KORTIKOSTEROIDI

HORMONI KORE NADBUBRENE LEZDE, NASTAJU BIOSINTEZOM IZ

HOLESTEROLA IZOLOVANO JE I IDENTIFIKOVANO OKO 50 RAZLIITIH HORMONA

MINERALOKORTIKOIDI (ALDOSTERON) GLIKOKORTIKOIDI (HIDROKORTIZON = KORTIZOL)

PRIMENA KORTIKOSTEROIDA
MORBUS ADDISONI (HIPOFUNKCIJA KORE NADBUBREGA) ALERGIJSKE I AUTOIMUNE BOLESTI KOLAGENSKO-VASKULARNA OBOLJENJA ONE BOLESTI GASTROINTESTINALNA OBOLJENJA HEMATOLOKI POREMEAJI INFEKCIJE ZAPALJENJA KOSTIJU I ZGLOBOVA NEUROLOKI POREMEAJI TRANSPLATACIJA ORGANA PLUNE BOLESTI OBOLJENJA BUBREGA BOLESTI KOE

NEELJENI EFEKTI SISTEMSKE PRIMENE KORTIKOSTEROIDA (U SLUAJU DUGOTRAJNE TERAPIJE): PEPTIKI ULKUS CUSHINGOV SINDROM SUPRESIJA NADBUBRENE LEZDE BAKTERIJSKE I MIKOTIKE INFEKCIJE
KATARAKTA I GLAUKOM

HIPOKALEMIJA I HIPOHLOREMIKA ALKALOZA SA

POVIENJEM ARTERIJSKOG KRVNOG PRITISKA

ATROFIJA KOE, STRIJE, AKNE, PURPURA (NEDOVOLJNA

SINTEZA KOLAGENA) USPORENO ZARASTANJE RANA (ANTIPROLIFERATIVNI EFEKAT GK)

21 20 18 12

CH3 CH2
17

CH3
13 14

19 1 2 3

CH3
10 5 6

11 9

HC
8 7

16 15

A
4

H B

C21-PREGNAN

5 ili 5

OSNOVNE KARAKTERISTIKE STRUKTURE KORTIKOSTEROIDA

glik

OH

CH2OH C CH3
17

KETOL

O
OH glik

CH3 A
4

11

H H

3-ON-4-EN

21

O HO
19 1 12

CH2OH C
17

20

C 18
11 9

MINERALOKORTIKOIDI

CH3
10

H
8 7

13 14

16 15

2 3

A
4

H
6

POLUACETAL ALDOSTERON
H O CH3 H O H H HO C

CH2OH C O

(11)-11,21-dihidroksi-3,20dioksopregn-4-en-18-al

intramolekulska ciklizacija nukleofilna adicija 2 alkohola na karbonil aldehida

21

CH2OH C O H

ACETAT, PIVALOAT ZATITA OD C21 OKSIDACIJE

CH3 CH3 H O H H

CH2OH C CH3 H F H O OH

1/10 DEOKSIKORTIKOSTERON
21-hidroksi-pregn-4-en-3,20-dion C11-deoksi derivat kortikosterona

HO CH3

FLUDROKORTIZON
9-fluoro-11,17,21-trihidroksi-4-pregnen-3,20-dion 9-fluor poveava MK ali i GK aktivnost

GLUKOKORTIKOIDI
CH2OH CH3
11

O OH

HO CH3 H

kortizol jai afinitet za receptor, cirkadijalni ritam gladovanje, stresne situacije, inhibicija upalnih i imunolokih reakcija organizma sintetski analozi (smanjena metabolika, a pojaana protivupalna i imunosupresivna aktivnost)

H O

11-dehidrogenaza
O CH3 H O H H CH3

CH2OH C O OH

KORTIZOL (HIDROKORTIZON) (11)-11,17,21-trihidroksipregn4-en-3,20-dion

KORTIZON

OSNOVNE KARAKTERISTIKE STRUKTURE GLUKOKORTIKOIDA (FARMAKOFORE KOJE USLOVLJAVAJU GK AKTIVNOST) PRISUSTVO 4-EN-3-ON STRUKTURE U CIKLUSU A PRISUSTVO C11 HIDROKSILNE GRUPE -ORIJENTACIJE PRISUSTVO -KETOLA U C17 -ORIJENTACIJE
CH2OH
20

HO CH3 A
11

CH3 HC H D

O OH

H B

CH2OH
20

HO CH3 A
11

CH3 HC H D

O OH
H

CH2OH
20

OH

H B

3, 5,

3 5

OH H OH

TETRAHIDRO DERIVAT (I FAZA METABOLIZMA U JETRI)

20, 20

20R

CH2OH C HO CH3
11

CH2OH C O CH3
11

CH3 H H

O OH

CH3 H H

O OH

3,5
HO H

3,5
HO H

TETRAHIDROKORTIZOL

TETRAHIDROKORTIZON
CH2OH C OH H * CH3 OH
11 20

HO CH3 H

H HO H

KORTOLONI (20 ili 20)

HEKSA

METABOLIKA OKSIDACIJA BONOG LANCA KORTIZOLA

OH O OH
HO O

H
CH3

O OH

HO CH3

CH3

Kortizol
O HO HO CH3 OH O

Aldehid
HO HO CH3 CH3 OH

Ketokiselina

NEAKT.

