FARM-KEM. DEL: poglavja o : kakovosti in koliinski sestavi, opis naina izdelave, kontrola kako.vhodnih sestavin, kontrola kako.

posameznih izdelkov, kontrola kakov.konnega izdelka, stabilnostne tudije, ostali potrebni podtaki za varovanje javnega zdravja. KAKovost ZDRAVILA: lastnost, ki se ugotovi z analizo kakovostu vseh sestavin, koliin, analizo vseh uinkovin, , ter vse ostale poskuse, ki so potrebni za zagotovitev kakovosti zdravila v skladu z zahtevami dovoljenja za promet. VRSTE K.K.: Zavod za farmacijo in preizkuanje zdravil redna kontola kakovosti zdravil, ki pomeni vsaj eno kontrolo vsakega zdravila v 5 letih , - izredna kontola kak., ki pomeni kontrolo na zahtevo Urada RS za zdravila ali pristojne inpekcije, - posebna kk vsake serije razlinih zdravil, - kk vsake prve serije pred dajanjem v promet, - kk v okviru postopka za pridobitev dovoljenja za prometno zahtevo URSZ. LABELING, OZNAEVANJE: 1.ime zdravila in mednarodno nelastniko ime, 2. kakovostna in koliinska sestava, 3. opisana farm.oblika, 4. klinini podatki: terapevtske indikacije, odmerjanje in nain uporabe, kontraindikacije, obutljivost za katerokoli sestavino, posebna opozorila, uporaba med nosenostjo in dojenjem, vpliv na sposobnost vonje in upravljanje s stroji, neeljeni uinki, preveliko odmerjanje, 5. farmakoloke lastnosti: FD, FK, predklinini podatki o varnosti zdravila; 6. farmacevtski podatki: pomone snovi, inkompatibilnosti, rok uporabe, vrsta ovojnine, vsebnost FO v enem vsebniku, administrat.podatki. KAK. PO ISO 8402 je skupek vseh znailnosti proizvoda ali storitve, ki se nanaajo na sposobost proizvoda ali storitve, da uzpolni izraene ali priakovane potrebe. FARMACEVTSKA KAK.- skladnost izdelka s formulacijo in specifikacijo. FORMULAC IJA: sestava FO; SPECIFIKACIJA: seznam lastnosti, ki jih morajo imeti zdravila oz. seznam fiz-kem parametrov, ki se nanaajo na delovanje zu-na FD in FK lastnosti. PREDMET FARMACEVTSKE KAK.: istovetnost, nepotvorjenost , ujemanje z deklaracijo in opisom; vgrajevanje kakovosti v zdravilo od samega zaetka izdelave; ustrezno osebje, prostori, oprema , surovine. OSNOVE FARM. KAK.: sporoanje sprememb, aktualnost podatkov strogo varovati, GMP, upotevanje Ph in specifikacij. EMEA European Medicines Evaluation Agency (London): evropska agencija za vrednotenje zdravil, deluje po pooblastilu evropskega parlamenta. NADZIRA: odgovorno osebje, primerno opremo, prostore in procese; laboratorije za testiranje; ustrezen nadzor QU, ustrznost dokumentacije. REGULATIVA ZDRAVIL: pravna podloga, upravni postopki, znanstvenostrokovna vsebina, upravljanje informacij, mednarodna aktivnost. REGULATORNI ORGANI: mandat, odgovornost REGULT. PARADIGME: neodvisnost, kompetenca, transparenca. AGENCIJE ZA ZDRAVILA V EVROPI: 1. EMEA, 2. nacionalne: DRA, v SLO Urad za zdravila; 3. funkcionalne povezave :ICH. EDQM European Department for the Quality of Medicines (Strasbourg): evropski oddelek za kakovost zdravil. OMCL Official Medicines Control Laboratories, pri nas Zavod za farmacijo in preizkuanje zdravil. KAKOVOST : imetnik dovoljenja za promet mora z zdravili mora zagotavljati takno proizvodno le teh, da ustrezajo namenu uporabe skladno z zahtevami tega dovoljenja, ne da bi uporabnike izpostavljali nevarnosti zaradi neustrezne varnosti, kakovosti, uinkovitosti. K.K. del GMP, ki zajema vzorenje, specifikacije, testiranje in organizacijo, dokumentacijo ter postopek sproanja. KK(QC) obsega: -pogoji/postopki/ osebje za izvajanje KK so zagotovljeni; -vzorevanje/postopki/potrjeno osebje; -vse testne metode validirane; -zapisi/poroila naj potrjujejo, da so vsi poskusi opravjeni/odstopi raziskani; -skladnost kakovosti/dovoljenje za promet; -ocena proizvodne dokumentacije in odstopov; -sproanje za prodajo/pooblaena oseba;-rezervni vzorci. KAKOVOST ZDRAVIL RASTLINSKEGA IZVORA: FO doloenega predpisa, ki je v PhEur. Za registracijo: postopek pridobivanja dovoljenja za promet, GMP in dobra agronomska praksa, 3 ekspertna mnenja za kakovost, toksikoloki del in uinkovitost. Ni bioekvivalennih tudij, tudi patentna zaita ni mona. SESTAVA: vsebnost doge, vrsta ekstrakta, topilo, obvezna navedba topila in certifikat kakovosti. ZAGOTAVLJANJE KAKOVOSTI-QA -stopnja popolnosti; -ustreznost po predpisih; -stopnja do katere izdelek zadovolji potrebe porabnika. WHO:vodenje kakovosti zdravil: je tisti aspekt

funkcije vodenja, ki doloa in izvaja politiko kakovosti. Kakovost je skupek vseh lastnosti in karakteristik proizvoda ali storitve, ki se nanaajo na sposobnost proizvoda ali storitve, da zadovolji izraene ali priakovane potrebe. Kakovost pomeni stopnjo popolnosti. Osnovne zahteve za sistem kakovosti (QA) vkljuujejo: -dobro proizvodnjo prakso(GMP); -kontrolo kakovosti(QC). QA obsega: -razvoj zdravil ob upotevanju GLP,GCP,GMP; -uveljavljeno DPP v proizvodnji in kontroli; -specificirane vodstvene odgovornosti; -priprava, dobava, uporaba ustreznih materialov; -kontrola/nadzor/validacija v procesu; -proizvajanje/preiskuanje po definiranih postopkih; -sproanje za trg; -postopke za primerno skladienje/distribucijo; -interno presojo. QA: kontrola vhodnih surovin, kontrolni preizkusi vmesnih faz izdelave, KK konnega izdelka, stabilnost ESCOP- European Scientific Cooperation of Phitoteraphy. e pripravek ni registriran kot zdravilo, ne sme biti navedena indikacija. DOBRA KONTOLNA LABORATORIJSKA PRAKSA = del GMP, s katero se izvaja KK izdelka. GLP = sistem kakovosti, ki se nanaa na organizacijske procese in pogoje, v katerih se neklinine zdravstvene in okoljevarstvene tudije nartujejo, izvajajo, nadzorujejo, zapisujejo, arhivirajo in se o njih poroa. Ne nanaa se na : bazne raziskave, tudije razvoja novih analitznh metod, kemijske teste za izdelavo specifikacij za ivila. Testirajo se dodatki k hrani, barve kot aditivi, humana zdravila, veterinarska zdravila, bioloki produkti, ... Testi se izvajajo na ivalih, rastlinah, MO, delih le teh; ne izvajajo se na ljudeh, na ivalih zunaj laboratorijev. PRAVILNIK O NAELIH DLP predpisuje naela DLP za neklinine preskuse snovi ali pripravkov (varnostne tudije), katerih rezultati omogoajo ocenjevanje njihovih vplivov na ljudi in okolje ter se uporabljajo v postopkih za dajanje v promet in uporabo, registracijskih, prijavnih ali sporoilnih postopkih. Naela DLP se uporabljajo za neklinine preizkave snovi, ki so vsebovane v: zdravilih za humano in veterinarsko uporabo, kozmetinih proiz., dodatkih ivilom in krmi, kemikalijah, pesticidih, biocidih, drugo. PODROJA STROKOVNE USPOSOBLJENOSTI PREIZKUANJA LABORATORIJA so razdeljena na: fiz-kem preiskave, toksikoloke, mutagenine tudije, okoljske toksikoloke tudije, tudije na vodnih in in kopenskih organizmih, tudije obnaanja v vodi, zemlji in zraku, bioakumulacija, tudije ostankov, ... ZNAILNIH ZA DLP: ureja ocenjevanje in postopke nadzoraskladnosti ter izmenjave informacij o DLP z namenom, da se zagotovi ustrezno izvajanje neklininih preskusov snovi ali pripravkov za ocenjevanje vplivov snovi na loveka in okolje ter omogoi medsebojno priznavanje preskusnih podatkov z drugimi dravami, ne nanaa se na razlago in vrednotenje rezultatov tudij. Ocenjevanje skladnosti z naeli DLP izvaja URAD ZA KEMIKALIJE RS in vkljuuje preglede preskuevalnih laboratorijev in presoje tudij. Urad je odgovoren za ocenjevanje in nadzor skladnosti z naeli DLP na podroju RS. V primeru, da eli organ tuje drave, pristojen za DLP sam izvesti pregled presku.lab. na obmoju RS, mora presku.lab. predhodno pridobiti soglasje Urada in omogoiti prisostvovanje ocenjevalca Urada kot opazovalca. SOP STANDARDNI OPERATIVNI POSTOPKI so dokum.postopki, ki opisujejo, kako izvajati poskuse ali dejavnosti, ki obiajno niso dovolj podrobno opisane v navodilih za preizkuanje. So za: 1. prejem, doloitev identitete, oznaevanje, ravnanje, vzorenje, uporaba in shranjevanje preskusnih in referennih snovi; 2. uporaba, vzdrevanje, ienje, kalibracija in validacija merilnih naprav, ra.sistemov in opereme za kontrolo okolja, 3. priprava reagentov in nain odmerjanja, 4. vodenje zapisov, poroanje, shranjevanje in dostop do zapisov poroil, 5. priprava in kontrola okolja v podrojih s preiskusnimi sistemi, 6. prejem, prenos, lokacija, opis, ID in nega poskusnih sistemov, 7. ravnanje s preskusnimi sistemi pred tudijo, med in po njej, 8. odlaganje preskusnih sistemov, 9. delovanje programa za zagot.kakovosti, 10. uporaba sredstev unievanje kodljivcev in istilnih sredstev. SOP ima naslov, tevilko in datum izdelave, t.strani in skupno t.strani, avtorja, tistega, ki ga je potrdil in odobril podatek o reviziji. Kot dopolnila SOP se uporabi e: izdana strokovna literatura, analizne metode, lanki, prironiki.

