2007; Cilt: 4 Say: 1 Sayfa: 11-19

SERVKS KANSER EPDEMYOLOJS VE HUMAN PAPLLOMA VRS

Haldun GNER, aatay TAKIRAN

Gazi niversitesi Tp Fakltesi, Kadn Hastalklar ve Doum Anabilim Dal, Jinekolojik Onkoloji nitesi, Ankara

ZET
Serviks kanseri Dnya'da kadn kanserleri arasnda meme kanserinden sonra 2. srada gelmektedir. Ylda 493.000 hasta yeni tan almakta ve serviks kanseri nedeniyle 274.000 insan hayatn kaybetmektedir. Kadn genital kanserleri arasnda tarama program olan ve de bu nedenle teorik olarak nlenebilir bir kanser olmasna ramen zellikle gelimekte olan ve de geri kalm lkelerde nemli bir lm nedenidir. Serviksin eksternal bir genital organ olmas zellikle karsinogenezi hakknda nemli bilgiler edinilebilmesini salamtr. Karsinojenik srecin uzun olmas, preinvaziv bir evresinin olmas, bu dnemde hastalarn yakalanabilmesi ve etkin olarak tedavi edilebilmesi bu hastala zg nemli bir karakteristik olup tarama, erken tan ve tedaviye imkan vermektedir. Serviks kanseri risk faktrleri arasnda ilk iliki yann kk olmas, seksel partner says, yksek parite, rk, dk sosyoekonomik dzey ve sigara iimi nemli bir yer tutmaktadr. zellikle paritenin nemi yaklak 150 yldr bilinmekte olup cinsel temasa ve buna bal faktrlere aratrmaclarn dikkatini ekmitir. Bu nedenle birok cinsel yolla bulaan hastalk ve virsler aratrlmtr. 1970'li yllarla beraber Human Papilloma Virs (HPV) zerinde almalar balam ve pozitif bulgularla beraber gnmzde nemli bir bilgi birikimi elde edilmitir. Bugn serviks kanseri geliimi iin HPV'nin mutlaka var olmas gerektii, dier risk faktrlerinin ya virsle karlama oranlarn arttrd ya da viral persistans-karsinojenik sreci hzlandrd iin nemli olduu zerinde durulmaktadr. Etiyoloji'de HPV'nin anahtar rol oynamas bu virse kar a almalarn indklemi ve olduka etkin koruyucu alar gelitirilmitir. Yakn gelecekte bu alarn kullanma girmesi ile 20-30 yllk bir srete serviks kanseri insidans ve mortalitesinde nemli azalmalar beklenmektedir.
Anahtar kelimeler: epidemiyoloji, HPV, risk faktrleri, serviks kanseri

SUMMARY Epidemiology of cervical cancer and the role of human papilloma virus
Cervical cancer is the second most common malignancy of women following breast cancer in the world. Overall 493.000 new cases are diagnosed and 274.000 women die of disease at each year. It is the only cancer having efficient screening program. Therefore the vast majority of the cases could be diagnosed and treated before invasive stage. Since the cervix is external genital organ, the carcinogenesis of cervical cancer is investigated in detail. The development of cancer takes a long duration, therefore the patients could be diagnosed at preinvasive stage and approximately all of these women could be treated succesively. The epidemiological risk factors of cervical cancer includes the age at first intercourse, number of lifetime sexual partners, high parity, socioeconomical status, and smoking. Especially the importance of parity have been known since 150 years and several investigators have been tried to explain the exact relation of cervical cancer and sexual contact. Many different sexually transmitted diseases and viruses were investigated to prove any relation. During 1970s, Human Papilloma Virus (HPV) was reported to be the causative agent of cervical cancer. Today it is widely accepted that the main factor of development of cervical cancer is HPV. Other risk factors are generally related with the viral dissemination or carcinogenesis. Since the main cuasative agent is a virus, protective vaccines have been developed. By the use of these preventive vaccines the incidence and mortality rates of cervical cancer would be decreased significantly all over the world.
Key words: epidemiology, cervical cancer, HPV, risk factors

Yazma Adresi: Haldun Gner, Gazi niversitesi Tp Fakltesi Kadn Hastalklar ve Doum Anabilim Dal, 06502 Beevler/Ankara Tel: (0312) 202 59 07/19/21 e-mail:haldung@gazi.edu.tr Geli tarihi: 31.01.2007 kabul tarihi: 20.02.2007 11

Haldun Gner ve aatay Takran

GR Serviks kanseri Dnya'da kadn kanserleri arasnda meme kanserinden sonra 2. srada gelmektedir. Ylda 493.000 hasta yeni tan almakta ve serviks kanseri nedeniyle 274.000 insan hayatn kaybetmektedir(1). nsidans blgelere gre deiiklik gstermekte olup, Ortadou'da insidans 100.000'de 4.8 iken dou Afrika'da 100.000'de 44.3'tr. USA'da ylda 13.000 hasta yeni tan almakta ve 4100 hasta serviks kanseri nedeniyle hayatn kaybetmektedir(2). USA'de tarama olmayan blgelerde hayat boyu serviks kanseri riskinin %3.67, mortalite riskinin %1.26 ve 50 yandaki insidansn 100.000'de 88 olduu belirtilmektedir(3). Amerikan istatistiklerine gre ylda 2.9 milyar dolar 15-14 ya arasndaki kadnlarn Pap test ve takibine, 108 milyon dolar invaziv serviks kanseri tedavisine ve 124 milyon dolar ise anogenital siil tedavisine harcanmaktadr(4). Kadn genital kanserleri arasnda tarama program olan ve de bu nedenle nlenebilir bir kanser olan servikal malignansiler yine de gelimekte olan ve de geri kalm lkelerde nemli bir lm nedenidir. Serviksin eksternal bir genital organ olmas zellikle karsinogenezi hakknda nemli bilgiler edinilebilmesini salamtr. Bu srecin uzun olmas, preinvaziv bir evresinin olmas, bu dnemde hastalarn yakalanabilmesi ve etkin olarak tedavi edilebilmesi bu hastala zg nemli bir karakteristik olup tarama, erken tan ve tedaviye imkan vermektedir. Genel prensiplere tam olarak uyulduunda daha ok hasta preinvaziv veya erken evrede yakalanabilmekte ve de bylece sakalm oranlar ykseltilebilmektedir. Tarama programlar her ne kadar gelimekte olan ve geri kalm lkelerde insidans azaltm olmakla beraber maddi olumsuzluklar ve hasta bilincinin yeterli dzeyde olmamas nedeniyle istenilen dzeye ulaamamtr. Birok farkl tarama metodu gelitirilmi olmakla beraber halen serviks kanseri, malignansilere bal lmler arasnda nemli bir yer tutmaktadr. Ortalama grlme ya 52 olup 35-39 ve 60-64 yalarnda iki ayr dnemde pik yapmaktadr(2). Serviks kanseri risk faktrleri arasnda ilk iliki yann kk olmas (<16 ya), seksel partner says, yksek parite, rk, dk sosyoekonomik dzey ve sigara iimi nemli bir yer tutmaktadr. zellikle paritenin nemi yaklak 150 yldr bilinmekte olup cinsel temasa ve buna bal faktrlere aratrmaclarn dikkatini ekmitir. Bu nedenle birok cinsel yolla bulaan hastalk ve virsler aratrlmtr. ncelikle dikkatler herpes virs zerinde toplanm ancak yaplan almalarda kesin bir sonuca ulalamamtr. Daha sonralar 1970'li yllarla beraber
12

