KOAH

PATOGEN
EZİ

Dr. Önder Öztürk

Süleyman Demirel
Üniversitesi Göğüs
Hastalıkları Anabilim
Dalı
Tanı
m
 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı
(KOAH)

• Önlenebilir,
• Tedavi edilebilir,
• Akciğer dışı organlardaki bazı önemli
etkileri hastalığın daha ağır seyretmesine
katkıda bulunabilir.
 Hastalığın akciğerdeki etkisi hava akımı
kısıtlılığıyla karakterizedir ve tam olarak geri
dönüşümlü değildir.

 Hava akımı kısıtlılığı genellikle ilerleyicidir ve

akciğerlerin zararlı partikül ya da gazlara
anormal enflamatuar yanıtıyla ilişkilidir.
Risk
faktörleri
KOAH RİSK FAKTÖRLERİ
Çevre faktörleri Konakçı ile ilgili faktörler

Alfa-1 antitripsin eksikliği

Sigara içimi
Aktif sigara içimi Genetik faktörler
Pasif sigara içimi
Annenin sigara içimi Aile öyküsü
Mesleki karşılaşmalar Etnik faktörler
Hava kirliliği Yaş
Dış ortam
İç ortam Hava yolu hiperreaktivitesi
Sosyoekonomik faktörler/yoksulluk Atopi
Diyetle ilgili faktörler Düşük doğum ağırlığı
Yüksek tuzlu diyet
Diyette antioksidan vitaminlerin azlığı Semptomlar (aşırı mukus yapımı vb)
Diyette doymamış yağ asitlerinin azlığı
Enfeksiyonlar
Patogene
z
 Çocukluk çağı
solunum
enfeksiyonları

Genetik Yatkınlık

Çevresel ve mesleki maruziyet

Alveolar makrofaj
IL-8
CD8+lenfosit
Nötrofil
Havayolu
Proteaz inhibitörleri enflamasyonu ve
Proteazlar
remodeling

Doku harabiyeti Havayolu akım kısıtlanması

 ANORMAL ENFLAMATUVAR YANIT

• Santral hava yollarında

• Periferik hava yollarında
• Akciğer parankimasında
patolojik değişiklikler meydana gelir.

HAVA AKIMI KISITLILIĞI

Mekanizmal
ar
 KOAH’lı olguların akciğerlerinde enflamasyon
 Proteaz ve antiproteaz dengesinin bozulması
 Oksidan ve antioksidan dengesinin bozulması
 Diğer mekanizmalar
 Enflamasyon
Sigara dumanı ve Alveolar makrofaj
diğer iritanlar

Epitel
Hücreleri
Kemotatktik Faktörler

CD8+ Lenfosit Nötrofil Monosit

Nötrofil
elastaz
Fibroblast
Katepsinler
Proteazlar
MMP’ ler

Mukus Hipersekresyonu-
Fibrozis-KOB Alveolar Duvar Hasarı / Amfizem
Kronik Bronşit
Enflamatuvar Hücreler

 T lenfositler (CD8+ T- hücreleri özellikle

bulunmakta)
 B lenfositler
 Nötrofiller
 Bağışıklık sistemine ait hücreler
 Epitelyal bariyer
 Dolaşan hücreler (Nötrofiller, makrofajlar,mast
hücreleri, eosinofiller, NK,gama/sigma T-
hücreleri,dendiritik hücreler) ve proteinler
(komplemanlar).
 Epitelyal Hücreler

VEGF
X VEGFR

Sigara dumanı
Epitel
Alveoler
Savunma
Hücreleri epitalyal
mekanizması
TNF- alfa hücrelerde
IL-1β apopitozis
EGFR

=
GM-CSF
TGF-β artışı
CXCL8 (IL8) Amfizem
benzeri
Taşikinler
Küçük hava

patoloji
yolları

(Substans P ve nörokinin A
Fibrozis
Antioksidanlar
Antiproteazlar (sekretuvar
lökoproteaz inhibitörler)

İmmunglobulin (Ig A) transportunda

Nötrofiller LTB4, CXCL8, CXCL1(GRO-α)

LTB4, CXCL8 O2

Nötrofil MPO
MMP-8 ve MMP-9
Serin proteazlar:
Nötrofil
Nötrofil elastaz
Katepsin G
Proteinaz 3

Amfizem

Mukus Hipersekresyonu
Bronş epiteline nötrofil infiltrasyonu
Makrofajlar
Th1 Tc1

n
yo
as
IFN-γ

tiv
Ak
CD 40
P21CIP/WAF1
Bcl-XL

MHC II

ROS
NO

CXZCL8 TGF-α
IL-12
IL-1β,IL-6,IL18

IL-18
T- hücre
 Makrofajlar Sigara dumanı / Odun dumanı

Steroid Direnci
HDAC aktivitesi azalma TGF-α EGFR Mukus sekresyonu
ROS CTGF
Peroksinitrit
TGF-β1 Fibrozis
NO
L1
XC
8,C
CL
CX CCL2 CXCL9 Elastolizis
B 4,
LT CXCL10 MMP-2,9,12
CXCL Katepsinler K,L ve S
CXCR2 CXCL11 CXCR3
CXCR2 GRO-α
Nötrofil

