15418-02.

fm Page 23 Tuesday, January 28, 2003 11:59 AM

Smertefysiologi

2
det kemiske milj m.m.) omkring perifere terminaler er eksempler p vvsskadelige stimuli, der giver anledning til en smertefuld oplevelse. Smertesystemet bestr af et indkommende (afferent) system, der forlber fra omgivelserne til rygmarven, med omkobling til nste transmissionscelle i baghornet, hvorfra lange opadgende baner sender den vvskadelige (nociceptive) information videre til en rkke omrder i hjernen: hjernestamme, thalamus, kortikale og dybereliggende hjerneomrder. Impulser gr ogs til hypothalamus, som er ansvarlig for de neuroendokrine og autonome responser, der ogs ses ved akut opstet smerte. Aktivitet i disse opadgende systemer giver anledning til bde oplevet smerte med dens mangfoldige facetter af sensorisk, emotionel og analyserende karakter, men tjener ogs til mobilisering af modulerende mekanismer p den nociceptive aktivitet og dermed p smerten. I sidste instans er den fysiologiske smerte slutresultatet af aktivitet i den indkomne sensoriske information og den heraf flgende regulation. Tabel 2.1 giver en oversigt over almindeligt forekommende smertebetegnelser og denitioner.

Troels S. Jensen, Jrgen B. Dahl, Lars Arendt-Nielsen og Flemming W. Bach

Akut smerte er et signal, der varsler truende vvsskade. Den akutte smerte er afgrende for mennesker og dyrs overlevelse og stter ikke blot individet i stand til jeblikkeligt at erkende skaden, men skaden efterlader samtidigt et spor, der senere kan genkaldes s fremtidige farer kan undgs. Akut smerte er det fysiologiske resultat af et kraftigt og p anden vis ubehageligt stimulus, et skaldt nociceptivt stimulus, som aktiverer en speciel gruppe af nervereceptorer (nociceptorer) og nervebre. Aktivering af det nociceptive system udlser jeblikkeligt motoriske, autonome og andre adfrdsmnstre, der tjener til undgelse eller begrnsning af skaden. De neuroendokrine justeringer omfatter mobilisering af stresshormoner med ndret energimetabolisme og katabolisme, mobilisering af glucose fra leveren, stigende puls, blodtryk og get perfusion af muskelvv. Disse neuroendokrine og metaboliske reaktioner ses formentlig ved de este vvsskader, men kommer markant til udtryk ved strre kirurgiske indgreb (se kapitel 5), hvor de kan give anledning til bl.a. get morbiditet. Den akutte smerte og dens responser er direkte proportionale med intensiteten af det smertefulde stimulus og hjlper til ugt.

Det perifere nociceptive system

Smertesystemet
Ekstreme pvirkninger (thermale stimuli, mekanisk strkning, mekanisk tryk, ndringer i

Nociceptorer er receptorer som pvirkes alene af vvskadelige stimuli; de ndes i en rkke vv ssom hud, muskler, periost, bindevv, sener, tnder, cornea, mens f.eks. lunge- og

15418-02.fm Page 24 Tuesday, January 28, 2003 11:59 AM

24

Smertesystemet

Tabel 2.1 Denitioner

Smerte

Nociception

Nociceptor

Hypoalgesi/ analgesi Parstesi Dysstesi Hyperstesi Hyperalgesi Allodyni

Meddelt smerte (= Referred pain) Projiceret smerte (projected pain)

Ubehagelig sensorisk og emotionel oplevelse forbundet med aktuel eller potentiel vvsskade eller beskrevet som sdan skade. IASP 1994 Den sensoriske proces perifert eller centralt betinget af aktivering af transducere, der er flsom for vvs skadelige stimuli = nociceptor Receptor hvis transducer specikt aktiveres af vvsskadelige (nociceptive) stimuli Nedsat eller ophvet flsomhed for nociceptive stimuli (ofte synonymt med smertefrihed) Abnorm sensibilitet spontan eller fremkaldt Ubehagelig, abnorm sensation, spontan eller fremkaldt Overflsomhed for stimulation af alle slags Overflsomhed for nociceptive stimuli Smerte fremkaldt af ikke-nociceptivt stimulus (berring, let tryk, varme eller kulde) Smerte i et vv meddeles til andet vv (muskel, hud) indenfor samme rygmarvssegment Smerten lokaliseres efter proksimal stimulation til distalt innervationsomrde (hnd, fod) svarende til strre kortikal reprsentation

p en type af stimuli. Visse nociceptorer registrerer specikt strk, hvilket formentlig forklarer, hvorfor strk og udspiling, men ikke overskring i f.eks. tarmvv, er forbundet med smerte. Alle nociceptorer, uanset den stimulustype, som receptoren sdvanligvis reagerer p (det adkvate stimulus), reagerer med kraftigere aktivitet, jo strkere smertestimulus er. Aktivitet i en enkelt nociceptor er dog nppe tilstrkkelig til at give anledning til en smerte, men krver, at en gruppe af receptorer fyrer samtidigt. C-nociceptorer har karakteristiske responser. De kan bde adaptere (responset aftager ved gentagne stimuli) og summere (responset tiltager ved gentagne stimuli). Det er srligt karakteristisk for smertesystemet, at impulsudladningen og smerten forstrkes ved gentagen hurtig stimulation. Det betyder, at bde tidsmssig (temporal) og rumlig (spatial) summation spiller en vsentlig rolle for nociceptorer i deres evne til at indkode graden af smerte. P trods af dette er nociceptorer i stand til med hj prcision at registrere ikke blot ndringer i stimulusintensitet, f.eks. temperaturforskelle p 0.20C, men ogs lokalisation af stimulus.

hjernevv ikke indeholder nociceptorer. Nociceptorer inddeles efter deres afferente bre i umyeliniserede (C-bre), eller tyndt myeliniserede (A-bre) bre og kan yderligere inddeles efter hvilke stimuli, der specikt aktiverer dem (tryk, strk, kemiske, thermale), eller efter det vv de er lokaliseret i (hud, muskler, viscera).