Kortienska kiselina

GLUKOKORTIKOIDI IMAJU IMUNOSUPRESIVNO I ANTIINFLAMATORNO DELOVANJE.

KORTIZOL MODEL SUPSTANCA

MEHANIZAM ANTIINFLAMATORNOG DELOVANJA:

1) KORTIKOSTEROIDI POSREDNO BLOKIRAJU ENZIM FOSFOLIPAZU A TIME I SINTEZU TZV. "MEDIJATORA UPALE (LEUKOTRIENI, PROSTAGLANDINI I TROMBOKSANI). 2) BLOKIRAJU AKTIVNOST CIKLOOKSIGENAZE (COX). 3) INHIBIRAJU AKTIVNOST AZOT-OKSID SINTETAZE, A KOJA JE ODGOVORNA ZA DILATACIJU KRVNIH SUDOVA U UPALI.

ANTIINFLAMATORNI STEROIDI
U ODNOSU NA NAIN PRIMENE I PRIMARNI TERAPIJSKI EFEKAT, ANTIINFLAMATORNI STEROIDI SE DELE NA: SISTEMSKE ANTIINFLAMAT. STEROIDE I IMUNOSUPRESIVE
LOKALNE ANTIINFLAMATORNE STEROIDE

U ODNOSU NA RASTVORLJIVOST, ANTIINFLAMATORNI STEROIDI SE DELE NA:

HIDROSOLUBILNE (UVOENJE JONSKIH GRUPA U POL. C21)

(INJEKCIONI I OFTALMOLOKI BRZO ALI KRATKOTRAJNO DEJSTVO)

LIPOSOLUBILNE

MODIFIKACIJA RASTVORLJIVOSTI KORTZOLA

LIPOFILNI ESTRI (POVEANJE RESORPCIJE): KORTIZOL 21-ACETAT KORTIZOL 17-BUTIRAT ILI KORTIZOL 21-CIPIONAT KORTIZOL 17-BUTIRAT ILI 21-PROPIONAT HIDROFILNI ESTRI (SOLI ESTARA) KORTIZOL 21-DINATRIJUM-FOSFAT KORTIZOL 21-NATRIJUM-SUKCINAT
O
3

CH2OH
20

HO CH3 A
11

CH3 HC H D

O OH

H B

KORTIZONACETAT (PER OS) NEDOSTACI KORTIZOLA: NESELEKTIVNOST MK I GK RECEPTORA, METABOLIKA NESTABILNOST, NEDOVOLJNA LIPOFILNOST ZA LOKALNO DELOVANJE

CH2OH C HO CH3
1 2 11

CH2OH C O CH3
1 2 11

O OH

O OH

CH3 C D

CH3 C D

PREDNIZOLON
11,17,21-trihidroksi-pregna-1,4-dien-3,20-dion

PREDNIZON

3,5 DO 5 PUTA U ODNOSU NA KORTIZOL

KONFORMACIONE FORMULE PREDNIZONA I PREDNIZOLONA (VELIKA KOPLANARNOST PRSTENA A) LIPOFILNI C21 ESTRI PREDNIZOLONA: ACETAT, PIVALOAT, TERC. BUTILAT (TERBUTAT), STEARILGLIKOLAT (DVOJNI ESTAR HIDROKSISIRETNE I STEARINSKE KIS.) HIDROSOLUBILNE ESTARSKE SOLI SUKCINAT-NATRIJUM I m-SULFOBENZOAT-NATRIJUM PORED C21-ESTARA POZNATI SU I C17-ESTRI

CH2OH

PROMENE U STRUKTURI PREDNIZOLONA

HO CH3
1 2 11

C CH3 C D

O OH

C6
ALKILOVANJE

C9
ALKILOVANJE

C16
ALKILOVANJE

HALOGENOVANJE HALOGENOVANJE

OKSIDACIJA

HALOGENOVANJE HALOGENOVANJE

ALKILOVANJE

C11-hidroksimikrobioloki
CH3 HO CH 3
1 2 11

CH 2 O H C O OH
16 ALKILOVANJE, OKSIDACIJA

9 ALKILOVANJE, HALOGENOVANJE
6

SUPSTITUENTI KOJI SMANJUJU MK, A POVEAVAJU GK AKTIVNOST: 16 OH 16 i 17 ACETONID 16 i 17 METIL

SUPSTITUENTI KOJI SIGNIFIKANTNO POVEAVAJU I MK I GK AKTIVNOST:

1 EN 2 METIL 9 FLUOR ILI HLOR (300 PUTA POVEAVA MK, A SAMO 10 PUTA GK AKTIVNOST; SLINO, ALI SLABIJE DELUJE SUPSTITUCIJA POLOAJA 6) 21 - OH ELEKTRONEGATIVNI F (POL. C9) - JAE VEZIVANJE ZA RECEPTOR

CH2OH C HO CH3 CH3 O OH HO CH3 CH3

CH2OH C O OH

F
O CH3 O CH3 FLUOROMETOLON

6-METILPREDNIZOLON (URBAZON-ANTIASTMATIK)

C21 ACETAT, U OFTALMOLOGIJI

C21-ACETAT, SUKCINAT-NATRIJUM, DINATRIJUM-FOSFAT I ACEPONAT (MEOVITI DIESTAR C17 - PROPIONAT I C21 - ACETAT)

21 20 18

CH2OH C
17 16

O OH OH

HO
19

CH3
13

CH3
+ C

CH3

11 9

+
21 20 18

CH3
CH2OH C
17 16

F
HO
19

O
TRIAMCINOLON
CH3 F O
11 9

O O O

CH3
13

CH3 CH3

KETAL DIOKSOLAN IZOPROPILIDEN

TRIAMCINOLON ACETONID (LOKALNO - 10X OD TRIAMCINOLONA, SISTEMSKI - ISTA ANTIINFLAMATORNA AKTIVNOST)

21 20 18

CH2OH C
17 16

O O O

HO
19

CH3
13

CH3 CH3

CH3 F

11 9

(11,16)-9-Fluoro-11,21-dihidroksi-16,17-[1-metiletilidenebis(oksi)]pregna1,4-dien-3,20-dion; 9-fluoro-11,16,17,21-tetrahidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion ciklini 16,17ketal sa acetonom 9-fluoro-16-hidroksiprednizolon acetonid; triamcinolon 16,17-acetonid; 9-fluoro-11,21-dihidroksi-16,17-izopropilidenedioksi-1,4-pregnadien-3,20dion; 9-fluoro-16,17-izopropilidendioksiprednizolon

21 20 18

CH2OH C
17 16

O O H O

HO
19

CH3
13

CH3 O
H

C CH3

CH3 F

11 9

21

CH2OH C
17 16

FLUOCINOLON

F
18

20

O O O

HO
19

CH3
13

CH3 CH3

CH3 F

11 9

O F

FLUOCINOLON ACETONID

CH2OH C HO CH3 F O CH3 O OH CH3

17,21-DIPROPIONAT 17-VALERAT 17-BENZOAT 21-FOSFAT-NATRIJUM

CH2OH C HO CH3 O OH CH3

BETAMETAZON

CH3
CH2OH C O OH CH3

HO CH3 F O

CH3

O F

PARAMETAZON

6 F, 16 CH3
DEKSAMETAZON kapi za oi, visoka resorpcija

CH2OH C HO CH3 F O F
FLUMETAZON PIVALOAT (6-FLUORODEKSAMETAZON) DIFLORAZON

CH2OH C O

O OH CH3

CH3

HO CH3 F H

CH3

OH

CH3

O F

ANALOG BETAMETAZONA, KORISTI SE DIFLORAZON DIACETAT, DERMOSTEROID

ESTAR SA PIVALOINSKOM KIS.-DEPO

S C HO CH3 F O F CH3

CH2 F O O CH3 O

OTPORNA NA HIDROLIZU (STERNE SMETNJE)

C2H5

SOFT LEK

FLUTICASON PROPIONAT
S (fluorometil)-6,9-difluoro-11-hidroksi-16-metil-3-okso-17(1-oksopropoksi) androsta-1,4-dien-17-karbotiolat

ANTIALERGIK I ANTIASTMATIK (AEROSOLI ILI NAZALNE SUSPENZIJE), NE ISPOLJAVA SISTEMSKU AKTIVNOST PRI PER OS PRIMENI! ZA LOKALNU ANTIINFLAMATORNU AKTIVNOST JE ZNAAJNO DA C6-POLOAJ BUDE SUPSTITUISAN.

CH2OH O HO CH3 CH3 O

22

H C3H7

R,S (smea)

22R >>> 22S AFINITET ZA RECEPTOR

O
BUDESONID

16,17-[butilidenbis(oksi)-11,21-dihidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion

NEFLUOROVANI BUTILACETAL !

