Maj KedokFK UKI Thn XXV No.

69 Januari-Maret
2007

Tinjauan Pustaka

Ezetimibe,GolonganBaru PenurunKolesterol

Alraham Simatupangl

BagianFarmakologiFakultasKedokteran
UniversitasKristenIndonesia

Abstrak

F-enyakitkardiovaskulertetapmeningkatsecaradrastismeskipuntersediabanyakobat
penurunkolesterol.Obatpenurunkadarkolesterolyangpaling seringdiresepkanadalahstatin.
Statinadalahkelompokobatyang secarakompetitifmenghambatenzimHMG-KoAreduktase,
suatuenzim yang berperandalamproduksimevalonat,prekursorkolesterol.Reaksiitu terutama
terjadidi hepar,tempathampir90%kolesterolendogendisintesis.Salahsatufaktorhrnci dalam
menurunkankejadianpenyakitkoroneradalahdenganmenunmkankadarkolesterolplasma.Salah
satumasalahyang seringdikhawatirkanoleh dokterrnaupunpasienadalahefek sampingyang
ditimbulkanoleh statinyaitu ihabdomiolisis.Hal itu terjadi bila statin digunakandalamdosis
tinggi ataudikombinasikandenganpenurunkolesterolgolonganfibrat. Penggunaan ezetimibe,
obatpenurunkolesterolyang barutelahdisetujuiolehFood and Drug Administration(FDA) di
bulan Oktober2002.Eztimibe menghambatabsorpsikolesteroldari ususyang masukmelalui
makanandan empedutanpamenggangguabsorpsivitamin larut dalamlemak dan trigliserida.
Obatitu juga menghambatabsorpsisteroltumbuhansepertisitosteroldancampesterol.Ezetimibe
secaratunggaldiindikasikansebagaiterapipenunjanguntukhiperkolesterolemia bersamaandengan
terapi diet dan olahraga.
Katakunci: ezetimibe,obatpenurunkolesterol,hiperkolesterolemia, farmakologiklinik

Ezetimibe,A New CholesterolLowering Agent

Abstract

Cardiovasculardiseasesare tremendouslyincreaseapartthere are many lipid lowering drugs

cunently available.The mostlipid loweringdnrgsusedandprescribedpresentlyare statins.Statins
area groupof drugswhich competitivelyinhibitsHMG-CoAreductase,a step-limitingenzyme
for producrngmevalonate,a precursorof cholesterol.The reactiontakesplacesmainly in the liver
wherealmost90% of endogenous cholesterolis synthesized.Thus,oneof thekey factorsto reduce
the coronaryeventsis to reducethe level of cholesterolin plasma.
Themainconcemsfor prescribersandpatientsis theadverseeventof statins,namelyrhabdomyolisis.
This adverseqlent ocdursespeciallywith high doseor in combinationwith fibrates.Ezetimibe,
a new lipid-loweringdrughasbeenapprovedby FDA in October2002. Ezetwibe inhibitsintestinal
cholesterolabsorptionfrom dietary andbiliary sourceswithout affectingthe absorptionof fat
solublevitamins and triglycerides.The drug inhibits also plant sterolssuch as sitosteroland
campesterol.Ezetimibe alone is indicatedas adjunctivether.apyto diet and exercisefor
hlpercholesterolemia.

olinicalpharmacology
Key words:ezetimibe,lipid-loweringdrug,hypercholesterolemia,