PRAVILNIK O OCENJEVANJU IN O POSTOPKIH NADZORA SKLADNOSTI DSP = dobra skladina praksa: sistem kakovosti, ki se nanaa na organizacijo, izvajanje in nadzor shranjevanja izdelkov po doloenem redu pred naslednjo uporabo. GMP : sistem za doseganje kakovosti, ki zagotavlja dosledno izdelavo in kontrolo izdelka po merilih za kakovost ter ustreznost namenu uporabe, kot zahteva dovoljenje za promet in specifikacija izdelka. CILJI: - proizvesti zdravilo s takno stopnjo kakovosti kot jo zagotavljata trenutna razvitost znanosti in tehnike, - za kakovost zdravila sta odgovorna tako proizvodnja kot kontrolna sluba, - proizvajalec mora prevzeti odgovornost za kakovost zdravil, homogenost kakovosti v vsaki enoti serije, - kakovost proizvodnih serij mora biti ekvivalentna seriji iz klininega testiranja, - prepreitev kakrnekoli zamenjave v katerikoli fazi proizvodnje ali kontrole. vse faze v proizvodnji so enako pomembne za doseganje kakovosti proizvedenega izdelka. ELEMENTI GMP: 1.preizkuevalni laboratorij, 2. mesto preizkuanja, 3. odgovorna oseba laboratorija, 4. odgovorna oseba mesta preizkuanja, 5. sponzor, 6. vodja tudije, 7. vodilni raziskovalec, 8. program zagotavljanja kakovosti, 9. SOP, 10. glavni razpored. 8a preizk.lab. mora imeti dokumentiran program za zagotavljanje kakovosti, ki zagotavlja izvajanje tudij v skladu z naeli DLP. 8b program zagotavljanja kakovosti mora izvajati oseba, ki jo doloi odgovorna oseba, ki ji je tudi odgovorna in je seznanjena s postopki preizkuanja. 8c ta oseba ne sme sodelovati pri izvedbi tudije ELEMENTI GMP: 1.generalni del (subpart A), 2. organizacija in osebje (subpart B), 3. delovni prostori (s C), 4. oprema (s D); 5. kontrola sestavin, ovojnine, zapiral (s E), 6. Proizvodna in procesna kontrola (s F), 7. pakiranje in oznaevanje (s G), 8. skladienje in distribucija (s H), 9. Lab.kontrola (s I), 10. zapisi in poroila (s J), 11. vrnjena zdravila in izdelki (s K). sC-nartovanje in konstrukcija : primeren prostor, dostopnost vode, E, monost odstranjevanja odpadkov, dostopnost za delavce, material, obiskovalce; primerno okolje, odsotnost neprimerne industrije, dostopnost primerno izobraenih ljudi, monost nadaljnega izobraevanja, bliina in dostopnost ostalih delov tovarne. Po odloitvi o lokaciji se izvedejo nadaljni narti za: - infrastrukturo v tovarni, - potek prometa, - arhitekturo zgradbe, opremljenost, funkcionalnost, varnost, vzdrevanje, estetiko, krajinsko vkljuitev, konstrukcijski materiali. Prostori morajo biti primerno veliki in oblikovani, da omogoajo postavitev opreme in materialov, da v procesih proizvodnje ne pride do zamenjav med posameznimi komponentami ali navzkrinega onesnaevana, primerno nartovanipretoki vseh delov v produkcijskem procesu (sprejem, skladienje, ID, proizvodnja, pakiranje, oznaevanje, zavraanje, medprocesna in konna kontrola, pogoji: T, tlak, zrak, asept.postopek, LAF, SAL. Proizvodnja, vgrajevanje in pakiranje izdelkov s penicilini mora biti loeno od ostaloh delov proizvodnje. sD oprema: proizvodno opremo je potrebno nartovati, postaviti in vzdrevati primerno namenu uporabe; popravila in vzdrevanje ne smejo ogroati varnosti izdelkov; oprema mora biti oblikovana tako, da omogoa lahko in temeljito ienje (CIP, SIP), zaienje mora obstajati SOP, proizvodna oprema naj bo vgrajena tako, da prepreuje vsakrno nevarnost napake in onesnaenja; kalibracija ustrezne opreme, kakovostna proizvodna oprema, predvsem deli, ki prihajajo v stik z zdravilom; vgrajeni cevovodi morajo biti oznaeni in jasno kazati smer toka; okvarjeno opremo je potrebno umakniti in oznaiti. sF- procesna kontrola- proizvodne operacije morajo slediti jasno predpisane postopke, ki morajo biti skladni z naeli GMP, da bi lahko izdelali izdelke predpisane kakovosti in v skalduz dovoljenji za promet. Proizvodnjo izvaja in nadzira pristojno osebje, ravnanje s surovinami in izdelki, kot so sprejem in karantena, vzorenje, skladienje, oznaevanje, proizvodnja, pakiranje in razpeevanje je potrebno izvajati v skladu s pisnimi postopki in navodili. Vhodne surovine in izdelki morajo biti fizino/administrativno v karanteni takoj po sprejemu oz. izdelavi, dokler jih ne odobrijo za uporabo. Proizvodnih procesov za razline izdelke ne smemo izvajati soasno ali zaporedno v istem prostoru, da ne bi prilo do zamenjave ali navzkrinega onesnaevanja. V asu porizvodnje morajo biti vsi uporabljeni predmeti, posode, oprema in prostori razpoznavni oz. oznaeni z navedbo izdelka/surovine, ki se proizvaja, njegove jakosti in t.serije. Oznake za vsebnike, opremo, delovne prostore morajo biti jasne in odobrene od podjetja. Pogosto imajo poleg besedila e ustrezno barvo, ki opisuje stanje. Vstop v proizvodne prostore je dovoljen le pooblaenim osebam.