C-ber-nociceptorer Hovedparten af C-nociceptorer responderer p en rkke forskellige stimuli-modaliteter (tryk, varme, kemiske stimuli) og betegnes derfor som polymodale nociceptorer, men der ndes ogs nociceptorer, der kun responderer

A-nociceptorer A-nociceptorer er polymodale, idet de responderer p bde varme og mekaniske stimuli. Der skelnes mellem Type I A-noceptorer, der har ekstrem hj trskel under normale forhold og derfor ogs betegnes hjtrskel-mekanoreceptorer. Type I A-bre, der isr ndes i glat hud, har en ledningshastighed p ca. 50 m/s og nrmer sig derfor det, der ses for de tykke bre (A); de sensibiliseres let efter beskadigelse og spiller derfor en central rolle ved hyperalgesi. Type II A-nociceptorer ndes kun i behret hud, og deres afferente bre har en ledningshastighed, der er lavere end type I A nociceptorer (ca. 15 m/s). Type II A-nociceptorer synes at vre ansvarlige for den akutte,

15418-02.fm Page 25 Tuesday, January 28, 2003 11:59 AM

2. Smertefysiologi

25

Tabel 2.2 Karakteristika for kutane nociceptorer

Egenskaber Hudtype Varme trskel Modalitet Ledningshastighed Fysiologisk betydning C-bre Glat og behret 43C Kraftig tryk og varme 1 m/s Brndende sensation (sekundr smerte og hyperalgesi Type I A mekaniske varmebre Glat og behret >49C Moderat tryk og varme 30-50 m/s Primr hyperalgesi Type II A mekaniske varmebre Glat >43C Moderat tryk og varme 15 m/s Stikkende smerte (primr smerte)

Tabel 2.3 Karakteristika for sensoriske celler i rygmarven.

Egenskaber Lokalisation Spontan aktivitet Receptive omrder Funktion Projektion Responskarakteristika Lav-trskel celler (LT) Lamina II Store velafgrnsede Inhibitoriske interneuroner Bagstrengskerner Ikke nociceptive stimuli Hj-trskel celler (HT) Lamina I-II Sm velafgrnsede Nociceptiv transmission Hjernestamme thalamus Nociceptive stimuli Wide-dynamic range celler (WDR) Lamina III-V men ogs lamina I Varierende Konvergens Thalamus Nociceptive og ikke-nociceptive stimuli fra hud

skaldte frste smerte (tabel 2.2). Den videre transmission sker til spinalganglieceller, der indeholder sm mrke celler hrende til tynde og umyeliniserede bre, mens de tykke bre har strre, mere lyse celler.

Slumrende nociceptorer Et mindre kontingent af nociceptorer har ekstremt hje trskler eller reagerer slet ikke p stimuli. De ndes tilsyneladende ikke blot i hud, men ogs i led, muskler og hornhinde, og kan aktiveres af thermale, kemiske og mekaniske stimuli. De synes i visse tilflde at kunne udgre op til 30% af nociceptorerne og vkkes fra deres tornerosesvn af inammation eller anden sensibilisering og kan formentlig dermed spille en vsentlig rolle for den hyperalgesi, der ses ved kronisk vvsskade.

bagstrengene og de tilhrende kerner i hjernestammen. Fra rygmarvens baghorn sker den videre projektion til hjernestamme, thalamus, hypothalamus og til sensoriske og dybe dele af hjernen (g. 2.1). Cellerne i rygmarvens baghorn er organiseret i anatomisk og fysiologisk veldenerede lag (laminae). Fig 2.2 viser princippet i dette arrangement. De tykke, myeliniserede bre ender i rygmarvens lamina III-V, mens de tynde og umyeliniserede bre fortrinsvis ender i rygmarvens overadiske laminae. De sensoriske celler i rygmarvens laminae kan inddeles i: Specikke nociceptive celler (NS-neuroner), der har hj trskel og isr er lokaliseret i de ydre laminae (I-II). Lav-trskel celler (LT-neuroner), der fortrinsvis udgres af hmmende interneuroner og isr forekommer i lamina II. Multireceptive celler, skaldte Wide Dynamic Range (WDR) neuroner, der responderer p en bred vifte af stimuli, og som isr forekommmer i lamina IV-V (tabel 2.3).

Det centrale nociceptive system

Den nociceptive information fra spinalganglieceller forlber via bagrdder til rygmarven, hvor de overvejende fordeles til laminae i rygmarvens baghorn og i langt mindre grad til

15418-02.fm Page 26 Tuesday, January 28, 2003 11:59 AM

26

Smertesystemet

S II

S II S1 Hjerne Thalamus Insula

Tr. spinothalamikus PAG Tr. spinomesencephalikus Hjernestamme Nucleus raphe magnus (NRM) Formatio retikularis Tr. spinoretikularis Rygmarv Tr. spinothalamikus Tr. spinoretikularis Tr. spinomesencephalikus

Figur 2.1 Skematisk fremstilling af smertetransmission og smerteregulation. Indkommende smertestimuli forlber via tractus spinothalamicus lateralis, tractus spinoreticularis og tractus spinomesencephalicus til hjernestammen og thalamus og en rkke kortikale omrder i hjernen. Kollaterale forbindelser fra ascenderende smertebaner projiceret til hjernestammens periakveduktale gr substans (PAG), hvorfra baner forlber til nucleus raphe magnus (NRM), som igen har en styrende kontrol p rygmarvsneuroner via descenderende baner.