EmaiI : br atri60@yahoo.corir

SimatupangA 3l

Pendahuluan
epidemiologisklinik menunjukkanpula bahwa
penwunanLDLC menurunkan morbiditasdanmortalitas
penyakitkardiovaskuler.2 Penurunan morbiditasdan
mortalitaskasuskardiovaskulerlebih nyatabila kadar
kolesterolLDL, very-lowdensitylipoproteincholesterol
(VLDL-C) , Apo B dantrigliserida(TG) diturunkan,
dan kadarkolesterolHDL dinaikkan.Hal itu anjuran
dari National CholesterolEducationProgram- Adutt
Treatment PanelIII (NCEP-ATPIII).3 Beberapauji
klinik menggunakan obatpenurunkolesterol,terutama
golonganstatin, secaratunggalmaupunkombinasi,
baik untuk prevensi primer maupun sekunder
menunjukkan penurunanangkamorbiditasdanmortalitas
secarasignifikan.a-8
Masalahyang seringditakutkanoleh dokter
maupunpasienpadapenggunaanstatin adalahefek
sampingyangtidak diinginkanberuparhabdomiolisis
yangdapatberakibatfatal.eHal itu seringterjadiseiring
denganpeningkatan dosis(dose-dependent efect) dan
bila dikombinasikandengangolonganfibrat.ropenelitian
dan pengembangan obat penurunkolesterolterus
dilakukanolehperusahaan farmasibesardansalahsatu
produkyangbaruadalahezetimibe,yangsudahdisetujui
peredarannya di Amerika SerikatsejakOktober2002
dan juga di beberapanegaratermasukIndonesia.
FarmakologiEzetimibe
Ezetimibe(Strukturkimia padaGambarl), l-(4-
fl uorophenyl)-3(R)- [3-(4-fluoro-phenyl)-3(S)-
Maj KedokFK UKI ThnXXV No. 69Januari-Maret
2007
hydroxypropy lI -a(S)-(a-hydroxypheny
l)-2-azetidinone,
merupakan obatpenu-runkolesterolyangrelatifbaru
danganmekanismekerjayangberbedadenganpenunrn
kolesterollainnya,yaitumenghambat absorpsikolesterol
di dindingusustepatryadi brushborderusvsdanbilier.
Akibahrya,terjadi penurunanmasukankolesterolke
hepar, sehinggameningkatkanambilan (uptake)
kolesteroldari plasmake hepardanmenurunkankadar
kolesteroldalamplavna.rt-12
Gambar 1. Struktur kimia ezetimibel2
Ezetimibe dibbsorpsisecarasempurnadan
dikonjugasisecaraekstensifmenjadibentuk aktif
ezetimibe-glukoronida. Kadarrata-rataplasmapuncak
(Cmaks.)dicapaisetelahpemberianezetimibe10mg
padaorangdewasa3,4-5,5ng/mLyangdicapaidalam
waktu 4-12 jarh (Tmaks.).Sedangkankadarpuncak
ezetimibe-gltrkorinida
45-7I nglrnLyangdicapaidalam
waktul-2 jam (tmala.). Peningl€tandiatasberlangsung
secaraproporsionalantara dosis 5 s.d. 20 mg.
Ketersediaanhayati absoluttidak dapatdinilai, karena
senyawaezetimibetidak larut dalamair untuk injeksi.
Ketersediaan hayatinyaberkisarantara35%s.d.60%
nilai daerahdi bawahkurva atauarea underthe curte
(AUC). Mqlanan tidak mempengaruhiabsorpsi
ezetimibe, namun makanan tinggi lemak dapat
meningkatkanCmaks sebesar38o/o.Ezetimibedapat
diminum denganatautanpamakanan. ._

Tabel 1. Respons_lasiendenganhiperkolesterolemiaprimer setelahpemberian ezetimibevs plasebo

selama 12 minggu (rata-rata delta penuruhan dalam prbsen dibandingkan baieline)r3
Studi Kelompok perlakuan N Total-C LDL TG HDL
Studila Plasebo 205 +l +1 -1 -l -l
Ezetimibe10mg .|
622 -t2 - 18 -1 5 +1
Studi2a Plasebo 226 +1 +1 -1 +2 -2
Ezetimibel0mg 666 -12 - 18 -1 6 -9 +1
Pooleddataa Plasebo 431 0+ 1 -2 0- 2
(Studi I dan2) Ezetimibe10mg 1288 - 13 - 18 -16 -8 +l
a: Ezetimibesecarasignifikan menurunkanTotal-C,DLD-C, Apo B danTG sertasecarasignifikan menaiklcanHDL-C

SimatupangA 32
 Maj KedokFK UKI ThnXXV No. 69Januari-Maret
2007

Ezetimibe danezetimibe-glukoronida terikatkuat Studi pra-pemasaran sepertistudi faseII akhir