Human Papilloma Virs (HPV) zerinde almalar balam ve pozitif bulgularla beraber gnmzde nemli bir bilgi birikimi elde edilmitir. Bugn serviks kanseri geliimi iin HPV'nin mutlaka var olmas gerektii, dier risk faktrlerinin ya virsle karlama oranlarn arttrd ya da viral persistans-karsinojenik sreci hzlandrd iin nemli olduu zerinde durulmaktadr. Papilloma virs adnda bir dergi yaynlanmakta ve halen viral enfeksiyonun zellikleri yksek teknolojinin de yardm ile ayrntl olarak allmaktadr. Bu almalar tm Dnya'daki HPV enfeksiyonunun varlnn saptanmas ve etiyolojik ajann bir virs olmas nedeniyle primer nlem amacyla a almalarnn da balamasna neden olmutur. ki ayr firma bivalan (HPV 16-18) ve quadrivalan (HPV 6,11, 16 ve 18) iki deiik a formu zerinde almalarn younlatrm, bunlardan bivalan olann faz 3 almas srmekte olup dierinin tamamlanm, FDA onay alnm ve 2007 yl ierisinde lkemizde de kullanlmaya balanacaktr. Bu derlemede serviks kanseri'nin epidemiyolojik risk faktrleri irdelenecek, zellikle asl etiyolojik faktr olmas nedeniyle ncelikli olarak HPV'un zellikleri, doal seyri, bula yollar, kofaktrlerle ve serviks kanseriyle ilikisi ayrntl olarak ele alnmaya allacaktr.

HPV ENFEKSYONU'NUN ZELLKLER HPV ift sarmall, dairesel, 8000 baz ifti ieren, zarfsz bir DNA virs olup bugn iin 120 civarnda deiik tipi tanmlanmtr. Yaplan almalar gstermektedir ki en az bir 100 tipi daha tanmlanacaktr(5). Tutulum blgelerine gre kutanz ve mukozal olarak ikiye ayrlrlar. Onkojenik zelliklerine gre dk riskli, orta riskli ve yksek riskli olarak gruplandrlmaktadrlar (Tablo I). Genital sistemde 40'n zerinde deiik HPV tipi tanmlanm olup bunlarn yaklak olarak yars yksek riskli gruba dahildirler. Munoz ve ark. 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 ve 82'yi yksek riskli olarak tanmlamlardr(6). Tm Dnyadaki servikal kanserlerin %70'inden tip 16 ve 18'in sorumlu olduu dnlmektedir(7). Stratifiye epitelde bazal tabakada enfeksiyon ortaya kar. mmn cevap oranlar azdr. Kanser ve yksek grade'li lezyonlarda hcre DNA'sna entegre olmakla beraber dk grade'li lezyonlarda ve dierlerinde DNA'ya entegre olmakszn epizomal olarak hcre ierisinde bulunurlar(8). Siillerle yaplan bir almada baaryla tedavi olanlarda lokal inflamatuar cevabn ve makrofajlarn ok daha fazla

Serviks kanseri epidemiyolojisi ve human papilloma virs

oranda aktive olduu saptanmtr(9). HPV bula sonras enfeksiyon yapar. Bunlarn bir ksm klirense urarken, dier bir ksmndan eitli lezyonlar geliir. Yine bu lezyonlarn bir ksm regrese olurken, baz hastalarda preinvaziv ve invaziv srece progresyon grlr (Figr 1). HPV enfeksiyonu genellikle tespit edilmez. Mevcut tarama yntemleri enfeksiyonu deil displaziyi tespit etmeye odaklandndan ve de bunun iin bile duyarllklar dk olduundan saptanma oranlar istenilen dzeyde deildir. Pap test iin sensitivite %57 olarak belirtilmektedir(10). Bu nedenle zellikle viral DNA'y saptayan teknikler gelitirilmi, PCR ile alan yntemler benimsenmi ve Hybrid Capture II sistemi FDA tarafndan onaylanp kullanma konulmutur. Bu metotla 13 yksek riskli HPV tipi saptanabilmektedir (11). Bu yntem ASC-US kan sitolojilerin triajnda ve 30 ya zerinde Pap testle beraber tarama araln 3 yla uzatmak iin kullanlmaktadr.
Tablo I: Human papilloma virs tiplerinin risk gruplarna gre dalm. Risk Dk riskli Orta riskli Yksek riskli HPV tipleri 6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81 26,34,53,57,66,83 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,73,82

Normal serviks Viral klirens HPV enfeksiyonu kofaktrler

Sitolojik anomali veya histopatolojik lezyon oluumu

Persistans ve progresyon

Prekanserz lezyon oluumu

nvaziv kanser Figr 1: Servikal karsinogenez.