Spinalganglie

Rygmarvens baghorn C Bagrod A- A- I II III IV V VI

Figur 2.2b Efter indtrden i rygmarven vil smerteinformation via C- og A-bre forlbe opad og nedadtil igennem rygmarven, hvorfra informationen fordeles til en rkke segmenter i rygmarven.

IX X Centralkanalen

C Lissauers bane Lamina I & II Lamina V

Figur 2.2a Lagdeling i rygmarvens baghorn, med fordeling af nociceptiv information. Indkomne C-bre fordeles fortrinsvist til de ydre laminae, medens ikke-nociceptive baner via A-bre fortrinsvist forlber til de dybere dele af rygmarvens baghorn.

15418-02.fm Page 27 Tuesday, January 28, 2003 11:59 AM

2. Smertefysiologi

27

I dybere laminae IX og X ndes celler, der modtager visceral og andre impulser fra dybe vvsstrukturer. Det er karakteristisk, at disse celler udover et komplekst input fra forskellige vv ogs har store modtageomrder. Dette bidrager formentlig til den ringe lokalisation af smerte fra muskler og indvolde. Da disse dybt beliggende nerveceller ogs er genstand for konvergens, dvs. den enkelte celle modtager input fra ere celler i mere supercielle laminae, kan det forklare den meddelte smerte. Visceral smerte ledsages af smerte i muskel og hud, tilhrende samme rygmarvssegment (se senere).

Hjernestamme og thalamus Fra rygmarven sendes den nociceptive information til hjernestamme og thalamus. Dette sker via tractus spinothalamicus, tractus spinomesencephalicus og tractus spinoreticularis (g. 2.1). I hjernestammen er der via sidegrene fra banerne fra rygmarven forbindelse til den periakveduktale gr substans og til raphekernerne, som igen er udgangspunkt for vigtige smerteregulerende systemer til storhjerne og tilbage til rygmarven (se nedenfor). Forbindelsen fra rygmarv til hjernestamme og tilbage til rygmarv danner p denne mde en vigtig feedback-slynge, der til stadighed kan kontrollere og regulere den nociceptive aktivitet. Forbindelserne til hjernestammen, hvor centre for regulering af respiration, blodtryk og puls foregr, danner formentlig ogs det anatomiske grundlag for den jeblikkelige puls- og blodtryksstigning og ndret respiration, der ses ved akut smertepvirkning. De spinothalamiske baner forlber for 90% vedkommende kontralateralt op gennem rygmarven til hjernestammen og videre til thalamus, som er et centralt rel i den videre fordeling til en rkke omrder i storhjernen. De vigtigste omrder i thalamus, der deltager i bearbejdningen af nociceptiv stimulation, er:

VPL (den ventrale postero-laterale kerne) PO (den postero-inferiore kerne) CL (den centro-laterale kerne). I thalamus genndes celler, som har de samme egenskaber som i rygmarven, dvs. NS-celler og WDR-celler. Der er i thalamus en nje sammenhng mellem aktiviteten i spinothalamiske celler og graden af oplevet smerte, og cellerne i thalamus har en topogrask reprsentation (et slags landkort) af kroppen. Det er i den forbindelse interessant, at man ved kroniske smertetilstande kan se, at cellernes modtageomrder tiltager i strrelse, og at celler, der ikke fr reagerede p smertefuld pvirkning, nu bliver aktiverede. Dette er et eksempel p den skaldte neuroplasticitet, som tilsyneladende udspiller sig mange steder i nervesystemet ved kroniske smerter (se nedenfor).

Cortex og andre hjerneomrder Neuroner i thalamus sender deres information videre til en rkke andre hjerneomrder (sensorisk cortex SI og SII, parietal cortex, frontal cortex, herunder gyrus cinguli og insula. Ogs i hjernebarken nder man NS- og WDR-celler, der har egenskaber som celler i rygmarven. Nogle neuroner har store bilaterale modtageomrder og har muligvis betydning for den jeblikkelige reaktion p et smertefuldt stimulus, mens andre celler har sm modsidige modtageomrder og er derfor velegnede til at deltage i lokalisation af smerte og i den prcise skelnen mellem forskellige stimuli. rsagen til denne multiple fordeling af smerteimpulser til forskellige kortikale omrder er ikke kendt, men det forklarer muligvis den mangeartede oplevelse, der er forbundet med smerte. Smerte indeholder sledes ikke blot evnen til prcist at lokalisere det nociceptive stimulus, der giver anledning til en motiveret motorisk reaktion; smerten har ogs et flelsesmssigt indhold med oplevelse af ubehag, angst og frygt. Endelig vil smerten vre genstand for

15418-02.fm Page 28 Tuesday, January 28, 2003 11:59 AM

28

Smertesystemet

Perifer nociceptor

2
C

Central transmission

AB

Figur 2.3 Perifer og central transmission af smerteinformation. De skraverede felter viser henholdsvis den perifere nociceptor og centrale transmissionsceller i rygmarvens baghorn. Detaljerne i den perifere og den centrale transmission er beskrevet i g. 2.4 og 2.5.

en bevidst bearbejdning, der indebrer erindring af smerten og relatering af denne til tidligere oplevelser. Med nye billeddannende teknikker PET og MRI, har man kortlagt en rkke af de omrder, der inddrages ved smerte, og i den forbindelse set, at udover aktiviteten i de sensoriske omrder thalamus og sensorisk cortex optrder der ogs aktivering i gyrus cinguli og insula. Disse omrder spiller bl.a. en rolle for opmrksomhed og for angst og frygt. Man har i nylige undersgelser vist, at det aktiveringsmnster, der ses ved den akutte fysiologiske (herunder eksperimentel) smerte, er forskelligt fra den cerebrale aktivitet, der ses ved kliniske smertetilstande. Denne forskel afspejler formentlig igen en plasticitet i hjernen som svar p, at smertesystemet til stadighed kan omstilles.

ceptiv aktivitet til hjernen. I en modiceret form er det foreslet, at hmmende interneuroner styrer den nociceptive aktivitet, der sendes til hjernen. Netop dette interneuron aktiveres respektivt hmmes af ikke-nociceptive og nociceptive bre. Uanset at teorien efterflgende har vret udsat for kritik, har den vret udgangspunkt for en blge af neurobiologisk forskning, som har kortlagt vsentlige aspekter i det nociceptive kredslb. Gate-control-teorien har sledes vret forudstningen for forstelse af hele den neuroplastiske ndring, der ses i en rkke omrder af centralnervesystemet.