Prepreevanje navzkrinega onesnaevanja v proizvodnji, najbolj nevarni so biol.izdelki, hormoni, citotoksiki... . Validacije vhodne surovine, medizdelki in polizdelki, ovojnina, potek pakiranja, konni izdelki, zavrnjeni izdelki. sG- pakiranje, oznaevanje, signiranje - ena najpogostejih napak za odpoklic s tria. Nabavi, uporabi, kontroli primarnih in tiskanih embalanih materialov moramo posvetiti podobno pozornost kot vhodnim surovinam. Posebna skrb velja tiskani embalai, skladiiti jo je treba v v ustrezno zaitenem prostoru, ki izkljuuje dostop nepooblaenim osebam, tiskano embalao je potrebno prevaati v posebnih zaprtih posodah, da se prepreijo zamenjave, embalao sme izdajati le pooblaeno osebje v skladu z dokumentiranim postopkom, zastarelo in neuporabno ovojnino je potrebno uniiti. PAKIRANJE: paziti, da ne pride do zamenjave, razlinih izdelkov ne smemo pakirati v neposredni bliini. Pakirne linije morajo biti pripravljene prazne in oiene, ime in t.serije izdelka morata biti na vsaki pakirni liniji, nadzorovanje izdelka na liniji mora vsebovati naslednja preverjanja: sploen videz opreme, popolnost pakiranj, pakiranje pravih izdelkovv pravo embalao, pravilnost dodatnega tiskanja, pravilno delovanje nadzora na liniji: vzorcev, odstranjenih iz pakirne linije ne smemo vraati. Po opravljenem pakiranju je potrebno vso neuporabljenoserijsko embalao uniiti in to dokumentirati. sH-skladienje konne izdelke shranjujemo v karanteni do njihove konne sprostitve pod pogoji, ki jih doloi proizvajalec. Ocenitev konnih izdelkov in dokumentacijo, ki je potrebna za sprostitev izvede KK v skladu z GLP. Vsa dokumentacija se hrani e leto dni po izteku roka uporabnosti izdelka. Shranjevanje produktov v kontroliranih pogojih: T, P, svetloba, da se ohrani kakovost. Distribucija mora biti tako organizirana, da se najprej distribuira najstareja serija in da je mogo odpoklic katerekoli serije s tria. Kaj je cilj DPP smernic? DPP in dobra praksa v QC. Z upostevanjem DPP smernic (priporocila WHO) industrij aprevzame odgovornost za kvaliteto zdravil. Za to je odgovorna proizvodnja in kontrola kvalitete samge proizvajalca. Cilj: zagotavlja se stalna kakovost, varnost in ucinkovitost proizvodov farm. ind., da se zasciti uporabnika, predvsem pa, da se zsciti drzave v razvoju. Osnovne zahteve za DPP: -vse proizvodne procese je nujno definirati in sistematicno nadzorovati, -kriticne faze procesa je treba validirati, -pripraviti je potrebno kvalificirano in usposobljeno osebje, stavbe in prostore, opremo in servisiranje, surovine, posode, oznake, odobrene postopke in navodila, skladiscenje in transport, -navodila in postopki morajo biti napisani jasno in strokovno, -primerna distribucija, -moznost odpoklica katerekoli serije zdravila, -reklamacijo upostevati in raziskati. GMP, kaj je to? Kdo je to sprejel? Razlogi za sprejem in cilji tega sprejema? GMP = dobra proizvodna praksa - predvsem pri proizvodnji sterilnih zdarvilnih oblik, pa tudi drugje in v kontroli kvalitete. Je dokument WHO-ja s priporocili za pogoje proizvodnje pri proizvodnji zdravil. Leta 1975 - od leta 1968 so potreban usklajevanja med Ministrstvi posameznih drzav. Do tega je prislo zaradi povecane porabe zdravil po 2. svet. vojni, povecan razvoj farm. ind., povecan razvoj zdravil in odkrivanje novih, zaradi pojavljanja strokovnih problemov in za zascito kvalitete za uporabnika. Cilji GMP: - kvalitetno in varno zdravilo glede na stopnjo razvite tehnologije in znanosti; - proizvajlec je odgovoren za kvaliteto zdravila; - za to sta odgovorni proizvodnja in kontrola kvalitete; - ta potrjuje ustreznost same proizvodnje; - homogenost kvalitete zdravila znotraj serije; - kvaliteta serij enaka seriji klinicnega testiranja; - pogoji proizvodnje lahko vplivajo na stablinost izdelka. GMP tudi varuje drzave v razvoju pred preslabo kakovostjo zdravil. DPP(GMP)obsega: -vsi proizvodni procesi so definirani/nadzirani; -kritine faze in spremembe so validirane; -zagotovljeni so resursi za izvajanje. DPP(osebje/prostori/ materiali/dokumentacija/skladienje): -jasna pisna navodila/postopki za delo; -usposobljeni izvajalci; -zapisi/zapisnik/poroila naj potrjujejo skladnost izvedbe/zahteve; -zagotavljanje izsljedljivosti; -distribucija naj ohranja kakovost; -sistem za odpoklic; -obravnava reklamacij(s korektivnimi ukrepi). POSTOPKI REGISTRACIJE: 1. centralni postopek dravi in MRP (vzajemni postopek priznavanja), dravi, kjer je bilo prijavljeno. FARMAKOVIGILANCA pridobivanje podatkov uporabnikov. ROK UPRABE ZDRAVIL: 5let + 1 jemanje zdravil. na EMEi, 2. registracija v referenni EU 3. nacionalni: zdravilo na triu samo v o neelenih uinkih zdravil s strani mesec KOMPLIANCA: z navodili skladno

Kdo izda dovoljenje za promet gotovega zdravila in kaj to dovoljenje vsebuje? Predlog o izdaji zdravila obravnava Komisija za zdravila in ga oceni. Na osnovi ocene, ki jo ta poda pa Ministr. za zdr. izda dovoljenje za promet zdravila. Dovoljenje se izda za dol. cas (max. 5 let). Dovoljenje vsebuje ime gotovega zdravila, podatke o sestavi z.u., obliko, pakiranje, nacin izdajanja, navodila za up., druge podatke ki jih predlaga komisija, ta tudi obravnava prenehanje, obnovo ali preklic dovoljenja. Katere so faze uvedbe novega zdravila v proizvodnjo? -pridobitev potrebnih podatkov o uc., fiz.-kem. last., stabilnost, tehnicno-varnostni podatki, -def. zahtev za obl. zdravila: Ph predpisi, predpisi za posamezne drzave, terapevtska ucinkovitost, moznost izdelave na strojni opremi, specificnost glede mesta aplikacije, trzne zahteve, -razvoj formulacije: nacrt, izvedba posameznih faz, vzorci za klinicno testiranje, -redna ind. proizvodnja: optimizacija, validacija, -zagotavljanje kvalitete.-ideja (screening) raziskave sinteze predformulacija formulacija predklinika klinika registracija zdr. mnozicna proiz. zagotavljanje kvalitete. Kaksne postopke varovanja okolja pozanmo in ga v okviru farm. ind. uporabljamo? Z. o vodah: kvalitativna dolocila za izliv v vodotok (kontrola pH, T, biol. aktivnih subst., vsebnosti P, razt. org. snovi, vodotopnih fenolov, kol. vseh C-vodikov), -z. o varstvu zraka: zascita pred emisijo dimnih plinov in odduhov ventilacij (prasne delce vezemo na filtre, paro, hlape ali na trdne adsorbente in m.b. filtre, -z. o varstvu pred hrupom: dusilci zvoka na ventilaciji, -z. o ravnanju z odpadki: gre za posebne odpadke, ki vsebujejo se aktivne snovi (posebno odstranjevanje-seziganje v za to namenjenih napravah, nevtralizacija, deaktivacija aktivnih komponent s pomocjo MO). STERILNI PRIPRAVKI: Nain pridobivanja vode za injekcije: - demineralizacija z ionskimi izmenjevalci; - destilacija ali reverzna ozmoza. Zahteve za kvaliteto vode za injekcije: -mikrobioloka kvaliteta; -kemijska kvaliteta(pH, prevodnost, kloridi, sulfati, amoniak, kalcij, ogljikov dioksid, teki metali, oksidirajoe substance,-bakterijski endotoksini: max: 0,25EU/ml. Def. sterilnosti po Ph Jug., kaj je SAL? Sterilnost je popolna odsotnost vegetativnih in sporogenih oblik m.o. Sterilni pripravki so injekcije, infuzije, kapljice in mazila za oci, mazila za opekline, obvezni materiali za rane, inj. brizge in igle, praski za posipanje ran, antioksini v obl. inj. vakcine. SAL (po FDA) je stopnja zagotavljanja sterilnosti. Za sterilizacijske metode mora veljati, da zagotavljajo in dokazujejo SAL 10 6, kar pomeni da je v 1 mio. steril. enot max 1 nesterilna. Sterilizacijske metode po GMP? Z vlazno ali suho toploto, z etilen oksidom, z zarcenjem, z mikrobiol. filtracijo (ne odstr. pirogenov in virusov). Nastej nekaj dolocil iz zakona o vodah RS! T max 33C, pH= 6,5-9, vsebnost org. snovi do 700 mg/l, vsebnost fosfatov 10, vsebnost olj 10, vsebnost vodotopnih fenolov 0.05, konc. biol. obremenitve BPK do 30mg O2/l, konc. kem. obremenitve KPK do 160 mg o2/l. Kaj je blister, strip, EAN koda, bottle pack aseptic system? Strip (dvojni trak) izdelan iz dveh enakih materialov (2 folij oz. trakov) med katera se polni zdravlina obl. in toplotno zavari. Up. se za enodozna pakiranja trdnih in poltrd. (svecke) f.o. Najveckrat up. vecslojne materiale. Blister (pretisni omot) iz dveh delov spodnjega in zgornjega. Sp. del lahko narejen z termooblikovanjem ali z hladnim oblikovanjem. Pri izdelavi blister napolnijo z zdravilno obl. ter zavarijo z alu-folijo. Pri hladnem oblikovanju (laminat, OPA/Al/PVC) se spodnji del preoblikuje v blister s pomocjo zigov, pri termoobl. (PP, PVC, PVP/PVDC) pa folijo segrejejo in nato oblikujejo. Bottle pack..... je sistem oblikovanja, polnjenja in zapiranja ampul iz plastike, primeren je za velike serije. Up. se tudi za injekcijske in infuz. transportne posode, posode za nosne kapljice, razt. za kontaktne lece. Proces poteka v asepticnih pogojih. EAN koda (european article number) crtna koda za indetifikacijo gotovega zdravila v EC je standar. Crtast simbol izrazen s komb. razl. sirokih crt. Nastej filtre po namenu uporabe! Filtri za tekocine, paro, komprimirane pline, klimatizacijo. Narejeni morajo biti brez azbestnih vlaken, imeti morajo test FDA. Bistveni so absolutni (HEPA) filtri, zadrzati morajo 99,9995% delcev vecjih od 0,3 ?m. Kako ustvarimo ciste sobe, kaj je LAF? laminar air flow. kabina z laminarnim tokom: zrak prepihamo skozi absolutni filter namescen v celem stropu ali steni kabineta. Iz filtra izstopajoci zrak pada v laminarnem toku proti tlom. Iz prostora odteka skozi tla ali stene.