Viral genler. Viral genler retim sralarna gre erken (E) ve ge (L) olarak klasifiye edilirler. E1, viral genomun devam ve replikasyonunu, E2 transkripsiyonu dzenleyen proteinleri, E5 epidermal byme faktrn uyararak hcre bymesini arttrrken p21 tmr sprsr genini basklayarak hcrenin kontrol sistemini bozar(12-14) . E6 ve E7 majr onkojenik genlerdir, ve
13

E6 p53' E7 ise aktif retinoblastoma genini inaktive eder(15,16). Ayrca hcre siklusunu dzenleyen dier birok faktrle de integrasyona girerek tmral bymeyi salarlar. mmn yant. Enfekte hcreler yzey epiteline ulaana kadar hcre yzeyinde deiiklik olmaz ve de bylece immn sistemden korunurlar. Ayrca E6 ve E7 proteinleri birok faktrle etkileerek immn yantn olumasn nlerler(17-19). Yksek riskli tiplere kar antikor cevab ge geliirken (1 yl kadar sonra), dk riskli tiplere kar hemen olumaktadr (20). Kandaki antikor titreleri ise 10-15 yl boyunca ayn seviyede bulunmaktadr. Deneysel enfeksiyon modeli oluturulduunda nce IgM ve IgA oluur, sonra hzla IgM kaybolur ve IgA titreleri azalr, bu srada IgG saptanmaya balanr. Servikal mukusta IgA ve IgG tespit edilmitir. IgG hayat boyu seksel partner saysyla korelasyon gsterirken HPV DNA's yakn zamandaki partnerlerle ilikilidir. Antikor retimi enfeksiyonun yaylmn ve tekrarlamasn nlemede nemlidir. Viral klirensi ise hcresel immnite salar(21). Bula yollar. HPV genel olarak seksel yolla bulamaktadr. Dier yollarla gei tanmlanmakla beraber servikal kanser geliimindeki rollerinin olduka az olduu dnlmektedir. Partner says, ilk iliki ya, ve partnerin HPV pozitif olmas nemli risk faktrleridir(22,23). Penisten, koronal sulkustan ve distal retradan eksfoliye olan hcrelerde HPV DNA's gsterilmitir(23). Virjinlerde yaplan almalarda ok dk oranlarda HPV pozitiflii gsterilmitir (24). Kjaer ve ark.'nn yaptklar bir almada virjinlerde ve monogamik iftlerde servikal lezyon geliiminin iliki baladktan sonra ortaya kt ve partner says arttka da riskin artt saptanmtr(22) . 2225 kadn ve 1140 erkek hastann deerlendirildii bir almada genital HPV saptanma oranlarnn hayat boyu partner says ve ilk iliki ya ile korele olduu belirtilmitir (25,26). Monogamik kadnlarn elerinin partner says arttka risk artmakta ve ayrca monogamik kadnlarn daha sonra partner says artarsa risk yine artmaktadr (23). iftler arasnda tip konkordans olduka dk dzeydedir. Tek bir partneri olduunu belirtenlerde dahi ok yksek bir tip benzerlii saptanamamtr. Bunun da nedeni partner says, teknik zellikler, penil eksfoliasyonun servikse gre ok daha az olmas olabilir (27) . Snnet olmu erkeklerde HPV pozitiflii dierlerine gre 3 kat azdr ve bu kiilerin partnerlerinde de HPV pozitiflii ve serviks kanseri riski daha azdr (28). Genital HPV asl olarak cinsel iliki ile yaylmakla beraber dier baz gei yollar da tanmlanmtr. zellikle anneden ocuuna gei ska gsterilmitir

Haldun Gner ve aatay Takran

(29). Cinsel ilikisi olmam yenidoanlarda, ocuklarda

ve adlesanlarda genital siillere rastlanlabilmektedir. Vertikal ve perinatal gei az olmakla beraber rapor edilmitir, baz yksek riskli tipler non-genital mukozalarda da rapor edilmi ve bu blgelerin kanserleriyle ilkisi gsterilmitir. Ayrca dk riskli tiplerin horizontal geii de baz almalarda saptanmtr. Genital HPV'si olan hastalarn ellerinde ve trnaklarnda da HPV varl gsterilmi ve bunlarn ocuklarna veya partnerlerine bu yolla hastal bulatrabilecekleri belirtilmitir(24). Viremik faz olmadndan kan yoluyla bula olmaz. Anne stnde de varl saptanmamtr.

HPV erkekte genital siil ve anal kanser yapmakla beraber grlme oranlar olduka dktr. Bu nedenle genel olarak erkekler asemptomatik olmaktadrlar. Bu nedenle genelde erkeklerle ilgili veriler HPV enfeksiyonu olan kadnlarn partnerlerinde veya baka bir nedenle doktora bavuran erkeklerde yaplan almalardan olumaktadr. Genel olarak rapor edilen oranlar %16 ile %45 arasnda deimektedir(49). Baz otrler HPV enfeksiyonu cinsel yolla bulatndan ve de vektr ve rezervuar olarak erkekler nemli rol oynadndan oranlarn kadnlarla ayn olacan, ve toplum bazl bir alama program yaplacaksa erkeklerin de buna dahil edilmesinin genel baary ok daha yukarlara ekeceini belirtmektedirler.

