Lokalni anestetiki

LA prehodno blaijo obutenje boleine na omejenih delih telesa LA zmajujejo obutljivost senzorinih nevronov za boleinske draljaje in prepreijo prenos boleinskega draljaja po aferentnih nevronih Tipi lokalne anestezije: povrinska lokalna anestezija (npr. tetrakain)
infiltracijska lokalna anestezija (npr. lidokain) prevodnostna lokalna anestezija (npr. prokain)

KOKAIN prvi lokalni anestetik (iz Erythroxylon coca) - 1860 Niemann - 1884 Koller prvi uporabi pri operaciji na oesu - 1898 Willsttter doloi strukturo, sinteza

Prijemalia uinkovin, ki vplivajo na obutenje boleine

Kokain

v atropinu

derivat 3-tropanola

metilni ester O-benzoilekgonina LA tudi etilni, propilni ester

samo (-) izomer lokalni anestetik

vazokonstriktorno delovanje (ostali LA v kombinaciji z adrenalinom) samo e za specialne indikacije na oesu prepoved parenteralne aplikacije (toksikomanogena snov; 50 mg per os) spojina vodnica za razvoj lokalnih anestetikov

Tropanski alkaloidi
antiholinergiki
N CH3 N O CH3

atropin Atropa belladonna Hyoscyamus niger HO Datura stramonium

OH

L-hiosciamin

S
N CH3

skopolamin Scopolia carniolica Mandragora sp.

CH3 N O O CH3 O

tropan
kokain
H

Estri 4-aminobenzojske kisline

povrinska LA

infiltracijska LA Prevodnostna LA

povrinska LA

vinilogni uretani uvedba bazinega alkohola (pKa 7.7-9.0 tvorba nevtralnih soli) - prokain (Einhorn, 1905); > nizka toksinost, termostabilen (sterilizacija !!!) > razgrajujejo ga esteraze v plazmi > ni vazokonstriktor
dietilaminoetanol: stimulira delovanje srca v visokih dozah nia krvni tlak

Acilanilidi

* poasneja razgradnja v telesu lidokain je tudi antiaritmik jakost LA delovanja sorazmerna toksinosti substituenti na aromatskem obrou in na verigi vplivajo na metabolizem lipofilni derivati npr. bupivakain se uporabljajo za dolgotrajnejo lokalno anestezijo kiralni LA se uporabljajo v obliki racemata metabolizem: oksidativno dealkiliranje

Acilanilidi

Drugi lokalni anestetiki

Mehanizem delovanja lokalnih anestetikov

blokada ionskih kanalov za Na+ in K+ , zmanjanje permeabilnosti membrane za te ione, prepreitev depolarizacije, zmanjana vzdranost

intrakcija bazinih LA z receptorjem v notranjosti membrane

Mehanizem delovanja lokalnih anestetikov

Zveza med strukturo in delovanjem lokalnih anestetikov

lipofilni aromatski obro elektrondonorska skupina v poloaju 4 ( N, O) vmesna polarizirana skupina (-NH-CO-, -COO-) alifatska stranska veriga hidrofilna bazina skupina na trajanje uinka vplivata substitucija na mestih 2,6 in na bazinem duiku

Sploni anestetiki
Splona anestezija (narkoza) stanje brez utnih zaznav z izgubo zavesti izklopljeni obrambni mehanizmi, obutenje boleine, miini tonus ivjenjsko pomembni centri v meduli oblongati (dihalni center, vazomotorni center) neprizadeti
1845 1842 1847 Wells uporabi N2O pri ekstrakciji zob Long uporabi Et2O Simpson uporabi CHCl3