Hitrost laminarnega toka je standardizirana. Poskrbimo za min. 20X izmenjavo zraka na uro z prisilnim ventiliranjem. Na koncu vpihovalnih kanalov namestimo absolutne filtre, da zagotovimo enakomeren pretok zraka skozi cel prostor namestimo odsesalne odprtine cim dlje od vpihovalnih. Povrsine zidov morajo biti pralne, da lahko cistimo z dezificiensi. T prostora 20-22C, vlaga 40-44%. Prostore obcasno zaplinimo, da preprecimo rast m.o. Proti sosdenjim prostorom vzdrzujemo stalni nadtlak min 15 Pa. Vstop skozi prostor skozi tlacne kaskade ali kontroliran tok zraka. Osebje se po preoblacenju opere pod laminalnim tokom zraka. Kaksne ampule poznamo, kako se odpirajo po ISO 9187? Enodozni plasticni ali stekleni vsebniki z znacilnim vratom, ki ga pred up. odlomimo. Izdelane so iz cevnega stekla 1 hidroliticne skupine, zapirajo se z zataljevanjem. Plasticne so izdelane z bottle pack... sistemom. Po ISO stand. locimo: oblika B-odprta z ozkim grlom; oblika C-odprta z lijakastim grlom; oblika D-zaprta z grlom v obl. balona. Po odpiranju locimo: s pripomockom ali brez, z barvnim obrocem, s krozno zarezo, z zarezo na optimalnem mestu odpiranja. Kaj je zlozenka? Sekundarna embalaza-embalazno sredstvo, ki ne prihaja v neposreden stik z vsebino. Varuje primarno embalazo pred mehan. poskodbami, obicajno je iz kartona, vsebuje podatke o zdravilu. Monoblok? je linija za pranje, sterilizacijo, depirogenizacijo, polnjenje, zapiranje ampul in steklenic. Sestavljen je iz pralnega dela, sterilizacijskega tunela, polnilnega dela, zapiranja, kontrole koncnega produkta, pakiranja. Koliko traja v Leku casovna pretvorba narocil v prodajo? 6-8,5 let. Kaj je Scale-up? Scale-up se imenuje PIL-poliindustrijska proizvodnja. Gre za prehod med razvojem in mnozicno proizvodnjo. razvoj neke formulacije namrec ni direktno prenosljiv v mnozicno proizvodnjo - razlike v kolicinah surovin, strojna oprema... Zato se vedno najprej poiskusi razviti formulacijo v PIL-u, kjer je ponavadi vsa strojna oprema in vsi elemnti procesa enaki, kot v proizvodnj, le da gre za manjso kapaciteto - princip, npr. tabletiranja, pa je enak. Tako v tej fazi lahko ovrednotimo vse mozne tezave, do katerih lahko pride zaradi omejenega prehoda. Tako formulacijo ustrezno spremenimo oz. jo izboljsamo oz. jo prilagodimo zahtevam strojne opreme. Med strojno in laboratorijsko opremo so lahko podobnosti: - geometrijske x'x=k; - termicne T1/T=k; - kinematicne v1/v=k; - dinamicne Pi/P=k; - kemicne Ci/C=k. Obstajajo tudi dolocne razlike, ki jih z vecanjem serij ne moremo odpraviti = razmerje P/V. PIL omogoca prenos tehnologije za optimizacijo dela in same formulacije. Na PIL-u v koncni fazi formulacija, ki jo lahko up. v mnozicni proizvodnji. Laborat. delo nam da formulacijo, ki pa ponavadi ni direktno prenosljiva v proizvodnjo. Kaksna zdravila lahko proizvaja farm. ind. (patentna zascita)? Farm. ind. lahko proizvaja zdravila, ki so registrirana in imajo dovoljenje za promet. Lahko gre za povsem nova zdravila ali za paralele oz. ze poznana zdravila v novi obliki z novo indikacijo. EMBALAA IN PAKIRANJE Za embalao zahtevamo, da je inertna in da veruje zdravilno obliko, izpolnjevati mora vse zahteve za kvaliteto zdravila in s tem zagotoviti kemino, fiz in bioloko stabilnost. Embalaa iti pred razlinimi vplivi: vlaga, zrak/ogl.dioksid/kisik, svetloba, temp., MO, mehansko oneienje,mehanska obremenitve. Vplivi embalae: adsorpcija, absorbcija, migracija, korozija, MO, mehanske neistoe, mehanske obremenitve. Vrednotenje stine ovojnine: identifikacija,fiz-kem znailnosti, bioloka prenosljivost, stabilnost, inpekcija in nadzor. Primernost za uporabnika: -mora biti zanesljiva in delovati v smislu zaupanja; -mora biti privlana s svojo znailnostjo in z vidika informacije; -imeti mora doloeno stabilnost in funkcionalnost; -vsebovati mora vse inf., ki jih zahteva Zakon o prometu z zdravili; -mora biti enostavna za rokovanje. Ena od pomembnih lastnosti embal. je primernost za uporabnika. Kaj razumemo pod tem? Primernost embalaze za uporabnika pomeni na eni strani embalazo, ki je bistveno prilagojena nacinu aplikacije (npr. tube z dolgim vratom za ocesna mazila), na drugi strani je enostavna za uporabo, poleg tega pa ima se varnostni efekt pred otroci - da ne morejo do zravil (npr. ua odprtje steklenice je potrebno istocasno izvesti dve operaciji), privlacna, vsebovati mora ustrezne informacije o zdravilu, v skladu z zakonom, stabilna, funkcionalna.

