Prosojnica 1

GRANULIRANJE:

DEFINICIJA:
- Granule (f.oblika) so trdni farmacevtski pripravki za peroralno
aplikacijo. So večji porozni delci, običajno nepravilnih oblik.
- Granulati so lahko tudi vmesna stopnja pri tabletiranju,
kapsuliranju ali izdelavi pelet.

NAMEN ? ostalo

Povečanje velikosti Doseganje prirejenega

delcev sproščanja
Povečanje poroznosti

Boljši pretok Boljša stisljivost

POSTOPEK:

MEŠANJE PRAHOV VLAŽENJE S SEJANJE

TOPILOM ALI Z VLAŽNE MASE
RAZTOPINO
VEZALCA

IZBIRANJE SEJANJE, SUŠENJE

USTREZNIH MERJENJE
FRAKCIJ PRETOKA

DODATEK
UČINKOVINE, TABLETIRANJE
DRSLJIVCEV,
ANTIADHEZIVOV,
RAZGRAJEVALCEV

Prosojnica 2
FAZE PRI DODAJANJU TEKOČINE ZA GRANULIRANJE:

VPLIV ČASA MEŠANJA MED GRANULIRANJEM:

Prosojnica 3
SUŠENJE GRANULATA:

Graf 1: masa granulata v odvisnosti od časa. Graf 2: masa vode* v granulatu v

odvisnosti od časa.

* voda, ki se jo pri danih pogojih sušenja da odstraniti (šibko vezana voda).

dv dv dv
= − kv 1
vt t

dt v
= − kdt ∫
v0 v
= − k ∫ dt
0

vt = mt − m ∞  m − m∞ 
ln t  = −kt
v 0 = m0 − m∞  m 0 − m∞ 

SEJALNA ANALIZA, izračun povprečne velikosti delcev :

log d =
∑ m (log d )
i i

Nasipni kot naj bi bil 27-45° pri maksimalnem pretoku.

Pogoj za tabletiranje:
- da je največ 20% delcev s premerom pod 100 µm in
- da premer ne presega 2000 µm.

Prosojnica 4
GOSTOTE:

- Prava gostota (true density) ρ

- Navidezna gostota (apparent density) (tudi nasipna gostota) ρ′

- Zbita gostota (tapped density)

POROZNOST (ε):

ρ′
ε =1−
ρ

Prosojnica 5
TABLETE

DEFINICIJA: Tablete so dozirani trdni farmacevtski pripravki,

pripravljeni s stiskanjem.

Stiskanje tablete

Prosojnica 6
STISKANJE TABLET

Graf: Debelina tablete v odvisnosti od tlaka stiskanja

Graf: Aksialni (Pa) in radialni tlak (Pr) med stiskanjem tablete.

Prosojnica 7
OVREDNOTENJE TABLET:

-izgled,
-masa in vsebnost,
-trdnost,
-obrabnost,
-razpadnost,
-sproščanje.

Slika: aparat za določanje trdnosti

Slika: aparat za določanje obrabnosti.

m pred − m po m po
obrabnost = = 1−
m pred m pred

Prosojnica 8
Slika: Aparat za določanje razpadnosti.

Slika: Aparat za merjenje sproščanja po Ph. Eur.

Prosojnica 9
Mehanizmi sproščanja:

1. tableta razpade na porozne granule (iz granulata simplex)

razpad na granule,

vanje začne prodirati topilo,

raztapljanje učinkovine in difuzija učinkovine v medij.

M  M 
ln − c  = −k (t − t r + p ) + ln 
V  V 
(M....masa U v tableti)
(tr+p...čas razpada in penetracije)
(V.....volumen medija)

Prosojnica 10
2. Sproščanje učinkovine iz hidrofilne ogrodne tablete (iz granulata s
HPMC):
-polimer na površini tablete pride v stik z vodo in začne nabrekati,
-okrog trdnega tabletnega jedra se tvori gelski plašček, ki
predstavlja difuzijsko bariero.

Polimeri za podaljšano sproščanje:

- celulozni etri: HPC, HPMC, etilceluloza,

- polimetakrilati (Eudragit),
- polivinilacetat, celulozni acetat,
- kopolividon.

