Professional Documents
Culture Documents
1toksi̇koloji̇ 1
1toksi̇koloji̇ 1
2011-2012 I
Prof.Dr.Buket Alpertunga Farmastik Toksikoloji Anabilim Dal
erik
I-Genel Ksm
Tarihe,tanmlar, snflandrma Temel prensipler ( maruziyet, doz, doz-cevap ilikileri ) Zehirlerin emilim, dalm, biyotransformasyon ve atlmlar (ADME) Toksik etki mekanizmalar Toksisite testleri
Kaynaklar
Toksikoloji Ders Kitab, Prof.Dr.Nevin Vural, A.. Yaynlar Pharmaceutical Toxicology, Mulder GJ, Dencker L, Pharmaceutical Pres; 2006 Essentials of Toxicology, Casarett and Doulls, The McGraw-Hill Companies; 2003 Principles of Biochemical Toxicology, Timbrell J, Taylor and Francis; 2000
TOKSKOLOJ
ZEHR BLM Toksikon = Zehir Logos = Bilim Kimyasal maddeler ile biyolojik sistemler arasndaki etkileimleri zararl sonular ynnden inceleyen bilim dal
4
Zehirlerin kaynaklar, Fiziksel, kimyasal ve biyolojik zellikleri, Canl organizmada urad deiiklikler Etki mekanizmalar, Zehirlenmelerin tedavisi, Zehirlerin izolasyonlar, analizleri, Risk analizleri.
Tarihe
Ebers Papirusu (M..1500): 875 reete iermekte, baldran, opium, akonitum, kurun, dijitalis, siyanojenetik glikozitler ve belladon... Hippocrates (M..460-315) ilk meslek zehiri Baldran resmi devlet zehiri, Socrates... Antidot (kar zehir) aray, ilk antidot: Pontus Kral Mithridatesn (M..132-63) hazrlatt Mitridarum adl karm
Dioscorides (M.S.40-80): Materia Medicada zehirlerin kaynaklarna gre bitkisel, hayvansal ve mineral 6 kaynakl zehirler olarak snflandrlmas.
Tarihe
Ortaada Rnesans ile birlikte nemli gelimeler:
Tarihe
Floransada Madam G. Toffana, hazrlad As ieren bir kozmetik ile 600 kiinin lmne sebep olmu.. Borgia ailesi tarafndan arsenik ve fosfordan oluan karm politik amala kullanlm Medici Ailesi talyan zehirleme tekniklerini Fransaya getirmi
Tarihe
Toksikolojinin farkl bir bilim dal olarak geliimi: Orfila (1787-1853): Zehirlerin kimyasal ve biyolojik zellikleri arasnda iliki, analitik toksikoloji ve adli toksikolojinin geliimi, I. Dnya sava ve takip eden yllarda kimya ve farmastik endstrisindeki byk atlm, Kimyasal kullanmndaki hzl art, Bunun sonucunda toplumsal kemofobinin gelimesi,
Rachel Carsonnn 1962 ylnda yaymlanan Sessiz Bahar (Silent Spring) isimli kitab toplumsal kemofobinin olumasndaki nemli etkenlerden biri olarak kabul edilmekte
insan nesli Dnya tarihinde bugne kadar grlmemi bir ekilde dllenmeden lme kadar olan srete her an zararl kimyasallarn tehditi altndadr
eitli kazalar, felaketler ( TCDD, minimata itai-itai, talidomid, kimyasal silahlar, ernobil),
10
Bir yandan kimyasallarn yaratt tehlikeler dier taraftan modern yaamn srdrlmesinde bunlarn artan miktarlarda kullanlma gereklilii kimyasallarn retim ncesi ve sonras zararszlk limitlerini belirleyen bir bilim dal olarak toksikolojinin nemini artrmtr, Bilim ve teknolojide zellikle son 50-60 ylda yaanan hzl gelimeler toksisite mekanizmalarnn hcresel, biyokimyasal ve molekler dzeyde aydnlatlmasnda yardmc olmutur.
11
Tanmlar
Zehir: ok az miktarlarda derhal ar hasara veya lme sebebiyet veren maddeler Toksikan / toksik madde: Biyolojik sisteme zarar veren zellikte anorganik veya organik madde veya madde karmlar Toksin: Biyolojik sistemler tarafndan oluturulan toksik maddeler Ksenobiyotik: kimyasallar Organizmaya yabanc olan btn
Toksik etki: lalar dahil tm ksenobiyotiklerin biyolojik sistemde oluturduu zararlar Toksisite: Bir ksenobiyotiin toksik etki oluturma kapasitesi Maruziyet: Kimyasal maddelerle temas durumu
12
Snflandrma
Hedef organ: Karacier zehirleri, bbrek zehirleri...
