Lecture notes #1 Fuchs

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E la in e F u c h s

L e c t u r e N o te s # 1

Introduction to Stem Cells and Ethical Issues: Part 1 Lecture Notes

Key words and terms
E m b r y o n i c s t e m c e ll s , a d u l t st e m c e l ls , s e l f- r e n e w a l , d i ff e r e n ti a t i o n , t r a n s i t - a m p li f y in g c e ll s , b la s t o c y s t , t o t ip o t u n ip o t e n t , e t h ic s , s o m a ti c c e l l n u c l e a r t r a n s f e r, i n d u c e d p lu r ip o t e n t s te m c e l ls , r e g e n e r a t i v e m e d i c i n e .

Lecture notes
W h a t a r e s t e m c e l ls ?

T h e r e a r e t wo b a s ic t y p e s o f s t e m c e l l s: e m b r y o n i c s t e m ( E S) ce ll s , a n d a d u l t s t e m c e l ls . T h e y s h a r e t h e a b i l it y t h e y c a n d iv i d e c o n t i n u o u s l y t o g e n e r a t e d a u g h t e r s t e m c e ll s o f t h e s a m e t y p e . H o w e v e r, t h e y c a n a l s o d i v id e a m p l if y i n g ( TA) ce ll s w h ic h p r o li f e r a t e r a p id ly t o q u i c k ly i n c r e a s e i n n u m b e r b e f o r e d iff e r e n t i a t i n g i n t o s p e c ia li z s t e m c e ll d i v id e s t o p r o d u c e d a u g h t e r c e l ls w i th d iff e r e n t f a t e s o n e d a u g h t e r r e m a i n s a s a s te m c e l l, w h i le t h cell.

E m b r y o n i c s t e m c e ll s a r e t o t i p o t e n t a n d c a n b e c u lt u r e d in v i t r o .

E S ce ll s a r e t o t i p o t e n t b e c a u s e t h e y g iv e r i s e t o a l l o f t h e t i s s u e s in a n a n i m a l . ES c e ll s m a k e u p t h e I n n e r C e A t t h e e m b r y o n i c s t a g e ca ll e d t h e b l a s t o c y s t , th e in n e r c e ll m a ss i s s u r r o u n d e d b y a l a y e r o f c e ll s c a l le d t h e tr o t r o p h o b l a s t c e ll s in th e t r o p h e c t o d e r m p r o v i d e s u p p o r t t o th e ES c e l ls i n t h e in n e r c e l l m a s s a s t h e y d e v e lo p in

S c i e n t is t s c a n r e m o v e E S c e l ls f r o m b l a s t o c ys t s a n d c u l t u r e t h e m i n vi t r o . O n c e t h e se ES c e ll s h a v e b e e n is o l a m a i n t a in e d in c u lt u r e i n d e fi n i t e l y, b e c a u s e , a s s t e m c e l l s, t h e y c a n d i v i d e a n d s e l f - r e n e w e n d le s sl y. H o w e v e r, t b e m a n i p u l a t e d t o i n d u c e t h e E S c e l l s to r e f o r m b l a s t o c y s t s . A s i n g l e ES c e l l c a n b e i n d u c e d to fo r m a b l a s t o c y t r o p h e c t o d e r m la ye r ) w h ic h c a n th e n b e i m p l a n t e d b a ck i n t o a p s e u d o p r e g n a n t m o u se , w h e r e it w i ll d e v e l o p n w e e ks l a t e r. Th u s, a s i n g l e ES c e l l h a s t h e p o t e n t i a l t o g i v e r i s e t o a n e n t i r e a n i m a l .

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A d u l t s t e m c e l ls a r e e it h e r m u l t ip o t e n t o r u n i p o t e n t .