GENTAL HPV ENFEKSYONU'NUN PREVALANSI HPV SERVKS KANSER LKS HPV prevalans rneklenen topluma, yaa ve kullanlan tekniin sensitivitesine gre deiiklik gstermektedir. Enfeksiyon ounlukla geici olduundan gerek rakamlar tam olarak tespit edilememektedir (30). zellikle USA'da olduka kapsaml aratrmalar yaplm ve HPV enfeksiyonu en sk rastlanlan seksel yolla bulaan hastalk (STD) olarak rapor edilmitir (31). Toplumun %15'nin virsle enfekte ve yllk insidansn 5.5 milyon olduu dnlmektedir(31,32). Yalara gre dalm incelendiinde adlesan dnemde, ilk kez karlalmas, immnitenin olmamas, transformasyon zonundaki aktif metaplazi ve serbest seksel aktivite gibi nedenlerle daha yksek olduu saptanmaktadr(33,34). eitli almalarda HPV DNA testi yapldnda 25 ya alt olgularda pozitiflik orannn %32-64 olmasna karn 45 ya ve zerinde bu deerlerin %2.8-4 olduu saptanmtr(35,37). Kmlatif insidans deerleri dikkate alndnda 12. ayda %1441, 24. ayda %34-39, 36. ayda %43-44 ve 5. yl sonunda %55 pozitiflik saptanmaktadr(38,42). Bu almalarda insidans oranlarnn daha gen olanlarda, partner says daha fazla olanlarda, zencilerde, sigara ienlerde, anal ilikide bulunanlarda ve daha fazla sayda vajinal iliikisi olanlarda daha fazla olduu saptanmtr. Bu da serviks kanseri iin risk faktr olan tm bu deikenlerin asl etkisini HPV enfeksiyonu zerinden gerekletirdiini dndrmektedir. Sitolojik olarak normal kadnlarda HPV pozitiflik oranlar byk bir varyans gstermektedir. Yunanistan'da %2.5, Barselona'da %3, Tayland'da 3.9% gibi veriler saptanm olmakla beraber, USA verileri incelendiinde bu oranlarn %30'un stnde olduu hatta Jacobson ve ark.'nn bir almasnda adlesan kliniinde, 1120 ya aralnda %90 olduu belirtilmitir(36,43-48).
14

Serviks kanserinde HPV pozitiflik oranlar teknik imkanlarn artmas, daha ok tipin tanmlanmas ile art gstermitir. Bugn %99.7 oranlarna kadar HPV pozitiflii bildiren almalar vardr ve geri kalan hastalarn da bugn tanmlanmayan veya saptanamayan HPV tipleri ile enfekte olduuna inanlmaktadr(50) . HPV 16 ve 18, hastalarn %70'inden sorumludur ve kanser riskini yaklak olarak 200 kat arttrmaktadrlar (51). Dk riskli tiplerde daha ok CIN 1 ve 2 grlmekte olup CIN 3 olduka nadirdir(52). LSIL gelime riski zaman getike azalmakta ve bunlarn ounluu 2 yl ierisinde regrese olmaktadrlar(53). Kansere ilerleme orannn %0.15 olduu dnlmektedir(54). HSIL CIN 2 ve 3' kapsamakta olup persistan yksek riskli enfeksiyon ile beraberdir(52). Tedavi edilmediklerinde kansere ilerleme oranlar yksek olup (%12) spontan regresyon oranlar dktr(54). Viral persistans en nemli faktr olup ileri ya, birden ok HPV tipinin varl, ve immnite ile koreledir(38,55,56). Sitomorfolojik olarak normal olup yksek riskli HPV saptanan hastalarn %15-30'unda takibeden 4 yl ierisinde CIN 2 veya 3 gelimektedir. ASC-US veya hafif dsiplazisi olan hastalarda yksek riskli HPV negatif ise CIN 2 veya 3 gelime riski dktr(57). Relaps oranlar da tedavi sonras HPV pozitiflii devam eden olgularda ok daha yksektir(58). Servikal kanser ile HSIL, CIN 2 ve 3 arasndaki HPV pozitiflii karlatrldnda sadece HPV tip 16, 18 ve 45'in kanserli olgularda daha fazla olduu saptanm olup zellikle invaziv srete bu 3 tipin ok nemli olduu belirtilmitir(59). Longitdinal izlem almalar etik olmadndan ve hastalk en ge CIN 3 dzeyinde tedavi edilmesi gerektiinden serviks kanseri ile

Serviks kanseri epidemiyolojisi ve human papilloma virs

HPV'nin ilikisini ortaya koyan almalarn ounluu olgu-kontrol tipindedir. Dokuz deiik lkede yaplan almalarn birlikte deerlendirildii bir analizde riskin 50 ila 150 kat arasnda yksek olduu grlmtr (51). Bu oranlarn skuamz hcreli kanser iin 158.2 (%95 CI 113.2-220.6) ve adenokanser iin 81.3 (%95 CI 42.0-157.1) olduu saptanmtr. Virs tiplerine gre analiz yapldnda ise HPV 16 iin 435, 18 iin 248 ve 45 iin 198 kat artm risk olduu gsterilmitir. Spesmenlerde birden fazla tipin olmasnn risk zerinde anlaml bir arta neden olmad belirtilmitir. Munoz ve ark. tm Dnya verilerini bir araya getirmiler, 3000 kanser olgusunda 15 HPV tipini incelemilerdir(60). Olgularn %80'inde HPV tip 16, 18, 31, 45, veya 33 saptanmtr (Figr 2). Birok almada adenokanserlerde HPV tip 18'in daha ok olduu belirtilmektedir.

Figr 2: Tm Dnya verilerine gre serviks kanserindeki HPV tipleri. (Munoz N, Bosch FX, Castellsague X, Diaz M, de Sanjose S, Hammouda D, Shah KV, Meijer CJ. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer 2004;111:278-85; adl makaleden alnmtr).