Gleri: ok toksik, orta derecede toksik Biyokimyasal mekanizmalar: Methemoglobin yapclar, alkilleyici ajanlar... Kimyasal reaktiflik: Oksitleyici, patlayc...
14
Bir kimyasaln toksisite asndan oluturduu tehlikenin tam olarak karakterize edilebilmesi iin; maruziyet, doz-cevap, kimyasal madde, biyolojik sistem, maddenin biyolojik sistemdeki davranlar (ADME) ile ilgili zelliklerin bilinmesi gerekir.
15
Maruziyet
NHALASYON DER Maruziyet yolu Oral (ila, gda zinciri ile evresel toksikanlar) Solunum (gaz, partikl, aerosol) Deri (endstriyel ve evresel toksikanlar) Dier (i.v., i.m., s.c.) Biyoyararlanm sresi (azalan sra): i.v. > solunum > oral > deri Maruziyet sresi Akut maruziyet Tekrarlanan maruziyet (subkronik, kronik) ORAL
16
Kimyasal maddenin doz skl ve eliminasyon oranna bal olarak hedef organda eritii konsantrasyonu
17
Akut toksisite
Kronik toksisite
Karacier sirozu Deri/karacier kanseri Kemik ilii hasar Hem sentezi
18
19
Maruziyet Akut
Kronik
Lokal Sistemik
Formaldehit Kadmiyum
20
10
Parakuat
Kadmiyum Heksan Fosgen Aflatoksin B1
Akcier
Bbrek Sinir sistemi Akcier Karacier
21
Mekanizma
rreversibl AChE inhibisyonu
Toksik cevap
nrotoksisite
rnek
organofosfatlar dimetilnitrosamin
DNAya kovalan bal. kanser Reversibl Hbne balanma AChE inhibisyonu dokularda O2 eksiklii nrotoksisite
22
11
DOZ
Btn maddeler zehirdir, zehir olmayan hibir madde yoktur. Zehir ile ilac birbirinden ayran dozdur PARACELSUS (1493-1541) Doz: Bir defada alnan madde miktar, ila miktar Toksisite derecesini belirleyen en nemli parametre
23
12
25
Eik deer
26
Casarett and Doulls Essentials of Toxicology. Ed. Klaassen CD, Watkins JB, 1 st ed. The McGraw-Hill Companies; 2003
13
Casarett and Doulls Essentials of Toxicology. Ed. Klaassen CD, Watkins JB, 1 st ed. The McGraw-Hill Companies; 2003
27
Doz-cevap ilikilerinin deerlendirilmesi (2): (ED50; LD50 ve TD50 deerleri (ortalama deerler) LD50: Medyan ldrc
(letal) doz, deney hayvan grubunun %50sini ldren doz, akut toksisitenin ls
14
Madde (mg/kg)
Etil alkol Sodyum klorr Demir (II) slfat Fenobarbital DDT Morfin slfat Striknin slfat Nikotin Tetrodotoksin Dioksin (TCDD) Botulinum toksini
Zehirlerin vcuda giri yollarnn eitli maddelerin toksisitesine etkisi Fenobarbital Oral SC IM IP IV Prokain
280 500 130 800 124 630 130 230 80 45 *Farelerden elde edilen deerler,
30
15
LD50 deerleri ayn olan (5mg/kg), A ve B maddelerinin toksisitelerinin karlatrlmas (eim fark!)
Principles of Biochemical Toxicology. Ed. Timbrell J, 3 rd ed. Taylor and Francis; 2000.
31
lacn gvenilirliinin gstergesi, T = TD50/ED50 veya LD50/ED50 Artan doz rn: ED50 = 20 mg/kg T yeterli deil !! TD50 = 200 mg/kg stenen yksek etkinlik, dk T = 10 toksisite !! latan beklenen gvenli dozda Gvenlik Aral: TD1/ED99 etkinlik !!
32
Cevap (%)
16
ADI = NOAEL : Gvenlik faktr nsan = Hayvan : 100 ADI: Bir maddenin, yaam sresi boyunca alnmas durumunda dikkate deer bir riske neden olmayan gnlk alnabilecek miktar (mg/kg vcut arl)
Cevap (%) Cevap (%)
Doz (mg) 33
34
17
35
Genetik farkllk
18
la transport sistemlerini
(P-glikoprotein...),
la reseptrlerini
kodlayan genlerdeki polimorfizmler
ila etkinliini deitirmekte, toksik etkilerin ortaya kmasnda rol oynamakta.