(>gDh)padaproteinplasma. Keduabentukitupalingbanyak danuji klinik faseIII memperlihatkanbahwaefikasi
ditemukan di plasma.Keduabentukitu dieliminasisecara ezetimibesebandingdenganbeberapaobat penurun
lambatdari plasmadenganwaktuparuh+ 22 jam.Bila kolesterolyangsudahberedar,terutamadari golongan
dilihatdariprofil kurvaplasmavs waktu,terdapatbeberapa
statin.Tabel I menunjukkanefikasiezetimibeversus
puncak,halitu menunj.ukkan adanyasiklusenterohepatik.
plasebo,Tabel 2 menunjukkanefikasi ezetimibe
Metabolisme ezetimibe terutama
berlangsungdi.-usus
halus
danheparmelaluireaksikonjugasi glukoronida(reaksi
fase dikombinasikan denganatorvastatin, sedangkan Tabel
I I ) d a n d ie kskr e simelalui empedudaa ginj a l. 3 menunjukkanefikasi ezetimibedikombinasikan
dengansimvastatin.
IndikasidanEfikasi PenurunanTotal-C, LDL-C, Apo B dan TG
Ezetimibediindikasikan untukterapitambahan karena pemberian Ezetimibe tampak signifikan
b e r s a mad e n g a n diet pada keadaan-kead a a n ,
dibandingkan kadar sebelum terapi. Sedangkan
hiperkolesterolemia primer(familialheterozigot dannon-
kombinasiezetimibedenganstatin lebih menambah
familial),sebagai monoterapi apabilapasientidakdapat
menerima statinataukombinasidenganstatinbilapengobatan efek penurunannyabahkan sampai50o/odari kadar
denganstatinbelumcukupefehif. Selainitu ezetimibe juga semula.la-15
diberikanpadahiperkolesterolemia famil@lhomozigot Penelitian Goldberd et alr5,sertaGagneet alr6
(HoFH)yangdikombinasikan denganstatin.Padakondisi menguldr efikasi ezetimibe yang dikombinasi dengan
tersebutmungkinpasienjuga memerlukan afaresisLDL simvastatin yang dikaitkan dengan pencapaiankadar
(LDl-apheresrs),yangterakhir,ezetimibedigunakan LDL-C sesuai dengan anjuran NCEP ATP III.
padasitosterolemia familial,sebagaimonoterapi. 12

Tabel 2. Efikasi ezetimibedikombinasidenganatorvastatinterhadapbeberapakadar kolesterolra

Perlakuan ,3.
@osisper hari) N Total-C LDI, Apo B TGa HDL
Plasebo
Ezetimibe10mg 65 -t4 -20 -15 -5 +4
Atorvastatin10mg 60 -26 -37 -28 -21 +6
Ezetimibe
*Atorvastatin10mg 65 -38 -53 -43 - 31 +g
Atorvastatin20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4
Ezetimibe
+Atorvastatin20 mg 62 -39 -54 -44 -30 +g
Atorvastatin40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4
Ezetimibe
*Atorvastatin 40 mg 65 42 -56 -45 -34 +5
Atorvastatin80 mg 62 -40 -54 -46 - 31 +3
Ezetimibe
+Atorvastgtin80 mg 63 46 -61 -50 -40 +7
Pooleddata(semua
dosisAtorvastatin) 248 -32 -44 -36 -24 +4
Pooleddata(semua
dosisEzetimibe+
atorvastatin)b 255 4l -56 -45 -33 +7
a: TG perubahan terhadap baseline berdasarkan rata-rata median
b : Semuanilai perubahankadar kolesterolsecarastatistik signifikan dari data
gabunganezetimibe* atorvastatinvs atorvastatinsaja.

SimatupangA 33
 Maj KedokFK UKI Thn XXV No. 69 Januari-Maret2007

Tabel3. Efikasi ezetimibe dikombinasi dengan simvastatin terhadap beberapa kadar kolesterolra

Perlakuan
fi)osis ner hari) N Total-C LDL Apo B TGa HDL
Perlakuan
@osisper hari) N Total-C LDL ApoB TGa HDL
Plasebo 70*"" -l -l 0 +2 +1
Ezetimibel0 mg 6l -13 -19 -14 -1 1 +5
Simvastatinl0 mg 70 -18 -27 -21 -14 +g
Ezetimibe
f
+Simvastatin10mg 67 -32 -46 -35 -26 i +g
Simvastatin20 mg 6l -26 -36 -29 -1 8 +6
Ezetimibe
+Simvastatin20 mg 69 -33 -46 -36 -25 +g
Simvastatin40 mg 65 -27 -38 -32 -24 +6
Ezetimibe
+Simvastatin40 mg 73 40 -56 -45 -32 +ll
Simvastatin80 mg 67 -32 -45 -37 -23 +g
Ezetimibe
*Simvastatin80 mg 65 -41 -58 -47 -31 +g
Pooleddata(semua
dosisSimvastatin) 263 -26 -36 -30 -20 +7
Pooleddata(semua
dosisEzetimibe+
Simvastatin)b 274 -37 - 51 -41 -29 +g
a: TG perubahanterhadapbaselineberdasarkanmta-rxtamedian
b: Semuanilai perubahankadar kolesterol secarastatistic signifrkan dari data gabungan
ezetimibe* Simvastatinvs Simvastatinsaja.
LDL: low-densitylipoprotein,EDL: high-densitylipoprotein,TG:trigliserida,Total-C:total
cholesterol