Nastej najpomembnejse embalazne materiale? Steklo, plastika (polimeri), guma, kovine (Al folija), papir, karton, laminati (kompleksni oz. kombinirani materiali - najveckrat termoplasti - kovinske folije, papir, celofan). Kaj zahtevamo od farm. embalaze? Zascita zdravila, zagotavljanje stabilnosti pripravka, varovanje pred zunanjimi vplivi, primernost za aplikacijo, ustrezna inform. vloga, atraktivna embalaza, lahka identifikacija, pripravnost, lahka aplikacija, zascita pred otroki. Kompatibilnost in inertnost z pripravkom - brez moznosti odpuscanja, prepuscanja ali adsorbcije snovi. Kompatibilnost: uc., fizikalna, fiz-kem, kemicna. Primernost za proizvodnjo in postopek pakiranja. Primernost za shranjevanje in distribucijo. Kaj vsebuje plan raziskave? 1. Uvod: kratek opis delovanja zdravila; opis farmakokineticnih lstnosti; opis pricakovanih sopojavov. 2. Cilji raziskave: opredelimo namen raziskave in osnovne metode; opredelitev regulativnih zahtev in dokumentacije. 3. Vrsta raziskave: odprta; enojno, dvojno slepa. 4. Izbor bolnikov. PRIMERJALNE RAZISKAVE: standardna terapija; placebo; enako zdravilo (nizka doza); brez terapije; kronicne bolezni. KLINICNA RAZISKAVA: Vsaka sistemticno pripravljena in izvedena raziskava na prostovoljcu ali bolniku z namenom preverjanja: ucinkovitosti v zdravljenju ali preventivi dol. bolezni ali stanja; varnosti; absorbcije; distribucije; metabolizma; ekskrecije; razmerja ucinkovina/varnost. FAZA1 kratkotrajna raziskava; zdravi prostovoljci; cilj je varnost, maks. tolerantna doza, farmakokinetika, farmakodinamika; odprta ali dvojno slepa raziskava (enkratno, veckratno doziranje). FAZA2 zacetne kontrolirane raziskave - prenosljivost na bolnikih; cilj je ucinkovitost (prenosljivost, varnost), odmerek, dozirni interval; dvojno slepa, placebo-kontrolirana. FAZA3 razsirjene kontrolirane in nekontrolirane raziskave na bolnikih; cilj je terapevtski indeks, razlike v delovanju, navodilo (potrditev ucink./varnost); raziskava dvojno slepa. Faza3b: predmarketinske raziskave. FAZA 4 marketinske raziskave (sledijo prihodu proizvoda). Odgovornost za izvedbo klinicnih raziskav:sponzor, monitor, preiskovalec. Kaj je GCP in kaj je bistvo teh raziskav? Good clinical practice. Gre za klinicne raziskave, ki potekajo v skladu z GCP. Osnove GCP: zascita posameznika; splosni postopki (vsaka klinicna raziskava je organizirano vodena); dokumentacija in arhiviranje; vodenje raziskave in nadzor poteka raziskave in pridobljenih podatkov; porocanje o skodljivih stran. ucinkih, podati mora razmerje med ucinkovitostjo in varnostjo. Klinicno neustrezna je vsaka sistematicno popravljana in izpeljana raziskava na prostovoljcu ali bolniku z namenom spreminjanja ucinkovitosti, varnosti, adsorbcije, distribucije, ekskrecije. GLAVNI ELEMENTI GCP!: 1. zascita posameznika (pristopna izjava, odobritev eticne komisije), 2. splosni postopki, 3. dokumentacija, arhiviranje, 4. vodenje in nadzor poteka raziskave in pridobljenih podatkov, 5. porocanje o skodljivih stranskih ucinkih. Namen uvedbe GCP: zascititi varnost in pravice vskega posameznika, ki sodeluje v klinicni preiskavi; zagotoviti natancno dokumentiran potek klinicne raziskave in s tem omogociti nadzor, vzpostaviti sistem kontorle in povecati vrodostojnost podatkov pridobljenih v klinicni raziskavi. SP po GPC zahtevah: enoten standard po svetu; univerzalna sprejemnljivost vseh klinicnih raziskav. SP je standard, podrobno pisano navodilo za organiziranje in vodenje vsake faze raziskave. Opredeljuje vloge; ejavnosti v posameznih fazah raziskave; nacin izvajanja seh in posamezne faze. Zagotavlja nemoten potek dela oz. pregled nad delom in izpeljavo raziskav po tocno zacrtani poti do cilja ob: - eventualni zamenjavi preiskovalca, - dodatni vkljucitvi preiskovalca. SP so vsebinsko razdeljeni na: - postopke, ki urejajo splosne zadeve v zvezi z bolniki vkljucenimi v raziskavo; - postopke, ki dolocajo vodenje, dokumentiranje in nadzor poteka raziskave; - postopke, ki dolocajo izvajanje klinicnih oz. laborat. raziskav. SP so namenjeni: preiskovancu, vsem sodelavcem raziskvalnega teama, nadzorniku - inspekciji. DOLZNOSTI SPONZORJA: - priprava SP-GCP; - izbor usposobljenih izvajalcev; - priprava brosure (inf. o preiskovanem zdravilu); - pridobitev dovoljenj; - zagotovitev ustrezno pripravljenih in oznacenih vzorcev; - doloci usposobljene monitorje za nadzor; - porocanje o stranskih ucinkih; - koncno porocilo, dogovor o objavi. DOLZNOSTI MONITORJA: - zagotovi izpeljavo raziskave v skladu z DKP; - zagotovi tocnost in popolnost podatkov; - preveri pridobitev privolitvenih pristankov vseh sodelujocih; -

skladnost testnih list z izvirnimi podatki; - spremljanje porabe preiskovan. zdravila; - pomoc pri porocanju podatkov; - zagotavlja neprestano povezavo sponzorja in preiskovalca. OBISKI SPONZORJA: Zacetni obisk - oceni primernost raziskovalca in opremljenost, poskrbi da preiskovalec razume namen raziskave, dogovori se o zahtevah glede dokumentacije. Orientacijski obisk - preveri, ce vsi razumejo smisel raziskave ter svojo vlogo v raziskavi. Nadzorni obiski - preveri izvajanje raziskave, pravilnost dajanja zdravila, pravilen nadzor varnosti bolnika, osnovne/izvirne podatke o bolniku. Zakljucni obisk - pregleda in prevzame preiskovano zdravilo v skladu s SP, se dogovori s preiskovalcem o zakljucnem porocilu in objavi podatkov. PRIVOLITVENI PRISTANEK, KI GA DOLOCA FDA: 1. Pojasnilo za kaksno raziskavo gre, njen namen, trajanje in potek. 2. Opis predvidljivega tveganja oz. neprijetnosti za udelezenca. 3. Mozne koristi za udelezence in prispevek v dobrobit drugih bolnikov. 4. Opis moznosti drugacnega zdravljenja. 5. Pojasnilo, da imajo sponzor in vladni organi lahko dostop do vseh zapisov o udelezencu. 6. Dolocila dogovorov glede odskodnine, ce bi udelezenec utrpel skodo. 7. Na koga naj se udelezenec obrne glede inf. in oskodnine. 8. Dolocilo, da je udelezba prostovoljna. PREDFORMULACIJSKE STUDIJE: To je stopnja v razvoju novega zdravila (farm. oblike) pri kateri farmacevt doloci fiz-kem lastn. zdravilne uc., ki je predmet studij, za katere meni, da so pomembne za razvoj stabilne, ucinkovite in varne farm. oblike. Parametri studij: - velikost in oblika delcev (kristalov); - pH odvisen topnostni profil; - pH odvisen stabilnostni profil; polimorfizem/psevdopolimorfizem; - porazdelitveni fenomeni in parametri; - permeabilnost z.u.; - profil in kinetika raztapljanja; - kompatibilnost in interakcije s pomoznimi snovmi. Orodja za izvedbo studij: - mikroskopi (opticni, SEM, TEM), - termicna analiza (DSC, DTA, TGA,...); - IR spektroskopija; - rentgenska difrakcijska analiza; - ?NIAR in EPR; - masna spektroskopija; - UV-VIS spektroskopija; - kromatografske metode (TLC, HPLC, GC); - topnost in hitrost raztapljanja (IT&ICR). DVA KONCEPTA PREDF. STUDIJ: 1. Razvoj novega zdravila z novo odkrito z.u. (predformulacija v sirsem pomenu). 2. Razvoj nove f.o. z znano z.u. (predformulacije v ozjem pomenu). ad 1) optimatizacija lastnosti nove uc. glede na topnost, acidobazicne lastn., hido-lipofilne last. (P) in stabilnost. Poprava neustreznih last. s pripravo novih derivatov osnovne strukture ali s fiz-kem posegi v koncno f.o. ad 2) vklucujejo farm. tehnologijo, analitiko, embalazo, stabilnost, testiramo kompatibilnost z.u. s potencialnimi pomoznimi snovmi in embalaznimi materiali (interakcija se ne pomeni inkompatibilnosti). Metodo: topnost&hitrost, termina a. IR, kromatografske m. Parametri oz. metode vkljuene v predformulacijske tudije: test/metoda,namen karakterizacije: osnovni: 1) UV-VIS spektro./osnovna karakt. 2) topnost: / fazna topnost in istoa; vodna / intrinzina, vpliv Ph; pKa / sposobnost tvorbe soli, topnost; soli / topnost, hidroskopnost, stabilnost; topila / medij,ekstrakcija; porazdelitveni k. / lipofilnost, SAR; hitrost razta. / biofarm. lastnosti; 3) talia / DSC, polimorfizem&psevdopoli. 4) kromatografske m. /UV-VIS&HPLC&TLC 5) stabilnost / termina &hidroliza&pH7 oksidacija&fotoliza&kovinski ioni. Dodatni: 6) mikroskopija / velikost&oblika delcev; 7) pretone lastnosti / sposobnost tabletiranja; 8) kompresijska last. / izbira pomonih snovi; 9) gostota / sposobnost tablet. oz kapsuliranja, meanja; 10) kompatibilnost / izbor optimalnih pomonih snovi za posamezno formulacijo; (DSC, TLC). VALIDACIJE: Obseg validacij:v.procesa, v. sistemov, v. raunalnikega sist., v. ienja, v. analitskih metod. Potrebna dokumentacija: 1) protokol o validaciji: -kritine faze; -parametre, ki jih merimo in tolerance; -metode testiranja; -stop. ponovitev(3ciklusi). 2) poroilo o validaciji, 3) ocena uspenosti. Validacija je dokumentiran postopek preiskovanja in potrjevanja, da katerikoli material, proces, postopek, aktivnost, sistem,oprema ali mehanizem-uporabljen v kontroli in proizvodnji lahko dosega, dosega in bo dosegal predpisane rezultate. Najnoveja zakonodaja(FDA IN EC) zahteva validacijo vseh kritinih postopkov, procesov, sistemov, ljudi, izdanih je vrsta standardov in priporoil za izvajanje validacij posameznih sistemov s strani FDA,EC,PDA. Postopek izvajanja validacij: -definiranje sistema; -identifikacija parametrov obratovanja; -identifikacija kontrolnih parametrov; -priprava validacijskega protokola; -izvedba validacijskih aktivnisti; -pregled in obdelava

