ABL tirozin kinaz domainine ynelik mutasyon analiz relaps olasln predikte etmekte yardmc olabilir (356). Kemoterapi ile kombine imatinib mtainib mesilat kemoterapi ile kombine edildiinde daha iyi sonular elde edilmi (357-359). Ph* pozitif ALLsi olan 11i tedavi almam, 4nde ise primer direnli hastalk olan toplam 15 hasta, ve indksiyon tedavisinden sonra CR salanan 5 hastaya konsolidasyon/idame tedavisi olarak hiper-CVAD ve imatinib mesilat kombinasyonu verilmi (357). Aktif hastal olan 15 hastann tmnde CR salanm, ve 10ne allojenik HCT uygulanarak 9nde post-HCT 12. aya kadar bu durum devam etmi. HCTyi kabul etmeyen veya HCT iin uygun grlmeyen 10 hastann 5i ortanca 20 aylk sre ile CRde ve hayattaym. ki hasta ise 15. ve 16. aylarnda CRdeyken komorbid hastalklardan dolay lmler. Bir dier byk almada, BCR/ABL pozitif ALLsi olan 80 hastaya imatinib art kemoterapi (siklofosfamid, daunorubisin, vinkristin, prendisolon) kombinasyonu ile birlikte intratekal metotreksat, sitarabin ve deksametazon verilmi (358). almada 2 erken lm gereklemi, bir olguda direnli hastalk saptanm. Dier 77 hastada ortanca 28 gnlk sure ierisinde tam remisyon salanm (%96) Molekler yant %71 olarak bildirilirken, 1 yln sonundaki genel sa kalm %76 idi. 39 hastaya ilk CRde iken allojenik HCT uygulanm.

64

3. HASTALAR VE YNTEM ALL Hastalar Temmuz 2002 ile ubat 2007 tarihleri arasnda Hacettepe niversitesi Hastanesi Erikin Hematoloji Kliniinde ALL tans ile izlenm ve halen izlenmekte olan hastalarn kaytlar retrospektif olarak incelendi. Toplam 72 hastann kaydna ulald. Hastalar kemik ilii ve veya periferik kandan yaplan akm sitometre teknii ile belirlenen immunofenotipleri ve FAB snflamasna gre kemik ilii hcre morfolojisine gre prekrser B, prekrser T ve Burkitt ALL olarak snflandrld. Ayrca Prekrser B-ALL hastalar alnan kemik ilii veya periferik kan rneklerinden allan BCR-ABLyi hedefleyen kantitatif real-time PCR ve/veya FISH sonularna gre Ph* pozitif veya negatif olarak snflandrld. Hastalar ya, beyaz kre saym, immnofenotip ve sitogentik zelliklerini gre iyi, orta ve yksek risk gruplara snflandrld (360). Ayrca her hasta SSS tutulumu asndan BOS sitolojik inceleme ile deerlendirildi, ve genel durumuna bakarak ECOG performans skalasna gre ECOG skoru belirlendi (361). ALL Tedaviler Bu sre ierisinde bavuran her hastada kullanlan tedavi protokol Hacettepe niversitesi Hastanesi, Erikin Hematoloji Klinii konseyinde tartlarak belirlendi. Yeni tan ALL ile bavuran hastalara CALGB 8801 (75) veya Hiper-CVAD (108) tedavi protokol uyguland, ve hastalarn yalar dikkate alnarak yal hastalarda gerekli doz ayarlamalar yapld. Ph* olduu saptanan hastalara kemoterapinin yannda indksiyon, 2. konsolidasyon ve idame tedavisinde imatinib verilmesi planlanmtr, ancak o dnemlerde ALL hastalarda kullanm ile ilgili ruhsatlandrma sorunlarndan dolay ou hastaya bu tedavi etkin bir ekilde verilemedi. Granlosit koloni stimle edici faktr (G-CSF) kemoterapi bitiminden 24 saat sonra balanarak, periferik kandan mutlak ntrfil says >1000/mm3 olan dek devam edildi. Relaps veya primer direnli hastal olanlara relapsn gelime sresi de dikkate alnarak Hiper-CVAD tekrar veya yksek doz sitarabin ve idarabusin verildi. Remsiyon saland ve uygun donr bulunduu takdirde myeloablatif tedavi uygulanarak HCT yapld. ALL Yant kriterleri Hastalar periferik kanda mutlak ntrofil says >1000/mm3 ve trombosit says

65

>100000/mm3 ye kadar ulatndan yant asndan deerlendirildi. Tam remisyon iin normoselller veya hiposelller kemik iliinde <%5 blast olmas, ve periferik kanda blast olmamas gereklidir. Ayrca ekstramedller bulgularnn ortadan kaybolmas gerekir. ndksiyon tedavisine ramen hastalnn sebat etmesi direnli hastalk olarak tanmland. Relaps ise CR salandktan sonra hastaln herhangi bir lokalizasyonda tekar grlmesi olarak tanmland. Remisyon ve hastalksz sa kalm sreleri ilk CRin saptand tarihten hematolojik nks olana kadar sreden hesapland. Genel sa kalm ilk tan anndan balayarak hesapland. KML Hastalar Ocak 1970-Eyll 2005 tarihleri arasnda Hacettepe niversitesi hastanesinde KML tans ile izlenen hastalarn kaytlar retrospekitf olarak incelendi. Klinik ve laboratuar kaytlar yeterli olup KML ile uyumlu deerleri olan 222 hasta almaya dahil edildi. Evreleme iin Synthesis Prognostic evreleme sistemi kullanld. Tablo 3.1. KMLde sentez evreleme modeli . KRONK FAZ Ya 60 Evre 1 = 0 veya 1 faktr Dalak % 10 Evre 2 = 2 faktr Kanda Blastlar % 3 yada Kde % 5 Evre 3 3 faktr Kanda Bazofil % 7 yada Kde % 3 Trombositler 700.000/mm AKSELERE FAZ Klonal sitogenetik gelime Evre 4 1 akselere faz faktr Kanda Blastlar % 15 (Kronik faz kriterlerine Kanda Blast + promyelosit % 30 baklmakszn) Kanda Bazofil % 20 Trombositler < 100.000/mm (Tedaviye lgisiz) BLASTK FAZ Kanda veya kemik iliinde blastlar % 30 Evre 5 1 blastik faz faktr Ekstramedller tutulum Bu metod erevesinde hastalarn yalar, dalak boyutlar, periferik kanda blast, promyelosit ve bazofil oranlar, trombosit saylar, kemik iliinde blast ve bazofil oranlar, sitogentik klonal evrim varl, ve ekstramedller hastalk varl asndan deerlendirme yapld. Hastalarn tan anndaki risk profilleri iin Hasford risk skorlamas kullanld.

66

KML - Tedaviler lk-basamak tedavisi tandan ilk 6 ay iinde verilen tedavi olarak tanmland. Bu tanmlamaya dayanarak 7 ayr ilk-basmak tedavi emas belirlendi: tek bana aIFN, aIFN ve dk doz sitarabin (DDS) kombinasyonu, hidroksikarbamide (hidroksire, HU), busulfan, intansif kemoterapi, allojenik HCT ve imatinib mesilat. KML - Yant kriterleri Tedaviye yant hematolojik, sitogenetik ve molekler bazda deerlendirildi. Hematolojik ve sitogenetik yantlar Houston grubu tarafndan bildirilen kriterlere gre deerlendirildi. (157). Tam hematolojik yant (THY) periferik kanda beyaz kre saysnn 10x109/Lnin altna olmas, dolaan immatr hcrelerin (blast, promyelosit, myelosit ve metameyolisit) olmamas, trombosit saysnn normale dnmesi, ve hastalk ilikili btn semptomlarn kaybolmas olarak tanmland. Ksm hematolojik yant (KHY) normal periferik beyaz kre saysna ulap persisten splenomegali veya immatr periferik hcresi olanlar tanmlamak iin kullanld. Sitogenetk yant ise kemik iliindeki Philadelphia metafaz oranlarna gre belirlendi. Philadelphia kromozomu metafazlarn %1-%34nde saptandnda ksm yant, hi saptanmazsa tam yant olarak kabul edildi. Ksm sitogenetik yant (KSY) veya tam sitogenetik yant (TSY) varl major sitogenetik yant (MSY) olarak kabul edilerek, bu hastalarda periferik kanda BCR/ABLyi hedefleyen PCR yntemi ile minimal rezide hastal arand. Molekler yant BCR/ABLnin tamamen ortadan kalkmas olarak tanmland. statistik analiz Veriler veritabanna girildikten sonra bamsz ikinci kii tarafndan denetlendi. Btn alma deikenleri iin tanmlayc istatistikler oluturuldu (srekli deikenler iin ortanca ve deer aral; kategorik deikenler iim rlatif frekans). Sa kalm erileri Kaplan-Meier yntemi ile izilereki log-rank testi ile karlatrld. statistiksel anlamllk iin p<0.05 kullanld. Istatistik analiz SPSS 15.0 program paketi kullanlarak yapld.

67

Tablo 3.2. Hematolojik, sitogenetik ve molekler yant kriterleri. Hematolojik Yant Tam Yant -BK < 10.000/mm -Trombosit < 450.000 mm -Periferik kanda myelosit + Metamyelositler < % 5 Periferik kanda bazofil < % 20 Periferik kanda blast ve promyelosit olmamas Ekstrameduller tutulum olmamas Hastala ait belirti-bulgu olmamas Ksmi Yant Beyaz kre saysnn normale gelmesi ancak immatr hcreler veya splenomegali veya trombositlerin yalnzca tedavi ncesi deerin % 50sinin altna dmesi Sitogenetik yant Tam Ph (+) hcrelerin kaybolmas Parsiyel Metafazlarn % 1-34nde Ph (+) olmas Minor Metafazlarn % 35-90nda pozitif olmas Hi Tm metafazlarn Ph (+) olmas Molekler Yant BCR-ABLnin negatif olmas

68

4.BULGULAR 4-1.ALL Tan annda hasta zellikleri ALL tans alan 72 hastann ortanca ya 30 yl (16-74) olup %65.3 erkek idi. mmnofenotiplendirme ve FAB morfolojik snflamasna gre 52 hasta Prekrser B, 15 hasta Prekrser T ve 5 hasta Burkitt-tip ALL olarak snflandrld. Bu snflamaya gre Burkitt ALL tansn alan 5 hastadan geride kalan hastalarn zellikleri tabloda zetlenmitir. Tablo 4.1 Prekrser B ve prekrser T tans alan hastalarn ilk bavurudaki baz zellikleri. Prekrser B Prekrser T P deeri Hasta says 52 15 -Ya (yl) Ortanca 33.5 22 0.016 Deer Aral 17-74 18-50 Cinsiyet Erkek 32 12 0.185 Kadn 20 3 ECOG skoru (%) 0-1 %74.4 %87 0.26 2-3 %25.6 %13 Risk Grubu (%) Dk %6 %13 Orta %30 %25 0.19 Yksek %64 %63 Hastalar prekrser B ve prekrser T ALL olarak snflandrldklarnda, cinsiyet oran bavura anindeki ECOG skoru ve risk grubu asndan anlaml bir fark yoktu. Her iki grupta erkek hastalarn daha fazla olmas dikkati ekti. Ayrca, prekrser T tans alan hastalarn anlaml olarak daha gen yata olduklar gzlendi (p=0.016). Burkitt ALLliler dndaki prekrser B hastalarn baz immnofenotip ve philadelphia kromozomu varl ile iligli zellikleri tablo 4.2 zetlenmitir. Tablo 4.2. Prekrser B-ALL hastalarnda eitli immnofenotip ve Philadelphia kromozom oranlar. mmnofenotip Pozitif (%) Negatif (%) CD19 85.4 14.6 CD10 72.9 27.1 CD13 22.9 77.1 CD34 50 50 Sitogenetik Philadelphia kromozomu 25.6 74.4

69

4-2.ALL Tedaviler Burkitt ALL tans alan 5 hastaya H-CVAD tedavisinin yannda anti-CD20 ile hedeflenmi tedavi uygulanarak, bu hastalar deerlendirmeye alnmamtr. Geride kalan 67 hastann kaytlarna eksiksiz olarak ulalabilen 62 hasta aldklar tedavi asndan deerlendirildi. 30 hastaya Hiper-CVAD remisyon indksiyon tedavisi verilmiken, 19 hastaya CALBG tedavi protokol uyguland. D merkezden direnli hastalk nedeniyle refere edilen 3 hastaya ilk aamada MOP kemoterapisi uygulanrken, 2 hastaya HAM protokol verildi. D merkezde remisyonda olarak izlenen 2 hastaya allojenik HCT uygulanarak takibe alnd. Philadelphia pozitif ALL tans alan sadece 3 hasta iin imatinib temin edilebilmiken, ila ruhsat ile ilgili sorunlardan tr dzenli kullanabilen hasta olmad, ve alanlar sadece remisyon indksyon ve/veya 2. konsolidasyon aamalarnda ancak alabilmiler. Geride kalan hastalar tedavi almadan once vefat edenler, tedaviyi kabul etmeyeneler veya tedavi iin baka merkez bavurmay tercih edenlerden olumaktady. lk remisyon indksiyon tedavisi olarak H-CVAD alan hastalarn CR oran %73.3 iken, CALGB alanlarda bu oran %57.9 idi, ancak bu gzlenen fark istatistiksel olarak anlaml deildi (p=0.261). Ortanca hastalksz sa kalm H-CVAD alanlar iin 14.64 ay iken, CALGB alanlarda bu sre 10.37 ay idi, ve anlaml fark yoktu (p=0.5). Her iki tedavi grubunda genel sa kalm %50 idi.

ekil 4.1. ALL hastalarda H-CVAD ve CALGB tedavilerine gre sa kalm.