Smerteregulation
Information om smerte sendes ikke passivt til hjernen, men er underkastet en kompleks regulation, der strkker sig fra den perifere nociceptor og til de hjeste centre i hjernen. Melzack og Wall beskrev i 1965 den skaldte gate control theory (portteorien), der fastslog, at der var en tt relation mellem tykke ikkesmertebre og tynde smertebre, og at aktivitet i tykke bre kunne hmme indgangen af noci-

Descenderende smerteregulation Kerneomrder i hypothalamus, hjernestammens periakveduktale gr substans (PAG) i mesencephalon, de parabrachiale kerner og locus coeruleus i pons- og raphe-kerner i medulla oblongata har en styrende virkning p rygmarvens baghornsceller. Fig 2.1 viser en skematisk fremstilling af smerteregulationen i hjernen. Neuroner i disse supraspinale omrder projicerer til rygmarvens baghorn, som modtager nociceptiv information fra omgivelserne. Det bedst belyste smerteregulerende system bestr af baner fra PAG, der via forbindelser i raphe-kernens nucleus raphe magnus (NRM) projicerer til rygmarvens baghorn,

15418-02.fm Page 29 Tuesday, January 28, 2003 11:59 AM

2. Smertefysiologi

29

hvor de enten kan hmme eller fremme aktiviteten i nociceptive baghornsneuroner (g. 2.1). Det er sledes vist, at der ndes celler i raphekernerne, der har en hmmende indydelse p smertetransmission skaldte off-celler, og tilsvarende ndes der celler, der har en fremmende effekt p nociceptionen (de skaldte on-celler). Aktivering af disse kerner giver anledning til en analgetisk virkning, hvor nociceptiv pvirkning udefra ikke lngere udlser nociceptive afvrgereekser eller mere kompleks smerteadfrd. Elektroder implanteret hos dyr og mennesker i disse kerneomrder vil sledes give anledning til en smertehmning. Samme hmning kan opns med injektion af sm mngder morn eller andet opioid i disse omrder. Fysiologisk kan PAG- og raphekernesystemet ogs aktiveres via: Nociceptiv aktivitet i ascenderende smertebre fra rygmarven, der via kollateraler projicerer til de smertehmmende omrder. (Denne kollaterale aktivering fra smertebre kan vre forklaring p det velkendte fnomen, at smerte hmmer smerte). Direkte fra en rkke omrder i hjernen. Det er velkendt at smerte kan pvirkes af opmrksomhed, hypnose, suggestion og andre psykologiske mekanismer. I visse tilflde ses en reduktion og i andre tilflde en gning af smerten. Forklaringen kan vre rekruttering af forskellige hjerneomrder, der pvirker raphekernernes on- eller off-celler til at ge eller nedstte den nociceptive aktivitet.

Direkte, hvor den videre transport af nocicptiv information kan ltreres og blokeres. Opioider synes sledes at kunne nedstte den videre transmission op gennem hjernestammen ved en passiv blokade i hjernestammen Indirekte, hvor baner, der projicerer til storhjernen, kan aktiveres og dermed pvirke den nociceptive bearbejdning i andre hjerneomrder, f.eks i thalamus, frontal cortex i insula eller i parital cortex. Denne form for regulation er kun ringe belyst og kan vre vanskelig at skelne fra en direkte pvirkning af celler i de enkelte hjerneomrder.
Fysiologiske smerter Perifere mekanismer

Makrofager

Mastceller
PGE2 BK Hist 5-HT NGF

TNF Vvsskade

IL

IonATP kanal
H+

VR1

Perifer nociceptor

TTX-r

TTX-s

Ascenderende smerteregulation Udover den descenderende regulation af smerte fra hjerne til rygmarv forekommer der ogs en regulation af smerter, hvor nervebre udgende fra kerner i hjernestammen kan regulere den videre bearbejdning af smerteopfattelsen i andre hjerneomrder. Denne regulation kan ske:

Figur 2.4a Fysiologiske smerter. Ved vvsskade ses en fristning af aktive stoffer fra celler, perifere nerveender og blodkar. Fra vvene fristtes brintioner, interleukiner, TNF, vkstfaktorer og prostaglandiner. Fra blodkarrene fristtes bl.a. serotonin, histamin og bradykinin. Fra de frie nerveender fristtes bl.a. substans P og CGRP (calcitonin-generelated peptide). Transmissionen af smerteimpulser sker bl.a. via vanilloid receptorer (VR1) og natriumkanaler, der enten er flsomme for toxinet tetrotoxin (TTX-S), eller er resistente for dette toxin (TTX-R).

15418-02.fm Page 30 Tuesday, January 28, 2003 11:59 AM

30

Smertesystemet

Fysiologiske smerter Centrale mekanismer

2
Primre afferenter

Hmmende neuron fra hjernen

Neurokemien i denne segmentale regulation er kompleks, men er igennem et systematisk arbejde i de seneste rtier blevet delvist klarlagt.