Hal pencapaian kadartarget,(Tabel4),tampak Efek SampingObat

batrwakombinasiezetimibedorganstatinmeningftatlcan
proporsipasienyangmencapaikadarkolesterolsesuai
target yang digariskanoleh ATP IIL Efek pemberian
ezetimibe tunggal dibandingkan plasebo dalam
menurunkankadarkolesterolhingga mencapaikadar
sesuaianjuranNCEP dalamATP III berbedasecara
nyata, namun masih kurang ampuh dibandingkan
statin.Karenaihr untuk meningkatkandayape,nunrnan
kolesterol,kombinasi antaraezetimibedenganstatin
sekarang banyakdigunakan.Hal itu nampakpadatarget
kadarLDL-C -'3d 100 mgldL, dari hanya5% (4199
orang)menjadi82%(29\/353)pasienyangmencapai
kadartersebut.
Seperti obat lain, maka efek samping obat
(adverseevenas) bisa@adi karenake{a farmalcologik
atauefektidak langsrmgdari obatitu sendiri.Penelitian
klinikEzetimibebaik secarahnggal mauprmkombinasi
dengan simvastatin menunjukkan beberapaefek
samping(Tabel5).
Data mengenaiefek sampingobat yang muncul pada
pemakaianjangka panjangbelum ada,demikianpula
denganefikasijangka panjangyang dikaitkandengan
penurunanmorbiditas maupun mortilitas penyakit
jantung koroner(outcomestudy).

SimatupangA 34
 Maj KedokFK UKI Thn XXV No. 69 Januari-Maret
2007

Tabel. 4. Pasien dengan kadar LDL-C menctpai targei sesuai NCEPATP IIIts
Targetkadar Datagabungan
Plasebo Ezetimibef
LDL-.(mg/dl) t|,,;trff;i Ezetimibef/simvastating
3/s2 3rtBB,;
< 130 (3) (35) (82) 32r/3svt(e4n
0 ' 4/89 r481345
<
\ 100
rvv
(o) (5) (43)
29r/3s3
'/
Lt JJJ (82)fl
\e4' ll

f l0 mg.
$ 10,20,40,atau80 mg.
// Padabeberapapasien,kadar LDL-C padabaselinetidak di ataskadartarget
'lJP<0,001vs datagabunganpadakelompoksimvastatin

Interaksi Obat ataubahkanseumurhidup. Salahsatukendalayang

Sepertiumumnyapenggunaanobat, interaksi
obat merupakanhal penting diperhatikan untuk
mencegah'ataumengantisipasiefek sampingyang
mungkintsrjadi.Terlebihbila p€ngguaanobattersebut
cenderunglama,bahkanseumurhidup. Interalcsiobat
dapat terjadi secara farmasi, farmakokinetik dan
farmakodinamik.Ezetimibb tidak memiliki sifat
penghambatataumenginduksiisoenzimsitokromP-
450, enzimpentingdalammetabolismeobat.Dengan
beberapaobat (Tabel 6), peilu diperhatikanreaksi
interkasiyang mungkin timbul.
Cost-efectivenessPengobatanIliperkolesterolemia
Penderitahiperkolesterolemiahanrsmeminum
obat-obatpenurunkolesteroldalamjangka panjang,
dihadapiparderitaadalahbiayapengobatan yangtinggi.
Hal itu penting untuk dipertimbangkankarena
menyangkutkeajegandan kepatuhan(compliance)
pengobatan. Beberapajenis statintelahmasukdalam
daftarobat generilqnamunbeberapa jaris statinterbaru
sepertifluvastatin,atorvastatindanrosuvastatinmasih
belum tersediadalambentuk generik,sehinggabiaya
pengobatan,apalagibila dikombinasikandengan
ezetimibe,masihtetaptinggi. Grafik I menunjukkan
perbandinganbeberapabiaya pengobatanyang harus
dikeluarkanolehpasienperbulandenganmenggunakan
ezetimibetunggal, statin, dan ezetimibekombinasi
denganstatin(hargaobatberdasarkan acuanpadaIMS,
IndonesiaIndesof Medical Specialities.edisi99, 2004)