70

Philadelphia pozitif ALL hasta saysnn az olmas nedeniyle HCVAD ve CALGB tedavilerin bu gruptaki etkinlikleri ayrca deerlendirilemedi. 4-3. ALL- Alt tipe gre sa kalm oranlar ALL hastalar, verilen tedaviye baklmakszn prekrser T , Philadelphia pozitif ve negatif prekrser B, 3 ayr grup olarak ele alndnda, ortanca hastalksz sakalm oranlar srasyla 3.57, 12.3 ve 22.97 ay idi, ve Philadelphia negatif hastlarn hastalksz sa kalm anlaml olarak daha uzun idi.

ekil 4.2. ALL alt tiplerine gre sa kalm. 4-4.KML-matinib-ncesi dnem Ortanca ya 43 (16-85), 98i erkek (%56) olan toplam 174 hasta KML tan kriterlerine uyuyordu. Vakalarn %60.9unda ilk-basamak tedavisi olarak busulfan kullanlmken, %13.2e IFN-a+dk doz sitarabin, %10.3ne sadece IFN-a ve %8.6sinde HU verilmi. Allojenik HCT hastalarn %5.2sinde uygulanrken, intensif kemoterapi vakalarn sadece %1.7sinde ilk-basamak tedavisi olarak tercih edilmi. Evreleme ve risk profilleri belirlemek iin kullanlan klinik ve laboratuar parametreleri Tablo 4.3.de zletlenmitir.

71

Tablo 4.3. KML hastalarnda evreleme ve risk profilleri belirlemek iin kullanlan klinik ve laboratuar parametreleri Parametre Ortanca (min.-maks.) 43 (16-85) Ya (yl) 11 (0-30) Splenomegali (cm)* 294000 (10000-1550000) Trombosit (mm-3) 1 (0-100) K blastlar (%) 1.5 (0-27) K bazofiller (%) 2 (0-100) Periferik blastlar (%) 3.2 (0-27) Periferik bazofiller (%) 1.2 (0-11) Periferik eosinofiller (%) 4 (0-38) Periferik promyelositler (%) K: kemik ilii Bu verilere dayanarak Synthesis Prognostic evreleme sistemi ve Hasford risk skoruna gre yaplan tan anndaki evreleme tablo 4.4ta sunulmutur.
Tablo 4.4. KML hastalarn Synthesis Prognostic modeline ve Hasford risk gruplara gre dalmlar. Synthesis Evresi N (%) Evre I 33 37.5 Evre II 28 32 Evre III 15 17 Akselere faz 8 9 Blastik faz 4 4.5 Hasford Risk Grubu Dk risk 52 33.5 Orta risk 67 43.2 Yksek risk 36 23.3

Verilen ilk-basmaka tedaviye gore gzlenen hematolojik yantlarn zeti tablo 4.5de zetlenmitir. Tablo 4.5. KML hastalarnda ilk-basamak tedavi sonras hematolojik yant oranlar. Tam Ksm Hematolojik hematolojik hematolojik lk-basamak tedavisi yantsz yant yant (n. ve % ) (n. ve % ) (n. ve % ) 9 (50.0%) 3 (16.7%) 6 (33.3%) aIFN 15 (65.2%) 3 (13.1) 5 (21.7) aIFN + DDS HU 2 (13.3%) 2 (13.3%) 11 (73.4%) Busulfan 20 (19.0%) 36 (34.3%) 49 (46.7) ntansif kemoterapi 3 (100%) SCT 1 (11.1%) 8 (88.9%) aIFN: Alfa interferon DDS: dk doz sitarabin HU: Hidroxire SCT: kk hcre nakli

72

Yz yetmi drt hastann %34.5inde tedavi sonras komplikasyon geliti. Bunlar grlme sklna gre infeksiyonlar (%50), kanama (%21.6), infeksiyon ve kanama (%5), ve dierleri (%23.4). Tan annda akselere veya kronik fazda olan 58 hasta blastik faza gemi. Ortanca blastik faza gei sresi 32.5 ay idi. Ortanca genel sa kalm 46.7 ay idi (95% CI, 36.15-57.38). Hasford risk gruplarn Kaplan-Meiere gre sa kalm analiz sonular ekil 4.3te zetlenmitir. Dk risk iin ortanca sa kalm 58.80 ay (95% CI, 51.96-65.64) iken orta ve yksek risk iin srasyla 37.60 (95% CI, 21.13-54.13) ve 46.77 (95% CI, 24.8168.72) ay idi, ve gruplar arasnda anlaml fark saptanmad (p=0.32).
Cum Survival

1 ,0

,8

,6

,4

,2

0 ,0

20

4 0

6 0

8 0

1 0 0

12 0
M onths

ekil 4.3. Hasford risk gruplarna gre KMl hastalarn sa kalm. Ortanca sa kalm- dk risk:58.80 ay, orta risk: 37.6 ay, yksek risk:46.77 (p=0.32). Synthesis Prognostic evreleme sisteme gre Evre I olan hastalarn ortanca sa kalm 53.07 (95% CI, 50.52-55.61) ay iken, evre II ve II iin bu sre srasyla 44.90 (95% CI, 14.41-75.39) ve 27.20 ay (95% CI, 10.82-43.58) idi. Any ekilde akeslere faz iin 18.7 ay iken, blastik faz iin 11.13 ay idi (p<0.001). Evreleme gruplarn Kaplan-Meier sa kalm eirlileri ekil 4.4te zetlenmitir.
Survival in Different Synthesis Prognostic Staging Groups

Cum Survival

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0 0 20 40 60 80 100 120

Months

ekil 4.4. Synthesis Prognostic evreleme sisteme gre KML hastalarn sa kalm.

73

Verilen tedaviye gore sa kalm analizi yapldnda, ilk-basamak tedavileri 2 gruba ayrld Birinci grup HU veya busulfan alanlar, ikinci grup ise tekbana veya DDS ile kombine aIFN. Grup 1in ortanca sa kalm 52.47 (95% CI, 3.63-101.31) ay iken Grup 2ninki 44.90 (95% CI, 20.69-69.11) ay idi, ve iki grup arasnda anlaml fark yoktu (p=0.30). Kaplan-Meier sa kalm erileri ekil 4.5.te grlebilir.
Cum Survival

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

20

40

60

80

100
Months

120

ekil 4.5. KMLde nterferone dayal tedaviler ve hidroksire veya buslufan ile sa kalm. Ortanca sa kalm- nterferone dayal tedaviler 52.4 ay; HU/BU grupta 44.9 ay (p=0.30). 4-5. KML-matinib-sonras dnem Ortanca ya 44 yl (17-75), 20si (%41.7) erkek olan toplam 48 hastaya imatinib verilmi. mtainib 30 hastada ilk-basamak tedavisi olarak verilirken, 18 hasta baka tedavilerden imatinibe geilmi. Hastalarn demografik bilgileri ve tedaviye yantlar tablo 4.6 zetlenmitir.

74

Table 4.6. matinib ile tedavi edilen 48 hastann zellikleri. Kronik faz Akselere faz Hasta says 38 8 Ya (yl) Ortanca 43 48 Deer aral 17-75 28-66 Cinsiyet Kadn 22 6 Erkek 16 2 Ekstramedller hastalk 1 Beyaz kre saym (mm-3 ) Ortanca 65800 125000 Deer aral 13500-274000 26700-250000 Hemoglobin (gr/dl) Ortanca 12 10,3 Deer aral 6-14,7 8,8-13,4 Trombositler ( mm-3) Ortanca 485000 401500 Deer aral 187000-2400000 94000-1150000 Daha nce tedavi alm 13 4 matinib ile izlem sresi (ay) Ortalama 13,4 14,7 Deer aral 1-60 4-42

Blastik faz 2 42 20-73 2 2 195000 20700-207100 10,6 9,8-12,1 200000 121000-1394000 1 6,3 3-13

Table 4.7. matinib ile tedeavi edilen 48 KML hastann tedaviye yantlar. Kronik faz Akselere faz Blastik faz Hematolojik yant Pozitif %83.8 %55.6 Negatif %16.2 %44.4 %100 Hematolojik remsiyona olan sre (ay) Ortanca 3.1 5.2 Deer aral 2-14 1-9 Sitogenetik yant Tam yant %54.5 %14.3 Ksm yant %18.2 %14.3 Yantsz %27.3 %71.4 %100 Molekler yant Pozitif %48.5 %14.3 Negatif %51.5 %85.7 %100

75

5.TARTIMA Philadelphia pozitif erikin ALL hastalarnda konvansiyonel kemoterapi rejimenleri ile yetersiz sonular elde edilmitir. Remisyon oranlar %46-90 arasnda bildirilerken, ortanca remisyonda kalma sresi 6-11 ay olarak deikmektedir. Allojenik HCTnin uygulanmad hastalarda genel 3-yllk sa-kalm oranlar %20nin altnda olup, HCTle bu oran %30-40a ulamaktadr. HiperCVAD ile yksek CR oranlar elde edilriken, Ph* pozitif ALL hastalarn hastalksz ve genel sa kalmlar zerinde nemli katkda bulunmam.
Tablo 5.1. ALL almalarda Philadelphia pozitif hastalar. Hasta Ortanca Ortanca CR Yazar Yl says CRye sre sa kalm, (%) (n) (ay) (ay) Bloomfeld 1989 29 46 7 11 Secker-Waker 1991 23 64 8 Gotz 1992 25 76 9 13 Westbrook 1992 12 71 10 11 Larson 1995 25 70 7 GFCH 1996 127 59 5 Chim 1997 6 83 Secker-Walker 1997 40 83 11 Thomas 1998 43 64 6 9 Wetzler 1999 67 82 11 16 Faderl 2000 67 90 10 16 Ko 2001 26 64 Thomas 2001 51 Annino 2002 154 67 9 Dombret 2002 154 67 Thomas 2003 20 100 15+ 18+ Hastalksz sa kalm (ay) 11 13 8 0 13 84 Overall sa kalm (%) 6 16 5 11 7 10 19 64

almamzda, verilen eitli kemoterapiye baklmadan (HCT uygulananlar dahil edilemedi) Ph* pozitif hastalar iin hesaplanan ortanca hastalksz sa kalm sresinin Ph* negatif olanlara gre daha ksa olduu gzelndi. T-ALL hastalarn ortanca hastlalksz sa kalm sresi Ph* pozitif hastalarnkine benzerdi. Ayrca HCVAD alan hastalarn CR oran %73.3 iken, CALGB alanlarda bu oran %57.9, ve bu deerler literatrda bulunan alma sonular ile uyumlu. Ancak ksa ortanca hastalksz sa kalm sreleri ve takip sresince %50 oranndaki genel sa kalm oranlar ile, her iki tedavinin yetersiz kald sylenebilir. Erikinler iin tam kr salayabilen tek tedavi ynteminin allojenik HCT olduu inanlyor. Ancak allojenik HCTnin baars esas hastalnn nakil anndaki durumu ile ok ilikili; refrakter veya relaps hastalk ile hep kt sonular elde edilmitir (37,364-366). Varolan standart tedavilerin bu konuda yetersiz

76

kalmalarndan dolayu, allojenik HCTye geiini gvenli bir ekilde salayan yeni tedavilere ihtiya duyulmu. Zaten uygun donor bulunmamas, hastann ya ve komorbid hastalklarn varlndan dolay hastalarn byk br ksm allojenik HCTye aday olmaktan kmaktadr, ve bu yzden daha etkili ve kalc iyilemeyi salayan nakil-d tedavileri bulmak gereklidir. Kabul edilebilir toksik profili ve Faz 1 ve Faz 2 monoterapi almalarda gsterilmi anti-lsemik aktivitesi ile imatinib bu konuda son zamanlarn umut olmutur (328, 351). Bu almalarn sonucunda, tek ajan olarak imatinibin %50ye varan cevap oranlar ile iliki olduu gsterilmi, fakat bu cevap kalc deildi. Bundan yola karak standart kemoterapi ile kombine imatinib kullanm ile ilgili almalar yrtlmeye baland. Japon Erikin Lsemi alma Grubu tarafndan yaplan Faz II almada (358) bu tr kombinasyonlarn etkinlii aratrlm. ALL202 almasnda Philadelphia kromozomu pozitif olduu saptanan hastaya Tablo 5.2.de zetlenmi tedavi emas verilmi.
Tablo 5.2. Japon Erikin Lsemi alma Grubu ALL202 almasnda kullanlan HiperCVAD ve matinib kombinasyonlu tedavi emas. Remisyon idnksiyon Siklofosfamid 1200 mg/m2 IV (3 saat) 1 Daunorubisin 60mg/m2 IV (1 saat) 1-3 Vinkristin 1.3 mg/m2 IV (pue) 1, 8, 15, 22 Prenizolon 60mg/m2 PO 1-21 matinib 600mg PO 8-63 Metotreksat, Sitarabin, Deksametazon 15, 40 ve 4 mg IT 29 1. Konsolidasyon* Metotreksat 1 g/m2 IV (24 saat) 1 Sitarabin 2 g/m2 IV (3 saat - gnde 2 kez) 2, 3 Metilprednisolon 50 mg IV (1 saat gnde 2 kez) 1-3 Metotreksat, Sitarabin, Deksametazon 15, 40 ve 4 mg IT 1 2. Konsolidasyon* matinib 600 mg PO 1-28 Metotreksat, Sitarabin, Deksametazon dame tedavisi (2 sene boyunca 4 haftada bir tekrar edildi. matinib bu sure ierisinde srekli verildi) Vinkristin 1.3 mg/m2 IV (pue) 1 Prednizon 60mg/m2 PO 1-5 matinib 600 mg PO 1-28 1. ve 2. Konsolidasyon tedavisi ard ardna 4 kez tekrarland.