SERVKS KANSERNN DER EPDEMYOLOJK RSK FAKTRLER Gnmzde gelinen noktada HPV'nin serviks kanseri geliiminde en nemli etiyolojik ajan olduu zerinde durulmaktadr. Saptanma oranlarnn %90'lardan %99'lara kmas ve halen birok tipin kodlanma aamasnda olmas serviks kanserlerinin hemen tmnn HPV ile ilikili olduunu dndrmektedir. Dier deikenlerin daha ok HPV enfeksiyonu iin de risk faktr olduu ve bu yolla servikal kanser olasln arttrd grlmektedir. Bu nedenle bu blmde dier risk faktrleriyle ilgili gncel literatr bilgisi verilmeye allacak olmasna ramen, HPV'nin anahtar rol unutulmamaldr. Reprodktif faktrler. Parite'nin kanser riskini arttrc
15

etkisi ilk olarak tanmlanan risk faktrlerinden birisidir. 1842 ylnda uterus kanserlerinin evli kadnlarda, zellikle de doum yapanlarda fazla olduu belirtilmitir (61) . Literatr International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer grubu tarafndan deerlendirilmi ve reprodktif deikenlerin serviks kanseri riskine olan etkileri irdelenmitir(62). Bu almada 9 kohort ve 16 olgu-kontrol almas deerlendirilmi olup, 16.563 invaziv ve preinvaziv kanserli olgu ile 33.542 kontrol grubu karlatrlmtr. Term gebelik oranlar arttka riskin de buna paralel olarak artt saptanmtr. lk iliki ya ve partner saysna gre veriler standardize edildiinde bile 7 ve zeri term gebelik iin riskin 2.39 (%95 CI 2.03-2.81) olduu saptanmtr. Ayrca 1-2, 3-4, 5-6, ve 7 gebelik iin risk hesaplamalar yapldnda srasyla 1.24 (1.12-1.37), 1.44 (1.27-1.64), 1.76 (1.53-2.02) ve 2.01 (1.47-1.82) sonularna ulalmtr. lk gebelik yana bakldnda 25 ya altnda riskin artt, zellikle 1618 yalarda ok daha belirgin olduu grlmtr. Son gebelikten sonra geen zaman ile serviks kanseri arasnda anlaml bir iliki bulunmamtr. Term gebelik says ile ilk gebelik ya birlikte incelendiklerinde yine yksek risk oranlar saptanmtr. Her bir term gebelik ile risk 1.13 kat (%95 CI 1.11-1.14) artmaktadr. Term gebelik says ile oral kontraseptif kullanm birlikte deerlendirildiinde 5 yln zerindeki kullanmda doum says arttka risk de artmakta, 5'in zerindeki gebelik saysnda 5 yldan fazla OKS kullanmnda risk 11 kat artmaktadr(63). Sigara. Tar ilk defa kanserle ilikisi gsterilen kimyasal maddedir. 1775 ylnda Londra'daki baca temizleyicilerinde artm skrotal kanserin nedeninin tar olduu bildirilmitir(64). Daha sonra birok kanserle tar arasndaki iliki ortaya konulmutur. 1950'li yllarda Birleik Amerika'da birok yaynda tar ieren vajinal du maddelerinin servikal kanser yapt rapor edilmitir (65-67) . Sigara kullanm da tar ieren kimyasal maddelere bir dier maruziyet nedeni olarak kabul edilmektedir. lk defa Winkelstein ve ark. 1977 ylnda sigara kullanm ile serviks kanseri arasndaki ilikiyi gstermilerdir(68,69). Trimble ve ark. ise pasif iiciliin bile nemli olduunu rapor ettiler(70). Yaklak 25.000 hastalk bir kohort zerinde yaptklar analizde pasif iicilik ile riskin 2.1 kat (%95 CI 1.3-3.3) arttn saptamlardr. IARC almalarnda genel analiz yapldnda herhangi bir zamanda sigara imi olmann riski 2 kat arttrd saptanmtr. ilme miktar ile de risk oranlar artmaktadr. HPV pozitif hastalarda yksek grade'li lezyon saptanma oranlarnn 1.9-2.3 kat fazla olmas yazarlar sigara iiminin zellikle persistans

Haldun Gner ve aatay Takran

ynnden nemli bir faktr olduu sonucuna gtrmtr(57). Ancak sigara imeye bal asl nedenin ne olduu konusu henz kesinlik kazanmamtr. eitli metabolitler, immnspresyon veya antioksidanlarn az tketimi gibi faktrler ne srlmektedir. Sigara iimi ile birou kanserojen olan yaklak 4000 deiik kimyasal madde ile vcut karlam olur. Bunlar arasnda en ok bilinenler benzil prenler, polisiklik aromatik maddeler, ve ttne spesifik nitrozaminlerdir. Sigara ienlerin servikal mukusunda bu maddelere normal populasyondan ok daha fazla oranlarda rastlanlmaktadr(71) . Sigara iiminin neminin aratrld bir almada 44 USA eyaleti, 30 Avrupa lkesi ve dier blgelerden 74 lke deerlendirildiinde USA'de sigara ile pozitif bir ilikinin olduu, ancak USA ve Avrupa d lkelerde negatif bir ilikinin olduu ve zellikle serviks kanseri oranlarnn en yksek olduu Afrika lkelerinde sigara kullanma oranlarnn en dk olduu saptanmtr. Tm bu sonular yazarlar sigarann bir faktr olabileceini ama iilmedii durumlarda da oranlarda bir d saptanmayabilecei ynnde bir yoruma itmitir (72). Hormonal kontrasepsiyon. Oral kontraseptiflerle yaplan almalarda farkl sonular saptanmtr. Baz almalarda risk bulunurken dierlerinde anlaml bir fark olmad belirtilmitir. Son dnemde yaynlanan geni hasta sayl nemli baz yaynlarda ise konunun nemi belirtilmektedir. Bu konu halk sal uzmanlar tarafndan deerlendirildiinde yararlarnn daha fazla olmas nedeniyle kullanmda bir saknca olmayaca gr ne srlmektedir. Smith ve ark. yaptklar bir meta-analizde 28 almada 12.531 servikal kanser olgusunu deerlendirdiklerinde 5 yl, 5-9 yl ve 10 yl veya zeri kullanmda riskin srasyla 1.1 (%95 CI 1.11.2), 1.6 (%95 CI 1.4-1.7) ve 2.2 (%95 CI 1.9-2.4) kat arttn bulmulardr(73). Sonular servikal kanser ve in situ kanser iin benzer olup kullanmn kesilmesi sonras snrl saydaki almaya gre bu etkinin ortadan kalkt saptanmtr. Yazarlar zellikle kullanmn braklmas sonras etkinin iyi planlanm almalarla aratrlmas gerektiini belirtmilerdir. IARC almalarnda da oral kontraseptif (OKS) kullanm ile serviks kanseri arasnda bir iliki saptanmtr (OR, 1.47; %95 CI 1.02-2.12). Be yldan az kullanmn riski arttrmad ancak 5-9 yl kullanmn riski 2.72 kat (%95 CI 1.36-5.46), 10 yl ve zeri kullanmn ise riski 4.48 kat (%95 CI 2.24-9.36) arttrd tespit edilmitir(57). HIV. HIV pozitif hastalarda AIDS tans iin servikal kanser bir parametre olarak kullanlmaktadr. Hastalarn sakalm sreleri ksa olduundan elikili baz sonular
16