D u r in g d e v e lo p m e n t , s t e m c e l l s b e c o m e i n c r e a s i n g l y r e s t r i c te d in w h a t t h e y c a n m a k e . A d u lt s t e m ce ll s c a n t g o f t h e b o d y. I n s t e a d , t h e y a r e r e s tr ic t e d t o p a r t ic u l a r t i s su e s . T h e y a l lo w t h e se ti s s u e s t o u n d e r g o h o m e o s t a s is t h r o u g h o u t t h e t i s s u e s l if e t i m e ) a n d t o b e r e p a ir e d f o ll o w i n g w o u n d i n g o r o t h e r t y p e s o f in ju r y. Ad u lt s t e m c e l l s d e v e lo p in t o s e v e r a l d i ffe r e n t c e l l t y p e s a n d l i n e a g e s ) o r u n i p o t e n t ( c a n o n l y d i ff e r e n t ia t e i n t o o n e s p e c if i c ce ll

E x a m p le s o f m u lt i p o t e n t a d u lt s t e m c e l l s in c l u d e : H e m a t o p o i e t i c s t e m c e ll s ( g i v e r i se to a ll t h e c e l ls o f t h e b l o o d , i n c l u d in g b o t h r e d b l o o d c e l l s a n d i m m u n e c e ll H a i r f o l li c l e s t e m c e l ls ( g i v e r i s e t o h a i r f o ll i c le s , s e b a c e o u s g la n d s a n d t h e e p i d e r m i s)

E x a m p le s o f u n i p o t e n t a d u l t s t e m ce ll s in cl u d e : E p i d e r m a l s t e m c e ll s ( o n l y g iv e r is e t o t h e e p id e r m i s , w h i c h i s c o n s ta n t ly t u r n i n g o v e r a n d s o n e e d s t o b e c o n t n e w c e ll s ) L iv e r s t e m ce ll s ( o n l y g iv e r i s e t o h e p a t o c yt e s o f t h e l i v e r ) .

A d u l t t is s u e s m a y co n t a in la r g e o r s m a l l n u m b e r s o f s t e m c e ll s , d e p e n d in g o n t h e t is s u e s r e q u i r e m e n t fo r n e w h o m e o s t a s i s ( f o r e x a m p le , t h e p a n c r e a s a n d t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s te m h a s f e w a d u l t s t e m c e l ls ) .

S t e m c e l l s a n d r e g e n e r a t i v e m e d i c in e

B e c a u s e s t e m ce ll s ( p a r t i c u l a r l y E S ce ll s ) c a n b e m a n ip u la te d in v i t r o t o f o r m a va r ie ty o f d i ff e r e n t c e ll t y p e s , t f o r r e g e n e r a t iv e m e d i ci n e . E S/ t o t i p o t e n t c e l l s a r e o f m o s t i n t e r e s t a s t h e y h a v e t h e m o s t d e v e lo p m e n t a l p o t e n t d iff e r e n t i a t e in t o ti s s u e s i n w h ic h a d u lt s t e m ce ll s a r e o n l y p r e s e n t w i t h v e r y lo w a b u n d a n c e .

S t e m c e l l s co u ld b e d iff e r e n t i a t e d i n t o c e l ls a b l e t o r e p la c e d e fe c ti v e o r d a m a g e d c e l l s in m a n y d i ff e r e n t d is e a s E x a m p le s i n c l u d e :

N e r ve ce ll s t o t r e a t p a t i e n t s w it h P a r k i n s o n s d i s e a s e , A lz h e i m e r s d is e a se o r s p in a l c o r d in j u r i e s . P a n c r e a t ic i s le t c e l l s f o r d ia b e t ic s . S k e l e t a l m u s c le fo r p a t ie n t s s u ff e r i n g f r o m m u s c u l a r d y s t r o p h y. H e a r t m u s c l e to r e p l a c e d a m a g e d o r d i s e a s e d h e a r t t is s u e .