Bu almada mkemmel sonular elde edilmi ki CR oran %96.2 olarak bildirilirken molekler yant (PCR negatiflii) oran %71.3 bulunmu. Daha nce tek bana kemoterapi ile ilgili yaplan almalarda %90a varan CR bildirilmi olsada (14,22,97,367), bu almadaki CR oran u ana kadar bildirimi en yksek oran olup dier almalardan anlaml olarak daha yksek. M.D.Anderson Kanser Merkezi ve

77

Alman oklu-merkezli ALL alma grubu tarafndan bundan nce yaplan almalarda yine %90n zerinde CR oranlar bildirilirken, PCR ile BCR/ABL negatiflii %50 orannda grlm. lk beklentilerin aksine, standart kemoterapi ile kombime edildiinde imatinibin yan etki asndan sinerjistik bir katkda bulunmad ortaya karlm, ve imatinib ile direkt olarak ilikilendirilebilen yan etkilerinin ou (karacier disfonksiyonu, sv retansiyonu, cilt dknts, bulant) uygun destek tedavi ile idare edilebilir. Ayrca, imtanib kullanm ile hematopoetik fonskiyonlarn normal dnnde gecikme sz konusu deildi. matinibin esas klinik nemi allojenik HCTyi ilgilendirir. matinib ile kombinasyon tedavisinin konvansiyonel tedaviye olan stnl daha iyi yant oranlardan ziyade allojenik HCT olasln artrmasdr. KML iin konvansiyonel sitotoksik kemoterapi HU ve BUya dayanmaktadr. HU az yoluyla uygulanabilen sitotoksik antiproliferatif bir ajan, ve bu yzden hastaneye yat gerektirmemektedir. Ayn zamanda ucuz ve iyi tolere edilebilmekte. Kronik fazda olan vakalarn %80inde hastal kontrol altna alabiliyor olsa da, blastik faza geiini nelemedii gsterilmitir. Gnmzde HU myeloid hiperplazi basklyarak lkostatik komplisakyonu nelemek veya allojenik HCT ncesi hastal iin kullanlmakta. nterferon tedavisi tolere edemeyen hastalar iin baka bir tedavi seenei idi (21;22). On seneden fazla sredir aIFNe dayal rejimenler tedavi iin ilk tercih olurken, randomize prospektif almalarca konvansiyonel kemoterapiye nazaran sa kalm uzatt gsterilmi (6;23-32).. Bu tedavi ile %80 orannda hematolojik yant grlrken, sitogenetik yant hastalarn %50sinde bildirilmi. Sa kalm sresindeki anlaml uzamalar sadece sitogenetik yant gsterenlerde grlm. Bu almada IFN-dayal tedaviler ve HU/BU arasnda nemli bir fark saptanamad. IFN tedavisi, iin ortanca sa kalm 52.4 ay iken HU/BU bu sre 44.9 ay idi (p=0.3) (Resim 1). Fenilaminopirimidin olan Imatinib mesilat (STI 571, Glivec ) p210 onkoproteinin baland yere balanarak ve bu yol ile otofosforilasyonu engelleyerek takip eden btn hadisalar inhibe eder. nterferon tedavisine yant vermeyen veya tolere etmeyen KML akut blastik veya kronik fazlarda olan hastalar zerinde yaplan ilk Faz II almasnda, ve takip eden tedavi almam hastalar

78

zerindeki Faz III almasnda (IRIS almas) imatinibin etkinlii aratrlm (3744). IRIS almas monoterapi olarak imatinibin etkinliini kantlayan en nemli almalardan birisi olmutur (43), ve bu almada interferon tedavisine yant vermeyen KF hastalarnda imatinib ile ok iyi yant oranlar elde edilmi. Aratrclar aIFN-dk doz sitarabin ve imatinibin etkinliklerini birebir karlatrmlar, her iki tedavi 553 hastaya verilmi. Sk kurallara uyarak apraz geie izin verilmi (tedaviye yantszlk; tolere edilememe). Hastalar hematolojik ve sitogenetik yant, toksik etkiler ve progresyon oranlar asndan deerlendirilmiler. Ortanca 19 aylk takip sresi sonras 18. aydaki major sitogenetik yant (metafazdaki hcrelerin %0-35inde Ph*) oranlar imatinib grubunda %87.1 iken, aIFN-sitarabin grubunda bu oran %34.7 idi (p<0.001).Tam sitogenetik oranlar ise her iki grupta srasyla %76.2 ve %14.5 idi. Bizim almamzda yine benzer oranlar tespit edildi. Benzer ekilde 18. ayn sonunda akselere veya blastik krize gememi olma oranlar imatinib grubu iin %96.7 iken, dier grup iin bu oran %91.5 olarak bildirilmi (p<0.001). matinib dier tedaviye gore daha iye tolere edilmi. Ksacas aratrlan her konuda imatinibin stnl gsterilmi oldu. matinib ile hastalarn ounda hematolojik olmayan yan etkileri grlrken, by olaylar genllike hafif ile orta iddetteydi, ve grade 3 veya 4 olaylar hastalarn %4ten daha aznda grld (368-370). Tedavi kesilmesini gerektiren yan etkiler vakalarn %5den daha aznda geliti. En sk bildirilen yan etki muskloskeletal ikayetler ve ceitli yerlerde (periorbital ve alt ekstermite) dem. Bulant, kusma, ishal, cilt dknts, yorgunluk ve ba ars ska bildirilen dier yan etkiler. Doz ilikili hepatotoksisite ve myleosupresyon da grlebilir. Yan etkiler genelde tedavinin ilk 2-4 haftasnda ortaya kmaktadr, ve yan etki olarak sv retansiyonu btn yaplan almalarn en dikkat eken bulgusu olmutur. Baz hastalarda plevral effzyon ve/veya assit gelise de, sv retansiyonu hastalarn ounda kilo art olarak kendini belli eder. Karacier enzimlerde hafif artlar gzlenmesi ile birlikte, az sayda hastada bilirubin ykseklii da elik etmi. Deerler genelde tedavi kesildikten 2 hafta sonra normale dnemktedir. Myelosupresyon hastalarn ok aznda grlse de, daha ok ar veya ilerlemi hastal olanlarda grlmektedir. Myelosupresyon kemik ilii toksistesi veya imatinibin esas anti-lsemik etkisi aracl ile gelimektedir.

79

zellikle KML hastalarnda, imitanib kullanm ile sra-d ekstramedller relapslar gzlenebilir (371). Philadelphia pozitif KML ve ALL iin yeni tedaviler Dasatinib Dasatinib (BMS-354825, Bristol-Myers Squibb) az yoluyla verilebilen bir ABL kinaz inhibitrdr (372). matinibden farkl olarak ABL kinazin aktif ve inkaktif formlarna balanabilir. Bunun yanndaki baka zelliklerinden dolay dasatinib imatinibe direnli BCR-ABLe kar etkili olduu gsterilmitir. Yaplan bir almada akselere veya blastik faz /veya Ph* pozitif ALL tans olan 44 hastann 31nde majr hematolojik yant gzelnmi, ve majr sitogenetik yant srasyla %45 ve %25 idi. Myelospresyon sk rastlansa da tedavi kestirecek boyutta gzlenmemi.

80

6. SONU VE NERLER Ph* pozitif ALL ile yaplan son almalarda imatinibin standart kemoterapiye eklenmesi ile alnan sonular gz nne alndnda, bu tr hastalarda imatinib kombnasyonu mutlaka dnlmeli. matinib yan etki profil dk, genellikle iyi tolere edilir, etkin bir seenek sunmaktadr, ve zellikle primer direnli hastalk veya relaps olan hastalarda allojenik HCT olasln artrdndan tedavideki yeri tartlmaz hale gelmesi beklenebilir. Bu konudaki bilgi birikimi halen yetersiz olduundan dolay, daha geni apl randomize almalara ihtiya duyulmaktadr. matinib-dneminde, KML hastalarn tedavisine birka nemli noktaya dikkat edilmeli. Allojenik HCTye yant verebilecek hastalarn iyi seilmesi (gen, kronik fazn ilk yllarnda ve uygun donr olanlar) mitanibe yant verecek hastann seelmesi. matinib tedavisinin ilk 12 aynda tam sitogenetik yant gzlenen hastalar imitanib cevap veren hastalar olarak kabul edilmektedirler, ve bu hastalarda imatinib ve allojenik HCT kombinasyonu her frsatta denenmelidir.

81

7. KAYNAKLAR
1. Charrin C: Cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia: correlations with hematologic findings outcome. A Collaborative Study of the Group Francais de Cytogenetique Hematologique Blood 1996; 87: 3135-42. 2. Czuczman MS, Dodge RK, Stewart CC, et al: Value of immunophenotype in intensively treated adult acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia Group B study 8364. Blood 1999;93: 3931-9. 3. 4. 5. 6. Fiere D, Extra JM, David B, et al: Treatment of 218 adult acute lymphoblastic leukemias. Semin Oncol 1987; 14(Suppl 1): 64-6. Han X: Advances in the pathological diagnosis and biology of acute lymphoblastic leukemia. Ann Diagn Pathol 2005; 9: 239-57. Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al: Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 1996; 87: 495-508. Ludwig WD, Rieder H, Bartram CR, et al: Immunophenotypic and genotypic features, clinical characteristics, and treatment outcome of adult pro-B acute lymphoblastic leukemia: results of the German multicenter trials GMALL 03/87 and 04/89. Blood 1998; 92: 1898909. 7. 8. 9. Mancini M: A comprehensive genetic classification of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): analysis of the GIMEMA 0496 protocol . Blood 2005; 105: 3434-41. Mandelli F, Annino L, Rotoli B: The GIMEMA ALL 0183 trial: analysis of 10-year followup. GIMEMA Cooperative Group, Italy. Br J Haematol 1996; 92: 665-72. Redaelli A: A systematic literature review of the clinical and epidemiological burden of acute lymphoblastic leukaemia (ALL) . Eur J Cancer Care 2005; 14: 53-62. 10. Rowe JM: Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia (ALL): results of over 1,500 patients from the international ALL Trial: MRC UKALL XII / ECOG E2993 . Blood 2005;106:3760-7 11. Sarris A, Cortes J, Kantarjian H, et al: Disseminated intravascular coagulation in adult acute lymphoblastic leukemia: frequent complications with fibrinogen levels less than 100 mg/dl. Leuk Lymphoma 1996; 21: 85-92. 12. Stock W: Outcome of adolescents and young adults with ALL: a comparison of children's cancer group (CCG) and cancer and leukemia group b (CALGB) regimens. Blood 2000; 96: 476a. 13. Thomas X: Outcome of treatment in adults with acute lymphoblastic leukemia: analysis of the LALA-94 trial . J Clin Oncol 2004; 22: 4075-86. 14. Secker-Walker LM, Prentice HG, Durrant J, et al: Cytogenetics adds independent prognostic information in adults with acute lymphoblastic leukaemia on MRC trial UKALL XA. MRC Adult Leukaemia Working Party. Br J Haematol 1997; 96: 601-10.

82

15. Faderl, S, Kantarjian, HM, Taipaz, M, Estrov, Z. Clinical significance of cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia. Blood 1998; 91:3995-4019. 16. Cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia: Correlations with hematologic findings outcome. A Collaborative Study of the Group Francais de Cytogenetique Hematologique [published erratum appears in Blood 1996 Oct 1;88(7):2818]. Blood 1996; 87:3135. 17. Pui, CH, Relling, MV, Downing, JR. Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2004; 350:1535. 18. Mittelman, F. The Third International Workshop on Chromosomes in Leukemia. Lund, Sweden, July 21-25, 1980. Introduction. Cancer Genet Cytogenet 1981; 4:96. 19. Bloomfield, CD, Goldman, AI, Alimena, G, et al. Chromosomal abnormalities identify highrisk and low-risk patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood 1986; 67:415. 20. Ribeiro, RC, Abromowitch, M, Raimondi, SC, et al. Clinical and biologic hallmarks of the Philadelphia chromosome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1987; 70:948. 21. Russo, C, Carroll, A, Kohler, S, et al. Philadelphia chromosome and monosomy 7 in childhood acute lymphoblastic leukemia: A Pediatric Oncology Group study. Blood 1991; 77:1050. 22. Wetzler, M, Dodge, RK, Mrozek, K, et al. Prospective karyotype analysis in adult acute lymphoblastic leukemia: The Cancer and Leukemia Group B experience. Blood 1999; 93:3983. 23. Westbrook, CA, Hooberman, AL, Spino, C, et al. Clinical significance of the BCR-ABL fusion gene in adult acute lymphoblastic leukemia. A Cancer and Leukemia Group B Study (8762). Blood 1992; 80:2983. 24. Mittelman, F. The Third International Workshop on Chromosomes in Leukemia. Lund, Sweden, July 21-25, 1980. Introduction. Cancer Genet Cytogenet 1981; 4:96. 25. Bloomfield, CD, Goldman, AI, Alimena, G, et al. Chromosomal abnormalities identify highrisk and low-risk patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood 1986; 67:415. 26. Wetzler, M, Dodge, RK, Mrozek, K, et al. Prospective karyotype analysis in adult acute lymphoblastic leukemia: The Cancer and Leukemia Group B experience. Blood 1999; 93:3983. 27. Parkin, JL, Arthur, DC, Abramson, CS, et al. Acute leukemia associated with the t(4;11) chromosome rearrangement: Ultrastructural and immunologic characteristics. Blood 1982; 60:1321. 28. Bitter, MA, Le Beau, MM, Rowley, JD, et al. Associations between morphology, karyotype, and clinical features in myeloid leukemias. Hum Pathol 1987; 18:211. 29. Cimino, G, Elia, L, Rapanotti, MC, et al. A prospective study of residual-disease monitoring of the ALL1/AF4 transcript in patients with t(4;11) acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000; 95:96.