Delitev splonih anestetikov inhalacijski anestetiki parenteralni anestetiki

Stadiji narkoze
stadij analgezije (zmanjano obutenje boleine, zavest omejena)
stadij ekscitacije (stadij omejene zavesti, obutenje boleine zmanjano, pospeeno dihanje, poviana srna frekvenca, iroke zenice) stadij tolerance ( zavrti centri v moganih, hrbtenjai, izklopljeno obutenje boleine, miice so relaksirane, zenice zoene; v tem stadiju kirurg izvede operacijo

stadij asfiksije

( pri prekoraitvi primerne doze: plitvo dihanje, iroke zenice, krvni pritisk pade, zaradi depresije dihalnega centra, zastoja srca lahko nastopi smrt)

Terapevtska irina splonih anestetikov = doza ( asf.)/doza (tol.) Kombinacija splonih anestetikov - skrajanje stadija ekscitacije - zmanjanje stranskih uinkov

Inhalacijski sploni anestetiki

N2O (diduikov oksid; smejalni plin) - v kombinaciji s kisikom za kraje kirurke posege (po 10 se kvant. izloi) - ni gorjiv, ni eksploziven Et2O (dietilni eter) - (4% zmes z zrakom; za odraslo osebo 50 do 60 mL, izloi se skozi pljua) - nevarnost depresije dihalnega centra

Halogenirani ogljikovodiki in etri

halotan
F F F Br H

Cl

enfluran

F H

H O

Cl F F F

- 3-4 krat moneji narkotik od etra - povzroa hipotonijo - v kombinaciji z N2O - za prepreitev bradikardije: atropin - v kombinaciji z N2O - dobra kontrola anestezije - lahko povzroi kre v subnarkotinem obmoju - ni hepato- in nefrotoksien pri pogosti uporabi - registriran v Sloveniji - v kombinaciji z N2O - registriran v Sloveniji - 2 do 5% se ga metabolizira

Izofluran sevofluran

F H

F O

F H Cl F

CF3 H

O CF3 H

H F

Mehanizem delovanja splonih anestetikov

Sploni anestetiki so strukturno nespecifine uinkovine Teorija Overtona, Meyerja (1901): Jakost narkotinega delovanja je sorazmerna lipofilnosti uinkovine Traube (1935): Spoloni anestetiki se vgradijo v hidrofobna podroja celine membrane, na hidrofobne povrine proteinov

Parenteralni sploni anestetiki

COOEt R1 R2 COOEt

H2N

+
H2N

N-metilbarbiturne kisline tiobarbiturne kisline

O R1 NH O R2 NH

takojen nastop uinka metabol. do acetureidov

O Barbiturna kislina

Hidroliza N-metilbarbituratov
O R2 R1 O N O N
-

Me OHNa+

O R2 R1 O

OH H N O

Me NH

-CO2

narava substituentov vpliva na stabilnost v alkalnem mediju

R2 R1 O OH

R2 R1 O H N O

Me NH

derivat ocetne kisline

acetureid

Ketamin, etomidat, midazolam

H3C N Cl O NHCH3 H3C EtOOC
(R)-etomidat midazolam

Cl N F

(S)-(+)-ketamin
antagonist NMDA receptorja

sploni anestetiki za injiciranje za kratke kirurke posege

NMDA = N-Me-D-asparaginska kislina

Propofol
OH

a short-acting intravenous nonbarbiturate sedative agent used for the induction of general anesthesia for adults and children maintenance of general anesthesia, and sedation in medical contexts such as intensive care unit (ICU) sedation for intubated, mechanically ventilated adults, and procedures such as colonoscopies and endoscopies and dental surgery

several mechanisms of action potentiation of GABA-A receptor activity, thereby slowing the channel closing time a sodium channel blocker modulator of the endocannabinoid system

Nevroleptanalgezija
metoda splone anestezije pri kateri se uporablja kombinacija nevroleptika in analgetika kombinacija opioidnega analgetika fentanila in nevroleptika butirofenonskega tipa npr. droperidola manj kodljivega vpliva na ivljenjsko pomembne funkcije postoperativna analgezija
H N O N

COOEt N

alfentanil kratkotrajneji uinek

fentanil

droperidol