Opioid- og endorn-systemet
Opioide receptorer Grundige farmakologiske undersgelser har afdkket tre veldenerede receptor-undertyper, -, - og -receptorer. Resultaterne blev med DNA-teknologiens fremmarch bekrftet via pvisningen af tre gener, der med 50-70% homologi i DNA-sekvenserne koder for (MOR-1), (DOR-1) og (KOR-1) receptorer. I tilgift fandtes et nyt gen, der lignede generne for de klassiske opioide receptorer, men som kodede for en hidtil ukendt (orphan) receptor, som opioider ikke binder sig til. Hurtigt opdagedes den tilhrende endogene peptid-ligand: nociceptin. Farmakologisk underinddeling af -, - og -receptorer i subtyper har vret foreslet baseret p baggrund af farmakologiske data, og molekylrbiologiske undersgelser har dokumenteret ere kun let forskellige splice-varianter blandt de producerede receptor proteiner, hvilket kan danne baggrund for funktionelt forskellige -, - og -receptorer. De klinisk anvendte opiater bindes alle til receptoren og i svagere grad til andre receptorer. Til eksperimentelt brug ndes specikke receptoragonister og antagonister (tabel 2.4). Endogene opioide peptider Kroppens egne ligander til opioid-receptorerne stammer hovedsageligt fra re moder-proteiner eller precursors, der s spaltes til blandt andet de vigtigste opioide peptider, vist i tabel 2.5. Peptiderne er karakteriserede ved ensartethed i deres NH2-terminale ende. Peptiderne varierer i deres afnitet for -, - og -receptorer, men intet peptid binder eksklusivt til n receptortype. Sledes bindes -endorn ligevrdigt til - og - receptorer, men meget

C-fibre

A-fibre

SP

Glutamat

NMDA AMPA mGluR NK1 Baghorns neuron Interneuron GABA

Figur 2.4b Fra tynde og tykke bre fristtes glutamat, som giver anledning til et hurtigt eksitatorisk potentiale og dermed polarisering af den postsynaptiske celle (baghornsneuronet). Under normale forhold er NMDAreceptoren blokeret af en magnesium-ion, men ved gentagen stimulation fjernes magnesium-blokket, og NMDA-kanalen bliver ben for ioner.

Segmental smertehmning Rygmarvens baghorn og trigeminuskernens nucleus caudalis, der for ansigtsomrdet svarer til baghornet for den resterende del af kroppen, er genstand for en betydelig smerteregulation. Aktiviteten i disse 2. ordens transmissionsceller er reguleret af 3 mekanismer:
Direkte fra de indkommende A- og C-bre Indirekte via interneuroner Descenderende baner fra hjerne og hjernestamme

15418-02.fm Page 31 Tuesday, January 28, 2003 11:59 AM

2. Smertefysiologi

31

Tabel 2.4 Selektive opioide receptor ligander

Receptortype Selektive agonister -Receptor endomorn-1 endomorn-2 DAMGO -Receptor [D-Ala2]-deltorn I [D-Ala2]-deltorn II DPDPE SNC 80 naltrindole TIPP- ICI 174864 -Receptor enadoline U-50488 U-69593 nor-binaltormine ORL1 nociceptin/OFQ Ac-RYYRWK-NH2

Selektive antagonister CTAP

Tabel 2.5 Endogene opioide peptider

Precursor Pro-opiomelanocortin Pro-enkefalin Endogent peptid -Endorn [Met]enkephalin [Leu]enkephalin Aminosyre sekvens YGGFMTSEKSQTPLVTLFKNAIIKNAYKKGE YGGFM YGGFL YGGFMRF YGGFMRGL YGGFMRRV-NH2 YGGFLRRIRPKLKWDNQ YGGFLRRI YGGFLRRQFKVVT YGGFLRKYPK YGGFLRKYP FGGFTGARKSARKLANQ YPWF-NH2 YPFF-NH2

Pro-dynorn

Pro-nociceptin / OFQ Pro-endomorn*

Metorphamide Dynorn A Dynorn A(1-8) Dynorn B -neoendorn -neoendorn Nociceptin Endomorn-1 Endomorn-2 *Formodes at eksistere endnu ej pvist.

mindre til -receptorer. Enkefaliner binder kraftigere til -receptorer, mindre til -receptorer og nsten ikke til . Dynorner har hj afnitet for -receptorer, men binder ogs til -receptorer. Endomorn 1 og 2 er formodede produkter fra en endnu uidenticeret precursor og er meget selektive for -receptorer. Endomornerne er amiderede tetrapeptider, som er strukturelt forskellige fra de vrige endogene opioide peptider. Alle peptiderne er pvist i centralnervesystemet p lokalisationer, hvor de kan pvirke nociception. -endorn er fortrinsvist et supraspinalt peptid, medens enkefaliner, dynorner og endomorner ogs ndes i rygmarvens baghorn.

Effektormekanismer De opioide receptorer er koblede til 7-transmembran Gi/Go-proteiner. Receptorerne aktiverer en indadrettet kalium-strm, der modvirker spndingsafhngige kalcium-strmme. Derved reduceres netto-depolariseringen i neuronet pr- eller postsynaptisk. Andre effekter er hmning af adenylcyclase og direkte hmning af kalciumkanaler.

Smerteindeling
Det nociceptive system har en indbygget plasticitet, som sikrer, at systemet til stadighed ndrer sine responskarakteristika, afhngig af smertestimulus styrke, varighed og til dels ogs af det vv, der aktiveres. Det er p denne mde hensigtsmssigt at skelne mellem:

15418-02.fm Page 32 Tuesday, January 28, 2003 11:59 AM

32

Smertesystemet

Akut fysiologisk smerte Kronisk smerte der hver har deres specikke karakteristika.

mere kronisk fase, hvor hypereksitabiliteten dominerer. Figur 2.5 viser de molekylre mekanismer, der nder sted, svarende til den perifere receptor og i det sekundre transmissionsneuron i rygmarvens baghorn.