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A g r e a te r u n d e r s t a n d in g o f s t e m c e ll s m a y a l s o h e l p u s b e t t e r u n d e r s t a n d c a n c e r a n d p r o v i d e n e w t r e a t m e n t s . h yp o t h e s is h o ld s t h a t s t e m c e l l s wi t h i n t u m o r s p r o d u c e , b y s e l f - r e n e w a l a n d d i ffe r e n t i a t io n , t h e ca n c e r o u s t i ss u p e r s is t a f t e r n o r m a l a n t i - c a n c e r t r e a t m e n t s , t h e r e b y c a u s i n g r e l a p s e s a n d m e t a s t a s e s .

E t h i c a l i s s u e s s u r r o u n d in g h u m a n ES c e ll r e s e a r c h

T h e m a jo r e th ic a l d i le m m a a s s o c i a t e d w i t h h u m a n e m b r y o n ic s t e m c e l l r e s e a r c h i s t h e c o n c e r n t h a t t h e d e r iv a t f r o m f e r t i li z e d e m b r y o s o f t e n e n t a i l s t h e d e s t r u c t io n o f t h a t e m b r y o a n d th u s , i n s o m e p e o p l e s v i e w, t h e d e s tr u

I n v i t r o f e r t i li z a t i o n ( I V F) t e c h n o l o g i e s a l lo w f e r ti l iz e d e m b r y o s a n d b la s t o c y s t s t o b e c r e a t e d i n t h e l a b o r a t o r y. r e s u lt s i n e x c e s s e m b r y o s t h a t e i t h e r g o u n u s e d o r a r e d is c a r d e d . So m e b e l i e v e t h a t u s in g t h e s e e m b r y o s p o s e s i n c e t h e e m b r y o s w e r e n o t c r e a te d in t h e m o t h e r s w o m b , a n d w e r e n o t d e st i n e d t o d e v e lo p in t o a f e t u s a n yw a s a t i s f y e v e r y o n e : s o m e b e l ie v e t h a t I V F e m b r y o s s t il l c o n s ti t u t e h u m a n l if e , a n d th a t th e y sh o u l d o n l y b e u s e d m o t h e r s a n d n o t fo r r e s e a r c h .

I t i s p o s s ib l e t o i s o la te a si n g l e E S c e l l fr o m a n 8 c e l l st a g e I VF e m b r y o a n d f o r t h e r e m a in in g 7 c e ll e m b r yo to n o t w i t h o u t r i s k t o t h a t e m b r y o ) . T h e s i n g l e is o l a t e d E S c e l l c a n b e c u l t u r e d a n d e xp a n d e d t o p r o v id e m a t e r i a l f T h i s t e c h n iq u e is , i n f a c t , a l r e a d y in u s e f o r g e n e t i c s c r e e n in g o f e m b r y o s d e r iv e d f r o m c o u p l e s a t h i g h r i s k o f g e n e t i c d i s e a s e t o t h e i r u n b o r n c h i ld . N e v e r t h e le s s , s o m e p e o p l e b e l ie v e th a t th e d a n g e r p o s e d t o t h e e m b r y o c e l l s is n o t j u s t if i e d b y t h e p o t e n t ia l i t o ff e r s f o r s t e m c e l l r e s e a r c h .

A l t e r n a t i v e m e t h o d s f o r p r o d u c i n g t o t i p o t e n t s t e m c e l ls

U l t im a t e l y, g e n e r a t in g s t e m c e ll s f r e e o f a n y e t h i c a l is s u e s m a y r e q u i r e u s i n g a l t e r n a t i v e s to t h e is o l a t i o n o f ES e m b r y o s . N o t e t h a t f i n d in g a w a y to p r o d u c e t o t i p o t e n t s t e m c e l l s h o ld s t h e m o s t p r o m is e f o r r e g e n e r a ti v e m e d c a p a c it y t o d i ff e r e n t ia t e i n t o e v e r y p o ss i b l e t is s u e o f t h e b o d y. Th e le c t u r e d is c u s s e s o n e a lt e r n a t iv e m e t h o d t h i s l e c tu r e w a s r e c o r d e d , a s e co n d p o t e n t i a l a lt e r n a t iv e h a s r e c e iv e d m u c h a t t e n t i o n , n a m e ly i n d u c e d p lu r ip o t e a r e d i sc u s s e d b e lo w.

