EPLEPSNN MOLEKLER GENETK YAPISI Epilepsi sk grlen ve heterojen bir nrolojik hastalktr.

Bu hastalarn yaklak olarak %40nda genetik bir neden olduu tahmin edilmektedir. Epilepsinin multifaktryel bir kaltm olduu ve evresel faktrlerle birlikte yatknlk genlerinin de etiyolojide rol oynad ileri srlmtr. Aile ve ikiz epidemiyolojik almalar epilepsinin kaltsal olduuna dair gl kant salamaktadr. rnein etkilenmi bireylerin birinci derece akrabalarnda idiopatik jeneralize epilepsi riski % 8-12 iken, bu oran normal poplasyonun (%0.5 ) ok stndedir. Byk aile almalarnda, epilepsinin monogenik formlar belirlenmi ve bu ailelerde, evresel faktrlerin ve dier genlerin minr etkilerine ramen, major bir gende bir mutasyon varl belirlenmitir. Epilepsinin gnmzde 200den fazla Mendel kaltm gsteren hastaln bir paras olduu ve bunlarn bazlarnn tberoz sklerozis, kortikal geliim anomalisi ve progressif myoklonik epilepsi gibi belirgin yapsal lezyonlara elik ettii bilinmektedir. Mendel kaltm gsteren epilepsilerin kk bir grubu pr idiopatik epilepsi sendromlardr ve bunlarn jeneralize epilepsi (r. Benign neonatal konvlzyon) ya da parsiyel epilepsi (r. Otozomal dominant nokturnal frontal lob epilepsisi, familyal temporallob epilepsisi) olabilir. Mendelyel kaltm gsteren idiyopatik epilepsi olduka nadirdir ve muhtemelen hastalarn %1inden fazlasn oluturmazlar. Ancak bunlarn genetiinin belirlenmesi, kanolopatiler gibi idiopatik epilepsilerin belirlenmesi asndan nemlidir. Sk grlen ve ailevi-olmayan idiopatik epilepsiler genellikle kompleks bir kaltma sahiptirler. Bunlarn idiopatik parsiyel epilepsile ile jvenil myoklonik epilepsi gibi idiyopatik jeneralize epilepsinin baz formlarn ierirler. Epilepsiler ayn zamanda Down sendromu, trizomi 12p ve ring kromozom 20 gibi eitli kromozomal anomalilere de elik ederler. Yaplan son almalarda, kromozomal mikrodelesyon sendromlarn bazlarnda da epilepsinin izlendii grlm ve gen-kopya saysndaki (CNV) deiikliin nrolojik hastalklarda yatknlkta nemli rol oynad belirtilmitir. EPLEPSLERN KALITIM MODELLER Epilepsilerde; otozomal, Xe bal, multifaktryel ve kompleks kaltm modelleri izlenebilmektedir. Otozomal ressesif kaltm gsteren epilepsiler; genellikle erken yalarda balar ve progressif zellik gsterirler. Monogenik idiopatik epilepsiler, otozomal dominant kaltlrlar ve genellikle benign karekterdedirler. Bununla birlikte yaplan eitli aile almalarnda bu mutasyonlarn penetransnn %100den daha az olduu, erken balang gsterdii ve hastaln daha iddetli olduu belirlenmitir. Bu bulgular; ilave baka genlerin ya da evresel faktrlerin epilepside belirtilen genlerin klinik ekspresyonunu modifiye edebileceini gstermektedir. Epilepsi genetii yaklamnda; geni pedigri aratrmalar, hastalkla ilikili lokus belirlenmesi, balant analizleri ve patojenik gen mutasyonu tanmlanmas gibi ok eitli teknikler hep birlikte kullanlm ve elde edilen veriler dorultusunda epilepsi genetiini tanmlayacak Epileptogenetik kavram ortaya atlmtr. Epileptogenetik iin nemli nrotransmitterler ve iyon kanallarn tanmlanmas, genetiin epilepside major rol oynad dncesini dorulamtr. Tm gen DNA dizi analizleriyle, artk epilepsinin altnda yatan daha fazla kompleks genetik mekanizmalar anlalmaktadr.