Akut fysiologisk smerte Den akutte smerte skyldes direkte aktivering af hjtrskel varme- eller mekanosensitive receptorer i hud eller tilsvarende hjtrskel nociceptorer i viscera, sener, led eller muskler. Det kraftige stimulus aktiverer receptorer eller ionkanaler, som, hvis det er kraftigt nok, giver anledning til en depolariserende strm. Transducer-proteiner, der hrer til vanilloid-receptoren (isr VR1 og mske VRL1) i cellemembranen, aktiveres af f.eks. kemiske stimuli og af nociceptiv varme. Tilsvarende ses endnu ikke klassicerede transducere for mekaniske stimuli som tryk og strk. Depolariseringen af det afferente neuron giver sekundrt anledning til fristning af glutamat, af aspartat og til eksitatorisk transmission via de skaldte AMPA og kainate receptorer. Denne aktivering er styret og kontrolleret af lokale impulser i rygmarven og af regulerende systemer fra hjerne til rygmarv, der bl.a. tjener til at begrnse og afbryde aktiviteten og dermed smerten. Den nociceptive aktivitet er kortvarig og selvbegrnsende, men varer smerten mere end f sekunder, ses begyndende neuroplastiske ndringer i cellemembranen. De hurtige eksitatoriske postsynaptiske potentialer erstattes af langsommere eksitatoriske potentialer medieret via NMDA-receptorsystemer, og der ses dannelse af skaldte Ca++ plateau potentialer. Resultatet bliver, at gentagne stimuli med hj frekvens frer til en gning af cellens aktivitet den skaldte wind-up. Denne wind-up er en normal egenskab i celler, der bombarderes af nociceptivt input fra enten A- eller C-bre. Forststter det nociceptive bombardement, bliver ndringerne i cellerne og deres membraner mere udtalt, og der er overgang til en

Hypereksitabilitet og kroniske smerter

Nr vv beskadiges, ses der tydelige ndringer i selve skadeomrdet med forekomst af spontane smerter og mhed som flge af nedsat smertetrskel. Dette primre skadeomrde betegnes det primre hyperalgetiske omrde. Uden om dette omrde ses ogs et parti med nedsat smertetrskel, der betegnes det sekundre hyperalgetiske omrde. Der er de senere r opnet betydelig indsigt i de mekanismer, der ligger til grund for denne hyperalgesi. Det er blevet klart, at der er glidende overgange fra den akutte fysiologiske smerte til de mere kroniske forandringer, hvor der eventuelt ses irreversible skader p cellerne med heraf flgende vedvarende smerter og vedvarende nedsat smertetrskel.

Plastiske ndringer Perifert De neuroplastiske ndringer i det perifere nervesystem efter vvsskade er mangfoldige, men grundlggende ses en fosforylering af proteiner, ionkanaler og receptorer, som medfrer ndringer i cellernes flsomhed og get eksitabilitet. En rkke substanser bidrager til den gede sensibilisering. Fra makrofager ses en fristning af cytokinerne interleukin 1 og 6, TNF og vkstfaktoren (NGF). Beskadigede celler fristter ATP og protroner, mens mast-celler fristter histamin, serotonin og prostaglandiner. Fra atter andre celler dannes der bradykinin. Disse forskellige inammatoriske substanser kan direkte aktivere de perifere smertereceptorer, s deres flsomhed nedsttes, eller de kan i sjldnere tilflde (f.eks. brintioner eller ATP) direkte depolarisere nervecellen.

15418-02.fm Page 33 Tuesday, January 28, 2003 11:59 AM

2. Smertefysiologi

33

Ved vvskade forekommer der ogs en betydelig opregulering af vkstfaktoren NGF, som via binding til den skaldte TrkA-receptor direkte optages i nervecellen og retrogradt transporteres til cellelegemet i spinalgangliet, hvor det aktiverer transduktionskinaser. Resultatet bliver en opregulering af forskellige receptorer (VR1, natriumkanaler: SNS/SNS2) og af de skaldte peptider, bl.a. calcitonin-gene-related peptide (CGRP) og substans P En samtidig opregulering . af SP og TTX-resistente kanaler induceret af Tyrosin kinase A (Trk A) receptorer medvirker til yderligere sensibilisering af cellerne. Alle disse molekyler transporteres herefter tilbage til periferien, hvor de medvirker til en get nervebetinget inammation i vvet. Et vsentligt aspekt af sensibiliseringen ved vvsskade er ndring af cellernes karakter, hvor store celler hrende til de tykt myeliniserede nervebre begynder at udtrykke neuropeptider, som ellers normalt kun forekommer i de sm nerveceller, der hrer til de umyeliniserede bre. Resultatet af denne transformation af celler er et skaldt fnotypisk skift, hvor A-berceller bliver til Cberceller, og ikke-smertefulde stimuli, f.eks. let berring og diskret kulde eller varme, nu opfattes som smerte. Resultatet bliver en hyperalgesi med nedsat smertetrskel og mhed. Smerten ved den subakutte vvskade er spontan eller provokeret oftest selvbegrnsende, og der er en relativt simpel sammenhng mellem stimulusintensitet og smertestyrke: jo kraftigere stimulus desto mere udtalt smerte. P grund af hyperalgesien ses en forrykning af den normale stimulus-responskurve mod venstre. Typiske eksempler p sdan akutte inammatorisk smerte er den postoperative og posttraumatiske smerte. Centralt De centrale plastiske ndringer er resultatet af et get bombardement fra sensibiliserede perifere nociceptive afferenter og fra rekruttering via nye, tidligere slumrende (silent), celler. En ved-