TIREOIDNI HORMONI
I
3' 4' 5' 2'

I
3 4 5 2

HO

1'

CH2 CH COOH NH2

TIROKSIN O-(4-hidroksi-3,5-dijodofenil)-3,5-dijodo-L-tirozin
I
3' 4' 5' 2'

I
3 4 5 2

HO

1'

CH2

CH COOH NH2

TRIJODTIRONIN O-(4-hidroksi-3-jodofenil)-3,5-dijodo-L-tirozin

TIREOSTATICI
INHIBICIJA AKTIVNOSTI TIROKSINA U BIOSREDINI (HIPERFUNKCIJA-TIREOTOKSIKOZA)
O H N S N H HS H N N O

TION

TIOL

2-TIOURACIL
O H N3
2 4 5 6

H N3
2 4 1 5

N HS N CH3

N H

CH3

N CH3

6-PROPILTIOURACIL (6-n-propil-2-tiouracil)

METIMAZOL (FAVISTAN)

HIDROSOLUBILNI VITAMINI

VitaminB1, Tiamin
H H3C N NH2 S N OH

HH

CH3

H N N NH2 H3 C

N N NH2

H3 C

H3C N

NH 2 N

S Cl OH CH3

3-[(4-Amino-2-metil-5-pirimidinil)metil]-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum-hlorid

HCl
H

3-[(4-Amino-2-metil-5-pirimidinil)metil]-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijum-hloridhidrohlorid
H3C N NH2

NO3
N N OH

CH3

3-[(4-Amino-2-metil-5-pirimidinil)metil]-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolijumnitrat

Stabilnostnost
Faktori nestabilnosti: pH-kiseli vodeni rastvori (pH 3-4) su stabilni u prisustvu O2, poviene t i fotostabilni

-kritian pH je 5 kako pH raste raste i nestabilnost -svetlost -kiseonik -oksidaciona i redukciona sredstva

AMIDINSKA STRUKTURA

H3C

NH2

S N OH

CH3

koncentrovana kiselina

kiseo vodeni rastvor

HO

H3C N

OH N

S OH CH3

H3C N

NH2

+
OH N CH3

oksitiamin

H3C

NH2

S N OH

CH3

pH=9
H HO S N OH N N H3C N NH2 O HS OH

CH3

CH3

degradacioni proizvod-otvaranje tiazolovog prstena

CH3 N N CH2CH2OH H3C N NH2 S

pH=11
CH3 N N CH2CH2OH H3C N N H S H3 C N N S CH3

CH2CH2

ut

tiohrom-fluorescira plavo

Bioloka uloga
Aktivna forma tiamina je tiamin-pirofosfat (tiamin-difosfat)
CH3 N N CH2CH2O H3C N NH2 S P O O P O O

koenzim je u reakcijama prenosa aktivne aldehidne grupe postoje dva tipa takvih reakcija -oksidativna dekarboksilacija alfa keto kiselina -transketolazne reakcije

CH3 N N CH2CH2O H3C N NH2 S

O P O O

O P O O

Tiamin pirofosfat (TPP)

H 3C CH OH mlena kiselina COOH alfa-ketokisele
dehidrogenaze

dekarboksilacija H 3C C O pirogroana kiselina COOH

Polineuritis (bolest beri beri) !

Vitamin B2; RIBOFLAVIN, LAKTOFLAVIN, OVOFLAVIN

8 N 1 N 2 N3 4 N N N

7 6

N 5

benzen
H N N

pteridin

flavin
H

7 6

1 2 4 3N

N N O

izoaloksazin benzo[6,7] pteridin-2,4-dion

aloksazin

ribitil ostatak

10

1 2

7 6 5

7,8-dimetil-10-(D-ribo-2,3,4,5-tetrahidroksipentil)izoaloksazin

Oficinalni su -Riboflavin -Riboflavin natrijum fosfat Od farmaceutskih doziranih oblika Vitamini B i C Injekcije
za dejstvo je bitan ribitil ostatak u poloaju 10 i imid antivitamini se dobija ako se metil grupe uvedu u poloaj 8 i 9

Stabilnost
pH-stabilan u kiseloj sredini -nestabilan u baznoj sredini svetlost i kiseonik

R N N O

R N N O

-H
NH N O N O N

+2H

R N H N O

NH N H O

Fotolitiki proizvodi riboflavina

R O HN N N N O CH3 CH3 h , O2 kiseo ili neutralan rastvor O HN N O CH3 O H N N N CH3 CH3

bazni rastvor h , O2 ili cvrsta supstanca

CH3

O HN

CH3

Lumiflavin-narandast

Lumihrom-ut

Bioloka uloga
prostetine grupe enzima oksido redukcije-flavoenzimi ili flavoproteini
OH CH2O HO HO HO CH CH CH CH2 H3C N N O
H3C N NH2 N

O
O O O P O OH O H H H

O
HO HO HO

CH2O CH CH CH CH2 N

O OH H

NH H3C N
H3C N O NH

Riboflavin-fosfat flavin mononukleotid, FMN

flavin-adenin-dinukleotid, FAD

R H3C N N O H3C

R N H N O

+2H
NH H3C N O

NH H3C N H O

ut riboflavin

leuko oblik dihidroriboflavin

Vitamin B6, piridoksin

H O HO NH2 OH HO OH

CH3

CH3

PIRIDOKSAL
OH HO

PIRIDOKSAMIN

OH

CH3

PIRIDOKSOL=PIRIDOKSIN

OH
O

HO
HO OH

OH

Cl
Cl

N H

CH3

N H

CH3

3,4-dihidroksimetil-3-hidroksi-2-metilpiridin-hidrohlorid

NH3 HO OH

2Cl

N H

CH3

4-aminometil-3-hidroksi-2-metilpiridin-dihidrohlorid

ta je bitno za vitaminsko dejstvo

HOH2C

OH

CH3

Antivitaminsko dejstvo se postie uvoenjem metil, etiloksimetil i hidrazidne grupe u prsten

