HOMOARGININE A NOVEL BIOMARKER FOR HEART FALURE

Homoarginina = un AA cationic sintetizat in principal de catre rinichi din precursorul sau lizina; Interesul pt HA Amino Acids as Modulators of Endothelium Derived Nitric Oxide , Masao Kakoki, Hyung-Suk Kim studiu care a demonstrat ca AA cationici prezinta o importanta influenta in efluxul L-Argininei intracelulare, in productia de NO si in rezistenta vasculara. homoarginina

Precursor direct al NO

Creste concentratia intracelulara a L-argininei

NO

NO = molecula de semnalizare (EDRF) NOS = familia sintetazelor oxidului nitric NOS1(nNOS) = NOS neuronala NOS2(iNOS) = NOS inductibila NOS3(eNOS) = NOS endoteliala

eNOS
Endoteliul vascular cardiomiocite

Homoarginine, Cardiovascular Risk, and Mortality

Winfried Marz, MD; Andreas Meinitzer, PhD; Christiane Drechsler, MD, PhD;

- studiu follow-up care stabileste pentru prima data rolul important al homoargininei ca si factor de risc independent in bolile cardiovasculare; - realizat prin evaluarea si analiza comparativa posthoc a:

STUDIUL LURIC (Ludwigshafen RIsk

and Cardiovascular Health)

STUDIUL 4D (Die Deutsche Diabetes

Dialyse Studie)

studiu de cohorta prospectiv destinat sa evalueze factorii de risc in bolile CV

3305 pacienti - coronarografie

s-a investigat relatia: -

studiu prospectiv controlat randomizat care a prezentat ca si endpoint primar decesul de etiologie CV la pacientii aflati in program cronic de substitutie a fc renale; 1244 pacienti cu DZ tip 2 hemodializati de cel putin 2 ani

homoargi nina
Markeri disfunctie endoteliaia

pacientilor le-a fost administrat tratament dublu orb:

20 mg/zi atorvastatina n=619 placebo n=636

fc. renala

In ambele studii:

homoarginina

Functia renala (RFG) ICAM-1 VCAM-1 ADMA

D-dimeri fibrinogen

In ambele studii:
Decesul de etiologie cardiovasculara: Moarte subita cardiaca: tulburare de faza terminala EKG deces survenit in mai putin 1 ora de la debutul simptomatologiei, confirmat prin necropsie deces brusc, posibil de cauza cardiovasculara, in absenta unui nivel plasmatic al K > 7.5 mmol/l, inainte de ultimele 3 sedinte de HD Infarct miocardic Insuficienta cardiaca congestiva

Deces cauzat de o boala coronariana la cel mult 28 de zile de la o interventie in acest sens
Accident vascular cerebral

STUDIUL LURIC: Homoarginine status in person undergoing coronary angiography

- valoarea medie a homoargininei = 2,6 1,1 mol/l > la barbati 2,7 1,1 mol/l

< la femei 2,3 1 mol/l

- pacientii au fost impartiti in grupuri functie de concentratia serica a homoargininei: primul grup (cu cea mai mica concentratie plasmatica a HA) a cuprins pacienti: cu varsta mai inaintata cu nivel seric al albuminei mai cu IMC mai

cu RFG mai
cu un procentaj > de ICC decat pacientii din ultimul grup (cu concentratia plasmatica a HA cea mai mare) grup considerat de referinta

- caracteristicile celor 3305 pacienti:

STUDIUL LURIC: Associations of Homoarginine with Kidney Function, Biomarkers of Vascular Damage and Arginine Metabolism
S-a obiectivat o corelatie semnificativa statistic intre:
nivelul de HA si RFG (r =0,23; p<0,001), concentratia de lizina (r = 0,34; p<0,001), nivelul de arginina (r = 0,32; p<0,001) nivelul de HA si fibrinogen (r = - 0,23; p<0,001), si D-dimeri (r = 0,28; p<0,001), si moleculele de adeziune celulara ICAM (r = -0,16; p<0,001), VCAM (r = -0,23; p<0,001) dar in relatie invers proportionala; nivelul seric ADMA nu a fost corelat in mod semnificativ cu nivelul seric al HA (r = 0,031; p = 0,077)