N u c l e a r t r a n s fe r

N u c l e a r t r a n s fe r w a s th e t e c h n i q u e u s e d t o c l o n e D o l ly t h e s h e e p in 1 9 9 6 . Th e s a m e a p p r o a c h w a s o r ig in a ll y u c l o n e f r o g s i n 1 9 6 2 , a n d m a n y a n im a l s, i n c l u d i n g m i c e , h a v e b e e n c l o n e d i n s i m i la r fa s h io n si n c e D o l l y.

T h e t e c h n i q u e i n v o l v e s r e m o v i n g t h e n u cl e u s f r o m a n u n f e r t i l iz e d o o c yt e a n d r e p l a c i n g it w i t h t h e n u c l e u s o f a n p r o d u c e s a h y b r i d c e l l i n w h i c h t h e o o c y t e c y t o p la s m s o m e h o w r e s e ts t h e d e v e l o p m e n t a l h is t o r y o f t h e s o m a t i t o t i p o t e n t p o te n t ia l . S in g le h y b r id c e l l s c a n b e c u lt u r e d , in d u c e d t o f o r m b la s t o c y s t s , a n d t h e n i m p l a n t e d i n t o m d e v e lo p n o r m a ll y. Th e n u c le i o f m o u s e s ki n c e l l s, f o r e x a m p l e , c a n b e i n je ct e d in t o e n u c le a t e d o o c y t e s a n d u s e

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iPS cells

I n d u c e d p l u r i p o t e n t s t e m ( i P S) c e l l s a r e a r e l a t iv e ly n e w a p p r o a c h t o g e n e r a t in g ES - l ik e c e l l s w i t h o u t r u n n in g i c o n ce r n s . Th e t e c h n i q u e w a s f i r s t d e m o n s t r a t e d i n m o u s e c e l l s i n 2 0 0 6 in S h i n y a Ya m a n a k a s l a b o r a t o r y, a n d w b y Ya m a n a k a a n d b y Ja m e s Th o m s o n s g r o u p .

T h e t e c h n i q u e i n v o l v e s r e i n t r o d u c i n g a c t i va te d v e r s io n s o f a se le c t f e w g e n e s t o a d u lt s o m a t ic c e l ls w h i c h t h e n s t a t e . I n Ya m a n a k a s o r ig i n a l w o r k , ju st 4 t r a n s cr ip t i o n f a c t o r s O c t - 3 / 4 , S O X 2 , c - M y c , a n d K lf 4 c o u ld i n d u c e t r a n s d u c e d i n t o a d u l t m o u s e f i b r o b l a s t s u s i n g r e t r o v i r u s e s . H o w e v e r, m i c e d e r i v e d f r o m t h e s e iP S c e l l s h a v e a f o r m a t i o n . M a n y r e se a r c h e r s a r o u n d t h e w o r l d a r e w o r k i n g t o i m p r o v e th e e ff i c ie n c y a n d s a f e t y o f iP S c e l l t e c h d iff e r e n t c o m b in a ti o n s o f g e n e s a n d d i ff e r e n t wa ys o f i n t r o d u ci n g t h e m in to va r io u s t y p e s o f a d u lt c e l l s. I m p o r t a b e e n a d a p t e d to h u m a n s k i n k e r a t i n o c y t e s , r a i s in g t h e p o s s ib i l it y o f g e n e r a t in g ES - l ik e c e l l s t a il o r m a d e t o h u m s m a ll s k in b io p s y.