Garanzim B

CD-8+ Hücreleri
Monosit
Amfizem

Serin Proteazlar
Dendritik Hücreler

 Hava yolları ve akciğerde zengin dendritik

hücreler ağı bulunmaktadır.
 Hücre yüzeyine yakın yerleştikleri için
yabancı partikülleri algılamaları kolay
olmaktadır.
 Dentritik hücreler yabancı partiküller,
bakteri,proteinlerle uyarılması bağışıklık
sistemini uyarılmasına neden olur.
Dendritik hücreler iki tip sinyale cevap
vermektedir.
 Patogenlerin doğrudan tanınması
 Enflamatuvar sitokinler, hücre içi sinyaller
ve süre gelen immün cevaplar yoluyla
algılanan tehlike sinyallerine
Dendritik hücrelerin uyarılması sonucu:
 Hücre olgunlaşması ve antijen sunumu
tetiklenir.
 Enflamatuvar mediatörler; TNF-α, IL-1β,
PGE2,GM-CSF, Ig salınır. Nekrotik ve
zarar görmüş hücrelerden ısı şok
proteinleri salınmaktadır.
 Tütünden elde edilen α- glikoproteinin
güçlü immün uyarıcı etkisi vardır.
T-lenfositler
IFN-γ

Bronşiyolar CXCL 9,10,11 Makrofaj

epitel hücreleri

CXCR3

Tc1 lenfosit
Th1 lenfosit Makrofaj
CD8+ sitotoksik
CD4+ helper
MMP 9,12 Perforinler
Garanzim B

Elastolizis Apopitozis

Amfizem
CD8+ hücreleri (mavi
nükleuslu kırmızı hücreler
Enflamasyon mediatörleri

• Lipid mediatörler: PDE4 ,PGF2α,LTB4

artarken, sistenil lökotrienler artmaz.
• Oksidatif stres
• Nitrative stres (3-nitrotirozin)
• Enflamatuvar sitokin (TNF-α,IL-6)
• Kemokinler
• Büyüme faktörleri
Kemokinler Virüsler
Enfektif değil

Bakteriler

Epitel hücreleri
Makrofaj CXCL8 CXCL5 CCL5
CXCR2
Nötrofil

Nötrofil

CXCR2 CCR3

Eosinofil
Oksidatif stres
Büyüme Faktörleri

Epitel hücreleri Makrofaj

Latent TGF-β

MMP 9

TGF-β
CTGF

Β2 adrenoseptörler
Bronşiyol

Hava yolu düz kası

Peribronşiyolar fibrozis
Kronik obstrüktif bronşiyolitis
Büyüme Faktörleri

Nötrofil
Sigara dumanı

Oksidanlar TACE

TGF-α
EGF

EGFR

MAPK

MUC5AC, MUCB
Mukus hiperplazisi Goblet
hücreleri
MUC5AC,
MUC5B Submukozal glnad
Oksidan Antioksidan Denge

Oksidan /antioksidan sistemde oksidanlar

lehine bir dengesizlik oluşması oksidatif
stres olarak adlandırılır.
Ekstrasellüler matriksin yeniden
yapılanmasını etkiler,
Mitokondiriyal solunumu artırır,
Hücresel proliferasyon,surfaktan,antiproteaz
sistem gibi akciğerin koruyucu mekanizmaları
etkiler,
Onarıcı mekanizma ve immun modülasyon
üzerine etkileri vardır,
 LÖKOSİTLERDEN
İNHALE OKSİDANLAR SALINAN OKSİDANLAR

Metal bağlayan
Antioksidan enzimler
proteinler
O2,H2O2
Süperoksid dismutaz
Transferin
Katalaz
Ferritin
Glutatyon peroksidaz
Lactoferin
Seruloplazmin
Değişen metaller
FE2+, Cu+
Zincir kıran antioksidanlar
Lipid faz Sıvı faz
Tokoferol Askorbat
OH

Ubiquinol Urat
Karatinoidler Glutayon ve diğerleri
Flavinoidler Doku hasarı
 SİGARA

TAR SİGARA DUMANININ GAZ FAZI

FİLTREDE BULUNAN O2_ SEMİKİNON

NO2, NO, R , ROO, ROONO,ROONO2

SIVI SİGARA TAR O2/H2O2/HO_

SOLÜSYONU

HEMOSİDERİN BENZERİ
PİGMNETLER
 Sigara dumanı
Nötrofil Eosinofil Alveolar makrofaj (süperoksid radikal, nitrik oksit)