37
Plazma konsantrasyonu
Metabolit (PM)
Zaman (saat)
38
19
ADME; kimyasaln vcuda giriini, dalmn, metabolik deiikliklerini ve atlmn kapsayan fizyolojik bir sre.
39
40
20
Absorpsiyon (Emilim)
Absorpsiyon orann
Maruziyet yolu, Maruziyet blgesindeki konsantrasyon, Maddenin fiziksel ve kimyasal zellikleri belirler.
41
42
21
Baz org. asid ve bazlarn non-iyonize formlarnn ya/su dalm katsaylar ve ince barsaktan emilim oranlar:
Madde Thiopental Anilin Asetilsalisilik asit Barbitrik asit Absorpsiyon oran 67 54 21 5 Kkloroform 100 26.4 2.0 0.008
Ana yollar: Gastrointestinal yol, Solunum yolu, Deri yolu, Dierleri: V,SC,P,M
44
22
Gastrointestinal yol
G sistemde en etkin emilim ince barsakta gerekleir. Geni absorpsiyon yzeyi (~200m2 ) Kal sresi ( ~4 saat, midede ~0.5-1 saat) Etkileyen faktrler: Maddelerin fiziko-kimyasal zellikleri pH ntestinal flora ile maddeler arasndaki etkileimler lk geite eliminasyon ( morfin, eroin,..) Enterohepatik siklus
45
G sistemin pH s blgelere gre deiiklik gsterir: az: 7, mide: 1-3, ince barsak: 6 Org. zayf asid ve bazlar GI sistemde non-iyonize formda bulunduklar blgeden pasif difzyon ile, Kurun, talyum, parakuat aktif transport ile, Byk molekller fagositoz ile (polistiren, botulinum toksini..) . Nikotin az mukozasndan, nitrogliserin dil altndan kolaylkla emilir,
46
23
Doal karsinojenlerden, bir metilazoksilmetanol glikoziti olan cycasin oral yoldan alndnda barsak bakterileri tarafndan hidrolize urar. Hidroliz rn olan metilazoksilmetanol karsinojen etkiden sorumlu maddedir. Dier yollardan alndnda karsinojen deildir. Nitrat nitrit methemoglobinemi
Azo snfndan boyar maddeler barsak mikroflorasndaki bakterilerin etkisi ile aromatik aminlere redklenerek barsaklardan kolayca emilirler. Aromatik aminlerin byk blm toksik ve hatta karsinojen etkilidirler! Baz azo boyar maddelerinin eskiden gda boyas olarak kullanlmas sonucunda zararl etkileri grlm, rn; 4-Dimetilaminoazobenzen (tereya sars)
48
24
Deri
Birok yabanc madde ile temas, Meslek zehirlenmelerinde nemli bir giri yolu (tekrarlanan maruziyet!) Sulu zeltiler ve ou iyonik ksenobiyotikler iin geirgen deil. Yetikinde ~ 1.8 m2 Geirgenlik: stratum > kulak arkas > koltuk alt> sal deri >srtkarn > avu ii-taban
49
Org. zcler: Metanol, aseton, eter, heksan ve karmlar, derinin lipid tabakasn uzaklatrrlar. Karbon tetraklorr sistemik etki oluturacak dzeyde (karacier harabiyeti), Baz maddeler lme sebebiyet verecek lde emilirler. rn: org.fosforik asit esterleri Kk, polar maddelerden hidrazin hem lokal hem de sistemik etki oluturur.
50
25
Solunum sistemi
Endstri, evre ve ev ortamlarnda ,
Gazlar ( CO,SO2, azot oksitler) zc buharlar (benzen, karbon tetraklorr) Aerosol ve partikller (asbest, egzoz kurunu)
ok hzl ve etkili, yzey alan geni (50 100 m2) kan akm fazla alveollerdeki hava ile kan dolam arasndaki engel ok ince (1.5 m) byk konsantrasyon fark
52
26
Lokal etkili maddelerin suda znrlklerine bal olarak solunum yolunda etkili olduklar yerler
53
Partikllerin veya aerosollerdeki asl maddelerin; 5 m veya daha byk apl olanlar burun boaz boluunda, 1-5 m apl olanlar nefes borusu, broncuklar ve kk broniyollerde kerler. 1m ve daha kk apl olanlar ise alveollere kadar giderler. Gazlarn solunum yoluyla emilen miktarlar solunan havadaki konsantrasyonlarna baldr. Dokuya balanmadklar takdirde yine ayn hzla solunum yoluyla atlabilirler (halothan, azot protoksid gibi).