83

30. Cobaleda, C, Gutierrez-Cianca, N, Perez-Losada, J, et al. A primitive hematopoietic cell is the target for the leukemic transformation in human philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000; 95:1007-1013. 31. Campbell, LJ, Martinow, A, Michael, PM, et al. Correlation of cytogenetics, BCR-ABL PCR studies and fluorescence in situ hybridisation (FISH) in adult acute lymphoblastic leukaemia. Aust N Z J Med 1999; 29:707-712. 32. Wetzler, M, Dodge, RK, Mrozek, K, et al. Additional cytogenetic abnormalities in adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia: a study of the Cancer and Leukaemia Group B. Br J Haematol 2004; 124:275. 33. Secker-Walker, L, Craig, JM. Prognostic implications of breakpoint and lineage heterogeneity in Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia: A review. Leukemia 1993; 7:147-151. 34. Anastasi, J, Feng, JJ, Dickstein, JD, et al. Lineage involvement by BCR/ABL in Ph+ lymphoblastic leukemias: Chronic myelogenous leukemia presenting in lymphoid blast phase versus Ph+ acute lymphblastic leukemia. Leukemia 1996; 10:795-802. 35. Hermans, A, Heisterkamp, N, von Linden, M, et al. Unique fusion of bcr and c-abl genes in Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia. Cell 1987; 51:33-40. 36. Fainstein, E, Marcelle, C, Rosner, A, et al. A new fused transcript in Philadelphia chromosome positive acute lymphocytic leukaemia. Nature 1987; 330:386-88. 37. Clark, SS, McLaughlin, J, Timmons, M, et al. Expression of a distinctive BCR-ABL oncogene in Ph1-positive acute lymphocytic leukemia (ALL). Science 1988; 239:775-777. 38. van Etten, RA. Disease progression in a murine model of bcr/abl leukemogenesis. Leuk Lymphoma 1993; 11 Suppl 1:239-242-5. 39. Daley, GQ, van Etten, RA, Baltimore, D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome. Science 1990; 247:824. 40. Heisterkamp, N, Jenster, G, ten Hoeve, J, et al. Acute leukaemia in bcr/abl transgenic mice. Nature 1990; 344:251-5. 41. Castellanos, A, Pintado, B, Weruaga, E, et al. A BCR-ABL(p190) fusion gene made by homologous recombination causes B- cell acute lymphoblastic leukemias in chimeric mice with independence of the endogenous bcr product. Blood 1997; 90:2168-9. 42. Linker, CA, Levitt, LJ, O'Donnell, M, et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia with intensive cyclical chemotherapy: A follow-up report. Blood 1991; 78:2814-7. 43. Gaynor, J, Chapman, D, Little, C, et al. A cause specific hazard rate analysis of prognostic factors among 199 adults with acute lymphoblastic leukemia: The Memorial Hospital experience since 1969. J Clin Oncol 1988; 6:1014-7. 44. Larson, RA, Dodge, RK, Bloomfield, CD, Schiffer, CA. Treatment of biologically determined subsets of acute lymphoblastic leukemia in adults: Cancer and Leukemia Group B studies In: Acute Leukemias VI: Prognostic factors and treatment strategies, Buchner, T, Hiddeman, W, Wormann, B, et al (Eds), Springer-Verlag, Berlin 1997. p.677-9.

84

45. Rambaldi, A, Attuati, V, Bassan, R, et al. Molecular diagnosis and clinical relevance of t(9;22), t(4;11) and t(1;19) chromosome abnormalities in a consecutive group of 141 adult patients with acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 1996; 21:457-9. 46. Devaraj, PE, Foroni, L, Janossy, G, et al. Expression of the E2A-PBX1 fusion transcripts in t(1;19)(q23;p13) and der(19)t(1;19) at diagnosis and in remission of acute lymphoblastic leukemia with different B lineage immunophenotypes. Leukemia 1995; 9:821-4. 47. Crist, WM, Carroll, AJ, Shuster, JJ, et al. Poor prognosis of children with pre-B acute lymphoblastic leukemia is associated with the t(1;19)(q23;p13): a Pediatric Oncology Group study. Blood 1990; 76:117-9. 48. Michael, PM, Levin, MD, Garson, OM. Translocation 1;19--a new cytogenetic abnormality in acute lymphocytic leukemia. Cancer Genet Cytogenet 1984; 12:333-7. 49. Pui, CH, Raimondi, SC, Hancock, ML, et al. Immunologic, cytogenetic, and clinical characterization of childhood acute lymphoblastic leukemia with the t(1;19) (q23; p13) or its derivative. J Clin Oncol 1994; 12:2601-3. 50. Hunger, SP. Chromosomal translocations involving the E2A gene in acute lymphoblastic leukemia: Clinical features and molecular pathogenesis. Blood 1996; 87:1211-4. 51. Kamps, MP. E2A-Pbx1 induces growth, blocks differentiation, and interacts with other homeodomain proteins regulating normal differentiation. Curr Top Microbiol Immunol 1997; 220:25-8. 52. McWhirter, JR, Neuteboom, ST, Wancewicz, EV, et al. Oncogenic homeodomain transcription factor E2A-Pbx1 activates a novel WNT gene in pre-B acute lymphoblastoid leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96:11464-5. 53. Fu, X, McGrath, S, Pasillas, M, et al. EB-1, a tyrosine kinase signal transduction gene, is transcriptionally activated in the t(1;19) subset of pre-B ALL, which express oncoprotein E2a-Pbx1. Oncogene 1999; 18:4920-3. 54. Foa, R, Vitale, A, Mancini, M, et al. E2A-PBX1 fusion in adult acute lymphoblastic leukaemia: biological and clinical features. Br J Haematol 2003; 120:484-7. 55. Shurtleff, SA, Buijs, A, Behm, FG, et al. TEL/AML1 fusion resulting from a cryptic t(12;21) is the most common genetic lesion in pediatric ALL and defines a subgroup of patients with an excellent prognosis. Leukemia 1995; 9:1985-8. 56. Romana, SP, Poirel, H, Leconiat, M, et al. High frequency of t(12;21) in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia. Blood 1995; 86:4263-5. 57. Rubnitz, JE, Downing, JR, Pui, CH, et al. TEL gene rearrangement in acute lymphoblastic leukemia: A new genetic marker with prognostic significance. J Clin Oncol 1997; 15:1150-2. 58. Borkhardt, A, Cazzaniga, G, Viehmann, S, et al. Incidence and clinical relevance of TEL/AML1 fusion genes in children with acute lymphoblastic leukemia enrolled in the German and Italian multicenter therapy trials. Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica and the Berlin-Frankfurt-Munster Study Group. Blood 1997; 90:571-4.

85

59. McLean, TW, Ringold, S, Neuberg, D, et al. TEL/AML-1 dimerizes and is associated with a favorable outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1996; 88:4252-5. 60. Aguiar, RC, Sohal, J, van Rhee, F, et al. TEL-AML1 fusion in acute lymphoblastic leukaemia of adults. M.R.C. Adult Leukaemia Working Party. Br J Haematol 1996; 95:6735. 61. Golub, TR, Barker, GF, Bohlander, SK, et al. Fusion of the TEL gene on 12p13 to the AML1 gene on 21q22 in acute lymphoblastic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 1995; 92:4917-9. 62. Lopez, RG, Carron, C, Oury, C, et al. TEL is a sequence-specific transcriptional repressor. J Biol Chem 1999; 274:30132-5. 63. Mertens, F, Johansson, B, Mitelman, F. Dichotomy of hyperdiploid acute lymphoblastic leukemia on the basis of the distribution of gained chromosomes. Cancer Genet Cytogenet 1996; 92:8-10. 64. Moorman, AV, Clark, R, Farrell, DM, et al. Probes for hidden hyperdiploidy in acute lymphoblastic leukaemia. Genes Chromosomes Cancer 1996; 16:40-2. 65. Raimondi, SC, Pui, CH, Hancock, ML, et al. Heterogeneity of hyperdiploid (51-67) childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 1996; 10:213-5. 66. Uckun, FM, Sensel, MG, Sun, L, et al. Biology and treatment of childhood T-lineage acute lymphoblastic leukemia. Blood 1998; 91:735-8. 67. Heerema, NA, Sather, HN, Sensel, MG, et al. Frequency and clinical significance of cytogenetic abnormalities in pediatric T-lineage acute lymphoblastic leukemia: A report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 1998; 16:1270-2. 68. Garand, R, Vannier, JP, Bene, MC, et al. Comparison of outcome, clinical, laboratory, and immunological features in 164 children and adults with T-ALL. The Groupe d'Etude Immunologique des Leucemies. Leukemia 1990; 4:739-41. 69. Erikson, J, Williams, DL, Finan, J, et al. Locus of the alpha-chain of the T-cell receptor is split by chromosome translocation in T-cell leukemias. Science 1985; 229:784-7. 70. Smith, SD, Morgan, R, Gemmell, R, et al. Clinical and biologic characterization of T-cell neoplasias with rearrangements of chromosome 7 band q34. Blood 1988; 71:395-8. 71. Asnafi, V, Radford-Weiss, I, Dastugue, N, et al. CALM-AF10 is a common fusion transcript in T-ALL and is specific to the TCRgammadelta lineage. Blood 2003; 102:1000-3. 72. Weng, AP, Ferrando, AA, Lee, W, et al. Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia. Science 2004; 306:269-71. 73. Ferrando, AA, Neuberg, DS, Dodge, RK, et al. Prognostic importance of TLX1 (HOX11) oncogene expression in adults with T-cell acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 2004; 363:535-8. 74. De Keersmaecker, K, Graux, C, Odero, MD, et al. Fusion of EML1 to ABL1 in T-cell acute lymphoblastic leukemia with cryptic t(9;14)(q34;q32). Blood 2005; 105:4849-4851.

86

75. Larson, RA, Dodge, RK, Burns, CP, et al. A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: CALGB study 8811. Blood 1995; 85:2025-8. 76. Laport, GF, Larson, RA. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Semin Oncol 1997; 24:70-3. 77. Hoelzer, D. Treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Semin Hematol 1994; 31:1-3. 78. Preti, A, Kantarjian, HM. Management of adult acute lymphocytic leukemia: Present issues and key challenges. J Clin Oncol 1994; 12:1312-15. 79. Copelan, EA, McGuire, EA. The biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood 1995; 85:1151-3. 80. Hoelzer, D, Gokbuget, N. New approaches to acute lymphoblastic leukemia in adults: where do we go?. Semin Oncol 2000; 27:540-3. 81. Lazarus, HM, Richards, SM, Chopra, R, et al. Central nervous system involvement in adult acute lymphoblastic leukemia at diagnosis: results from the international ALL trial MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood 2006; 108:465-7. 82. Surapaneni, UR, Cortes, JE, Thomas, D, et al. Central nervous system relapse in adults with acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2002; 94:773-6. 83. Sancho, JM, Ribera, JM, Oriol, A, et al. Central nervous system recurrence in adult patients with acute lymphoblastic leukemia: frequency and prognosis in 467 patients without cranial irradiation for prophylaxis. Cancer 2006; 106:2540-3. 84. Pui, CH, Evans, WE. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2006; 354:166-9. 85. Linker, CA, Levitt, LJ, O'Donnell, M, et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia with intensive cyclical chemotherapy: A follow- up report. Blood 1991; 78:2814-7. 86. Hoelzer, D, Thiel, E, Loffler, T, et al. Prognostic factors in a multicentric study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood 1988; 71:123-5. 87. Rowe, JM, Buck, G, Burnett, AK, et al. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood 2005; 106:3760-3. 88. Nachman, J. Clinical characteristics, biologic features and outcome for young adult patients with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 2005; 130:166-9. 89. Secker-Walker, LM, Prentice, HG, Durrant, J, et al. Cytogenetics adds independent prognostic information in adults with acute lymphoblastic leukaemia on MRC trial UKALL XA. Br J Haematol 1997; 96:601-4. 90. Rambaldi, A, Attuati, V, Bassan, R, et al. Molecular diagnosis and clinical relevance of t(9;22, t(4;11) and t(1;19) chromosome abnormalities in a consecutive group of 141 adult patients with acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 1996; 21:457-9.