varende stimulation under trskelniveau giver anledning til central sensibilisering og er rsag til smerte forrsaget af lavtrskel-input og til spredning af hypereksitabilitet. Denne facilitering af de sekundre transmissionsneuroner kan vre bde NMDA-afhngig og NMDAuafhngig. Der kendes ere NMDA-betingede mekanismer for hypereksitabilitet: Ved hj frekvensstimulation (>100 Hz) ses sledes rekruttering af en NMDA-betinget langtidspotensering (LTP), mens der ved lave frekvenser, som er den hyppigste, ses en NMDA-afhngig, central sensitisering. Sidstnvnte frer til get NMDAkanalpassage via bl.a. NK 1-receptorer og metabotrobe glutamatreceptorer og via en reduktion af det normale fysiologiske Mg++ blok af NMDA-kanalen. En NMDA-uafhngig gning af det nociceptive respons i rygmarven kendes ogs via get calcium inux i celler. En principiel anden form for plastisk ndring i rygmarven indebrer ndring af nervecelleaktiviteten via gning af eksisterende gener og udtrykning af nyt genmateriale, hvorved cellen skifter type fra ikke-smertesignalerende celle til en smertecelle (se nedenfor).

Det sympatiske nervesystem og smerter Den sympatiske del af det autonome nervesystem kan pvirke transmissionen af nociceptiv information. Det sympatiske nervesystem har en tt kontakt til de perifere nociceptorer. Katekolaminer lokalt frisat, enten fra frie sympatiske nerveender, eller fra cirkulationen, kan direkte eksistere eller sensibilisere den perifere nociceptor. Under normale forhold er det sympatiske nervesystem formentlig inaktivt, men ved kroniske smerter med eller uden tegn p nervelsion, kan det sympatiske nervesystem aktiveres. Det sympatiske nervesystems medinddragen ved kroniske smerter ses klinisk ved to tilstande: Kronisk regionalt smertesyndrom type I (CRPS I), hvor der foreligger en kendt blddelslsion af en ekstremitet og ved kronisk

15418-02.fm Page 34 Tuesday, January 28, 2003 11:59 AM

34

Smertesystemet

Perifer sensibilisering

2
Mastceller PGE2

Makrofager TNF

NGF Opregulerede peptid receptorer VR1 TrkA Nydannede Na+ kanaler TTX-r Andre ion kanaler

Perifer nociceptor

hnger sammen med en generel plasticitet i det nociceptive system, som indebrer, at nervesystemet ndrer sine responskarakteritika med udvikling af hypereksitabilitet. Hypereksitabilitet kan vise sig ved ndret aktiveringsmnster, lngerevarende aktivitet, inddragen af nye omrder, rekruttering af nye celler m.m. Disse cellebiologiske forandringer er formentlig grunden til spredning af smerten til raske omrder, forekomst af eftersensationer, get respons p vedvarende stimulation og smerteprovokation af lette ofte ikke-smertefulde stimuli.
Central sensibilisering

TTX-r

TTX-s NGF TTX-r

Primre afferenter Glutamat

Descenderende kontrol

C-fibre

A-fibre

Figur 2.5a Ved vedvarende smertepvirkning transporteres nervevkstfaktor (NGF) retrograd til cellelegemet i spinalgangliet. NGF ger dannelsen af peptider, ionkanaler og receptorer, som igen transporteres til periferien og medvirker til sensibilisering af nervecellen. Der sker, via komplekse mekanismer, en opregulering af forskellige receptorer, f.eks. VR1 og visse natriumkanaler.

SP

BDNF NMDA AMPA Trk B mGluR Interneuron

regionalt smertesyndrom type II (CRPS II), ogs kendt som causalgi, hvor der foreligger en strre vvskade med ledsagende nervelsion. De karakteristiske tegn p sympatikus-vedligeholdt smerte ved CRPS er: ndret hudtemperatur, ndret gennembldning af hud og subkutis, troske forstyrrelser med dem, ndret knoglestruktur og hudforandringer. Blokering af det sympatiske nervesystem enten ved farmakologisk blokade med phentolamin eller guanethedin eller ved overskring (sympatektomi), kan i visse, men ikke alle, tilflde reduceres.

NK1

Baghorns neuron GABA

Kroniske smerter Alle akutte smerter indebrer en potentiel risiko for overgang til en kronisk smerte. Dette

Figur 2.5b Central sensibilisering er en flge af ndringer i baghornets celler, som gr cellerne mere sensitive for impulser. En rkke second messenger-systemer er medinddraget i sensibiliseringen af cellerne. Disse second messenger omfatter proteinkinase A (PKA), C (PKC) og nitrogenoxidsynthase (NOS). Medvirkende til sensibilisering er tab af hmning, bl.a. som flge af degeneration af hmmende interneuroner, indeholdende den hmmende aminosyre GABA.

15418-02.fm Page 35 Tuesday, January 28, 2003 11:59 AM

2. Smertefysiologi

35

Der er specielle forhold for visse typer af kronisk smerte: neuropatisk-, led-, muskel- og visceral smerte. Disse omtales mere udfrligt i efterflgende kapitler, men enkelte punkter skal kort berres her.