Prosojnica 11
Prosojnica 12
Vprašanja za utrjevanje snovi:
Granuliranje

1. Zakaj moramo opraviti sejalno analizo? Na kaj vse vpliva velikost delcev? Kaj pa, če bi kar ves granulat
stabletirali, neustrezno težke tablete bi zavrgli, jih zdrobili in nato ponovno tabletirali? Kakšen je

2. Pri izdelavi tablet z granuliranjem imamo dve možnosti za dodajanje zdravilne učinkovine – lahko jo dodamo
k zmesi prahov še preden dodamo topilo ali raztopino vezalca, lahko pa jo dodamo k že posušenemu granulatu.
Kako vpliva velikost delcev granulata na sproščanje učinkovine v enem in drugem primeru ?

Odg. V splošnem velja za delce, manjše od 500µm, da večji ko so, večji je pretok in počasnejše je raztapljanje
dm DS
(če imamo čisto spojino). To zvezo podaja Noyes-Whitneyeva enačba: = (c s − c ) . Specifična
dt h
površina večjih delcev je namreč manjša. Torej, če dodamo učinkovino k zmesi ekscipientov še pred
granuliranjem, se s tem delci učinkovine lahko povečajo, njihova specifična površina pa zmanjša. Posledica tega
je lahko manjša hitrost sproščanja. Res pa je, da če je granulat sestavljen iz zelo hidrofilnih komponent, le-te
olajšajo prodiranje vode med delce učinkovine(povečajo močenje) in s tem pospešijo raztapljanje. Netto učinek
povečanja delcev zaradi granuliranja je v tem primeru zanemarljiv.
V drugem primeru, ko dodamo učinkovino k že posušenemu granulatu, pa velikost delcev granulata nima
bistvenega učinka na hitrost sproščanja učinkovine, razen takrat, ko imamo v granulatu polimere za
upočasnjevanje sproščanja npr. HPMC. Večji ko so delci polimera, lažja je difuzija topila in učinkovine med
njimi (tudi potem, ko je polimer že v obliki gela). Posledica je hitrejše sproščanje.

3. Naštej primere za drsljivce, antiadhezive, razgrajevalce! Kaj je njihova fukncija ?

Odg. Drsljivec: koloidni silicijev dioksid (Aerosil (R) ), antiadheziv: Mg stearat, razgrajevalec: škrob.

4. Zakaj ni dobro, da dodamo preveč tekočine za granuliranje naenkrat ? V kateri fazi rasti granul se takrat
nahaja naš sistem ?
Odg. V kapilarni in kapljični fazi.

5. Kaj se zgodi, če granulirno maso dolgo mešamo in gnetemo z raztopino vezalca? Zakaj ni ugodno, da se
prahovi v veliki meri raztapljajo v tekočini za granuliranje ?
Odg. Če granulirno maso dolgo mešamo oz. gnetemo, se pri tem veliko učinkovine raztopi in potem pri sušenju
izkristalizira. Granule postanejo goste, kopmpaktne, vsebujejo veliko kristalov učinkovine in ekscipientov.

6. Zakaj granulat na začetku sušenja veliko hitreje izgublja na masi kot proti koncu sušenja ? Kakšno fukncijo
imajo pri tem kapilare ? Ponovi Young-Laplaceovo enačbo (fizikalna farmacija)!
Odg. Voda se iz kapilar veliko počasneje odstranjuje kot iz površine mokrega granulata. Parni tlak nad
meniskusom kapljevine v kapilari je nižji od tistega nad ravno gladino.

7. Katere spremenljivke vplivajo na hitrost sušenja granulata?

Odg. Količina granulata in vode v njem (če ne gre za ničti red), temperatura, vlažnost in pretok krožečega
zraka (ponovite Molierjev diagram). Moč vezave vode na trdne komponente v granulatu.

8. Ali lahko poteka sušenje granulata tudi ne le po 1. redu ? Izpelji enačbo, ki povezuje maso granulata s časom
sušenja, če predpostaviš drugi red!
1 1
Odg. − = − kt
m0 − m∞ mt − m∞

9. Zakaj smo se odločili pri sejalni analizi, da bomo uporabili enačbo za izračun povprečne velikosti delcev z
logaritemsko funkcijo ? Zato, ker so med razredi enake razlike med logaritmi velikosti sit ?
Odg. Ne, logaritemsko funkcijo smo uporabili zato, ker je eksperimentalno ugotovljeno, da se delci našega
granulata razporejajo po logaritemski normalni distribuciji.