rezultatov ter izdelava konnega mnenja; -izdelava programa redne kontrole oz. revalidacije. Kaj je validacija? Dokumentiran program, ki z veliko verjetnostjo zagotavlja, da bo speif. proces (ali osebje ali oprema) kontinuirano proizvajal izdelke (zdravlia) predpisanih specifikacij in zahtev kakovosti. Validacija se vedno naredi za kriticna mesta v nekem procesu. Predhodno razvijemo ustrezne postopke(teste) na osnovi njihovih rezultatov pa lahko recemo ali bo proces potekal ustrezno ali ne. V farm. proizvodnji moramo ko nacrtujemo studij o validaciji, upostevati in ovrednotiti vse faktorje, ki lahko vplivajo na kvaliteto. Delo na validaciji nekega sistema vkljucuje: osebje, prostore, napeljave, opremo, vstopne surovine, postopke, pakiranje, oznacevanje, skladiscenje, labmetoda kontrole, porocila in izpiske. Retrospektivna validacija procesa temelji na zbiranju podatkov redne kontrole, validacijo tako izvajamo za nazaj. Perspektivna validacija vkljucuje tiste dejavnosti, ki morajo biti opravljene preden je nov izdelek vpeljan v proizvodnjo. Koristi validacije: > produktivnost, <stroskov, < zavrnitev, < pritozb in testiranj, hitrejsa raziskovanja, vzdrzevanje, avtomatizacija, vzpost. novih procesov, lazji prenos iz razvoja v proizv. Celoten postopek validiranja mora biti dokumentiran. Validacija sterlinih pripravkov? Validirani morajo biti vsi procesi (vse obravnamo kot kriticne), ki zagotavljajo sterilnost. Valid. materialov, ki vstopajo v asepticne porcese (deli strojev, filtri, ovojnina), pomoznih materialov. Osnovni princip valid. je testiranje homogenosti in ponovljivosti metode steriliz. z direktno ali indirekt. metodo. Validacijski protokol za sterilizacijo ampul v avtoklavu! Validacijo izvajamo po vnaprej dolocenem zaporedju in vsako stopnjo dokumentiramo. -indentifikacija avtoklava (naziv, tip, lokacija, spec. uporaba, tovar. st.), -identifikacija materiala, ki se sterilizira (steklovina, cepki...), -parametri cikla: zabelezi kateri program se validira, pri validaciji stroja potrebno validirati vse programe, -oprema in materiali za validiranje, -postopek dela: konkretno naveden postopek validacije. Umeritev regulacijske opreme (termoclenov), kontrola tiskalnika, T na avtoklavu, pred in post kalibracija, testi distribucije, vakumski testi, m.o. in kem. testi. Validacija tablet! Veljajo splosna pravila valid. Pri tabletah se valid. zacne pri razvoju (predformulacija, formulacija, pil, ind. proizv.). Na stopnji pil so validaciji podvrzeni: oprema, velikost serije, proces. spremenljivke (cas, hitrost, T, zracni tok), fiz. in kem. param. v odv. od procesnih spremenljivk, segregacija pri shranjevanju, def. kriticnih korakov. Valid. procesa proizv: Validacija stroja (kvalifikacija instalacije in obratovanja, performance qualification). Valid izdelka: za posamezen izdelek se doloi optimalna hitrost pretoka granulata, ta se doloci po analizi enakomernosti mase, enakomernosti vsebnosti, trdnosti in razpadnosti tablet. Asepticni procesi. Valid. izvajamo s simulacijo vseh procesov, ki potekajo pod asepticnimi pogoji in zagotavljajo sterilnost koncnega izdelka pod naormalnimi in kriticnimi pogoji. Normalni tehnoloski proces simuliramo z delom z mikrobioloskim gojiscem. Kaksna je povezava med validacijo in kvaliteto? Ce sklepamo iz obeh def. velja, da zahtevano kakovost dosegamo z validacijo. Validacija torej zagotavlja kakovost proizvoda. Ce gre za zdravilo validiramo postopek, opremo, prostore, izhod. subst., in s tem zvecamo verjetnost da bo zdravilo dosegalo predpisane rezultate. PROGRAM VALIDACIJ: validacijski master plan je overjen dokument, ki prikazuje politiko proizvajalca do validacij. Ne zajema spec. navodil za izvajanje posamezne kvalifikacije in7oz. validacije, temve prikazjuje nivo in obseg testiranja in podaja osnovna navodila za samo izvajanje. Validiramo kritine in konne procese. Kvalifikacije morajo biti narejene preden naredimo konno validacijo. VALIDACIJSKI PROTOKOL: je dokument, ki mora biti overjen pred zaetkom izvajanja validacije procesov, sistema ali izdelka. Protokol za validacijo: -cilj in namen validacije; -opis sistema, ki ga validiramo; -odgovorne nosilce za izvedbo, pogoje za prietek izvajanja validacije in fekvenco izvajanja; -postopek testiranja: testirane parametre, st. ponovitev in metode testiranja; -sprejemljive kriterije: specifikacija procesa. KVALIFIKACIJE: -kvalifikacija nartovanja; -k. konstrukcije in montae; -k.delovanja; -k. po zagonu; -k. opreme. OSNOVNI ELEMENTI VALIDACIJE PROCESA: Ovrednoteni vstopni materiali+dokazana sposobnost opreme+validacijski proces (Valid.Analit.Medode)+validacijska