Gen ARX ATP1A2 CACNA1A CACNB4 CDKL5 CHRNA4 CHRNB2 CHNRA7 CLCN2 EFHC1 GABRD GABRA1 GABRG2 KCNQ2 KCNQ3 KCNMA1 LGI1 PCDH19 SCN1A SCN1B SCN2A SLC2A1 STXBP1 TBC1D24 Tablo 1 Epilepsi likili Genler

likili Epileptik Sendrom nfantil Spazm Erken nfantil Epileptik Ensefalopati Benign Ailesel nfantil Konvlzyon Ailesel Hemiplejik Migren veya Epilepsi Absans Juvenil Myoklonik Epilepsi nfantil Spazm OD Noktrnal Frontal Lob Epilepsi OD Noktrnal Frontal Lob Epilepsi Juvenil Myoklonik Epilepsi ocukluk a Absans Epilepsi Juvenil Myoklonik Epilepsi Juvenil Absans Epilepsi Juvenil Myoklonik Epilepsi Febril Nbetle Birlikte Genetik Epilepsi Juvenil Myoklonik Epilepsi ocukluk a Absans Epilepsi Febril Nbetle Birlikte Genetik Epilepsi Benign Neonatal Ailesel Konvulzyon Benign Neonatal Ailesel Konvulzyon Paroksismal Diskenezi ile birlikte Jeneralize Epilepsi OD itsel zellikli Parsiyel Epilepsi Kadnlarda MR ile birliktelik gsteren Epilepsi Febril Nbetle Birlikte Genetik Epilepsi Dravet Sendromu Febril Nbetle Birlikte Genetik Epilepsi Benign Neonatal Ailesel Konvulzyon Febril Nbetle Birlikte Genetik Epilepsi Erken Balangl Absans Erken nfantil Epileptik Ensefalopati Ailesel nfantil Myoklonik Epilepsi Geliim Bozukluuyla birlikte Fokal Epilepsi

NRONLARIN UYARILMASI VE LETM

Nronlarn uyarlmas ve birbirleriyle olan iletiimleri eitli iyon kanallarnn almasna baldr. yon kanallarnn en nemli yapsal zellii transmembran porlarn olmasdr ve bu porlar farkl kanal tipinde fakl iyon seicilii gsterirler. Ayrca bu kanal porlar hem iyonlarn geiini, hem de iyon akmn kontrol ederler. yon kanallar, etkilenen dokuda az ya da ok uyarlmasyla ilikili olarak eitli hastalklarda nemli rol oynarlar.

Fig. 1 yon kanallarnn Fonksiyon Kazandran (GOF) ve Fonksiyon Kaybettiren (LOF) Mutasyonlar. (Nat Rev Neurosci. 2004 May;5(5):400-8) rnein, voltaj kapl sodyum kanalnn fonksiyon kaybettiren mutasyonu membrandan sodyumun ie akmn artrarak nronlarn ar uyarlmasna neden olur.

Fig. 2 yon kanallarnn subnitelerinin yaps. (Nat Rev Neurosci. 2004 May;5(5):400-8) a)Nronal Nikotinik Asetilkolin Reseptr b)GABA A reseptr c)Voltaj Kapl Na Kanal d)Voltaj Kapl K Kanal e)Voltaj Kapl Cl Kanal DOPATK EPLEPSLER diopatik epilepsiler, predominant olarak iyon kanallarnda ya da onlarn subnitelerini kodlayan genlerdeki mutasyonlar sonucunda oluurlar. Gnmze kadar, idiopatik epilepsilerde 10 farkl kanal subnit genlerinin mutasyonu bulunmutur ve bu say her geen yl artmaktadr. Alt Grup diopatik Genleri Epilepside yon Kanal CHRNA4/CHRNB2 KCNQ2/KCNQ3 SCN1A/SCN2A/SCN1B CLCN2 GABRG2/GABRA1 ADNFLE BFNC GEFS+ IGE GEFS-/IGE Gen Fenotip

Nikotinik asetilkolin reseptrleri Potasyum kanallar Sodyum Kanallar Klor Kanallar GABAA Reseptrleri diopatik Epilepside yon-olmayan

Kanal Genleri Fonksiyonu bilinmeyen G-proteine bal reseptrler Porgressif Epilepsiler Miyoklonik EPM2A/EPM2B CSTB MTTK/MTTL1 PPT CLN2 CLN3 CLN5 CLN6 Glikopeptid/Oligosakkarit NEU1 Metabolizmas Lafora hastal Lundborg hastal MERRF nfantil NCL Ge infantil NCL Juvenil NCL Ge nfantil NCL Ge nfantil NCL Sialidozis LGI1 MASS1/VLGR1 ADELTE FS

Poliglikozan metabolizmas Sistein proteaz inhibisyonu Respiratuar zincir Lipidozis