10. Kako se spremeni sproščanje iz tablete, če granulatu povečamo pretok ?

Odg. Večji delci sicer lažje tečejo, sproščanje pa se značilno ne spremeni. Poveča se sicer velikost delcev v
primerjavi s prahovi, kar bi pomenilo njihovo manjšo specifično površino in s tem počasnejše raztapljanje. Pri

Prosojnica 13
granuliranju se velikost delcev ZU običajno bistveno ne spremeni, prav tako pa hidrofilne sestavine v granulah
omogočijo hitro in dobro omočitev delcev ZU, tako da se sproščanje lahko celo pospeši.

Tabletiranje

11. Izpelji izraz za poroznost ! Namig: celotni volumen praška izrazi kot vsoto ujetega zraka in trdne snovi.
m m
−
Va V − Vs ρ nav ρ
Odg. V = Va + Vs in E = sledi E = Potem E= . To pa je isto kot:
V V m
ρ nav
ρ nav
E =1−
ρ

Sproščanje

12. Kakšne vrste prirejenega sproščanja poznaš ?

13. Ali se razlikujeta aparata za določanje sproščanja po evropski in po ameriški farmakopeji ?

14. Kakšna je razlika med raztapljanjem in sproščanjem ? Ponazori to razliko na primeru benzojske kisline v
tableti, stisnjeni z granulatom simplex ali pa če je stisnjena sama benzojska kislina v tableto.

Odg. Raztapljanje je fizikalno kemijski proces, ki označuje prehod molekul topljenca iz trdne faze v medij. O
raztapljanju in topnosti govorimo takrat, ko imamo čisto učinkovino (kristal ali amorfno obliko) in topilo.
Sproščanje pa je proces, ko zdravilna učinkovina prehaja iz farmacevtske oblike v medij. Sproščanje je lahko
počasnejše od raztapljanja – npr. omejeno z difuzijo topila ali topljenca, lahko pa je hitrejše npr. zaradi
hidrofilnih dezintegratorjev, ki pospešujejo difuzijo topila in olajšajo močenje hidrofobnih ZU.

15. Razloži, kako to, da dobimo pri tabletah s HPMC sproščanje po kinetiki ničtega reda ?
Odg. Najprej nastane okrog tabletnega jedra gelski plašček iz HPMC in ta omejuje difuzijo ZU v okolni medij.
Hkrati poteka difuzija topila v notranjost tablete. Pri tem se zunanji del plaščka raztaplja, na notranji strani pa
suh polimer nabreka. Kmalu se med obema procesoma vzpostavi ravnotežje, posledica je enakomerno debela
plast nabreknjenega polimera, ki konstantno zadržuje difuzijo topila v tableto in difuzijo raztopljene ZU v medij.

16. Katere lastnosti polimera zelo vplivajo na sproščanje iz farmacevtske oblike?

Odg. Viskoznost 2% vodne raztopine, stopnja substitucije, velikost delcev.

17. Zakaj pri granuliranju tabletne mase s HPMC nismo uporabili vode, ampak etanol ?
Odg. Zato, da polimer ne nabrekne preveč in da se ne začne raztapljati. Pravo količino vode je težko porazdeliti
po čim večji količini prahov. Lokalno bi nanesli preveč vode in dobili bi lepljivo gmoto, ki bi jo bilo zelo težko
razbiti in granulirati. Etanol ima manjšo površinsko napetost kot voda in se lažje porazdeli po čim večjem
volumnu prahov. Velik del etanola izhlapi, še preden bi HPMC lahko v veliki meri nabreknil. se le na
nekaterih mestih, kar pa je dovolj, da se tvorijo mostički med posameznimi delci in tako nastanejo rahle granule.

18. Kakšen profil sproščanja v vodi pričakuješ za tablete z benzojsko kislino (pKa=4,2), če pri granuliranju
uporabimo a) granulat simplex, b) HPMC 8% in c) HPMC 16% ?
Kaj pa, če bi namesto vode uporabil pufer s pH 1,2 (simuliran želodčni sok)?

Namig. Slabo topna organska kislina se v bazičnem mediju hitreje raztaplja kot v nevtralnem ali kislem.

Prosojnica 14