OH OH

OH O + OH N H CH3

OH O + H2O N CH3

HO N H

HO +H

HO

CH3

pH<7

pH~7

pH>7

Oficinalni su
Piridoksin hidrohlorid Od farmaceutskih doziranih oblika Piridoksin Tablete Vitamini B i C Injekcije

Stabilnost
pH-stabilan u kiseloj sredini -neutralni i bazni rastvori su nestabilni u prisustvu svetlosti ili poviene temperature
OH OH HO HO OH HO 0 O

-H2O
N CH3

-H2O

CH3

N H

CH3 HO O

HO

N H

CH3

N H

CH3

DIMER

OX

CHO HO HO 0

O O

CH3

CH3

HO

HO

N H

CH3

N H

CH3

aldehid

poluacetal

Bioloka uloga
Uestvuje kao koenzim u reakcijama transaminacije i dekarboksilacije
H O O HOH2C OH O P OH N CH3 N CH3 OH2C OH H O

piridoksalkinaza

piridoksal-fosfat

lizin u apoenzimu APOENZIM

N O NH3 O P OH N OH2C

Schiff-ova baza

soni most

OH

CH3

Uloga piridoksal-fosfata kao koenzima u oksidativnoj deaminaciji aminokiselina

O R H P O N Aldimin O R H + NH2 OH O OH R H H N OH +H P O N CH3 Ketimin N O OH H R N OH O OH H OH N OH -H CH3 P O N H R N OH P O N O R OH H N OH O OH

CH3

CH3

-ketokarbonska
kiselina + H2O

H P O

CH3

CH3

Piridoksamin-5-fosfat (PMP)

LEK-LEK interakcija

H N

NH2
N

O HN N H

HOH2C

OH

+
N CH3 N

HOH2C

OH

izoniazid-hidrazi izonikotinske kiseline

CH3

hirazon

Vitamin B3; NIKOTINAMID, PP-FAKTOR, NIACINAMID

COOH CONH 2

Nikotinska kiselina (niacin)

1 N

3 2
N

Nikotinamid (piridin-3-karboksamid)

antivitamini: zamena piridina tiazolom, zamena -COOH i CONH 2 sulfonskom grupom (SO2OH) i SO2NH2, uvoenje halogena u pol. C5 i C6
Gradi soli Termostabilan je Optimalna stabilnost pri pH od 4,5-6,0 Jake kiseline i baze ga hidrolizuju

Bioloka uloga
Ulazi u sastav koenzima NAD+ i NADH u reakcijama oksidoredukcije vaan je takoe i u sintezi hema
O

NH2

N NH2 O H O O P O OH O O P O H OH OH O H H H OH N N N

O H H

O H H N R NH2

NH2

N R

NAD

NADH

Vitamin B5; Pantotenska kiselina

CH3 HOH2C C CH3

H C OH

O C NH CH2 CH2 COOH

Pantoinska kiselina

Alanin

N-[(2R)-2,4-dihidroksi-3,3-dimetil-1-oksobutil--alanin] 2,4-dihidroksi-N-(3-karboksietil)3,3-dimetilbutanamid

Stabilnost
Higroskopna vrlo nestabilna tenost Kiselina i kalcijumova so su stabilni na hidrolizu pri pH od 5-7,ali kao peptidi hidrolizuju u kiseloj i baznoj sredini

Vitaminska i antivitaminska aktivnost

CH3 HOH2C C CH3 H C OH CH2OH COOCH3 COO CH3 HOH2C C CH3 H C OH CH2 O C NH CH2 CH2 COOH O C NH CH2 CH2 COOH

Oficinalni su: Pantotenska kiselina Kalcijum-pantotenat Dekspantenol

metilovanje

-SO3H

Bioloka uloga
Nalazi se u strukturi koenzima A koji je prenosilac acetil grupe -oksidacija i sinteza masnih kiselina -reakcije acetilacije -reakcije oksidativne dekarboksilacije
CH3 H2C C CH3 O O P O O P OH H O O P OOOH CH2 H OH N N H C OH N O C NH2 CH3 NH2 CH2 O C NH CH2 CH2 SH

tioetanolamin
N

adenin

pirofosfat

O H H

riboza3-fosfat

Vitamin Bc, Folna kiselina

OH N O COOH H N CH CH2 CH2

10
N H

H2N

PTERIDIN

PARAAMINOBENZOJEVA KISELINA

COOH

L-glutaminska kiselina

[4-[[(2-amino-1,4-dihidro-4-oxo-6-pteridinil)metil]amino]benzoil]-L-glutaminska kis. N-[p-[[(2-amino-4-hidroksi-6-pteridinil)metil]amino] benzoil]glutaminska kis. Oficinalni su Folna kiselina Preparati Tablete folne kiseline Tablete folne kiseline i ferofumarata