STUDIUL LURIC: Homoarginine Levels and Mortality in Persons undergoing angiography

- dupa o urmarire medie de 7,7 ani:

766 decese
482 cauze cardiova sculare
24 cauze nedeter minate

Incidenta absoluta:

3,3/100 person-years pt decesele de orice cauza

2,1/100 person-years pt decesele de cauza CV

Prin modelul de regresie COX => HA asociaza o rata de deces de etiologie CV HA asociaza o rata de deces de etiologie multifactoriala Pacientii din primul grup (HA< 1,85 mol/l) przinta un risc:

de 4 ori > de a deceda din cauze cardiovasculare

de 3 ori > de a deceda de orice orice cauza decat pacientii din ultimul grup (HA > 3,1 mol/l )

STUDIUL 4D: Homoarginine Levels and Mortality in Hemodyalisis Patients

- 1244 pacienti cu DZ tip 2 aflati in program cronic de substitutie a functiei renale prin HD;

- Concentratia serica a HA = 1,2 0,5 mol/l

- Concentratii de HA au fost observate la pacienti: cu varsta mai > de sex feminin cu albumina cu IMC cu LDL-CT cu insuficienta cardiaca congestiva cu durata mai mare a DZ

- caracteristicile celor 1244 pacienti:

- dupa o urmarire medie de 4,4 ani:

608 decese

307 - CV

160 - MSC

41 ICC

Rezultate:
- la pacientii din primul grup (HA<0.87 mol/l): mortalitatea prin MSC a fost de 2 ori > mortalitatea prin ICC a fost de 3 ori > risc de a dezvolta AVC nu s-a putut stabili un risc mai mare de a dezvolta infarct miocardic decat la pacientii din ultimul grup (HA>1,4 mol/l); Comparativ cu Studiul Luric, pacientii din Studiul 4D au prezentat un risc de 5 ori mai mare a mortalitatii generale (17,3/100 person-years vs 3,3/100 person-years), iar ratele relative ale mortalitatii de cauze cardiovasculare au fost mai mult decat dublate.

DISCUTII:
- acest studiu prospectiv si-a propus inevstigarea efectului HA in bolile cardiovasculare precum si a mortalitatii de aceeasi etiologie in 2 mari cohorte independente; - pt Studiul Luric: pacienti cu coronarografie + nivel de HA => risc de 3,6 ori > pt decesul de cauza CV - pt Studiul 4D: concentratia plasmatica a HA a fost semnificativ mai la pacientii hemodializati, care, per total, au prezentat o mortalitate de 5 ori> decat pacientii care au efectuat coronarografie;

- la pacientii dializati, s-a observat o asociere similara intre grupurile de pacienti (impartiti in functie de niveleul HA) si mortalitate => abilitatea HA de a indica un rezultat nefavorabil de-a lungul unei arii intinse de concentratii plasmatice;

- nivelul de HA a fost marcat la pacientii cu RFG - nivelul de HA a fost relationat in mod invers cu moleculele de adeziune celulara

Alte studii sugereaza HA ca indicator in absorbtia intestinala a AA de origine exogena => HA este implicata in statusul nutritional si in sdr de wasting? din studiile analizate reiese faptul ca indicatorii malnutritiei au fost asociati cu concentratii de HA.

CONCLUZII FINALE
1. Identificarea unui nou factor de risc cardiovascular

2. Rezultetele obtinute indica o importanta asociere intre HA si outcome-ul cardivascular 3. Dovezile existente sugereaza implicarea HA in cresterea productiei NO 4. Mecanismele patogenice prin care se produce descresterea nivelului plasmatic al HA, si implicit scaderea productiei NO un interes particular pentru studii viitoare