Tabel5. Geiala dan tanda efek sampingpada penggunmnezetimibetunggal dan kombinasidenganstatinr2

Advercearcn$ pada Plasebo(%) Ezetimibe10mg Semua Ezetimibe+

Sistemtubuh/kelasorgan N=259 (%) statin** semuaStatin**
N=262 (%) (%)

kelainan umum
Nyeri dada l12 3,4 2r0 1,8
Dizziness 1,2 2r7 1,4 1,8
Fatigue 1,9 1,9 1,4 2,8
Sakit kepala 5,4 8,0 7,3 6,3
GangguanGasto intestinal
Nyeri abdominal 2,3 2r7 3,1 315
Diare i 1,5 3,4 219 2,8
Infeksi dan infefrasi
Faringitis 1,9 3,1 2,5 2r3
Sinusitis 1,9 4,6 3,6 3,5
ISPA 10,8 13,0
,,o... 13,6 I 1,8
Kelainansistemmuskulo-skeletal
Arralgia 2,3 3,8 413 3,4
Nyeri punggung 3,5 3,4 3,7 4,3
Mialgia 416 5,0 4,1 4,5
' termasuksemuastudikombinasidenganplacebo-controlled,
dimanaezetimibediberikanbersamaan
denganstatin
r'* : S€rmodosisstatin(pooled)
ISPA: infeksi saluranpenrafasanatas

SimatupangA 35
 Maj Kedok FK UKI Thn XXV No. 69 Januari-Maret
2007

Tabel6. Interaksi antara Ezetimibe dengan beberapa obatt2

Obat Efek
fuitasida Penggunaan ezetimibebersamaan denganantasidatidak mempengaruhi AUC Ezetimibeatau
metabolitaktifrrya,kadarpuncakplasmaEzetimibemenurunsebesar30%.Untuk mengurangi
interaksiitu dianjwkan agarezetimibediberikan2 jam sebelumatau4 jam sesudah pemberian
antasida.
Kolestiramin Kadar rata-rataezetimibe menurun 55% bila diberikan bersamaandengankolestiramin.
Dianjurkanagarezetimibediberikan2 jam sebelumatau4 jam sesudah pemberiankolestiramin.
Efek yang serupabisa terjadibila diberikanbersamaandengan kolestipol ataukolesevalam.
Siklosporin Kadarezetimibemeningkatsampai12 kali padapasientransplantasi:ginjal yangmendapat
ezetimibedansiklosporin.
Fibrat Fibrat meningkatkanekslaesikolesterolmasukke dalamernpeduyang akanmeningkatkan
insidenskolelitiasis. Padauji pra-klinik, ezetimibemeningkatkankandungankolesteroldi
kantungempeduanjing.Secarateori hal ini dapatmeningkatkankolelitiasis,sehinggadianjurkan
ezetimibetidak diberikanbersamaan denganfibrat.
Fenofibrat Pemberian bersamaan dengan ezetimibedapatmeningkatkan kadarezetimibesebesar1,5kali.
Gemfibrozil Pemberianbersamaan denganezetimibedapatmeningkatkan kadarezetimibesebesar1,7kali.

Grafik 1. Perbandinganbiaya pengobatanhiperkolesterolemiaper bulan denganezetimibe,statin dan

kombinasi ezetimibe* statin menurut harga yang tercantum pada IMMS' 2004
Keterangan: Eze;:ezetimibe;Rosuva=osuvastatin;atorva:atorvastatin

Kesimpulan ezetimibe dapat tunggal, namun lebih efektif bila

Penyakitjantung koronerberkaitaneratdengan
salah satu faktor risiko yaitu hiperkolesterolemia.
dimulai dengandiet
Penanganan hiperkolesterolemia
dan aktifitas fisik, namunseringkali tetap diperlukan
obat-obatpenurunkolesterol agar kadar kolesterol
sesuaianjuranAf,PItr tercapai.Ezetimibeobatpenurun
kolesterolbaru,bekerjadenganmengurangiabsorpsi
lemak secaraselektif di brush border. Penggunaan
dikombinasilandenganstatin,suatupenghambat e,nzim
HMG"CoAreduktase.Statincularpefektif menunmkan
kadar kolesterolplasma,namun penggunaanstatin
dosistinggi dapatmemicu timbulnya efek samping
seperti'mialgiasampaiefekfatal sepertirhabdomiolisis.
Ezetimibemurgkin dapatmengr:rangiinsidenstersebut.
Pengobatan kombinasiezetimibede,ngan statindioarengi
dengan penurunan dosisstatin,sehingga kejadian efek
sampingstatin pun dapatditekan.