vardr. Ancak genel olarak immn spresyon karsinojenik sreci hzlandrmaktadr(74). Dier cinsel yolla bulaan hastalklar. Bu grup hastalklar deerlendirmede baz temel zorluklar vardr. Bu enfeksiyonlarn ok grlmesi ve tespitinin zor olmas bata gelen nedenlerdir. IARC almalarnda klamidya trakomatis veya HSV-2'ye kar antikorlar varsa riskin 2.1 kat artt bulunmutur(57). Madeleine ve ark.'nn yapt bir almada klamidya trakomatis saptanan hastalarda skuamz hcreli kanser iin riskin 1.6 kat artt, ancak adenokanser ile anlaml bir ilikinin olmad gsterilmitir(75). Bu iliki tmr dokusundaki HPV tipinden bamszdr. Beslenme ve diyet alkanlklar. Bu konudaki en ayrntl analiz Garcia-Closas ve ark. Tarfndan yaplmtr(76). 1995-2003 yllar rasndaki gzlemsel almalarla 1991-2003 arasndaki randomize almalar deerlendirilmitir. Risk deerlendirilmesi yapldnda ok az almada folik asit, retinol, vitamin E, viatmin C, beta-karoten, B12, lycopen gibi maddelerin koruyucu etkileri olduu bulunmutur. Yazarlar sonu olarak bugne kadar yaplan almalarda istatistiki olarak gl bir verinin olmadn ve iyi planlanm geni katlml kohort almalarn yaplmas gerektiini belirtmilerdir.

SONU Serviks kanserinin insidians ve mortalitesi her ne kadar tarama programlar sonucunda azalm olmakla beraber halen zellikle az gelimi ve gelimekte olan lkelerde nemli bir salk sorunu olarak gncelliini korumaktadr. Genel epidemiyolojik faktrler olan parite, ilk gebelik ya, partner says, dk sosyoekonomik dzey, rk, sigara iimi, HIV ve immn spresyon nemini korumaktadr. Son dnemlerde yaplan analizlerde oral kontraseptiflerin uzun sreli kullanmlarnn riski arttrc etkisi belirtilmektedir. Servikal karsinogenezin artk olmazsa olmaz bileeni HPV'tur. HPV'nin tespit edilme teknikleri arttka servikal kanser rneklerinde %100'e yakn oranlarda pozitiflik saptanmaktadr. Dier tm faktrler ya bula arttrc ya da karsinogenezi hzlandrc bir etkiye sahiptir. Etiyoloji'de HPV'nin anahtar rol oynamas bu virse kar a almalarn indklemi ve olduka etkin koruyucu alar gelitirilmitir. Yakn gelecekte bu alarn kullanma girmesi ile 20-30 yllk bir srete serviks kanseri insidans ve mortalitesinde nemli azalmalar beklenmektedir.

Serviks kanseri epidemiyolojisi ve human papilloma virs

KAYNAKLAR
1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2005;55:74-108. 2. 3. Jemal A, Thomas A, Murray T, et. Al. Cancer statistics, 2002. CA CAncer J Clin 2002;52:23-47. Myers ER, McCrory DC, Nanda K, et al. Mathematical model for the natural history of human papillomavirus infection and cervical carcinogenesis. Am J Epidemiol 2000; 151:1158-1171. 4. Chesson HW, Blandford JM, Gift TL, Tao G, Irwin KL. The estimated direct medical cost of sexually transmitted diseases among American youth, 2000. Perspect Sex Reprod Health 2004;36:11-9. 5. 6. de Villiers EM. Human papillomavirus. Introduction. Semin Cancer Biol 1999;9:377. Munoz N. Human papillomavirus and cancer: the epidemiological evidence. J Clin Virol 2000;19:1-5. 7. Bosch FX, de Sanjose S. Human papillomavirus and cervical cancer-burden and assessment of causality. J Natl Cancer Inst Monographs 2003;2003:3-13. 8. Longworth MS, Laimins LA. Pathogenesis of human papillomaviruses in differentiating epithelia. Microbiol Mol Biol Rev 2004;68: 362-372. 9. Arany I, Tyring SK. Status of local cellular immunity in interferonresponsive and -nonresponsive human papillomavirus-associated lesions. Sex Transm Dis 1996;23:475-480. 10. Fahey MT, Irwig L, Macaskill P. Meta-analysis of Pap test accuracy. Am J Epidemiol 1995;141:680-689. 11. ACOG Practice Bulletin: clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. Number 45, August 2003. Cervical cytology screening (replaces committee opinion 152, March 1995). Obstet Gynecol 2003;102:417-427. 12. Doorbar J, Elston RC, Napthine S, et al. The E1E4 protein of human papillomavirus type 16 associates with a putative RNA helicase through sequences in its C terminus. J Virol 2000;74: 10081-95. 13. Roberts S, Ashmole I, Gibson LJ, Rookes SM, Barton GJ, Gallimore PH. Mutational analysis of human papillomavirus E4 proteins: identification of structural features important in the formation of cytoplasmic E4/cytokeratin networks in epithelial cells. J Virol 1994;68:6432-45. 14. Tsai TC, Chen SL. The biochemical and biological functions of human papillomavirus type 16 E5 protein. Arch Virol 2003;148: 1445-53. 15. Scheffner M, Werness BA, Huibregtse JM, Levine AJ, Howley PM. The E6 oncoprotein encoded by human papillomavirus types 16 and 18 promotes the degradation of p53. Cell 1990;63: 1129-36. 16. Dyson N, Howley PM, Munger K, Harlow E. The human papilloma virus-16 E7 oncoprotein is able to bind to the retinoblastoma gene product. Science 1989; 243:934-7. 17

17.

