Role endotelu v hemostáze,

protein C

Ondřej Slezák, Petr Janovský

 Endotel
• Multifunkční orgán
• Vytváří bariéru mezi krví a tkáněmi
• Zajišťuje v okolí krve nesmáčivý povrch
• Reguluje cévní tonus
• Podílí se významným způsobem na
hemostáze
 Hemostáza

 Vasokonstrikce
 Činnost destiček
 Hemokoagulece

 Fibrinolýza
 Vasokonstrikce
Rychlá a přechodná reakce cév
přímá odpověď na poranění, indukována
vasokonstrikčními látkami – tromboxan A2
(aktivované destičky), serotonin (denzní
granula destiček)
 Činnost destiček
Destičkový trombus
Primární agregace:
Adheze destiček na subendotelové pojivo, pomocí
kolagenu a von Willebrandova faktoru
(syntetizován endotelem) a změna tvaru
Sekundární agregace:
Agregace – indukována trombinem, destičky
spojeny fibrinogenem, uvolnění tromboxanu A2
(agregační účinky, metabolit kys. arachidonové)
 Hemokoagulace
• soubor reakcí vedoucích ke vzniku
nerozpustného gelu
• složitá regulace řadou koagulačních
faktorů, vnější a vnitřní systém mají
společný sled dějů začínající aktivací
faktoru X
 Látky produkované endotelem
• NO (=EDRF, endothelium derived relaxing
factor) - tvorba z guanidinové skupiny
argininu, katal. nitroxidsynthasou (NOS)
• Reakce probíhá 2-stupňově
 1. stupeň
• Hydroxylace jednoho z guanidinových
zbytků argininu,vzniká N-hydroxy-Arginin
 2. stupeň
• Předhozí intermediát se oxiduje (3 el.)
• Vzniká NO a citrulin
• Spotřebuje se 1mol. NADPH a O2
• 2.st. reakce může katalizovat i cytochrom
P450 nebo i bez enzymu, pouze vlivem
superoxidů
• Umožňuje vznik NO i ve tkáních které
nemají NOS
• NOS – dimerický enzym, schopen red. O2
2 typy:
a) konstitutivní (cNOS)-závislá na
přítomnosti Ca2+ kalmodulinu
b) inducibilní (iNOS) – syntéza je
stimulována interferony
 Prostacyklin I2 (PGI2)
• Patří mezi eiksanoidy (dál třeba
prostaglandiny, tromboxany, leukotrieny)
• Syntéza: hlavně z arachydonátu (20 C),
případně 18 C nenasycené kyseliny, tzv.
cyklizující dráhou – vznik kruhu uprostřed
řetězce 20 C  deriváty kys. prostanové
(spojka mezi C8 a C12)
 Prostacyklin I2 (PGI2)
Syntéza prostaglandinů:

Syntéza PGI2:
• Cyklizace arachidonátu (enz.
cyklooxygenáza)
• Rozštěpení
endoperoxidového můstku
• Vznik prostacyklinu (enz.
prostacyklinsynthetasa)

Ze stejných prekurzorů vzniká i PGI2:

• NO i PGI2 mají vasodilatační účinky,
inhibují adhezi a agregaci destiček
• V destičkách se stejným mechanismem
(cyklooxygenasa) syntetizuje tromboxanA2
 Účinek acylpyrinu
• TxA2 má antagonistické účinky (agregační
+ vazokonstrikční) jako PGI a NO
• Rovnováha mezi nimi může být změněna
podáváním acylpyrinu a to směrem k PGI
• vyvolává ireverzibilní inhibici
cyklooxygenázy acetylací serinových
zbytků na jejich aktivních místech
• Endotel vyprodukuje novou
cyklooxigenázu za několik hodin
x
• Trombocyty nevytvoří nový enzym, jeho
hladina stoupá pouze vstupem nových
destiček do cirkulace (poločas d. 4 dny)
• Malé dávky acylpyrinu snižují tvorbu
trombů
• prevence proti srdečnímu infarktu,
nestabilní angině pectoris, přechodným
ischemickým příhodám a mozkové mrtvici.
 Látky produkované endotelem
• Von Willebrandův faktor – glykoprotein, na
něm vázán faktor VIII
• Inhibitor aktivátoru plasminogenu
• Proteoglykany s heparinovým účinkem
• Trombomodulin
• Endotelin 1 – nejúčinější vasokonstrikční
látka
• PAF (platelet activating factor) – tvořen mj.
v endotelu, aktivuje destičky
 Inhibiční systém
• Proud krve
• Neporušený cévní endotel
• Humorální inhibice:
Antitrombin III (inhibice f. IXa, Xa, XIa a
XIIa)
Heparin (tvoří komplex s
Antitrombinem III  zvýšení aktivity)
Protein C
 Protein C (koagulační faktor XIV)
• Jeden z nejúčinějších inhibitorů
hemostázy
• Vitamin K dependentní serin proteázový
enzym
• Kofaktor protein S  komplex,
proteolytická inaktivace f. Va a VIIIa.
• Protein C i protein S vznikají v játrech
• Při chybění dochází ke smrtelným
trombózám, krátce po narození
• Protein C se aktivuje navázáním na
trombinu na trombomodulin (specif.
endotel. receptor)  odhalení ef. domeny
pro kofaktory Va a VIIa
• Protizánětlivé a antiapoptotické účinky
• V plazmě neaktivní, při vyšetření jeho
funkce se musí in vitro aktivovat hadím
sérem
• Nově se aktivovaný PC používá k léčbě
těžké sepse
Protein C
 Dysfunkce endotelu:
• Porucha relaxace cév
• Proliferace hl. svaloviny + agregace leu.
vznik aterosklerotických plátů
Faktory vedoucí k endotelové
dysfunkci a aktivaci
 Zdroje:
• Trojan: Lékařská fyziologie
• Ledvina, Stoklasová, Cerman:
Biochemie pro studujicí medicíny
• Ganong: Přehled lékařské fyziologie
• internet