87

91. Stock, W, Tsai, T, Golden, C, et al. Cell cycle regulatory gene abnormalities are important determinants of leukemogenesis and biology in adult acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000; 95:2364-7. 92. Hoshino, K, Asou, N, Okubo, T, et al. The absence of the p15INK4B gene alterations in adult patients with precursor B-cell acute lymphoblastic leukaemia is a favourable prognostic factor. Br J Haematol 2002; 117:531-4. 93. Roman-Gomez, J, Jimenez-Velasco, A, Castillejo, JA, et al. Promoter hypermethylation of cancer-related genes: a strong independent prognostic factor in acute lymphoblastic leukemia. Blood 2004; 104:2492-5. 94. Rowe, JM, Buck, G, Burnett, AK, et al. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood 2005; 106:3760-5. 95. Gottlieb, AJ, Weinberg, V, Ellison, RR, et al. Efficacy of daunorubicin in the therapy of adult acute lymphocytic leukemia: A prospective randomized trial by Cancer and Leukemia Group B. Blood 1984; 64:267-9. 96. Fiere, D, Lepage, E, Sebban, C, et al. Adult acute lymphoblastic leukemia: A multicenter randomized trial testing bone marrow transplantation as postremission therapy. J Clin Oncol 1993; 11:1990-3. 97. Annino, L, Vegna, ML, Camera, A, et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): long-term follow-up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study. Blood 2002; 99:863-5. 98. Cassileth, PA, Andersen, JW, Bennett, JM, et al. Adult acute lymphocytic leukemia: the Eastern Cooperative Oncology Group experience. Leukemia 1992; 6 Suppl 2:178-180. 99. Kantarjian, HM, Walters, RS, Keating, MJ, et al. Results of the vincristine, doxorubicin, and dexamethasone regimen in adults with standard and high-risk acute lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 1990; 8:994-7. 100.Hussein, KK, Dahlberg, S, Head, D, et al. Treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults with intensive induction, consolidation, and maintenance chemotherapy. Blood 1989; 73:57-9. 101.Cuttner, J, Mick, R, Budman, DR, et al. Phase III trial of intensive treatment of adult acute lymphocytic leukemia comparing daunorubicin and mitoxantrone: A CALGB study. Leukemia 1991; 5:425-8. 102.Smith, TJ, Khatcheressian, J, Lyman, GH, et al. 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol 2006; 24:3187-9. 103.Linker, C, Damon, L, Ries, C, Navarro, W. Intensified and shortened cyclical chemotherapy for adult acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2002; 20:2464-7. 104.Hallbook, H, Simonsson, B, Ahlgren, T, et al. High-dose cytarabine in upfront therapy for adult patients with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 2002; 118:748-751.

88

105.Willemze, R, Peters, WG, Colly, LP. Short-term intensive treatment (V.A.A.P.) of adult acute lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma. Eur J Haematol 1988; 41:489491. 106.Rohatiner, AZS, Bassan, R, Battista, R, et al. High dose cytosine arabinoside in the initial treatment of adults with acute lymphoblastic leukemia. Br J Cancer 1990; 62:454-7. 107.Weiss, M, Maslak, P, Feldman, E, et al. Cytarabine with high-dose mitoxantrone induces rapid complete remissions in adult acute lymphoblastic leukemia without the use of vincristine or prednisone. J Clin Oncol 1996; 14:2480-4. 108.Kantarjian, HM, O'Brien, S, Smith, TL, et al. Results of treatment with hyper-CVAD, a doseintensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2000; 18:547-9. 109.Weiser, MA, O'Brien, S, Thomas, DA, et al. Comparison of two different schedules of granulocyte-colony-stimulating factor during treatment for acute lymphocytic leukemia with a hyper-CVAD (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and dexamethasone) regimen. Cancer 2002; 94:285-7. 110.Weiser, MA, Cabanillas, ME, Konopleva, M, et al. Relation between the duration of remission and hyperglycemia during induction chemotherapy for acute lymphocytic leukemia with a hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone/methotrexate-cytarabine regimen. Cancer 2004; 100:1179-1181. 111.Kantarjian, H, Thomas, D, O'Brien, S, et al. Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (HyperCVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. Cancer 2004; 101:2788-2792. 112.Thomas, DA, Cortes, J, O'Brien, S, et al. Hyper-CVAD program in Burkitt's-type adult acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1999; 17:2461-5. 113.Hoelzer, D, Gokbuget, N, Digel, W, et al. Outcome of adult patients with T-lymphoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002; 99:4379-4382. 114.Ellison, RR, Mick, R, Cuttner, J, et al. The effects of postinduction intensification treatment with cytarabine and daunorubicin in adult acute lymphocytic leukemia: A prospective randomized clinical trial by Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 1991; 9:2002-5. 115.Stryckmans, P, De Witte, T, Marie, JP, et al. Therapy of adult ALL: overview of 2 successive EORTC studies: (ALL-2; ALL-3). The EORTC Leukemia Cooperative Study Group. Leukemia 1992; 6 Suppl 2:199-201. 116.Szatrowski, TP, Dodge, RK, Reynolds, C, et al. Lineage specific treatment of adult patients with acute lymphoblastic leukemia in first remission with anti-B4-blocked ricin or high-dose cytarabine. Cancer 2003; 97:1471-4. 117.Zhang, MJ, Hoelzer, D, Horowitz, MM, et al. Long-term follow-up of adults with acute lymphoblastic leukemia in first remission treated with chemotherapy or bone marrow transplantation. Ann Intern Med 1995; 123:428-432.

89

118.Boucheix, C, David, B, Sebban, C, et al. Immunophenotype of adult acute lymphoblastic leukemia, clinical parameters and outcomes: An analysis of a prospective trial, including 562 tested patients (LALA87). Blood 1994; 84:1603-5. 119.Levine, JE, Harris, RE, Loberiza, FR Jr, et al. A comparison of allogeneic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphoma. Blood 2003; 101:2476-9. 120.Navarro, JL, de Blas Orlando, J, Rios Herranz, E, et al. Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia 16 years after the apparent cure of acute lymphoblastic leukemia. New leukemia or late relapse? Haematologica 1998; 83:855-8. 121.Brincker, H, Christensen, BE. Long-term survival and late relapses in acute leukaemia in adults. Br J Haematol 1990; 74:156-8. 122.Frassoni, F, Labopin, M, Gluckman, E, et al. Are patients with acute leukaemia, alive and well 2 years post bone marrow transplantation cured? A European survey. Acute Leukaemia Working Party of the European Group for Bone Marrow Transplantation (EBMT). Leukemia 1994; 8:924-9. 123.Bruggemann, M, Raff, T, Flohr, T, et al. Clinical significance of minimal residual disease quantification in adult patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia. Blood 2006; 107:1116-9. 124.Mortuza, FY, Papaioannou, M, Moreira, IM, Coyle, LA. Minimal Residual Disease Tests Provide an Independent Predictor of Clinical Outcome in Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 2002; 20:1094-7. 125.Woodruff, RK, Lister, TA, Paxton, AM, et al. Combination chemotherapy for haematological relapse in adult acute lymphoblastic leukaemia (ALL). Am J Hematol 1978; 4:173-5. 126.Rosen, PJ, Rankin, C, Head, DR, et al. A phase II study of high dose ARA-C and mitoxantrone for treatment of relapsed or refractory adult acute lymphoblastic leukemia. Leuk Res 2000; 24:183-6. 127.Giona, F, Annino, L, Rondelli, R, et al. Treatment of adults with acute lymphoblastic leukaemia in first bone marrow relapse: results of the ALL R-87 protocol. Br J Haematol 1997; 97:896-9. 128.Koller, CA, Kantarjian, HM, Thomas, D, et al. The hyper-CVAD regimen improves outcome in relapsed acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 1997; 11:2039-2043. 129.Weiss, MA, Aliff, TB, Tallman, MS, et al. A single, high dose of idarubicin combined with cytarabine as induction therapy for adult patients with recurrent or refractory acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2002; 95:581-5. 130.Karbasian-Esfahani, M, Wiernik, PH, Novik, Y, et al. Idarubicin and standard-dose cytosine arabinoside in adults with recurrent and refractory acute lymphocytic leukemia. Cancer 2004; 101:1414-8.

90

131.Kurtzberg, J, Ernst, TJ, Keating, MJ, et al. Phase I study of 506U78 administered on a consecutive 5-day schedule in children and adults with refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol 2005; 23:3396-9. 132.Berg, SL, Blaney, SM, Devidas, M, et al. Phase II study of nelarabine (compound 506U78) in children and young adults with refractory T-cell malignancies: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 2005; 23:3376-9. 133.Larson, RA. Acute lymphoblastic leukemia: older patients and newer drugs. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2005; :131-3. 134.Nelarabine (Arranon) for T-cell acute lymphoblastic leukemia. Med Lett Drugs Ther 2006; 48:14-5. 135.Jeha, S, Gaynon, PS, Razzouk, BI, et al. Phase II study of clofarabine in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2006; 24:1917-23. 136.Fadrel S, Talpaz M, Estrov Z, OBrien S, Kurzrock R, Kantarjian HM. The biology of the chronic leukemias. N Eng J Med 1999; 341:164-172. 137.Talpaz M, Kantarjian HM, Mc Credie KB. Clinical investigation of human alpha interferon in chronic myelogenous leukemia. Blood 1987; 69:1280-8. 138.Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Eng J Med 1999; 340:1330-1340. 139.Goldman JM. Chronic myeloid leukemia. BMJ 1997; 314 657-660. 140.Larson SL , Wolff SN. Chronic myeloid leukemia in Wintrabes ve Maxwell M (Eds). Clinical Hematology 10 th edition. Philadelphia 1999: p. 2342- 2373. 141.Keating MJ, The chronic leukemias in Goldman L ve Bennet JC (Eds) Cecil Text Book of Medicine. 21th edition Philadelphia 2000: p.944-953. 142.Kantarjian H, Dixon D, Keating MJ. Characteristics of accelerated disease in chronic myelogenous leukemia. Cancer 1988; 61:1441-6. 143.Sokal JE, Baccarani M, Russo D Tura S. Staging and prognosis in chronic myelogenous leukemia. Semin Hematol 1988; 25:49-61. 144.Griffin JD, Todd RF III, Ritz J. Differentiation patterns in the blastic phase of chronic myeloid leukemia. Blood 1983; 1:85-91. 145.Rowley JD. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973; 243:290-293. 146.Kurzrock R, Gutterman JU, Talpaz M. The molecular genetics of Philadelphia chromosomepositive leukemias. NEJM 1988; 319: 990-998. 147.Specchia G, Mininni D, Guerrasio A, Palumbo G, Pastore D, Liso V. Ph positive acute lymphoblastic leukemia in adults: molecular and clinical studies. Leuk Lymphoma 1995; 18: Suppl 1:37-42. 148.Kaeda J, Chase A, GoldmanJM. Cytogenetic and molecular monitoring of residual disease in chronic myeloid leukemia. Acta Hematologica 2002; 107:64-75. 149.Johansson B, Fioretos T, Mitelman F. Cytogenetic and molecular genetic evolution of chronic myeloid leukemia. Acta Hematologica 2002; 107:76-94.

91

150.Melo JV. The molecular biology of chronic myeloid leukaemia. Leukemia 1996; 10:751-6. 151.Shepherd P, Suffolk R, Hasley J, Allan N. Analysis of molecular breakpoint and m-RNA transcripts in a prospective randomized trial of interferon in chronic myeloid leukaemia: no correlation with clinical features, cytogenetic response, duration of chronic phase, or survival. Br J Haematol 1995; 89:546-54. 152.Kurzrock R, Shtalrid M, Romero P. A novel c-abl protein product in Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia. Nature 1987; 325:631-5. 153.Pane F, Frigeri F, Sindona M. Neutrophilic-chronic myeloid leukemia: a distinct disease with a specific molecular marker. Blood 1996;88:2410-14 154.Melo JV, Myint H, Galton DAG, Goldman JM. P190 BCR-ABL chronic myeloid leukaemia: the missing link with chronic myelomonocytic leukaemia? Leukemia 1994; 8:208-11. 155.Daley GQ, Van Etten RA, Baltimore D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the p210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome. Science 1990; 247:824-30. 156.Wang JYJ. Abl tyrosine kinase in signal transduction and cell-cycle regulation. Curr Opin Genet Dev 1993; 3:35-43. 157.Gale RP, Grosveld G, Canaani E, Goldman JM. Chronic myelogenous leukemia: biology and therapy. Leukemia 1993; 7:653-8. 158.Sawyers CL. The bcr-abl gene in chronic myelogenous leukemia. Cancer Surv 1992; 15:3751. 159.Chung S-W, Daniel R, Wong BY, Wong PM. The ABL genes in normal and abnormal cell development. Crit Rev Oncog 1996; 7:33-48. 160.McWhirter JR, Galasso DL, Wang JY. A coiled-coil oligomerization domain of Bcr is essential for the transforming function of Bcr-Abl oncoproteins. Mol Cell Biol 1993; 13: 7587-95. 161.Reuter GW, Fu H, Cripe LD, Collier RJ, Pendergast AM. Association of the protein kinases c-Bcr and Bcr-Abl with proteins of the 14-3-3 family. Science 1994; 266:129-33. 162.Pendergast AM, Muller AJ, Havlik MH, Maru Y, Witte ON. BCR sequences essential for transformation by the BCR-ABL oncogene bind to the ABL SH2 regulatory domain in a non-phosphotyrosine-dependent manner. Cell 1991; 66:161-71. 163.Puil L, Liu J, Gish G. Bcr-Abl oncoproteins bind directly to activators of the Ras signalling pathway. EMBO J 1994; 13:764-73. 164.Sawyers CL, Mc Laughlin J, Witte ON. Genetic requirement for Ras in the transformation of fibroblasts and hematopoietic cells by the Bcr-Abl oncogene. J Exp Med 1995; 181:307-13. 165.Raitano AB, Halpern JR, Hambuch TM, Sawyers CL. The Bcr-Abl oncogene activates Jun kinase and requires Jun for transformation. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92:11746-50. 166.Afar DE, Goga A, McLaughlin J, Witte ON. Differential complementation of Bcr-Abl point mutations with c-Myc. Science 1994; 264:424-6. 167.Strife A ve Clarkson B. Biology of chronic myelogenous leukemia: is discordant maturation the primary defect? Semin Hematol 1988; 25:1-19.

