GABA-NERGIČNI SISTEM IN UČINKOVINE

M.Sollner Dolenc

4-AMINOBUTANOJSKA KISLINA
GAMA-AMINOBUTIRNA KISLINA-GABA
O
•Nevrotransmiter iz skupine aminokislin NH2
OH

•Glavni nevrotransmiter, ki onemogoča prevajanje

AP po nevronih v CŽS
O
NH2
•Inhibitorni nevrotransmiter (kot je tudi glicin) OH

•Usklajenost z ekscitatornimi AK nevrotransmiterji-

O
glutamat, aspartat, homocisteat? O
HO
OH
NH 2

1
KRITERIJI ZA NEVROTRANSMITERJE

SINTEZA: v presinaptičnih nevronih

LOKALIZACIJA: v presinaptičnih končičih (vezikli)

IZLOČANJE: po stimulaciji nevrona, v sinapso

INAKTIVACIJA: specifični mehanizmi

-odstranjevanje iz sinaptične špranje
-razgradnja
Delovanje??

DELOVANJE NEVROTRANSMITERJEV?
•Prenos/preprečevanje prenosa AP med nevroni

•Molekulski mehanizem?
AKTIVACIJA RECEPTORJEV-
postsinaptično, presinaptično
METABOTROPNI

IONOTROPNI

2
GABA-NAHAJANJE V CŽS

•V µmol koncentraciji

•Največ v substanci
nigri, hipotalamusu

VPLIV NA DELOVANJE GABA-SISTEMA?

• ANABOLIZEM/KATABOLIZEM

-povečana sinteza
-zmanjšana razgradnja

• PRIVZEM PREKO TRANSPORTERJEV

• RECEPTORJI

-presinaptično
-postsinaptično

• MODULACIJA VEZAVE GABA

-postsinaptično

3
 BIOSINTEZA/KATABOLIZEM GAMA-AMINOBUTIRNE
KISLINE

1. GAD- dekarboksilaza Glu- vit. B6

2
2. GABA-T- GABA aminotransferaza
3
3. SSADH- sukcin semialdehid
dehidrogenaza

BIOSINTEZA/RAZGRADNJA GAMA-AMINOBUTIRNE
KISLINE

Poznavanje substratov za encime- razvoj inhibitorjev

4
 LOKACIJA GABA-RECEPTORJEV V SINAPSI

GABA RECEPTORJI
GABAA- postsinaptično- receptor ionotropen- vezava na
2 alfa, 2 beta, gama podenote (različne v odvisnosti od mesta v CŽS)
GABAC- postsinaptično- receptor ionotropen

Vezavno mesto -
Receptor -
GABA
-
-

celična
celična
membrana membrana

Pet glikoproteinskih podenot - -

prebada celično membrano -
-
-

UČINEK- hiperpolarizacija

5
GABA RECEPTORJI-nadaljevanje

GABAB- pre- in postsinaptično- metabotropni receptorji

UČINEK- povečanje izločanja K ionov- hiperpolarizacija

zmanjša se presinaptični influks Ca ionov- hiperpolarizacija

regulacija izločanja eksitatornih nevrotransmiterjev (Glu)

Disociacija
alfa podenote
G proteina do efektorja:
AC, Ca kanali

Prenos iz sinaptične reže nazaj v presinaptični živčni končič

•GABA-transporterji- GAT1-4

6
 . POVEČANO
IZLOČANJE
P
R
E
S
.. INHIBITORJI
X GABA
. INHIBICIJA
SINTEZE METABOLIZMA
I
N
A
P
T RECEPTORJI
I
Č
presinaptični
N
O
GABA B
G proteini
GABA A

postsinaptični postsinaptični
P
O K ioni
S Ca ioni prepoznavno mesto
T ionski (kloridni) kanali benzodiazepini
S barbiturati
I
N
A Cl ioni MODULACIJA
P cAMP
T
I DIREKTNI
Č ANTAGONISTI DIREKTNI
N AGONISTI
O

PRESINAPTIČNO DELUJOČE UČINKOVINE V GABA-

NERGIČNEM SISTEMU

INHIBITORJI SINTEZE GABA- terapevtsko nezanimivi!