Epitel hücreleri

Mitokondriyal solunum
NADPH
Oksidaz
Oksidatif
stres

Ksantin
oksidaz
Enflamasyon
Antiproteazlar
SLPI, α1AT
NF-KB
Sigara
dumanı TNF-α
IL-8
Proteolizis

Nötrofil
O2-,H2O2, OH-,
Steroid direnci
ONOO-
Birikmesi

Mukus
sekresyonu
Plazma kaçağı Bronkokonstriksiyon

İzoprostanlar
Oksidatif stresin moleküler sonuçları
Hücresel Protein nitrasyonu,
ROS NO _
ONOO _
nitrosilasyon,lipid
peroksidasyon, doku hasarı

O2_
Çevresel SOD
ROS
Haber Weiss Katalaz 2H2O+O2
O2 kimyası
H2O2
FE2
Glutatyon
FE3 peroksidaz
X
_
x
Fenton Myeloperoksidaz GSSG+2H2O
kimyası
Glutatyon
transferaz
OH_ HOCl
2
FE O2
GS-X 3
FE
Doku disfonksiyonu, hasar
Protein, lipidler karbonhidratlar,DNA
Proteaz, Antiproteaz Denge
Proteazlar;

 Nötrofillerden salınan nötrofil elastaz, proteinaz 3,

katepsin G,
 Makrofaj ve monositlerden salınan makrofaj elastazı,
PR3, metalloproteinaz, miyeloproteinaz ve
 Lenfositlerden salınan garanzimler ve metaloproteinazlar
(MMP).
 Akciğer parankim savunmasında rol oynayan
antiproteazlara örnek olarak alfa-1 antitripsin (a-1 AT),
alfa-1 antikimotripsin, sekretuar lökosit proteaz inhibitörü,
metaloproteinaz doku inhibitörlerini.
 Nötrofil elastaz epitel hücrelerinden IL-8
salınmasını indüklediğinden inflamatuar
durumun sürmesinde rol oynar. Ayrıca mukus
sekresyonunu da güçlü şekilde uyarır.
 Matriks metaloproteinazlar, elastin, kollagen,
proteoglikan ve fibronektin dahil birçok bileşeni
parçalayabilirler.
 Amfizemli hastaların bronkoalveoler lavaj
sıvılarında yüksek miktarda kollajenaz (MMP-1)
ve jelatinaz B(MMP-9) saptanmıştır
 Makrofaj elastaz (MMP-12) ilk defa 1975 yılında
tanımlanmıştır. Proteolitik aktivitesine bağlı
olarak ekstraselluler matriks bileşenlerini
hidrolize edebilmektedir.
 Kronik sigara dumanına bağlı olarak amfizemin
ve makrofaj birikiminin meydana gelebilmesi için
makrofaj elastazın gerekli olduğu belirtilmiştir.
 Makrofajlar, sigara dumanı ile aktive olarak
amfizem oluşturma kapasitesindedirler
 Bronş, bronşiyal ve alveol epitel ve subepitel
tabakasından serbestleşen proteazlar elastik
dokuyu yıkarlar.
 Hemidesmozom ve desmozomları yıkarak epitel
hücre aralıkların açılmasına epitel bütünlüğünün
bozulmasına sebep olur.
 Böylece sigarada bulunan zararlı maddeler alt
katmanlara ulaşır. Mukosillier klirens bozulur.
Proteazlar IgA ve Ig G’yi yıkar ve solunum
yollarının hümoral korunma mekanizmasını
etkiler.
Diğer mekanizmalar

Latent adenoviral enfeksiyonlara bağlı

olabilir.

 DNA ile ilişkili olan EA1 proteini bir çok

transkripsiyon faktörünün hücredeki karşılıklarına
bağlanmasını sağlar. Sonunda bir çok gen aktive
olur.
 EA1 geninin aktive olması ile NF-kB, IL-8,
TGF – β artış gösterirler.
Histon asetilastonu ile deasetilasyonu
arasındaki dengesizlik.
Histon deastilasyonu azalması DNA’da
ayrılmaları kolaylaştırır.
Enflamatuvar genlerin transkripsiyonunda
artma görülür.

Apopitozis ve amfizem
 VEGF resptörlerin blokajı
sonunda meydana gelmektedir.
Parankim değişikliği

Alveolar duvar harabiyeti

Elastisite kaybı

Pulmoner kapiller yatakta

harabiyet
↑İnflamatuar hücreler
Makrofajlar, CD8+ lenfositler,
KOAH’lı hastanın periferik
hava yolu; bağlantı bir
noktadan kopmuş.
 Normal akciğer

Centri asiner amfizem

Panasiner amfizem
 Kronik KOAH’lı olgularda vasküler değişiklikler
hipoksi

Pulmoner
vazokonstrüksiyon

Muskülarizasyon

Başlangıç hiperplazisi
Pulmoner
hipertansiyon
Fibrozis

Başlangıç hiperplazisi

Kor
pulmonale Ödem

Ölüm
TEŞEKKÜRLE