92

168.Clarkson B, Strife A. Cytokinetic considerations relevant to development of a successful therapeutic strategy in chronic myelogenous leukemia (CML). Leuk Lymphoma 1993; 11: Suppl 1:101-7. 169.Gordon MY, Dowding CR, Riley GP, Goldman JM, Greaves MF. Altered adhesive interactions with marrow stroma of hematopoietic progenitor cells in chronic myeloid leukaemia. Nature 1984; 328:342-4. 170.Verfaillie CM, Hurley R, Zhao RCH, Prosper F, Delforge M, Bhatia R. Pathophysiology of CML: do defects in integrin function contribute to the premature circulation and massive expansion of the BCR/ABL positive clone? J Lab Clin Med 1997; 129:584-91. 171.Schlaepfer DD, Hanks SK, Hunter T, van der Geer P. Integrin-mediated signal transduction linked to Ras pathway by GRB2 binding to focal adhesion kinase. Nature 1994; 372:786-9. 172.Verfaillie CM. Biology of chronic myelogenous leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12:1-29. 173.Sirard C, Laneuville P, Dick JE. Expression of bcr-abl abrogates actor dependent growth of human hematopoietic M07E cells by an autocrine mechanism. Blood 1994; 83:1575-85. 174.McGahon A, Bissonnette R, Schmitt M, Cotter KM, Green DR, Cotter TC. BCR-ABL maintains resistance of chronic myelogenous leukemia cells to apoptotic cell death. Blood 1994; 83:1179-87. 175.Cortez D, Kadlec L, Pendergast AM. Structural and signaling requirements for BCR-ABLmediated transformation and inhibition of apoptosis. Mol Cell Biol 1995; 15:5531-41. 176.Bain BJ. An overview of translocation related oncogenesis in the chronic myeloid leukemia. Acta Hematologica 2002; 107:57-63. 177.Brown RD, Yuen E, Kronenberg H, Rickard KA. Stimulation of persisting m colonies in agar cultures by sera from patients with CML and AML. Blood 1986; 68:37-40. 178.Estrov Z, Kurzrock R, Wetzler M. Suppression of chronic myelogenous leukemia colony growth by interleukin-1 (IL-1) receptor antagonist and soluble IL-1 receptors: a novel application for inhibitors of IL-1 activity. Blood 1991; 78:1476-84. 179.Cross NCP ve Reiter A. Tyrosine kinase fusion genes in chronic myeloproliferative diseases. Leukemia 2002; 16:1207-1212. 180.Harris NL, Jaffe ES, Diebold J. World Healh Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the clinical Advisory Commmitte meeting Airilie House Virginia. 1997 J Clin Oncol 1999; 17:3835-3849. 181.Sheppherd PC, Ganesan TS, Galton DA. Hematological classification of the chronic myeloid leukemia. Clin Hematol 1987; 1: 887-906. 182.Kurzrok R, Bueso-Ramos CE, Kantajian H. BCR rearrangement negative chronic myelogenous leukemia revisited. J Clin Oncol 2001; 19:2915-2926. 183.Reiter A, Sohal J, Kulkarni S. Consistant fusion of ZNF 198 to the fibroblast growth factor receptor-1 in the t(8;13)(p11;q12) myeloproliferative syndrome.Blood 1998;92:1735-1742.

93

184.Popovici C, Zhang B, Greogoire MJ. The t(6;8)(q27;p11) translocation in the stem cell myeloproliferative disorder fuses a novel gene, FOP, to fibroblast growth factor 1. Blood 1999; 93:1381-1389. 185.Guasch G, Mack GJ Popovici C. FGFR1 is fused to the centrosome assosiated protien CEP110 in the 8p12 stem cell myeloproliferative disorders with t(8;9) (p12,q33). Blood 2000; 95:1788-1796. 186.Demiroglu R, Steer EJ, Heath C. The t(8;22) in chronic myeloid leukemia fuses BCR to FGFR1 : transforming activity and spesific inhibtion of FGFR1 fusion proteins Blood 2001;98:3778-3783. 187.Ross TS, Bernard OA, Berger R. Fusion of huntingtin interacting protein 1 to plateled derived growth factor beta receptor (PDGFbeta R) in chronic myelomonocytic leukemia with t(5;7)(q33;q11.2). Blood 1998; 91:4419-4426. 188.Schwaller J, Anastasiadou E, Cain D. H4(D10S170) , A gene ferquently rearranged in papilary thyroid carcinoma, is fused to the platelet derived growth factor receptor beta gene in atypical in chronic myeloid leukemia with t(5;10) (q33,q22). Blood 2001; 97:3910-3918. 189.Magnossun MK, Meade KE, Brown KE. Rabaptin-5 is a novel fusion partner to platelet derived growth factor beta receptor in chronic myelomonocytic leukemia. Blood 2001; 98: 2518-2525. 190.Peeters P, Raynoud SD Cools J. Fusion of TEL, the ETS-varient gene 6 (ETV6), to the receptor assosiated kinase JAK2 as aresult of t(9;12)in a lymphoid and t(9;15;12) in amyeloid leukemia . Blood 1997; 90: 2535-2540. 191.Griesinger F, Podleshny M, Stefens R. A novel BCR- JAK2 fusion gene is aresult of translocation (9; 22)(p24;q11) in a case of CML . Blood 2000; 96: 352-356. 192.Kuno Y, Abe A, Emi N. Constitutive kinase activation of the TEL-Syk fusion gene in myelodisplastic syndrome with t(9;12)(q22;p12). Blood 2001; 97: 1050-1055. 193.Deininger MW, Goldman JM, Melo JV. The molecular biology of the chronic myeloid leukemia. Blood 2000; 96: 3343-3356. 194.Wilbanks AM, Mahajian S, Frank DA. TEL/ PDGFbetaR fusion protein activates STAT1 and STAT 5: A common mechanism for transformation by tyrosine kinase fusion protein. Exp Hematol 2000; 28: 584-593. 195.Macdonalds D, Aguiar RC, Mason PJ. A new myeloproliferative disorder assosiated with chromosomal translocation involving 8p11. Leukemia 1995; 9:1628-30. 196.Inhorn RC, Aster JC, Roash SA. A syndrome of lymphoblastic lymphoma, eosiniphilia an myeloid hyperplasia/ malignancy assosiated with t(8;13)(p11;q11): discreption of a distinctive clinicopathological entity. Blood 1995; 85:1881-1887. 197.Cazzaniga G, Tosi S, Aloisi A. The tyrosine kinase ABL related gene ARG is fused to ETV6 in an AML-M4EO patient with t(1;12)(q25)(p13): molecular cloning of both reciprocal transcripts. Blood 1999; 94:4370-4373.

94

198.Lijima Y, Ito T, Oikawa T. A new ETV6/ TEL partner gene ARG (ABL relaed gene or ABL2) identified in an AML-M3 cell line with a t(1;12)(q25;p13) translocation. Blood 2000; 95:2126-2131. 199.Bernstein R. Cytogenetics of chronic myelogenous leukemia. Semin Hematol 1988; 25: 2034. 200.Krulik M, Smadja N, De Gramot A. Sequential karyotype study on Ph positive on chronic myelocytic leukemia. Significance of additional chromosomal abnormalities during disease evolution. Cancer 1987; 60: 974-79. 201.Collins SJ ve Groundine MT. chronic myelogenous leukemia: Amplification of a rearrangement c-abl oncogene in both chronic and blast crisis. Blood 1987; 69:893-898. 202.Andrews Df, Collins SJ. Hetrogenecity in expression of the bcr-abl fusion transcript in CML blast crisis. Leukemia 1987; 1:718-24. 203.Gaiger A, Heen T, Hrth E. ncrease of BCR-ABL chimeric mRNA expression in tumer cells of patients with chronic myeloid leukemia precedes disease progression. Blood 1995; 86: 2371-2378. 204.Nucifora G, Rowley JD. AML1 and 8; 21 and3; 21 translocation in acute and chronic myeloid leukemia. Blood 1995; 86: 1-4. 205.Russel M, Thompson F, Spier C. Expression of the EVII gene in chronic myelogenous leukemia in blastic crisis. Leukemia 1993; 7:1654-57. 206.Ogawa S, Kurokawa M, Tanaka T. ncreased Evi-i expression is frequently obsearved in blastic crisis of chronic myelocytic leukemia. Leukemia 1996; 10:788-794. 207.Johansson B, Fioretos T, Billstrm R. Cytologic evolution pattern of Ph positive of chronic myeloid leukemia treated with interferon alpha. Leukemia. 1996; 10:1134-1138. 208.Majlis A, Simith Tl, Talpaz M. Significance of cytogenetic evolution in chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol 1996; 14:196-203. 209.Fayad L, Kantarjian H, OBien S. Emergence of new clonal abnormalities following interferon alpha induced complete cytogenetic response in patients with chronic myeloid leukemia. Leukemia 1994; 11:767-771. 210.Gorre ME, Mohammad M, Ellwood K. Clinical ressistance to STI571 Cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science 2001; 293: 867-880. 211.OMalley FM, Garson OM. Chronic granulocytic leukemia correlation of blastic transformation type with caryotypic evolution. Am J Hematol 1985; 20: 313-323. 212.Diez Martin JL, Dewald GW. Pierre RV. Possible cytogenetic distingtion between lymphoid and myeloid blast crisis in chronic granulocytic leukemia. Am J Hematol 1988;27:194-203 213.Bernstien R, Gale RP. Do chromosomes abnormalities determine the type of acute leukemia that develops in CML? Leukemia 1990; 4: 65-68. 214.Kadem PR, Nanjangud GJ, Advani SH. Chromosomal characteristics of chronic and blastic phase of chronic myeloid leukemia. Astudy of 100 patients in India. Cancer Genet Cytogenet 1991; 51:167-181.

95

215.Chang HJ, Tien HF, Chuang SM. Comparison of clinical and biological features between myeloid and lymphoid transformation of Ph positive chronic myeloid leukemia. Cancer Genet Cytogenet. 1993; 71: 87-93. 216.Hernandez-Boluda JC, Cervantes F, Costa D. Blastic crisis of Ph positive chronic myeloid leukemia with isokromosomes 17q: Report of 12 cases and review of the literature. Leuk Lymphoma 2000; 38: 83-90. 217.Anastasi J, Feng J, Le Beau MM. The relationship between chromosomal abnormalities and the blast transformation in chronic myelogenous leukemia. Leukemia 1995; 9:628-33. 218.Sill Hgoldman JM, Cross NCP. Homozygous deletion of the p16 tumor supresssor gene are associated with lymphoid transformation of chronic myeloid leukemia. Blood 1995; 85:2013-16. 219.Serra A, Gottardi E, Della Ragione F. nvolvement of the cyclin dependent kinase-4 inhibitor (CDKN2) gene in the pathogenesis of lymphoid blastic crisis of chronic myelogenous leukemia. Br J Hematol 1995; 91: 625-629. 220.Jolascon A, Della Ragione F, Giordani L. Expresion of cell cycle regulatory genes in chronic myelogenous leukemia. Hematologica 1998; 83: 771-777. 221.Kantarjian Hm Keating MJ, Talpaz M ve ark. Chronic myelogenous leukemia in blastic crisis. Analysis of 242 patients. Am J Med 1987; 83: 445-454. 222.Przepiorka D, Thomas ED. Prognostic significance of cytogenetic abnormalities in patients with chronic myelogenous leukemia. Bone Marrow Transplant 1988; 3:113-119. 223.Sadamori N, Gomez GA. Sandberg AA. Theraputic and prognostic value of initial chromosomal findings at the blastic phase of Ph1- positive chronic myeloid leukemia. Blood 1983; 61:935-939. 224.Sokal JE, Gomez GA, Baccarani M. Prognostic significance of additional cytogenic abnormalities at diagnosis of Ph positive chronic granulocytic leukemia Blood 1988; 72: 294-298. 225.Griesshammer M, Heinze B, Hellman H. Chronic myelogenous leukemia in blastic crisis: Retrospective analysis of prognostic factors in 90 patients. Ann Hematol 1996; 73: 225-230. 226.Dewald GW, Wyatt WA, Junea Al. Carlson Ra. Highly sensetive fluorescence in situ hypridization method to detect double BCR-ABL fusion and monitor response to therapy in chronic myeloid leukemia. Blood 1998; 91: 3357-3365. 227.Reiter A, Sklandy H, Hochhaus A , seifarth W, Hellman R, The German CML Study Group III . Molecular response of CML patients treated with interferon alpha monitored by quantitative souther blot analysis. Br J Hematol 1997; 99: 945-950. 228.Vershargen CF, Talpaz M, H-Gensberg CF, Pherwani R. Quantification of the breakpoint cluster region rearrangement for clinical monitoring in Ph possitive chronic myeloid leukemia. Blood 1995; 85: 2705-2710.