H 2C
OH
NH2
O NH NH 2

IZONIAZID (INHIBICIJA GAD) ALILGLICIN (INHIBICIJA GAD)

Stranski učinek-konvulzije!

7
INHIBITORJI METABOLIZMA GABA

COOH
H2C OH

NH2 H 2N

GABAKULIN
VIGABATRIN- INHIBITOR GABA-T

Uporaba: →antiepileptik
→4-krat poveča C GABA
v možganih

MEHANIZEM DELOVANJA VIGABATRINA

CHO
OH
P-O-CH2

N CH3

1. VEZAVA PIRIDOKSAL FOSFATA

2. IREVERZIBILNA VEZAVA Z ENCIMOM

8
 INHIBITORJI METABOLIZMA GABA

O OH

H3C CH3
VALPROJSKA KISLINA
INHIBITOR SUKCIN SEMIALDEHID DEHIDROGENAZE
AKTIVACIJA GAD

Biosintezna pot

S P P’ P’’ P’’’

Encim
(open)
ENZYME

Inhibicija Povratna zveza

INHIBITORJI PRIVZEMA (REABSORPCIJE) GABA

H
N
S
COOH

S O

N
OH
TIAGABIN NIPEKOTIČNA KISLINA

9
 IZLOČANJE GABA PRIVZEM GABA

POSTSINAPTIČNI
RECEPTOR
GABA

S
COOH
MEHANIZEM
DELOVANJA S
TIAGABINA
N
TIAGABIN INHIBIRA
PREVZEM PREKO GAT-1

TIAGABIN

•Inhibicija GABA reabsorpcije v sinaptosomske membrane,

nevrone, glia celice
•Selektivni učinek na GAT1
•GAT1 prisoten v cerebralnem korteksu, hipotalamusu

Uporaba: epilepsija

10
 UČINKOVINE, KI INTERAGIRAJO Z GABAB
HO

O Cl SAKLOFEN?

NH2
BAKLOFEN

•presinaptično locirani avtoreceptorji,

postsinaptično locirani receptorji
•transmembranski receptor sklopljen
s proteinom G
•inhibicija adenilat ciklaze-K kanali,
•aktivacija fosfolipaze, zapiranje Ca
kanalov

•zmanjšanje izločanja nevrotransmiter-

jev v sinapso

•spazmolitiki, mišični relaksanti

POSTSINAPTIČNO DELUJOČE UČINKOVINE V GABA-

NERGIČNEM SISTEMU

DIREKTNA INTERAKCIJA INDIREKTNA INTERAKCIJA

Z GABAA RECEPTORJEM Z GABAA RECEPTORJEM

-AGONISTI
-ALOSTERIČNI MODULATORJI
-ANTAGONISTI
(posredni agonisti)

GABA AGONISTI
H prepoznavno mesto O
N OH N
O
O NH2
NH2

MUSCIMOL Cl
(halucinogen)
F
PROGABID

11
 GABA ANTAGONISTI

O O H
O

N CH3
O CH3 O
H H O
O OH

O H2C CH3
O
O
PIKROTOKSININ (NEKOMPETITIVNI)
BIKUKULIN (KOMPETITIVNI)

KLORIDNI IONSKI KANAL IN PRIJEMALIŠČA UČINKOVIN

prepoznavno
mesto

12
 . POVEČANO
IZLOČANJE
P
R
E
S
. INHIBITORJI
SINTEZE X GABA
. INHIBICIJA
METABOLIZM A
I
N
A
P RECEPTORJI
T
I
Č presinaptični
N
O G proteini
GABA B
GABA A

postsinaptični postsinaptični
P
O K ioni
S Ca ioni
T ionski (kloridni) kanali
S
prepoznavno mesto
I benzodiazepini
N MODULACIJA barbiturati
Cl
A ioni
cAM P
P
T
I DIREKTNI
Č AGONISTI
N
O
DIREKTNI
ANTAGONISTI