Neuropatisk smerte Denne smerte skyldes en forstyrrelse af de dele af nervesystemet, der normalt sender sensorisk information til hjernen. Resultatet er ikke blot et tab af den normale sensibilitet, men ogs den paradokse optrden af hypereksitabilitet i omrder, hvor der er tab af sensibilitet som flge af nervebeskadigelsen. De neurobiologiske forandringer i centralnervesystemet ved neuropatiske smerter ligner p ere punkter de forandringer, der er omtalt ovenfor (neuropatiske smerter er nrmere omtalt i kapitel 13). Ledsmerte Ledkapsler har en tt innervation af C- og Abre, og forskellige prostaglandiner kan sensibilisere disse nerveender. Ved inammation ses en stigende rekruttering af slumrende C- og Aafferenter, og dette er formentlig medvirkende til den overflsomhed, der kan ses ved ledsmerter, og som kan udlses af selv lette bevgelser (ledsmerter er nrmere omtalt i kapitel 17). Muskelsmerte Smerte fra muskel og andre dybe strukturer er hyppige, men alligevel kendes det adkvate stimulus for muskelsmerte endnu ikke. Det formodes, at iskmi giver anledning til ophobning af forskellige metabolitter med direkte eller indirekte aktivering af nociceptoren til flge. De nociceptive bre fra muskler, der betegnes type III og type IV (svarende til hudens A- og C-bre), kan aktiveres af en rkke smertefremkaldende substanser som bradykinin, acetylkolin, serotonin, prostaglandiner og neuropeptider (muskelsmerter er omtalt i detaljer i kapitel 11).

Visceral smerte Viscera har en tt innervation af C- og A-bre. Disse baner flger de sympatiske nervebre fra periferien til rygmarven, hvor de terminerer i laminae I-III, laminae V-VIII og lamina X. Kun ca. 10% af de afferente bre er viscerale nociceptorer, men i kraft af de viscerale afferenters store forgrening segmentalt og i rostro-caudal retning i rygmarven reagerer ca. 75% af de spinale neuroner p visceral vvsskade. Svarende til denne store spredning af det enkelte viscerale afferent er lokalisationen af visceral smerte ofte ringe (viscerale smerter er omtalt i kapitel 12). Meddelt smerte Et vigtigt trk ved de viscerale smerter og smerter fra dybe strukturer (muskler og led) er spredning og meddelt smerte. Den meddelte smerte menes at skyldes konvergens i rygmarvens baghornsneuron, hvor smerteinformation fra viscera, muskler og led konvergerer mod samme spinale neuron (g. 2.6). Ved kutan smerte ses der karakteristisk en sensibilisering perifert og centralt. Jo kraftigere den nociceptive intensitet er, desto strre grad af sensibilisering forekommer. Smerte fra dybe strukturer viser sig endnu mere potente mht. sensibilisering af nervesystemet. Dyreeksperimentelt er det vist, at en inammeret muskel giver anledning til sensibilisering ikke blot i det relevante rygmarvssegment, men ogs i en spredning til andre segmenter. Dette kan muligvis forklare den udbredelse af en lokal smerte til store omrder p kroppen, som det f.eks. ses ved kroniske lnderygsmerter, ved bromyalgi og ved colon irritabile. Ved kroniske viscerale smerter ser det ud til, at lignende form for spredning og meddelte smerter forekommer.

Konklusion
En intens forskning gennem de sidste rtier har vist, at smertesystemet er et erstrenget

15418-02.fm Page 36 Tuesday, January 28, 2003 11:59 AM

36

Referencer

2
Muskel Hjerte

Figur 2.6 Sandsynlig forklaring p meddelt smerte: Smertebre fra viscera, muskler, led og hud konvergerer mod samme projektionscelle i rygmarven. Nociceptiv bombardement fra viscera, led eller muskler, kan give anledning til smerte i korresponderende dermatom.

sansesystem, hvor information om vvsskade meddeles til hjernen via mange systemer, og hvor multiple omrder i hjernen deltager. Denne aktivering af mange hjerneomrder er formentlig ansvarlig for den komplekse og nuancerede oplevelse af smerten. Smertesystemet har ogs en indbygget dynamik, hvor systemet til stadighed ndrer karakter, med forekomst af inhibitoriske og faciliterende systemer. Disse hmmende og fremmende nociceptive systemer er afgrende for, at smerte p den ene side kan afbrydes, nr vvskaden er ophrt, men har ogs afgrende betydning for den persisterende smerte ved kroniske smerter. Ved kroniske smerter er dynamikken s udtalt, at nerveceller og hjerneomrder, der ikke fr var aktive eller medinddraget ved smerter, nu kan blive aktiveret. Den udtalte dynamik i smertesystemets fysiologi og neurokemi giver mulighed for, at smertesystemet kan pvirkes af en rkke indre og ydre faktorer. Disse spnder vidt fra direkte fysikalsk pvirkning via forskellige farmaka til psykologiske mekanismer. Dette kan formentlig udnyttes i behandlingen af akutte og isr af en rkke kroniske smertetilstande.

Referencer
Besson JM. The neurobiology of pain. Lancet 1999;353:1610-1615 Dickenson AH, Mattheus EA, Suzuki R. Neurobiology of neuropathic pain: Mode of action of anticonvulsants. Eur J Pain 2002;6,suppl.A:51-60 Jensen TS, Gottrup H, Kasch H, Nikolajsen L, Terkelsen AJ, Witing N. Has basic research contributed to chronic pain treatment? Acta Anaesthesiol Scand 2001;45:1128-1135 Sandkhler J, Brown B, Gebhart GF. Progress in Brain Research, vol. 129. Amsterdam: Elsevier, 2000 Wall PD, Melzack R. Textbook of Pain, 4th Ed. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1999 Waxman SG. The molecular pathophysiology of pain: Abnormal expression of sodium channel genes and ist contributions to hyperexcitability of primary sensory neutrons. Pain 1999, suppl. 6:133-140 Woolf CJ, Costigan M. Pain: Molecular mechanisms. Pain 2000; 1, suppl. 1:35-44 Woolf CJ, Salter MW. Neuronal plasticity: Increasing the gain in pain. Science 2000;288:1765-1768