Nees M, Geoghegan JM, Hyman T, Frank S, Miller L, Woodworth CD. Papillomavirus type 16 oncogenes downregulate expression of interferon-responsive genes and upregulate proliferationassociated and NF-kappaBresponsive genes in cervical keratinocytes. J Virol 2001;75:4283-96.

18.

Barnard P, Payne E, McMillan NA. The human papillomavirus E7 protein is able to inhibit the antiviral and anti-growth functions of interferon-alpha. Virology 2000;277:411-9.

19.

Park JS, Kim EJ, Kwon HJ, Hwang ES, Namkoong SE, Um SJ. Inactivation of interferon regulatory factor-1 tumor suppressor protein by HPV E7 oncoprotein. Implication for the E7-mediated immune evasion mechanism in cervical carcinogenesis. J Biol Chem 2000;275:6764-9.

20.

Carter JJ, Koutsky LA, Hughes JP et al. Comparison of human papillomavirus types 16, 18, and 6 capsid antibody responses following incident infection. J Infect Dis 2000;181:1911-9.

21.

Stanley MA. Immunobiology of papillomavirus infections. J Reprod Immunol 2001;52:45-59.

22.

Kjaer SK, Chackerian B, van der Brule AJC, Svare EI, Paul G, Walboomers JMM, Schiller JT, Bock JE, Sherman ME, Lowy DR, Meijer CJLM. High-Risk Human Papillomavirus Is Sexually Transmitted: Evidence from a Follow-up Study of Virgins Starting Sexual Activity (Intercourse). Cancer Epidemiol Biomark Prev 2001;10:101-6.

23.

Castellsague X, Ghaffari A, Daniel RW, Bosch FX, Munoz N, Shah KV. Prevalence of penile human papillomavirus DNA in husbands of women with and without cervical neoplasia: a study in Spain and Colombia. J Infect Dis 1997;176:353-61.

24.

F.X.Bosch, T.Iftner. The aetiology of cervical cancer. Sheffield, UK: NHS Cervical Screening Programme, 2005.

25.

Bosch FX, Castellsagu X, Muoz N, de Sanjos S, Ghaffari AM, Gonzlez LC, Gili M, Izarzugaza I, Viladiu P, Navarro C, Vergara A, Ascunce N, Guerrero E, Shah KV. Male sexual behavior and Human Papillomavirus DNA: key risk factors for cervical cancer in Spain. J Natl Cancer Inst 1996;88(15): 1060-7.

26.

Muoz N, Castellsagu X, Bosch FX, Tafur L, de Sanjos S, Aristizabal N, Ghaffari AM, Shah KV. Difficulty in Elucidating the Male Role in Cervical Cancer in Colombia, a High-Risk Area for the Disease. J Natl Cancer Inst 1996;88(15):1068-75.

27.

Franceschi S, Castellsague X, dal Maso L, Smith JS, Plummer M, Ngelangel C, Chichareon S, Eluf-Neto J, Shah KV, Snijders PJ, Meijer CJ, Bosch FX, Munoz N. Prevalence and determinants of human papillomavirus genital infection in men. Br J Cancer 2002;86:705-11.

28.

Castellsague X, Bosch FX, Munoz N, Meijer CJ, Shah KV, de Sanjose S, Eluf-Neto J, Ngelangel CA, Chichareon S, Smith JS, Herrero R, Moreno V, Franceschi S. Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer in female partners. N Engl J Med 2002;346:1105-12.

29.

Cason J. Perinatal acquisition of cervical cancer-associated

Haldun Gner ve aatay Takran

papillomaviruses. Br J Obstet Gynaecol 1996;103:853-8. 30. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med 1997; 102 (5a):3-8. 31. Cates W Jr. Estimates of the incidence and prevalence of sexually transmitted diseases in the United States. American Social Health Association Panel. Sex Transm Dis 1999; 26 (Suppl 4):S2-S7. 32. Ratcliffe J. Estimation of HPV incidence in the US population. Report for American Social Health Association (ASHA), 23 May 23 1998. 33. Figueroa JP, Ward E, Luthi TE, et al. Prevalence of human papillomavirus among STD clinic attenders in Jamaica: association of younger age and increased sexual activity. Sex Transm Dis 1995; 22:114-118. 34. Moscicki AB, Burt VG, Kanowitz S, et al. The significance of squamous metaplasia in the development of low-grade squamous intraepithelial lesions in young women. Cancer 1999; 85:11391144. 35. Burk RD, Kelly P, Feldman J, et al. Declining prevalence of cervicovaginal human papillomavirus infection with age is independent of other risk factors. Sex Transm Dis 1996;23:333341. 36. Bauer HM, Hildesheim A, Schiffman MH, et al. Determinants of genital human papillomavirus infection in low-risk women in Portland, Oregon. Sex Transm Dis 1993; 20:274-278. 37. Tarkowski TA, Koumans EH, Sawyer M, et al. Epidemiology of human papillomavirus infection and abnormal cytologic test results in an urban adolescent population. J Infect Dis 2004; 189:46-50. 38. Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 1998;338:423-8. 39. Moscicki AB, Hills N, Shiboski S et al. Risks for incident human papillomavirus infection and low-grade squamous intraepithelial lesion development in young females. JAMA 2001;285:29953002. 40. Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP et al. Epidemiology of acquisition and clearance of cervical human papillomavirus infection in women from a high-risk area for cervical cancer. J Infect Dis 1999;180:1415-23. 41. Giuliano AR, Harris R, Sedjo RL et al. Incidence, prevalence, and clearance of type-specific human papillomavirus infections: the Young Women's Health Study. J Infect Dis 2002;186:4629. 42. Winer RL, Lee SK, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol 2003;157:218-26. 43. Ley C, Bauer HM, Reingold A et al. Determinants of genital human papillomavirus infection in young women. J Natl Cancer Inst 1991;83:997-1003. 44. Wheeler CM, Parmenter CA, Hunt WC et al. Determinants 59. 58. 57. 56. 55. 54. 53. 52. 51. 50. 49. 48. 47. 46. 45.