Benign Familyal Neonatal Konvlzyon (BFNC): KCNQ2 ve KCNQ3 Gen Mutasyonlar: BFNC nadir grlen otozomal dominant kaltlan idiopatik epilepsilerdir. Balant analiziyle lokalize edilen ilk epileptik sendromdur. Nbetler hayatn 2. veya 3. gn balar. Prognoz deikendir. Geni aile almalarnda yaplan kromozom balant analizlerinde, 20q lokalize olan ilk lokus (EBN1) tanmlanmtr. EBN1 geni (sonradan KCNQ2 olarak isimlendirilmitir) etkilenmi bireylerde 20q13.3 te submikroskopik delesyonu olan bir bireyde tanmlanm ve potasyum kanal geni olan KCNQ1 ile ilgin benzerlik gsterdii bulunmutur. KCNQ1 potasyum kanal ailesi yeleri membran depolarizasyonuyla alr, aksiyon potensiyelinin repolarizasyonu ierir ve bylece sinir, kas elektriksel uyarlabilirlii oluturur. KCNQ1 mutasyonu paroksismal kardiak disritmi, uzun QT sendromu ve JervellLange-Nielson sendromuna neden olur. KCNQ2 ve KCNQ3 zellikle hipokamps, neokortex ve serebellumda birlikte exprese olurlar. Bunlarn birleimi ve doal nronal M kanal iin gerekli e biofiziksel zellikleri ve farmakolojik hassasiyetleriyle heteromerik bir kanal ekillendirdii gsterilmi. M kanal nronlarn uyarlmasnda kritik rol oynarlar. Bu yzden KCNQ2 veya KCNQ3 mutasyonu M kanal doasn bozup hastaln tipik fenotipine yol aar. Otozomal Dominant Noktrnal Frontal Lob Epilepsi (ADNFLE): CHRNA4 ve CHRNB2 Mutasyonu

Otozomal dominat kaltlan bu epilepside nbetler genelde uyku esnasnda olutuu iin kabus, uyku paralizisi ve paroksismal noktrnal distoni gibi yanl tanlar alrlar. Etkilenmi bireyler nrolojik ve bilisel olarak normaldir. nteriktal EEG genellikle nomal olmasna ramen iktal EEG bilateral n kadranda sivri ve yava dalga aktivitesi gsterir. Yaplan segregasyon analizleri, ailelerde deiken expresyon ve %69 varan penetransla birlikte otozomal dominant kaltm desteklemektedir. Balant analiz almalar, kromozom 20q13.2 de olan aday geni dorulamtr. Kromozom 20q lokalize olan aday gen, CHRNA4 genidir. Bu gen 4 alt birimden oluan nikotinik asetlkolin reseptrn kodlar. 280. kodonda serin amino asitinin fenilalanine yer deitirmesine neden olan missens mutasyon balant analizlerinde ilikili bulunmutur. Daha sonra Japon ailede M2 domaininde 2 mutasyon (c873-874insGCT ve c851C>T) bildirilmitir. ADNFLE ile ilikili ikinici lokus kromozom 15q24de haritalanmtr. Buras CHRNA3/CHRNA5/CHRNB4 genlerine ok yakn bir blgedir. 3 kromozom blgesinde ADNFLE iin lokus belirlenmitir, Nokturnal Frontal Lob (ENFL) tip1:kromozom 20q13.2, tip2:kromozom 15q24 ve tip3:kromozom 1q. Memelilerde nronal nikotinik asetilkolin reseptrleri genelde a4 ve iki b2 alt birim ierir. ADNFLE de mutasyona urayan genler tarafndan kodlanan iki alt birim bulunmaktadr. Alt birimleri kodlayan genlerdeki nasl bir mutasyonun ya baml noktrnal frontal lob epilepsiye neden olduu ak deildir. Mutasyonlarn analiz edilmesi fonksiyon kazancn gsteren artm asetilkolin hassasiyetini ispat etmitir. Febril Konvlzyon + (GEFS+) ile birlikte Jenaralize Epilepsi ve nfantil iddetli Myoklonik Epilepsi (SME1): SCN1A, SCN2A, SCN1B ve GABRG2 Mutasyonlar Bu sendrom ilk kez ngiltere Yorkshire orjinli Avusturalyal bir ailede 1997 de tanmlanmtr. FS+ olarak ifade edilen yaygn fenotip, ocukluk anda 6 yan stnde inat multipl febril nbetleri iermektedir. Spektrum absans gibi afebril nbetleri, myoklonik nbetleri, atonik nbetleri ve nadiren myoklonik astatik epilepsiyi iermektedir. FS+ ve jeneralize epilepsili ikinci Avusturalyal aile kromozom 19q13.1 ile ilkilendirilmitir ve voltaj kapl Sodyum kanalnn a1 subunitini kodlayan SCN1B geninde bir nokta mutasyonu tanmlanmtr. a subunit genlerinde mutasyonlar uzun QT Sendromu (SCN5A), paramyotomia konjenita (SCN4A), ve hiperkalemik periyodik paraliziyi ieren pek ok paroksismal kas hastalna neden olmaktadr. Sodyum kanallar Fenitoin ve Karbamazepin gibi ilalarla kontrol edilebilmektedir. Bu yzden bu genlerin epilepsi iin aday genler olduu sylenebilir. GEFS+ aile ile balantl kromozom 19q13.1 zerinde SCN1B mutasyonu segrege edilmitir. Sodyum kanal alfa1 alt birimini kodlayan SCN1A geninde mutasyon tanmlanmtr ve iki GEFS+ ailede kromozom 2q24e balant gsterilmitir. Dahas bu gendeki de novo mutasyonlar iddetli infantil myoklonik epilepsili hastalarda da tanmlanmtr. GEFS+ hastada alfa2 Sodyum kanal alt birimini kodlayan gende (SCN2A) mutasyon tanmlanmtr. Bu mutasyon sodyumun srekli ie akmna neden olarak kanal inaktivasyonunu deitirir. SCN1B mutasyonu ile birlikte artm membran depolarizasyonu sonucu nronal artm uyarlabilirlik olumaktadr. GEFS+ fenotipi sadece voltaj baml sodyum kanallarnda mutasyona bal olumamaktadr. ki GEFS+ ailede GABAg subunit geninde (GABRG) mutasyon tanmlanmtr. GABAa