54
27
Kat partikllerin broniyoller ulaan ancak fagositoz ile atlamayanlar fibroz doku art ve buna bal olarak akcier fonksiyon bozukluklarna yol aarlar. Bu ekilde meydana gelen hastalklara tozlu akcier hastalklar veya pnmokonyozis denir. asbestozis, silikozis, antrakozis, siderosilikozis
55
Dalm
evre
Interstisyel sv
Plasma
Interstisyel sv
Hcre ii sv
Kapiler Membran
Absorbsiyon
Dalm
56
28
Plazmadaki konsantrasyon dalmn gstergesidir. Btn dokulara dalrsa, plazma konsantrasyonu dk olur. rn:Karbontetraklorr Plazma pHsnda (7.4) iyonize olan ve dokulara kolaylkla dalamayan maddelerin plazma konsantrasyonlar yksek olur.
57
58
29
Dalm etkileyen faktrler: Maddenin molekl arl Plazma proteinlerine balanma oran Dalm katsays eitli dokulara ilgisi eitli organ ve dokulardaki kan dolam durumu Membranlarn geirgenlii Plazma ve doku arasndaki pH deeri farkll
59
Membranlarn geirgenlii
Kan-beyin engeli;
Sk Sk
balantlar endotel tabaka ve bazal membran Astrosit tabaka Pinositoz ve fagositoz azl
30
61
Principles of Biochemical Toxicology. Ed. Timbrell J, 3 rd ed. Taylor and Francis; 2000.
62
Principles of Biochemical Toxicology. Ed. Timbrell J, 4 rd ed. Taylor and Francis; 2009.
31
Plazma proteinlerine balanma: I- Yksek dozda doygunluk olabilir, doz amnda serbest ksmn seviyesi toksik deere ulaabilir. II- Yarma olabilir. ki ksenobiyotik arasnda veya endojen bir madde ile ksenobiyotik arasnda, la etkileimlerinin nedenlerinden!! rn: Baz sulfonamitler ile tolbutamit arasndaki etkileim, Prematrelerde sulfonamid veya salisilat kullanlmas sonucu serbest bilirubinin art.
63
Yksek oranda balananlarda daha riskli: %30 orannda balanan bir toksikann %10u baka bir kimyasal tarafndan itilirse serbest toksikan konsantrasyonundaki deime %70 %73, %98 orannda balanyorsa ve %10u baka bir kimyasal tarafndan itilirse serbest serbest toksikan miktarndaki deime %2 %12 olacaktr. Bu tip ila maddeleri iin serbest ila konsantrasyonunun llmesi nemli!
64
32
ten madde
tilen madde
Etki
Varfarin Dikumarol
Kanamalar
Tolbutamit
Hipoglisemi
Bilirubin
Kernikterus
65
Kadmiyum, inko Org. asitler, kortikosteroitler, karsinojen azo boyalar, demir Ya dokusu: DDT, PCBler,PBBler, ftalatlar Kemik: Kurun, stronsiyum, florrler Sa, trnak, kl: Arsenik,uyuturucular Tiroid bezi: yot, iyodrler, radyoaktif iyot Hemoglobin: Karbon monoksit +3): Siyanrler Sitokromoksidazlar (Fe
66
33
Atlm
Bbreklerden atlm a.Glomerler filtrasyon b.Tbler sekresyon c.Tbler reabsorpsiyon Karacierden safra iine atlm Enterohepatik siklus! Akcierlerden atlm Ste atlm
67
Bbreklerden atlm
68
Toxicology, Ed. Marquardt H, Academic Press, 1999.
34
Bbreklerden atlm
69
Principles of Biochemical Toxicology. Ed. Timbrell J, 4 rd ed. Taylor and Francis; 2009.
Tbler sekresyon Tayc iin yarma! (probenesid - rik asit Tbler reabsorpsiyon yon tuza !
gut hastal )
70
35
71
Principles of Biochemical Toxicology. Ed. Timbrell J, 4 rd ed. Taylor and Francis; 2009.
St iinde atlm Zayf bazlar birikir. iyon tuza !! St (pH 6.6) Plazma (pH 7.4) Lipid ksm olduka fazla (DDT, poliklorlu ve bromlu bifenil tipi maddeler stte birikebilirler) Kalsiyuma benzeyen kurun ,stronsiyum gibi metaller ve kalsiyuma balanan kelat tekil edici maddelerde ste atlabilir.
72
36