ienja+usposobljeno osebje=konsist. kakovosti zdravila; -sistema, pogoji okolja; -tehnoloki procesi; -sterilizacija, aseptini prostori; -ienje; -validacija analit. prostorov. Sterilizacija: s paro, suho toploto, filtracijo, radiacijo. Validiramo: -materiale, ki vstopajo v aseptine procese(deli strojne opreme, ki pridejo v kontakt z izdelkom-filtri, primarna ovojnina); -izdelke kot terminalna sterilizacija; -pomoni materiali. Aseptini postopki: Validacijo aseptinih procesov izvajamo s stimulacijo procesov, ki potekajo pod aseptinimi pogoji in zagotavljajo konno sterilnost izdelka, a pod normalnimi in kritinimi pogoji. Retrospektivna validacija: izvajamo validacije za nazaj. Perspektivna validacija: vkljuuje tiste dejavnosti, ki morajo biti opravljena prej predno je v celoti nov izdelek vpeljan v proizvodnjo: -specifik. izdelka; -oprema in proces; -revalidacija; -dokumentacija. IZDELAVA VALIDACIJSKEGA MASTERPLANA: opis projekta, asortman, opis prostorov, klimatizacijski sistem, stroji in naprave, mediji, opis tehnolokih faz, validacijski pristop. IQpotrditev, da je stroj ustrezno intaliran; oQ-potrditev ustreznosti delovanja posamezne funkcije stroja; PQ- potrditev ustreznosti delovanja celotnega integriranega sistema z izdelkom. PATENTI: Kaj lahko zavarujemo s patentom? -izum, ki je nov; -izum, ki je doseen z ustvarjalnim delom na ravni izumiteljstva; -izum, ki je industrijsko uporabljiv. Izum je nov, e do datuma vloitve zahteve za priznanje patenta-patentna prijava ni bil doseen s stanjem tehnike, ni bil dostopen javnosti z objavo,razstavitvijo, prikazovanjem ali uporabo, tako da bi omogoili strokovnjakom, da bi ga uporabili in da se razlikujeje od prijavljenjih izumov. S patentom NE moremo zavarovati izuma kirurkega ali diagnostinega postopka ali postopka zdravljenja, e se uporablja na lovekem ali ivalskem telesu. PRAVICE nosilca patenta: -izkljuena pravica izkorianja izuma v proizvodnji; -izkljuena pravica razpolaganja; -pravica prepreiti izkorianje v proizvodnji ali predmetu tretjim osebam. e je predmet patenta postopek obsega patentno varstvo tudi snovi in proizvede, ki so neposredno dobljeni s tem postopkom. Veljavnost patenta je 20 let od vloitve prijave. POSTOPEK za priznanje patenta: 1) vloitev patentne prijave pri URADU RS ZA VARSTVO INO LASTNINE. 2) posopek pri URADU. 3) objava izvleka iz patentne prijave v glasilu Urada v 18 mesecih od datuma , ko je bila vloena patentna prijava. DOKUMENTACIJA: Je bistven element zagotavljanja in nadzorovanja kakovosti in omogoa nedvoumen pisni prenos inf v skladu IOS standardi. Dokumentacija mora omogoati identifikacijo in sledenje vsake komponente in proizvoda v vsaki fazi procesa od vstopa v firmo in zaetka nastajanja izdelka v proizvodnji do uporabe na triu: -specifikacije vstopnih materialov(surovine, emb.) polizdel., izdelki; -operacijski postopki za posamezne aparature in naprave; -istilni post; -tehnoloki post; -sploni post. Postopki obvladovanja dokumentacije morajo predpisati, kdo izdeluje dokumente, s kakno vsebino, kako so posamezni dok oznaeni in kdo jih izdaja. Predpisano mora biti tudi post sprejemanja dok in zasledovanja le-teh. Kaj je patentna zascita? Patentna zascita je pravno varstvo izumov blagovnih in storitvenih znamk ter vzorcev in modelov. Pri nas to listino izda Urad RS za varstvo industrijske lastnine. Temelji na nacionalnih predpisih: zakon o ind. lastnini, zakon o spremembi in dopolnitvah k zakonu o ind. lastnini. Predzakonski akti: Pravilnik o ostopku za priznanje modelov in vzorcev. Pravilnik o postopku za priznanje znamke. Pravilnik o nacinu opravljanja strokovnega izpita in vpisa v register zastopnikov. Mednarodni predpisi: Pariska konvencija; Evropska patentna konvencija; Madridski sporazum o mednarodni registraciji blagovnih znamk; PCT konvencija - pogovori o sodelovanju na narocilu patenta. Kaksen je lahko obseg patentne zascite na podrocju farmacevtike? Obseg pat. zasc.: -pravno vvarstvo izumov, blagovnih oz. strokovnih znamk ter vzorcev in modelov, -20 letna zascita, -zascita kem substance, postopka izdelave kem. subst., proizvoda, farm. obl., nove indikacije, metod za zdravljenje ljudi, razen metod ki se up. na zivem clov. ali zival.

org. Kako lahko def. kvaliteto? Kvaliteta je stopnja popolnosti oz. ustreznosti dolocenim predpisom oz. stopnja do katere izdelek ali usluga lahko zadovolji porabnika! V Evropi je idealna kakovost kompromis med ceno in kakovostjo. Za ustrezno kvaliteto proizvajalcev je potrebno narediti tako tehnogologijo, ki to zagotavlja stalno ni pa potrebno povecati kontrole kvalitete. ZZMP Zdravilo je vsaka snov ali kombinacija snovi, ki so pripravljene in namenjene za zdravljenje ali prepreevanje bolezni pri ljudeh ali ivalih. Za zdravilo se teje tudi vsaka snov ali kombinacija snovi, ki se lahko uporablja na ljudeh ali ivalih z namenom, da bi se doloila diagnoza ali ponovno vzpostavile, izboljale ali spremenile fizioloke funkcije. Snovi, ki so nosilci delovanja zdravila, so zdravilne uinkovine. Pomone snovi so nosilci fizikalno-kemijskih lastnosti, ki lahko podpirajo terapevtski uinek in prispevajo k njegovemu boljemu prenaanju. Lastniko zdravilo je zdravilo pripravljeno za uporabo, ki ga daje v promet proizvajalec pod doloenim imenom in v posebni ovojnini. Magistralni pripravek je zdravilo, ki ga izdelajo v lekarni po receptu za doloenega uporabnika. Galenski izdelek je zdravilo, ki ga pripravijo v galenskem laboratoriju lekarne v skladu z veljavnimi farmakopejami in je namenjen za izdajo na drobno v zadevni lekarni. Cepiva so zdravila, ki so sposobna izzvati specifino aktivno imunost, ki daje zaito pred infekcijami po parenteralni ali peroralni uporabi. Homeopatski izdelki so pripravljeni iz snovi ali sestavin, ki se imenujejo homeopatske surovine, v skladu s homeopatskim postopkom izdelave po doloilih evropske farmakopeje ali drugih veljavnih farmakopej, e evropska farmakopeja ne doloa drugae. Kateri zakon in podzakonski akti veljajo za podrocje proizvodnje zdravil? Z. O dajanju zdravil v promet, o prometu strupov, o proizvodnji in prometu mamil, o zdravstvenem varstvu. Podzakonski akti in pravilniki: -odlocba o seznamu mamil, -odlobe o mamilih, ki se smejo dati v promet za medic. namene in dopolnitve k odlobi o mamilih, -pravilnik o pogojih in postopkih za izdajo dovoljenje za uvoz in izvoz mamil, -p. o vsebini in nacinu vodenja evidenc in porocil ter rokih za posiljanje podatkov o proizvodnji in prometu mamil, -p. o strokovnih in tehnicnih pogojih glede prostorov, opreme, kadrov v z.o. na podrocju preskrbe z zdravili, -p. o unicenju strupov, -p. o merilih za razvrscanje strupov, -p. o klinicnem preizkusanju zdravil z 1 ali vec novimi subst., -p. o pripravnistvih in strokovnih izp. za delavca v z.o., -p. o specializacijah del v z.o., -p. o nacinu predpisovanja in izdaje zdravil v veter. namene. INDUSTRIJA: -z. o dajanju zdravil v promet, -o proizvodnji in prometu mamil, -o standardizaciji, -p. o posebnih pogojih, ki jih morajo izpolnjevati org., ki dajejo zdravila v promet oz. jih kontrolirajo, -p. o posebnih pogojih prometa pomoznih zdravilnih sredstev, -p. o klinicnem preizkusanju, -p. o nacinu predpisovanja in izdaje zdravil, -p. o nacinu in vsebini vodenja evidenc o proizvodnji in prometu mamil. Vsi zakoni in pravilniki so izdelani z namenom, da se zagotovi ustrezna kakovost zdravil in se zavaruje uporabnika. Kako delimo zdravila? Zdravila (po zakonu o dajanju zdravil v promet) so izdelki za ketere je po znanstveni poti in po postopku, ki ga predpisuje ta zakon ugotovljeno, da se v doloceni kolicini in na dolocen nacin lahko uporab. na ljudeh oz. zivalih, da bi se odkrile, preprcile, zatrle oz. zdravile bolezni ali da bi dosegli kak drug med. upravicen razlog. Delitev zdravil: gotova zdravila; zdrav. substance dol. kem. sestave; mesane zdr. substance ter zdravila zelisca oz. substance rastlinskega izvora (tudi zivali) iz katerih iz katerih se pripravljajo zdravila; galenski in magistralni pripravki, ki se izdelajo v lekarni na recpet ali brez njega neki drug predpis; kri, krvni derivati in nadomstki; preparati za dignostiko; protistrupi; dieteticni proizvodi. POTVORJENA ZDRAVILA: neprimerno oznaena na ovojnini glede na uinkovino ali na vir uinkovine; med generinimi in lastnikimi zdravili; prisotna prava u, pa napaen vir; napana u v nasprotju z navedbo na ovojnini ali pa sploh ni u; deklarirana neustrezna

koliina; ponarejena ovojnina. - ogroajo bolnike, okodovana ZZZS, zdravstveni delavci, pojavljajo se, kjer ni nadzora. Kaj so pomozna zdravila? Preparati razl. farm. obl. samo za zun. ali per os up. z blagim uc., -caji in cajne mesanice drog z blagim uc., -zavojni material in sredstva za sivanje, -stoamtoloski material, -izdelki, ki so imlpementireni v org., -diagnosticna sredstva, -medicinski pribor za 1krat up., -drugi izdelki, ki jih doloci zvezni organ. To so izdelki rastl., zival., mineral., ali polsint., izvora, ki pomagajo ucinku zdravil ali pri drugih terapevtskih namenih ali jih omogocajo in sredstva z blagim ucinkom, ki so lahko koristna pri dolocenem stanju bolezni ali v dol. zivlj. dobi.

