Nanotechnology Employed To Seek And Destroy

Glioblastoma In Mice
Main Category: Cancer / Oncology
Also Included In: Neurology / Neuroscience
Article Date: 04 Oct 2011 - 3:00 PDT
Glioblastoma is one oI the most aggressive Iorms oI brain cancer. Rather than
presenting as a well-deIined tumor, glioblastoma will oIten inIiltrate the surrounding brain
tissue, making it extremely diIIicult to treat surgically or with chemotherapy or radiation.
Likewise, several mouse models oI glioblastoma have proven completely resistant to all
treatment attempts. In a new study, a team led by scientists at SanIord-Burnham Medical
Research Institute (SanIord-Burnham) and the Salk Institute Ior Biological Studies developed
a method to combine a tumor-homing peptide, a cell-killing peptide, and a nanoparticle that
both enhances tumor cell death and allows the researchers to image the tumors. When used to
treat mice with glioblastoma, this new nanosystem eradicated most tumors in one model and
signiIicantly delayed tumor development in another. These Iindings were published the week
oI October 3 in the Proceedings of the National Academy of Sciences oI the USA.
"This is a unique nanosystem Ior two reasons. First, linking the cell-killing peptide to
nanoparticles made it possible Ior us to deliver it speciIically to tumors, virtually eliminating
the killer peptide's toxicity to normal tissues. Second, ordinarily researchers and clinicians are
happy iI they are able to deliver more drugs to a tumor than to normal tissues. We not only
accomplished that, but were able to design our nanoparticles to deliver the killer peptide right
where it acts - the mitochondria, the cell's energy-generating center," said Erkki Ruoslahti,
M.D., Ph.D., senior author oI the study and distinguished proIessor in both SanIord-
Burnham's NCI-designated Cancer Center in La Jolla and the Center Ior Nanomedicine, a
SanIord-Burnham collaboration with the University oI CaliIornia, Santa Barbara.
The nanosystem developed in this study is made up oI three elements. First, a
nanoparticle acts as the carrier Iramework Ior an imaging agent and Ior two peptides (short
proteins). One oI these peptides guides the nanoparticle and its payload speciIically to cancer
cells and the blood vessels that Ieed them by binding cell surIace markers that distinguish
them Irom normal cells. This same peptide also drives the whole system inside these target
cells, where the second peptide wreaks havoc on the mitochondria, triggering cellular suicide
through a process known as apoptosis.
Together, these peptides and nanoparticles proved extremely eIIective at treating two
diIIerent mouse models oI glioblastoma. In the Iirst model, treated mice survived
signiIicantly longer than untreated mice. In the second model, untreated mice survived Ior
only eight to nine weeks. In sharp contrast, treatment with this nanosystem cured all but one
oI ten mice. What's more, in addition to providing therapy, the nanoparticles could aid in
diagnosing glioblastoma; they are made oI iron oxide, which makes them - and thereIore the
tumors they target - visible by MRI, the same technique already used to diagnose many health
conditions.

In a Iinal twist, the researchers made the whole nanosystem even more eIIective by
administering it to the mice in conjunction with a third peptide. Dr. Ruoslahti and his team
previously showed that this peptide, known as iRGD, helps co-administered drugs penetrate
deeply into tumor tissue. iRGD has been shown to substantially increase treatment eIIicacy oI
various drugs against human breast, prostate, and pancreatic cancers in mice, achieving the
same therapeutic eIIect as a normal dose with one-third as much oI the drug. Here, iRGD
enhanced nanoparticle penetration and therapeutic eIIicacy.
"In this study, our patients were mice that developed glioblastomas with the same
characteristics as observed in humans with the disease. We treated them systemically with the
nanoparticles. Once the nanoparticles reached the tumors' blood vessels, they delivered their
payload (a drug) directly to the cell's power producer, the mitochondria. By destroying the
blood vessels and also some surrounding tumor cells, we were able to cure some mice and
extend the liIespan oI the rest," said Dinorah Friedmann-Morvinski, Ph.D., co-Iirst author oI
the study and post-doctoral research associate in the laboratory oI Inder Verma, Ph.D. at the
Salk Institute.