reseptr hzl sinaptik inhibisyonu dzenleyen anyon selektif ligand kapl kanallardr. GABA balanmas klor kanallarn amakta ve nronal aktivitenin inhibisyonuyla sonulanmaktadr. GEFS+ iin ilk tanmlanan mutasyonda, M2 ve M3 transmembran segmentler aras metionin aminoasitinin serin aminoasitine dnr ve GABA frekans der. kinci mutasyon ise prematre proteine yol aan premature stop kodonunu tanmlamaktadr. Ayrca GABRG2 mutasyonu ocukluk a absans fenotipine ve febril nbetlere neden olur. OD Juvenil Myoklonik Epilepsi (ADJME) :GABRA1 Mutasyonu JME ile tutarl bir fenotip gsteren ve OD segrege olan GABRA1 mutasyonu Fransz Kanadal ailede tanmlanmtr. Genom taramas, GABAa reseptr alt birim genlerini (GABRB2 GABRA1 GABRG2) kapsayan kromozom 5q34 blgesi ile balantl kantlar salamtr.

OD itsel zellikli Parsiyel Epilepsi (ADPEAF): LGI1 mutasyonu ADPEAF ilk kez 11 yeli 3 nesil bir ailede idiopatik epilepsi olarak tanmlanmtr. Bunlardan alt tanesinin idiopatik epilepsi ile birlikte iitme bozukluuna sahip olduu rapor edilmitir. Genom taramas, kromozom 10q23.3-24 zerinde 10cMlik alan kapsayan balantl bir blge tanmlamtr. Bu blge iitsel ve grsel zellikleri olan lateral temporal lob epilesili geni bir Basque ailesinde 3cMye daraltlmtr. Fiziksel haritalamayla tahmin edilen 28 gen tanmlanm , ve aileden etkilenen bireylerde 21 gen sekanslanmtr. Tm etkilenen bireylerde ve kesin tayclarda mutasyon lsin zengin blgede , LGI1 geninde, tanmlanmtr. LGI1, losin-rich repeat (LRR) st ailesinin br yesidir. LGI1 proteini hcre d alanda LRR tekrar motileri ierir. Hcre d paras santral sinir sisteminin geliimi iin gerekli olan sinir byme faktr (NGF) ve dier nrotrofinler ile yakndan ilikilidir. lgin biimde, son zamanlarda epilepsi ilikili tekrar paras (EAR) olarak anlan C terminal tekrar motifi iin LGI1 ve mASS1 genleri tanmlanmtr. Frings fare modelinde, iitsel zellikli epilepsi iin hem LGI1 hem de MASS1 geninde mutasyon grlmtr. EAR paras muhtemelen epilepsi patogenezinde rol oynamaktadr. LGI1 ounlukla beyin (serebellum, kortex, medulla, oksipital lob, frontal lob, temporal lob ve putamen) spinal kord ve kas dzeyinde exprese olur. diopatik Jeneralize Epilepsiler: CLCN2de Mutasyon diopatik jeneralize epilepsinin alt tiplerine sahip birok ailede, genom boyu analizle kromozom 3q26 zerinde pheli bir lokus tespit edilmitir. Burada aday genlerden biri, voltaj kapl klor kanallarn kodlayan CLCN2 genidir. Birbiriyle ilikisi olmayan 46 aileden en yaygn drt IGE alt tipine (juvenil absans, juvenil myoklonik epilepsi ve grand mal nbetle giden epilepsi) sahip etkilenmi bireylerde yaplan mutasyon analizinde, 3 