96

229.Stock W, Westbrook CA Peterson B, Arthur Dc, Silver RT. Value of molecular monitoring durring treatement of chronic myeloid leukemia: A cancer and Leukemia group B study. J Cln Oncol 1997; 15: 26-36. 230.Beirnaux C, Loos M, Sels A, Styckmans P. Detection of major BCR-ABL gene expresion at a very low level in blood cells of healthy individuals. Blood 1995; 88: 3118-3122. 231.Bose S, Deininger M, Gora-Tylor J, Goldman JM. The presence of typical and atypical BCRABL fusion gene in leukocytes of normal individuals: Biological significance and implifications for the assesement of minimal residual disease. Blood 1998; 92: 3362-3367. 232.Cross NCP, Lin F, Chse A ve Bungey J. Competetive polymerase chain reaction to estimate the number of BCR-ABL transcripts in chronic myeloid leukemia after bone marrow transplantation. Blood 1993; 82:1929-1936. 233.Bagg A. Chronic myeloid leukemia: A minimalistic view of post theraputic monitoring. J Mol Diag 2002; 4: 1-10. 234.Kantarjian HM, Smith TL, OBien SO, Beran M, Talpaz M. Prolonged survival in chronic myelogenous leukemia after cytogenetic response to interferon alpha therapy. Ann Intern Med 1995; 122: 254-261. 235.Mahon F, Monstatruk M, Fibers C, Reiffers J. Predicting complete cytogenetic response in chronic myelogenous leukemiain patients treated with recombinant interferon alpha. Blood 1994; 84: 3592-94. 236.Hochhaus A, Lin F, Rieter A, Saussele S, Reichert A, Hellman A, Cross NCP, The German CML Study Group ve The UK MRC CML Study Group. Molecular heterogenicity in complete cytogenetic responders after interferon therapy for chronic myeloid leukemia: low levels of minimal residual disease are assosiated with contiuting remission. Blood 2000; 95: 62-66. 237.Hochhaus A, Lin F, Reiter A. Variable numbers of BCR-ABL transcripts persist in CML patients who achieve complete cytogenetic remission with interferon-a. Br J Haematol 1995; 91:126-31. 238.Kurzrock R, Estrov Z, Kantarjian H, Talpaz M. Conversion of interferon-induced,long-term cytogenetic remissions in chronic myelogenous leukemia to polymerase chain reaction negativity. J Clin Oncol 1998; 16:1526-31. 239.Bonifazi F, de Vivo A, Rosti G, Guilhot J, Trabacchi E, Hellman R, Hochhaus A, Sheoherd PCA. For the Europian Study of nterferon in Chronic Myeloid Leukemia. Chronic Myeloid Leukemia. And interferon alpha. A study of complete cytogenetic responders. Blood 2001; 98: 3074-3081. 240.Olvarria E, Kanfer E, Szydlo R, kaeada J, Cross NCP, Goldman JM. Early detection of BCRABL transcripts by quantitive reverse transcriptase polymerase 97:1560-65. Chain reaction outcome after allogenic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Blood 2001,

97

241.Moghal TI, Yong A, Szydlo R, Dazzi F, Olavarria A, Goldman JM. Molecular studies in pateints witrh chronic myeliod leukemia in remission 5 year after allogenic stem cell transplant definre the risk of subsequent relapse. Br J Hematol 2001; 115: 569-574. 242.Goldman JM, Druker BJ. Chronic myeloid leukemia. Current treatement options. Blood 2001; 98: 2039-2042. 243.Silver R T, Woolf S H, Hehlmann R. An evidence-based analysis of the effect of busulfan, hydroxyurea, interferon and allogeneic bone marrow transplantation in treating the chronic phase of chronic myeloid leukemia: developed for the American Society of Hematology. Blood 1999; 94:1536 244.Kantarjian HM, O'Brien S, Anderlini P, Talpaz M. Treatment of chronic myelogenous leukemia: current status and investigational options. Blood. 1996; 87: 30693081 245.Carella AM, Frassoni F, Melo J. New insights in biology and current therapeutic options for patients with chronic myelogenous leukemia. Haematologica 1997; 82: 478495 246.Champlin RE, Goldman JM, Gale RP. Bone marrow transplantation in chronic myelogenous leukemia. Semin Hematol 1988; 25: 7480. 247.Enright H ve Mc Glave P. Chronic myelogenous leukemia in Hoffman R, Edward S, Hematology, Basic Principles and Practice, 3rd Edition, p1155-1171. 248.Lichtman MA, Liesveld JL. Chronic myelogenous leukemia and related disorders, in Williams Hematology, Sentler E, Lichtman MA ve Colle BJ (Eds). Philadelphia 2001: p.1085-1123. 249.Rowe JM, Lichtman MA. Hyperleukocytosis and leukostasis: Common features of childhood chronic myelogenous leukemia. Blood 1984; 63:1230-1237. 250.Fitzgerald D, Rowe JM, Heal J. Leukopheresis for control of chronic myelogenous leukemia durring pregnancy. Am J Hematol 1986; 22: 213-218 251.Bazarbashi MS, Smith MR, Karanes C. Successful management of Ph chromosomes chronic myelogenous leukemia durring pregnancy. Am J Hematol 1991, 38: 235-241 252.Kennedy BJ. The evolution of hydroxyurea therapy in chronic myelogenous leukemia. Sem Oncol 1992; 19(suppl 9): 21-28. 253.Jackson N, Shukri A, Ali K. Hydroxyurea therapy in chronic myelogenous leukemia durring pregnancy. Br J Hematol 1993; 85: 203-204. 254.Kolitz GE, Kempin SF, Schluger A. A phase II trial of high dose of hydroxyurea therapy in chronic myelogenous leukemia. Sem Oncol 1992 19(suppl 9): 27-34. 255.Shepherd PC, Richards S, Allan NC. Severe cytopenias associated with sequential use of Busulphan and interferon alfa in chronic myeloid leukemia. Br J Hematol 1994; 86: 92-96. 256.Kantarjian MH, Melo JV, Tura S, Giralt S, Talpaz M. Chronic myelogenous leukemia: Disease biology and current and future theraputic strategies. Hematology 2000: 90-100. 257.O'Brien SM, Kantarjian H, Keating M. Homoharringtonine therapy induces responses in patients with chronic myelogenous leukemia in late chronic phase. Blood 1995; 86: 3322 -6

98

258.O'Brien S, Kantarjian H, Koller C. Sequential homoharringtonine and interferon- in the treatment of early chronic myelogenous leukemia. Blood. 1999; 93: 4149 -4153. 259.Kantarjian HM, Talpaz M, Cortes J. Triple combination therapy with interferon- alpha , lowdose cytarabine and homoharringtonine in Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in early chronic phase. Blood 1999; 4 (Suppl 1): 4440. 260.O'Brien S, Talpaz M, Giles FJ. Simultaneous interferon alpha and homoharringtonine is an effective in Philadelphia chromosome Ph-positive chronic myelogenous leukemia. Blood. 1999; 94(Suppl 1): 278b. 261.Issa J-P, Kantarjian H, Mohan A. Methylation of the ABLI promoter in chronic myelogenous leukemia: lack of prognostic significance. Blood 1999;93: 2075 -80 262.Kantarjian HM, O'Brien SM, Keating M: Results of decitabine therapy in the accelerated and blastic phase ofchronic myelogenousleukemia.Leukemia 1997; 11:1617-20. 263.Kantarjian HM, O'Brien SM, Estey E. Decitabine studies in chronic and acute myelogenous leukemia. Leukemia 1997; 11(Suppl 1): S35 -36. 264.Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, Kantarjian HM. Chronic myelogenous leukemia: biology and therapy. Ann Intern Med 1999; 131: 207. 265.Talpaz M, Kantarjian H, Kurzrock R. Interferon-alpha produces sustained cytogenetic responses in chronic myelogenous leukemia. Ann Intern Med 1991; 114: 532. 266.Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Interferon Alfa-2a compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia. N Eng J Med 1994; 330: 820. 267.Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J. Randomized comparison of Interferon- a with busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. Blood 1994; 84: 4064. 268.Allan NC, Richards SM, Shepherd PCA: UK Medical Research Council randomised, multicentre trial of interferon-a1pha for chronic myeloid leukaemia: improved survival irrespective of cytogenetic response. Lancet 1995; 345: 1392. 269.The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia; Long-term follow-up of the Italian trial of Interferon-a1pha versus conventional chemotherapy in chronic myeloid leukemia. Blood 1998; 92: 1541. 270.Chronic Myeloid Leukemia Trialists' Collaborative Group: Interferon alfa versus chemotherapy for chronic myeloid leukemia: a meta-analysis of seven randomized trials. J Natl Cancer Inst. 1997; 89: 1616 271.Bocchia M, Korontsvit T, Xu Q. Specific human cellular immunity to bcr-abl oncogenederived peptides. Blood 1996; 87: 3587. 272.Ten Bosch GJA, Kessler JH, Joosten AM. A BCR-ABL oncoprotein p210b2a2 fusion region sequence is recognized by HLA-DR2a restricted cytotoxic T- lymphocytes and presented by HLA-DR matched cells transfected with an Iib2a2 construct. Blood. 1999; 94: 1038. 273.Hochhaus A, Yan XH, Willer A. Expresion of interferon regulatory factor (IRF) genes and responces to interferon alpha in chronic myeloid leukemia Leukemia 1997; 11: 933-943.

99

274.Platanias LC ve Fish EN. Signaling pathways activated by interferons. Exp Hematol 1999; 27:1583. 275.Sellieri C, Sato T, Del Vecchio L. nvolvement of Fas mediated apoptosis in inhibitory effects of interferon alfa in chronic myelogenous leukemia. Blood 1997; 89: 957-963. 276.Druker BJ, Sawyers CL, Capdovelli R, Ford JM, Baccarani M, Goldman JM. Chronic myelogenous leukemia. Hematol 2001: 87-112. 277.Faderl S, Talpaz M, Kantarjian HM, Estrov Z. Should polymerase chain reaction analysis to detect minimal residual disease in patients with chronic myelogenous leukemia be used in clinical decision making? Blood 1999; 93: 27552759. 278.Goldman JM, Kaeda JS, Cross NCP, Hochhaus A, Hehlmann R. Clinical decision making in chronic myeloid leukemia based on polymerase chain reaction analysis of minimal residual disease. Blood 1999; 94:1484-1486. 279.Lion T. Monitoring of residual disease in chronic myelogenous leukemia by quantitative polymerase chain reaction and clinical decision making. Blood. 1999; 94:1486. 280.Talpaz M, kantarjian HM, McCredie KB. Clinical investigation of human interferon in chronic myelogenous leukemia. Blood 1987; 69:1280-1287. 281.Freund M, Von Wussow P, Diedrich H. Recombinant human interferon alpha 2b in chronic myelogenous leukemia: dose dependency of response and frequency of nuetralizing anti interferon antibodies. Br J Hematol 1989; 72: 350-55. 282.Russo D, Candoni A, Zuffa E. Neutralizing anti interferon antibodies and response to treatement in Ph positive chronic myeloid leukemia sequentially treated with recombinant and lymphoblastiod interferon alpha. Br J Hematol 1996; 94:300-307. 283.Wilhelm M, Bueso Ramos C, OBien S. Effect of interferon alpha therapy on bone marrow fibrosis in chronic myelogenous leukemia. Leukemia 1998; 12:65-72. 284.Thiele J, Kvaniscka HM, Niederle N. The impact of interferon alpha and busulfan therapy on the reticulin stain measured fibrosis CML- a comparative study on the sequential trephine biopsies. Ann Hematol 1995; 70:121-127. 285.Beelen DW, Graeven U, Elmaagacli AH. Prologed adminstration of interferon alpha in patients with chronic phase Ph chromosome some positive chronic myeloid leukemia before allogenic bone marrow transplantation may adversly affect transplant outcome. Blood 1995; 85: 2981-87. 286.Beelen DW , Elmaagacli AH ve Schaefer UW. The adverse influence of pretransplant interferon- (IFN- ) on transplant outcome after marrow transplantation for chronic phase chronic myelogenous leukemia increases with the duration of IFN- exposure. Blood 1999; 93 : 1996-97 287.Hehlmann R, Hochhaus A, Kolb HJ. Interferonbefore allogeneic bone marrow transplantation in chronic myelogenous leukemia does not affect outcome adversely, provided it is discontinued at least 90 days before the procedure. Blood 1999; 94: 3668 3677.

100

288.Pane F, Mostarda I, Selleri C. BCR/ABL mRNA and the P210BCR/ABL protein are downmodulated by interferon- in chronic myeloid leukemia patients. Blood 1999; 94: 2200 289.The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Interferon alfa-2a as compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia. N Eng J Med 1994; 330: 820825. 290.Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J. Randomized comparison of interferon- with busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. Blood 1994; 84: 40644077. 291.Allan NC, Richards SM, Shepherd PCA. UK Medical Research Council randomized, multicentre trial of interferon-alpha for chronic myeloid leukaemia: improved survival irrespective of cytogenetic response. Lancet 1995; 345: 13921397. 292.Ohnishi K, Ohno R, Tomonaga M, ve ark. A randomized trial comparing interferon- with busulfan for newly diagnosed chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Blood 1995; 86: 906916 293.Carella AM, Lerma E, Corsetti MT. Autografting with Philadelphia chromosome-negative mobilized hematopoietic progenitor cells in chronic myelogenous leukemia. Blood 1999; 93:15341539. 294.The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. A prospective study of a-interferon and autologous bone marrow transplantation in chronic myeloid leukemia. Haematologica 1999; 84: 707715. 295.Guilhot F, Dreyfus B, Brizard A, Huret JL ve Tanzer J. Cytogenetic remission in chronic myelogenous leukemia using interferon alpha-2a and hydroxyurea with or without low-dose cytosine arabinoside. Leuk Lymphoma 1990; 4: 4955. 296.Kantarjian HM, Keating MJ, O'Brien S. Treatment of advanced stages of Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia with interferoncytarabine. J Clin Oncol. 1992; 10:772778. 297.Robertson MJ, Tantravahi R, Griffin JD, Canellos GP, Cannistra SA. Hematologic remission and cytogenetic improvement after treatment of stable-phase chronic myelogenous leukemia with continuos infusion of low-dose cytarabine. Am J Hematol 1993; 43:95 102. 298.O'Brien S, Kantarjian H, Keating M. Homoharringtonine therapy induces responses in patients with chronic myelogenous leukemia in late chronic phase. Blood. 1995; 86:3322 3326. 299.Guilhot F, Chastang C, Michallet M. Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. N Eng J Med 1997; 337:223229. 300.Kantarjian HM, O'Brien S, Smith TL. Treatment of Philadelphia chromosome-positive early chronic phase chronic myelogenous leukemia with daily doses of interferon alpha and lowdose cytarabine. J Clin Oncol. 1999; 17: 284292. 301.Lindauer M, Domkin D, Dohner H, ve ark. Efficacy and toxicity of IFN- 2b combined with cytarabine in chronic myelogenous leukemia. Br J Haematol 1999; 106:10131019. and low-dose