Nanoteknologi Bekerja untuk mencari dan
menghancurkan GlioblastomaPada Tikus
Glioblastoma adalah salah satu bentuk yang paling agresiI dari kanker otak.
Daripada terdeIinisi sebagai tumor, glioblastoma akan sering menyusup ke jaringan
otak sekitarnya, sehingga sangat sulit untuk diobati melalui pembedahan atau dengan
kemoterapi maupun radiasi. Demikian juga, beberapa model tikus glioblastoma telah
terbukti benar-benarresisten terhadap semua upaya pengobatan. Dalam sebuah studi baru, tim
yang dipimpin oleh ilmuwan di SanIord-Burnham Medical Research Institute (SanIord-
Burnham) dan Institut Salk untuk Studi Biologi mengembangkan metode
untuk menggabungkan peptida tumor-homing, sebuah peptida sel-
pembunuh, dan nanopartikel yang baik dapat meningkatkan kematian sel tumor
dan memungkinkan para peneliti untuk melihat tumor tersebut. Ketika digunakan untuk
mengobati tikus glioblastoma, nanosystem baru ini membasmi kebanyakan tumor dalam
satu model dan secara signiIikan menunda perkembangan tumor di tempat lain. Temuan
ini dipublikasikan minggu ke 3 di bulan Oktober dalam Prosiding National Academy
oI Sciences dari Amerika Serikat.
"Ini adalah nanosystem unik untuk dua alasan. Pertama, menghubungkan peptida sel
pembunuh ke nanopartikel yang memungkinkan bagi kita untuk menyampaikan respon secara
khusus pada tumor, hampir menghilangkan toksisitas pembunuh peptida pada sel normal.
Kedua, biasanya peneliti dan dokter sangat senang jika mereka dapat memberikan obat lebih
untuk tumor daripada jaringan normal. Kami tidak hanya mencapai itu,
tetapi mampu merancang nanopartikel untuk
menyampaikan hak pembunuh peptida mana yang bertindak - mitokondria, yang
merupakan energi pusat sel, " kata Erkki Ruoslahti, MD, Ph.D., penulis senior studi dan
proIesor terkemuka baik di SanIord-Burnham Pusat Kanker NCI- Designated di La Jolla dan
Pusat nanomedicine, sebuah kolaborasi SanIord-Burnham dengan University oICaliIornia,
Santa Barbara.
-anosystem yang dikembangkan dalam penelitian ini terdiri dari tiga unsur.
Pertama, nanopartikel bertindak sebagai kerangka pembawa bagi agenpencitraan dan untuk
dua peptida (protein pendek). Salah satu peptida memandu nanopartikel dan muatan khusus
ke sel kanker dan pembuluh darah yang memberi makan mereka dengan tanda permukaan
sel pengikat yang membedakan mereka dari sel normal. Peptida yang sama ini
juga mendorong seluruh sistem di dalam sel-sel target, dimana peptida kedua membuat
kekacauan pada mitokondria, memicu sel untuk melakukan bunuh diri melalui proses yang
dikenal sebagai apoptosis.
Bersama-sama, peptida dan nanopartikel terbukti sangat eIektiI untuk mengobati dua
model tikus yang berbeda glioblastoma. Pada model pertama, tikus yang
diobati bertahan jauh lebih lama dibandingkan tikus yang tidak diobati. Pada
model kedua, tikus yang tidak diobati bertahan hanya delapan sampai sembilan minggu.
Dalam kontras yang tajam, pengobatan dengan nanosystem ini mengobati semua tikus
kecuali satu dari sepuluh tikus. Terlebih lagi, selain memberikan terapi, Nanopartikel dapat
membantu dalam mendiagnosa glioblastoma, terbuat dari oksida besi, yang membuat mereka,
dan karena tumor mereka target - terlihat oleh MRI, teknik yang sama sudah digunakan untuk
mendiagnosa kondisi kesehatan.
Dalam situasi akhir, para peneliti membuat seluruh nanosystem lebih eIektiI dengan
pemberian ke tikus dalam kaitannya dengan peptida ketiga. Dr Ruoslahti dan
timnya sebelumnya menunjukkan bahwa peptida, yang dikenal
sebagai iRGD, membantu dipakai bersamaan obat menembus hingga ke jaringan tumor.
iRGD telah terbukti secara substansial meningkatkan kemanjuran pengobatan berbagai
obat terhadap payudara manusia, prostat, dan kanker pankreas pada tikus, mencapai eIek
terapi yang sama sebagai dosis normal. Di sini, iRGD penetrasi nanopartikel ditingkatkan
untuk keberhasilan terapi.
"Dalam studi ini, pasien kami tikus
yang dikembangkan glioblastomasdengan karakteristik yang sama seperti yang diamati pada
manusia dengan penyakit sistemik Kami memperlakukan mereka dengan nanopartikel.
Setelah nanopartikel mencapai pembuluh darah tumor', mereka menyampaikan muatan
mereka (obat) langsung ke produsen listrik sel, mitokondria. dengan menghancurkan
pembuluh darah dan juga beberapa sel tumor sekitarnya, fmampu untuk menyembuhkan
beberapa tikus dan memperpanjang umur dari sisanya, "kata Dinorah Friedmann-
Morvinski,Ph.D., ko -penulis pertama studi dan pasca-doktoral asosiasi penelitian di
laboratorium Inder Verma, Ph.D. di Institut Salk.