P o t e n t i a l u s e s o f n u c le a r t r a n s f e r a n d i P S c e l l te c h n o l o g i e s

I t s h o u l d b e s t r e s s e d t h a t s c i e n t i s t s a r e n o t in te r e s t e d i n u s in g e it h e r o f th e s e t e c h n o l o g i e s t o cl o n e h u m a n s . I p r o d u c e d b y t h e s e a l t e r n a t iv e s t o E S c e l l s h a v e th e p o t e n t i a l t o b e d iff e r e n t i a t e d i n v it r o to g e n e r a t e c e l l s f o r r t h e r a p y.

I n t e r m s o f t h e r a p i e s , b o t h o f t h e s e t e c h n i q u e s o ff e r t h e i n t r i g u i n g a d v a n t a g e th a t st e m c e l ls c o u l d b e d e r iv e d f t i s s u e . Th i s w o u l d a v o i d is s u e s o f i m m u n e r e j e c t io n , a s im p la n t e d c e ll s w o u l d b e a g e n e t ic m a tc h t o t h e p a t ie n s y s t e m f r o m r e c o g n iz i n g t h e c e l ls a s f o r e ig n a n d e l im in a ti n g t h e m . O n t h e o t h e r h a n d , if a p a ti e n t s o wn c e ll s a s o u r c e o f t o t ip o te n t ce ll s , a n y g e n e t i c d e f e c t in t h e p a t ie n t s ce ll s w il l n e e d t o b e c o r r e c te d .

I n t e r m s o f r e s e a r c h , d i ff e r e n t i a t e d c e ll s p r o d u c e d in v i t r o f r o m e it h e r iP S ce ll s o r n u c l e a r t r a n s f e r h yb r id c e ll s u n d e r s t a n d i n g d i s e a s e p r o c e s se s a n d f o r d r u g d e v e lo p m e n t . Fo r e x a m p l e , t h e s k i n c e ll s o f a n A lz h e i m e r s d is e c o n ve r t e d i n t o iP S c e ll s , wh ic h c a n t h e n b e d i ff e r e n ti a t e d i n t o n e u r o n s . Th e s e g e n u i n e A lz h e i m e r s n e u r o n s a c a n n o t t a k e a b r a i n b i o p s y f r o m a l i vi n g A l zh e im e r s p a t i e n t , a n d w e c a n p r e s e n t ly o n ly s t u d y t h e e n d p o in t o f t h study its onset.

P o t e n t i a l d a n g e r s o f s t e m ce ll t h e r a p i e s

H o w e v e r th e y a r e a t t a i n e d w h e t h e r is o l a t e d f r o m e m b r y o s, p r o d u c e d b y n u c l e a r t r a n sf e r o r b y iP S te c h n iq u e s d a n g e r, a s w e ll a s b e n e fi t s , in t h e ir d e v e lo p m e n t a l p o t e n t i a l . Th e s e c e l l s h a v e t h e p o t e n t i a l t o f o r m t e r a t o m a s f r o m g e r m c e ll s a n d c o n t a i n m u lt i p l e d iff e r e n t t i s s u e t y p e s . Th e s e t u m o r s c a n f o r m i f E S/ E S- li k e c e ll s a r e i m p l a u n c o n t r o l le d d iff e r e n t i a t i o n . Fu t u r e r e g e n e r a t iv e t h e r a p i e s m u s t e n s u r e t h a t a n y E S ce ll s d e r i v e d b y t h e s e t e c h a n d ir r e v e r s i b ly d i ff e r e n t i a t e d in to th e d e s ir e d c e l l t y p e p r i o r t o i m p l a n t a t i o n i n t o a p a t i e n t . H o w lo n g it w i ll t a k e b e c o m e s c l in i c a l ly a p p li c a b l e i s c u r r e n t l y u n c e r t a i n . H o we ve r, t h e r e s e a r c h h o l d s p r o m is e f o r t h e fu t u r e .

R e t u r n t o m a i n Te a c h i n g To o l s p a g e f o r E l a in e Fu c h s > >

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i Bi o S e m i n a r s 2 0 0 6 - 1 2 . A ll r i g h t s r e s e r

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