Bioloka uloga -prenosilac metil, metilenske, metenil, formil ili formilimino grupe
-ulazi u sastav enzima koji uestvuju u metabolizmu aromatinih aminokiselina i biosintezi nukleinskih kiselina -sa B12 katalizuje sazrevanje eritrocita
O
OH N O COOH H N CH CH2 CH2 COOH

H C N

OH

10
N H

H2N

H2N

N H

dihidrofolat reduktaza
OH H N OH H N

dihidrofolat reduktaza

H2N

H2N

N H

Folinska kiselina

Antivitamini -inhibitori folat reduktaze-antineoplasticiantimetaboliti

N H N HOOC H N COOH O N N NH2 NH2

aminopterin
NH2 O N COOH H N CH CH2 CH3 H2N N

10
N

CH2 COOH

metotreksat

BIOTIN
HN H

O NH H S OH O

Heksahidro-2-okso-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-pentanska kiselina

Stabilanost Relativno je stabilan u prisustvu vazduha i na povienoj temperaturi, Fotosenzitivan je Nestabilan je u kiseloj i baznoj sredini

Vitaminska i antivitaminska aktivnost

O

sulfon
O S O HN

NH

skracenje ili produzavanje niza

O

ox

O S

ox

S OH

SULFOKSID

O= OKSIBIOTIN

Bioloka uloga
prenosilac je karboksilne grupe koenzim je u enzimima karboksilazama faktor je rasta u maloj koliimi prisutan u svakoj eliji u velikim koliinama u malignim elijama
O O N O

NH

S OH

VITAMIN C, L(+) Askorbinska kiselina

CH2OH HO H HO H O HO O [O] [H]
COOH HO HO H HO H H OH H CH2OH

CH2OH H O O

H O O

OH

(R)-5-((S)-1,2-dihidroksietil)-3,4-dihidroksi-5H-furan-2-on (+) 1,4-lakton-2,3-dehidro-L-gulonske kiseline 3-okso-L-gulofuranolakton pKa1 = 4,1 pKa2 = 11,6

Lgulonska kiselina

 Nestabilan u prisustvu kiseonika, baza, kiselina, poviene temperature, prisustvo jona metala, vlage So-Na askorbat Estar-palmitat Oficinalna je askorbinska kiselina a od preparata injekcije i tablete

O C OH OH O O HO HO C C C H H C
2

O C C C H OH H H C C
2

O C OH OH O O HO HO C C C OH HO C
2

1C 2C 3C
H 4C HO 5 C

H H

6 CH 2 OH

CH OH

CH OH

CH OH

L-askorbinska

D-askorbinska

D-izoaskorbinska

L-izoaskorbinska

Ne moe se sintetisati !

dn 60 mg, nije poznata hipervitaminoza.

Delovanje: -antioksidans, sinergistiki sa vit E -hidroksilacija triptofana, lizina, tirozina, prolina -hidroksiprolin, hidroksilizin-konstituent kolagena -u aktivaciji trombina -pomae u zaraivanju rana, apsorpciji gvoa -u stvaranju antitela -smanjuje toksinost nekih lekova... Indikacije: -hipovitaminoza -profilaksa i terapija infektivnih oboljenja -posle hirurkih intervencija

Vitamin B12, CIJANOKOBALAMIN (antipernicin)

Hromoforno jezgro (korin)

aminopropanol

nukleotid ribofuranozil 5,6-Dimetil benzimidazol

dn 1 mikrog.

im, oralno

Cianokobalamin; -(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il) kobamid cijanid; Gastrointestinalna absorpcija: zavisi od Castle-ovog faktora;

 U eritropoezi, sintezi nukleinskih kiselina, recikliranju THF, odavanju aktivnosti glutationa, u metilaciji homocisteina do metionina (metabolizam aminokiselina). Deficit: perniciozna anemija
Mehanizam delovanja vitamina B12 nije u potpunosti poznat. Uestvuje u redukciji S-S oblika koenzima A (CoA) i glutationa ime se i objanjava uee u metabolizmu ugljenih hidrata i masti.

LIPOSOLUBILNI VITAMINI

Vitamini A (akseroftol) Provitamini: -karoten

izopren
CH3 H2C CH2 3 4 2 5 1 6 CH3 CH3 CH3

-jonon
CH3 O

2-metil-1,3-butadien

4-(2,6,6-trimetil-1cikloheksen-1-il) -3buten-2-on
CH 3 H 3C

CH 3

CH 3

CH 3

CH 3 CH 3

CH 3

CH 3

CH 3

-karoten

Karoteni-uto obojena jedinjenja.