ailede 3 farkl heterozigot mutasyon saptanmtr. Mutasyonlar prematur stop kodona neden olmaktadr. CLC-2 genelde beyinde GABA ile inhibe olan nronlarda exprese olur ve GABA cevab iin gerekli olan hcre ii dk klor konsantrasyonunun salanmasnda nemli rol olduuna inanlmaktadr. Mutant kanallarda yaplan fonksiyonel analizlerde bunu dorulamtr. X-linked nfantil Spazm (ISSX) ve X-linked Entelektel Bozukluk ve Jeneralize Spasiteyle birlikte Myoklonik Epilepsi (XMESID) : ARX Mutasyonu

nfantil spazmlar semptomatik (%70) ve idiopatik olarak gruplanr. Prenatal etiyoloji daha baskn olmakla birlikte perinatal ve postnatal nedenler mevcuttur. Bunlarn ou genetik olarak belirlenmi olan beyin geliim bozukluklar, nrokutanz sendromlar, metabolik hastalklar ve kromozom anormallikleridir. diopatik infantil spazmlarn ou sporadiktir ve bunlarn tekrar etme riski %1 den azdr. Fakat birka ailede X-linked kaltm tanmlanmtr. Bu ailelerde yaplan balant analizi kromozom Xp21.3-Xp22.1 blgesinde geni haritalamtr. ARX aday gen olarak nitelendirilmitir. Bu genin analizi be ailenin drdnde infantil spazm ile ilgili mutasyon tanmlanmtr. Mutasyonlar ayrca myoklonik nbetle birlikte MR olan fakat infantil spazm olmayan 5 ailede tanmlanmtr. XMESID ayrca ARX geninde missens mutasyonla ilikilendirilmitir. Tayc kadnlarda artm refleks cevab bulunmutur. Homeobox ieren genler geliim basamaklarnn dzenlenmesinde anahtar role sahip genlerdir. ARX serebral kortexte zel nron gruplarnn geliimi ve farkllamasnda ana rol ald dnlen C terminal aristateles parasyla ilikili proteinler kodlamaktadr. EPLEPS GENETNN GELECE ocukluk a ve adlesan dnemde tm epilepsilerin %30-40 idiopatik jeneralize epilepsilerdir. Hastalar genellikle epilepsi asndan pozitif aile hikayesine sahiplerdir. Yaplan monozigotik ikiz almalarnda %95in zerinde birliktelik saptanmas, IGEnin genetik etiyolojiye sahip olduunu desteklemitir. Her hastada, hastalktan sorumlu pek ok gen olabilir. Bu konuda ne srlen nemli bir teoride, baz IGE genlerinin nronal uyarlabilirlii etkileyerek nbetleri oluturduu, dier genlerin ise hastaln hangi yata ve hangi epilepsi alt tipinde ortaya kacan belirlediinden bahsetmektedir. Fakat bu teori henz klinik tecrbelerle kantlanmamtr. diopatik epilepsinin ana nedenlerinden birinin iyon kanal defektleri olduu bilinmektedir. Epilepsi ile ilikili baz genler, embriyogenez esnasnda beynin yapsn oluturan nrotrofik faktrleri ve adhezyon proteinleri kodlamaktadr. Farkl ailelerdeki epilepsiye neden olan genlerin aratrlmas, nronal hipereksitabilite patogenezinin anlalmasna ve daha gl tedavi stratejilerinin gelimesini salayacaktr.