BENZODIAZEPINI
•potreba po spojinah za zdravljenje anksioznosti
(meprobamat preveč stranskih učinkov)
•L.Sternbach (3,1,4-benzoksazepini!- potrditev strukture kinazolinov)-
• 40. in 50. leta

premestitev 1957- biološka testiranja

•Randall- spojina ima hipnotični in sedativni efekt podoben

meprobamatu!!!- 1960- LIBRIUM

13
 UČINKI BENZODIAZEPINOV?

MEHANIZEM DELOVANJA

•Več tipov GABAA

receptorjev (18 različnih
podenot)

•Specifična vezava na en tip-

specifičen učinek

•Povečanje odgovora na GABO, ne drugih nevrotransmiterjev

UČINKI BENZODIAZEPINOV?

MEHANIZEM DELOVANJA

•Več tipov GABAA

receptorjev (18 različnih
podenot)

•Specifična vezava na en tip-

specifičen učinek

•Alosterično vezava na ionski kanal- benzodiazepinski receptor-

naravni ligand- DIAZEPAM BINDING INHIBITOR?

•Povečana afiniteta GABA receptorja za endogeni ligand

14
 SAR?

SAR- nadaljevanje

stereogeni center- en izomer večja afinitete kot drugi

večina benzodiazepinov nima stereogenega centra!

15
 CH3
H3C O
O
N N

N O
Cl N CH3
O Cl N
N O

F N

klobazam O
CH3

flumazenil

H O O
H
N N
H3C N
H3C N
N
Cl N N
Cl N N
N
O

CH3 N
Cl
Cl N
Cl
oksazolam nordazepam
CH3
H O CH3 O
N N
S
OH alprazolam triazolam
Cl N
N
Klotiazepam
Cl
Tiofen!
Oksazepam
Hidroksilna skupina

Benzodiazepini- agonisti na benzodiazepinskem receptorju

•Antagonisti, inverzni agonisti?

flumazenil
N O

CH3
N O

F N

CH3
O

16
 6,7-dimetoksi-4-etil-β -
karbolin-karboksilna kislina

H3C
N CH3

H3C
N
CH3
N

ZOLPIDEM

RAZLIKE V DELOVANJU BENZODIAZEPINOV?

• Farmakokinetične
Čas delovanja, t1/2, metabolizem, metaboliti (aktivni, neaktivni)…

• Farmakodinamične
Večja afiniteta do posameznega tipa ionskega kanala z
GABAA receptorjem

17
 UPORABA/ČAS DELOVANJA BENZODIAZEPINOV
učinkovina t1/2 aktivni metabolit celokupni čas primarna uporaba
delovanja

Triazolam 2-4 hidroksilacija ultra kratek hipnotik,

Midazolam ≤ 6 ur midazolam- IV anestetik

Lorazepam, 8-12 ne kratek anksiolitiki

Oksazepam, 12-18 ur hipnotiki
Temazepam,
Lormetazepam

Alprazolam 6-12 hidroksiliracija srednje dolg anksiolitik,

antidepresiv

Nitrazepam 16-40 ne srednje dolg hipnotik, anksiolitik

Diazepam, 20-40 nordazepam dolg (24-48 ur) anksiolitiki

Klordiazepoksid mišični relaksant

Flurazepam 1 desmetil- dolg anksiolitik

flurazepam

Klonazepam 50 ne dolg antikonvulziv,

anksiolitik

FARMAKOLOŠKI UČINEK BENZODIAZEPINOV

IN UPORABA

•ANKSIOLITILI, ZMANJŠEVANJE AGRESIVNOSTI

•SEDATIVI, INDUKCIJA SPANJA

•ZMANJŠANJE MIŠIČNEGA TONUSA IN KOORDINACIJE

•ANTIKONVULZIVI

•ANTEROGRADNA AMNEZIJA

18
 NEBENZODIAZEPINSKI AGONISTI NA
BENZODIAZEPINSKIH RECEPTORJIH
β-KARBOLINI
PIRAZOKINOLINI
TRIAZOLOPIRIDINI
IMIDAZOPIRIDINI

H3C
N CH3

H3C
N
CH3
N

ZOLPIDEM

19