4. len dobra klinina praksa v klininem preskuanju v humani medicini je mednarodni etini in znanstveni sistem kakovosti nartovanja, izvajanja, zapisovanja, nadzorovanja in poroanja o klininem preskuanju na ljudeh, ki zagotavlja verodostojnost podatkov pridobljenih v preskuanju ter zaito pravic in varnosti preiskovancev v skladu s Helsinko deklaracijo in drugimi predpisi; dobra kontrolna laboratorijska praksa je del dobre proizvodne prakse, s katero se izvaja kontrola kakovosti izdelka; dobra laboratorijska praksa je sistem kakovosti, ki se nanaa na organizacijske procese in pogoje, v katerih se neklinine zdravstvene in okoljevarnostne tudije nartujejo, izvajajo, nadzorujejo, zapisujejo, arhivirajo in se o njih poroa; dobra proizvodna praksa je sistem za doseganje kakovosti, ki zagotavlja dosledno izdelavo in kontrolo izdelka po merilih za kakovost ter ustreznost namenu uporabe, kot zahtevata dovoljenje za promet in specifikacija izdelka; farmacevtska oblika je oblika zdravila, v katero se s pomojo tehnolokih postopkov vgradi zdravilno uinkovino in s tem omogoi njeno uporabnost upotevaje fizioloke pogoje in fizkalno kemijske lastnosti zdravilne uinkovine ter pomonih snovi; farmakopeja je zbirka predpisov za izdelavo zdravil, potrjevanje istovetnosti, ugotavljanje istote in preskuanje drugih parametrov kakovosti zdravil ter snovi, iz katerih so zdravila izdelana; farmakovigilanca je proces, v katerem se ugotavlja in reagira na nova spoznanja glede varnosti zdravila med trenjem; kakovost zdravila je lastnost zdravila, ki se ugotovi z analizo kakovosti vseh sestavin, koliinsko analizo najmanj vseh uinkovin ter vse ostale preskuse, ki so potrebni za zagotavljanje kakovosti zdravila v skladu z zahtevami dovoljenja za promet; karenca je asovno obdobje, ki mora pretei od zadnjega dajanja zdravila ivali ob normalni uporabi pa do trenutka, ko zdravljeno ival lahko damo v redni zakol za proizvodnjo neoporenih ivil oziroma as, v katerem se ivalska tkiva, mleko, jajca in med zdravljenih ivali ne smejo uporabljati za prehrano ljudi, zaradi mone vsebnosti zaostankov zdravil nad najvijimi dovoljenimi koliinami zaostankov zdravil v teh ivilih; primarna ovojnina vkljuuje stino ovojnino in njene funkcionalne dele; radiofarmacevtski izdelek je zdravilo, ki vsebuje, takrat, ko je pripravljeno za uporabo, enega ali ve radionuklidov (radioaktivnih izotopov) namenjenih medicinski uporabi; stina ovojnina je vsaka ovojnina, v kateri je shranjena farmacevtska oblika in je z njo v neposrednem stiku; zunanja ovojnina je ovojnina, v kateri je shranjena primarna ovojnina s farmacevtsko obliko; II. ZDRAVILA Homeopatski izdelki se lahko izdajajo le v lekarnah. Zdravila so lahko v prometu pod naslednjima pogojema: e je bilo zanje izdano dovoljenje za promet; e je bila vsaka serija izdelana v skladu z doloili dovoljenja za promet in narejena kakovostna analiza vseh sestavin in koliinska analiza uinkovin vsake serije zdravil ter

ostale analize, potrebne za zagotavljanje kakovosti zdravila v skladu z doloili dovoljenja za promet. 10. len Zdravila, ki so v prometu v Republiki Sloveniji, morajo biti izdelana in kontrolirana v skladu z metodami in zahtevami evropske farmakopeje in v skladu z nacionalnim dodatkom k evropski farmakopeji, ki ga predpieta pristojna ministra. e evropska farmakopeja in nacionalni dodatek k evropski farmakopeji metod izdelave in zahtev glede kakovosti ne doloata, so zdravila lahko izdelana in kontrolirana tudi po metodah in zahtevah drugih priznanih farmakopej ali po metodah, ki jih predlaga proizvajalec. Dovoljenje za promet z zdravili 14. len Predlog za izdajo dovoljenja za promet z zdravilom vsebuje vlogo in naslednjo dokumentacijo: sploni del, : podatki o proizvajalcu, izdelovalcu, predlagatelju: povzetek glavnih znailnosti zdravila SmPSP= SmPC= summary of product specifications; navodila za uporabo, osnutek primera in sekundarne ovojnine farmacevtsko-kemini del,-farmakoloko-toksikoloki del,klinini del dokumentacije. 15. len Ne glede na doloila prejnjega lena, predlagatelju ni potrebno predloiti rezultatov farmakoloko-toksikolokih ali klininih preskuanj, e dokae: da je zadevno zdravilo bistveno podobno zdravilu, za katerega je v Republiki Sloveniji e izdano dovoljenje za promet in se njegov imetnik strinja z navedbo sklica na njegovo dokumentacijo za potrebe pridobitve dovoljenja za promet z zadevnim zdravilom; z natannimi navedki e objavljene strokovne literature, ki vsebuje vse potrebne podatke iz zahtevane dokumentacije za pridobitev dovoljenja za promet, da so sestavine zdravila dobro znane in je znana njihova uinkovitost ter sprejemljiva varnost; da je zadevno zdravilo bistveno podobno zdravilu, ki je na trgu Republike Slovenije in za katero je na ozemlju Republike Slovenije oziroma Evropske unije izdano dovoljenje za promet, ki je e veljavno najmanj 6 let. Ta rok se ne uporablja po prenehanju patentnega varstva za originalni proizvod v skladu z zakonom, ki ureja industrijsko lastnino. 17. len Popolne predloge za izdajo dovoljenja za promet z zdravili obravnavajo komisije za zdravila. 19. len Dovoljenje za promet z zdravilom se izda praviloma za obdobje 5 let, kolikor pristojni organ ne odloi drugae. 2. Preskuanje zdravil 29. len Preden je zdravilo dano v promet, mora biti analizno, farmakoloko-toksikoloko in klinino preskueno in s tem potrjena njegova kakovost, varnost in uinkovitost. A) Analizno preskuanje 30. len Analizno preskuanje zdravila pomeni farmacevtsko-kemino-bioloko in mikrobioloko preskuanje kakovosti zdravila, v skladu z zahtevami dovoljenja za promet. B) Farmakoloko-toksikoloko preskuanje 32. len Farmakoloko-toksikoloko preskuanje je postopek ugotavljanja varnosti zdravila in se izvaja v skladu z zahtevami dovoljenja za promet. C) Klinino preskuanje

34. len Klinino preskuanje zdravil za uporabo v humani medicini je raziskava na zdravih in bolnih ljudeh, ki ima namen, odkriti ali potrditi klinine, farmakoloke ali druge farmakodinamske in farmakokinetine uinke zdravila v preskuanju ali odkriti nepriakovane neelene uinke ali preuiti absorpcijo, porazdelitev, presnovo in izloanje zdravila v preskuanju, s ciljem, dokazati njegovo varnost ali uinkovitost. 60. len Vsako zdravilo, ki se daje v promet, mora biti oznaeno na zunanji oziroma na stini ovojnini, e zunanje ovojnine ni, s podatki o zdravilu v slovenskem jeziku. Enaki podatki so lahko navedeni tudi v enem ali ve tujih jezikih. Vsako pakirano zdravilo, ki se daje v promet, mora imeti priloeno navodilo za uporabo v slovenskem jeziku, ki je v skladu s temeljnimi znailnostmi zdravila. 65. len Register neelenih kodljivih uinkov zdravil vodi pravna oseba, ki izpolnjuje predpisane pogoje in jo za to dejavnost doloi pristojni minister. 6. Kontrola kakovosti zdravil 73. len Kontrola kakovosti zdravil je: 1. redna kontrola kakovosti vseh zdravil, ki pomeni vsaj eno kontrolo vsakega zdravila v petih letih; 74. len Kontrolo kakovosti zdravil v prometu opravlja uradni kontrolni laboratorij za analizno preskuanje zdravil.