H3C
2

CH3
9

CH3
6 4

CH3
2

3 4

1 6

7 8

OH

CH3

Vitamin A1, retinol

Retinol acetat, retinol palmitat

(all-E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-cikloheksen-1-il)2,4,6,8-nonatetraen-1-ol
CH 3 CH 3 CH 3 CH 2OH CH 3 CH 3

Vitamin A2, retinol

60 % aktivnosti A1

Dnevne potrebe: 5000 IU (1,5 mg, 1IU = 0,3mikrog)

CH3
1 2

CH3
3 4

CH3
5

CH3 CH3 CH3

5 4 6 7 8

OH Sistem A CH3
9 11 10 12

CH3
13 14 15

CH3
3 2 1

OH

Sistem B

(IUPAC)

CH3 CH3
9 8 7 6 5 4

CH3

CH3
3 2 1

CH3 CH3

(USP)
Sistem C

OH

Raspoloivi stereoizomeri: all trans; 9-cis; 13-cis; 9,13-dicis;

DELOVANJE: funkcionisanje ula vida (rodopsin) uticaj na rast epitelizacija (epitel sluzokoe) intrauterino formiranje zuba
CH3 CH3 CH3 OH CH3 CH3 Retinol dehidrogenaza NADPH CH3 CH3 CH3 H O CH3 CH3 Retinal izomeraza CH3 CH3 NADP

ALL-(E )-RETINOL

ALL-(E )-RETINAL

11-(Z )-RETINAL (reaguje sa opsinom

H3C H O

rodopsin)

CH3 CH3

HIPOVITAMINOZA

niktalopija (kokoije slepilo) kseroftalmija (suenje ronjae) keratomalacija (razmekavanje ronjae) oteenje koe (hiperkeratoza) i sluzokoe disajnih i urogenitalnih puteva
HIPERVITAMINOZA CNS, GI, dermatoloki, oftalmoloki poremeaji, oteenja jetre, teratogeni efekti

PREPARATI
alkohol, estri (acetat, palmitat) preparati sa -karotenom analozi retinoata za dermatoloku terapiju

Neovitamin A
CH3
5 4 6 7 8

CH3
9 11 10 12

CH3
3 2 1

13

CH3

H3C
15

14

Tretinoin
CH3 CH3 CH3 O OH

CH2OH

11-mono-cis-retinol

CH3 CH3

Izotretinoin-sintetski
CH3 CH3 CH3

Retinoinska kiselina

13
CH3 CH3 HO O

13-cis-retinoinska kiselina

SINTETSKI RETINOIDI
CH3 H 3C CH3 CH3 O O 1 CH3

9 1

H3CO

CH3

Etretinat (per os)-genodermatoze i psorijaza

(all-E)-9-(4-Metoksi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8nonatetraenske kiseline etil estar

CH3 H3 C CH3 CH3 O OH CH3

H3CO

Acitretin-aktivni metabolit etretinata

(all-E)-9-(4-Metoksi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8nonatetraenska kis.

CH3

CH3

CH3 CH3 H 3C

Alitretinoin
9-cis-retinoinska kiselina Leenje: psorijaze i dr. konih oboljenja; antineoplastici; ispoljavaju teratogeni efekat.

HO

Vitamini D
Provitamini: ergosterol, 7-dehidroholesterol

H C
3

22
3

CH 24

CH CH
3

25 CH

H C
3

CH
3

CH C
3

CH
3

CH D

CH

h
A HO

H C
2

A HO 3

Ergosterol: (3,22E)-ergosta-5,7,22-trien-3-ol

(+) Ergokalciferol (vit.D2) (3,5Z, 7E, 22E)-9,10-sekoergosta-5,7,10(19),22-tetraen-3-ol

H 3C CH 3 CH 2 H HO CH

CH 3
3

Vit. D3, Holekalciferol-hipotetiki provitamin Vitamin tek nakon hidroksilacije u jetri i bubrezima

UV, temp.

Provitamin D

Vitamin D

IZOMERIJA I AKTIVNOST
CH3 H3C CH3 H CH3

H3C CH3 H

CH3 CH3

* *
H

CH3

CH2

CH2

HO

* Vitamin D2

HO

Vitamin D3

Za vitaminsko delovanje vano je prisustvo trienske strukture, slobodne alkoholne grupe na poloaju C3 -konfiguracije (estri su inaktivni, osim ako se lako hidrolitiki cepaju), kao i bonog niza na C17.