Sin dupangA 36

Daftar Pustaka
1. StamlerJ, WentworthD, NeatonJD. Is the relationship
betweenserum cholesteroland risk of premature
death from coronary heart diseasecontinuous and
graded?Findings in356,222 primary screenees of
the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT).
JAMA 1,986;256:2823-8.
2. Levine GN, KeaneyJF,Vita JA. Cholesterolreduction
in cardiovasculardisease.Clinical beirefits and
possiblemechanisms.New Eng J Med L995;322:
512-21.
3. National Instituteof Health.2001. Third report of
the National CholesterolEducation Program(NCEP)
expertpanelon detection,evaluation,and treatrnent
of high lilood cholesterolin adults (Adults Treatnent
PanelIII).
4. PrimatestaP, Poulter NR. Lipid concentrationsand
the use of lipid lowering drugs: ev{dence from a
nationalcrosssectionalsurvey.BMJ. 2000; 321:322-
5.
5. Anonymous.Randomisedtial of cholesterollowering
Ln4444 patients with coronary heart disease:the
ScandinavianSimvastatinSurvival Study(4S).lartcel
1994;344: 1383-9.
6. Long term interventionwith pravastatinin ischaemic
disease (LIPID) study group. Prevention of
cardiovascularevents and death frith pravastatin in
patients with coronary heart diseaseand a broad
range of initial cholesterol levels. New Engl J
Med1998;339:134957
7. JonesP, Kafonek S, Laurora I, HunninghakeD.
Comparativedoseefficacy study of atorvastatinversus
simvastatin,pravastatin,lovastatin, and fluvastatin in
patienbwith hlpercholesterolemia (theCURVESstudy).
Am J Cardiol.1998;82:582-7.
8. ShepherdJ, Cobbe SM, Ford I, et al. Preventionof
coronary heart diseasewith pravastatin in men with
hypercholesterolemia. The Westof ScotlandCoronary
Prevention Study Gioup. N Engl J Med 1995;
333:1301-7.
SimatupangA
Maj KedokFK UKI thn XXV No. 69 Januari-Maret
2007
g. GrahamDJ, StaffaJA, ShatinD, et al. Incidenceof.
hospitalizedrhabdomyolysisin patientstreatedwith
lipidJowering drugs.JAMA 2004; 292: 2585-2590.
10. Duell PB, Connor WE, Illingworth DR.
Rhabdomyolysisafter taking atorvastatinwith
gemfibrozil. Am J Cardiol 1998;81: 368-9.
11. Aide M. Ezetimibe(Zetia): a novel lipid-lowering
agent.PharmaNote.2003;18:1-4.
12. MTRAC. Ezetimibe(Ezetrol@)for the treatmentof
hypercholesterolemia. Midland TherapeuticReview
& Advisory Committee, Dept. of Medicines
Management.Keele University. May 2003.Zetia@
Product Information. Merck/Schering-Plough
Pharmaceuticals, 2002.
13. Ballantyne CM et al. Effect of ezetimibe
coadministeredwith atorvastatinin 628 patientswith
primary hypercholesterolaemia. Circul
20Q3;107:2409-15.
14. GoldbergAC, SapreA, Liu J, et al. Efficacy and
safetyof ezetimibecoadministeredwith simvastatin
in patients with primary hypercholesterolemia:a
randomized,double-blind,placebo-controlledtrial.
Mayo Clinic Proc.2004; 79:620-9.
15. GagneC, Bays HE, Stuart R, et al. Efficacy and
safety of ezetimibe addedto ongoing statin therapy
for treatrnentof patientswith primary hypercholes-
terolemia. Am J Cardiol 2002;90:1084-91.
16. RegionalDrug and TherapeuticsCenffe.Ezetimibe.
New Drug Eval2003; 60:l-2.
17. LJKMedicine Information Ezetimibe.New medicines
profile. IssueNo. 03/02.
18. AlsaggabiAH, Davis SN. Treafrrrentof dislipidemia
and the ATP III guidelines.J PharmSoc Wisconsin.
2002.SepVOct.:33-6.
19. Neal RC, JonesPH. LipidJowering: Can ezetimibe
help closethe treatnent gap?ClevelandClin J Medic
2003:70 777-83.
37