101

302.Sokal JE, Leong SS, Gomez GA. Preferential inhibition by cytarabine of CFU-GM from patients with chronic granulocytic leukemia. Cancer. 1987;59:197202 303.The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. A randomized study of interferon vs. interferon and low dose arabinosyl cytosine in chronic myeloid leukemia. Blood 2001; 99:1527-35 304.Sokal JE, Cox EB, Baccarani M. Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia. Blood 1984;63:789799 305.The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia and Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Monitoring treatment and survival in chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 1999;17: 18581868 306.The European Study Group on Interferon in Chronic Myeloid Leukemia. Chronic myeloid leukemia and interferon. A study of complete cytogenetic responders. Blood 2001; 98: 3074-3081 307.Barrett AJ, Malkovska V. Graft-versus-leukaemia: understanding and using the allo-immune response to treat haematological malignancies. Br J Haematol 1996; 93: 754761. 308.Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Lancet 1998; 352:10871092 309.McGlave PB, Shu XU, Wen W. Unrelated donor marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: 9 years experience of the National Marrow Donor Program. Blood 2000;95: 22192225 310.Craddock C, Szydlo RM, Dazzi F. CMV serostatus is a major determinant of outcome after T-depleted unrelated donor transplant in patients with chronic myeloid leukaemia: the case for tailored GVHD prophylaxis. Brit J Haematol 2001; 112: 228236. 311.Hansen JA, Gooley TA, Martin PJ. Bone marrow transplantation from unrelated donors for patients with chronic myeloid leukemia. N Eng J Med 1998; 338: 962968 312.Barrett AJ, Childs R. Non myeloablative stem cell transplants. Br J Haematol. 2000;111: 6 17 313.Champlin RE, Khouri I, Shimoni A. Harnessing graft-versus-malignancy: non-myeloablative preparative regimens for allogeneic haematopoietic transplantation, an evolving strategy for adoptive immunotherapy. Br J Haematol 2000;111:1829 314.Champlin RE, Schmitz N, Horowitz MM. Blood stem cells compared with bone marrow as source of hematopoietic cells for allogeneic transplantation. Blood 2000; 95: 37023709 315.Improved disease-free-survival after transplantation of peripheral blood stem cells as compared with bone marrow from HLA-identical unrelated donors in patients with first chronic phase chronic myeloid leukemia. Blood 2002; 99: 1130-1135. 316.Bensinger WI, Martin PJ, Storer B. Transplantation of bone marrow as compared with peripheral blood cells from HLA-identical relatives in patients with hematologic cancers. N Eng J Med 2001;344: 17581

102

317.Goldman JM, Gale RP, Horowitz MM. depletion. Ann Intern Med 1988; 108: 806814

Bone marrow transplantation for chronic

myelogenous leukemia in chronic phase: increased risk of relapse associated with T-cell 318.Drobyski WR, Hessner MJ, Klein JP, Kabler-Babbitt C, Vesole DH, Keever-Taylor CA. Tcell depletion plus salvage immunotherapy with donor leukocyte infusions as a strategy to treat chronic phase chronic myelogenous leukemia patients undergoing HLA-identical sibling marrow transplantation. Blood 1999; 94: 434441. 319.Cullis JO, Marks DI, Schwarer AP, ve ark. Relapse into blast crisis following bone marrow transplantation for chronic phase chronic myeloid leukaemia: a report of five cases. Br J Haematol 1992;81:378382 320.Kolb HJ, Mittermuller J, Clemm CH. Donor leukocyte transfusions for treatment of recurrent chronic myelogenous leukemia in marrow transplant patients. Blood 1990; 76: 24622465 321.Gker H, Haznedarolu C, Chao NJ. Acute graft- vs- host disease: Pathology and management. Exp Hematol 2001; 29: 259-277. 322.Mackinnon S, Papadopoulos EP, Carabasi MH. Adoptive immunotherapy evaluating escalating doses of donor leukocytes for relapse of chronic myeloid leukemia following bone marrow transplantation: separation of graft-versus-leukemia responses from graft-versus-host disease. Blood 1995; 86:12611267 323.Dazzi F, Szydlo RM, Craddock C. Comparison of single dose and escalating dose regimens of donor lymphocyte infusion for relapse after allografting for chronic myeloid leukemia. Blood 2000; 95: 6771 324.Savage DG, Antman KH. Imitinab mesylate- A new oral targeted therapy. N Eng J Med 2002; 346: 683-693. 325.Yaish P, Gazit A, Gilon C Levitzki A. Blocking of EGF-dependent cell proliferation by EGF receptor kinase inhibitors. Science 1988; 242:933-5. 326.Heinrich MC, Griffith DJ, Druker BJ, Wait CL, Ott KA, Zigler AJ. Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI 571, a selective tyrosine kinase inhibitor. Blood 2000; 96: 925-32. 327.Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Bn Peng RG, Ford JM, Lydon NB.. Effecincy and safety of spesific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Eng J Med 2001; 344(14):1031-37 328.Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H. Activity of a spesific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadilphia chromosome. N Eng J Med 2001; 344: 1038-43 329.Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Eng J Med 2002; 346: 645-52. 330.Talpaz M, Silver RT, Druker B. Gleevec (formerly STI571): an active drug in patients with Ph+ chronic myeloid leukemia in accelerated phase updated results of a phase II study. Blood 2001; 98:845-852.

103

331.Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E.Gleevec/ Glivec (imatinib mesylate, STI-571) in patients with chronic myeloid leukemia (CML) in myeloid blast crisis: updated results of a phase II study. Blood 2001; 98: 845- 852. 332.OBien SG, Guilhot F, Larson RA, Gathman , Baccarani M, Gervantes F, Cornelissen JJ, Fisher T. matinib compared with interferon and low dose cytarabine for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Eng J Med 2003; 348: 994-1003. 333.Gorre ME, Mohammed M, Ellwood K. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science 2001 ; 293 : 876 -90 334.Le Coutre P, Tassi E, Varella-Garcia M. Induction of resistance to the Abelson inhibitor STI571 in human leukemic cells through gene amplification. Blood 2000; 95:1758-66. 335.Mahon FX, Deininger MW, Schultheis B. Selection and characterization of BCR-ABL positive cell lines with differential sensitivity to the tyrosine kinase inhibitor STI571: diverse mechanisms of resistance. Blood 2000; 96:1070-9. 336.Weisberg E ve Griffin JD. Mechanism of resistance to the ABL tyrosine kinase inhibitor STI571 in BCR/ABL-transformed hematopoietic cell lines. Blood 2000 ; 95:3498-505. 337.Gambacorti-Passerini C, Barni R, Marchesi E. Sensitivity to the abl inhibitor STI571 in fresh leukaemic cells obtained from chronic myelogenous leukaemia patients in different stages of disease. Br J Haematol 2001; 112: 972-4. 338.Sawyers CL. Molecular studies in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors. Semin Hematol 2001; 38: Suppl 8: 15-21. 339.Thiesing JT, Ohno-Jones S, Kolibaba KS, Druker BJ. Efficacy of STI571, an abl tyrosine kinase inhibitor, in conjunction with other antileukemic agents against bcr-abl-positive cells. Blood 2000; 96:3195-9. 340.Fang G, Kim CN, Perkins CL. CGP57148B (STI-571) induces differentiation and apoptosis and sensitizes Bcr-Abl-positive human leukemia cells to apoptosis due to antileukemic drugs. Blood 2000; 96: 2246-53. 341.Goldman JM, Druker BJ. Chronic myeloid leukemia: current treatment options. Blood 2001; 98: 2039-42. 342.Goldman JM, Szydlo R, Horowitz MM. Choice of pretransplant treatment and timing of transplants for chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Blood 1993; 82: 2235-8. 343.Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Lancet 1998; 352:1087-92. 344.Horowitz MM, Rowlings PA, Passweg JR. Allogeneic bone marrow transplantation for CML: a report from the International Bone Marrow Transplant Registry. Bone Marrow Transplant 1996; 17: Suppl3:S5-S6. 345.Van Rhee F, Szydlo RM, Hermans J. Long-term results after allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia in chronic phase: a report from the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 1997; 20: 553-60.

104

346.Rosee PL, Dwyer ME ve Druker BJ. nsigths from pre clinical studies for new combination treatement rejims with the BCR-ABL kinase inhibitor imitanib mesylate (Gleevec/ GLivec) in chronic myelogenous leukemia. A translational prespective. Leukemia 2002; 16:12131219. 347.Talpaz M. Interferon-alfa-based treatment of chronic myeloid leukemia and implications of signal transduction inhibition. Semin Hematol 2001; 38: Suppl 8:22-7. 348.Reichert A, Heisterkamp N, Daley GQ, Groffen J. Treatment of Bcr/ Abl-positive acute lymphoblastic leukemia in P190 transgenic mice with the farnesyl transferase inhibitor SCH66336. Blood 2001; 97:1399-403. 349.Kantarjian HM, OBrien S, Cortes J. Results of imatinib mesylate (STI571) therapy in patients (pts) with chronic myelogenous leukemia (CML) in relapse after allogeneic stem cell transplantation (allo SCT). Blood 2001; 98:137-48 350.Olavaria E, Craddock C, Dazzi F. matinib mesylate (STI571) in the treateement of relapse of chronic myeloid leukemia after allogenic bone marrow transplantaion. Blood 2002; 99: 3861-3862. 351.Ottmann, OG, Druker, BJ, Sawyers, CL, et al. A phase 2 study of imatinib in patients with relapsed or refractory Philadelphia chromosome-positive acute lymphoid leukemias. Blood 2002; 100:1965-8. 352.Pfeifer, H, Wassmann, B, Hofmann, WK, et al. Risk and prognosis of central nervous system leukemia in patients with Philadelphia chromosome-positive acute leukemias treated with imatinib mesylate. Clin Cancer Res 2003; 9:4674-7. 353.Wassmann, B, Pfeifer, H, Scheuring, UJ, et al. Early prediction of response in patients with relapsed or refractory Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL) treated with imatinib. Blood 2004; 103:1495-8. 354.Scheuring, UJ, Pfeifer, H, Wassmann, B, et al. Early minimal residual disease (MRD) analysis during treatment of Philadelphia chromosome/Bcr-Abl-positive acute lymphoblastic leukemia with the Abl-tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571). Blood 2003; 101:85-8. 355.Hofmann, WK, de Vos, S, Elashoff, D, et al. Relation between resistance of Philadelphiachromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia to the tyrosine kinase inhibitor STI571 and gene-expression profiles: A gene-expression study. Lancet 2002; 359:481-4. 356.von Bubnoff, N, Schneller, F, Peschel, C, Duyster, J. BCR-ABL gene mutations in relation to clinical resistance of Philadelphia-chromosome-positive leukaemia to STI571: A prospective study. Lancet 2002; 359:487-9. 357.Thomas, DA, Faderl, S, Cortes, J, et al. Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood 2004; 103:4396-9. 358.Yanada, M, Takeuchi, J, Sugiura, I, et al. High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-

105

positive acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2006; 24:460-3. 359.Wassmann, B, Pfeifer, H, Goekbuget, N, et al. Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). Blood 2006; 108:1469-1472. 360.Stock W. 41. ASH Education Program Book. 1999;87-96. 361.Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton D, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Am J Clin Oncol. 1982; 5:646-655. 362.Schrappe M, Arico M, Harbott J, et al: Philadelphia chromosome-positive (Ph lymphoblastic leukemia: Good initial steroid response allows early prediction of a favorable treatment outcome. Blood 1998: 92:2730-2741. 363.Roy A, Bradburn M, Moorman AV, et al: Early response to induction is predictive of survival in childhood Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukaemia: Results of the Medical Research Council ALL 97 trial. Br J Haematol 2005; 129: 35-44. 364.Sierra J, Radich J, Hansen JA, et al: Marrow transplants from unrelated donors for treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood 1997; 90:14101414. 365.Cornelissen JJ, Carston M, Kollman C, et al: Unrelated marrow transplantation for adult patients with poor-risk acute lymphoblastic leukemia: Strong graft-versus-leukemia effect and risk factors determining outcome. Blood 2001. 97:1572-1577. 366.Esperou H, Boiron JM, Cayuela JM, et al: A potential graft-versus-leukemia effect after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Results from the French Bone Marrow Transplantation Society. Bone Marrow Transplant 2003, 31:909-918. 367.Faderl S, Kantarjian HM, Thomas DA, et al: Outcome of Philadelphia chromosome-positive adult acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 2003; 36:263-273. 368.Baker DE. Imatinib mesylate. Rev Gastroenterol Disord. 2002;2:75-86. 369.Capdeville R, Silberman S, Dimitrijevic S. Imatinib: the first 3 years. Eur J Cancer. 2002;38 Suppl 5:S77-S82. 370.Druker BJ. Imatinib and chronic myeloid leukemia: validating the promise of molecularly targeted therapy. Eur J Cancer. 2002;38 Suppl 5:S70-S76 371.Beyazit Y, Aksu S, Kekilli M, Haznedaroglu IC, Kilickap S, Goker H. Unusual extramedullary relapses under imatinib mesylate treatment in chronic myeloid leukemia. Am J Hematol. 2005;79:79-80. 372.Dasatinib in Imatinib-Resistant Philadelphia Chromosome-Positive Leukemias. The New England Journal of Medicine. 2006; 354:2531-4.