MEHANIZAM kojim se sprecava stvaranje prevelikih kolicina Vit. D3 (nastaju inaktivni metaboliti

Lumisterol3 I tahisterol3 su inaktivni

METABOLIZAM-STVARANJE AKTIVNIH VITAMINA

CH3 H3C CH3 CH3 H3C CH3 CH3 OH CH3 H3C CH3 CH3 OH CH3

jetra

bubrezi

CH2

CH2

CH2

HO

HO

HO

OH

Holekalciferol

25-Hidroksiholekalciferol Kalcifediol

1,25-Dihiroholekalciferol Kalcitriol

Alfakalcidiol; (1-holekalciferol)

Fizioloka uloga: odravanje fizioloke konc. Ca2+ u krvi Nedostatak: rahitis kod dece i odraslih, osteoproza, osteomalacija, deformacije skeleta Predoziranje: visok nivo Ca, deponuje se u bubrezimareverzibilno po prestanku uzimanja Per os, im

METABOLIZAM TAHISTEROLA
CH3 H 3C CH3 CH3 H 3C CH3 CH3 CH3 H 3C CH3 CH3 OH CH3

jetra

H 3C

H 3C

H 3C

Tahisterol2

OH

Dihidrotahisterol2

OH

25-Hidroksidihidrotahisterol2

OH

Tahisterol je sporedni proizvod transformacije ergosterola

slabu antirahitinu aktivnost.

nastaje u jetri, Slino hormonu paratireoidne ljezde, dihidrotahisterol mobilie kalcijum iz kostiju, poveava njegovu koncentraciju u krvi i time suzbija tetanije (greve).

SINTETSKI VITAMINI D GRUPE

OH H3C CH3 CH3 H3C CH3 CH3 OH CH3

CH2

HO

OH

Kalcipotrien

HO

OH

Parikalcitol

Lokalna primena - psorijaza

Prevencija hiperparatireoidizma

Pored navedenih preparat u terapiji se koriste; D2 (ergokalciferol), D3 (holekalciferol), dihidrotahisterol, KALCITRIOL

itamini E, Tokoferoli,
(tocos = roenje deteta; feroin = nositi)

NTISTERILITETNI VITAMINI

4 1 O O

benzen

4H-piran
4 3

hroman: [benzo-b]-4H-piran

b a 1 2
O

2,3-dihidro-4H[benzo-b]piran

HO

6 7

5 8

4 1

3 2
CH 3

4 CH 3

8 CH 3

12 CH 3 CH 3

tokol

CH3 HO H 3C H3C CH3 O CH3 H H 3C H CH3 CH3

- tokoferol: 2,3-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-(4,8,12trimetiltridecil)-4H-1-benzopiran-6-ol

- tokoferol: - tokoferol: - tokoferol: - tokoferol: - tokoferol: z- tokoferol: - tokoferol:

5,7,8- trimetiltokol 5,8- dimetiltokol 7,8- dimetiltokol 8- metiltokol 5- metiltokol 5,7- dimetiltokol 7- metiltokol

Biotransformacija tokoferola
CH3 HO H3C H3C CH3 O CH3 H H3C H CH3 CH3

-Tokoferol

O H3C CH3 CH3 H3C O OH O OH H3C

O CH3

H3C O CH3 O

Tokoferonska kiselina

Tokoferonlakton

Vitamini E: biohemijska funkcija nije sasvim razjanjena reguliu laktaciju, utiu na rast i odravanje graviditeta. uestvuju u oksido-redukcionim reakcijama hvata radikala spreava stvaranje peroksida viih masnih kiselina Oficinalni: Acetat, palmitat, nikotinat (per os) Na so fosfatnog estra-parenteralno

VITAMINI GRUPE K
O CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 O

Filohinon K1

O CH3

OH CH3

OH CH3

OH

NH 2

Menadion, K3 Nerastvoran u vodi

Vit. K4 Menadiol Menadiolacetat kao i estar sa fosfornom kiselinom

Vit. K5 So hlorid

Hipovitaminoza-retko, unosi se hranom. Kod hemoragija.

ANTIKOAGULANSI (ANTIVITAMINI VITAMINA K)

OH
4 3 2

OH
3 2 1 4

O O

Dikumarol (kumarin: benzo-2-piron) Hemijski izoster-tiodikumarol

OH COOC2H 5 OH CH

Dugo dejstvo, eliminie se nepromenjen

Etilbiskumacetat - neodikumarol (Pelentan, Tromexan)

Monokumarini
Stereospecifina biotransformacija varfarina
O OH CH2 CH3 OH HO CH2 H O O Ph H CH3 OH H CH2 H O O Ph OH CH3

* H Ph
7

R-(+)-Varfarin

R,S-(+)-Alkohol Glavni proizvod

R,R-(+)-Alkohol Sporedni proizvod

5-10x jai od dikumarola.

O OH CH2 H Ph O O CH3 HO
6

O OH CH2 H Ph O O CH3

S-(-)-Varfarin

(S)-6-Hidroksivarfarin

Varfarin se koristi kao natrijumova so (enolat) intravenski.

O O NO 2

OH O

CH3

Acenokumarol: 4-hidroksi-3-[1-(4-nitrofenil)-3-oksobutil]-2H-1-benzopiran-2-on