of genital human papillomavirus infection among cytologically normal women attending the University of New Mexico student health center. Sex Transm Dis 1993;20:286-9. Jacobson DL, Womack SD, Peralta L et al. Concordance of human papillomavirus in the cervix and urine among inner city adolescents. Pediatr Infect Dis J 2000; 19:722-8. Agorastos TD. Cervical human papillomavirus infection in women attending gynaecological outpatient clinics in northern Greece. Eur J Cancer Prev 2004;13:145-7. Sukvirach S, Smith JS, Tunsakul S et al. Populationbased human papillomavirus prevalence in Lampang and Songkla, Thailand. J Infect Dis 2003;187:1246-56. Rousseau MC, Pereira JS, Prado JC, Villa LL, Rohan TE, Franco EL. Cervical coinfection with human papillomavirus (HPV) types as a predictor of acquisition and persistence of HPV infection. J Infect Dis 2001;184:1508-17. Gerberding J. Report to Congress: Prevention of genital human papillomavirus infection. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention, Department of Health and Human Services; 2004. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999;189:12-19. Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003; 348:518-527. Arends MJ, Buckley CH, Wells M. Aetiology, pathogenesis, and pathology of cervical neoplasia. J Clin Pathol 1998; 51:96103. Holowaty P, Miller AB, Rohan T, To T. Natural history of dysplasia of the uterine cervix. J Natl Cancer Inst 1999; 91:252-258. Melnikow J, Nuovo J, Willan AR, et al. Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998; 92:727-735. Sillman FH, Sentovich S, Shaffer D. Ano-genital neoplasia in renal transplant patients. Ann Transplant 1997; 2:59-66. Moscicki AB, Ellenberg JH, Farhat S, Xu J. Persistence of human papillomavirus infection in HIV-infected and -uninfected adolescent girls: risk factors and differences, by phylogenetic type. J Infect Dis 2004; 190:37-45. International Agency for Research on Cancer. IARC Handbooks of Cancer Prevention. Cervix Cancer Screening. Lyon: IARC Press, 2005. Paraskevaidis E, Arbyn M, Sotiriadis A, Diakomanolis E, MartinHirsch P, Koliopoulos G, Makrydimas G, Tofoski J, Roukos DH. The role of HPV DNA testing in the follow-up period after treatment for CIN: a systematic review of the literature. Cancer Treat Rev 2004;30:205-11. Clifford GM, Smith JS, Aguado T, Franceschi S. Comparison of HPV type distribution in high-grade cervical lesions and cervical cancer: a meta-analysis. Br J Cancer 2003;89:101-5.

18

Serviks kanseri epidemiyolojisi ve human papilloma virs

60.

Munoz N, Bosch FX, Castellsague X, Diaz M, de Sanjose S, Hammouda D, Shah KV, Meijer CJ. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer 2004;111:278-85. 68.

Health Nations Health. 1967;57:815-829. Winkelstein W Jr, Sacks ST, Ernster VL, Selvin S. Correlations of incidence rates for selected cancers in the nine areas of the Third National Cancer Survey. Am J Epidemiol. 1977;105:407409. 69. Winkelstein W Jr. Smoking and cancer of the uterine cervix: hypothesis. Am J Epidemiol. 1977;106:257. 70. Trimble CL, Genkinger JM, Burke AE, et al. Active and passive cigarette smoking and the risk of cervical neoplasia. Obstet Gynecol. 2005;105:174-181. 71. Prokopczyk B, Cox JE, Hoffmann D, Waggoner SE. Identification of tobacco-specific carcinogen in the cervical mucus of smokers and nonsmokers. J Natl Cancer Inst. 1997;89:868-873. 72. Steckley SL, Pickworth WB, Haverkos HW. Cigarette smoking and cervical cancer: Part II: a geographic variability study. Biomed Pharmacother. 2003;57:78-83. 73. Smith JS, Green J, Berrington dG, Appleby P, Peto J, Plummer M, Franceschi S, Beral V. Cervical cancer and use of hormonal contraceptives: a systematic review. Lancet 2003;361:1159-67. 74. Palefsky JM, Holly EA. Chapter 6: Immunosuppression and co-infection with HIV. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;41-6. 75. Madeleine MM, Anttila T, Schwartz SM, et al. Risk of cervical cancer associated with Chlamydia trachomatis antibodies by histology, HPV type and HPV cofactors Int J Cancer 2006;120: 650-655. 76. Garca-Closas R, Castellsague X, Bosch X, Gonzalez CA. The role of diet and nutrition in cervical carcinogenesis: A review of recent evidence. Int J Cancer 2005;117:629-637.

61.

De Stavola B. Statistical facts about cancers on which Doctor Rigoni-Stern based his contribution to the Surgeons' Subgroup of the IV Congress of the Italian Scientists on 23 September 1842 (translation). Stat Med 1987;6:881-4.

62.

International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer. Cervical carcinoma and reproductive factors: collaborative reanalysis of individual data on 16,563 women with cervical carcinoma and 33,542 women without cervical carcinoma from 25 epidemiological studies. Int J Cancer. 2006 Sep 1;119(5): 1108-24.

63.

Munoz N, Franceschi S, Bosetti C, Moreno V, Herrero R, Smith JS, Shah KV, Meijer CJ, Bosch FX. Role of parity and human papillomavirus in cervical cancer: the IARC multicentric casecontrol study. Lancet 2002;359:1093-101.

64.

Melicow MM. Percivall Pott (1713-1788): 200th anniversary of first report of occupation-induced cancer scrotum in chimney sweeps (1775). Urology. 1975;6:745-749.

65. 66.

Smith FR. Etiologic factors in carcinoma of the cervix. Am J Obstet Gynecol. 1931;21:18-25. Lombard HL, Potter EA. Epidemiologic aspects of cancer of the cervix: II. Hereditary and environmental factors. Cancer. 1950;3:960-968. Abstract

67.

Rotkin ID. Epidemiology of cancer of the cervix: 3: Sexual characteristics of a cervical cancer population. Am J Public

19